KR20230117119A - 세포 및 물질을 수용하기 위한 캡슐화 장치에 대한 방법 및 시스템 - Google Patents

세포 및 물질을 수용하기 위한 캡슐화 장치에 대한 방법 및 시스템 Download PDF

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KR20230117119A
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클레어초스 파파스
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아리조나 보드 오브 리전츠 온 비해프 오브 더 유니버시티 오브 아리조나
프로시온 테크놀로지스 엘엘씨
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Abstract

캡슐화 장치, 시스템 및 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 세포를 수용하고 다양한 치료학적 혜택을 환자 또는 숙주에 제공하기 위한 캡슐화 장치가 제공된다. 세포-입수 영역 또는 공동에 매트릭스 또는 스캐폴드를 포함하는 캡슐화 장치가 제공되며, 이러한 매트릭스를 형성 및 제조하는 방법이 개시된다. 채널을 포함하는 캡슐화 장치가 추가적으로 제공되며, 본 발명의 채널은 혈관형성을 제한하지 않으면서 장치의 내부 영역으로 유체를 운반하도록 작동가능하다.

Description

세포 및 물질을 수용하기 위한 캡슐화 장치에 대한 방법 및 시스템
관련 출원에 대한 교차 -참조
이건 국제 출원은 2020년 10월 30일자 미국 가출원번호 63/108,017에 대해 우선권 혜택을 주장하며, 이 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본원에 통합된다.
발명의 기술분야
본 발명의 구현예는 이식가능한 의료 장치에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 세포, 조직 및/또는 치료학적 물질을 수용하도록 작동가능하며, 숙주나 장치 수여체에 대해 치료학적 효과를 전달하는 이식가능한 캡슐화 장치가 제공된다.
1형 및 2형 당뇨병을 앓고 있는 환자의 수는 전세계 인구의 약 4.6%인 것으로 추정된다. 공지된 당뇨병 치료 방법은 췌장 이식 및 췌도 이식이다. 그러나, 당뇨병 환자에 대한 췌장 및 췌도 이식은 이용가능한 인간 췌장 및 췌도 부족으로 인해 시술 혜택을 받을 수 있는 적은 비율의 환자들로 제한적이다. 최근 인간 줄기 세포로부터 유래한 인슐린 분비 세포의 개발로, 인슐린 의존형 당뇨병 환자를 이식을 통해 치료할 가능성이 열렸다. 그러나, 이러한 세포는 환자가 평생 면역억제 약물을 복용하지 않는 한 수여 환자의 면역계에 의해 거부될 것이다. 대안적으로, 인슐린 분비 세포는 면역-격리된 이식가능한 장치와 함께 제공될 수 있으며, 당뇨병 환자에 이식되어 인슐린 전달원으로서 작용할 수 있다.
췌도 이식 프로토콜이 확립된 이래로 임상 췌도 이식은 1형 당뇨병을 치료하기 위한 치료 방법으로 간주되었다. 그러나, 이식된 췌도 세포의 낮은 생착 성공률은 장기간 혈당 조절 실패의 주요 요인으로 남아 있다. 췌도 세포는 이식 후, 혈관재형성 및 혈류 조절을 통해 이식 후 수일 이내에 성공적으로 생착하여야 한다. 그러나, 이식된 췌도 세포는 혈관 밀도가 낮고 산소 부족 상태에 노출되어, 췌도 세포의 정상적인 생착을 달성하기 어렵고, 환자에서 인슐린 분비 조절을 달성하기 어려울 수 있다.
현재, 생체내에서 살아있는 세포를 함유한 면역-격리 장치를 효과적으로 구현하기 위한 수단 및 재료는 제한적이다. 캡슐화된 세포에 대한 적절한 수준의 산소 공급, 캡슐화된 세포에 대한 충분한 영양 수준 공급, 이식된 장치의 혈관화 부족 및 이식물에 대한 면역 반응과 관련한 한계들이 세포를 함유한 이식가능한 장치 사용의 장벽으로 남아있다.
본 발명의 구현예는 세포를 지지하기 위한 매트릭스 또는 스캐폴드를 구비한 캡슐화 장치를 제공한다. 일부 구현예에서, 매트릭스를 포함하는 캡슐화 장치를 제조 및 형성하는 방법을 제공한다. (시체로부터 유래한) 공여 췌도 세포는 캡슐화 장치에 이식되었을 때 함께 "무리를 지어" 정상적으로 기능하는 것으로 관찰된 반면, (예를 들어) 줄기 세포의 분화로부터 유래한 세포는 시체 세포와 마찬가지로 기능하지 않는다. 이에, 본 발명의 구현예는 장치의 공동 또는 세포-수용 구역 내 하나 이상의 매트릭스 구조를 고려 및 제공한다. 본 발명의 매트릭스는 세포를 안정화하고 응집하기 위한 구조적인 수단을 제공해준다.
국제 출원번호 PCT/US2017/060036 (Papas), PCT/US2017/060034 (Papas), PCT/US2017/060041 (Papas) 및 PCT/US2017/060043 (Papas)은 캡슐화 장치에 관한 것으로, 이들 문헌은 각각 모든 목적으로 그 전체가 원용에 의해 본원에 통합된다.
본 발명의 장치는 당해 기술 분야의 당업자가 이식가능한 의료 기구에 적절한 것으로 간주하는 것을 비롯한 다양한 재료들을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 막은 폴리머 물질로부터 제조되는 것으로 간주된다. 이러한 구현예에서, 단일 층 구배 막 (single layer gradient membrane)은 폴리설폰, 폴리아릴에테르설폰 (PAES), 폴리에테르설폰 (PES), 셀룰로스 에스테르 (셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 나이트레이트), 나노셀룰로스, 재생 셀룰로스 (RC), 규소, 폴리아미드 (나일론), 폴리이미드, 폴리아미드 이미드, 폴리아미드 우레아, 폴리카보네이트, 세라믹, 티타늄 옥사이드, 알루미늄 옥사이드, 규소, 제올라이트 (알루모실리케이트), 폴리아릴로니트릴 (PAN), 폴리에틸렌 (PE), 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE), 폴리프로필렌 (PP), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF), 폴리비닐클로라이드 (PVC), 폴리피페라진 아미드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET), 폴리카보네이트 (PC), 폴리우레탄, 및 이들의 임의 복합체 또는 혼합물과 같은 이러한 폴리머 물질로부터 제조된다. 특정 구현예에서, 단일 층 구배 막은 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE)을 비롯한 폴리머 물질을 함유한다. 바람직한 특정 구현예에서, PTFE는 적어도 본 발명의 장치의 혈관형성 층에 대해 제공된다. PTFE와 더불어 또는 그 대신, 부가적인 물질이 본 발명의 막 및 이식물에 제공되는 것으로 고려된다.
현재 개시된 면역-격리된 이식가능한 장치의 이점은 숙주에 의한 혈관형성에 이용가능한 장치에 의해 제공되는 표면적을 최대화하는 것이다. 특히, 면역-격리 장치를 가진 이식가능한 장치 또는 그 일부는 이식되었을 때 숙주에 의해 혈관 형성이 이루어질 수 있는 표면적을 제시한다. 이러한 구조는 동물에서 전체적으로 기구의 혈관 형성을 최대화한다.
일 구현예에서, 세포를 캡슐화하기 위한 내부 공동, 공동의 제1 측면에 인접하고 유체 투과성 막에 의해 공동으로부터 분리된 채널, 및 공동의 제2 측면에 혈관형성 막을 포함하는 이식가능한 캡슐화 장치를 충진하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 세포 및 매트릭스-형성 물질을 포함하는 조성물을 공동으로 도입하는 단계; 가교제를 채널을 통해 도입하여, 가교제가 유체 투과성 막을 통과해 유체 투과성 막 근처의 매트릭스-형성 물질과 가교하는 단계; 퀀칭제 (quenching agent)를 채널로 도입하여, 퀀칭제가 유체 투과성 막을 통과해 매트릭스-형성 물질의 가교를 저하함으로써, 공동이 유체 투과성 막 근처에서 가교 밀도가 더 높고 혈관형성 막 근처에서는 가교 밀도가 더 낮은 매트릭스 구배 (matrix gradient)를 가지는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 세포를 수용하고 캡슐화하기 위한 제1 공동을 포함하되 제1 공동은 제1 측면, 제1 공간의 제1 측면에 인접하고 기체 투과성 막에 의해 제1 공간으로부터 분리된 채널을 가지며; 채널이 제1 공간의 제1 측면 전체보다 작은 제1 공간의 제1 측면의 일부를 점유하고; 채널에 의해 점유되지 않은 제1 공간의 제1 측면의 일부는 혈관형성 막을 포함하는, 이식가능한 캡슐화 장치가 제공된다.
다양한 구현예들에서, 캡슐화 장치를 제조, 보존, 냉동 및/또는 해동하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 매트릭스 또는 캡슐화 장치에서 세포를 냉동하기 위해 냉동보존 용액을 도입하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 냉동보존 용액은 열 에너지 전달에 작용하여 장치 및 부속된 세포의 온도를 낮추기 위해 캡슐화 장치에 제공된다. 바람직한 구현예에서, 냉동보존 용액은 캡슐화 장치의 체적 안으로 또는 체적을 관통하여 연장되는 하나 이상의 채널을 통해 전달된다. 냉동보존 용액(들)은, 용액이 장치를 통해 지속적으로 적용되거나 및/또는 용액이 개구부를 통해 전달되어 냉각하면서 정적인 상태로 유지되는, 흐름-통과 방식 (flow-through manner)으로 장치에 적용되는 것으로 고려된다. 아울러, 본 발명의 방법 및 시스템은, 용액(들)을 기체 챔버에 적용하는 대신 또는 이와 더불어, 캡슐화 장치의 외부에 냉동보존 용액(들)을 적용하는 것을 추가로 고려한다.
일부 구현예에서, 냉동보존 용액은 다이메틸 설폭사이드를 포함한다. 용액(들)은 다이메틸 설폭사이드를 다양한 여러가지 농도로 함유하는 것으로 고려되며, 다양한 구현예들에서 추가의 유체와 함께 제공되거나 또는 추가의 유체로 희석된 다이메틸 설폭사이드를 포함한다.
본 발명의 구현예는 장치 및/또는 세포 내 열 에너지를 높이기 위해 유체 (기체 또는 액체)를 전달하는 것을 추가로 고려한다. 예를 들어, 기체 (예, 주변 공기) 또는 액체는 장치 및 수용된 세포를 해동하거나 또는 승온하기 위해 캡슐화 장치의 기체 챔버를 통해 또는 그 안에 제공되는 것으로 고려된다. 이에, 본 발명은 장치 및 세포의 냉동 또는 해동하는 방법을 제한하지 않는다.
본 발명의 다양한 구현예들에서, 캡슐화 장치에는 세포를 수용, 지지 및 적절한 기능을 조성하기 위한 세포 매트릭스가 제공된다. 다양한 구현예들에서, 알기네이트와 같은 매트릭스-형성 물질은 흐름 채널 (flow channel) 또는 내관 (internal conduit)을 통해 제공되어, 기체 챔버 근처에서는 밀도가 높고, 채널과 매트릭스 사이의 막 및 채널로부터 멀리 떨어진 위치에서는 밀도가 (적어도, 가교 측면에서) 낮은 매트릭스를 형성한다. 장치의 내부에 또는 그 근처에서, 그리고 채널의 근위 위치에서 매트릭스 구축이 개시되는 매트릭스 형성 방법 및 캡슐화 장치 제조 방법이 제공되며, 여기서 매트릭스 밀도는 채널에서 멀리 떨어진 지점에 더 낮다. 이러한 구현예는, 용액(들)이 막을 차단 또는 막아 (예를 들어) 기체가 매트릭스로 전달되지 못하게 되는 위험을 낮추며 동시에 용액(들)이 흐름 채널 또는 챔버를 통해 장치에 제공 가능하게 한다. 본 발명의 다양한 구현예는 흐름 채널의 포함 및 다양한 목적으로 채널의 사용을 고려한다. 예를 들어, 본 발명의 시스템 및 방법은 냉동보존 용액을 채널로 또는 채널을 통해 적용 및 운반하여, 장치 및 수용된 세포를 냉동하는 것을 고려한다. 이러한 장치의 채널(들)은 추후 유체 (예, 산소-운반 기체)를 입수하여, 다양한 구현예들에서 본원에 도시 및 기술된 바와 같이 세포에 필수 물질을 전달하는데 이용 가능하여야 한다. 이에, 공정은 냉동보존에 관한 것이며, 냉동보존 용액(들)의 적용은 바람직하게는 채널, 막 및 매트릭스의 막힘 또는 차단을 방지한다. 다양한 구현예들에서, 본 발명의 방법은 냉동보존 또는 해동 단계 후 캡슐화를 처리 또는 세척하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 장치를 세척 또는 처리하고, 장치에 존재할 수 있으며 제거 또는 해결되지 않을 경우 세포에 부적절한 영향을 미칠 수 있는 임의의 다이메틸 설폭사이드 (또는 기타 물질)를 제거하기 위해 장치의 외표면 및/또는 내부 채널에 염화나트륨을 적용한다.
일부 구현예에서, 염화칼슘을 캡슐화 장치의 흐름 채널 안으로 제공하고, 염화나트륨을 장치의 세포 챔버 안으로 제공 또는 주입하여 원하는 구배 또는 밀도 분포를 가진 매트릭스가 형성되는, 매트릭스 형성이 제공된다. 구배는 염화칼슘과 염화나트륨 간의 상호작용에 의해 형성되며, 매트릭스는 채널 근처에서 더 높은 밀도를 가진다.
일 구현예에서, 세포를 캡슐화하기 위한 내부 공동, 공동의 제1 측면에 인접하며 유체 투과성 막에 의해 공동으로부터 분리된 채널, 및 공동의 제2 측면 상의 혈관형성 막을 포함하는 이식가능한 캡슐화 장치를 충진하는 방법을 제공한다. 이 방법은 세포 및 매트릭스-형성 물질을 포함하는 조성물을 공동으로 투입하는 단계, 및 가교제를 채널로 투입하는 단계를 포함하며, 가교제는 유체 투과성 막을 통과하여 유체 투과성 막 근처에서 매트릭스-형성 물질과 가교된다. 퀀칭제는 채널 안으로 도입하거나 또는 챔버를 둘러싸도록 도입하는 하나 이상의 방식으로 도입되어, 퀀칭제는 유체 투과성 막을 통과하여 매트릭스-형성 물질의 가교를 감소시키며, 따라서 공동은 유체 투과성 막 근처에서는 가교 밀도가 높고 혈관형성 막 근처에서는 가교 밀도가 낮은 매트릭스 구배를 포함한다.
일 구현예에서, 세포를 입수하여 캡슐화하기 위한 제1 공동을 가진 이식가능한 캡슐화 장치를 제공한다. 제1 공동은 제1 측면과, 제1 공동의 제1 측면과 인접하고 기체 투과성 막에 의해 제1 공동으로부터 분리된 채널을 가진다. 채널은 제1 공동의 제1 측면 전체보다 작은 제1 공동의 제1 측면의 일부를 점유한다. 채널에 의해 점유되지 않은 제1 공동의 제1 측면의 일부는 혈관형성 막을 포함한다.
일 구현예에서, 장치가 세포를 캡슐화하기 위한 제1 챔버 및 제2 챔버; 제1 및 제2 챔버의 제1 외표면에 인접하며 하나 이상의 유체 투과성 막에 의해 챔버의 내부와 분리된 채널을 포함하고; 제1 챔버 및 제2 챔버가 제2 외표면적을 가진, 이식가능한 캡슐화 장치의 제조 방법을 제공한다. 이 방법은, 세포를 함유한 조성물을 챔버의 내부로 도입하는 단계, 세포의 온도를 높이거나 또는 낮추기 위해 유체를 채널로 전달하는 단계, 및 세포의 온도를 높이거나 또는 낮추기 위해 제1 및 제2 챔버의 제2 외표면으로 가로질러 유체를 전달하는 단계를 포함한다.
본원에 개시된 다양한 개념들은 서로 조합하여, 이러한 조합이 구체적으로 도시 또는 기술된 것처럼 제공될 수 있다. 예를 들어, 비-제한적으로, 냉동보존 및 유체 전달 개념이 도 5의 장치와 함께 구체적으로 도시 및 기술되지 않더라도 제공될 수 있다.
달리 정의되지 않은 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및/또는 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 기술 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 가진다. 본원에 기술된 방법 및 물질과 유사하거나 동등한 방법 및 물질들이 본 발명의 구현예를 실시 또는 검사하는데 이용될 수 있지만, 예시적인 방법 및/또는 물질을 아래에 기술한다. 또한, 물질, 방법 및 예들은 단순 예시일 뿐이며, 반드시 제한하는 것으로 의도하는 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 구현예에 따른 하나 이상의 포트를 가진 캡슐화 장치의 단면도이다.
도 2는 본 발명의 구현예에 따른 캡슐화 장치의 단면도이다.
도 3은 본 발명의 구현예에 따른 캡슐화 장치의 입면도이다.
도 4는 본 발명의 구현예에 따른 캡슐화 장치의 포트의 단면 입면도이다.
도 5는 본 발명의 구현예에 따른 캡슐화 장치의 포트의 단면 입면도이다.
도 6은 본 발명의 구현예에 따른 캡슐화 장치의 포트의 단면 입면도이다.
도 7 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 입면도이다.
도 8은 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 입면도이다.
도 9는 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 입면도이다.
도 10은 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 입면도이다.
도 11은 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 입면도이다.
도 12는 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 입면도이다.
도 13은 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 입면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 14는 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 입면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 15는 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 입면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 16은 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 입면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 17은 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 평면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 18은 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 일부에 대한 사시도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 19는 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 입면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 20은 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 입면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 21은 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 평면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 22는 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 입면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 23은 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 입면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 24는 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 투사 평면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 25는 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 정면 입면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 26은 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 분해 평면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 27은 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 평면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 28은 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 평면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 29는 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 입면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 30은 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 입면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 31은 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 단면 평면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 32는 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 일부분에 대한 단면 평면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 33은 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 일부분에 대한 단면 입면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
도 34는 본 발명의 구현예에 따른 이식가능한 캡슐화 장치의 일부분에 대한 투사 편면도 및 관련 방법에 대한 것이다.
부정 관사 ("a" 또는 "an")에 의한 요소 언급은 문맥상 요소가 명확하게 단 하나만 존재하여야 하지 않은 한, 요소가 하나보다 더 많이 존재할 가능성을 배제하는 것은 아니다. 부정 관사 ("a" 또는 "an")는 따라서 통상적으로 "적어도 하나"를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약"은 언급된 농도, 길이, 분자량, pH, 서열 동일성, 시간 프레임, 온도 또는 부피와 같은 값 또는 값들의 통계학적으로 의미 있는 범위 내에 있음을 의미한다. 이러한 값 또는 범위는 101 이내, 전형적으로 주어진 값 또는 범위의 20% 내, 더 전형적으로 10% 내, 그리고 더 전형적으로는 5% 내에 있을 수 있다. "약"에 의해 망라되는 허용가능한 편차는 연구 중인 특정 시스템에 좌우될 것이며, 당업자라면 쉽게 파악할 수 있다.
도 1은 본 발명의 구현예에 따른 캡슐화 장치(2)의 단면 입면도이다. 도시된 바와 같이, 장치(2)는 세포(6) 또는 조직을 입수 및 수용하도록 작동가능한 내부 체적 또는 공동(4)을 포함한다. 장치(2)는 하나 이상의 막(8)을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 막(8)은 세포 비-투과성의 혈관형성 막을 포함한다. 특정 구현예에서, 면역-격리 막(10) 또한 구비된다. 비-세포 인자 또는 분자(12)는 막(들)(8, 10)으로부터 빠져나가거나 또는 통과할 수 있지만, 세포(6)는 통과하지 못하게 체류한다. 하나 이상의 포트(14)가 제공되며, 포트는 장치의 내부 공간(4)으로의 접근을 허용한다. 예를 들어, 전체 장치(2)는 환자 (예, 인간 환자)에 이식되도록 작동가능하다. 장치(2)는 바람직하게는 환자에 피하 삽입되는 크기로 작동가능하며, 피하에서 비-제한적으로 비-세포 인자(12)의 유출 또는 누출 등의 장치 기능이 환자에게 치료학적 효과를 제공한다. 본 발명의 다양한 구현예들은 혈관형성 막과 면역-격리 막을 가진 캡슐화 장치를 제공한다. 특정 구현예는 혈관이 조직으로 성장하게 할 수 있는 혈관형성 막만 가진 캡슐화 장치를 제공한다.
도 2는 본 발명의 구현예에 따른 캡슐화 장치(16)의 단면 입면도이다. 이 구현예에서, 세포(6)를 수용하는 내부 공간 또는 챔버 2개(18a, 18b)가 도시된다. 공동은 포트를 통한 세포 도입으로 접근할 수 있다 (미도시). 공동들(18a, 18b) 사이에는 아래에서 추가로 기술된 바와 같이 유체, 즉 기체 또는 액체를 도입하기 위한 유체 채널(20)이 존재한다. 일 구현예에서, 이식 후, 세포를 살아있는 기능적인 상태로 유지하기 위해 채널(20)을 통해 산소가 도입될 수 있다. 예를 들어, 산소는 세포의 생존성을 개선할 수 있으며, 동시에 비-제한적으로 인슐린 분비 등의 세포의 기능을 촉진할 수 있다. 채널(20)의 다른 용도 및 구성도 본원에 제공된다. 채널(20)은 포트를 통해 유체를 투입하는데 이용될 수도 있다 (도시 안함). 채널(20)과 공동(18a, 18b) 사이에는 채널(20) 안의 유체가 통과해 공동 (18a, 18b)으로 향하는 막(22a, 22b)이 존재한다. 예를 들어, 막(22a, 22b)은 유체 투과성 막일 수 있다. 일부 구현예에서, 막(22a, 22b)은 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 또는 기타 유사 물질 (예를 들어, 본원 전체에 기술된 물질)과 같은 물질로부터 구성된다. 캡슐화 장치(16)는 각각 면역-격리 막과 혈관형성 막을 함유할 수 있는 층(24a, 24b)을 추가로 포함할 수 있으며, 이들 기능은 본원의 도처에 기술되어 있다. 도 2에 도시된 장치 등의 본 발명의 장치는 캡슐화 장치(16) 전체를 또는 일부를 둘러싼 메쉬 또는 기타 구조 지지 요소(들)를 포함하는 것으로 고려된다.
도 1-2에 도시된 장치 등의 다양한 구현예에서, 세포가 캡슐화 장치 안에 제공되며, 세포는 대략 5-15 ㎛ (um) 직경을 가진다. 일부 구현예에서, 장치는 직경 대략 50 내지 500 미크론의 세포 스페로이드 (spheroid) 또는 응집체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약 5-10 ㎛의 구멍 크기를 가진 혈관형성 막이 제공되며, 면역-격리 막은 구멍 크기가 약 0.2-0.6 ㎛이다. 면역-격리 막은 약 20-40 ㎛ 두께를 가지는 것으로 고려되고, 혈관형성 막은 약 10-100 ㎛, 바람직하게는 약 30 ㎛의 두께와 대략 0.1 ㎛ 내지 1.0 ㎛ (바람직하게는 약 0.4 ㎛)의 구멍 크기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 막은 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 또는 기타 유사 물질 (예를 들어, 본원 전체에 기술된 물질)과 같은 물질로 구성된다. 본원에 기술된 기술 내용 및 구현예들은 전술한 막의 구멍 크기 및 두께로 제한되지 않는다. 예를 들어, 앞서 그 전체가 원용에 의해 본원에 통합된 국제 출원 PCT/US2017/060036 (Papas)은 본원에 사용이 고려되는 임플란트 및 막에 대한 다양한 구조 및 치수를 기술하고 있다.
본 발명의 장치는 다양한 형태 및 크기를 가지는 것으로, 그리고 다양한 여러가지 내부 체적의 내부 공동을 가진 것으로 고려된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 공동은 체적이 약 4.5 ㎕ 내지 약 400 ㎕이거나, 또는 이들 범위의 하위 범위이다. 아울러, 본 발명의 캡슐화 장치는 폭 약 1 내지 약 5 cm 또는 폭 약 2 내지 약 3 cm와 같은 임의의 하위 범위를 가진다. 따라서, 캡슐화 장치는 일반적으로 막 및 공동 층을 수용하기에 충분한 두께를 가진 정방형 (또는 기타 기하학적 형태, 예를 들어 다각형)일 수 있다.
다양한 구현예들에서, 세포(6)는, 예를 들어, 혈당을 조절하기 위한, 베타 세포 등으로부터 유래한 줄기 세포 또는 췌도 세포, 또는 체내에서 유용한 치료학적 물질을 생산 및 방출할 수 있는 기타 세포 또는 스페로이드를 포함하는 것으로 고려된다. 여러 캡슐화 장치들에서 세포는 동일하거나, 유사할 수 있거나, 또는 다양한 여러가지 세포 조합이 캡슐화 장치 안에 또는 장치(들) 전체에 함유될 수 있다. 예를 들어, 캡슐화 장치를 여러개 포함하는 구현예에서, 제1 캡슐화 장치의 세포는 제2 캡슐화 장치의 세포와 동일할 수 있다. 또한, 일부 구현예에서, 제1 캡슐화 장치의 세포는 제2 캡슐화 장치의 세포와 상이할 수도 있다.
도 3은 본 발명의 구현예에 따른 캡슐화 장치(30)의 단면 입면도이다. 도시된 바와 같이, 장치(30)는 여러개의 층과 이격된 공동(32)을 포함한다. 층과 공동(32)은 혈관형성을 허용하기 위해 제공된 공간(34)과 봉합사, 키네틱 글루 (kinetic glue)에 의해 결합되거나 또는 함께 용접될 (예, 점 용접 등) 수 있다. 도 3에 도시된 장치를 비롯한 일부 구현예에서, 장치의 피처들을 연결하거나 또는 부착하기 위해 복수의 점 용접 (spot weld)(33)이 제공된다. 예를 들어, 도 2에 도시된 장치 2 이상이 제공될 수 있으며, 점 용접(33) 또는 다양한 기타 고정 수단에 의해 함께 연결될 수 있다. 점 용접(33)은 연결을 제공하며, 동시에 부착 지점들 사이와 그 주위에서 혈관구조가 생장 및 연장할 수 있는 공동 공간(34)을 여전히 허용 및 제공한다. 혈관구조(36)가 형성되게 허용되므로, 적어도 이식 후 장치 안의 세포에 산소를 전달하는 수단이 제공된다. (예를 들어, 포트를 통해) 세포를 주입하거나 및/또는 유체 (예, 산소 기체)의 흐름을 포트를 통해서와 같이 장치(30)의 내부 구성요소로 제공하기 위한 복수의 포트(35a, 35b)가 구비된다.
도 4-6은 유체 채널과 세포를 수용하기 위한 공동을 이용함으로써 계조된 매트릭스 (graduated matrix)에서 세포를 임베딩 또는 응집하기 위한 공동 내에 매트릭스를 형성하는 것과 관련한 본 발명에 따른 구현예들을 예시한다. 구체적으로, 도 4는 캡슐화 장치(50)의 단면 입면도 및 이를 이용한 방법에 관한 것이다. 도시된 바와 같이, 캡슐화 장치(50)에는 세포(52)가 제공된다. 세포(52)가 제공되며, 장치의 내부 공동(54) 내에 수용된다. 세포는 각 스페로이드에 복수의 세포를 함유한 스페로이드 형태로 제공될 수 있다. 대안적으로, 개별 세포 또는 세포 "클럼프"가 장치의 공동(54)으로 주입될 수 있다.
구현예는, 공동(54) 내 세포(52) 주입과 더불어, 매트릭스-형성 물질을 포함하는 용액을 도입하는 것을 추가로 포함하며, 그래서 세포 바로 주변 영역을 비롯한 공동에는 하이드로겔 또는 기타 유사 매트릭스를 형성할 수 있는 매트릭스-형성 물질이 제공된다. 예를 들어, 매트릭스-형성 물질은 결합제 또는 가교제 도입시 하이드로겔 또는 기타 매트릭스를 형성하는 모노머 또는 폴리머 물질일 수 있다. 일부 구현예에서, 매트릭스-형성 물질은 알기네이트 또는 피브린 겔을 형성할 수 있는 알긴산 또는 기타 다당류 또는 피브리노겐일 수 있다. Ramachandran 등의 미국 특허 9,642,814에는 매트릭스를 형성하기 위한 다양한 공정 및 물질이 개시되어 있으며, 이 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본원에 통합된다.
공동은 하나 이상의 막(56)에 의해 제한된다. 막(56)은 바람직하게는 공동(54)을 둘러싸 캡슐화하지만, 도 4의 단면도에서 상층과 하층으로 도시된다. 채널(58)이 막에 인접하게 제공되며, 채널(58)은 기체 등의 유체를 입수 및 운반하도록 작동가능하다. 이 상태에서, 매트릭스-형성 물질은 아직 막을 형성하지 않았으며, 다양한 구현예들에서 산소 기체가 채널(58)을 통해 운반되는 시스템 및 방법이 제공된다. 산소는 세포의 생존성을 유지하기 위해 제공되며, 막(56)을 통해 확산 가능하다. 일부 구현예에서, 채널은 한정된 관상 채널 (confined tubular channel)로서 제공된다. 다양한 구현예에서, 채널(58)은 인접 막들 사이에 존재하는 갭 또는 공간으로서 제공되는데 이중 단 한가지만 도 4에 도시하며, 여기서 제2 공동(54)는 채널(58)에 인접하여 제1 공동(54)의 맞은편에 위치한다.
채널(58)은 공동(54)에 인접하며 막(56)에 의해 분리되어 제공된다. 산소가 제공되며, 채널을 통해 흐를 수 있다. 산소는 막을 통과하여 확산되며 공동(54)의 적어도 일부에 침투할 수 있다.
본 발명에 따른 도 5에 도시된 바와 같은 다양한 구현예들에서, 방법 및 시스템은 산소 흐름의 중단 또는 정지를 고려한다. 그런 다음, 공동(54)에 제공된 매트릭스-형성 물질(60)이 매트릭스 형성을 유발하기 위한 특이적인 가교제 (예, 염화칼슘 또는 CaCl2)가 채널(58)을 통해 주입된다. 가교제가 막(56)을 통해 확산되면, 매트릭스-형성 물질(60)과 반응하여 활성화됨으로써 가교가 이루어지고, 따라서 세포를 지지하고 적절한 기능을 촉진하는 매트릭스(62)가 형성된다. 도 5에 도시된 바와 같이, 일부 세포(52) 주변과 막에 가장 근접한 영역에서 매트릭스-형성 물질의 영역 또는 일부가 먼저, 그리고 채널(58)로부터 떨어져 위치한 매트릭스-형성 물질의 일부보다는 더 높은 수준으로, 가교된다.
본 발명은 매트릭스 또는 스캐폴드를 형성하기 위한 다양한 물질들을 고려한다. 예를 들어, 일부 구현예에서 생체적합성 및 내구성을 개선하기 위해 가교제로서 글루타르알데하이드 (GA)를 이용한다. 다양한 구현예들에서, 다른 가교제들도 고려된다. 이상적인 생체재료 가교제는 무독성이며, 저렴한 물질을 망라한다. 바람직하게는, 이러한 물질은 물질의 기계적 성능을 개선한다. 다양한 화학적 가교제 및 천연 가교제들이 고려된다. 예를 들어, 고려되는 화학적 가교제로는 비-제한적으로, 글루타르알데하이드 (GA), 카르보디이미드 (1-에틸-3-(3-다이메틸 아미노프로필)-카르보디이미드 (EDC)), 에폭시 화합물, 6 메틸렌 다이이소시아네이트, 글리세린 및 알기네이트, 또는 유사 물질 등이 있다. 아울러, 고려되는 천연 가교제로는 비-제한적으로, 게니핀 (GP), 노르다이하이드로구아이아레트산 (NDGA), 탄닌산 및 프로시아니딘 (PC) 등이 있다. 본원에서 가교제는 다양한 농도로 고려되며, 임의의 특정한 가교제의 양, 비율 또는 농도에 대해서는 제한되지 않는다. 아울러, 본원에서 물질과 관련한 제한도 제공되지 않는다. 본원에 도시 및 기술된 바와 같이 매트릭스 또는 스캐폴드를 형성하기 위해 다양한 물질 및 재료가 제공되는 것으로 고려된다. 예를 들어, 다양한 플라스마 겔 (plasma gel) 사용이 고려된다. SURGIFLO(R) Hemostatic Matrix 및 Grifols VISTASEAL(R)과 같은 상업적으로 이용가능한 제품이 본 발명의 시스템 및 방법과 함께 이용하기 위한 응고제 또는 가교제로서 고려된다. 본 발명의 매트릭스 및 장치는 다양한 구현예들에서 생분해성인 것으로 고려된다. 다른 구현예에서, 매트릭스 및 장치는 실질적으로 비-생분해성의 영구적인 피처로서 고려된다.
세포가 매트릭스에 임베딩되거나 또는 결합되고 원위 위치한 일부 세포(52)는 매트릭스 내에 제공되지 않거나, 또는 매트릭스가 글루코스 및 인슐린의 통과 및 적절한 카이네틱스를 허용하기에 적절한 밀도를 가지도록, 충분한 가교 및 매트릭스 형성이 이루어지면, 가교제의 제공은 중단된다. 아울러, 본 발명의 실시에 의해 형성된 매트릭스는 약 10 ㎛ 내지 약 600 ㎛ 또는 이의 임의의 하위 범위의 두께를 가질 수 있다. 도 6에 도시된 바와 같이, 채널(58)에는 이후 가교제와 매트릭스-형성 물질 간의 매트릭스-형성 반응을 중단하기 위해 유체 또는 퀀칭제가 공급된다. 일부 구현예에서, 퀀칭제는 생리 식염수를 포함하는 것으로 간주되며, 매트릭스로는 알기네이트 매트릭스가 있다. 퀀칭제의 유입은, 매트릭스가 요망되는 상태에 도달하였을 때 매트릭스(62)의 성장 및 형성을 의도적으로 중단시키거나 또는 제한하는 역할을 한다. 여기서, 유체 또는 퀀칭제 (예, 염수 등)가 채널(58)로 유입되는 것과 더불어 또는 그 대신, 막(56)의 외부를 둘러싸도록 도입되어, 막(56) 내부에서 가교 및 매트릭스 형성을 저해할 수 있으며, 동시에 형성된 매트릭스(62)의 구배 강도 (gradient strength)를 추가로 강화할 수 있음에 주목한다. 예를 들어, 장치는 비-제한적으로 알긴산나트륨 등의 가교하지 않는 생리 식염수 또는 매질에 침지할 수 있다.
하나의 예시적인 구현예에서, 세포(52)를 공동(54)의 개구부(64)를 통해 주입기(loader 66)를 사용해 주입할 수 있다. 또한, 유체 또는 퀀칭제는 튜빙(70)(예, 제거가능한 튜빙)에 의해 채널(58) 개구부(68)를 통해 채널(58) 안으로 도입할 수 있다. 아울러, 유체 또는 퀀칭제는 조 (bath) 또는 격리 장치 (containment device, 74) 안에서 챔버(56) 및/또는 채널(58)을 둘러쌀 수 있다.
(예를 들어) 도 4-6에 도시된 바와 같은 방법, 시스템 및 장치는 매트릭스를 인공적으로 형성함으로써 줄기 세포-유래 췌도 세포의 기능을 개선하며, 글루코스 결합시 이의 기본적인 인슐린 분비 기능을 물리적으로 손상시키지 않는다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 하이드로겔 매트릭스를 포함하고, 가교제는 칼슘과 같은 2가 이온을 포함한다. 추가적인 구현예에서, 매트릭스는 피브린 매트릭스를 포함하고, 가교제는 트롬빈을 포함하고, 퀀칭제는 혈전용해제 (thrombolytic agent)를 포함한다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 알기네이트를 포함하며, 염화칼슘, 염화바륨 및 염화스트론튬 중 하나 이상이 가교제로 사용되고, 염수 또는 염화나트륨이 퀀칭제로 사용된다. 본 발명의 다양한 구현예들에서, 밀도 구배 매트릭스 (graduated density matrix)에 세포가 임베딩된 캡슐화 장치의 제조 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 혈관형성되거나 및/또는 신체에 노출되는 세포-함유 챔버의 표면 주위에서는 밀도가 낮다. 특정 구현예에서, 본 방법은 도 4-6과 관련하여 도시 및 기술된 구체적인 순서 또는 시퀀스로 특정 물질을 채널에 제공하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 물질은 제공되는 특정 물질과 요망되는 매트릭스 형성량을 기준으로 미리 지정된 시간 동안 기체 채널을 통해 제공되는 것으로 고려된다. 구체적으로, 본 발명의 다양한 방법 단계들이 매트릭스 형성 정도를 관찰하거나 또는 능동적으로 모니터링하는 물리적 기능 없이 수행될 것으로 고려되므로, 물질들은 특정한 시간 동안 채널(58)을 통해 전달된다.
본 발명에 따른 추가적인 구현예들은 세포를 캡슐화하기 위한 내부 챔버, 챔버의 제1 측면에 인접하며 유체 투과성 막에 의해 챔버와 분리된 채널, 및 챔버의 제2 측면 상의 혈관형성 막을 포함하되, 챔버가 유체 투과성 막 근처에서는 가교 밀도가 높고 혈관형성 막 근처에서는 가교 밀도가 낮은 매트릭스 구배를 가진, 이식가능한 캡슐화 장치를 포함하다. 본 발명에 따른 또 다른 추가적인 구현예는 환자에게 치료학적 혜택을 제공하기 위해 이러한 캡슐화 장치를 이를 필요로 하는 환자에게 이식하는 것이다.
도 7-12는 유체 (예, 산소, 가교제, 퀀칭제, 냉동보존 용액 등) 전달용 채널이 장치의 세포-함유 챔버들 사이에 혈관형성을 허용하고 동시에 채널을 유체 전달하도록 여전히 유지하도록 구성된, 캡슐화 장치와 관련한 본 발명에 따른 구현예들을 예시한다. 캡슐화 장치에서 세포-함유 챔버 2개 사이에 혈관형성을 허용함으로써, 세포-함유 챔버는 더 넓은 표면적으로 혈관형성에 노출되며, 따라서 장치의 생물학적 기능이 강화될 수 있다.
도 7은 상부 표면(81)과 하부 표면(83)을 가진 캡슐화 장치(80)의 측면 입면도이다. 도 7에 도시된 바와 같이, 캡슐화 장치(80)는 막(84)에 의해 분리된 복수의 내부 챔버(82a, 82b)를 가진 다중-층상 장치를 포함한다. 채널(86)은 유체 (예, 산소 기체)를 캡슐화 장치(80)에 전달하기 위해 제공된다. 장치(80)는 세포를 챔버(82a, 82b)로 도입하기 위한 포트(88)를 포함한다. 본 발명의 캡슐화 장치에 대한 일부 구현예에서, 채널(86)의 "풋프린트 (footprint)"는 챔버(82a, 82b)의 풋프린트와 동일하거나 또는 거의 동일하지만, 본 발명은 또한 풋프린트가 더 작은, 예를 들어 더 좁은 채널(86)도 고려하며, 따라서 챔버(82a, 82b)는 채널(86)의 외측 챔버(82a, 82b) 사이에 개방된 공간이 존재하는 방식으로 채널(86)을 넘어 연장된다. 이러한 개방된 공간은 챔버(82a, 82b)의 표면을 노출시켜, 여기서 혈관형성이 이루어질 수 있다. 이러한 구현예에서, 채널(86)의 풋프린트를 줄이기 위해, 하나의 채널은 비-선형적인 배열 또는 통로일 수 있다. 이러한 구현예에서, 곡선형 채널은 최고 지점 (peak)과 최처 지점 (trough)을 가질 수 있다. 사용하는 경우, 장치(80) 이식 및 상위 표면(81)과 하위 표면(83)에서의 혈관형성뿐 아니라 챔버들(82a, 82b) 사이 공간에서 혈관형성이 이루어진 후, 산소는 더 이상 채널(86)을 통해 전달할 필요가 없을 수도 있다.
도 8은 도 7의 A-A 라인에 따라 취한 캡슐화 장치(80)의 일부에 대한 단면 입면도이다. 도시된 바와 같이, 채널(86)이 장치를 관통하여 연장되어, 공동 공간 또는 챔버(82a, 82b)가 제공된다. 채널(86)의 풋프린트는 하단 채널(82b)의 풋프린트보다 더 작다. 예를 들어, 채널의 풋프린트 또는 면적은 상단 채널 또는 하단 채널의 풋프린트의 약 10% 내지 약 90% 또는 이의 임의의 하위 범위일 수 있다. 공동 공간(82a, 82b) 또는 구불구불한 채널(86)이 없는 하단 챔버(82b)의 노출된 표면은 표면에서의 혈관형성을 촉진하기 위해 제공된 혈관형성 막(84)을 포함할 수 있다. 장치(80)에서 혈관형성이 이루어지면, 채널(86)에 산소 공급은 더 이상 필요하지 않을 수 있다. 따라서, 산소 공급은 특정 지점에 종료될 수 있으며, 그래서 세포는 혈관형성 막을 통해 혈액으로부터 유래한 산소를 제외한 다른 산소는 더 이상 공급받지 않게 된다. 장치(80)에 제공된 세포는 공동(82a, 82b)의 외측 측면을 통해 공급될 수 있는 수준보다 더 높은 수준으로 산소 공급을 받는 것이 유익할 것으로 이해된다. 이에, 다양한 구현예들에서, 채널(86)은 곡선형 또는 구불구불한 형상으로 제공되며, 공동의 내부 표면의 일부가 노출되어 혈관형성될 수 있도록 풋프린트가 감소된다. 산소 채널에 의해 점유되지 않은 공동의 내부 표면의 일부는 바람직하게는 면역-격리 층 및 혈관형성 층을 둘다 포함한다.
도 9-11은 도 7의 A-A 라인에 따라 취한, 본 발명에 따른 대안적인 구현예의 캡슐화 장치의 단면도이다. 구체적으로, 도 9는 혈관형성될 수 있는 채널(86)의 마주보는 양측에 공동(82a, 82b)을 가진, 채널(86)의 작은 구불구불한 배열을 도시한다. 또한, 도 10은 제1 공동과 제2 공동(82a, 82b)에 의해 제한된 채널(86)을 도시한다. 아울러, 도 11은 마주보는 양쪽에 공동(82a, 82b)을 가진 지그재그형 채널(86)을 도시한다.
도 12는 도 7의 B-B 라인에 따라 취한, 본 발명에 따른 캡슐화 장치 구현예 단면도이다. 도시된 바와 같이, 채널(86)은 점선 (phantom)으로 표시되고, 세포(88)가 복수로 제공된다. 세포는 각 스페로이드에 복수의 세포를 함유한 스페로이드 형태로 제공될 수 있다. 대안적으로, 개별 세포 또는 세포 "클럼프"가 장치의 공동(82)으로 주입될 수 있다. 도시된 바와 같이, 채널(86)은 세포(88)에 산소 또는 기타 유체를 전달하기에 충분한 표면적을 제공하기 위해 아치형 또는 구불구불한 채널로서 제공된다. 도 12에 도시된 바와 같이, 세포 층은 복수의 세포(88)를 포함한다. 다양한 구현예들에서, 복수의 세포(88) 중 일부는 채널(86)과 직접 접촉하지 않을 것이다. 그러나, 장치의 조립, 주입 및 이식하는 동안 충분한 수의 세포를 생존한 상태로 유지시키기 위해 적절한 산소 전달 및 분포가 제공된다. 장치(80)의 상단 표면과 하단 표면 (도 7에서 81 및 83)에서 혈관형성이 이루어지면, 채널(86)을 통한 산소 전달은 종료될 수 있으며, 산소가 혈관형성된 막(들)을 통해 세포로 제공된다. 도 8-12의 장치 및 채널은 선행 기술 분야의 특정 장치와 비교해 면적이 감소된 산소 전달 시스템을 제공한다. 이러한 장치는 장치의 전체 풋프린트와 거의 동일한 면적의 산소 전달 "층들"을 포함할 수 있다. 도 2, 3 및 7-12에 도시된 장치를 비롯한 다중-층상 캡슐화 장치에서, 이러한 산소 전달 부재는 원활하게 기능할 수 있으며, 동시에 산소 기체를 장치로 흐르게 할 수 있다. 그러나, 산소 전달이 끝나면, 이러한 장치는 혈관형성을 양적으로 제한하게 될 것이며, 따라서 세포에 대한 이후 (예, 이식 후) 산소 전달이 제한된다. 이를 해결하기 위해, 본 발명의 구현예는 공동 공간(82a, 82b)을 관통하여 연장되는 산소 전달을 위한 보강된 표면적을 제공하며 장치의 구성요소들의 혈관형성을 과도하게 제한하지 않는, 산소 전달 채널을 고려 및 제공한다.
도 8-12의 구현예들은 일반적으로 캡슐화 장치의 기체 채널(86) 하나를 도시하지만, 본 발명은 기체 채널이 하나인 장치로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 복수의 기체 채널이 본 발명의 공동 공간(82)을 관통하여 그 사이에서 연장되는 것으로 고려된다. 기체 채널을 여러개 가진 구현예에서, 바람직하게는, 기체 채널은 혈관형성 막으로부터 세포 층을 차단, 방해 또는 분리하지 않도록 3차원으로 배열되거나 또는 엇갈리게 배열된다.
본 발명의 다른 구현예는 본원에 기술된 바와 같이 감소된 유체 채널 풋프린트를 가진 캡슐화 장치를 이를 필요로 하는 환자에게 이식하여, 환자에게 치료학적 혜택을 제공하는 것을 포함한다. 이러한 구현예에서, 장치에서 세포 챔버 층들 사이 공간에서 혈관형성이 달성된다.
도 13 및 14는 유체 전달용 채널을 이용해 장치에서 세포를 냉동 및/또는 해동 (즉, 세포의 온도 조절)하는, 캡슐화 장치의 사용과 관련한 본 발명에 따른 구현예들을 예시한다. 본원에 기술된 바와 같은 장치의 사용으로, 예를 들어, 장치에 세포를 주입한 다음 이식하기 전, 세포를 보다 빠르고 효율적으로 냉동 (즉, 냉동보존)할 수 있다. 마찬가지로, 세포는 이식하기 전 더 빠르고 효율적으로 따뜻하게 할 수 있다. 이런 방식으로 세포 손상이 발생한 가능성이 낮다.
도 13은 본 발명의 구현예에 따른 캡슐화 장치(100)의 단면 입면도이다. 캡슐화 장치(100)는 장치(100)의 내부 체적을 관통하여 또는 적어도 일부 관통하여 연장되는 흐름 채널(102)을 포함한다. 채널(102)은 세포 챔버 2개(104a, 104b) 사이에서 연장되며, 장치는 선택적으로 바깥 면역-격리 막 및/또는 혈관형성 막(106)을 포함할 수 있다. 도 13에 도시된 바와 같이, 유체 흐름(108)은 채널(102)을 통해 제공되는 것으로 고려된다. 냉동 또는 냉동보존 단계 동안에, 흐름(108)은 장치와 세포 챔버 (104a, 104b) 안에 제공된 세포(105)를 냉각 또는 냉동하기 위해 0℃보다 낮은 온도에서 유체 (예, 다이메틸 설폭사이드 등을 함유한 액체와 같은 냉동보존 유체)의 흐름으로 고려된다. 대안적으로, 흐름(108)은 냉각된 공기 또는 다양한 기타 유체를 포함하는 것으로 고려된다. 장치의 외부에 유체의 제2 흐름(110)이 제공된다. 제2 흐름은 냉동보존 매질 및/또는 세척 매질을 포함하는 것으로 고려된다. 냉각에 유체 채널을 이용하는 이러한 방식에서는, 유체 흐름(108 및 110)으로부터 기원한 냉각 매질이 세포 챔버(104a, 104b)의 양면에 접촉하므로, 세포 챔버(104a, 104b) 안의 세포를 더 빠르고 효율적으로 냉각 및 냉동시킬 수 있다.
아울러, 유체 흐름(108, 110) 중 하나 이상은, 장치(100)와 수용된 세포를 이식하기 전에 따뜻하게 하거나 또는 해동하기 위해 0℃보다 높은 온도의 유체를 포함하는 가온 (warming) 또는 해동 공정으로서 제공하는 것도 고려된다. 채널(102)은 이식하기 전 또는 이식한 후 기체 (예, 산소) 또는 영양분을 세포에 전달하기 위한 도관 (conduit)으로서 제공 및 기능하도록 추가로 작동가능하다.
도 14는 본 발명의 구현예에 따른 캡슐화 장치(100)의 단면 입면도이다. 도시된 바와 같이, 캡슐화 장치(100)가 복수의 채널(102)과 복수의 세포 챔버(104)를 포함하는, 적층형 배열 (stacked arrangement)이 제공된다. 본원에 기술된 바와 같이 유체 흐름(108)은 채널(102)을 통해 제공되는 것으로 고려된다. 도 14의 채널(102)은 개별 채널들을 포함할 수 있다. 대안적으로, 채널(102)은 캡슐화 장치(100)의 내부를 통과하여 연장되는 단일한 순환 채널 (circuitous channel)을 포함할 수도 있다. 세포 챔버(104)에 대해 혈관구조(106, 112)가 표시된다. 채널(102)은 냉동보존, 해동 (또는 가열) 및 세포에의 산소 및 영양분 전달을 위한 유체 흐름(108)을 제공하는 것으로 고려된다.
도 4-6의 매트릭스 및 스캐폴드 형성 시스템 및 방법은 도 7-14의 구현예와 함께 이용할 수 있다. 그러나, 도 7-14의 구현예는 (예를 들어) 도 4-6의 매트릭스 형성 개념 및 방법으로 제한되지 않는 것으로 이해될 것이다. 실제, 특허가능한 특징 및 다양한 신규한 유용한 특징들이 도 7-14의 구현예에서 매트릭스 형성, 가교 방법 등과 상관없이 제공되는 것으로 간주된다. 마찬가지로, 특허가능한 특징 및 다양한 신규한 유용한 특징들이 도 1-6의 구현예에서 기체 채널(들)의 배향성, 형태 및 레이아웃과 상관없이 제공되는 것으로 간주된다.
도 15-19는 혈관형성이 강화되고 및/또는 온도 조절 능력을 가진, 적층된 또는 다중-적층형 산소-이용가능한 캡슐화 장치(120)와 관련한 본 발명에 따른 구현예들을 도시한다. 본원에 기술된 이 장치를 이용함으로써, 이식된 세포에 의한 산소 소모율 및 독성 대사산물의 생산율을 낮춰 생존성을 강화할 수 있다.
캡슐화 장치(120)가 형성된 매트릭스에 세포(124)를 입수 및 수용하도록 작동할 수 있는 공동(123)을 가진 세포 챔버(122)를 여러개 포함하는, 적층형 배열이 제공된다. 세포(124)는 각 스페로이드에 복수의 세포를 함유한 스페로이드 형태로 제공될 수 있다. 대안적으로, 개별 세포들 또는 세포의 "클럼프"가 장치(120)의 세포 챔버(122) 안으로 주입될 수 있다. 일부 구현예에서, 캡슐화 장치(120)의 챔버(122) 또는 기타 막은 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 또는 기타 유사 물질 (예를 들어, 본원 전체에 기술된 바와 같은 물질)과 같은 물질로부터 구성될 수 있다. 도 4-6과 관련하여 기술된 바와 같이 유체 채널 및 세포를 수용하기 위한 공동을 이용함으로써 계조된 매트릭스 (graduated matrix)에서 세포를 임베딩 또는 응집하기 위해 공동 안에 매트릭스를 형성하는 것과 관련한 구현예들은 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 도 15-19에 도시된 구현예들에 적용될 수 있음에 유념한다.
캡슐화 장치(120)는 채널(126) 하나 이상을 포함한다. 채널(126)은 캡슐화 장치(120)의 내부 체적을 관통하여 또는 적어도 일부 관통하여 연장된다. 예시적인 일 구현예에서, 채널(126)은 세포 챔버 2개(122a, 122b) 사이에 인접하게 제공되며, 그 사이에서 연장될 수 있다. 채널(126)은 고무 또는 플라스틱으로 제작된다. 예를 들어, 채널(126)은 유체-투과성 규소 고무 튜브로 제작될 수 있거나, 또는 본원 도처에 기술된 다른 재료로 제작될 수 있다. 채널(126)은 유체의 유입구/유출구로서 작동하는 포트(128)를 하나 이상 포함한다. 예를 들어, 캡슐화 장치(120)는 산소용 유입구(128a) 및 유출구(128b)를 포함할 수 있다.
캡슐화 장치(120)는 하나 이상의 면역-격리 막(130) 및/또는 하나 이상의 혈관형성 막(132)을 포함할 수 있다.
도 15에 도시된 바와 같은 예시적인 일 구현예에서, 면역-격리 막(130a)이 세포 챔버(122a)를 적어도 일부 둘러싸거나 또는 캡슐화할 수 있으며, 혈관형성 막(132a)이 면역-격리 막(130a)을 적어도 일부 둘러싸거나 또는 캡슐화할 수 있다. 면역-격리 막(130b)이 세포 챔버(122b)를 적어도 일부 둘러싸거나 또는 캡슐화하고, 혈관형성 막(132b)이 면역-격리 막(130b)을 적어도 일부 둘러싸거나 또는 캡슐화할 수 있다. 예를 들어, 혈관형성 막(132a)이 적어도 세포 챔버(122a)의 한면에 배치될 수 있으며, 아울러 혈관형성 막(132b)이 적어도 채널(126)에 인접한 세포 챔버(122b)의 한면에 배치될 수 있다.
도 19에 도시된 바와 같은 다른 예시적인 구현예에서, 혈관형성 막(132c)은, 세포 챔버(122a, 122b)에 대한 하나 이상의 바깥 면역-격리 막(130) 및/또는 하나 이상의 혈관형성 막(132a, 132b)을 가진 도 15와 관련하여 기술된 예시적인 구현예에 제공된 배열과 더불어, 채널(126)을 적어도 부분적으로 둘러싸 캡슐화할 수 있다. 채널(126) 주위의 혈관형성 막(132c)의 함유는 세포 챔버(122a, 122b)에 대한 혈관형성뿐 아니라 채널(126) 주위에서의 혈관형성을 허용할 수 있다. 채널(126)은 직경 (d) 0.20 밀리미터(mm)(1/128th 인치) 내지 0.80 mm (1/32nd 인치) 범위일 수 있다.
캡슐화 장치(120)는 혈관형성을 허용하기 위해 제공된 공간이 첨부된다. 예를 들어, 캡슐화 장치(120)는 봉합사, 키네틱 글루에 의해 결합되거나 또는 함께 용접될 (예, 점 용접 등) 수 있다. 일부 구현예에서, 도 15 및 17에 도시된 것을 비롯하여, 복수의 점 용접(134)이 캡슐화 장치(120)의 피처를 연결하거나 또는 부착하기 위해 제공된다.
도 17에서 캡슐화 장치(120)의 단면 평면도에서 도시된 바와 같이, 세포 챔버들(122a, 122b)은 세포 챔버(122a)가 세포 챔버(122b)의 위에 배치되고 (또는 보기에 따라 아래에 배치되고), 마찬가지로 배치되도록 적층된다. 하나 이상의 채널(126)이 캡슐화 장치(120)를 통과하는 단일 통로를 구성할 수 있거나, 또는 적어도 1회 굴곡 (winding)될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 채널(126)은, 도 15-19에 도시된 바와 같이, 혈관형성 막(132)들 사이에 임베딩된 상태로 1회 또는 수회 굴곡될 수 있다.
이와 관련하여, 적어도 도 15-19에서 구현된 캡슐화 장치(120)는 중앙 흐름 채널(126) 또는 산소 전달용 챔버에 의해 분리된 2개의 세포 챔버(122a, 122b)를 포함하며, 그래서 적층된 2개의 세포 챔버(122a, 122b) 사이에 혈관형성이 구현될 수 있으며, 이는 기체-투과성 흐름 채널(126)을 통한 산소 전달을 촉진한다. 이러한 배열에서 유체는 채널(126)에서 세포 챔버(122a, 122b)로 각각의 혈관형성 막(132a, 132b)을 통해 통과할 수 있다. 예를 들어, 산소가 혈관형성 막(132a, 132b)을 통해 분산되어, 각각의 세포 챔버(122a, 122b)의 적어도 일부에 침투할 수 있다.
도 20-34는 혈관형성이 강화되고 및/또는 온도 조절 능력을 가진, 적층된 또는 다중-적층형 산소-이용가능한 캡슐화 장치(140)와 관련한 본 발명에 따른 구현예들을 도시한다. 혈관형성 강화 및/또는 온도 조절은 시험관내 또는 생체내에서 이루어질 수 있다.
캡슐화 장치(140)가 형성된 매트릭스에 세포(144)를 입수 및 수용하도록 작동할 수 있는 공동(143)을 가진 세포 챔버(142)를 여러개 포함하는, 적층형 배열이 제공된다. 세포(144)는 각 스페로이드에 복수의 세포를 함유한 스페로이드 형태로 제공될 수 있다. 대안적으로, 개별 세포들 또는 세포의 "클럼프"가 장치(140)의 세포 챔버(142) 안으로 주입될 수 있다. 일부 구현예에서, 챔버(142) 또는 막은 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 또는 기타 유사 물질 (예를 들어, 본원 전체에 기술된 바와 같은 물질)과 같은 물질로부터 구성된다. 도 4-6과 관련하여 기술된 바와 같이 유체 채널 및 세포를 수용하기 위한 공동을 이용함으로써 계조된 매트릭스 (graduated matrix)에서 세포를 임베딩 또는 응집하기 위해 공동 안에 매트릭스를 형성하는 것과 관련한 구현예들은 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서 도 20-34에 도시된 구현예에도 적용될 수 있음에 유념한다.
캡슐화 장치(140)는 채널(146) 하나 이상을 포함한다. 채널(146)은 캡슐화 장치(140)의 내부 체적을 관통하여 또는 적어도 일부 관통하여 연장된다. 예시적인 일 구현예에서, 채널(146a)은 세포 챔버 2개(142a, 142b) 사이에 인접하게 제공되며, 그 사이에서 연장될 수 있으며, 채널(146b)은 2개의 세포 챔버(142b, 142c) 사이에 인접하게 제공되고 그 사이에서 연장된다. 채널(146)은 고무 또는 플라스틱으로 제작된다. 예를 들어, 채널(146)은 유체-투과성 규소 고무 튜브로 제작될 수 있거나, 또는 본원 도처에 기술된 다른 재료로 제작될 수 있다.
캡슐화 장치(140)는 도 20에 예시된 바와 같이 챔버(142) 3개와 채널(146) 2개로 제한되지 않음에 유념한다. 대신, 캡슐화 장치(140)는 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서, 도 10에서 2개의 점 세트로 표시된 바와 같이, 채널(142) 및 채널(146)이 임의 개수로 적층된 배열로 포함할 수 있다.
채널(146)은 유체의 유입구/유출구로서 작동하는 포트(148)를 하나 이상 포함한다. 예를 들어, 캡슐화 장치(140)는 산소용 유입구(148a) 및 유출구(148b)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 유입구(148a)와 유출구(148b)는 서로 분리될 수 있다.
도 24-26에 예시적인 일 구현예로 도시된 바와 같이, 유입구(148a)와 유출구(148b)는 각각 채널 (146e, 146f, 146g, 146h)을 가진 챔버(142e, 142f, 142g, 142h) 스택에 임베딩된 다중-층 또는 피복형 포트 (sheathed port)(예를 들어, 피부 일체형 카테터(skin integrated catheter))로서 조합될 수 있으며, 여기서 유입구(148a)는 내부 부분이고, 유출구(148b)는 바깥쪽 부분이다(또는 그 역도 성립). 도 26은 도 24의 스택에 대한 분해도로서, 스택에서 인접 챔버(142) 안의 채널(146)이 외장 채널 또는 라인(156)에 의해 연결되어 유입구(148a)와 유출구(148b) 사이에 회로가 형성된다. 아울러, 도 26에 도시된 바와 같이 직접적인 외장 채널 또는 라인(158)은 채널(146) 및 외장 채널 또는 라인(156)에 의해 구축된 경로의 적어도 일부를 보완하거나 또는 우회하여 유입구(148a)를 유출구(148b)와 직접 연결할 수 있다. 외장 채널(156, 158)이 혈관구조 및 혈관형성 막으로 코팅될 수 있음에 유념한다.
본 발명의 구현예들은 기체 전달 용도로 사용되는 채널(146)에 대한 것이지만, 본원에서 채널(146)이 아울러 또는 대안적으로 열 교환기로도 사용될 수 있음에 유념한다.
캡슐화 장치(140)는 하나 이상의 혈관형성 막(150)을 포함할 수 있다. 도 20에 도시된 바와 같은 예시적인 일 구현예에서, 혈관형성 막(150a)이 세포 챔버(142a)를 적어도 일부 둘러싸거나 또는 캡슐화할 수 있으며, 혈관형성 막(150b)이 세포 챔버(142b)를 적어도 일부 둘러싸거나 또는 캡슐화할 수 있으며, 혈관형성 막(150c)이 세포 챔버(142c)를 적어도 일부 둘러싸거나 또는 캡슐화할 수 있다. 예를 들어, 혈관형성 막(150a)이 세포 챔버(142a)의 적어도 한면에 배치되고, 혈관형성 막(150b)이 채널(146a)에 인접한 세포 챔버(142b)의 적어도 한면에 배치될 수 있다. 혈관형성 막(150b)이 세포 챔버(142b)의 적어도 한면에 배치되고, 혈관형성 막(150c)이 채널(146b)에 인접한 세포 챔버(142c)의 적어도 한면에 배치될 수 있다.
캡슐화 장치(140)는 혈관형성을 허용하기 위해 제공된 공간을 포함한다. 예를 들어, 캡슐화 장치(140)는 봉합사, 키네틱 글루에 의해 결합되거나 또는 함께 용접될 (예, 점 용접 등) 수 있다. 일부 구현예에서, 도 21, 22 및 29에 도시된 것을 비롯하여, 복수의 점 용접(152)이 캡슐화 장치(140)의 피처를 연결하거나 또는 부착하기 위해 제공된다.
도 27, 28, 31, 32 및 34에서 캡슐화 장치(140) 도면에 도시된 바와 같이, 세포 챔버(142)들이 적층된다. 하나 이상의 채널(146)이 캡슐화 장치(140)를 통과하는 단일 통로를 구성할 수 있거나, 또는 적어도 1회 굴곡 (winding)될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 채널(146)이 혈관형성 막(150)들 사이에 임베딩된 상태로 1회 또는 수회 굴곡될 수 있다. 예를 들어, 채널 (142a, 142b, 142c)이 존재하는 경우, 도 20-34에 도시된 바와 같이, 하나 이상의 채널(146)이 혈관형성 막(150a, 150b) 사이에 및/또는 혈관형성 막(150b, 150c) 사이에 임베딩될 수 있다. 그러나, 캡슐화 장치(140)는 채널(146)이 임베딩된 개별 혈관형성 막을 포함할 수 있으며, 여기서 개별 혈관형성 막들은 혈관형성 막(150a, 150b, 150c)로부터 선택 수준으로 공간에 의해 이격되어 세포 챔버(142)와 채널(146) 사이 공간에서 혈관형성을 허용한다. 이와 관련하여, 혈관구조가 채널(146) (또는 기체 챔버(146))과 세포 챔버(142)의 사이에 형성될 수 있다. 채널(146)이 굴곡되거나 또는 채널(146)이 여러개 존재하는 경우, 채널 통로 또는 채널들 사이 공간은 50 내지 500 ㎛ 범위일 수 있는 것으로 언급된다.
도 23 및 30에 도시된 바와 같이, 캡슐화 장치(140)는 면역-격리 막(154)을 추가적으로 포함할 수 있다. 예시적인 일 구현예에서, 면역-격리 막(154)은 세포 챔버(142)를 적어도 일부 둘러싸거나 또는 캡슐화할 수 있으며, 혈관형성 막(150)은 면역-격리 막(154)을 적어도 일부 둘러싸거나 또는 캡슐화할 수 있다. 도 20-34에 도시된 임의의 구현예는 도시되진 않았지만 혈관형성 막(150)과 면역-격리 막(154)을 둘다 포함할 수 있는 것으로 고려된다.
도 30은 장치 안에 연장되는 채널(146)을 가진 장치의 단면 입면도이다. 채널은 채널을 지지하고 위치를 고정하기 위한 지지 막(143)을 포함하는 것으로 고려된다. 채널(146)은 구불구불한 채널 또는 와인딩 채널을 포함하는 것으로 고려된다 (예, 도 28 참조). 지지 막(143)은 세포 및 기타 피처가 채널(146)을 통해 통과 가능하며 채널을 상하로 연장하기 위한 메쉬 또는 다공성 구조를 포함하는 것으로 고려된다. 지지 막(143)은 1 내지 750 ㎛ 크기 범위의 구멍을 포함하는 것으로 고려된다. 예를 들어, 구멍 크기는 150 내지 300 ㎛ 범위일 수 있다. 다른 예로, 구멍 크기는 적어도 400 ㎛일 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 지지 막(143)의 구멍 크기가 특수 용도에 따라 달라질 수 있으며, 구멍 크기는 제한되지 않는 것으로, 이해될 것이다.
전체 캡슐화 장치(140)는 점 용접, 글루 사용 등에 의해 고정될 수 있음에 유념한다. 아울러, 튜빙(146)이 바닥 또는 상단 챔버(142)(예, 스택의)에 혈관형성 막(150)(예, 격리되지 않음) 또는 면역-격리 막(154)을 고정할 수 있음에 유념한다.
도 31-32는 지지 부재(143)를 도시한다. 지지 부재(143)는 예를 들어 채널(146)에 대한 선택 지지 구조로서 고려된다. 다양한 구현예들에서, 지지 부재는 캡슐화 장치(140) 내부에 제공되거나 또는 적어도 부분적으로 제공되는 메쉬 또는 투과성 막을 포함한다. 혈관형성 막은 지지 부재의 하나 이상의 측면에 제공되는 것으로 고려된다.
이와 관련하여, 적어도 도 20-34에서 구현된 캡슐화 장치(140)는 산소를 전달하기 위한 하나 이상의 흐름 채널(146)에 의해 분리되거나 또는 일부 분리된 세포 챔버(142) 2 이상을 포함하며, 이는 적층된 세포 챔버(142)들 사이에서 혈관 형성을 허용하고 채널(146)을 통한 산소 전달을 촉진하면서 동시에 산소 전달이 차단되었을 때 혈관 구조를 통한 지원을 제공한다. 이러한 배열로, 유체는 하나 이상의 채널(146)로부터 세포 챔버(146)로 각 혈관형성 막(150)을 통해 통과할 수 있다. 예를 들어, 산소가 혈관형성 막(150)을 통해 분산되어, 각 세포 챔버(142)의 적어도 일부에 침투한다. 챔버(146) 및/또는 채널(146)을 통한 "차가운" 기체 또는 기타 액체의 펌핑은, 이식된 세포의 산소 소모를 낮춤으로써 생존성 강화를 달성할 수 있으며, 또한 독성 대사산물 생산율을 낮출 수 있다. 예를 들어, "차가운" 기체는 0℃ (섭씨 또는 도씨) 내지 37℃일 수 있다. 예를 들어, "차가운" 기체는 17℃ 내지 27℃, 바람직하게는 17℃일 수 있다. 아울러, "차가운" 기체는 8℃ 실온 (RT)일 수 있다.
본 발명의 목적에서, "산소"는 순수한 또는 실질적으로 순수한 O2 기체, 순수한 O2와 공기의 혼합, 또는 공기를 지칭할 수 있는 것으로 언급된다. 또한, 도 1-34에 도시된 바와 같은 특정 캡슐화 장치에 대한 임의 구현예는 달리 언급되지 않은 한 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 도시된 임의의 기타 캡슐화 장치에 대한 것일 수 있음에 유념한다.
본 발명의 다양한 방법 및 시스템들이 캡슐화 장치 안에 제공된 매트릭스에 세포의 함유를 고려하지만, 본원에 도시 및 기술된 바와 같은 매트릭스를 포함하지 않는 방법 및 시스템도 고려된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 스페로이드 세포가 세포 챔버에 제공되고, 매트릭스는 캡슐화 장치 내에서 형성되지 않는다. 비-제한적으로 냉동보존과 관련한 방법 등의 본 발명의 방법이 스페로이드를 포함하는 이러한 장치에서 고려된다. 스페로이드 세포의 예는 Van Beurden의 국제 출원 PCT/NL2017/050098에서 제공되며, 이 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본원에 통합된다.
전술한 예들은 대상 생체분자에 행해질 수 있는 선택 수정을 예측하기 위해 본 방법의 구현예를 제작 및 이용하는 방법에 대한 충분한 개시 및 설명을 당해 기술 분야의 당업자에게 제시하기 위해 제공되었지만, 본 발명자들이 본 발명의 범위로 간주하는 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 당해 기술 분야의 당업자라면 본 발명을 수행하는 전술한 방식에 대해 수정을 적용할 수 있으며, 이는 첨부된 청구항의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 개시 내용은 특정한 방법 또는 시스템으로 제한되지 않으며 물론 변경될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 구체적인 예를 단지 설명하기 위한 목적일뿐 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 개시 내용에 대한 여러가지 구현예들이 기술되어 있다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 수정을 행할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 다른 구현예들 역시 첨부된 청구항의 범위에 포함된다.

Claims (20)

  1. 세포를 캡슐화하기 위한 내부 챔버, 상기 챔버의 제1 측면에 인접하고 유체 투과성 막에 의해 상기 챔버로부터 분리된 채널, 및 상기 챔버의 제2 측면에 혈관형성 막을 포함하는 이식가능한 캡슐화 장치를 충진하는 방법으로서,
    상기 방법이
    매트릭스-형성 물질을 포함하는 조성물을 상기 챔버에 도입하는 단계;
    가교제를 상기 채널에 도입하여, 가교제가 유체 투과성 막을 통과해 상기 유체 투과성 막 근처에서 상기 매트릭스-형성 물질을 가교하는 단계;
    퀀칭제를 상기 채널 안으로 도입하거나 또는 상기 챔버를 둘러싸도록 도입하는 과정을 적어도 하나 수행하여, 퀀칭제가 상기 유체 투과성 막을 통과해 상기 매트릭스-형성 물질의 가교를 저하하고 이로써 상기 챔버가 상기 유체 투과성 막 근처에서는 가교 밀도가 높고 혈관형성 막 근처에서는 가교 밀도가 낮은 매트릭스 구배를 포함하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 산소 기체를 상기 채널에 도입하여, 상기 유체 투과성 막을 통해 산소를 확산시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 퀀칭제를 채널 안으로 도입하거나 또는 상기 챔버를 둘러싸도록 도입하는 과정을 적어도 하나 수행한 후, 상기 장치에 세포를 주입하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 장치를 환자에 이식한 다음 상기 장치에 세포를 주입하는, 방법.
  5. 이식가능한 캡슐화 장치로서,
    제1 측면을 가진, 세포를 입수 및 캡슐화하기 위한 제1 공동;
    상기 제1 공동의 제1 측면에 인접하고 기체 투과성 막에 의해 상기 제1 공동으로부터 분리된, 채널
    을 포함하고,
    상기 채널이 제1 공동의 제1 측면 전체보다 작은 제1 공동의 제1 측면의 일부를 점유하고;
    상기 채널에 의해 점유되지 않은 제1 공동의 제1 측면의 일부가 혈관형성 막을 포함하는, 이식가능한 캡슐화 장치.
  6. 제5항에 있어서, 상기 제1 공동이 제2 측면을 포함하고, 제2 측면이 면역-격리 막 및 혈관형성 막을 포함하는, 이식가능한 캡슐화 장치.
  7. 제5항에 있어서, 상기 이식가능한 캡슐화 장치가 상기 채널과 인접한 제1 측면을 가지고 제1 공동의 맞은편에 위치한 제2 공동을 추가로 포함하고, 상기 채널은 기체 투과성 막에 의해 제2 공동과 분리되어 있으며;
    상기 채널이, 제2 공동의 제1 측면 전체보다는 작은 제2 공동의 제1 측면의 일부를 점유하고;
    상기 채널에 의해 점유되지 않은 제2 공동의 제1 측면의 일부가 혈관형성 막을 포함하는, 이식가능한 캡슐화 장치.
  8. 제7항에 있어서, 상기 채널의 일부는 채널 혈관형성 막에 의해 둘러싸여 있으며, 상기 채널 혈관형성 막은 상기 채널과 상기 제1 공동의 혈관형성 막 또는 제2 공동의 혈관형성 막 중 적어도 하나 사이에 위치하고, 상기 채널 혈관형성 막은 제1 공동의 혈관형성 막 또는 제2 공동의 혈관형성 막 중 적어도 하나 사이에 공간에 의해 이격되어 상기 공간 내 혈관형성을 허용하는, 이식가능한 캡슐화 장치.
  9. 제5항에 있어서, 상기 채널이 제1 공동의 제1 측면에 구불구불한 통로를 형성하는, 이식가능한 캡슐화 장치.
  10. 제5항에 있어서, 상기 채널이 제1 공동의 제1 측면에 일직선 통로를 형성하는, 이식가능한 캡슐화 장치.
  11. 제5항에 있어서, 상기 채널이 제1 공동의 제1 측면 영역의 10% 내지 90%를 점유하는, 이식가능한 캡슐화 장치.
  12. 이식가능한 캡슐화 장치의 제조 방법으로서,
    상기 이식가능한 캡슐화 장치가
    세포를 캡슐화하기 위한 제1 챔버 및 제2 챔버;
    제1 챔버 및 제2 챔버의 제1 외표면에 인접하며 하나 이상의 유체 투과성 막에 의해 챔버의 내부로부터 분리된 채널을 포함하고,
    상기 제1 챔버 및 제2 챔버는 제2 외표면을 가지며,
    상기 방법이
    세포를 포함하는 조성물을 챔버의 내부로 도입하는 단계;
    세포의 온도를 높이거나 또는 낮추기 위해 유체를 채널 안으로 전달하는 단계; 및
    세포의 온도를 높이거나 또는 낮추기 위해 제1 챔버 및 제2 챔버의 제2 외표면으로 가로질러 유체를 전달하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 유체가 냉동보존 용액을 포함하는, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 유체가 기체를 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 기체가 0℃보다 높은 온도에서 공급되는 주위 공기를 포함하는, 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 유체가 다이메틸 설폭사이드를 포함하는, 방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 유체가 기체를 포함하는, 방법.
  18. 제12항에 있어서, 상기 제1 챔버 및 제2 챔버가 매트릭스를 추가로 포함하고, 상기 매트릭스가 10 내지 600 ㎛의 두께를 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 매트릭스가 가교제를 이용해 형성되는, 방법.
  20. 제12항에 있어서, 상기 이식가능한 캡슐화 장치가 면역-격리 막을 추가로 포함하는, 방법.
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