KR20230121776A - 아마니타 무스카리아 화합물 - Google Patents

아마니타 무스카리아 화합물 Download PDF

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KR20230121776A
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앤드류 알. 채딘
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캄테크, 인크.
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Abstract

다음으로부터 선택된 2 개의 정제된 아마니타 무스카리아 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다: 이보텐산, 무시몰, 무스카존, 스티졸로브산, 스티졸로빈산, 무스카린, 무스카루핀, 무스카플라빈, 베타람산, 무스카푸르푸린, 무스카아우린, 아세틸콜린, 아트로핀, 히오시아민, L-3,4-디하이드록시페닐알라닌, 팔롤리신, 스코폴라민, 푸코만노갈락탄, β(1→6)-분지형 (1→3)-β-d-글루칸, 아마톡신, 팔로톡신, 또는 이러한 아마니타 무스카리아 화합물의 염. 본 개시내용은 또한 이러한 조성물 및 부형제의 약제학적 제형을 포함하는 제형에 관한 것이다. 치료적 유효량의 세로토닌성 약물, 정제된 실로시빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 또는 정제된 테르펜을 추가로 함유하는 약제학적 제형이 개시된다. 또한 신경전달물질 수용체의 활성을 조절하는 방법 및 심리적 장애, 강박 장애, 또는 우울 장애를 치료하는 방법이 개시된다.

Description

아마니타 무스카리아 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 12월 16일 출원된 미국 가출원 번호 63/126,019에 대한 우선권을 주장하며, 이의 개시내용은 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 정제된 아마니타 무스카리아(Amanita muscaria) 화합물의 신규 조성물 및 제형 뿐만 아니라 이러한 조성물 및 제형의 치료적 사용 방법에 관한 것이다.
아마니타 무스카리아의 주요 향정신성 화합물은 무시몰(muscimol) 및 이보텐산이다.1-4 이들은 각각 신경전달물질인 감마-아미노부티르산(GABA) 및 글루탐산의 유도체이다. 이와 같이, 이러한 두 화합물은 내인성 화합물과 동일한 수용체를 활성화시킨다.
에이. 무스카리아(A. muscaria)의 첫번째 실용적 용도 중 하나는 살충제였다(무스카(musca)라는 단어는 라틴어 플라이(fly)에서 파생됨). 이 적용은 플라이 아가릭(fly agaric) 및 플라이 아만티아(fly amantia)에 의해 알려진 다른 이름을 초래하였다.5
환각 효과를 수득하는 데 필요한 이보텐산의 최소 용량은 30-60 mg인 반면, 무시몰에 의한 중추신경계 중독은 6.0 mg에서 발생한다.6 50-70 g 무게의 에이. 무스카리아의 하나의 자실체는 최대 70 mg의 이보텐산을 함유할 수 있다.
마우스에서 무시몰 정맥내 투여에 대한 LD50은 5.62 mg/kg이고 이보텐산의 경우 15 mg/kg이다.7 마우스에서 이보텐산에 대한 경구 LD50은 38 mg/kg이다. 2013년 문헌 검토에 기반하여, Stebelska는 이보텐산이 무시몰보다 "활성은 덜하지만 더 위험하다"고 언급하였다.6
2008년 검토에서, 등은 에이. 무스카리아가 독성 화합물을 함유하지만, 이것이 가져온 중독/환각 효과는 좀처럼` 치명적이지 않다고 언급하였다.8 그러나, 우발적으로 섭취한 경우, 의학적 치료를 가능한 한 빨리 시작할 수 있도록 종을 식별하는 것이 필수적이다. 흥미롭게도, Duffy는 그의 저서 "Toxic Fungi of Western North America"에서 아마니타 중독에 대한 리뷰에서 "아마니타 무스카리아는 독일에서 아마니타 판테리나(Amanita pantherina) 보다 치사율이 더 높다. 미국에서는, 아마니타 무스카리아보다 아마니타 판테리나에서 더 많은 사망이 보고되었으며, 여기서는 치명적 결과가 거의 없었다"라고 말했다.
성인에서, 에이. 무스카리아의 섭취는 초기에 메스꺼움, 구토, 설사, 발한, 혈관 확장, 및 타액 분비를 포함하는 무스카린 중독 증상을 초래한다(Stebelska, 2013 및 Michelot 및 Melendez-Howell, 2003에 요약됨). 섭취한지 약 30 분 후, 증상은 약물 및 자연 발생 화합물 아트로핀(atropine)의 증상과 유사하다. 증상은 동공 확장, 입안 건조, 체온 상승, 느린 심박수, 졸음, 현기증, 빛에 대한 과민증, 희열, 과도한 운동, 섬망, 및 환각을 포함한다(흥미롭게도, 일부 사람들은 신비주의적 경험을 보고함). 증상은 다음 2-3 시간에 걸쳐 심해지고 약 8 시간 후 감소하기 시작한다. 일부 치명적인 경우에, 최종 증상은 뇌졸중과 유사할 수 있다.9
에이. 무스카리아 중독 증상은 성인보다 어린이에서 더 흥분되는 과정을 따른다.10 이러한 증상은 근간대성 경련, 근육 섬유속연축, 및 경미하거나 심한 발작을 포함한다.
무시몰(일명 판테린, 아가린)은 뇌에서 GABAA 수용체(GABAAR)의 강력한 작용제이다.11,12 이는 에이. 무스카리아의 주요 향정신성 구성성분일 것이다. 내인성 GABA와 달리, 무시몰은 혈액-뇌 장벽을 가로지를 수 있다. 연구자들은 이 운동이 활성 수송 메커니즘9,13,14 또는 무시몰(또는 이의 대사물/유도체)의 높은 지질 막 용해도15를 활용할 수 있다고 이론화한다.
GABAAR의 활성화는 억제 효과를 야기하며, 이는 신경 신호 전달을 감소시킨다는 것을 의미한다. 이 억제는 GABA 수용체 및 그들의 수송 메커니즘이 약물 개발을 위한 표적으로 사용되는 한 가지 이유이다.16 1997년에 Ebert 등에 의한 연구는 상이한 수용체 하위유형 조합을 갖는 GABAAR에 대한 무시몰의 결합을 조사하였다. 데이터는 3.3 내지 9.0 nM의 Ki 값을 나타내었다.11
GABAAR은 염화물 이온 및, 어느 정도 중탄산염 이온을 조절하는 리간드 개폐 이온 채널이다.17 GABAAR은 여러 뚜렷한 알로스테릭 결합 부위를 갖는다.18,19 이를 활용하는 약물의 2 가지 예는 GABAAR의 알로스테릭 부위를 표적하도록 설계된 벤조디아제핀 및 바르비투레이트이다.
억제 수용체 활성 외에도, 무시몰은 또한 뉴런 및 성상세포에 의한 GABA의 흡수를 억제한다.6 이는 또한 GABA-대사 효소인 GABA를 불활성화시키는 효소에 대한 기질이다.
이보텐산(일명 이보테네이트)은 에이. 무스카리아에서 무시몰의 2차 대사물 및 전구약물이며, 또한 혈액-뇌 장벽을 가로지른다.20 이는 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체(NMDAR) 및 트랜스-1-아미노-1,3-디카르보시사이클로펜탄(대사형 퀴스쿠알레이트 Qm) 수용체의 작용제이다.6 1992년에, Zinkand 등은 이보텐산의 신경독성이 NMDAR의 활성화로부터 비롯된다는 것을 관찰하였다.21 NMDA 수용체의 적절한 생리학적 기능은 시냅스 가소성 및 기억 기능을 유지하는 데 중요하다.
NMDAR 활성화의 독성 효과는 신경 세포 안팎으로 칼슘 이온의 움직임에 중점을 두고 이보텐산을 얻는다. 일반적으로, NMDAR은 내인성 리간드 N-메틸-D-아스파르테이트에 의한 활성화 시 칼슘 이온이 세포로 들어가게 한다. 이 메커니즘은 엄격하게 제어된다. 그러나, NMDAR에 대한 이보텐산의 결합은 과도한 칼슘 이온이 세포로 흘러 들게 하여, 항상성을 방해하고 여러 메커니즘을 통해 세포 사멸을 유발한다.22 예를 들어, 칼슘 이온은 세포 내부에서 효소 칼모듈린 키나제를 활성화시켜, 여러 효소를 인산화(따라서 활성화)시킨다. 과도한 칼슘 이온은 이 반응을 가능하게 하고 세포를 손상시키는 과도한 활성 산소 종의 형성을 촉매한다.
실험실에서, 이보텐산은 설치류에서 뇌 병변을 생성하는 데 사용된다.23,24 또한 알츠하이머병을 연구하기 위한 설치류 모델을 생성하는 데 사용된다.25
연구는 아래에 제시된 에이. 무스카리아로부터의 화합물이 일부 방식으로 생물학적으로 활성이라는 것을 나타낸다. 이들 외에도 더 많은 효과 및 더 활성인 화합물이 있을 것이다. 문헌은 일부 화합물을 '미량(minor)'으로 지칭한다.
1967년에, Waser는 무시몰을 자가 테스트하고 혼란, 색채 시각 왜곡, 적절한 단어를 찾는 데 어려움, 및 결국 수면을 보고하였다.26 Tamminga 등은 무시몰이 조현병을 치료하는 데 사용될 수 있음을 제안하였다.27 임상 연구는 무시몰이 진경제, 진통제, 항불안제, 및 근이완제를 포함하는 다양한 효과를 가졌다는 것을 나타낸다(Krogsgaard-Larsen 등, 1985에 요약됨).28 다른 연구는 무시몰이 환자가 본태성 떨림,29 간질,30 및 조현병과 함께 경험하는 지연성 운동이상증을 치료하는 데 효과적일 수 있다는 것을 제안하였다.31,32 이러한 연구 중 일부에서, 효과는 향정신성 효과를 유발하는 것보다 낮은 용량에서 도출되었다. Stebelska는 "독성이 덜한 무시몰 및 그의 유도체가 신경학 및 정신의학에서 높은 치료적 잠재력을 보유하지만, 잠재력은 여전히 충분히 고려되지 않았다"고 언급하였다."6
이보텐산의 자가 투여 후, Waser는 수면, 나른함, 편두통(2 주 지속), 및 편측 시각 장애를 보고하였다.26 Chilton은 현기증, 불안정, 좁은 시야, 경미한 시각 경련, 근육 경련, 및 이보텐산 섭취 후 수면을 보고하였다.33 이보텐산 중독 증상은 메스꺼움 및 졸음, 혼란으로 발전, 희열, 시각 왜곡, 붕 떠 있는 느낌, 더 큰 체력감, 주의산만성, 역행성 건망증, 및 밝게 빛나는 터널 및 소용돌이치는 색을 포함한 시각 환각을 포함한다.10 동물에게 순수한 이보텐산의 투여는 경련을 유발할 수 있다.34 동물의 뇌에 직접 주사는 주사 부위에 병변을 유발하고 발작을 초래한다.35
아세틸콜린(ACh)은 세포, 중추 및 말초신경계, 및 신경근 접합부에서 다양한 효과를 갖는 신경전달물질이다.36 아트로핀은 무스카린성 수용체에서 ACh와의 비선택적 경쟁적 길항제이다.
아마톡신(Amatoxin) 및 팔로톡신(phallotoxin)(미량 화합물)은 각각 느린 작용 독소 및 급속 작용 독소이다. 아마톡신의 LD50은 인간에서 약 0.1 mg/kg이다.37 이 양은 단일 에이. 무스카리아 버섯에 존재할 수 있다.
아마바딘(Amavadin)은 중금속 바나듐을 함유한다. 연구자들은 아마바딘이 에이. 무스카리아에도 존재하는 과산화수소를 활용함으로써 과산화효소로 작용할 수 있다는 것을 가정한다.38-40 이 메커니즘은 또한 버섯이 손상된 조직을 자가 재생하는 데 도움이 될 수 있다.
아트로핀(미량 화합물)은 느린 심박수를 증가시키기 위한 심장 질환 및 동공 확장을 위해 안과학에서 주로 사용되는 약물이다.41 아트로핀은 또한 무스카린 중독에 대한 해독제로 사용된다.42
베타람산은 특히 pH >5에서 강력한 자유 라디칼 청소체이다.43
β(1→6)-분지형 (1→3)-β-d-글루칸은 마우스에서 육종 180 개의 종양에 대한 유의한 항종양 활성을 나타내었다.44 또한, 화학요법 약물인 미토마이신 C와 혼합하여 미토마이신 C 단독보다 더 큰 항종양 효과를 유발하였다.
2013년 연구에서, 푸코만노갈락탄은 포르말린에 의해 유도된 마우스에서 염증성 통증을 유의하게 감소시켰다.45
Michelot 및 Melendez-Howell, 2003에 따르면, 일반적으로 버섯은 토양으로부터 다양한 중금속 화합물을 축적하는 것으로 알려져 있으며, 이 중 일부는 독성이 있다.1 에이. 무스카리아는 임의의 다른 유기체에 의해 보고된 것의 30X인 200 ppm만큼 높은 바나듐을 농축할 수 있다는 점에서 고유하다. 에이. 무스카리아는 또한 높은 수준의 카드뮴, 코발트, 크로뮴, 납, 수은, 및 니켈을 갖는다.
히오시아민(Hyoscyamine)(미량 화합물)은 무스카린성 ACh 수용체의 길항제이다.46 이는 아트로핀의 좌선성 이성질체(일명 레보-아트로핀)이다. 위궤양, 과민성 대장 증후군, 산통, 게실염, 및 췌장염이 있는 사람들의 경련을 완화하는 데 사용된다. Drugbank.ca의 요약에 따르면, 또한 심장 병태를 치료하고 파킨슨병의 일부 증상을 제어하는 데 사용된다.
에이. 무스카리아에서, L-DOPA는 L-티로신 및 효소 3,4-디하이드록시페닐알라닌-4,5-디옥시게나제와 함께 베타람산을 합성하는 데 사용된다.47,48 L-DOPA 자체는 파킨슨병을 치료하는 데 사용되는 도파민의 전구약물이다.49
무스카린(미량 화합물)은 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 작용제이다. Fraser는 에이. 무스카리아로부터 제조된 순수한 결정질 무스카린 클로라이드가 시험관내 및 생체내 둘 다에서 여러 종의 장, 자궁, 방광, 및 기관지의 근육에서 경련을 유발하였다는 것을 보고하였다.50 또한 토끼, 고양이, 및 개에서 ACh보다 4X 더 강력한 혈압 강하를 유발하였다. 또한, 무스카린에 대한 반응은 ACh보다 더 느리고 오래 지속되었다. 무스카린은 고양이 및 토끼에서 호흡 운동을 (일시적으로) 감소시키는 데 4X 더 활성이었다. 무스카린은 콜린에스테라제 효소에 의해 가수분해되지 않았으며, 이는 ACh와 비교하여 장기간 활성을 고려할 수 있다. 래트 횡경막 또는 고양이 비복근의 신경근 접합부의 마비를 유발하지 않았다. 아트로핀은 무스카린 중독에 대한 해독제이다. Fraser는 무스카린이 "인간에서 아마니타 무스카리아의 섭취에 의해 중독을 유발할 수 있는 몇 배나 많은 양으로 원숭이의 입에 의해 비활성이었다"라는 것을 관찰하였다.
무스카존(muscazone)의 효과는 무시몰과 유사하지만 덜 강력하다.5 무시몰 또는 이보텐산보다 약학적으로 덜 활성이다.
팔롤리신(Phallolysin)은 3 개의 고분자량 단백질 및 렉틴으로 이루어진 화합물이다.51 포도상구균 α-독소와 유사한 특성을 갖는다. 적혈구를 포함하여 여러 유형의 포유류 세포에서 세포융해를 유발한다. 단백질 및 렉틴 분획은 뮤린 림프구성 백혈병 세포주 L1210에 개별적으로 세포독성이 있다.52
스코폴라민(Scopolamine)(미량 화합물)은 강력한 항콜린성 약물이다. Safer 및 Allan에 의한 검토는 "이의 주요 중추 효과는 신규 정보를 유지하는 능력의 손상, 주의력 고정 불능, 청각적 및 시각적 환각, 방향 감각 상실, 희열, 피로감, 및 운동 조화불능을 포함한다. 진정은 저용량 및 중간 정도 용량 후에만 발생하고, 안절부절증은 고용량에서만 발생한다"고 말한다.53 스코폴라민은 실험실 동물에서 치매, 기억상실, 및 단기 기억 상실을 유도하는 데 사용된다.54-56
아트로핀은 무스카린 중독에 대한 해독제이지만 에이. 무스카리아 중독에 대한 것은 아니다. 무스카린-유사에서 아트로핀-유사로의 에이. 무스카리아 중독 증상의 진행은 측근 효과를 시사한다. 전체 효과 중 일부는 두 기계론적 경로로부터의 기여로 인한 것일 수 있다. Duffy는 이러한 예를 제공한다.10 무시몰은 GABAAR 결합 부위에 대해 GABA와 경쟁한다. 따라서, GABA는 신경 활성에 대한 조절 억제 효과를 유발하도록 결합하지 않을 수 있다. 이것은 증가된 신경 흥분 및 글루타메이트와 다른 흥분 아미노산의 합성을 초래한다. 동시에, 이보텐산은 글루탐산의 것과 유사한 수용체에서 흥분 효과를 발휘할 수 있다. 이 효과는 무시몰에 의해 유발된 신경 억제의 동시 손실로 더욱 더 심각해진다. 결과는 근육 경련, 발작, 경련, 동공 확장 등을 포함하는 더 현저한 흥분 효과이다.
Feeney는 2012년 그의 논문의 데이터 분석으로부터, 에이. 무스카리아를 뜨겁거나 차가운 차로 마셨을 때, 말린 버섯 과육을 섭취하거나 고형물을 차와 함께 먹는 것과 비교하여, 메스꺼움 및 구토가 감소하였다는 것을 관찰하였다.57 통계적 분석은 이 유형의 제제가 메스꺼움 또는 구토의 가능성을 예측하는 데 중요한 인자였음을 나타내었다. "차 제제는 신선한 제제에 비해 메스꺼움을 경험할 확률이 53% 감소되었다(p < .05)." 또한, "차를 마시는 것은 또한 신선한 제제에 비해 구토를 경험할 확률이 86% 감소되었다(p < .001)." 이러한 데이터는 메스꺼움 및 구토를 유발하는 에이.무스카리아의 화합물(들)이 수용성이 아니라는 것을 시사한다.
에이. 무스카리아 중독은 입안 건조(아트로핀-유사 효과)를 유발하지만, 무스카린 중독은 과도한 타액 분비를 유발한다. 두통은 에이. 무스카리아 섭취의 특징이 아니지만,10 Waser는 순수한 이보텐산을 섭취한 후 장기간 편두통을 경험하였다.26 Waser는 무시몰 또는 이보텐산을 섭취한 후 환각을 보고하지 않았다.26 그러나, 환각은 에이. 무스카리아 중독 증상이다. Chilton은 이보텐산을 섭취한 후 환각을 경험하지 않았다.33 1979년에, Maggi 및 Enna는 "무시몰의 전신 투여 후 관찰된 행동 및 생화학적 효과는 뇌에서 무시물의 존재로 인한 것만이 아닐 수 있으며 오히려 무시몰 및 일부 유도체의 조합 작용 또는 유도체 단독과 관련될 수 있다"고 제안하였다.58
본 개시내용은 2 개의 정제된 아마니타 무스카리아 화합물인 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 및 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 다음으로부터 선택된 적어도 2 개의 정제된 아마니타 무스카리아 화합물을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물에 관한 것이다: 이보텐산, 무시몰, 무스카존, 스티졸로브산, 스티졸로빈산, 무스카린, 무스카루핀(muscarufin), 무스카플라빈(muscaflavin), 베타람산, 무스카푸르푸린(muscapurpurin), 무스카아우린(muscaaurins), 아마바딘, 아세틸콜린, 아트로핀, 히오시아민, L-3,4-디하이드록시페닐알라닌(L-DOPA), 팔롤리신, 스코폴라민, 푸코만노갈락탄, β(1→6)-분지형 (1→3)-β-d-글루칸, 아마톡신, 팔로톡신, 또는 이러한 아마니타 무스카리아 화합물의 염. 본 개시내용의 조성물에서 조성물 중 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 대 제2 아마니타 무스카리아 화합물의 몰비는 0.1:100 내지 100:0.1, 1:100 내지 100:1, 1:50 내지 50:1, 1:25 내지 25:1, 1:20 내지 20:1, 1:10 내지 10:1, 1:5 내지 5:1, 1:2 내지 2:1이거나 1:1이다.
본 개시내용은 또한 적어도 2 개의 정제된 아마니타 무스카리아 화합물을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물 및 부형제를 포함하는 제형에 관한 것이다. 제형은 본 개시내용의 조성물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 제형일 수 있으며, 여기서 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 및 제2 아마니타 무스카리아 화합물은 각각 치료적 유효량으로 존재한다. 일 구현에에서 약제학적 제형은 치료적 유효량의 세로토닌성 약물, 정제된 실로시빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 또는 정제된 테르펜을 추가로 포함할 수 있다.
또한 유효 용량의 본 개시내용의 조성물 또는 본 개시내용의 제형을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하거나 본 개시내용의 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 사람에게 투여함으로써 신경전달물질 수용체의 활성을 조절하는 방법이 개시된다.
본 개시내용은 또한 유효 용량의 본 개시내용의 조성물 또는 본 개시내용의 제형을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하거나 본 개시내용의 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 사람에게 투여함으로써 심리적 장애, 강박 장애, 또는 우울 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에는 정제된 아마니타 무스카리아 화합물의 신규 조성물 및 제형 뿐만 아니라 이러한 조성물 및 제형의 치료적 사용 방법이 개시된다. 본 개시내용의 조성물, 제형 및 방법은 적어도 제1 아마니타 무스카리아 화합물, 및 제2 아마니타 무스카리아 화합물을 가지며, 제1 아마니타 무스카리아 화합물은 제2 아마니타 무스카리아 화합물과 상이하도록 하고, 조합은 또 다른 아마니타 무스카리아 화합물이 실질적으로 없다. 비자연 발생 아마니타 무스카리아 화합물 조성물 및 제형이 개시된다. 각각에서 아마니타 무스카리아 화합물은 인간 독창성을 통해 조성물 및 제형으로 조합되어 자연에서 발견되지 않는 조성물 및 제형에 도달한다. 이들 조성물 및 제형은 자연에서 발견된 것과 상이한 물리적 특성을 가지며 상이한 약리학적 특성을 제공한다. 많은 경우에, 개시된 조성물 및 제형은 대상체에게 투여될 때 상이한 임상 효과를 제공한다.
본 개시내용은 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 및 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 조성물을 제공한다. 식물 추출물 그 자체는 "정제된" 화합물을 포함하지 않는다. 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물은 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물과 상이하며 이는 "제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물"의 아마니타 무스카리아 화합물 분자가 "제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물"의 것과 구조적으로 상이하다는 것을 의미한다. 이러한 구조적 차이는 크로마토그래피, NMR, x선 결정학 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 화학 분야에 알려진 다양한 분석 방법에 의해 결정되고 입증될 수 있다. 본 개시내용의 조성물은 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 및 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물의 혼합, 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 및 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물의 용액 또는 슬러리 형성 이어서 용매 제거 및 다른 이러한 기술과 같이 당업계에 알려진 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 다음으로부터 선택된 2 개의 정제된 아마니타 무스카리아 화합물을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진다: 이보텐산, 무시몰, 무스카존, 스티졸로브산, 스티졸로빈산, 무스카린, 무스카루핀, 무스카플라빈, 베타람산, 무스카푸르푸린, 무스카아우린(R은 이보텐산, 스티졸로브산, 아스파르트산, 글루탐산, 히스타딘, 및 다른 아미노산일 수 있음), 아세틸콜린, 아트로핀, 히오시아민, L-3,4-디하이드록시페닐알라닌, 팔롤리신, 스코폴라민, 푸코만노갈락탄, β(1→6)-분지형 (1→3)-β-d-글루칸, 아마톡신, 팔로톡신, 또는 이러한 아마니타 무스카리아 화합물의 염. 아마니타 무스카리아 화합물의 구조식은 하기에 제시된다. 각각은 아마니타 무스카리아를 포함하는 많은 자연 발생 유기체에 자연적으로 존재하고, 많은 다른 분자의 혼합물 내에서 미량 구성요소로서 발생한다.
본 개시내용의 조성물은 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 및 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물을 함유하며, 여기서 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물은 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물과 상이하다. 본 개시내용의 조성물은 다음으로부터 선택된 2 개의 정제된 아마니타 무스카리아 화합물을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진다: 이보텐산, 무시몰, 무스카존, 스티졸로브산, 스티졸로빈산, 무스카린, 무스카루핀, 무스카플라빈, 베타람산, 무스카푸르푸린, 무스카아우린, 아세틸콜린, 아트로핀, 히오시아민, L-3,4-디하이드록시페닐알라닌, 팔롤리신, 스코폴라민, 푸코만노갈락탄, β(1→6)-분지형 (1→3)-β-d-글루칸, 아마톡신, 팔로톡신, 또는 이러한 아마니타 무스카리아 화합물의 염. 이러한 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 중 2 개 또는 이의 염의 각각의 별도의 조성물은 본 개시내용의 별도의 구현예이다. 조성물은 이러한 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 중 적어도 2 개 또는 이의 염의 의도적으로 선택된 양을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 의도적으로 이루어진다. 정제된 아마니타 무스카리아 화합물은 원하는 아마니타 무스카리아 화합물을 자연 발생 공급원으로부터 추출하거나 화학적 합성에 의해 제조될 수 있다. 자연 발생 공급원으로부터 추출하는 경우, 아마니타 무스카리아 화합물은 다른 자연 발생 화합물 및 자연 발생 공급원에서 발견되는 임의의 중금속 또는 중금속 화합물로부터 분리될 수 있다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 아마니타 무스카리아 화합물 및 다른 화합물을 자연 발생 공급원으로부터 제거하여 생성된 비천연 조성물이 다른 아마니타 무스카리아 화합물 및 다른 화합물이 제거된 후 남아있는 원하는 아마니타 무스카리아 화합물을 함유하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 이보텐산은 아마니타 무스카리아로부터 제거된 다음 본 개시내용의 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
예를 들어, 정제된 β(1→6)-분지형 (1→3)-β-d-글루칸 및 팔롤리신의 단백질 구성요소는 종양 치료용 제형으로 조합될 수 있다. 무시몰은 통증 치료를 위해 푸코만노갈락탄과 조합될 있다.
본 개시내용의 조성물 중 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 대 제2 아마니타 무스카리아 화합물의 예시적인 몰비는 약 0.1:100 내지 약 100:0.1, 약 1:100 내지 약 100:1, 약 1:50 내지 약 50:1, 약 1:25 내지 약 25:1, 약 1:20 내지 약 20:1, 약 1:10 내지 약 10:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:2 내지 약 2:1을 포함하나 이에 제한되지 않거나 약 1:1일 수 있다. 의도적으로 선택된 조성물이 2 개 초과의 아마니타 무스카리아 화합물을 함유하는 경우 의도적으로 선택된 조성물 내의 각각의 아마니타 무스카리아 화합물은 존재하는 아마니타 무스카리아 화합물 서로에 대해 직전에 언급된 것과 같은 몰비로 존재할 것이다. 그런 다음 2 개 초과의 정제된 아마니타 무스카리아 화합물을 함유하는 조성물은 제1 및 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물의 조성물 또는 혼합물로서 간주될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물, 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 및 제1 및 제2 아마니타 무스카리아 화합물과 동일한 것으로부터 선택된 제3 정제된 아마니타 무스카리아 화합물을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물은 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 및 제3 아마니타 무스카리아 화합물 각각과 상이하다. 또는, 조성물은 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물, 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 및 제1 및 제2 아마니타 무스카리아 화합물과 동일한 것으로부터 선택된 제3 및 제4 정제된 아마니타 무스카리아 화합물을 포함할 수 잇으며, 여기서 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물은 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 및 제3 및 제4 아마니타 무스카리아 화합물 각각과 상이하다.
본 개시내용의 조성물의 일 구현예에서 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 및 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물은 이보텐산, 무시몰, 무스카존, 스티졸로브산, 스티졸로빈산, 무스카린, 무스카루핀, 무스카플라빈, 베타람산, 무스카푸르푸린, 무스카아우린, 아세틸콜린, 아트로핀, 히오시아민, L-3,4-디하이드록시페닐알라닌, 팔롤리신, 스코폴라민, 푸코만노갈락탄, β(1→6)-분지형 (1→3)-β-d-글루칸, 아마톡신, 및 팔로톡신으로부터 선택된다. 또는, 본 개시내용의 다른 조성물에서 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 및 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물은 이보텐산, 무시몰, 무스카존, 스티졸로브산, 스티졸로빈산, 무스카린, 무스카루핀, 무스카플라빈, 베타람산, 무스카푸르푸린, 및 무스카아우린으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 전체 진균 추출물에서 적어도 단일 아마니타 무스카리아 화합물의 양을 증가시키는 것은 원하는 효과를 도출하거나 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 추가의 무시몰을 첨가하는 것은 조현병을 치료하거나, 근육 이완을 유발하거나, 통증을 완화하는 데 사용될 수 있다. 추가의 푸코만노갈락탄을 첨가하는 것은 류마티스 관절염과 같은 염증성 통증을 줄일 수 있다. 추가의 L-DOPA를 첨가하는 것은 파킨슨병을 치료하는 데 유용할 수 있다. 추가의 히오시아민을 첨가하는 것은 위장관의 경련을 완화하는 데 유용할 수 있다.
추가 구현예에서, 전체 진균 추출물로부터 적어도 단일 아마니타 무스카리아 화합물을 제거하는 것은 바람직하지 않은 효과를 줄이거나 제거할 수 있다. 예를 들어, 이보텐산은 경련, 발작, 및 독성을 줄이도록 제거될 수 있다. 아마톡신(및/또는 팔로톡신)은 독성을 줄이도록 제거될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서 이보텐산이 실질적으로 없는 아마니타 무스카리아 추출물을 포함하는 조성물이 기재된다. 특정 구현예에서, 추출물은 정제된 추출물을 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 이보텐산이 실질적으로 없는 무시몰(예를 들어, 정제된 무시몰)을 포함한다. 다른 구현예에서, 무시몰(또는 무스카존 또는 스코폴라민, 또는 3 개 모두)은 향정신성 효과를 줄이도록 제거될 수 있다. 무스카린은 아트로핀-유사 중독 효과를 제거하도록 제거될 수 있다.
특정 구현예에서 본 개시내용의 조성물은 조성물 중 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 대 제2 아마니타 무스카리아 화합물의 비율이 0.1:100 내지 100:0.1, 1:100 내지 100:1, 1:50 내지 50:1, 1:25 내지 25:1, 1:20 내지 20:1, 1:10 내지 10:1, 1:5 내지 5:1, 1:2 내지 2:1이거나 1:1인 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물은 이보텐산을 포함하고, 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물은 무시몰을 포함한다. 특정 구현예에서, 무시몰 : 이보텐산의 비율은 5 초과:1이다. 특정 구현예에서, 무시몰 : 이보텐산의 비율은 5:1 내지 1000:1, 예컨대 약 6:1 내지 약 100:1 또는 약 10:1 내지 약 50:1이다. 특정 구현예에서, 무시몰 : 이보텐산의 비율은 15:1 내지 500:1이다. 특정 구현예에서, 무시몰 : 이보텐산의 비율은 20:1 내지 400:1이다. 특정 구현예에서, 무시몰 : 이보텐산의 비율은 25:1 내지 300:1이다. 특정 구현예에서, 무시몰 : 이보텐산의 비율은 30:1 내지 250:1이다.
특정 구현예에서, 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 및 제2 아마니타 무스카리아 화합물을 포함하는 조성물이 기재된다. 일부 구현예에서, 제1 화합물은 무시몰을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 화합물은 이보텐산을 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 아마니타 무스카리아 추출물을 포함한다. 특정 구현예에서, 이보텐산은 조성물의 10 wt. % 미만을 포함한다. 특정 구현예에서, 이보텐산은 조성물의 8 wt. % 미만을 포함한다. 특정 구현예에서, 이보텐산은 조성물의 5 wt. % 미만을 포함한다. 특정 구현예에서, 이보텐산은 조성물의 3 wt. % 미만을 포함한다. 특정 구현예에서, 이보텐산은 조성물의 1.0 wt. % 미만을 포함한다. 특정 구현예에서, 이보텐산은 조성물의 0.5 wt. % 미만을 포함한다. 특정 구현예에서, 이보텐산은 조성물의 0.25 wt. % 미만을 포함한다.
본원에는 2 개 이상의 개별 정제된 아마니타 무스카리아 화합물의 의도적으로 선택된 조성물 및 임의적으로 부형제와 같은 비활성 화합물을 활용하는 제형, 예컨대 약제학적 제형이 개시된다. 약제학적 제형은 치료적 유효량의 각각의 개별 정제된 아마니타 무스카리아 화합물을 함유한다. 각각의 개별 정제된 아마니타 무스카리아 화합물의 치료적 유효량은 치료 효과와 상관관계가 있는 양이며 별도로 예를 들어, 약 0.5 - 약 200 mg, 약 1 mg - 약 100 mg, 약 2 mg - 약 50 mg, 약 5 mg - 약 25 mg 또는 25 mg 범위일 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 임의의 특정 질환, 장애 또는 병태의 치료에 필요한 실제 양은 예를 들어, 치료되는 특정 질환, 장애 또는 병태; 치료되는 질환 상태 및 중증도; 이용되는 특이적 약제학적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 방식; 투여 시간; 투여 경로; 및 배설 속도; 치료 기간; 이용되는 특이적 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 임의의 약물; 및 의학 분야에 잘 알려진 다른 이러한 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 제형 중 정제된 아마니타 무스카리아 화합물의 총량은 약 0.01 내지 100 wt.%, 약 0.1 내지 100 wt.%, 약 1 내지 약 99 wt.%, 약 50 내지 약 90 wt.%, 약 5 내지 약 75 wt.%, 약 10 내지 약 50 wt.%, 약 10 내지 약 25 wt.%, 또는 약 15 내지 약 40 wt.% 범위일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 알려진 임의의 유형 또는 약제학적 제형으로 제형화될 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 제형은 장용으로 코팅될 수 있거나 코팅되지 않을 수 있는 경구 투여 형태, 예를 들어, 알약, 캡슐 등과 같은 고체 투여 형태일 수 있다. 본 개시내용의 조성물은 또한 초회 통과(first-pass) 대사를 피하도록 설계된 약제학적 제형으로 제형화될 수 있다. 따라서, 초회 통과 대사를 피하기 위해, 본 발명의 조성물은 경피 제형, 설하 제형, 협측 제형, 정맥내(I.V.) 제형, 피하(S.C.) 제형 또는 흡입 제형으로 제형화될 수 있다.
본 개시내용의 조성물의 제형은 당업계에 알려진 바와 같은 부형제, 결합제, 안정화제, 침투 증진제, 가용화제 등과 같은 추가의 비활성 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어 약제학적 제형에서 본 개시내용의 조성물은 예를 들어, 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트 같은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 (a) 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, (b) 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아 검과 같은 결합제, (c) 예를 들어, 글리세린과 같은 보습제, (d) 예를 들어, 한천-한천, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카멜로스 나트륨, 복합 실리케이트, 및 나트륨 카르보네이트와 같은 붕해제, (e) 예를 들어, 파라핀과 같은 용액 지연제, (f) 예를 들어, 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, (g) 예를 들어, 세틸 알코올, 및 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 습윤제 (h) 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제, 및 (i) 예를 들어, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 또는 이의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제, 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 약제학적 제형 분야에 알려진 약제학적으로 허용되는 애쥬번트(adjuvant)는 또한 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 이들은 방부제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 향미제, 향료, 유화제, 및 분산제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 약제학적 제형은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 활성 화합물을 함유할 수 있다: [2M-H] 아디필 아르기닌, [2M-H] 피멜로일 아르기닌, [2M-H] 수베로일 아르기닌, 1-베타-하이드록시부팔린, 1-메틸-2,9-디하이드로-1H-피리도[3-b]인돌-6-올, 11α-하이드록시 헬레브리게닌, 11α-하이드록시마리노부파긴, 11α-하이드록시마리노부파긴, 11α-하이드록시텔로시노부파긴, 11α-하이드록시텔로 시노부파긴, 마리노신, 11α,19-디하이드록시마리노부파긴, 12β-하이드록시시노부파긴, 12β-하이드록시테트라하이드로레시부포게닌 3-술페이트 ,15-하이드록시부팔린, 16-데스아세틸-19-옥소시노부포탈린, 16-데스아세틸시노부파기놀, 19-하이드록시부팔린, 19-하이드록시부팔린 3-수베로일-L-3-메틸히스티딘 에스테르, 19-하이드록시부팔린 3-수베로일-L-히스티딘 에스테르, 19,하이드록시시노부포탈린, 19-하이드록시텔로시노부파긴, 19-하이드록시텔로시노부파긴, 19-옥소부팔린, 19-옥소시노부파긴, 19-옥소시노부포탈린, 19-옥소데스아세틸시노부파긴, 20,21-에폭시레시부파긴, 20R,21-에폭시레시부포게닌, 20S,21-에폭시레시부포게닌, 1,2,3,4-테트라하이드로-6-하이드록시-카르볼린, 2-메틸-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르볼린, 3-((N-아젤라일 아르기니닐) 마리노부파긴), 3-(N-아디포일 아르기니닐) 마리노부파긴, 3-(N-아젤라일 아르기니닐)-부팔린, 3-(N-도데카디에노일 아르기니닐) 마리노부파긴, 3-(N-글루타릴 아르기니닐)-마리노부파긴, 3-(N-피멜로일 아르기니닐) 마리노부파긴, 3-(N-피멜로일 아르기니닐) 텔로시노부파긴, 3-(N-세바실 아르기니닐) 마리노부파긴, 3-(N-세바실 아르기니닐) 텔로시노부파긴, 3-(N-세바실 아르기니닐)-부팔린, 3-(N-수베로일 아르기니닐) 헬레브리게닌, 4-아미도-3-하이드록시메틸-사이클로옥틸아미데조테트라-알파-푸라논 5-하이드록시트립토판, 5-하이드록시-1H-인돌-3-카르발데하이드, 5-하이드록시인돌아세트산, 5-하이드록시트립토폴, 5-메톡시트립토폴, 5-메톡시인돌아세트산, 부포티오닌, 데하이드로부포테닌, 데하이드로부포테닌하이드로브로마이드, O-메틸노르데하이드로부포테닌, 6-하이드록시-1-옥소-3,4-디하이드로-β-카르볼린, 마리노부포톡신, 텔로신노부파톡신, 부팔리톡신, 3-(N-운데카디에노일 아르기니닐) 마리노부파긴, 3-베타-포르밀옥시레시부포게닌, 3-O-포르밀-20R,21-에폭시 레시부포게닌, 3-옥소-20S,21-에폭시레시부포게닌, 4β-하이드록시부팔린, 5Z,9Z-3-(1-하이드록시부틸)-5-프로필인돌리지딘, 6-알파-하이드록시시노부파긴 , 6Z,10E-4,6-디(펜트-4-에닐) 퀴놀리지딘, 아데닌, 아레노부파긴, 아레노부파긴 3-술페이트, 아레노부파긴 헤미수베레이트,, 아레노부포톡신, 아르겐티노게닌, 아르기닌수베로일 마리노부파게닌, 아젤라일 아르기닌, 베카긴, BLP1, BLP2, BLP3, 부팔린, 부팔론, 부포탈론, 5-하이드록시시노부파기놀, 아레노부파긴-3-헤미수베레이트, 시노부포탈린-3-헤미수베레이트 ,데스아세틸부포탈린, 부포탈린-3-수베로일-아르기닌에스테르, 부팔린-3-수베로일-아르기닌에스테르, 시노부파긴-3-수베로일-아르기닌에스테르, 레시부포게닌-3-수베로일-아르기닌에스테르, 11-하이드록시헬레브리게놀, 5-하이드록시감부포탈린, 5,11-하이드록시레시부파기놀, 부파레노긴, Ψ-부파레노긴, 5-하이드록시아레노부파긴, 헬레브리게놀-3-X1, 헬레브리게놀-3-X2, 헬레브리게놀-3-X3, 12-하이드록시레시부포게닌, 5-하이드록시부포탈린, 12, 옥소부팔린, 3-아세틸레시부포게닌,19-옥소레시부파긴, 1-하이드록시부팔린, 부팔린-3β-아크릴릭 에스테르, 텔로시노부파긴-3-헤미수베레이트, 3-옥소-시노부포탈린, 헬레브리게닌-3-헤미수베레이트, 1-하이드록시아레노부파긴, 16-하이드록시텔로시노부파긴, 시노부포탈린-3-아젤라오일-아르기닌에스테르, 시노부파긴-3-숙시노일-아르기닌에스테르, 부포탈린-3-숙시노일-아르기닌에스테르, 헬레브리게닌-3-수베로일-아르기닌에스테르, 부팔린-3-숙시노일-아르기닌에스테르 텔로시노부파긴-3-수베로일-아르기닌에스테르, 부포탈린-3-피멜로일-아르기닌에스테르, 19-옥소시노부파긴-3-아디포일-아르기닌에스테르, 텔로시노부파긴-3-숙시노일-아르기닌에스테르, 부팔린-3-핌-1, 부파레노긴-3-수베로일-아르기닌에스테르, 데스아세틸시노부파기놀-3-수베로일-아르기닌에스테르, 아레노부파긴-3-수베로일-아르기닌에스테르, 시노부파긴-3-헤미수베레이트, 12-하이드록시부팔린, 16-하이드록시헬레브리게닌, 아르겐티노게닌-3-헤미수베레이트, 아르겐티노게닌-이소, 3-옥소아르겐티노게닌, 3-옥소아레노부파긴, 헬레브리게놀-3-술페이트, 헬레브리게닌-3-술페이트, 19-하이드록시부팔린-3-술페이트, 텔로시노부파긴-3-술페이트, 아레노부파긴-16-아세틸, 레시부포게닌-3-포름일, 5β,12β-디하이드록시시노부파긴, 16β-아세톡시부파레노긴, 11α,12β-디하이드록시부팔린, 20S,21-에폭시마리노부파긴, 20S,21-에폭시마리노부파긴-3-아세틸, 아레노부파긴-3-술페이트, 부팔린-3-아디포일-아르기닌에스테르, 부팔린-3-피멜로일-아르기닌에스테르, 부포탈린-3-술페이트, 시노부파긴-3-아디포일-아르기닌에스테르, 시노부파긴-3-글루트-2, 시노부파긴-3-피멜로일-아르기닌에스테르, 시노부파긴-3-술페이트, 시노부포탈린-3-수베로일-아르기닌에스테르, 데스아세틸시노부파긴-3-숙시노일-아르기닌에스테르, 감부포탈린-3-아디포일-아르기닌에스테르, 감부포탈린-3-피멜로일-아르기닌에스테르, 감부포탈린-3-수베로일-아르기닌에스테르, 감부포탈린-3-숙시노일-아르기닌에스테르, 감부포탈린-3-술페이트, 마리노부파긴-3-글루트-2, 마리노부파긴-3-피멜로일-아르기닌에스테르, 마리노부파긴-3-글루트-2, 마리노부파긴-3-수베로일-아르기닌에스테르, 마리노부파긴-3-숙시노일-아르기닌에스테르, 레시부포게닌-3-숙시노일-아르기닌에스테르, 텔로시노부파긴-3-글루트-2, 12-하이드록시시노부파긴, 레시부포게닌-3-헤미수베레이트, 부팔린-3-헤미수베레이트, 시노부파긴-3-수크-1, 데스아세틸시노부파긴-3-수크-1, 감부포탈린-3-헤미수베레이트, 부팔린 3-아디포일-L-아르기닌 에스테르, 부팔린 3-피멜로일-L-아르기닌 에스테르, 부팔린 3-수베로일-L-히스티딘 에스테르, 부팔린 3-숙시노일-L-아르기닌 에스테르, 부팔린 헤미수베레이트, 부팔린-3-술페이트, 부포가르가리진 A, 부포가르가리진 B, 부포가르가리진 C, 부포가르가리진 D, 부포게닌, 부포탈린, 부포탈린 3-수베로일-L-1-메틸히스티딘 에스테르, 부포탈린 3-수베로일-L-3-메틸히스티딘 에스테르, 불가로부포톡신, 부포탈린 3-숙시노일아르기닌 에스테르(I), 부포탈린 3-술페이트, 부포탈리닌, 부포탈론, 부포톡신, 카페인, 콜레스테롤, 시나부포탈리톡신, 시나부포톡신, 시노부파긴, 시노부파긴 3-아디포일-L-아르기닌 에스테르, 시노부파긴 3-글루타릴-L-아르기닌 에스테르, 시노부파긴 3-피멜로일-L-아르기닌 에스테르, 시노부포톡신, 시노부파긴 3-숙시노일-L-아르기닌 에스테르, 시노부파긴 3-술페이트, 시노부파긴 헤미수베레이트, 시노부파기놀, 시노부포탈린 시노부포탈린 3-수베로일-L-아르기닌 에스테르, 사이클로(프로-그일)디펩티드,, 데스아세틸시노부파긴, 데스아세틸시노부파긴 3-헤미숙시네이트, 데스아세틸시노부파긴 3-숙시닐-L-아르기닌, 데스아세틸시노부포탈린, 다이그레도리게닌, 도파민, 에피네프린, 에리타데닌, 가마부포탈린, 가마부포탈린 3-아디포일-L-아르기닌 에스테르, 가마부포탈린 3-피멜로일-L-아르기닌 에스테르, 가마부포탈리톡신, 가마부포탈린 3-숙시노일-L-아르기닌 에스테르, 가마부포탈린 3-술페이트, 가마부포탈린 헤미수베로에이트, 가마부포탈리니올, 감마 시토스테롤, 구아닌, 헬레브리게닌, 헬레브리톡신, 헬레브리게놀, 하이포크산틴, 인돌아세트산, 류신, 마리노부파긴, 마리노부파긴 3-글리타릴-L-아르기닌 에스테르, 마리노부파긴 3-피멜로일-L-아르기닌 에스테르, 마리노부파긴 3-수베로일-L-아르기닌 에스테르, 마리노부파긴 3-수베로일-L-글루타민 에스테르, 마리노부파긴 3-숙시노일-L-아르기닌 에스테르, 마리노부파긴 3-술페이트, 마리노산, 모르핀, N-(2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸)-N-메틸포름아미드, 니코틴아미드, 니코틴산, 노르에피네프린, 팔미트산 콜레스테롤 에스테르, 프레코시넬린, 레시부파긴, 레시부파긴 3-술페이트, 레시부파기놀, 레시부포게닌, 레시부파게닌, 레시부포게닌 3-수베로일-L-아르기닌 에스테르, 레시부포게닌 3-숙시노일-L-아르기닌 에스테르, 레시부포게닌 헤미수베레이트, 레시부포톡신, 세바실 아르기닌, 셰페르딘, 수베르산, 숙신산, 텔로시노부파긴, 텔로시노부포게닌, 텔로시노부파긴 3-글루타릴-L-아르기닌 에스테르, 텔로시노부파긴 3-수베로일-L-아르기닌 에스테르, 텔로시노부파긴 3-수베로일-L-글루타민 에스테르, 티아메톡삼, 티민, 트리카인 메탄술포네이트, 우라실, 발린, 봄비나키닌(Bombinakinin) M, 맥시민(Maximin) 1, 맥시민, 2, 맥시민 3, 맥시민 4, 맥시민 5, 맥시민 6, 맥시민 7, 맥시민 8, 맥시민 9, 맥시민 10, 맥시민 H1, 맥시민 H2 맥시민 H3, 맥시민 H4, 맥시민 H5, 맥시민 H6, 맥시민 H7, 맥시민 H8, 맥시민 H9, 맥시민 H10, 맥시민 H11, 맥시민 H12, 맥시민 H13, 맥시민 H14, 맥시민 H15, 맥시민 H16, 브라디키닌, (Thr(6))-브라디키닌, 봄비나키닌-GAP, 수면 유도 인자(SIF), 크산틴 및 이의 혼합물.
본 개시내용의 약제학적 제형은 본 개시내용의 조성물 및 세로토닌성 약물, 정제된 실로시빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 또는 정제된 테르펜을 포함할 수 있으며, 각각은 의도적으로 조작되고 비자연 발생하는 몰비를 사용하여 치료적 유효량으로 존재한다. 공개된 미국 출원 US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1은 제1 정제된 실로시빈 유도체와 제2 정제된 실로시빈 유도체, 1 또는 2 개의 정제된 칸나비노이드 또는 정제된 테르펜의 조합을 포함하는 조성물을 개시한다. US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 이 개시내용에 따르면, 상기 논의된 바와 같은 2 개의 정제된 아마니타 무스카리아 화합물을 함유하는 조성물은 US 2018/0221396 A1 및 US 2019/0142851 A1에 기재된 조성물에서 "제1 정제된 실로시빈 유도체" 대신에 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 제1 구성요소서 본 개시내용에 따른 2 개의 정제된 아마니타 무스카리아 화합물을 함유하는 조성물을 포함하고 제2 구성요소로서 (a) 정제된 실로시빈 유도체, (b) 1 또는 2 개의 정제된 칸나비노이드 및 (c) 정제된 테르펜으로부터 선택된 것을 포함하며; 나머지는 하기 논의된 바와 같은 적어도 하나의 적합한 약제학적 부형제 또는 적어도 하나의 다른 애쥬번트인 약제학적 제형을 제공한다. 이러한 조성물은 약제학적 조성물이며 여기서 구성요소는 개별적으로 치료적 유효량으로 존재하거나 본원에 기재된 바와 같은 질환, 장애, 또는 병태를 치료하기 위해 치료적 유효량으로 조합함으로써 존재한다.
세로토닌성 약물은 여기에 참조로 포함된 US 2018/0221396 A1의 단락 [0245]-[0253] 및 US 2019/0142851 A1의 [0305]-[0311] 뿐만 아니라 개시된 바람직한 구현예에 기재된 바와 같은 세로토닌 수용체에서 활성에 결합하거나, 차단하거나, 달리 영향을 미치는(예를 들어, 알로스테릭 반응을 통해) 화합물을 지칭한다. 일부 예시적인 세로토닌성 약물은 다음 분자를 포함한다: 6-알릴-N,N-디에틸-NL, N,N-디부틸-T, N,N-디에틸-T, N,N-디이소프로필-T, 5-메티옥시-알파-메틸-T, N,N-디메틸-T, 2,알파-디메틸-T, 알파,N-디메틸-T, N,N-디프로필-T, N-에틸-N-이소프로필-T, 알파-에틸-T, 6,N,N-트리에틸-NL, 3,4-디하이드로-7-메톡시-1-메틸-C, 7-메티옥시-1-메틸-C, N,N-디부틸-4-하이드록시-T, N,N-디에틸-4-하이드록시-T, N,N-디이소프로필-4-하이드록시-T, N,N-디메틸-4-하이드록시-T, N,N-디메틸-5-하이드록시-T, N, N-디프로필-4-하이드록시-T, N-에틸-4-하이드록시-N-메틸-T, 4-하이드록시-N-이소프로필-N-메틸-T, 4-하이드록시-N-메틸-N-프로필-T, 4-하이드록시-N,N-테트라메틸렌-T 이보가인, N,N-디에틸-L, N-부틸-N-메틸-T, N,N-디이소프로필-4,5-메틸렌디옥시-T, N,N-디이소프로필-5,6-메틸렌디옥시-T, N,N-디메틸-4,5-메틸렌디옥시-T, N,N-디메틸-5,6-메틸렌디옥시-T, N-이소프로필-N-메틸-5,6-메틸렌디옥시-T, N,N-디에틸-2-메틸-T, 2,N,N-트리메틸-T, N-아세틸-5-메톡시-T, N,N-디에틸-5-메톡시-T, N,N-디이소프로필-5-메톡시-T, 5-메톡시-N,N-디메틸-T, N-이소프로필-4-메톡시-N-메틸-T, N-이소프로필-5-메톡시-N-메틸-T, 5,6-디메톡시-N-이소프로필-N-메틸-T, 5-메톡시-N-메틸-T, 5-메톡시-N,N-테트라메틸렌-T, 6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-C, 5-메톡시-2,N,N-트리메틸-T, N,N-디메틸-5-메틸티오-T, N-이소프로필-N-메틸-T, 알파-메틸-T, N-에틸-T, N-메틸-T, 6-프로필-N L, N,N-테트라메틸렌-T, 트립타민, 및 7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-C, 알파,N-디메틸-5-메톡시-T. 이들 화합물에 관한 추가의 정보를 위해 Shulgin, A. T., 및 Shulgin, A. (2016). Tihkal: The Continuation. Berkeley, Calif.: Transform Press를 참조한다. 일 구현에에서, 세로토닌성 약물은 알프라졸람, 암페타민, 아리피프라졸, 아자피론, 바르비투레이트, 브로마제팜, 부프로피온, 부스피론, 칸나비노이드, 클로르디아제폭시드, 시탈로프람, 클로나제팜, 클로라제페이트, 덱스트로메토르판, 디아제팜, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루라제팜, 플루복사민, 로라제팜, 리세르그산 디에틸아미드, 리세르그아미드, 3,4-메틸렌디옥시메탐페타민, 밀나시프란, 미르타자핀, 나라트립판, 파록세틴, 페티딘, 펜에틸아민, 프시카인, 옥사제팜, 레복세틴, 세레닉, 세로토닌, 세르트랄린, 테마제팜, 트라마돌, 트리아졸람, 트립타민, 벤라팍신, 보르티옥세틴, 및/또는 이의 유도체로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 세로토닌성 약물은 3,4-메틸렌디옥시메탐페타민이다.
예시적인 실로시빈 유도체는 실로시빈 자체 및 여기에 참조로 포함된 US 2018/0221396 A1의 단락 [0081]-[0109] 및 US 2019/0142851 A1의 [082]-[0110] 뿐만 아니라 개시된 바람직한 구현예에 기재된 실로시빈 유도체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현에에서, 본원에 개시된 조성물은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 정제된 실로시빈 유도체를 포함한다: [3-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일] 디하이드로겐 포스페이트, 4-하이드록시트립타민, 4-하이드록시-N,N-디메틸트립타민, [3-(2-메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일] 디하이드로겐 포스페이트, 4-하이드록시-N-메틸트립타민, [3-(아미노에틸)-1H-인돌-4-일] 디하이드로겐 포스페이트, [3-(2-트리메틸아미노에틸)-1H-인돌-4-일] 디하이드로겐 포스페이트, 및 4-하이드록시-N,N,N-트리메틸트립타민.
예시적인 칸나비노이드는 여기에 참조로 포함된 US 2018/0221396 A1의 단락 [0111]-[0159] 및 US 2019/0142851 A1의 [0112]-[0160] 뿐만 아니라 개시된 바람직한 구현예에 기재된 칸나비노이드를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 맥락 내에서 칸나비노이드의 예는 다음 분자를 포함한다: 칸나비크로멘(CBC), 칸나비크로멘산(CBCA), 칸나비크로메바린(CBCV), 칸나비크로메바린산(CBCVA), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비사이클롤산(CBLA), 칸나비사이클로바린(CBLV), 칸나비디올(CBD), 칸나비디올 모노메틸에테르(CBDM), 칸나비디올산(CBDA), 칸나비디오르콜(CBD-C1), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비디바린산(CBDVA), 칸나비엘소산 B(CBEA-B), 칸나비엘소인(CBE), 칸나비엘소인산 A(CBEA-A), 칸나비게롤(CBG), 칸나비게롤 모노메틸에테르(CBGM), 칸나비게롤산(CBGA), 칸나비게롤산 모노메틸에테르(CBGAM), 칸나비게로바린(CBGV), 칸나비게로바린산(CBGVA), 칸나비노디올(CBND), 칸나비노디바린(CBDV), 칸나비놀(CBN), 칸나비놀 메틸에테르(CBNM), 칸나비놀-C2(CBN-C2), 칸나비놀-C4(CBN-C4), 칸나비놀산(CBNA), 칸나비오르쿨(CBN-C1), 칸나비바린(CBV), 칸나비트리올(CBT), 칸나비트리올바린(CBTV), 10-에톡시-9-하이드록시-델타-6a-테트라하이드로칸나비놀, 칸나비시트란(CBT), 칸나비리프솔(CBR), 8,9-디하이드록시-델타-6a-테트라하이드로칸나비놀, 델타-8-테트라하이드로칸나비놀(Δ-THC), 델타-8-테트라하이드로칸나비놀산(Δ8-THCA), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀-C4(THC-C4), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀산 A(THCA-A), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀산 B(THCA-B), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀산-C4(THCA-C4), 델타-9-테트라하이드로칸나비오르콜(THC-C1), 델타-9-테트라하이드로칸나비오르콜산(THCA-C1), 델타-9-테트라하이드로칸나비바린(THCV), 델타-9-테트라하이드로칸나비바린산(THCVA), 10-옥소-델타-6a-테트라하이드로칸나비놀(OTHC), 칸나비크로마논(CBCF), 칸나비푸란(CBF), 칸나비글렌돌, 델타-9-시스-테트라하이드로칸나비놀(시스-THC), 트리하이드록시-델타-9-테트라하이드로칸나비놀(triOH-THC), 데하이드로칸나비푸란(DCBF), 및 3,4,5,6-테트라하이드로-7-하이드록시-알파-알파-2-트리메틸-9-n-프로필-2,6-메타-노-2H-1-벤족소신-5-메탄올. 일 구현에에서, 정제된 칸나비노이드는 THC, THCA, THCV, THCVA, CBC, CBCA, CBCV, CBCVA, CBD, CBDA, CBDV, CBDVA, CBG, CBGA, CBGV, 또는 CBGVA로부터 선택된다.
예시적인 테르펜은 여기에 참조로 포함된 US 2018/0221396 A1의 단락 [0160]-[0238] 및 US 2019/0142851 A1의 [0161]-[0300] 뿐만 아니라 개시된 바람직한 구현예에 기재된 테르펜을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현에에서, 정제된 테르펜은 아세타니솔, 아세틸 세드렌, 아네톨, 아니솔, 벤즈알데하이드, 보르닐 아세테이트, 보르네올, 카디넨, 카페스톨, 카페산, 캄펜, 캄포르, 캡사이신, 카렌, 카로텐, 카르바크롤, 카르본, 알파-카리오필렌, 베타-카리오필렌, 카리오필렌 옥사이드, 세드렌, 세드렌 에폭사이드, 세카날, 세드롤, 셈브렌, 신남알데하이드, 신남산, 시트로넬랄, 시트로넬롤, 시멘, 에이코산, 엘레멘, 에스트라골, 에틸 아세테이트, 에틸 신나메이트, 에틸 말톨, 유칼립톨/1,8-시네올레, 유데스몰, 유게놀, 유폴, 파르네센, 파르네솔, 펜콘, 게라니올, 게라닐 아세테이트, 구아이아-1(10),11-디엔, 구아이아콜, 구아이올, 구아이엔, 구르주넨, 헤르니아린, 헥산알데하이드, 헥산산, 후물렌, 이오논, 입스디에놀, 이소아밀 아세테이트, 이소아밀 알코올, 이소아밀 포르메이트, 이소보르네올, 이소미르세놀, 이소프렌, 이소풀레골, 이소발레르산, 라반둘롤, 리모넨, 감마-리놀렌산, 리날로올, 롱기폴렌, 리코펜, 멘톨, 메틸 부티레이트, 3-메르캅토-2-메틸펜타날, 베타-메르캅토에탄올, 메르캅토아세트산, 메틸 살리실레이트, 메틸부테놀, 메틸-2-메틸발레레이트, 메틸 티오부티레이트, 베타-미르센, 감마-무우롤렌, 네페탈락톤, 네롤, 네롤리돌, 네릴 아세테이트, 노난알데하이드, 노난산, 옥시멘, 옥타날, 옥타노산, 펜틸 부티레이트, 펠란드렌, 페닐아세트알데하이드, 페닐아세트산, 페닐에탄티올, 파이톨, 피넨, 프로판티올, 프리스티메린, 풀레곤, 레티놀, 루틴, 사비넨, 스쿠알렌, 탁사디엔, 테르피네올, 테르핀-4-올, 테르피놀렌, 투우존, 티몰, 움벨리페론, 운데카날, 베르독산, 또는 바닐린으로부터 선택된다. 일 구현에에서, 정제된 테르펜은 보르닐 아세테이트, 알파-비사볼롤, 보르네올, 캄펜, 캄포르, 카렌, 베타-카리오필렌, 세드렌, 시멘, 엘레멘, 유칼립톨, 유데스몰, 파르네센, 펜콜, 게라니올, 구아이아콜, 후물렌, 이소보르네올, 리모넨, 리날로올, 멘톨, 베타-미르센, 네롤리돌, 옥시멘, 펠란드렌, 파이톨, 피넨, 풀레곤, 사비넨, 테르피네올, 테르피놀렌, 또는 발렌센으로부터 선택된다.
예시적인 몰비의 본 개시내용의 2 개의 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 및 세로토닌성 약물, 정제된 실로시빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 또는 정제된 테르펜으로부터 선택된 제2 화합물의 예시적인 조성물은 표 1에 제시되어 있다.
표 1
2 개의 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 대 제2 화합물의 예시적인 몰비와 함께 본 개시내용의 2 개의 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 및 세로토닌성 약물, 정제된 실로시빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 또는 정제된 테르펜으로부터 선택된 제2 화합물 및 부형제의 예시적인 약제학적 조성물은 표 2에 제시되어 있다.
표 2
본원에 개시된 조성물 및 제형은 인간 독창성 산물, 즉, 인간에 의해 만들어지며 자연에서 발견되는 방법과는 실질적으로 상이하다. 개시된 조성물 및 제형은 개시된 제형의 세포 약리학을 자연 발생 형태의 것과 비교함으로써 자연 발생 형태와 구별될 수 있다. 개시된 조성물 및 제형은 개시된 제형 내 화합물의 몰비를 자연에서 발견된 것과 비교함으로써 자연 발생 형태와 구별될 수 있다. 개시된 조성물 및 제형은 또한 개시된 제형 내 화합물의 몰비를 화합물이 자연에서 발견될 때 상기 화합물과 함께 존재하는 참고 화합물과 비교함으로써 자연 발생 형태와 구별될 수 있다.
본 개시 당시, 아마니타 무스카리아 화합물은 다른 화합물 및 그들의 천연 공급원으로부터의 물질, 즉 식물 물질 및 다른 화합물을 포함하는 복합 혼합물 내에서만 이용가능하였다. 모든 데이터는 자연 발생 샘플 내 향정신성 화합물의 존재 및 양이 매우 가변적인 것으로 간주된다는 것을 나타낸다. 식물 추출물은 종종 알려진 순도의 특정 화합물을 조합함으로써 만들어진 제형과 동일한 물리적, 세포적, 및/또는 임상적 특성을 제공하지 않는다. 대조적으로, 본원에 개시된 조성물 각각은 유의한 방식으로 이전에 알려진 조성물과 상이하다. 예를 들어, 개시된 조성물 및 제형에서, 아마니타 무스카리아 화합물(예를 들어, 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 대 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물)의 비율 또는 아마니타 무스카리아 화합물 대 자연 발생 참조 화합물(예를 들어, 셀룰로스, 리긴, 클로로필 등)의 비율은 이전에 개시되거나 달리 자연 발생되는 것과 상이하다. 본 개시내용은 알려진 양의 아마니타 무스카리아 화합물을 포함하여 알려진 화합물의 알려진 양으로 만들어진 조성물 및 제형을 제공한다. 이러한 제형은 일관된 양의 아마니타 무스카리아 화합물을 투여하는 것을 허용하며, 일관되고 신뢰할 수 있는 효과를 사용자 또는 대상체에게 제공한다.
"정제된" 화합물은 자연에 존재하는 것이 아닌 순수한 화학적 형태의 화합물이다. "정제된" 화합물은 자연에서 발견되는 것보다 더 높은 순도(% 순도)이다. 화합물은 당업계에 알려진 수단에 의해 추출 및 정제될 수 있다. 예를 들어, 아마니타 무스카리아 화합물은 예를 들어 기체 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피(예를 들어, LC, HPLC 등), 플러시 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 크로마토그래피되거나 결정화, 증류, 또는 승화에 적용될 수 있다. 화합물은 이러한 기술 또는 이러한 기술의 조성물을 사용하여 2 가지 이상의 정제 단계에 의해 정제될 수 있다. 정제된 화합물은 80-100% 순도, 90-100% 순도 또는 95-100% 순도의 화합물이다. 본 개시내용의 맥락 내에서, 용어 "정제된"은 식물 또는 진균 물질, 예를 들어, 단백질, 키틴, 셀룰로스, 또는 물과 같은 다른 물질로부터 분리되는 것을 의미한다. 정제된 화합물은 다른 물질이 실질적으로 없다. 예를 들어, 정제된 화합물은 제2 아마니타 무스카리아 화합물이 실질적으로 없거나; 히스티딘이 실질적으로 없거나; 곰팡이, 진균, 식물 물질, 또는 박테리아와 같은 생물학적 물질이 실질적으로 없거나; 상이한 원치않은 화합물, 예를 들어, 원치않은 부작용와 상관관계가 있는 화합물이 실질적으로 없다.
본 개시내용은 또한 유효 용량의 본 개시내용의 조성물을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하거나 본 개시내용의 제형을 이를 필요로 하는 사람에게 투여함으로써 신경전달물질 수용체의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 본원에 개시된 방법은 심리적 장애, 예를 들어, 불안 장애, 강박 장애(예를 들어, 중독), 우울 장애 등을 개시된 조성물 또는 개시된 약제학적 제형으로 치료하는 것을 포함한다. 일 구현에에서, 본원에 개시된 방법은 본원에 개시된 조성물 중 하나 이상 및 신경전달물질 활성 조절제, 예를 들어, 세로토닌성 약물, 도파민성 약물 등을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 심리적 장애, 예를 들어, 불안 장애, 강박 장애(예를 들어, 그리고 중독), 우울 장애 등을 치료하는 것을 포함한다. 심리적 장애는 우울증, 정신 이상, 조현병, 정신분열형 장애(급성 정신분열증성 에피소드); 분열정동장애; 양극성 장애 I(조증, 조증 장애, 조울증); 양극성 장애 II; 주요 우울 장애; 정신병적 특징을 동반한 주요 우울 장애(정신병적 우울증); 망상장애(편집증); 공유 정신 이상(공유 편집증 장애); 단기 정신 이상(기타 및 불특정 반응성 정신병); 특정 불능 정신 이상(불특정 정신병); 편집성 성격 장애; 분열성 성격 장애; 정신분열형 인격 장애; 불안 장애; 사회 불안 장애; 물질 유발 불안 장애; 선택적 함묵증; 공황 장애; 공황 발작; 광장공포증; 주의력 결핍 증후군, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 생리전 불쾌 장애(PMDD), 및 생리전 증후군(PMS)으로부터 선택될 수 있다.
참고문헌

Claims (24)

  1. 조성물로서,
    이보텐산, 무시몰, 무스카존, 스티졸로브산, 스티졸로빈산, 무스카린, 무스카루핀, 무스카플라빈, 베타람산, 무스카푸르푸린, 무스카아우린, 아세틸콜린, 아트로핀, 히오시아민, L-3,4-디하이드록시페닐알라닌, 팔롤리신, 스코폴라민, 푸코만노갈락탄, β(1→6)-분지형 (1→3)-β-d-글루칸, 아마톡신, 팔로톡신, 또는 이러한 아마니타 무스카리아 화합물의 염으로부터 선택된 2 개의 정제된 아마니타 무스카리아 화합물을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물 중 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 대 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물의 몰비가 약 0.1:100 내지 약 100:0.1, 약 1:100 내지 약 100:1, 약 1:50 내지 약 50:1, 약 1:25 내지 약 25:1, 약 1:20 내지 약 20:1, 약 1:10 내지 약 10:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:2 내지 약 2:1이거나 약 1:1일 수 있는 것인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항의 조성물 및 부형제를 포함하는, 제형.
  4. 제1항 또는 제2항의 조성물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 제형으로서, 상기 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 및 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물이 각각 치료적 유효량으로 존재하는 것인, 약제학적 제형.
  5. 제4항에 있어서, 치료적 유효량의 세로토닌성 약물, 정제된 실로시빈 유도체, 정제된 칸나비노이드, 또는 정제된 테르펜을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 각각의 아마니타 무스카리아 화합물의 치료적 유효량이 별도로 약 0.5 mg - 약 200 mg, 약 1 mg - 약 100 mg, 약 2 mg - 약 50 mg, 약 5 mg - 약 25 mg, 또는 25 mg 범위인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항의 조성물 또는 제3항의 제형의 유효 용량을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경전달물질 수용체의 활성을 조절하는 방법.
  8. 제4항, 제5항, 또는 제6항의 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경전달물질 수용체의 활성을 조절하는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항의 조성물 또는 제3항의 제형의 유효 용량을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 심리적 장애, 강박 장애, 또는 우울 장애를 치료하는 방법.
  10. 제4항, 제5항, 또는 제6항의 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는 심리적 장애, 강박 장애, 또는 우울 장애를 치료하는 방법.
  11. 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물을 포함하는 조성물로서, 이보텐산이 실질적으로 없는, 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 제1 정제된 화합물이 무시몰을 포함하는 것인, 조성물.
  13. 무시몰 및 이보텐산을 포함하는 조성물로서, 5 초과:1의 무시몰 : 이보텐산의 비율을 나타내는, 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 조성물이 5:1 내지 1000:1의 무시몰 : 이보텐산의 비율을 나타내는 것인, 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 조성물이 6:1 내지 500:1의 무시몰 : 이보텐산의 비율을 나타내는 것인, 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 상기 조성물이 10:1 내지 100:1의 무시몰 : 이보텐산의 비율을 나타내는 것인, 조성물.
  17. 제1 정제된 아마니타 무스카리아 화합물 및 제2 정제된 아마니타 무스카리아 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 제2 정제된 화합물이 조성물의 10 wt. % 미만을 포함하는 것인, 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제2 정제된 화합물이 조성물의 5 wt. % 미만을 포함하는 것인, 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 제2 정제된 화합물이 조성물의 1.0 wt. % 미만을 포함하는 것인, 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 제2 정제된 화합물이 조성물의 0.5 wt. % 미만을 포함하는 것인, 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 상기 제2 정제된 화합물이 조성물의 0.25 wt. % 미만을 포함하는 것인, 조성물.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 정제된 화합물이 이보텐산을 포함하는 것인, 조성물.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 정제된 화합물이 무시몰을 포함하는 것인, 조성물.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 아마니타 무스카리아 추출물을 포함하는 것인, 조성물.
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