KR20230119187A - 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 하기 식을 갖는 3중블록 코폴리머:
PLAv-PEGw-PLAx
여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x이고 전체 조성물의 22 내지 34w/w%의 양임;
(b) 하기 식을 갖는 2중블록 코폴리머:
mPEGy-PLAz
여기에서 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위로 y 및 z가 반복 단위의 수이고 전체 조성물의 5 내지 9w/w%의 양임;
(c) 전체 조성물의 8 내지 32w/w%의 양으로 타크로리무스 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(d) 전체 조성물의 30 내지 62w/w%의 양의 유기 용매.
(a) 하기 식을 갖는 3중블록 코폴리머:
PLAv-PEGw-PLAx
여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x이고 전체 조성물의 22 내지 34w/w%의 양임;
(b) 하기 식을 갖는 2중블록 코폴리머:
mPEGy-PLAz
여기에서 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위로 y 및 z가 반복 단위의 수이고 전체 조성물의 5 내지 9w/w%의 양임;
(c) 전체 조성물의 8 내지 32w/w%의 양으로 타크로리무스 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(d) 전체 조성물의 30 내지 62w/w%의 양의 유기 용매.
Description
본 발명은 타크로리무스를 포함하는 지연 방출 약제학적 조성물 및 대상체의 면역계의 치료적 억제를 위한, 특히 자가면역 질환 또는 동종이식 거부반응의 예방 및/또는 치료, 특히 간, 신장 또는 심장 이식 거부반응의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
타크로리무스(Tacrolimus ; 또한 TK506 또는 fujimycone이라고도 함)는 시험관 내 뿐만 아니라 생체 내 시험에서 입증된 활성 및 효과를 갖는 매우 강력한 면역억제제이다. 타크로리무스는 아래의 화학 구조를 갖는다:
시험관 내에서, 타크로리무스는 알로겐 및 미토겐 자극, 세포독성 T-세포 생성, IL-2 수용체의 발현 및 IL-2, IL-3 그리고 IFN-γ의 생성에 대한 림프구의 증식 반응을 억제한다 (Kino et al. FK506, a Novel Immunosuppressant Isolated from a Streptomyces. II. Immunosuppressive Effect of FK-506 in vitro. J Antibiot 1987 and Scott et al. Tacrolimus: A Further Update of its Use in the Management of Organ Transplantation. Drugs 2003). 타크로리무스의 면역억제 효과는 다양한 동물 모델(개, 랫트, 바분 및 시노몰구스 몽키)의 이식에서 입증되었다 (Collier DS et al. Kidney Transplantation in the Dog Receiving FK-506. Transplant Proc. 1987; Murase N et al. Heterotopic Heart Transplantation in the Rat Receiving FK-506 Alone or with Cyclosporine. Transplant Proc 1987; Ochiai et al. Studies of the Effects of FK506 on Renal Allografting in the Beagle Dog. Transplantation 1987; Inamura et al. Prolongation of Skin Allograft Survival in Rats by a Novel Immunosuppressive Agent, FK506. Transplantation 1988; Todo et al. Orthotopic Liver Transplantation in Dogs Receiving FK-506. Transplant Proc 1987; Todo et al. Immunosuppression of Canine, Monkey, and Baboon Allografts by FK 506: with Special Reference to Synergism with Other Drugs and to Tolerance Induction. Surgery1988; Jiang et al. Tacrolimus Versus Cyclosporin A: a Comparative Study on Rat Renal Allograft Survival. Transpl Int. 1999 and Kinugasa et al. Efficacy of Oral Treatment with Tacrolimus in the Renal Transplant Model in Cynomolgus Monkeys. J Pharmacol Sci 2008).
타크로리무스는 1990년대에 EU에서 Prograf® 경구 캡슐로 처음 승인되었고, 계속해서 Advagraf® 및 Envarsus®에 대해 EMA에 의해 지연-방출 경구 제제로서 승인되었다. 따라서 타크로리무스의 특징은 충분히 기록되어 있고 공개적으로 획득가능하다. Prograf® 0.5 ㎎, 1 ㎎ 및 5 ㎎ 경질 캡슐(UK PL00166/0206 MAH Astellas Pharma Europe B.V.)는 성인 신장, 간 또는 심장 동종이식 수령자의 이식 거부반응의 예방 및 치료를 위해 1일 2회 경구 투여하도록 승인되었다.
1일 1회 투여를 위한 지연-방출 경구 제형(다양한 투여량으로)이 성인 신장, 간 또는 심장 동종이식 수령자의 이식 거부반응의 예방 및 치료를 위한 승인되었다; 2007(EMEA/H/C/000712)의 Advagraf® 지연-방출 경질 캡슐 및 2014 (EMEA/H/C/002655)의 Envarsus® 지연-방출 정제.
그러나, 환자 준수를 개선하고 현재 시판 중인 경구 타크로리무스 제품에 비해 환자에게 더 큰 편의를 제공하기 위한 지연-방출 타크로리무스 제형이 제공되어야 할 필요성이 있다. 실제로, 소급 코호트 시험에서 약물 요법을 준수하지 않은 환자가 중증의 급성 거부반응 후 단기 동종이식편 손실의 위험이 증가했다는 것을 나타내었다 (Al-Sheyyab et al. Association of Medication Non-Adherence with Short-Term Allograft Loss after the Treatment of Severe Acute Kidney Transplant Rejection. BMC Nephrol. 2019). 또한, 신장 동종이식 수령자 315명을 대상으로 하는 전향적 시험에서 60명의 신장이 후속 기간(중위값 31.4개월)에 기능 부전으로 진행되었다. 누락된 정보가 있는 4명을 제외하고, 56명의 실패자들은 하기 4가지 원인들에 기인하였다: 거부반응 36명(64%), 사구체신염 10명(18%), 폴리오마 바이러스 신증 4명(7%) 및 병발성 사건 6명(11%). 모든 거부반응 손실은 기능 부전 시까지 항체-매개 거부반응의 증거를 가지고 있었다. 거부반응 손실 중에서, 36명 중의 17명(47%)은 독립적으로 임상의 참석 하에 약물 투여를 준수하지 않은 환자로 확인되었다 (Sellares et al. Understanding the Causes of Kidney Transplant Failure: the Dominant Role of Antibody-Mediated Rejection and Nonadherence. Am J Transplant 2012).
부작용이 더 적고 환자 간 효과 변동성이 더 낮은 타크로리무스 조성물을 제공하는 것 또한 필요하다.
획득가능한 타크로리무스는 일반적으로 신속하게 흡수된다. 흡수는 가변적이며 타크로리무스의 평균 경구 생체이용률(Prograf® 제품으로 조사)은 20% 내지 25%의 범위 이내(성인 환자에서의 개별 범위는 6% 내지 43%)이다. 타크로리무스의 흡수 속도 및 정도는 Prograf® 및 Avagraf® 의약품 둘 모두 음식과 함께 감소되었다. 정상 상태에서 AUC와 전혈 최저치 간에 강한 상관관계가 존재한다. 따라서 전혈 최저치를 모니터링하는 것은 전신 노출에 대한 양호한 추정치를 제공한다. 타크로리무스는 뚜렷한 환자 내 및 환자 간 흡수 변동성을 나타낸다. 타크로리무스 흡수는 담즙에 의존하지 않으나 위장관 통과 시간에 의존하며 음식의 존재 또는 부재 뿐만 아니라 음식의 지질 함량에 영향을 받는다. 게다가, 연령, 성별, 인종, 체질량 지수, 타크로리무스의 지속 시간, 혈청 알부민, 적혈구용적률 및 B형 또는 C형 간염 감염 또는 다른 간 질환의 존재가 모두 1일 투여량 요건에 영향을 미치는 것으로 나타났다 (Schiff et al. Therapeutic Monitoring of Calcineurin Inhibitors for the Nephrologist. Clin J Am Soc Nephrol 2007).
문헌에서의 데이터는 타크로리무스가 정맥 내로 또는 경구로 투여되는 경우 간 및 소장에서 수산화 및 탈메틸화에 의해 적어도 9가지의 대사산물로 과도하게 대사되며, 그 중 8가지 대사산물이 확인되고 특정되었다 (Iwasaki. Review: Metabolism of Tacrolimus (FK506) and Recent Topics in Clinical Pharmacokinetics. Drug Metab Pharmacokinet 2007). 타크로리무스는 주로 간 및 소장에서 CYP3A 아과의 효소에 의해 주로 대사되며, 타크로리무스 I 단계 대사를 담당한다. 타크로리무스 약물동력학(PK)에서의 환자-간 변동성의 일부가 CYP3A5의 유전적 편차에 기인한다는 것을 암시하고 있다. 공개된 기사에 따르면 겉보기 타크로리무스 청소율에서의 최대 30%의 개인 간 변동성의 최대 30%가 CYP3A5 다형성과 연관된다는 것을 암시하고 있다 (Rogier et al. Explaining Variability in Tacrolimus Pharmacokinetics to Optimize Early Exposure in Adult Kidney Transplant Recipients. Tjer Drug Monit 2009).
최근의 연구는 나노 입자/마이크로 입자 또는 하이드로겔과 같은 제어 방출 제형의 사용을 통해 이를 해결하고자 시도했다 (Lopez-Farre et al. New Strategy of Tacrolimus Administration in Animal Model Based on Tacrolimus-Loaded Microspheres. Transp Immunol 2016; Myamoto et al. Pharmacokinetic and Immunosuppressive Effects of Tacrolimus-Loaded Biodegradable Microspheres. Liver transplantation 2004; Little et al. Micro and Nanoparticle Drug Delivery Systems for Preventing Allotransplant Rejection. Clin Immunol 2015). 그러나, 이러한 기사는 초기 단계 연구와 관련이 있으며, 타크로리무스의 효과적인 지연 방출 제형에 대한 명확한 증거를 제공하지 못하고 있다.
WO 2006/066063 및 WO 2006/101972는 기관 거부반응의 치료 및 약물동력학 매개변수를 보다 잘 제어하기 위해 사용되는 것을 목표로 하는 타크로리무스를 포함하는 주입가능한 나노입자 제형을 기술하고 있다. 그러나, 비록 이러한 출원들이 제형의 제조를 기술하고 있기는 하나, 타크로리무스 방출 프로파일, 약물동력학 또는 제안된 치료 용도와 관련된 데이터가 제공되지 않고 있다.
CN108743531은 수성 안약의 제조를 위해 사용되도록 하기 위한 타크로리무스가 적재된 2중블록 코폴리머 mPEG-폴리에스테르를 포함하는 미셀을 기술하고 있다. 조성물은 각막 내 타크로리무스의 침투를 용이하게 한다고 하며 매일의 투여로 각막 이식 거부반응의 치료를 위해 사용된다.
CN105919924는 류마티스 관절염, 기관 이식 또는 자가면역 안 질환을 치료하기 위한 타크로리무스 지연 방출 온도-감응형 겔을 기술하고 있다. 겔은 soluplus® 부형제를 사용하여 제조된다. 7일의 기간 동안의 타크로리무스의 지연 방출이 기술되었다.
그러나, 적어도 14일, 바람직하게는 적어도 21일, 가장 바람직하게는 적어도 28일의 기간 동안 치료학적으로 유효한 농도로 타크로리무스의 방출을 제공할 수 있는 조성물에 대한 요구가 존재하고 있다.
본 발명의 하나의 양태는 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
(a) 하기 식을 갖는 3중블록 코폴리머:
PLAv-PEGw-PLAx
여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x이고 전체 조성물의 22 내지 34w/w%의 양임;
(b) 하기 식을 갖는 2중블록 코폴리머:
mPEGy-PLAz
여기에서 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위로 y 및 z가 반복 단위의 수이고 전체 조성물의 5 내지 9w/w%의 양임;
(c) 전체 조성물의 8 내지 32w/w%의 양으로 타크로리무스 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(d) 전체 조성물의 30 내지 62w/w%의 양의 유기 용매.
바람직한 구현예는 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
(a) 하기 식을 갖는 3중블록 코폴리머:
PLAv-PEGw-PLAx
여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x이고 전체 조성물의 24 내지 32w/w%의 양임;
(b) 하기 식을 갖는 2중블록 코폴리머:
mPEGy-PLAz
여기에서 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위로 y 및 z가 반복 단위의 수이고 전체 조성물의 6 내지 8w/w%의 양임;
(c) 전체 조성물의 10 내지 30w/w%의 양으로 타크로리무스 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(d) 전체 조성물의 30 내지 60w/w%의 양의 유기 용매.
다른 바람직한 구현예는 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
(a) 하기 식을 갖는 3중블록 코폴리머:
PLAv-PEGw-PLAx
여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x이고 전체 조성물의 24 내지 32w/w%의 양임;
(b) 하기 식을 갖는 2중블록 코폴리머:
mPEGy-PLAz
여기에서 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위로 y 및 z가 반복 단위의 수이고 전체 조성물의 6 내지 8w/w%의 양임;
(c) 전체 조성물의 8 내지 15w/w%의 양으로 타크로리무스 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(d) 전체 조성물의 30 내지 60w/w%의 양의 유기 용매.
본 발명의 조성물은 대상체 내로의 조성물의 주입 후 약제학적 조성물의 침전에 의해 형성된 반-고체의 국소화된 덩어리인 "제 자리 데포(in situ depot)"를 형성한다. 약제학적 조성물은 수용액에서 실질적으로 불용성인 코폴리머를 포함한다. 따라서, 약제학적 조성물이 인간 또는 동물 신체의 수성 환경과 접촉하는 경우, 액체에서 반-고체로 조성물의 변화를 야기하는 상반전이 일어나고, 즉 조성물의 침전이 일어나서 "제 자리 데포"를 형성한다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 조성물이 적어도 7일 또는 적어도 14일, 전형적으로 적어도 21일 또는 바람직하게는 적어도 28일의 기간 동안 치료학적으로 유효한 양의 타크로리무스를 방출하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다. 이는 환자에 대한 용량용법을 단순화하여 덜 빈번한 투여, 예를 들어 시판되는 제품에 대한 것과 같이 매일 또는 1일 2회 기준으로 투여하는 것이 아니라 매 28일마다 투여할 수 있도록 하여 환자 준수를 개선하도록 한다. 타크로리무스가 기관 이식 거부반응을 방지하는 데 사용되는 경우, 개선된 환자 준수가 기관 이식 거부반응의 위험을 감소시키는 것으로 이해된다. 게다가, 본 발명의 조성물은 관찰된 부작용을 감소시키는 것으로 이해되는 피하 투여에 적합하다.
추가의 양태에서, 본 발명은 대상체의 면역계의 치료적 억제에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 여기에서 사용은 대상체에 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 하기 식을 갖는 3중블록 코폴리머:
PLAv-PEGw-PLAx
여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x이고 전체 조성물의 22 내지 34w/w%의 양임;
(b) 하기 식을 갖는 2중블록 코폴리머:
mPEGy-PLAz
여기에서 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위로 y 및 z가 반복 단위의 수이고 전체 조성물의 5 내지 9w/w%의 양임;
(c) 전체 조성물의 8 내지 32w/w%의 양으로 타크로리무스 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(d) 전체 조성물의 30 내지 62w/w%의 양의 유기 용매.
바람직한 구현예에서 본 발명은 대상체의 면역계의 치료적 억제에서의 사용을 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 여기에서 사용은 대상체에 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 하기 식을 갖는 3중블록 코폴리머:
PLAv-PEGw-PLAx
여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x이고 전체 조성물의 24 내지 32w/w%의 양임;
(b) 하기 식을 갖는 2중블록 코폴리머:
mPEGy-PLAz
여기에서 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위로 y 및 z가 반복 단위의 수이고 전체 조성물의 6 내지 8w/w%의 양임;
(c) 전체 조성물의 10 내지 32w/w%의 양으로 타크로리무스 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(d) 전체 조성물의 30 내지 60w/w%의 양의 유기 용매.
바람직한 구현예에서, 3중블록 코폴리머에 대해서는 w는 20 내지 25의 정수이고 v 및 x는 각각 40 내지 50의 정수이고, 바람직하게는 여기에서 w는 약 22이고 v 및 x는 각각 약 45이거나; 여기에서 w가 20 내지 25의 정수이고 x는 각각 60 내지 75의 정수이고, 바람직하게는 여기에서 w는 약 22이고 v 및 x는 각각 약 68이다.
전형적으로, 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고, 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4 또는 6이다.
바람직한 구현예에서, 2중블록 코폴리머에 대해서는 y는 7 내지 10의 정수이고 z는 60 내지 85의 정수이고, 바람직하게는 여기에서 y는 약 8이고 z는 약 68이거나; 여기에서 y는 43 내지 47의 정수이고 z는 129 내지 141의 정수이고, 바람직하게는 여기에서 y는 약 45이고 z는 약 136이다.
전형적으로, 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 0.35 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 8.5이거나; PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
조성물 또는 사용을 위한 조성물의 하나의 구현예에서 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4이다.
조성물 또는 사용을 위한 조성물의 하나의 구현예에서 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 6이다.
조성물 또는 사용을 위한 조성물의 하나의 구현예에서 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 0.35 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 8.5이다.
조성물 또는 사용을 위한 조성물의 하나의 구현예에서 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
전형적으로, 조성물의 복수의 투여량이 대상체에 투여된다. 조성물은 전형적으로 대상체의 평생에 걸쳐 투여된다.
바람직한 구현예에서, 연속적인 투여량의 투여 간의 시간은 적어도 7일 또는 적어도 14일, 바람직하게는 적어도 21일, 가장 바람직하게는 적어도 28일이다. 전형적으로, 조성물은 대상체에 4주 또는 월간 기준으로 투여된다.
전형적으로, 사용에는 조성물의 비경구적 투여, 바람직하게는 조성물의 피하 주입이 포함된다.
바람직한 구현예에서 사용에는 바늘 및 주사기를 사용하고, 선택적으로 주입 기구를 사용하여 조성물을 주입하는 것이 포함된다.
전형적으로, 대상체에 투여되는 타크로리무스의 투여량은 대상체에 투여되는 조성물의 용적을 조정함으로써 조절된다.
바람직하게는 조성물은 조성물의 투여 이후 적어도 7일 또는 적어도 14일, 바람직하게는 적어도 21일, 가장 바람직하게는 적어도 28일 동안, 바람직하게는 치료적 농도의 타크로리무스를 대상체에의 혈장 내로 방출한다. 전형적으로, 대상체의 혈장 내 타크로리무스의 치료적 농도는, 타크로리무스의 농도가 최대 48시간 동안 20 ng/㎖ 초과일 수 있다는 전제 하에, 5 내지 20 ng/㎖이다.
바람직한 구현예에서 사용에는 약 130 내지 475 ngㆍh/㎖의 범위의 일간 AUC를 유지하는 것이 포함된다.
전형적으로, 사용에는 약 3.60 내지 약 3.70의 범위 이내, 바람직하게는 약 3.65 미만의 최대값 미만의 일간 AUC 비율을 유지하는 것이 포함된다.
바람직한 구현예에서 조성물에는 약 115 내지 약 345 ㎎/㎖, 바람직하게는 약 230 ㎎/㎖ 또는 약 115 ㎎/㎖의 타크로리무스의 투여 농도가 포함된다.
전형적으로 타크로리무스의 투여량은 약 0.1 ㎖ 내지 약 2 ㎖, 선택적으로 약 0.1 ㎖ 내지 약 1.5 ㎖, 선택적으로 약 0.1 ㎖ 내지 약 1 ㎖, 선택적으로 약 0.1 ㎖ 내지 약 0.5 ㎖의 용적으로 투여된다.
조성물은 약 1초 내지 약 2분, 선택적으로 약 1초 내지 1분, 선택적으로 약 1초 내지 약 30초, 선택적으로 약 1초 내지 약 20초, 선택적으로 약 1초 내지 약 10초, 선택적으로 약 1초 내지 약 5초의 시간에 걸쳐 주입될 수 있다.
가장 바람직하게는, 사용에는 동종이식을 수령한 대상체에서의 동종이식 거부반응의 예방 및/또는 치료가 포함된다. 동종이식은 기관, 조직 또는 세포일 수 있다. 바람직하게는 동종이식은 간, 신장 또는 심장, 가장 바람직하게는 간 또는 신장이다.
대안의 구현예에서, 사용에는 자가면역 질환의 예방 및/또는 치료가 포함된다. 사용에는 낭창성 신염의 예방 및/또는 치료가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 신체 내로 주입되는 경우에 데포를 형성하기에 적합하다.
전형적으로 유기 용매는 디메틸 술폭사이드이다.
본 발명의 조성물의 바람직한 구현예에서, 3중블록 코폴리머 대 2중블록 코폴리머의 중량비는 약 4:1이다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 약 10 내지 30w/w%의 타크로리무스, 선택적으로 약 10 내지 20w/w%의 타크로리무스, 선택적으로 약 20w/w%의 타크로리무스, 선택적으로 약 10w/w%의 타크로리무스를 포함한다.
바람직한 구현예에서 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 약 24 내지 32w/w%의 3중블록 코폴리머, 선택적으로 26 내지 30w/w%의 3중블록 코폴리머, 선택적으로 약 27 내지 29w/w%의 3중블록 코폴리머, 선택적으로 약 28w/w%의 3중블록 코폴리머를 포함한다.
바람직한 구현예에서 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 약 6 내지 8w/w%의 2중블록 코폴리머, 선택적으로 약 7 내지 8w/w%의 2중블록 코폴리머, 선택적으로 약 7w/w%의 2중블록 코폴리머를 포함한다.
전형적으로 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 약 30 내지 60w/w%의 디메틸 술폭사이드, 선택적으로 약 40 내지 50w/w%의 디메틸 술폭사이드, 선택적으로 약 45 내지 50w/w%의 디메틸 술폭사이드, 선택적으로 약 45w/w%의 디메틸 술폭사이드, 선택적으로 약 55w/w%의 디메틸 술폭사이드를 포함한다.
조성물 또는 사용을 위한 조성물은 약 150 mPaㆍs 내지 약 3000 mPaㆍs 또는 약 200 mPaㆍs 내지 약 3000 mPaㆍs, 선택적으로 약 1000 mPaㆍs 내지 약 3000 mPaㆍs, 선택적으로 약 1000 mPaㆍs 내지 약 2000 mPaㆍs, 선택적으로 약 1500 mPaㆍs 내지 약 1700 mPaㆍs의 동적 점도를 가질 수 있다. 대안으로, 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 200 mPaㆍs 내지 약 2000 mPaㆍs 선택적으로 약 300 mPaㆍs 내지 약 1500 mPaㆍs, 선택적으로 약 400 mPaㆍs 내지 약 500 mPaㆍs의 동적 점도를 가질 수 있다.
조성물 또는 사용을 위한 조성물은 하나 이상의 약제학적으로-수용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
특히 바람직한 구현예에서 조성물 또는 사용을 위한 조성물에는 27 내지 29w/w%의 3중블록 코폴리머, 6 내지 8w/w%의 2중블록 코폴리머, 44 내지 46w/w%의 디메틸 술폭사이드 및 19 내지 21w/w%의 타크로리무스가 포함되고, 여기에서 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4이고, 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
다른 구현예에서 조성물 또는 사용을 위한 조성물에는 27 내지 29w/w%의 3중블록 코폴리머, 6 내지 8w/w%의 2중블록 코폴리머, 54 내지 56w/w%의 디메틸 술폭사이드 및 9 내지 11w/w%의 타크로리무스가 포함되고, 여기에서 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4이고, 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
다른 바람직한 구현예에서 조성물 또는 사용을 위한 조성물에는 23 내지 25w/w%의 3중블록 코폴리머, 5 내지 7w/w%의 2중블록 코폴리머, 59 내지 61w/w%의 디메틸 술폭사이드 및 9 내지 11w/w%의 타크로리무스가 포함되고, 여기에서 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4이고, 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 위에서 기술되는 바와 같은 대상체의 면역계의 치료적 억제의 방법을 제공하며, 방법은 대상체에 위에서 정의되는 바와 같은 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 동종이식을 수령한 대상체에서의 동종이식 거부반응을 방지하거나 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에 임의의 선행하는 특허청구범위에서 정의되는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 3가지 상이한 제형(F76, F78 및 F88)으로부터의 시간 경과에 따른 타크로리무스의 시험관 내 누적 방출을 나타내고 있다. 제형에는 상이한 3중블록: P1R4 또는 P1R6 및 상이한 2중블록: dP0.35R8.5 또는 dP2R3이 적재되었다(TB/DB = 4/1). 코폴리머 함량 및 API 적재는 모든 제형 내에서 각각 40 및 20%(w/w%)로 고정되었다.
도 2는 3가지 상이한 제형(F70, F71 및 F72)으로부터의 시간 경과에 따른 타크로리무스의 시험관 내 누적 방출을 나타내고 있다. 제형에는 P1R4 및 dP2R3이 적재되었다(TB/DB = 4/1). 코폴리머 함량은 모든 제형에 대해서 동일하고 30%(w/w%)로 고정되었으나, API 적재는 다음과 같이 상이하였다: 10, 20 또는 30%(w/w%).
도 3은 3가지 상이한 제형(F71, F76 및 F117)으로부터의 시간의 경과에 따른 타크로리무스의 시험관 내 누적 방출을 나타내고 있다. 제형에는 P1R4 및 dP2R3이 적재되었다(TB/DB = 4/1). API 적재량은 모든 제형에 대해서 동일하고 20%(w/w%)로 고정되었으나, 코폴리머 함량은 다음과 같이 상이하였다: 30, 35 또는 40%(w/w%).
도 4는 하나의 제형(F72)이나 상이한 투여량으로부터의 시간의 경과에 따른 타크로리무스의 시험관 내 누적 방출을 나타내고 있다. 제형에는 30%(w/w%)의 코폴리머(P1R4/dP2R3 = 4/1) 및 30%(w/w%)의 API가 적재되었다. API는 20, 40 또는 70 ㎎/데포로 고정되었다. 투여량은 데포 크기를 변화시킴으로써 조정되었다.
도 5는 3가지 상이한 제형(F70, F117 및 F124)으로부터의 시간의 경과에 따른 타크로리무스의 시험관 내 누적 방출을 나타내고 있다. 제형에는 P1R4 및 dP2R3이 적재되었다(TB/DB = 4/1). 코폴리머 함량 및 API 적재량은 모든 제형에 대해 상이하나, API 투여량은 20 ㎎으로 고정되었다. 투여량은 데포 크기를 변화시킴으로써 조정되었다.
도 6은 3가지 상이한 제형(F72, F77 및 F78)으로부터의 시간의 경과에 따른 타크로리무스의 시험관 내 방출 속도를 나타내고 있다. 제형에는 총 코폴리머 함량에 대해 30 내지 40%(w/w%)로 변화하는 P1R4 및 상이한 2중블록: dP0.35R8.5 또는 dP2R3이 적재되었다(TB/DB = 4/1). API 적재량은 10, 20 또는 30%(w/w%)로 상이하였으나, API 투여량은 모든 제형에 대해 70 ㎎으로 고정되었다. 투여량은 데포 크기를 변화시킴으로써 조정되었다.
도 7은 상이한 투여량의 2가지 제형(F72 및 F87)으로부터의 시간의 경과에 따른 타크로리무스의 시험관 내 방출 속도를 나타내고 있다. 제형에는 30%(w/w%)의 P1R4/dP2R3 또는 40%(w/w%)의 P1R6/dP0.35R8.5가 적재되었다(TB/DB = 4/1). API 투여량은 20 및 40 ㎎으로 고정되었다. 투여량은 데포 크기를 변화시킴으로써 조정되었다.
도 8은 3가지 상이한 제형(F70, F109 및 F117)으로부터의 시간의 경과에 따른 타크로리무스의 시험관 내 방출 속도를 나타내고 있다. 제형에는 P1R4 또는 P1R6 및 dP2R3이 적재되었다(TB/DB = 4/1). 코폴리머 함량 및 API 적재량은 모든 제형에 대해 상이하였으나, API 투여량은 40 ㎎으로 고정되었다. 투여량은 데포 크기를 변화시킴으로써 조정되었다.
도 9는 제형 F72, F77 또는 F78의 70 ㎎ API 투여량의 1회의 피하 주입 후의 혈액 중의 타크로리무스의 평균 동력학적 프로파일을 나타내고 있다.
도 10은 제형 F72 또는 F87의 월간 4회 반복 피하 주입 후의 혈액 중의 타크로리무스의 평균 동력학적 프로파일을 나타내고 있다. 주입의 용적을 변화시킴으로써 투여량 효과를 평가하였다.
도 11은 상이한 투여량의 제형 F72 및 F87의 각 피하 주입 후 28일의 시간에 걸쳐 추정된 평균 및 개별 일간 AUC 비율을 나타내고 있다. 좁은 범위 이내에서의 타크로리무스 혈중 농도의 지속가능성이 3.65의 문턱값에 근접하거나 그 미만인 평균 일간 AUC 비율로 특정되었다.
도 12는 제형 F70, F109 및 F117의 1회 피하 주입 후 56일에 걸쳐 타크로리무스의 평균 혈중 농도-시간 프로파일을 나타내고 있다.
도 13은 제형 F70, F109 및 F117의 1회 피하 주입 후에 수득된 28일에 걸쳐 추정된 평균 및 개별 일간 AUC 비율을 나타내고 있다. 좁은 범위 이내에서의 타크로리무스 혈중 농도의 지속가능성이 3.65의 문턱값에 근접하거나 그 미만인 평균 일간 AUC 비율로 특정되었다.
도 2는 3가지 상이한 제형(F70, F71 및 F72)으로부터의 시간 경과에 따른 타크로리무스의 시험관 내 누적 방출을 나타내고 있다. 제형에는 P1R4 및 dP2R3이 적재되었다(TB/DB = 4/1). 코폴리머 함량은 모든 제형에 대해서 동일하고 30%(w/w%)로 고정되었으나, API 적재는 다음과 같이 상이하였다: 10, 20 또는 30%(w/w%).
도 3은 3가지 상이한 제형(F71, F76 및 F117)으로부터의 시간의 경과에 따른 타크로리무스의 시험관 내 누적 방출을 나타내고 있다. 제형에는 P1R4 및 dP2R3이 적재되었다(TB/DB = 4/1). API 적재량은 모든 제형에 대해서 동일하고 20%(w/w%)로 고정되었으나, 코폴리머 함량은 다음과 같이 상이하였다: 30, 35 또는 40%(w/w%).
도 4는 하나의 제형(F72)이나 상이한 투여량으로부터의 시간의 경과에 따른 타크로리무스의 시험관 내 누적 방출을 나타내고 있다. 제형에는 30%(w/w%)의 코폴리머(P1R4/dP2R3 = 4/1) 및 30%(w/w%)의 API가 적재되었다. API는 20, 40 또는 70 ㎎/데포로 고정되었다. 투여량은 데포 크기를 변화시킴으로써 조정되었다.
도 5는 3가지 상이한 제형(F70, F117 및 F124)으로부터의 시간의 경과에 따른 타크로리무스의 시험관 내 누적 방출을 나타내고 있다. 제형에는 P1R4 및 dP2R3이 적재되었다(TB/DB = 4/1). 코폴리머 함량 및 API 적재량은 모든 제형에 대해 상이하나, API 투여량은 20 ㎎으로 고정되었다. 투여량은 데포 크기를 변화시킴으로써 조정되었다.
도 6은 3가지 상이한 제형(F72, F77 및 F78)으로부터의 시간의 경과에 따른 타크로리무스의 시험관 내 방출 속도를 나타내고 있다. 제형에는 총 코폴리머 함량에 대해 30 내지 40%(w/w%)로 변화하는 P1R4 및 상이한 2중블록: dP0.35R8.5 또는 dP2R3이 적재되었다(TB/DB = 4/1). API 적재량은 10, 20 또는 30%(w/w%)로 상이하였으나, API 투여량은 모든 제형에 대해 70 ㎎으로 고정되었다. 투여량은 데포 크기를 변화시킴으로써 조정되었다.
도 7은 상이한 투여량의 2가지 제형(F72 및 F87)으로부터의 시간의 경과에 따른 타크로리무스의 시험관 내 방출 속도를 나타내고 있다. 제형에는 30%(w/w%)의 P1R4/dP2R3 또는 40%(w/w%)의 P1R6/dP0.35R8.5가 적재되었다(TB/DB = 4/1). API 투여량은 20 및 40 ㎎으로 고정되었다. 투여량은 데포 크기를 변화시킴으로써 조정되었다.
도 8은 3가지 상이한 제형(F70, F109 및 F117)으로부터의 시간의 경과에 따른 타크로리무스의 시험관 내 방출 속도를 나타내고 있다. 제형에는 P1R4 또는 P1R6 및 dP2R3이 적재되었다(TB/DB = 4/1). 코폴리머 함량 및 API 적재량은 모든 제형에 대해 상이하였으나, API 투여량은 40 ㎎으로 고정되었다. 투여량은 데포 크기를 변화시킴으로써 조정되었다.
도 9는 제형 F72, F77 또는 F78의 70 ㎎ API 투여량의 1회의 피하 주입 후의 혈액 중의 타크로리무스의 평균 동력학적 프로파일을 나타내고 있다.
도 10은 제형 F72 또는 F87의 월간 4회 반복 피하 주입 후의 혈액 중의 타크로리무스의 평균 동력학적 프로파일을 나타내고 있다. 주입의 용적을 변화시킴으로써 투여량 효과를 평가하였다.
도 11은 상이한 투여량의 제형 F72 및 F87의 각 피하 주입 후 28일의 시간에 걸쳐 추정된 평균 및 개별 일간 AUC 비율을 나타내고 있다. 좁은 범위 이내에서의 타크로리무스 혈중 농도의 지속가능성이 3.65의 문턱값에 근접하거나 그 미만인 평균 일간 AUC 비율로 특정되었다.
도 12는 제형 F70, F109 및 F117의 1회 피하 주입 후 56일에 걸쳐 타크로리무스의 평균 혈중 농도-시간 프로파일을 나타내고 있다.
도 13은 제형 F70, F109 및 F117의 1회 피하 주입 후에 수득된 28일에 걸쳐 추정된 평균 및 개별 일간 AUC 비율을 나타내고 있다. 좁은 범위 이내에서의 타크로리무스 혈중 농도의 지속가능성이 3.65의 문턱값에 근접하거나 그 미만인 평균 일간 AUC 비율로 특정되었다.
본 발명의 하나의 양태는 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
(a) 하기 식을 갖는 3중블록 코폴리머:
PLAv-PEGw-PLAx
여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x이고 전체 조성물의 22 내지 34w/w%의 양임;
(b) 하기 식을 갖는 2중블록 코폴리머:
mPEGy-PLAz
여기에서 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위로 y 및 z가 반복 단위의 수이고 전체 조성물의 5 내지 9w/w%의 양임;
(c) 전체 조성물의 8 내지 32w/w%의 양으로 타크로리무스 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(d) 전체 조성물의 30 내지 62w/w%의 양의 유기 용매.
바람직한 구현예는 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
(a) 하기 식을 갖는 3중블록 코폴리머:
PLAv-PEGw-PLAx
여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x이고 전체 조성물의 24 내지 32w/w%의 양임;
(b) 하기 식을 갖는 2중블록 코폴리머:
mPEGy-PLAz
여기에서 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위로 y 및 z가 반복 단위의 수이고 전체 조성물의 6 내지 8w/w%의 양임;
(c) 전체 조성물의 10 내지 30w/w%의 양으로 타크로리무스 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(d) 전체 조성물의 30 내지 60w/w%의 양의 유기 용매.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "타크로리무스"에는 그의 모든 염, 수화물 또는 용매화물이 포함된다. 특히 타크로리무스에는 타크로리무스의 1수화물 형태가 포함된다.
본 발명에서 사용되는 3중블록 및 2중블록 코폴리머는 블록 코폴리머가 생체 내 가수분해성 분해를 진행하여 폴리에스테르 블록으로부터 파생되는 그의 구성요소 (m)PEG 및 올리고머 또는 모노머를 형성하는 "생체흡수성"이다. 예를 들어, PLA는 가수분해반응을 진행하여 유산(젖산)을 형성한다. 가수분해반응 공정의 결과 데포의 점진적인 질량 손실 그리고 궁극적으로는 데포의 소멸을 초래한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "반복 단위"는 폴리머의 기본적인 반복하는 단위이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본원에 걸쳐 PEG로 축약되는 바와 같은 "폴리에틸렌 글리콜"은 종종 폴리(에틸렌 옥사이드) 또는 폴리(옥시에틸렌)으로 언급되고 용어는 본 발명에서 상호호환적으로 사용된다. mPEG는 메톡시 폴리에탈렌 글리콜이다.
축약어 "PLA"는 폴리(유산)을 의미한다.
코폴리머는 다음과 같이 칭호되었다:
본 명세서에서 기술되는 3중블록 코폴리머는 PxRy로 표식되었으며 여기에서 x는 kDa 단위의 PEG 쇄의 분자량을 나타내고 y는 유산/에탈렌 옥사이드(LA/EO) 몰 비이고 코폴리머 내의 PLA 쇄 길이를 산출할 수 있다.
본 명세서에서 기술되는 2중블록 코폴리머는 dPxRy로 표식되었으며 여기에서 x는 kDa 단위의 mPEG 쇄의 분자량을 나타내고 y는 유산/에틸렌 옥사이드(LA/EO) 몰 비이다.
또한 PEG 반복 단위, 즉 n이 정수인 -(CH2CH2O)n- 로도 언급되는 PEG의 분자량은 전형적으로 폴리스티렌 표준물을 수반하는 겔투과 크로마토그래피(GPC: gel permeation chromatography)로 측정된다. 측정된 분자량은 수 평균 분자량(Mn)이다.
2중블록 및 3중블록 코폴리머에 대한 일반식은 아래에 제시되어 있다:
2중블록 코폴리머(DB: Diblock Copolymers)
3중블록 코폴리머(TB: Triblock Copolymers)
본 상세한 설명에서 2중블록 코폴리머, 3중블록 코폴리머 및 용매를 포함하는 조성물, 즉 타크로리무스를 뺀 약제학적 조성물은 "비히클(vehicle)"로 언급될 수 있다.
유기 용매는 하기의 군으로부터 선택될 수 있다: 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 디메틸 이소소르비드(DMI: dimethyl isosorbide), 디메틸 술폭사이드(DMSO: dimethyl sulfoxide), 에틸 아세테이트, 에틸 벤조에이트, 에틸 락테이트, 글리세롤 포르말, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, N-에틸-2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리디논(NMP: N-methyl-2-pyrrolidinone), 피롤리돈-2, 테트라글리콜, 트리아세틴, 트리부티린, 트리프로피오닌, 글리코퓨롤 및 이들의 혼합물. 하나의 구현예에서 DMSO, NMP, 트리프로피오닌 또는 이들의 혼합물이 용매로서 사용될 수 있다. 바람직하게는 유기 용매는 디메틸 술폭사이드이다.
제형의 "주입성"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 뉴턴(N: Newtons) 단위의 사전-결정된 매개변수를 사용하여 제형을 주입하는 데 필요한 힘으로 정의된다. 이러한 매개변수에는 주입 속도, 주입 용적, 주입 지속시간, 주사기 형태 또는 바늘 형태 등이 포함된다. 이러한 매개변수는 특정한 제형 또는 피하, 신경-주위, 동맥 내 등과 같은 소정의 투여의 방법에 기초하여 변화될 수 있다. 이들 매개변수들은 제형 간의 차이 및 변동을 관찰할 수 있도록 조정될 수 있다. 주입성은 자격을 갖춘 의료 전문가가 수용가능한 시간 내에 제형을 용이하게 투여할 수 있도록 낮게 유지되어야 한다. 수용가능한 주입성 값은 10 N 내지 20 N일 수 있다. 비-최적 주입성은 20 N을 초과하나 30 N 미만일 수 있다. 주입성은 조직측정기(texturometer), 바람직하게는 Lloyd Instruments FT plus texturometer를 사용하여 하기 분석 조건들을 사용하여 측정할 수 있다: 500 ㎕의 제형을 1 ㎖ Soft-ject 주사기를 통해 21G 1" Terumo 바늘을 사용하여 23℃에서 550 ㎕/분의 유속으로 주입하였다.
"점도"는, 정의에 따라 그리고 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 유체의 저항 및 전단 응력 또는 인장 강도에 의한 점진적인 변형을 측정하는 것이다. 점도는 움직이는 유체의 내부 마찰을 기술한다. 액체에 대해서는, 점도는 "농후함(thickness)"이라는 비공식적인 개념에 해당한다. "동적 점도"는 적용된 힘 하에서 유체의 흐름에 대한 저항을 측정하는 것을 의미한다. 동적 점도는 100 mPaㆍs 내지 3000 mPaㆍs의 범위일 수 있다. 바람직하게는 조성물은 약 200 내지 약 2000 mPaㆍs, 선택적으로 약 400 내지 약 500 mPaㆍs의 동적 점도를 갖는다. 보다 바람직하게는 조성물은 약 1000 내지 약 2000 mPaㆍs, 선택적으로 약 1500 내지 약 1700 mPaㆍs의 동적 점도를 갖는다.
동적 점도는 원뿔 평판(cone plate) 측정 시스템이 장착된 Anton Paar Rheometer를 사용하여 결정된다. 전형적으로, 700 ㎕의 시험 제형을 측정 평판 상에 위치시킨다. 온도는 +25℃로 제어된다. 사용되는 측정 시스템에는 50 ㎜의 직경 및 1°의 원뿔 각도를 갖는 원뿔 평판(CP50-1)이 사용된다. 전단 속도 작업 범위는 10 내지 1000 s-1, 바람직하게는 100 s-1이다. 직접 치환 방식 피펫(positive displacement pipette)을 사용하여 제형을 온도-조절 측정 평판의 중심에 위치시킨다. 측정 시스템을 하향시키고 측정 시스템과 측정 평판 사이에 0.104 ㎜의 간격을 남겨둔다. 10 내지 1000 s-1 전단 속도 범위에 걸쳐 21개의 점도 측정 지점을 결정한다. 액체 제형이 뉴턴 거동을 보여주기 때문에, 주어진 값은 100 s-1에서 수득되는 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 대상체의 면역계의 치료적 억제에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 여기에서 사용은 대상체에 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 하기 식을 갖는 3중블록 코폴리머:
PLAv-PEGw-PLAx
여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x이고 전체 조성물의 22 내지 34w/w%의 양임;
(b) 하기 식을 갖는 2중블록 코폴리머:
mPEGy-PLAz
여기에서 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위로 y 및 z가 반복 단위의 수이고 전체 조성물의 5 내지 9w/w%의 양임;
(c) 전체 조성물의 8 내지 32w/w%의 양으로 타크로리무스 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(d) 전체 조성물의 30 내지 62w/w%의 양의 유기 용매.
바람직한 구현예에서 본 발명은 대상체의 면역계의 치료적 억제에서의 사용을 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 여기에서 사용은 대상체에 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 하기 식을 갖는 3중블록 코폴리머:
PLAv-PEGw-PLAx
여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x이고 전체 조성물의 24 내지 32w/w%의 양임;
(b) 하기 식을 갖는 2중블록 코폴리머:
mPEGy-PLAz
여기에서 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위로 y 및 z가 반복 단위의 수이고 전체 조성물의 6 내지 8w/w%의 양임;
(c) 전체 조성물의 10 내지 32w/w%의 양으로 타크로리무스 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(d) 전체 조성물의 30 내지 60w/w%의 양의 유기 용매.
면역계의 치료적 억제는 또한 면역억제제로서 사용되는 것으로 언급될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 3중블록 코폴리머에 대해서는 w는 20 내지 25의 정수이고, v 및 x는 각각 35 내지 60의 정수이며; 또는 w는 20 내지 25의 정수이고, v 및 x는 각각 50 내지 90의 정수이다.
가장 바람직한 구현예에서, 3중블록 코폴리머에 대해서는 w는 20 내지 25의 정수이고, v 및 x는 각각 40 내지 50의 정수이며, 바람직하게는 w는 약 22이고, v 및 x는 각각 약 45이며; 또는 w는 20 내지 25의 정수이고, v 및 x는 각각 60 내지 75의 정수이며, 바람직하게는 w는 약 22이고, v 및 x는 각각 약 68이다.
전형적으로, 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고, 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4 또는 6이다.
바람직한 구현예에서, 2중블록 코폴리머에 대해서는 y는 6 내지 10의 정수이고 z는 50 내지 90의 정수이며, 또는 y는 38 내지 52의 정수이고 z는 100 내지 180의 정수이다.
가장 바람직한 구현예에서, 2중블록 코폴리머에 대해서는 y는 7 내지 10의 정수이고 z는 60 내지 85의 정수이고, 바람직하게는 y는 약 8이고 z는 약 68이며; 또는 y는 43 내지 47의 정수이고 z는 129 내지 141의 정수이고, 바람직하게는 y는 약 45이고 z는 약 136이다.
전형적으로, 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 0.35 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 8.5이거나; 또는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
조성물 또는 사용을 위한 조성물의 하나의 구현예에서 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4이다.
조성물 또는 사용을 위한 조성물의 하나의 구현예에서 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 6이다.
조성물 또는 사용을 위한 조성물의 하나의 구현예에서 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 0.35 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 8.5이다.
조성물 또는 사용을 위한 조성물의 하나의 구현예에서 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
복수의 투여량의 조성물이 대상체에 투여될 수 있다. 조성물은 전형적으로 매주 또는 매 2주마다, 보다 바람직하게는 매 4주 또는 매월 투여되는 1회 투여량을 의미한다. 조성물은 전형적으로 대상체의 평생에 걸쳐 투여된다. 조성물은 특히 기관 거부반응을 방지하기 위해 면역억제제의 지속적인 투여가 필요한 기관 이식을 수령한 대상체에 조성물이 투여되는 경우이다.
바람직한 구현예에서, 선택적인 초기 적정 기간 이후, 연속적인 투여량의 투여 사이의 시간은 적어도 7일 또는 적어도 14일, 바람직하게는 적어도 21일, 가장 바람직하게는 적어도 28일이다. 연속 투여량 사이의 시간은 달리 35일, 42일, 49일, 56일 또는 100일일 수 있다. 연속적인 투여량 사이의 시간은 적어도 35일 또는 적어도 42일일 수 있다. 전형적으로 조성물은 대상체에 매 2주 또는 매 3주, 바람직하게는 매 4주에 투여된다. 투여는 매월일 수 있다.
선택적인 초기 적정 기간은 매주마다 앞서의 구현예에서 기술되는 조성물의 보다 더 적은 투여량의 투여에 의해 수행될 수 있다. 대안으로, 선택적인 초기 적정 기간은 또한 매일 또는 매 2일, 매 3일, 매 4일, 매 5일 또는 매 6일마다 앞서의 구현예에서 기술되는 조성물의 반복되는 보다 더 적은 투여량의 투여에 의해 수행될 수 있다.
전형적으로, 사용에는 조성물의 비경구적 투여, 바람직하게는 조성물의 피하 주입이 포함된다. 피하 투여는 타크로리무스 흡수 및 효과에서 환자 내 및 환자 간 변동성을 감소시키기 때문에 경구 또는 정맥 내 투여 방식에 비해 유의미한 장점을 제공하는 것으로 이해된다. 조성물은 표준 바늘 및 주사기를 사용하여 주입될 수 있다. 대안으로, 조성물은 주입 기구를 사용하여 주입될 수 있다. 주입 기구를 사용하면 대상체에 정확한 용적의 조성물을 전달할 수 있다. 이는 1000 mPaㆍs-1 초과의 점도를 갖는 조성물에 대해 특히 중요하다. 대상체에 정확한 용적의 조성물을 투여하는 것에 의해, 투여된 투여량은 정밀하게 조절될 수 있다. 전형적으로, 대상체에 투여된 타크로리무스의 투여량은 대상체에 투여된 조성물의 용적을 조정함으로써 조절된다.
바람직하게는 조성물은 조성물의 투여 후 적어도 7일 또는 적어도 14일, 바람직하게는 적어도 21일, 가장 바람직하게는 적어도 28일 동안 대상체의 혈장 내로 타크로리무스의 치료적 농도를 방출한다. 조성물은 조성물의 투여 후 적어도 35일, 42일, 49일, 56일 또는 100일 동안 대상체의 혈장 내로 타크로리무스의 치료적 농도를 방출한다. 전형적으로, 대상체의 혈장 내 타크로리무스의 치료적 농도는 5 내지 20 ng/㎖이다. 그러나, 타크로리무스의 농도는 치료 기간 동안 최대 48시간 동안 20 ng/㎖ 보다 더 높을 수 있다. 예를 들어, 투여 후 48시간을 넘어 연장되지 않고, 5 내지 20 ng/㎖의 표적 값이 실질적으로 유지된다고 가정하면 타크로리무스 농도에서 초기 "스파이크"가 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물의 장점은 장기간에 걸쳐 좁은 농도 범위(5 내지 20 ng/㎖) 내에서 타크로리무스의 방출을 조절할 수 있다는 것이다. 타크로리무스 치료를 위한 좁은 치료역(therapeutic window)이 존재하며, 조성물의 투여가 혈장 타크로리무스 농도에서의 급격한 변화를 야기하지 않는다는 것이 중요하다.
본 발명자들은 본 발명의 약제학적 조성물이 수용가능한 약물동력학적 특성을 제공한다는 것을 발견하였다.
"곡선하면적" 또는 AUC(Area under the Curve)는 정의된 시간 내에서의 시간의 함수로서 혈장 내 약물 농도의 변동을 기술하는 곡선의 정적분이다. 통상의 기술자는 표준 약물동력학적 매개변수인 AUC를 결정하는 방법을 알고 있다. 일부 가정에 대해서는, 곡선하면적은 전신적 순환으로 유입되는 약물량 및 시스템이 약물을 제거하는 능력(청소율)에 밀접하게 의존하는 매개변수이다. 따라서 곡선하면적은 흡수되는 약물량 또는 약물 제거를 특정하는 생리학적 과정의 효율성을 측정하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 일간 AUC, 즉 24시간 동안의 AUC(일간 AUC = AUC0-24h)는 정상 상태에서 약 130 내지 475 ngㆍh/㎖의 범위 이내에 있으며, 또한 인간에서 임상적 효과에 해당한다(Advagraf®, Product Information). 농도 대 시간 곡선하면적(AUC)은 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 산출될 수 있다.
전형적으로 사용에는 투여들 사이에서 정의된 기간 동안 최소 일간 AUC에 대한 최대 일간 AUC의 비율로서 산출된 일간 AUC 비율을 약 3.60 내지 약 3.70 미만, 바람직하게는 약 3.65(475/130의 비율) 미만으로 유지하는 것이 포함된다.
바람직한 구현예에서 조성물에는 약 115 내지 약 345 ㎎/㎖, 바람직하게는 약 230 ㎎/㎖ 또는 약 115 ㎎/㎖의 타크로리무스의 투여 농도가 포함된다.
전형적으로 타크로리무스의 투여량은 약 0.1 ㎖ 내지 약 2 ㎖, 선택적으로 약 0.1 ㎖ 내지 약 1.5 ㎖, 선택적으로 약 0.1 ㎖ 내지 약 1 ㎖, 선택적으로 약 0.1 ㎖ 내지 약 0.5 ㎖의 용적으로 투여된다. 대상체에 투여되는 용적으로 조정함으로써, 투여되는 투여량이 변경될 수 있다. 이는 투여되는 투여량이 용이하게 개별 환자에 맞춤이 되도록 할 수 있다.
조성물은 약 1초 내지 약 2분, 선택적으로 약 1초 내지 1분, 선택적으로 약 1초 내지 약 30초, 선택적으로 약 1초 내지 약 20초, 선택적으로 약 1초 내지 약 10초, 선택적으로 약 1초 내지 약 5초의 시간에 걸쳐 주입될 수 있다.
가장 바람직하게는, 사용에는 동종이식을 수령한 대상체에서의 동종이식 거부반응의 예방 및/또는 치료가 포함된다. 이는 또한 기관 이식을 수령한 대상체의 기관 이식 거부반응의 예방 및/또는 치료라고 언급될 수 있다. 간 또는 신장 이식을 수령한 대상체에서의 간 또는 신장 이식 거부반응의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 위에서 정의되는 바와 같은 조성물이 특히 바람직한 구현예이다.
동종이식은 동일한 종의 유전적으로 동일하지 않은 공여자로부터 수령자에로의 세포, 조직 또는 기관의 이식이다. 이식은 동종이식, 동종이계 이식 또는 동종이식편이라고 불리운다. 대부분의 인간 조직, 세포 및 기관 이식이 동종이식이다.
동종이식은 이식된 기관, 조직 또는 세포일 수 있다. 바람직하게는 동종이식은 간, 신장 또는 심장, 가장 바람직하게는 간 또는 신장이다. 동종이식편에 대한 면역 반응을 거부반응이라 한다. 본 발명의 조성물은 또한 이종이식을 수령한 대상체에서의 이종이식 거부반응의 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 이종이식은 상이한 종의 기관, 조직 또는 세포의 이식이다.
거부반응은, 비록 그 작용이 선천 면역 반응의 구성성분(식세포 및 가용성 면역 단백질)와 결합되기는 하나, 세포 면역성(표적 세포의 세포자연사를 유도하는 킬러 T 세포에 의해 매개되는)과 마찬가지로 체액 면역(항체 분자를 분비하는 활성화된 B 세포에 의해 매개되는)을 통한 적응 면역 반응이다. 타크로리무스는 강력한 면역억제제이며, 즉 타크로리무스는 외래 기관, 조직 또는 세포(동종이식 또는 이종이식)에 대한 면역계의 반응을 억제함으로써 기관 또는 조직 거부반응을 방지하고/하거나 치료한다.
대안의 구현예에서, 사용에는 자가면역 질환의 예방 및/또는 치료가 포함된다. 통상의 기술자는 본 발명의 조성물로 치료될 수 있는 자가면역 질환 또는 상태를 인식할 수 있을 것이다. 사용에는 낭창성 신염의 예방 및/또는 치료가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 구현예에서, 3중블록 코폴리머 대 2중블록 코폴리머의 중량비는 약 4:1이다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 약 10 내지 30w/w%의 타크로리무스, 선택적으로 약 10 내지 20w/w%의 타크로리무스, 선택적으로 약 20w/w%의 타크로리무스, 선택적으로 약 10w/w%의 타크로리무스를 포함한다.
바람직한 구현예에서 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 약 24 내지 32w/w%의 3중블록 코폴리머, 선택적으로 26 내지 30w/w%의 3중블록 코폴리머, 선택적으로 약 27 내지 29w/w%의 3중블록 코폴리머, 선택적으로 약 28w/w%의 3중블록 코폴리머, 선택적으로 약 24w/w%의 3중블록 코폴리머를 포함한다.
바람직한 구현예에서 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 약 6 내지 8w/w%의 2중블록 코폴리머, 선택적으로 약 7 내지 8w/w%의 2중블록 코폴리머, 선택적으로 약 7w/w%의 2중블록 코폴리머, 선택적으로 약 6w/w%의 2중블록 코폴리머를 포함한다.
전형적으로 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 약 30 내지 60w/w%의 디메틸 술폭사이드, 선택적으로 약 40 내지 50w/w%의 디메틸 술폭사이드, 선택적으로 약 45 내지 50w/w%의 디메틸 술폭사이드, 선택적으로 약 45w/w%의 디메틸 술폭사이드, 선택적으로 약 60w/w%의 디메틸 술폭사이드, 선택적으로 약 55w/w%의 디메틸 술폭사이드를 포함한다.
조성물 또는 사용을 위한 조성물은 약 150 mPaㆍs 내지 약 3000 mPaㆍs 또는 약 200 mPaㆍs 내지 약 3000 mPaㆍs, 선택적으로 약 1000 mPaㆍs 내지 약 3000 mPaㆍs, 선택적으로 약 1000 mPaㆍs 내지 약 2000 mPaㆍs, 선택적으로 약 1500 mPaㆍs 내지 약 1700 mPaㆍs의 동적 점도를 가질 수 있다. 대안으로, 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 200 mPaㆍs 내지 약 2000 mPaㆍs, 선택적으로 약 300 mPaㆍs 내지 약 1500 mPaㆍs, 선택적으로 약 350 mPaㆍs 내지 약 1000 mPaㆍs, 선택적으로 약 400 mPaㆍs 내지 약 500 mPaㆍs의 동적 점도를 가질 수 있다.
조성물 또는 사용을 위한 조성물은 하나 이상의 약제학적으로-수용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
특히 바람직한 구현예에서 조성물 또는 사용을 위한 조성물에는 27 내지 29w/w%의 3중블록 코폴리머, 6 내지 8w/w%의 2중블록 코폴리머, 44 내지 46w/w%의 디메틸 술폭사이드 및 19 내지 21w/w%의 타크로리무스가 포함되고, 여기에서 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4이고, 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
다른 구현예에서 조성물 또는 사용을 위한 조성물에는 27 내지 29w/w%의 3중블록 코폴리머, 6 내지 8w/w%의 2중블록 코폴리머, 54 내지 56w/w%의 디메틸 술폭사이드 및 9 내지 11w/w%의 타크로리무스가 포함되고, 여기에서 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4이고, 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
다른 바람직한 구현예에서 조성물 또는 사용을 위한 조성물에는 23 내지 25w/w%의 3중블록 코폴리머, 5 내지 7w/w%의 2중블록 코폴리머, 59 내지 61w/w%의 디메틸 술폭사이드 및 9 내지 11w/w%의 타크로리무스가 포함되고, 여기에서 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4이고, 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 위에서 기술되는 바와 같은 대상체의 면역계의 치료적 억제의 방법을 제공하며, 방법은 대상체에 위에서 정의되는 바와 같은 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. "면역계의 치료적 억제"라는 표현은 동종이식 거부반응 또는 자가면역 질환과 같은 면역 상태 또는 질환의 예방 및/또는 치료로 이어지는 면역계의 억제를 의미한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 동종이식을 수령한 대상체에서의 동종이식 거부반응을 방지하거나 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에 임의의 선행하는 특허청구범위에서 정의되는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
조성물은 인간 또는 비-인간 동물에 투여될 수 있다.
위에서 기술되는 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 전형적으로 신체 내로 주입되는 경우 데포, 즉 "제 자리 데포"를 형성하기에 적합하다.
본 발명의 조성물은 주입을 통해 투여되어 데포를 형성한다. 대개 피하, 피내 또는 근육내에 "데포"로 불리우는 고체 또는 반-고체와 같은 국소화된 덩어리로 약물을 침전시키는 유동하는 약제학적 조성물의 주입이 있다. 본 명세서에서 정의되는 바와 같은 데포는 주입에 의해 제 자리에 형성된다. 따라서, 제형은 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있고 신체 내로 주입될 수 있다. 본 발명에서 조성물은 전형적으로 피하 주입을 통해 투여되고 데포가 피부 아래에 형성된다.
"제 자리 데포"는 대상체 내로의 조성물의 주입 후 약제학적 조성물의 침전에 의해 형성되는 고체 또는 반-고체의 국소화된 덩어리이다. 약제학적 조성물은 실질적으로 수용액 중에서 불용성인 코폴리머를 포함한다. 따라서, 약제학적 조성물이 인간 또는 동물 신체의 수성 환경과 접촉하는 경우, 조성물을 액체에서 고체로 변화시키는 상 반전이 일어나고, 즉 조성물의 침전이 일어나서 "제 자리 데포"를 형성한다.
"제 자리 데포"는 선행기술에서 기술되는 하이드로겔 약제학적 조성물과 명확하게 구별될 수 있다. 하이드로겔은 많은 양의 물을 흡수할 수 있는 3-차원 네트워크를 갖는다. 하이드로겔을 구성하는 폴리머는 수용액에 용해된다. 대조적으로, 본 발명에서 사용되는 폴리머는 수용액에서 실질적으로 불용성이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 물이 없거나, 실질적으로 물이 없다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조성물은 1w/w% 미만의 물 또는 0.5w/w% 미만의 물을 포함한다.
구현예가 "포함하는"이라는 언어로 기술되는 경우, 달리 "이루어지는" 및/또는 "필수적으로 이루어지는"의 용어로 기술되는 유사한 구현예가 포함된다.
본 개시에서 언급되는 모든 참고문헌들은 여기에 그의 전체로 참조로 통합된다. 게다가, 본 명세서에서 인용되거나 언급되는 임의의 제품에 대한 임의의 제조업자의 지침 또는 카탈로그는 참조로 통합된다. 본 텍스트에 참조로 통합되는 문헌 또는 그 안의 임의의 교시는 본 발명의 실행에 사용될 수 있다. 본 텍스트에 참조로 통합되는 문헌은 선행기술로 인정되지는 않는다.
약어의 목록:
API
활성 약제학적 성분
AUC
특정한 시간 내에서의 곡선하면적
Cac
부분 면적 당 평균 농도(부분 면적을 시간 간격으로 나눔)
Clast
최종 측정가능한 혈장 농도
Cmax
최대 혈장 농도
DB
2중블록(mPEG-PLA)
DMSO
디메틸 술폭사이드
EO
에틸렌 옥사이드
g
그램
G
게이지
GPC
겔투과 크로마토그래피
UPLC
초-고성능 액체 크로마토그래피
IV
고유 점도
kDa
킬로달톤
LA
유산
㎎
밀리그램
㎎/㎖
밀리리터 당 밀리그램
mPEG
메톡시-폴리에틸렌 글리콜
mPEG-PLA
메톡시-폴리에틸렌 글리콜-폴리(유산)
PEG
폴리에틸렌 글리콜
PLA-PEG-PLA
폴리(유산)-폴리(에틸렌 글리콜)-폴리(유산)
PLA
폴리(유산)
t1/2
제거 반감기
TB
3중블록(PLA-PEG-PLA)
tlast
최종 측정가능한 혈중 농도의 시점
tmax
최대 혈중 농도에 도달되는 시점
실시예
실시예 1: 재료
선형 블록 코폴리머 합성
코폴리머는 본 명세서에 참조로 통합되는 US6,350,812에 기술된 방법에 따라 약간의 수정과 함께 합성되었다. 전형적으로, 필요한 양의 PEG(3중블록 코폴리머 제공) 또는 메톡시-PEG(2중블록 코폴리머 제공)를 65℃로 가열하고 반응기 용기에서 진공 하에서 2시간 동안 건조시켰다. DL-락타이드(목표 LA/EO 몰비에 해당) 및 유산아연(락타이드의 양의 1/1000)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 먼저 진공/N2 사이클로 3회 짧게 탈수시켰다. 반응 혼합물을 140℃로 가열하고 진공 하에서 급속하게 탈기시켰다. 반응을 140℃에서 4일 동안 일정한 질소 흐름(0.2 bar) 하에서 실행하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고 그 내용물을 아세톤에 용해시키고 계속해서 에탄올로 침강시켰다. 수득된 생성물을 후속하여 감압 하에서 건조시켰다. 본 명세서에서 기술되는 3중블록 PLA-PEG-PLA 폴리머를 PxRy로 표시하고, 여기에서 x는 kDa 단위의 PEG 쇄의 크기를 나타내고 y는 LA/EO 몰 비이다. 본 명세서에서 기술되는 2중블록 mPEG-PLA 중합체는 dPxRy로 표시하고 여기에서 x는 kDa 단위의 PEG 쇄의 크기이고 y는 LA/EO 몰 비이다.
수득되는 생성물은 잔류 락타이드 함량과 R 비율의 결정을 위해 1H NMR로 특정되었다.
Brucker Advance 300 ㎒ 분광분석기를 사용하여 1H NMR 분광분석을 수행하였다. 모든 1H NMR 분광파형도에 대해서는, 피크의 적분 및 분석을 위해 MestReNova 소프트웨어를 사용하였다. 화학적 이동은 CDCl3의 d = 7.26 ppm 용매 값을 기준으로 하였다.
에틸렌 옥사이드에 대한 유산 단위 간의 비율(LA/EO)을 기술하는 R 비율의 결정을 위해, 모든 피크들을 개별적으로 적분하였다. 신호의 세기(적분 값)는 신호를 구성하는 수소의 수에 직접적으로 비례한다. R 비율(LA/EO 비율)을 결정하기 위해서는, 적분 값이 균일하고 동일한 수의 양성자를 나타내야 한다(예를 들어 모든 신호 값이 1H에 대해 결정됨). 계속해서 PLA의 하나의 특정 피크와 PEG의 하나의 특정 피크를 사용하여 LA/EO 비율을 결정하였다. 이 방법은 폴리머 말단-관능기에 대해 수득되는 신호가 무시될 수 있는 1000 g/mol 초과의 PEG의 분자량에 대해 유효하다.
실시예 2: 시험관 내 방출 시험
제형 제조:
비어 있고 칭량한 유리병에서, 필요한 코폴리머 양을 칭량하였다. 유리병을 다시 칭량하였다. 정확한 DMSO 질량을 Pasteur 피펫을 사용하여 첨가하였다. 계속해서 비히클(코폴리머 + 용매)을 코폴리머가 완전히 용해될 때까지 실온(RT)에서 6 내지 7시간 동안 롤러 믹서에 위치시켰다. 계속해서 미사용의 적절한 유리병을 칭량하고, 필요한 타크로리무스 1수화물 양을 칭량하였다. 10 ㎖ 주사기로 적절한 양의 비히클을 API 분말의 상부에 첨가하였다. 병을 질소로 플러싱하고 알루미늄으로 광을 차단하였다. 계속해서 제형을 밤새도록 실온에서 롤러 믹서 상에 위치시켰다.
시험관 내 방출 구성:
제형 중의 초기 타크로리무스 함량 및 목표 투여량에 따라, 주입 용량을 결정하였다. 계속해서 적절한 양의 제형을 앞서 와류에 적용시킨 해당 유리병으로부터 0.5 ㎖ Codan 주사기 내로 인출하였다. 주사기를 세척하고, 칭량하고 제형을 50 ㎖의 방출 완충제를 포함하는 150 ㎖ 사전채움 Erlenmeyer에 바늘 없이 주사기로부터 직접적으로 주입하였다. 사용된 완충제는 1%의 Brij®35를 수반하는 pH 7.4의 인산염-완충 염수(PBS: phosphate-buffered saline)이다. 주입에 의해, 용매가 제형으로부터 확산되고 잔여의 폴리머가 수성 환경 내에서 제 자리 데포를 형성한다. 일단 침강 및 데포 형성이 일어나면, 데포를 수술용 메스를 사용하여 주사기로부터 분리시켰다. 주사기를 다시 칭량하여 정확한 데포 질량을 결정했다.
폴리머 용액 내로 통합된 타크로리무스는 폴리머가 고화됨에 따라 폴리머 매트릭스 내에 피포(encapsulated)되었다.
일단 모든 데포가 형성되면, 유리병을 74 rpm에서 37℃에서 일정한 진탕 하에 유지시켰다.
IVR을 아래에 상술된 단계들에 따라 분석하였다:
IVR 샘플 채취 및 API 정량을 위한 IVR 샘플의 제조
각각의 원하는 시점에서, 충분한 양의 완충제를 분석을 위해 150 ㎖ Erlenmeyer로부터 인출한 후 전체 완충제를 다시 채웠다. 각 샘플 1 ㎖를 0.2 ㎛ 친수성 필터를 통해 여과하여 1 ㎖ HPLC용 유리병 내로 투입하였다. 나머지 매질은 폐기하고 유리병에 50 ㎖의 신선한 완충제를 첨가하였다. 전체 조사 기간 동안 침지 조건(sink conditions)을 유지시켰다. 방출된 완충제 중의 API 함량을 UPLC를 사용하여 결정하였다. 제형으로부터 방출된 API의 양은 타크로리무스의 농도가 1 내지 200 ㎍/㎖의 범위인 검량선으로부터 산출되었다.
시험관 내 방출 시험의 결과를 사용하여 생체 내 시험 동안 시험된 후보를 선택하였으며 도 1 내지 도 8에 나타내었다. 시험관 내 및/또는 생체 내 시험에서 시험된 제형을 아래의 표 1에 제공하였다.
실시예 3: 주입성
아래에 기술되는 절차에 따라 Lloyd Instruments FT plus texturometer를 사용하여 주입성 분석을 수행하였다:
제형을 15초 동안 와류에 적용시켰다. 1 ㎖ Soft-ject 주사기를 바늘 없이 사용하여 500 ㎕의 제형을 인출하였다. 공기 방울을 제거하여 주입성 측정 동안 어떠한 간섭도 피하도록 하였다. 계속해서 21G 1" Terumo 바늘을 주사기에 탑재하였다. 주사기를 조직측정기에 위치시켰다. 유속은 500 ㎕/분으로 고정하였다. 제형의 주입을 고정 속도로 개시하였다. 각 반복실험 마다 주입 기구(즉 주사기 + 바늘)를 변경하였다.
각 반복실험에서 주입하는 데 필요한 뉴턴(N) 단위의 평균 힘을 조직측정기 소프트웨어를 사용하여 산출하였다. 충분한 양을 사용할 수 있는 경우 주입성 분석을 3중으로 수행하였다. 결과를 표 2에 기술하였다.
실시예 4: 동적 점도 분석
원뿔 평판 측정 시스템이 장착된 Anton Paar Rheometer를 사용하여 아래의 분석 조건으로 동적 점도 분석을 수행하였다:
- 측정 시스템: 50 ㎜ 직경 및 1°의 원뿔 각의 원뿔 평판(CP50). CP50은 낮은 점도를 나타내는 제형에 대한 정밀한 값을 수득하는 데 보다 적합하다.
- 전단 속도 작업 범위: 10 내지 1000 s-1.
- 25℃로 조절된 온도.
- 제형의 양: 0.7 ㎖
분석 이전에 제형을 와류에 10초 동안 적용시켰다.
약수저를 사용하여 적절한 양의 샘플을 온도-조절된 측정 평판의 중심에 위치시켰다. 측정 시스템을 하향시키고 측정 시스템과 측정 평판 사이에 0.104 ㎜의 간격을 남겼다. 10 내지 1000 s-1 의 전단 속도에 걸쳐 21개의 점도 측정 지점을 결정하였다(매 10 단위 당 10개 지점).
점도 데이터는 곡선 평탄부의 평균 값인 100 s-1의 전단 속도에서 산출된 데이터에 해당한다. 충분한 양을 사용할 수 있는 경우 동적 점도 분석을 3중으로 수행하였다. 결과를 표 3에 기술하였다.
실시예 5
:
약물동력학(PK) 분석
:
상이한 PK 분석의 디자인을 표 4에 요약하였다.
[표 4] 약물동력학 실험 디자인
약물동력학1: 암컷 Gottingen 미니피그에서의 피하 투여 후의 타크로리무스의 상이한 지연-방출 제형의 2개월 약물동력학 시험 및 피하 생체이용률 시험
타크로리무스의 절대 생체이용률의 평가
생체 내 상세한 구성 절차:
0.2 ㎎/㎖ 타크로리무스 용액(0.8% Kolliphor EL, 3.2% 에탄올 99.9% 및 96% 염수를 포함하는 비히클에 용해된 타크로리무스)을 12 내지 14월령의 20 내지 30 ㎏의 체중을 갖는 암컷 Gottingen 미니피그에서 피하 생체이용률 시험을 시험하였다. 각 동물에 대한 투여량 용적은 2.5 ㎎/동물의 독특한 투여량에 해당하는 12.5 ㎖이었다. 용액이 투여되었다:
- 20 ㎖ 폴리프로필렌 주사기 및 23G 나비 바늘(butterfly needle)을 사용하여 정맥 내로 귀 정맥 내로.
- 피하로 피부 주름 꼬리에서 축삭 부위/어깨에 20 ㎖ 폴리프로필렌 주사기 및 21G 바늘을 사용.
혈액 샘플을 EDTA 튜브 내로 예비 투여량(predose)으로 그리고 상이한 시점에서 수집하였다:
- 정맥 내 투여: 5분(0.083시간), 15분(0.25시간), 30분(0.5시간) 및 마지막 투여 후 1, 2, 6, 24, 48, 72 및 96시간.
- 피하 투여: 30분(0.5시간) 및 마지막 투여 후 1, 2, 4, 6, 10, 24, 48, 72 및 96시간.
적격한(qualified) 분석 절차를 사용하여 검사 항목의 농도를 결정하기 위해 전혈 샘플을 분석하였다.
지속-방출 제형의 2개월 약물동력학 시험
생체 내 상세 구성 절차:
3가지 타크로리무스 제형을 12 내지 14월령이고 20 내지 30 ㎏의 체중을 갖는 암컷 Gottingen 미니피그에서 약물동력학 시험에서 시험하였다. 70 ㎎의 타크로리무스를 포함하는 약물 제품을 1 ㎖ Soft Ject® 주사기 및 21G 또는 19G 바늘을 사용하여 미니피그의 피부 주름 꼬리에서 축삭 부위/어깨에 피하 투여하였다. 주입된 제형 용적은 제형 중의 초기 타크로리무스 함량에 따라 610 ㎕, 200 ㎕ 또는 300 ㎕로 고정되었다. 혈액 샘플을 EDTA 튜브 내로 예비 투여량으로 그리고 하기의 상이한 시점에서 수집하였다: T0.5h, T1h, T2h, T4h, T6h, T10h, T24h(1일차), T48h(2일차), T72h(3일차), T96h(4일차), T168h(7일차), T240h(10일차), T336h(14일차), T408h(17일차), T504h(21일차), T576h(24일차), T672h(28일차), T840h(35일차), T1008h(42일차), T1176h(49일차), T1344h(56일차). 적격한 분석 절차를 사용하여 검사 항목의 농도를 결정하기 위해 전혈 샘플을 분석하였다.
결과를 도 9에 제공하였고 표 5에 대상체의 해당 약물동력학 매개변수를 요약하였다.
[표 5] F77, F78 및 F72 70 mg/동물의 1회 피하 투여 후 전혈에서의 타크로리무스의 평균 ± SD PK1 매개변수 (약물동력학 단계)
정맥 내 투여 후, 타크로리무스는 천천히 제거되었고 조직에 고도로 분포되었다. 피하 투여 후, Cmax는 4시간에 도달했고 타크로리무스의 평균 피하 생체이용률은 92.4%이었다.
F78, F77 및 F72의 70 ㎎/동물의 피하 투여 후, 모든 동물을 2개월에 걸쳐 타크로리무스에 노출시켰다. 타크로리무스의 흡수는 Cmax가 10시간 내지 24시간에 도달하여 느렸다. 폭발적인 분출은 장기작용 제형(LAI formulations)으로 제어되었고 F72 및 F78에 대해 가장 낮은 Cmax w가 관찰되었다. 이러한 폭발적인 방출은 즉시 방출 화합물(779 ㎏·ng/㎖/㎎)의 피하 투여 후 수득되는 투여량-정규화 Cmax에 비해 조절되었다. F72에 대해 가장 높은 전체 노출 및 가장 낮은 상호-변동성이 관찰되었다. 마지막으로, F72에 대해 Cmax와 Clast w 간의 차이가 가장 낮았다.
약물동력학2: 3개월 추적 기간으로 암컷 Gottingen 미니피그에서의 피하 경로에 의한 4개월 반복 투여 후의 타크로리무스의 상이한 지연-방출 제형의 약물동력학 시험
생체 내 상세 구성 절차:
2가지 타크로리무스 제형을 11 내지 12월령이고 22 내지 25 ㎏의 체중을 갖는 암컷 Gottingen 미니피그에서 약물동력학 시험에서 시험하였다. 3가지 상이한 타크로리무스 투여량: 10 ㎎, 20 ㎎ 및 40 ㎎이 시험되었다. 약물 제품을 1 ㎖ Soft Ject® 주사기 및 21G 또는 19G 바늘을 사용하여 미니피그의 피부 주름 꼬리에서 축삭 부위/어깨에 피하 투여하였다. 주입된 제형 용적은 제형 중의 초기 타크로리무스 함량 및 목표 투여량에 따라 60 내지 350 ㎕로 고정되었다. 4개월 반복 투여한 후 3개월 추적 기간을 가졌다. 혈액 샘플을 EDTA 튜브 내로 예비 투여량으로 그리고 상이한 시점에서 수집하였다:
- 각 주입(1일차, 29일차, 57일차 및 85일차에) 후: T2h, T4h, T6h, T10h, T24h, T48h, T72h, T96h, T168h, T240h, T336h, T408h, T504h, T576h, T672h. 적격한 분석 절차를 사용하여 검사 항목의 농도를 결정하기 위해 전혈 샘플을 분석하였다.
- 3개월 추적 기간 동안: 120, 128, 135, 150, 158, 165, 173, 180, 188, 195 및 203일차에서 시험이 종료될 때까지 주 1회(4개의 시점/월).
적격한 분석 절차를 사용하여 검사 항목의 농도를 결정하기 위해 전혈 샘플을 분석하였다.
결과를 표 6 및 도 10 그리고 도 11에 제공하였다.
[표 6]
1일차, 29일차, 57일차 및 85일차에 타크로리무스를 피하 투여한 후 암컷 Gottingen 미니피그 전혈에서의 타크로리무스 약물동력학 매개변수의 요약
4개월 동안 10, 20 및 40 ㎎/동물의 F87 또는 20 및 40 ㎎/동물의 F72로의 타크로리무스의 매월 피하 주사 후, 타크로리무스의 혈중 농도를 672시간의 샘플 채취 기간에 걸쳐 정량화가능하였다. 3개월의 추적 조사에서, 정량화가능한 혈중 농도를 203일차까지 관찰하였다.
%CV로 평가된 혈중 농도에서의 상호-변동성은 평균 %CV가 약 13% 내지 60% 범위인 두 제형 모두에서 유사하였다.
투여량 효과는 10 내지 40 ㎎/동물의 F87 또는 20 내지 40 ㎎/동물의 F72의 투여량에서의 노출 매개변수인 Cmax/D1 및 AUClast/D1 또는 AUC0-672/D1을 비교하여 평가하였다. 농도 하 면적 대 시간 곡선(AUC)을 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 산출하였다. 값들을 이전 투여량과 비교하였다. 종합적으로, 노출은 F87에 대해서는 투여량-비례 방식 미만으로 증가하였고 F72에 대해서는 투여량-비례 방식으로 증가하였다.
도 10에서 관찰되는 바와 같이 F87의 프로파일 형상은 큰 피크 후 혈액 수준에서의 느린 감소를 나타낸 반면 F72의 프로파일 형상은 보다 더 얇은 피크 후 혈액 수준에서의 보다 더 빠른 감소에 이어 타크로리무스의 보다 더 지연된 방출을 나타내었다. 이는 또한 F87에 비해 F72의 농도가 보다 더 낮은 편차(Δ)에 의해서도 입증되었다. 종합적으로, 20 ㎎/동물 또는 40 ㎎/동물에서의 노출은 F72 및 F87 사이에서 유사하였다.
정상 상태에서, 인간에서의 임상 효능(Advagraf, Product Information)에 해당하는 130 내지 475 ngㆍh/㎖의 목표 범위(즉 475/130 = 3.65의 일간 AUC 비율)에서 타크로리무스의 전혈 수준을 사용하여 미니피그에서의 후보의 생체 내 성능을 평가하였다. 결과를 도 11에 제공하였다.
약물동력학3: 8개월 추적 기간으로 암컷 Gottingen 미니피그에서의 피하 경로에 의한 상이한 지연-방출 제형의 4주 약물동력학 시험
생체 내 상세 구성 절차:
3가지 타크로리무스 제형을 9 내지 14월령이고 20 내지 26 ㎏의 체중을 갖는 암컷 Gottingen 미니피그에서 약물동력학 시험에서 시험하였다. 20 ㎎의 타크로리무스를 포함하는 약물 제품을 1 ㎖ Soft Ject® 주사기 및 21G 바늘을 사용하여 미니피그의 피부 주름 꼬리에서 축삭 부위/어깨에 피하 투여하였다. 주입된 제형 용적은 제형 중의 초기 타크로리무스 함량 및 목표 투여량에 따라 90 또는 175 ㎕로 고정되었다. 1회 초기 투여를 수행한 후 2개월 추적 기간을 가졌다. 혈액 샘플을 EDTA 튜브 내로 예비 투여량으로 그리고 상이한 시점에서 수집하였다:
- 주입 후: T2h, T4h, T6h, T10h, T24h(1일차), T48h(2일차), T72h(3일차), T96h(4일차), T168h(7일차), T240h(10일차), T336h(14일차), T408h(17일차), T504h(21일차), T576h(24일차), T672h(28일차). 적격한 분석 절차를 사용하여 검사 항목의 농도를 결정하기 위해 전혈 샘플을 분석하였다.
- 2개월 추적 기간 동안: 36일차, 43일차, 50일차, 57일차, 64일차, 71일차, 78일차 및 85일차에 시험의 종점까지 주 1회(4개의 시점/월).
적격한 분석 절차를 사용하여 검사 항목의 농도를 결정하기 위해 전혈 샘플을 분석하였다.
결과를 표 7 및 도 12와 도 13에 제공하였다.
[표 7]
PK3
F70; F109 및 F117의 피하 주입 후, 타크로리무스의 혈중 농도를 최종 샘플 채취 시(F70 및 F109에 대해서는 84일차 그리고 F117에 대해서는 112일차)까지 정량화할 수 있었다. 모든 제형들에 대해 유사한 AUClast 3M이 수득되었으나 타크로리무스 수준에서 가장 낮은 Cmax 및 상호-변동성이 F117에 대해 수득되었다.
도 12에 나타난 바와 같이, 타크로리무스 수준은 F117에 대해서만 주입 후 28일 동안 5 내지 20 ng/㎖의 좁은 임상 목표 범위 이내로 유지되었다. 개별 및 일평균 AUC 비율은 도 13에 제공된 바와 같이 3.65의 문턱값에 근접하거나 그 미만이었다.
본 발명은 다음의 항목들을 참조하여 더 상세히 설명될 것이다:
1. 약제학적 조성물로서 하기를 포함한다:
(a) 하기 식을 갖는 3중블록 코폴리머:
PLAv-PEGw-PLAx
여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x이고 전체 조성물의 22 내지 34w/w%의 양임;
(b) 하기 식을 갖는 2중블록 코폴리머:
mPEGy-PLAz
여기에서 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위로 y 및 z가 반복 단위의 수이고 전체 조성물의 5 내지 9w/w%의 양임;
(c) 전체 조성물의 8 내지 32w/w%의 양으로 타크로리무스 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(d) 전체 조성물의 30 내지 62w/w%의 양의 유기 용매.
2. 대상체의 면역계의 치료적 억제에서 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 사용은 대상체에 상기 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 하기 식을 갖는 3중블록 코폴리머:
PLAv-PEGw-PLAx
여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x이고 전체 조성물의 22 내지 34w/w%의 양임;
(b) 하기 식을 갖는 2중블록 코폴리머:
mPEGy-PLAz
여기에서 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위로 y 및 z가 반복 단위의 수이고 전체 조성물의 5 내지 9w/w%의 양임;
(c) 전체 조성물의 8 내지 32w/w%의 양으로 타크로리무스 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(d) 전체 조성물의 30 내지 62w/w%의 양의 유기 용매.
3. 항목 1 또는 항목 2에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물에서, 상기 3중블록 코폴리머에 대해서는 w는 20 내지 25의 정수이고 v 및 x는 각각 35 내지 60 또는 40 내지 50의 정수이고, 바람직하게는 여기에서 w는 약 22이고 v 및 x는 각각 약 45이거나; 또는 w가 20 내지 25의 정수이고 v 및 x는 각각 50 내지 90 또는 60 내지 75의 정수이고, 바람직하게는 w는 약 22이고 v 및 x는 각각 약 68이다.
4. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물에서, 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고, 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4 또는 6이다.
5. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물에서, 2중블록 코폴리머에 대해서는 y는 7 내지 10의 정수이고 z는 50 내지 90 또는 60 내지 85의 정수이고, 바람직하게는 y는 약 8이고 z는 약 68이거나; 또는 y는 38 내지 42 또는 43 내지 47의 정수이고 z는 100 내지 180 또는 129 내지 141의 정수이고, 바람직하게는 y는 약 45이고 z는 약 136이다.
6. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물에서, 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 0.35 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 8.5이거나; 또는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
7. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물에서, 상기 타크로리무스는 타크로리무스 1수화물이다.
8. 항목 2 내지 항목 7 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 항목 2 내지 항목 7 중 어느 하나에 따른 조성물에서, 조성물의 복수의 투여량이 대상체에 투여되며, 선택적으로 대상체의 평생에 걸쳐 투여된다.
9. 항목 8에 따른 사용을 위한 항목 8에 따른 조성물에서, 연속적인 투여량의 투여 간의 시간은 적어도 7일 또는 적어도 14일, 바람직하게는 적어도 21일, 가장 바람직하게는 적어도 28일이다.
10. 항목 2 내지 항목 9 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 항목 2 내지 항목 9 중 어느 하나에 따른 조성물에서, 조성물은 대상체에 4주 또는 월간 기준으로 투여된다.
11. 항목 2 내지 항목 10 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 항목 2 내지 항목 10 중 어느 하나에 따른 조성물에서, 상기 사용은 조성물의 비경구적 투여, 바람직하게는 조성물의 피하 주입을 포함한다.
12. 항목 2 내지 항목 11 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 항목 2 내지 항목 11 중 어느 하나에 따른 조성물에서, 상기 사용은, 바늘 및 주사기를 사용하여, 선택적으로 주입 기구를 사용하여 조성물을 주입하는 것을 포함한다.
13. 항목 2 내지 항목 12 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 항목 2 내지 항목 12 중 어느 하나에 따른 조성물에서, 대상체에 투여되는 타크로리무스의 투여량은 대상체에 투여되는 조성물의 용적을 조정함으로써 조절된다.
14. 항목 2 내지 항목 13 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 항목 2 내지 항목 13 중 어느 하나에 따른 조성물에서, 상기 조성물은 조성물의 투여 이후 적어도 7일 또는 적어도 14일, 바람직하게는 적어도 21일, 가장 바람직하게는 적어도 28일 동안, 치료적 농도의 타크로리무스가 대상체의 혈장 내로 방출된다.
15. 항목 14에 따른 사용을 위한 항목 14에 따른 조성물에서, 대상체의 혈장 내 타크로리무스의 치료적 농도는, 타크로리무스의 농도가 최대 48시간 동안 20 ng/㎖ 초과일 수 있다는 전제 하에, 5 내지 20 ng/㎖이다.
16. 항목 2 내지 항목 15 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 항목 2 내지 항목 15 중 어느 하나에 따른 조성물에서, 상기 사용은 약 130 내지 475 ngㆍh/㎖의 범위의 일간 AUC를 유지하는 것을 포함한다.
17. 항목 2 내지 항목 16 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 항목 2 내지 항목 16 중 어느 하나에 따른 조성물에서, 상기 사용은 약 3.60 내지 약 3.70의 범위 이내, 바람직하게는 약 3.65 미만의 최대값 미만의 일간 AUC 비율을 유지하는 것을 포함한다.
18. 항목 2 내지 항목 17 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 항목 2 내지 항목 17 중 어느 하나에 따른 조성물에서, 조성물은 약 100 내지 약 350 ㎎/㎖, 바람직하게는 약 230 ㎎/㎖ 또는 바람직하게는 약 115 ㎎/㎖의 타크로리무스의 투여 농도를 포함한다.
19. 항목 2 내지 항목 18 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 항목 2 내지 항목 18 중 어느 하나에 따른 조성물에서, 투여량은 약 0.1 ㎖ 내지 약 2 ㎖, 선택적으로 약 0.1 ㎖ 내지 약 1.5 ㎖, 선택적으로 약 0.1 ㎖ 내지 약 1 ㎖, 선택적으로 약 0.1 ㎖ 내지 약 0.5 ㎖의 용적으로 투여된다.
20. 항목 2 내지 항목 19 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 항목 2 내지 항목 19 중 어느 하나에 따른 조성물에서, 조성물은 약 1초 내지 약 2분, 선택적으로 약 1초 내지 1분, 선택적으로 약 1초 내지 약 30초, 선택적으로 약 1초 내지 약 20초, 선택적으로 약 1초 내지 약 10초, 선택적으로 약 1초 내지 약 5초의 시간에 걸쳐 주입된다.
21. 항목 2 내지 항목 20 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 항목 2 내지 항목 20 중 어느 하나에 따른 조성물에서, 상기 사용은 동종이식을 수령한 대상체에서의 동종이식 거부반응의 예방 및/또는 치료를 포함한다.
22. 항목 21에 따른 사용을 위한 항목 21에 따른 조성물에서, 상기 동종이식은 기관, 조직 또는 세포이다.
23. 항목 21 또는 항목 22에 따른 사용을 위한 항목 21 또는 항목 22에 따른 조성물에서, 상기 동종이식은 간, 신장 또는 심장, 바람직하게는 간 또는 신장이다.
24. 항목 2 내지 항목 20 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 항목 2 내지 항목 20 중 어느 하나에 따른 조성물에서, 상기 사용은 자가면역 질환의 예방 및/또는 치료를 포함하며, 선택적으로 상기 사용은 낭창성 신염(Lupus Nephritis)의 예방 및/또는 치료를 포함한다.
25. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 신체 내로 주입될 때 데포(depot)를 형성하기에 적합하다.
26. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물에서, 유기 용매는 디메틸 술폭사이드이다.
27. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물에서, 3중블록 코폴리머 대 2중블록 코폴리머의 중량비는 약 4:1이다.
28. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 약 10 내지 30w/w%의 타크로리무스, 선택적으로 약 10 내지 20w/w%의 타크로리무스, 선택적으로 약 20w/w%의 타크로리무스, 선택적으로 약 10w/w%의 타크로리무스를 포함한다.
29. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 약 24 내지 32w/w%의 3중블록 코폴리머, 선택적으로 26 내지 30w/w%의 3중블록 코폴리머, 선택적으로 약 27 내지 29w/w%의 3중블록 코폴리머, 선택적으로 약 28w/w%의 3중블록 코폴리머를 포함한다.
30. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 약 6 내지 8 w/w%의 2중블록 코폴리머, 선택적으로 약 7 내지 8 w/w%의 2중블록 코폴리머, 선택적으로 약 7 w/w%의 2중블록 코폴리머를 포함한다.
31. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 약 30 내지 60 w/w%의 디메틸 술폭사이드, 선택적으로 약 40 내지 50 w/w%의 디메틸 술폭사이드, 선택적으로 약 45 내지 50 w/w%의 디메틸 술폭사이드, 선택적으로 약 45 w/w%의 디메틸 술폭사이드, 선택적으로 약 55 w/w%의 디메틸 술폭사이드를 포함한다.
32. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 약 150 mPaㆍs 내지 약 3000 mPaㆍs 또는 약 200 mPaㆍs 내지 약 3000 mPaㆍs, 선택적으로 약 1000 mPaㆍs 내지 약 3000 mPaㆍs, 선택적으로 약 1000 mPaㆍs 내지 약 2000 mPaㆍs, 선택적으로 약 1500 mPaㆍs 내지 약 1700 mPaㆍs, 선택적으로 약 300 mPaㆍs 내지 약 1500 mPaㆍs, 선택적으로 약 350 mPaㆍs 내지 약 1000 mPaㆍs, 선택적으로 약 400 mPaㆍs 내지 약 500 mPaㆍs의 동적 점도를 가진다.
33. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 하나 이상의 약제학적으로-수용가능한 부형제를 추가로 포함한다.
34. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물에서, 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4이다.
35. 항목 1 내지 항목 33 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물에서, 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 6이다.
36. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물에서, 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 0.35 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 8.5이다.
37. 항목 1 내지 항목 35 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물에서, 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다
38. 항목 1 내지 항목 34 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 27 내지 29 w/w%의 3중블록 코폴리머, 6 내지 8 w/w%의 2중블록 코폴리머, 44 내지 46 w/w%의 디메틸 술폭사이드 및 19 내지 21 w/w%의 타크로리무스를 포함하고, 여기서 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4이고, 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
39. 항목 1 내지 항목 34 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 27 내지 29 w/w%의 3중블록 코폴리머, 6 내지 8 w/w%의 2중블록 코폴리머, 54 내지 56 w/w%의 디메틸 술폭사이드 및 9 내지 11 w/w%의 타크로리무스를 포함하고, 여기서 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4이고, 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
40. 항목 1 내지 항목 34 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 사용을 위한 조성물은 23 내지 25 w/w%의 3중블록 코폴리머, 5 내지 7 w/w%의 2중블록 코폴리머, 59 내지 61 w/w%의 디메틸 술폭사이드 및 9 내지 11 w/w%의 타크로리무스를 포함하고, 여기서 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4이고, 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
41. 이전 항목 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 대상체의 면역계의 치료적 억제의 방법으로서, 이 방법은 대상체에 이전 항목 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
42. 동종이식을 수령한 대상체에서 동종이식 거부반응을 예방하거나 치료하는 방법으로서, 이 방법은 대상체에 이전 항목 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
Claims (23)
- 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
(a) 전체 조성물의 22 내지 34w/w%의 양의, 하기 식을 갖는 3중블록 코폴리머:
PLAv-PEGw-PLAx
여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x임;
(b) 전체 조성물의 5 내지 9w/w%의 양의, 하기 식을 갖는 2중블록 코폴리머:
mPEGy-PLAz
여기에서 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위로 y 및 z가 반복 단위의 수임;
(c) 전체 조성물의 8 내지 32w/w%의 양의, 타크로리무스 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(d) 전체 조성물의 30 내지 62w/w%의 양의 유기 용매. - 대상체의 면역계의 치료적 억제에서 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 사용은 대상체에 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 하기를 포함하는, 약제학적 조성물:
(a) 전체 조성물의 22 내지 34w/w%의 양의, 하기 식을 갖는 3중블록 코폴리머:
PLAv-PEGw-PLAx
여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x임;
(b) 전체 조성물의 5 내지 9w/w%의 양의, 하기 식을 갖는 2중블록 코폴리머:
mPEGy-PLAz
여기에서 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위로 y 및 z가 반복 단위의 수임;
(c) 전체 조성물의 8 내지 32w/w%의 양의 타크로리무스 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
(d) 전체 조성물의 30 내지 62w/w%의 양의 유기 용매. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 3중블록 코폴리머에 대해서, w는 20 내지 25의 정수이고 v 및 x는 각각 35 내지 60 또는 40 내지 50의 정수이고, 바람직하게는 w는 약 22이고 v 및 x는 각각 약 45이거나; 또는 w가 20 내지 25의 정수이고 v 및 x는 각각 50 내지 90 또는 60 내지 75의 정수이고, 바람직하게는 w는 약 22이고 v 및 x는 각각 약 68이며, 및/또는 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고, 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4 또는 6인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 2중블록 코폴리머에 대해서는 y는 7 내지 10의 정수이고 z는 50 내지 90 또는 60 내지 85의 정수이고, 바람직하게는 y는 약 8이고 z는 약 68이거나; 또는 y는 38 내지 52 또는 43 내지 47의 정수이고 z는 100 내지 180 또는 129 내지 141의 정수이고, 바람직하게는 y는 약 45이고 z는 약 136이며; 및/또는 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 0.35 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 8.5이거나; 또는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 타크로리무스는 타크로리무스 1수화물인, 약제학적 조성물. - 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물의 복수의 투여량이 대상체에 투여되며, 선택적으로 투여량은 대상체의 평생에 걸쳐 투여되며, 선택적으로 연속적인 투여량의 투여 간의 시간은 적어도 7일 또는 적어도 14일, 바람직하게는 적어도 21일, 가장 바람직하게는 적어도 28일이며, 조성물은 대상체에 4주 또는 월간 기준으로 투여되는, 약제학적 조성물. - 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 사용은 조성물의 비경구적 투여, 바람직하게는 조성물의 피하 주입을 포함하고; 및/또는 상기 사용은, 바늘 및 주사기를 사용하여, 선택적으로 주입 기구를 사용하여, 조성물을 주입하는 것을 포함하며; 및/또는 대상체에 투여되는 타크로리무스의 투여량은 대상체에 투여되는 조성물의 용적을 조정함으로써 조절되는, 약제학적 조성물. - 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 조성물의 투여 이후 적어도 7일 또는 적어도 14일, 바람직하게는 적어도 21일, 가장 바람직하게는 적어도 28일 동안, 치료적 농도의 타크로리무스가 대상체의 혈장 내로 방출되며, 선택적으로 대상체의 혈장 내 타크로리무스의 치료적 농도는, 타크로리무스의 농도가 최대 48시간 동안 20 ng/㎖ 초과일 수 있다는 전제 하에, 5 내지 20 ng/㎖이고; 및/또는 상기 사용은 약 130 내지 475 ngㆍh/㎖의 범위의 일간 AUC를 유지하는 것을 포함하고; 및/또는 상기 사용은 약 3.60 내지 약 3.70의 범위 이내, 바람직하게는 약 3.65 미만의 최대값 미만의 일간 AUC 비율을 유지하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 약 100 내지 약 350 ㎎/㎖, 바람직하게는 약 230 ㎎/㎖ 또는 바람직하게는 약 115 ㎎/㎖의 타크로리무스의 투여 농도를 포함하며; 및/또는 투여량은 약 0.1 ㎖ 내지 약 2 ㎖, 선택적으로 약 0.1 ㎖ 내지 약 1.5 ㎖, 선택적으로 약 0.1 ㎖ 내지 약 1 ㎖, 선택적으로 약 0.1 ㎖ 내지 약 0.5 ㎖의 용적으로 투여되며; 및/또는 조성물은 약 1초 내지 약 2분, 선택적으로 약 1초 내지 1분, 선택적으로 약 1초 내지 약 30초, 선택적으로 약 1초 내지 약 20초, 선택적으로 약 1초 내지 약 10초, 선택적으로 약 1초 내지 약 5초의 시간에 걸쳐 주입되는, 약제학적 조성물. - 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 사용은 동종이식을 수령한 대상체에서의 동종이식 거부반응의 예방 및/또는 치료를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 동종이식은 기관, 조직 또는 세포이며, 선택적으로 상기 동종이식은 간, 신장 또는 심장, 바람직하게는 간 또는 신장인, 약제학적 조성물. - 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 사용은 자가면역 질환의 예방 및/또는 치료를 포함하며, 선택적으로 상기 사용은 낭창성 신염(Lupus Nephritis)의 예방 및/또는 치료를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
신체 내로 주입될 때 데포(depot)를 형성할 수 있는, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유기 용매는 디메틸 술폭사이드이며; 및/또는 3중블록 코폴리머 대 2중블록 코폴리머의 중량비는 약 4:1이며; 및/또는 약 10 내지 30w/w%의 타크로리무스, 선택적으로 약 10 내지 20w/w%의 타크로리무스, 선택적으로 약 20w/w%의 타크로리무스, 선택적으로 약 10w/w%의 타크로리무스를 포함하며; 및/또는 약 24 내지 32w/w%의 3중블록 코폴리머, 선택적으로 26 내지 30w/w%의 3중블록 코폴리머, 선택적으로 약 27 내지 29w/w%의 3중블록 코폴리머, 선택적으로 약 28w/w%의 3중블록 코폴리머를 포함하며; 및/또는 약 6 내지 8 w/w%의 2중블록 코폴리머, 선택적으로 약 7 내지 8 w/w%의 2중블록 코폴리머, 선택적으로 약 7 w/w%의 2중블록 코폴리머를 포함하며; 및/또는 약 30 내지 60 w/w%의 디메틸 술폭사이드, 선택적으로 약 40 내지 50 w/w%의 디메틸 술폭사이드, 선택적으로 약 45 내지 50 w/w%의 디메틸 술폭사이드, 선택적으로 약 45 w/w%의 디메틸 술폭사이드, 선택적으로 약 55 w/w%의 디메틸 술폭사이드를 포함하며; 및/또는 약 150 mPaㆍs 내지 약 3000 mPaㆍs 또는 약 200 mPaㆍs 내지 약 3000 mPaㆍs, 선택적으로 약 1000 mPaㆍs 내지 약 3000 mPaㆍs, 선택적으로 약 1000 mPaㆍs 내지 약 2000 mPaㆍs, 선택적으로 약 1500 mPaㆍs 내지 약 1700 mPaㆍs, 선택적으로 약 300 mPaㆍs 내지 약 1500 mPaㆍs, 선택적으로 약 350 mPaㆍs 내지 약 1000 mPaㆍs, 선택적으로 약 400 mPaㆍs 내지 약 500 mPaㆍs의 동적 점도를 가지며; 및/또는 하나 이상의 약제학적으로-수용가능한 부형제를 더 포함하는, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 6인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 0.35 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 8.5인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
27 내지 29 w/w%의 3중블록 코폴리머, 6 내지 8 w/w%의 2중블록 코폴리머, 44 내지 46 w/w%의 디메틸 술폭사이드, 및 19 내지 21 w/w%의 타크로리무스를 포함하고, 여기서 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4이고, 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
27 내지 29 w/w%의 3중블록 코폴리머, 6 내지 8 w/w%의 2중블록 코폴리머, 54 내지 56 w/w%의 디메틸 술폭사이드 및 9 내지 11 w/w%의 타크로리무스를 포함하고, 여기서 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4이고, 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
23 내지 25 w/w%의 3중블록 코폴리머, 5 내지 7 w/w%의 2중블록 코폴리머, 59 내지 61 w/w%의 디메틸 술폭사이드 및 9 내지 11 w/w%의 타크로리무스를 포함하고, 여기서 3중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4이고, 2중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 대상체의 면역계의 치료적 억제의 방법으로서, 대상체에 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 동종이식을 수령한 대상체에서 동종이식 거부반응을 예방하거나 치료하는 방법으로서, 대상체에 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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