KR20230119213A - 프로바이오틱 조성물 및 스트레스-관련 병태의 예방및/또는 치료에서 이의 용도 - Google Patents
프로바이오틱 조성물 및 스트레스-관련 병태의 예방및/또는 치료에서 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 비피도박테리움 브레베 또는 비피도박테리움 락티스 종으로부터 선택된 비피도박테리움 속에 속하는 균주와 함께 락토바실러스 루테리 종에 속하는 균주를 포함하는 프로바이오틱 조합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 인지 기능 장애, 불면증, 불안, 베이비 블루스 및 산후 우울증, 갱년기 우울증, 범불안 장애, 주요 우울 장애, 공황 발작, 주의력 결핍 장애 또는 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 급성 또는 만성 스트레스-관련 병리학적 상태의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 인지 기능 장애, 불면증, 불안, 베이비 블루스 (baby blues) 및 산후 우울증, 갱년기 우울증, 범불안 장애, 주요 우울 장애, 공황 발작, 주의력 결핍 장애 또는 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 스트레스에 관련된 병리학적 상태 (pathological conditions)의 예방 및/또는 치료에 유용한, 비피도박테리움 브레베 (Bifidobacterium breve) 또는 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis) 종으로부터 선택된 비피도박테리움 속 (Bifidobacterium genus)에 속하는 균주와 함께 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri) 종에 속하는 균주를 포함하는 프로바이오틱 조성물 (probiotic compositions)에 관한 것이다.
스트레스 (stress)는 신체가 내부 균형을 회복하려는 시도로 외부 자극에 반응하는 기능적 반응이다.
스트레스 증상은 다양하며, 가장 빈번한 증상은 4가지 카테고리로 분류할 수 있다:
- 신체적 증상 (physical symptoms), 예컨대 위통, 오심, 설사, 빈맥;
- 행동 증상 (behavioural symptoms), 예컨대 강박적인 식사, 더 빈번한 음주;
- 정서적 증상 (emotional symptoms): 긴장, 분노, 초조, 불안, 동요, 수면 장애;
- 인지 증상 (cognitive symptoms): 집중 및 결정 장애, 기억 장애.
유발되는 이벤트에 따라, 스트레스는 급성 또는 만성일 수 있다.
급성 스트레스 이벤트 예컨대 출산은 "베이비 블루스" 또는 심지어 주요 우울 장애 (main depressive disorder: MDD)의 하위-클래스로 간주되는 산후 우울증 (post-partum depression)으로 이어질 수 있다.
세계 보건 기구 (WHO) 및 최근 간행물에서 확인되는 바와 같이, 산후 우울증은 전 세계 인구의 약 10-15%에 영향을 미치는 병태이다.
반면에, "베이비 블루스"는 산모의 약 80%에 영향을 미치는 매우 흔한 병태이다. 이러한 병태는 통상 출산 후 몇일 내에 발생하며, 호르몬 변화 및 수면 부족으로 인해 발생하고; 일반적으로, 신생아 출산 후 8주 내지 16주 사이에 해소된다. 베이비 블루스가 있는 산모는 다양한 증상 예컨대 극심한 피로, 수면 장애, 극심한 죄책감 또는 신생아에 대한 부적절한 감정을 보인다. 또한, 이러한 병태는 엄마와 아이 사이의 상호작용을 감소시키고, 애착감 감소로 이어질 수 있다.
만성 스트레스는 직무 (work)와 관련이 있을 수 있다. 이러한 병태는 삶의 질에 대한 반향 (repercussions)으로 직원에게 영향을 미칠 수 있다. 직무-관련 스트레스는 전 세계적으로 실제 문제로 간주되며: 미국 근로자의 80%가 스트레스를 받고 있으며, 이들 중 절반은 스트레스 관리 방법을 이해하기 위해 도움을 요청하였고; 중국은 직장 스트레스가 가장 높다고 보고되었으며; 호주에서는 직원의 연평균 손실 근로 일수 (lost working days)가 약 3.2일로, 이는 호주 경제에 미치는 영향이 142억 달러의 가치에 해당한다. 영국에서는 직무-관련 스트레스로 인해 매년 약 1,370만의 근무일이 손실되며, 이는 연간 약 283억 파운드의 비용에 해당한다.
최근에는 직무 뿐만 아니라 공부도 만성 스트레스의 원인이며: 경쟁 문화 뿐만 아니라 미래의 불확실성이 스트레스 및 우울증의 원인이 된다. 이러한 형태의 스트레스는 전체 학생에 의해 인지되며: 미국 학생의 약 20%가 우울 증상을 경험하였고, 영국 학생의 87%가 스트레스를 겪고 있다고 밝혔고, 80%는 슬프다고 밝혔으며, 77%는 무기력하고 불안하다고 밝혔다. 반면에, 이탈리아에서는 12세에서 25세 사이의 젊은이 80만 명이 자신의 삶에 만족하지 않는다고 말하였다.
그러므로, 공부는 더 이상 개인적인 성장의 순간으로 간주되지 않고, 좋은 결과를 달성하기 위한 막간 (interlude)으로 여겨진다. 그러므로, 젊은이들에게는 가치 있는 사람이 되기 위한 것이 아니라, 자신을 나타내는 표식 (일류 대학 입학, 첫 취업)이며, 무엇보다 강조하는 것은 학습에 대한 호기심 및 중요성이 아니라, 개인적인 배경을 키우는 것이므로, 실패에 대한 두려움이 종종 우울증 및 활력 상실로 이어진다.
상기에 비추어 볼 때, 스트레스와 관련된 급성 또는 만성 병태의 예방 및/또는 치료에 효과적인 대체 조성물을 규명할 필요성이 여전히 존재한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 코르티솔로 스트레스 자극을 유도한 후에 신경세포 세포주 SK-N-DZ의 배양 배지에서 및 프로바이오틱스로 처리한 동일한 시스템에서 산성 γ-아미노부티르산 (γ-aminobutyric acid: GABA) 신경전달물질 수준의 정량화를 보여준다. CTR-: GABA의 기저 수준; CTR+: 스트레스에 대한 유해한 반응을 일으키는 코르티솔로 처리한 후에 GABA 수준; LR - PBS072: 스트레스 자극 후에 L. 루테리 (L. reuteri) PBS072의 활성; BB - BB077: 스트레스 자극 후에 B. 브레베 (B. breve) BB077의 활성; BL - BL050: 스트레스 자극 후에 B. 락티스 (B. lactis) BL050의 활성.
도 2는 스트레스 자극을 유도한 후에 SK-N-DZ 신경모세포 세포주의 배양 배지에서 및 프로바이오틱스로 처리한 동일한 시스템에서 데메틸화 산물의 정량화에 의해 결정된 효소 데메틸라제 특이적 리신-1 (Demethylase Specific Lysine-1: LSD1)의 특이적 활성을 보여준다. CTR-: LSD1 효소의 기저 활성; CTR+: 스트레스에 대한 유해한 반응을 일으키는 코르티솔로 처리한 후에 효소 활성; LR - PBS072: 스트레스 자극 후에 L. 루테리 PBS072의 활성; BB - BB077: 스트레스 자극 후에 B. 브레베 BB077의 활성; BL - BL050: 스트레스 자극 후에 B. 락티스 BL050의 활성.
도 3은 배지 중에 코르티솔을 부가하여 유도된 스트레스 후에 장 세포 (intestinal cells) Caco2의 배양 배지 내에 및 프로바이오틱스가 존재하는 동일한 시스템에서 세로토닌의 수준을 보여준다. CTR-: 기저 세로토닌 수준; CTR+: 유해한 장내 스트레스 반응을 일으키는 코르티솔 처리 후에 세로토닌 수준; LR - PBS072: 스트레스 자극 후에 L. 루테리 PBS072의 활성; BB - BB077: 스트레스 자극 후에 B. 브레베 BB077의 활성; BL - BL050: 스트레스 자극 후에 B. 락티스 BL050의 활성.
도 4는 시간 0 - T0에 대한 오답 수의 감소와 관련된 정답 수의 증가를 보여준다 (값은 퍼센트로 표시함). (* p＜0.05 대 T0; *** p＜0.001 대 T0).
도 5는 시간 0 - T0와 비교하여 응답 시간의 감소와 관련된 정답 수의 증가를 보여준다 (값은 퍼센트로 표시함). (*** p ＜0.001).
도 6은 퍼센트로 표시된 치료 개시 (시간 0 - T0)와 비교하여 심리생리학적 마커의 개선을 보여준다. (** p＜0.01; * p＜0.05 대 T0).
도 7은 직무-관련 스트레스를 받은 대상체에서 조성물의 유효성을 평가하기 위한 임상 연구의 수행을 나타내는 다이어그램을 보여준다.
발명의 요약
본 발명은 비피도박테리움 브레베 또는 비피도박테리움 락티스 종으로부터 선택된 비피도박테리움 속에 속하는 균주와 함께 락토바실러스 루테리 종에 속하는 균주를 포함하는 프로바이오틱 조합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인지 기능의 장애 (악화), 불안, 불면증, 베이비 블루스, 산후 우울증, 갱년기 우울증, 범불안 장애, 주요 우울 장애, 공황 발작, 주의력 결핍 장애 또는 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 스트레스에 관련된 급성 또는 만성 병리학적 상태의 예방 및/또는 치료에 있어서 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 비피도박테리움 브레베 또는 대안적으로 비피도박테리움 락티스 종으로부터 선택된 비피도박테리움 속에 속하는 균주와 함께 락토바실러스 루테리 종 (또한, 리모실락토바실러스 루테리 (Limosilactobacillus reuteri)로 알려져 있음)에 속하는 균주를 포함하는 프로바이오틱 조합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
놀랍게도, 비피도박테리움 브레베 또는 대안적으로 비피도박테리움 락티스 종에 속하는 균주와 함께 락토바실러스 루테리 종에 속하는 균주를 포함하는 프로바이오틱 조합물을 포함하는 조성물은 인지 기능의 장애/악화, 구체적으로 직무-관련 스트레스로 인한 인지 기능의 장애/악화; 불안, 특히 시험 기간 동안의 불안; 불면증; 베이비 블루스; 산후 우울증; 갱년기 우울증; 범불안 장애; 주요 우울 장애; 공황 발작; 주의력 결핍 장애 또는 이들의 조합과 같은 스트레스에 관련된 병리학적 상태의 예방 및/또는 치료에 효과적인 것을 발견하였다.
본 발명에 따르면, "인지 기능 장애의 예방 및/또는 치료 (prevention and/or treatment of impairment of cognitive functions)"는 인지 증상 예컨대 집중력 저하 (주의력 결핍) 및 의사 결정 장애, 단기 기억력 감소의 예방 및/또는 치료를 의미한다. 본 발명에 따른 용어 "장애 (impairment)"는 단기 기억력, 주의력 및 의사 결정 능력의 정상 생리학적 기능에 대한 감소를 의미한다.
본 발명의 바람직한 양상에 따르면, 상기 조성물은 바람직하게는 유일한 활성 성분으로서 존재하는 서로 다른 프로바이오틱 종들 각각에 대한 바람직한 균주의 조합물을 포함하고, 구체적으로 상기 조성물은 비피도박테리움 브레베 BB077 또는 대안적으로 비피도박테리움 락티스 BL050과 함께 락토바실러스 루테리 PBS072를 포함하는 프로바이오틱 조합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 양상에 따르면, 상기 조성물은 비피도박테리움 브레베 BB077과 함께 락토바실러스 루테리 PBS072의 조합 또는 대안적으로 비피도박테리움 락티스 BL050과 함께 락토바실러스 루테리 PBS072의 조합을 포함한다.
"PBS072"로 불리는 락토바실러스 루테리 (L. reuteri 또는 LR) 균주는 부다페스트 조약에 따라 2011년 9월 14일자로 DSMZ - DeutscheSammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH에 수탁 번호 "DSM 25175"로 기탁되었다.
"BB077"로 불리는 비피도박테리움 브레베 (B. breve 또는 BB) 균주는 부다페스트 조약에 따라 2017년 9월 6일자로 BCCM (Belgian Coordinated Collections of Micro-organisms) - LMG (Laboratorium voor Microbiologie - Bacterienverzamelig에 수탁 번호 "LMG P-30157"로 기탁되었다.
"BL050"으로 불리는 비피도박테리움 락티스 (B. lactis 또는 BL) 균주는 부다페스트 조약에 따라 2012년 1월 17일자로 DSMZ - DeutscheSammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH에 수탁 번호 "DSM 25566"으로 기탁되었다.
본 발명은 활성 성분으로서 비피도박테리움 브레베 또는 비피도박테리움 락티스 종으로부터 선택된 비피도박테리움 속에 속하는 균주와 함께 락토바실러스 루테리 종에 속하는 균주를 포함하는 프로바이오틱 조합물, 바람직하게는 비피도박테리움 브레베 BB077 균주 또는 대안적으로 비피도박테리움 락티스 BL050과 함께 락토바실러스 루테리 PBS072를 포함하는 프로바이오틱 조합물, 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
상기 조성물은 기존의 방법으로 제제화될 수 있다. 바람직한 투여 형태는 고체 제제, 예를 들어 경질 캡슐, 단일 또는 이중 사셰, 스틱, 구인두-용해성 스틱 (oro-soluble sticks), 정제, 과립 또는 액체 제제, 예를 들어 단일 또는 다회-용량 측정 캡이 있는 바이알, 유상 중 다회-용량 분산액, 점적액, 시럽, 다상 에멀젼 (multi-phase emulsions) 등이다.
락토바실러스 루테리 (LR), 바람직하게는 균주 락토바실러스 루테리 PBS072는 조성물 중에 프로바이오틱 조합물의 총 중량에 대해 중량 기준 퍼센트로 20% 내지 80%, 바람직하게는 30% 내지 70%, 더 바람직하게는 55%로 존재한다.
락토바실러스 루테리 (LR), 바람직하게는 균주 락토바실러스 루테리 PBS072는 각 단일 단위 용량 (single unit dose)으로 5 내지 50억 CFU 범위의 양, 바람직하게는 10 내지 40억 CFU 범위의 양으로 존재할 수 있으며, 더 바람직하게는 이는 20억 CFU와 동일한 양으로 존재한다.
비피도박테리움 브레베 (BB), 바람직하게는 균주 비피도박테리움 브레베 BB077은 조성물 중에 프로바이오틱 조합물의 총 중량에 대해 중량 기준 퍼센트로 10% 내지 60%, 바람직하게는 20% 내지 50%, 더 바람직하게는 40%로 존재한다.
비피도박테리움 브레베 (BB), 바람직하게는 균주 비피도박테리움 브레베 BB077은 각 단일 단위 용량으로 5 내지 50억 CFU 범위의 양, 바람직하게는 10 내지 40억 CFU 범위의 양으로 존재할 수 있으며, 더 바람직하게는 이는 20억 CFU와 동일한 양으로 존재한다.
비피도박테리움 락티스 (BL), 바람직하게는 균주 비피도박테리움 락티스 BL050은 조성물 중에 프로바이오틱 조합물의 총 중량에 대해 중량 기준 퍼센트로 10% 내지 60%, 바람직하게는 20% 내지 50%, 더 바람직하게는 40%로 존재한다.
비피도박테리움 락티스 (BL), 바람직하게는 균주 비피도박테리움 락티스 BL050은 각 단일 단위 용량으로 5 내지 50억 CFU 범위의 양, 바람직하게는 10 내지 20억 CFU 범위의 양으로 존재할 수 있으며, 더 바람직하게는 이는 20억 CFU와 동일한 양으로 존재한다.
2종의 락토바실러스 루테리 및 비피도박테리움 브레베는 중량 비율로 1:0.7의 비율로 존재하거나, 또는 CFU로 표시되는 경우 1:1의 비율로 존재할 수 있다. 대안적으로, 2종의 락토바실러스 루테리 및 비피도박테리움 락티스는 중량 비율로 1:0.7의 비율로 존재하거나, 또는 CFU로 표시되는 경우 1:1의 비율로 존재할 수 있다.
본 발명의 프로바이오틱 조성물은 경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 약제 (medicament)로서, 구체적으로 인지 기능의 장애/악화, 불안, 베이비 블루스, 산후 우울증, 불면증, 갱년기 우울증, 범불안 장애, 주요 우울 장애, 공황 발작, 주의력 결핍 장애 또는 이들의 조합으로부터 선택된 스트레스와 관련된 급성 또는 만성 병리학적 상태의 예방 및/또는 치료에서, 비피도박테리움 브레베 또는 대안적으로 비피도박테리움 락티스 종으로부터 선택된 비피도박테리움 속에 속하는 균주와 함께 락토바실러스 루테리 종 (또한, 리모실락토바실러스 루테리로 알려져 있음)에 속하는 균주를 포함하는 프로바이오틱 조합물; 바람직하게는 비피도박테리움 브레베 BB077 또는 대안적으로 비피도박테리움 락티스 BL050과 함께 락토바실러스 루테리 PBS072 균주를 포함하는 프로바이오틱 조합물을 포함하는 조성물의 용도이다. 바람직하게는 스트레스와 관련된 급성 또는 만성 병태는 인지 기능 장애, 불안, 베이비 블루스, 산후 우울증, 불면증 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
스트레스로 인한 인지 기능 장애는 시험을 앞둔 상황, 특정 작업 순간 (직무-관련 스트레스) 또는 산후 기간과 같은 고압적인 상황 (high pressure situations)으로 인해 발생한다.
본 발명의 일 양상에 따르면, 본 발명의 조성물은 인지 기능을 개선 (감소를 방지 및/또는 치료)하거나, 또는 스트레스, 구체적으로 직무 또는 학업 관련 스트레스 또는 출산 스트레스로 인해 변경되는 경우 단기 기억력, 주의력 및/또는 의사 결정 능력을 회복하는데 유용하다.
본 발명의 추가의 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 산후 우울증 및 "베이비 블루스"로 알려진 병태의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.
실시예
제제 예
실시예 1
하기를 함유하는 스틱 조성물을 제조하였다:
실시예 2
하기를 함유하는 캡슐 형태의 조성물을 제조하였다:
실시예 3
하기를 함유하는 캡슐 형태의 조성물을 제조하였다:
실시예 4
하기를 함유하는 이중 스틱 형태의 조성물을 제조하였다:
실시예 5
하기를 함유하는 구인두-용해성 스틱 조성물을 제조하였다:
실험예
하기 실험예는 상기 기재된 병태의 예방 및/또는 치료에서 본 발명의 조성물의 효능 평가에 관한 것이다.
실시예 6 - 인지 기능
인지 기능 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서 실시예 1에 보고된 조성물의 유효성을 결정하기 위한 임상 연구를 수행하였다. 본 연구는 실시예 1의 조성물로부터 수득된 인 비트로 결과를 기반으로 하며, 인간에 대한 파일럿 임상 연구에서 추가로 검증하였다.
I. 인 비트로 결과
물질 및 방법
세로토닌 수준의 평가를 위해, 대부분의 세로토닌이 장에서 생산된다는 점을 고려하여 장 상피를 모방한 장 세포주 Caco2를 선택하였다. 대신에, GABA 수준 및 LSD1 효소의 효소 활성을 평가하기 위해, 신경모세포 세포주 SK-N-DZ (ATCC CRL-2149)를 선택하였다.
임상 연구 엔드-포인트:
본 연구의 유효성을 결정하기 위해, 하기와 같은 다양한 실험 모델을 연구하였다:
- 스트레스가 많은 상황을 유도하는데 사용되는 코르티솔의 존재 하에 본 발명의 단일 프로바이오틱 균주 (LR - PBS072: L. 루테리 PBS072; BB - BB077: B. 브레베 BB077; BL - BL050: B. 락티스 BL050)가 존재하는 세포주;
- 프로바이오틱스의 부재 하에 코르티솔로 처리한 세포주 (CTR +);
- 미처리 세포주 (CTR-).
48시간의 인큐베이션 종료 시에, 하기 생화학적 측정을 수행하였다:
◆ 수면 조절에 관여하는 억제성 신경전달물질인 GABA (γ-aminobutyric acid) 발현의 정량 분석 (세포주: SK-N-DZ);
◆ 신경세포 가소성 및 적응의 기전에 관여하는, 후생유전학적 수준으로 기능하는 효소인 LSD1 효소의 특이적 데메틸라제 활성의 평가 (세포주: SK-N-DZ);
◆ 수면/각성 주기의 조절에 관여하는 멜라토닌 생합성의 전구체인 세로토닌 발현의 정량 분석 (Caco2 세포주).
결과
GABA 수준 평가
γ-아미노부티르산의 합성은 프로바이오틱스의 작용에 의해 크게 영향을 받았다. GABA 수준은 코르티솔로만 처리한 신경세포 세포주에서 유의미하게 감소하였다 (CTR +).
3종의 프로바이오틱 균주인 L. 루테리 PBS072, B. 브레베 BB077 및 B. 락티스 BL050은 코르티솔의 존재로 인한 효과를 역전시킬 뿐만 아니라, 시스템에서 GABA 기준선 (CTR-) 이상으로 γ-아미노부티르산 수준을 증가시키는 것으로 나타났다. 이는 수면 조절, 기분에 대한 영향 및 스트레스가 높은 상황에서 높은 집중력을 유지하는 것과 관련하여 긍정적인 결과로 간주된다. 사실 상, GABA는 흥분 신호 (각성 기전에 관여) 및 사회적 스트레스에 따른 반응의 결과로 발생하는 신호를 하향 조절할 수 있는 억제성 신경전달물질이다. 결과는 도 1 및 표 1에 보고된다.
| SK-N-DZ 신경세포 세포주에서 GABA 생산 | |||
| 평균 | 표준 편차 | % Var 대 CTR- | |
| CTR- | 112.1 | 0.5 | |
| CTR+ (코르티콜 포함) |
40.6 | 2 | |
| BL - BL050 | 187.2 | 31 | 67% |
| LR - PBS072 | 190.2 | 20 | 70% |
| BB -BB077 | 210.4 | 20.9 | 88% |
LSD1 효소의 효소 활성의 평가
본 발명의 프로바이오틱 균주는 신경세포 가소성 (neuronal plasticity)에 관여하는 유전자의 전사를 조절하는 히스톤 H3 "이레이저 (eraser)"인 특정 리신 데메틸라제 효소 (LSD1)의 효소 활성 조절에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났다. 높은 효소 활성은 사회적 스트레스에 대한 반응의 증가와 관련이 있다. LSD1의 효소 활성의 회복은 스트레스 반응 조절에 관여하는 유전자의 정확한 전사 활성과 관련이 있다.
이러한 실험 모델에서, CTR+의 효소 활성은 시스템에서 코르티솔의 존재로 인해 증가한다.
표 2에 보고된 데이터는 상기 시스템에서 프로바이오틱 균주 L. 루테리 PBS072, B. 브레베 BB077 및 B. 락티스 BL050의 존재가 코르티솔의 존재하에 LSD1 효소의 정상 활성을 어떻게 회복시킬 수 있는지를 보여준다.
| SK-N-DZ 신경세포 세포주에서 LSD1 효소 활성 | |||
| 평균 | 표준 편차 | % Var 대 CTR+ | |
| CTR - | 22 | 1.7 | |
| CTR+ (코르티콜 포함) |
41.7 | 3.1 | |
| LR - PBS072 | 23.2 | 1.8 | -44% |
| BL - BL050 | 26.2 | 0.5 | -37% |
| BB - BB077 | 22.7 | 1.8 | -46% |
세로토닌 수준 평가
본 실험 모델에서, 시스템에 코르티솔을 부가한 후에 장 세포주에서 세로토닌 수준을 회복하는 프로바이오틱 균주의 능력을 평가하였다.
이러한 세포주는 세로토닌의 약 90%가 장 수준에서 생산되기 때문에 선택되었다. 상기 시스템에서 코르티솔의 존재는 세로토닌의 현저한 감소를 유도하였고 (CTR +); 반대로, 상기 시스템에서 프로바이오틱 균주인 L. 루테리 PBS072, B. 브레베 BB077 및 B. 락티스 BL050의 존재는 코르티솔의 부정적인 활성에 대응하여, 세로토닌을 CTR-에 필적하는 값으로 되돌렸다. 결과는 도 3 및 표 3에 보고된다.
| Caco2 장 세포주에서 세로토닌 발현 | |||
| 평균 | 표준 편차 | % Var 대 CTR- | |
| CTR - | 246.9 | 1.7 | |
| CTR+ (코르티콜 포함) |
99.2 | 3.1 | -59.8% |
| LR - PBS072 | 197.5 | 1.8 | -20.0% |
| BL - BL050 | 218.3 | 1.8 | -11.6% |
| BB - BB077 | 175.6 | 4.4 | -28.9% |
II. 임상 평가
물질 및 방법
수행한 임상 평가는 경구 투여한 제품의 효능을 평가하기 위한 공개 연구였다. 실시예 1에서 보고된 락토바실러스 루테리 PBS072 및 비피도박테리움 브레베 BB077의 조합물을 함유하는 프로바이오틱 조성물을 투여하여, 28일의 기간 동안 18-30세의 학생 30명의 코호트에서 인지 기능 (문제 해결, 주의력, 단기 기억력) 및 일반적으로 인지된 스트레스 (타액 코르티솔 수준, 피부 전도도, 수면의 질 및 불안)에 미치는 영향을 관찰하였다.
본 연구는 인지 기능 및 심리-생리학적 마커 모두에서 개시 병태와 비교하여 유의미한 결과를 보고하였다.
상기 연구는 2개의 실험 단계로 나누었다:
상기 치료의 유효성은 하기 테스트, 설문지 및 생화학적 분석으로부터 수득된 결과에 기반하여 평가하였다.
◆ 주의력;
◆ 단기 기억력;
◆ 실무 수행;
◆ 상태 및 특성 불안에 대한 자가-평가 설문지 (STAI);
◆ 수면의 질에 대한 자가-평가 설문지 (Athens insomnia scale);
◆ 피부 전도도;
◆ 타액 코르티솔.
결과
개시 시에, 30명의 학생들은 시험 기간 동안 심한 스트레스를 받았기 때문에 이들을 선택하였고, 3명의 지원자는 의료 필요 (medical needs)로 인해 본 연구를 완료하지 못하였다. 따라서, 27명의 학생은 본 연구를 완료하였으며, 인구학적 특성 (demographic characteristics)은 표 4에 제시된다.
| 성별 | N. |
| 남성 | 8 |
| 여성 | 21 |
| 연령 (±SEM) | 23.4±4.6 |
일반적으로, 실시예 1에 보고된 프로바이오틱 조성물을 사용한 치료의 종료 (28일) 시에, 치료 개시와 비교하여 유의미한 개선을 관찰하였다.
인지 기능 개선
단기 기억력
단기 기억력 개선을 평가하기 위해 대상체는 2가지 테스트를 수행하였다. 이러한 테스트들은 대상체가 가장 많은 수의 목록내 단어를 기억하는 능력에 기반한다 (어떤 경우에는 무작위 단어, 다른 경우에는 이름과 성의 조합). 기억을 위한 시간의 종료 시에, 대상체들은 "간섭 (interference)"으로 작용하도록 디자인된 테스트를 받았고, 지원자들에게 이들의 집중력을 다른 것으로 옮기도록 요청하였다. 간섭 테스트의 종료 시에, 상기 대상체는 이들이 기억하는 만큼의 단어를 적어야 한다. 치료 종료 시에, 결과는 실시예 1에서 보고된 프로바이오틱 조성물의 투여로 대상체의 단기 기억력을 증가시켰으며, 여기서 개시와 비교하여 정답 수를 유의미하게 개선하고 오답 수를 감소시키는 것으로 나타났다. 치료 개시와 비교하여 퍼센트 변동으로 표시되는 결과는 도 4 및 표 5에 제시된다.
| 단기 기억력 | ||||
| 단어 목록 | 이름 및 성 | |||
| % Var 대 T0 | % Var 대 T0 | |||
| 정답 | 오답 | 정답 | 오답 | |
| 활성제 제품 | 27.95 *** | -41.06*** | 11.17* | 11.56* |
* p<0.05 대 T0; *** p<0.001 대 T0
주의력 및 실행 기능 개선
주의력은 대상체가 2가지 불규칙한 자극의 존재 시에 높은 수준의 집중력을 유지하는 능력을 평가하기 위해 "분할된 주의력 수행 테스트 (Divided Attentional Performance Test)"를 통해 평가하였다. 상기 대상체들에게 음향 및 시각적 간섭이 모두 있는 상태에서 질문에 대답하도록 요청하였다. 대신에, 문제 해결 기술을 평가하기 위해, 상기 대상체들은 "Wisconsin 카드 분류 테스트 (Wisconsin card sorting test)"를 완료하였고, 이는 짧은 기간 내에 올바른 피드백을 제공하는, 입력 순서에 반응하는 능력을 평가하는 것을 목표로 한다. "분할된 주의력 수행 테스트" 및 "Wisconsin 카드 분류 테스트"의 분석으로부터, 대상체들은 치료 개시와 비교하여 정답 수의 퍼센트 및 반응성 모두 개선된 것을 관찰할 수 있었으며, 이는 짧은 시간 내에 결정을 내리는 반응이 신속한 것을 보여준다. 결과는 도 5 및 표 6에서 치료 개시로부터의 퍼센트 변화로 표시되며, 통계학적으로 유의미하다.
| 문제 해결 유연성 | 분할된 주의력 | |||
| % Var 대 T0 | % Var 대 T0 | |||
| 정답 | 오답 | 정답 | 오답 | |
| 활성제 제품 | 5.36 | -20.52*** | 11.91*** | -2.04 |
*** p<0.001 대 T0
심리-생리학적 마커
대상체의 삶의 질 개선에 대한 완전한 모습을 수득하기 위해, 생리학적 (타액 코르티솔 측정, 피부 전도도 측정) 및 심리학적 수준 (수면의 질 및 불안에 대한 설문지)에서 여러 분석을 평가하였다.
피부 전도도
불안-유발 스트레스의 마커로서 교감/부교감 신경계의 활성화와 관련된 생리학적 변화를 관찰하기 위해, 실험 세션 동안 피부 전도도를 측정하였다.
타액 코르티솔
타액 샘플을 처리하여 타액 코르티솔 수준을 측정하고: 농도 증가는 스트레스 감각 및 수면 문제의 증가와 생리학적으로 관련이 있다.
수면의 질
수면의 질은 응답 척도가 1 내지 4인, 8개 질문의 "Athens 불면증 척도 (Athens insomnia scale)" 설문지를 사용하여 평가하였다. 긍정적인 결과는 8개의 질문과 관련된 개별 스코어의 합을 기준으로 평가하였다.
불안
불안은 내재적 특성으로서의 불안 및 특정 이벤트에 의해 유발된 상태로서의 불안을 모두 평가하기 위해, "STAI (State-Trait Anxiety Inventory)" 설문지를 통해 평가하였다.
전반적으로, 결과는 실시예 1의 프로바이오틱 조성물의 추정 (assumption)이 스트레스와 관련된 심리-생리학적 마커의 유의미한 개선을 가져오는 것을 보여준다. 사실 상, 타액 코르티솔 및 피부 전도도의 유의미한 감소를 관찰하였고; 동시에, 수면의 질 및 불안 모두의 개선을 관찰하였다.
결과는 도 6 및 표 7에 치료 개시에 대한 퍼센트 변동으로 표시된다.
| % Var 대 T0 | ||||
| 타액 코르티솔 | 피부 전도도 | 수면의 질 | 불안 | |
| 활성제 제품 | -33.00** | -21.39* | -21.00 * | -4.08* |
* p<0.05 대 T0; ** p<0.01 대 T0
실시예 7 - 직무 관련 스트레스
직원의 직무-관련 스트레스 증상의 예방 및/또는 치료에서 락토바실러스 루테리 PBS072 및 비피도박테리움 브레베 BB077을 함유하는 실시예 2에 보고된 프로바이오틱 조성물의 효능을 평가하기 위해 무작위 교차 방식으로 임상 연구를 수행하였다. 지원자들은 30일 동안, 활성제 치료 A 또는 플라시보 치료 B (치료 A 또는 치료 B)로, 상기 제품을 1일 1개의 캡슐을 복용하고, 4주간의 휴지기 (휴약 기간)를 가졌다. 휴약 기간의 종료 시에, 각 지원자는 30일 동안 제품 (치료 A 또는 치료 B)을 1일 1개의 캡슐로 다시 복용하였다. 2가지의 치료들을 교대하였다: 치료 A (실시예 2에 보고된 프로바이오틱스를 함유하는 조성물) 및 표 8에 나타낸 치료 B 플라시보 (프로바이오틱 무함유).
| 성분 | % p/p |
| 말토덱스트린 | 81.55% |
| 캡슐 크기 DR | 18.45% |
각 치료의 배정은 무작위로 수행하였고, 지원자들은 두 연구 기간 동안 어떤 제품을 복용하고 있는지 알지 못하였다. 도 7은 연구 개발을 나타내는 다이어그램을 보여준다. 각 치료의 개시 및 종료 시에, 지원자들의 감정 상태를 결정하기 위해 연구 매니저와 미팅을 조직하였다. 상기 미팅에서, 지원자들에게 지난 달 수면의 질과 함께 스트레스 상태를 평가하기 위해 설문지를 작성하도록 요청하였다.
물질 및 방법
2개의 병렬 그룹에서 두 치료들의 유효성을 평가하기 위해, 각 치료의 개시 및 종료 시에, 지원자들에게 스트레스 및 수면의 질을 평가하기 위한 설문지를 제공하였다.
상기 대상체들에게 락토바실러스 루테리 PBS072 및 비피도박테리움 브레베 BB077을 함유하는 실시예 2에 나타낸 프로바이오틱-기반 조성물 또는 표 8에 나타낸 플라시보 제품을 무작위로 투여하였다.
본 연구는 4가지 시점으로 나누었다:
치료의 유효성은 하기 설문지로부터 수득된 결과에 기반하여 평가하였다.
- 기분 상태 프로파일 설문지 (Profile of Mood States Questionnaire: POMS): 심리학적 고통을 평가하는데 사용;
- PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index) 지난 달 수면의 질을 평가.
결과
개시 시에, 직장에서 높은 스트레스를 받은 직원 33명을 선택하였지만, 9명의 지원자는 의료 필요로 인해 본 연구를 완료하지 못하였다. 24명의 직원은 본 연구를 완료하였으며, 인구학적 특성은 표 9에 제시된다.
| 성별 | |
| 남성 | 10 |
| 여성 | 23 |
| 평균 연령 | 35.4 |
기분 개선
전반적인 기분의 개선을 관찰하기 위해 검증된 "POMS (Profile of Mood States)" 설문지를 통해 각 대상체의 기분을 평가하였으며; 이러한 개선은 수득된 전체 스코어의 감소를 통해 관찰할 수 있다.
실시예 2에 나타낸 프로바이오틱 조성물로 치료한 그룹은 통계학적으로 유의미한 결과를 보고하였고, 이는 일반적인 기분 상태의 개선을 입증하였다. 표 10은 T0 (치료 개시)에 대한 퍼센트 변동 형태의 결과를 보여준다.
| T0에 대한 변동율 % | |
| 기분 개선 | |
| 치료 A - 활성제 제품 | -43.08*# |
| 치료 B - 플라시보 | 27.4 |
* p<0.05 대 T0; # p=0.057 대 플라시보
수면의 질 평가
수득된 전체 스코어의 감소를 통해 검출할 수 있는 개선을 관찰하기 위해, 검증된 "PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index)" 설문지를 통해 각 대상체의 수면의 질을 평가하였다.
실시예 2에 보고된 프로바이오틱 조성물로 치료한 그룹은 통계학적으로 유의미한 결과를 보고하였고, 이는 수면의 질이 개선되었음을 입증하였다. 표 11은 T0 (치료 개시)에 대한 퍼센트 변동으로 결과를 보여준다.
| T0에 대한 변동율 % | |
| 수면의 질 | |
| 치료 A - 활성제 제품 | -19.8**## |
| 치료 B - 플라시보 | 20.2 |
** p<0.01 대 T0; ## p<0.01 대 플라시보
실시예 8 - 불안 및 산후 우울증
산후 우울증 및 불안의 예방 및/또는 치료에서 경구 투여된 실시예 3의 프로바이오틱 조성물의 효능을 평가하기 위해, 이중-맹검, 무작위, 다기관 임상 연구를 수행하였다. 본 연구의 1차 목적은 산모의 정신신체학적 웰빙 (psychophysical well-bein)의 생리학적 상태를 유지하고, 베이비 블루스 및 산후 우울증의 통상적인 상황인, 출산 후 불안 또는 스트레스의 발병 가능성을 감소시키는 것이었다.
2차 목표로서, 모유 수유의 질 (quality of breastfeeding)을 평가하였으며, 산모의 수유 자신감 및 (급통증 (colic)으로 인한) 아기의 울음 감소로 확인하였다.
물질 및 방법
락토바실러스 루테리 PBS072 및 비피도박테리움 브레베 BB077을 함유하는 실시예 3에 보고된 프로바이오틱 조성물의 유효성을 평가하기 위해, 임신 종료 시의 건강한 여성 200명을 모집하고, 이들을 하기와 같이 무작위로 배정하였다:
| 성분 | % p/p |
| 말토덱스트린 | 56% |
| 비타민 믹스: 비타민 B1, B2, B6, B12, 엽산, 비타민 D, 니아신, 판토텐산, 비타민 E | 13.6% |
| 스테아르산 마그네슘 | 3.8% |
| 이산화 규소 | 0.5% |
| 식물성 캡슐 DR | 26.1% |
출산 전 마지막 산부인과 방문 중에 지원자들을 모집하였다 (T-1). 제품 섭취 개시 (T0)는 전달 후 최대 3(±1)일 이내에 수행하여, 총 90일 (3개월)의 기간동안 이루어진다. 45일 (절반의 치료 T45) 후, 및 동일 치료의 종료, 90일 (T90) 후에 방문이 예정되어 있다. 표 13은 각 방문에 수행된 활동을 보여준다.
| 연구 단계 | 모집 (T-1) | 연구 개시 - 제품 섭취 (T0) | 중간 체크포인트 (T45) | 최종 방문 (T90) |
| 정보 동의서 서명 | X | - | - | - |
| 대상자 등록 | X | - | X | X |
| 임상 평가 - 사용 안전성 | - | - | X | X |
| 산부인과 전문의의 지원으로 설문지 작성 | - | - | X | X |
| 제품 분배 | X | - | - | - |
| 미사용 제품의 반환 | - | - | - | X |
파라미터의 평가는 산모 및 신생아 건강의 개선을 결정할 수 있는 특정 설문지로 평가하였다.
설문지는 하기와 같다:
- EPDS (Edinburgh Postnatal Depression Scale): 우울증과 관련된 증상 평가;
- BSES-SF (Breastfeeding Self Efficacy Scale Short Form): 울음 에피소드 (crying episodes)의 매일 기록과 관련하여, 모유 수유의 질의 자가-평가.
결과
수득된 결과는 실시예 3에 보고된 프로바이오틱 조성물로 치료한 지원자가 대조군 그룹과 비교하여 감정 상태의 개선, 및 모유 수유 중에 산모의 자신감을 더 높이는 것으로 간주되는 모유 수유의 질의 개선 및 신생아의 울음 에피소드의 감소 모두를 보고한 방법을 보여준다.
기분 평가
전체 스코어의 감소를 통해 확인할 수 있는 개선을 관찰하기 위해, 검증된 EPDS (Edinburgh Postnatal Depression Scale) 설문지를 통해 산모의 기분을 평가하였다.
실시예 3에 나타낸 프로바이오틱 조성물로 치료한 그룹은 통계학적으로 유의미한 결과 (p＜0.0001)를 달성하였고, 이는 산모의 기분이 개선되었음을 입증하였다. 표 14는 2회의 관찰 시간 (T45 및 T90)에서의 결과를 보여준다.
| 산모 기분 | ||
| T45 | T90 | |
| 활성제 그룹 | 8.9*** | 6.9*** |
| 대조군 그룹 | 12 | 10.7 |
** p<0.001 대 대조군
모유 수유의 질
모유 수유의 질은 연구 기간 동안 신생아의 모유 수유 중에 더 큰 자신감을 평가하기 위해 BSES-SF (Breastfeeding Self Efficacy Scale Short Form) 설문지의 사용을 통해 평가하였다. 이러한 개선은 전체 스코어의 증가를 통해 관찰할 수 있다.
실시예 3에 나타낸 프로바이오틱 조성물을 복용한 그룹은 대조군과 비교하여 통계학적으로 유의미한 결과를 보고하였다. 표 15는 2회의 관찰 시간 (T45 및 T90)에 관한 결과를 보여준다.
| 모유 수유의 질 | ||
| T45 | T90 | |
| 활성제 그룹 | 51.47*** | 56.31*** |
| 대조군 그룹 | 42.88 | 45.44 |
*** p<0.001 대 대조군
울음 에피소드 (Crying Episodes)
치료 기간 동안, 산모는 치료 중에 발생한 울음 에피소드의 횟수를 고려하였다. 결과는 활성제 그룹에 속하는 산모가 대조군과 관련하여 신생아의 울음 에피소드가 더 많이 감소하였음을 보여준다. 표 16은 대조군과 비교하여 2회의 관찰 시간 (T45 및 T90)에서 영아의 울음 에피소드에서 유의미한 감소 (p＜0.0001)를 보고한 산모의 퍼센트로 표시된 결과를 보여준다.
| 긍정적인 답변을 한 지원자의 퍼센트 | ||
| T45 | T90 | |
| 활성제 그룹 | 81% | 78% |
| 대조군 그룹 | 42% | 43% |
결론
본 발명에 기재된 균주는 스트레스 마커 (GABA, 세로토닌 및 LSD1)를 인 비트로 조절하는 것으로 나타났다. 본 발명의 프로바이오틱 조성물, 특히 실시예 1, 2 및 3에 보고된 조성물들은 등록한 대상자 (스트레스를 받은 학생, 직원 및 임신 후 여성)에서 긍정적인 효과를 발휘하는 것으로 나타났다. 상기 조성물들은 3가지 연구에서 관찰된 파라미터 (인지 기능, 기분, 수면의 질, 불안 등)를 유의미하게 개선하였다. 또한, 생리학적 및 심리학적 측면 모두에서, 치료 개시와 비교하여 삶의 질의 유의미한 개선을 관찰할 수 있었다.
결론적으로, 본 발명에 따른 프로바이오틱스의 조합물 (예를 들어 L. 루테리 PBS072, B. 브레베 BB077 및 B. 락티스 BL050)은 일상 생활에서 일어날 수 있는 모든 만성 또는 급성 스트레스 상황 및 이와 관련된 인지 장애에 사용될 수 있다.
Claims (16)
- 하기 종들 각각의 균주:
- 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri), 및
- 비피도박테리움 브레베 (Bifidobacterium breve) 또는 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis)
를 포함하는 프로바이오틱 조합물 (probiotic combination)을 포함하는 조성물로서,
상기 락토바실러스 루테리 균주는 조성물 중에 상기 프로바이오틱 조합물의 총 중량에 대해 중량 기준 퍼센트로 20% 내지 80%로 존재하고;
상기 비피도박테리움 브레베 균주는 조성물 중에 상기 프로바이오틱 조합물의 총 중량에 대해 중량 기준 퍼센트로 10% 내지 60%로 존재하며;
상기 비피도박테리움 락티스 균주는 조성물 중에 상기 프로바이오틱 조합물의 총 중량에 대해 중량 기준 퍼센트로 10% 내지 60%로 존재하는 것인 조성물. - 청구항 1에 있어서, 하기 균주들:
- 락토바실러스 루테리 PBS072, 및
- 비피도박테리움 브레베 BB077 또는 비피도박테리움 락티스 BL050
을 포함하는 프로바이오틱 조합물을 포함하는 것인 조성물. - 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 락토바실러스 루테리 균주는 조성물 중에 상기 프로바이오틱 조합물의 총 중량에 대해 중량 기준 퍼센트로 30% 내지 70%, 바람직하게는 55%로 존재하는 것인 조성물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 락토바실러스 루테리 균주는 각 단일 단위 용량 (single unit dose)으로 5 내지 50억 CFU 범위의 양, 바람직하게는 10 내지 40억 CFU 범위의 양으로 존재하고, 더 바람직하게는 이는 20억 CFU와 동일한 양으로 존재하는 것인 조성물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 비피도박테리움 브레베 균주는 조성물 중에 상기 프로바이오틱 조합물의 총 중량에 대해 중량 기준 퍼센트로 20% 내지 50%, 바람직하게는 40%로 존재하는 것인 조성물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 비피도박테리움 브레베 균주는 각 단일 단위 용량으로 5 내지 50억 CFU 범위의 양, 바람직하게는 10 내지 40억 CFU 범위의 양으로 존재하고, 더 바람직하게는 이는 20억 CFU와 동일한 양으로 존재하는 것인 조성물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 비피도박테리움 락티스 균주는 조성물 중에 상기 프로바이오틱 조합물의 총 중량에 대해 중량 기준 퍼센트로 20% 내지 50%, 바람직하게는 40%로 존재하는 것인 조성물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 비피도박테리움 락티스 균주는 각 단일 단위 용량으로 5 내지 50억 CFU 범위의 양, 바람직하게는 10 내지 20억 CFU 범위의 양으로 존재하고, 더 바람직하게는 이는 20억 CFU와 동일한 양으로 존재하는 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 6에 있어서, 상기 2종의 락토바실러스 루테리:비피도박테리움 브레베는 중량 비율로 1:0.7의 비율, 또는 CFU로 표시되는 경우 1:1의 비율로 존재하는 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 4, 7 및 8에 있어서, 상기 2종의 락토바실러스 루테리 종:비피도박테리움 락티스는 중량 비율로 1:0.7의 비율, 또는 CFU로 표시되는 경우 1:1의 비율로 존재하는 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 10에 있어서, 경구 형태인 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 11에 있어서, 약제 (medicament)로서 사용하기 위한 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 11에 있어서, 인지 기능 장애; 불면증; 불안; 베이비 블루스 (baby blues) 또는 산후 우울증; 갱년기 우울증; 범불안 장애; 주요 우울 장애; 공황 발작; 주의력 결핍 장애; 또는 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택된 스트레스와 관련된 급성 또는 만성 병리학적 상태 (pathological conditions)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것인 조성물.
- 청구항 13에 있어서, 인지 기능 장애; 불면증; 불안; 베이비 블루스 또는 산후 우울증; 및 이들의 조합의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것인 조성물.
- 청구항 14에 있어서, 상기 인지 기능 장애는 직무-관련 스트레스 (work-related stress)로 인한 것인 조성물.
- 청구항 15에 있어서, 상기 인지 기능 장애는 단기 기억력, 주의력 및/또는 의사 결정 능력인 것인 조성물.
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