KR20230110536A - 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
약제학적 조성물
본 발명은 건강한 피험자에 비한 피험자의 질 내 락토바실러스 수 감소와 연관된 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며 상기 조성물은 1.3 내지 1.7 w/v% 글리코겐 및 0.1 w/v % 미만의 젖산을 포함한다.
본 발명은 건강한 피험자에 비한 피험자의 질 내 락토바실러스 수 감소와 연관된 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며 상기 조성물은 1.3 내지 1.7 w/v% 글리코겐 및 0.1 w/v % 미만의 젖산을 포함한다.
Description
본 발명은 건강한 피험자에 비한 피험자의 질 내 락토바실러스 수의 감소와 연관된 상태 예를 들어 질 감염 또는 세균성 질염, 질염, 외음질 칸디다증 또는 B군 연쇄상구균 감염과 같은 질 염증을 예방하거나 치료하는 데 사용하기 위한 글리코겐을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며 또는 상기 조성물을 사용한 이러한 상태 또는 그로 인한 후유증의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
세균성 질염(BV)은 전 세계적으로 가임기 여성에게 가장 흔한 질 감염이며 후기 유산 또는 조산(1, 2), 산후 자궁내막염(3) 위험의 증가 및 HIV과 같은 성병에 걸릴 확률 증가(4)를 포함하여 중대한 부작용과 관련이 있다. 보고된 유병률은 연구 대상 인구에 따라 한 번에 10-40% 범위이다. 그러나 최적이 아닌 진단 방법과 무증상 환자의 높은 비율은 BV의 실제 유병률이 훨씬 높을 수 있음을 시사한다(5). BV는 악취가 나는 비린내가 나는 질 분비물의 양이 증가하는 것과 관련이 있다.
대부분의 사례에서 BV의 정확한 원인은 아직 알려지지 않았으나 국소 숙주 면역과 생식기 미생물총의 변화가 BV 발병에 기여하는 것으로 나타난다(6). 정상적인 조건에서 락토바실러스 균은 질에 우세하며 질 글리코겐으로부터 과산화수소와 젖산을 생성하여 pH 4~5 사이의 질 산도를 유지함으로써 다른 미생물의 성장을 조절하는 것으로 여겨진다. 락토바실러스는 그람 양성, 통성 혐기성 또는 미호기성, 막대 모양의 비포자 형성 박테리아 속이다.
그러나 BV에 걸린 여성의 경우 정상적인 질 유산균이 다른 혐기성 세균의 과증식으로 대체되고 동시에 유산균 수가 감소하게 된다. 최근 데이터는 1955년에 Gardner와 Dukes가 최초로 가정한 바와 같이(10) BV에서 특이적이고 아마도 성적으로 전염되는 병인으로서 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis)의 주요 역할을 제안한다(7-9). 따라서 산을 생성하는 유산균이 BV를 지닌 여성에게서 발견될 수 있으나(11) 그 수는 가드네렐라 바지날리스를 극복하기에 충분하지 않을 수 있다. 이는 질 pH가 약 7.8-8.2로 증가함에 따라 우세한 미생물군인 유산균을 차례로 대체한다(12).
반대로 많은 연구는 유산균 수가 크게 감소하지 않더라도 약간의 감소만으로도 칸디다 종과 같은 효모에 의한 과증식을 허용할 수 있음을 보고하였다. 이는 외음질 칸디다증의 증상과 일치하는 4 미만의 pH 감소를 야기한다((27)-(32)).
종종 BV 증상을 경험하는 여성들은 악취, 비린내 및 충분히 불쾌할 정도로 과도한 질 분비물을 호소하여 치료를 받게 된다. 종래의 치료법은 처방전이 필요한 항생제인 메트로니다졸과 클린다마이신에 전통적으로 중점을 두었다. 메트로니다졸은 7일 구강 치료로 인한 1개월 후 치료율이 80-90%이다. 부작용으로는 메스꺼움, 복부 경련, 금속성 맛이 있다. 알코올 섭취는 남용 방지 효과를 일으킬 수 있으므로 환자는 알코올 섭취를 자제해야 한다.
임신 초기에는 권장되지 않는다. 메트로니다졸은 질 젤 예를 들어 METROGEL VAGINAL®로도 사용할 수 있지만 일반적인 사용에도 불구하고 질 젤은 이상적이지 않다. 효과를 보려면 젤을 5일간 하루에 한두 번, 보통 밤에 발라야 하기 때문이다. 7일 경구 치료로서의 클린다마이신은 메트로니다졸과 동등한 효과를 지니며 설사가 가능하고 클로스트리디움 디피실 대장염에 대한 우려로 인해 널리 사용되지는 않지만 부작용이 적다(13-14).
높은 완치율에도 불구하고 진행 중인 치료가 구강 또는 질내였는지 여부에 관계없이 상당한 비율의 여성이 BV의 재발 및 재출현을 겪는다(15, 16). 예를 들어 이중맹검, 위약 대조 교차 시험에서 0.75%(w/v) 메트로니다졸 젤을 사용한 질내 치료는 치료 후 1개월 동안 약 15%의 재발률을 나타내었다(17).
항생제는 BV에 대한 임시적인 치료법이다. 항생제는 BV를 유발하는 박테리아를 제거할 수는 있지만 동시에 질 내 세균총의 자연적인 균형을 방해하여 장기적으로 칸디다증을 비롯한 다른 감염으로 이어질 수 있다.
Canesbalance® 및 Balance Activ®는 BV 증상을 감소시킨다고 주장하는 상업용 제품이다. 이 제제들은 젖산과 글리코겐으로 구성되어 있다. 이러한 제제는 산성이기 때문에 자극과 심지어 출혈을 유발할 수 있다. 이러한 제제의 산도는 질 pH의 급격한 감소에 영향을 미치고 병원성 박테리아의 과증식을 감소시키며 내산성 유산균의 재성장을 촉진하는 것이다. 따라서 이러한 제제는 치료제가 아니며 기껏해야 일부 여성에게만 일시적인 완화를 제공할 뿐이다. 이러한 재증식은 가장 내산성이 높고 빠르게 성장하는 락토바실러스 혈청형(아마도 단일 또는 소수의 혈청형에 의해 지배됨)만이 될 것이며 이는 시간이 지나도 지속되지 않을 수 있으며 결과적으로 병원성 과증식 및 증상의 재발로 대체될 수 있다.
많은 건강한 여성들은 세균성 질염의 증상을 의학적 문제라기 보다는 적절한 위생 부족을 나타내는 것으로 생각하고 의사의 조언을 구하기보다는 처방전 없이 구입한 세정제를 사용하는 경우가 많다. 악취가 나는 배출물을 산성 세정제로 씻어낸다는 생각은 단순한 매력을 가질 수 있다. 그러나 의학적으로는 질 세정과 골반 염증성 질환(PID), 자궁외 임신, 난관 불임, 생식력 감소 사이의 연관성이 연구에서 입증되었기 때문에 질 세정은 권장되지 않는다(18-21). 생 요구르트 또는 락토바실러스 액시도필루스 제제를 포함한 다양한 대안적 조치도 권고되었으나 현재까지의 연구는 프로바이오틱스 사용의 이점을 아직 입증하지 못했다(15).
미국 특허 제6,440,949호에서는 산성 프리바이오틱스 제제에 글리코겐을 제외한 하나 이상의 당류를 사용하는 것이 질 pH를 감소시키는 방법으로 제안되어 있다. 덴마크에 기반을 둔 임상 시험에서 특허는 다양한 농도의 당류를 시험하였으나 어느 농도도 pH의 현저한 감소를 나타내지 않았으며 더욱이 어떤 농도에서도 악취를 유발하는 박테리아를 제거하지 못했다.
비록 임상적 이점이 빈약한 것으로 보고되었으나 EP1072269B1은 BV 치료제로서 젖산 겔 내에서 2.5% 내지 17 w/v%의 농도 단독 및 다른 다당류와 함께 글리코겐의 사용을 개시하였다.
따라서 BV가 현재 가임기 여성에서 가장 만연한 형태의 질 감염이라는 사실을 고려할 때 현재 이용 가능한 BV 치료의 단점을 해결하는 새로운 조성물에 대한 실질적이고 즉각적인 필요성이 존재한다. 예를 들어 성공적인 치료 과정에 따라 BV의 재발률을 감소시키는 이용 가능한 질내 치료를 보유하는 것이 바람직할 것이다. 이는 조산과 같은 부인과 합병증을 줄이는 추가 이점을 지닌다. 또한 다른 질 감염 및 염증에 대한 새로운 치료법을 제공할 필요 역시 존재한다.
본 발명의 한 측면에서 건강한 피험자에 비한 피험자의 질 내 락토바실러스 수 감소와 연관된 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물이 제공되며 상기 조성물은 1.3 내지 1.7 w/v % 글리코겐 및 0.1 w/v % 미만 젖산을 포함한다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 조성물이 치료받은 피험자의 질 내 락토바실러스의 수를 현저하게 증가시켜 다수의 질 감염 및 염증 예를 들어 세균성 질염, 질염, 외음부 칸디다증 또는 B군 연쇄상구균의 효과적인 치료를 유도한다는 것을 발견하였다.
특히 바람직한 실시형태에서 조성물은 젖산을 함유하지 않으며 즉 조성물은 0 w/v%의 젖산을 함유한다.
바람직한 실시형태에서 약제학적 조성물은 물 및 셀룰로오스 유도체, 선택적으로 94 내지 97 w/v% 물 및 2 내지 5 w/v% 셀룰로오스 유도체를 더욱 포함한다. 일반적으로 약제학적 조성물은 1.3 내지 1.7 w/v % 글리코겐, 선택적으로 1.4 내지 1.6 w/v % 글리코겐, 물 및 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 일반적으로 약제학적 조성물은 1.3 내지 1.7 w/v % 글리코겐, 선택적으로 1.4 내지 1.6 w/v % 글리코겐 및 셀룰로오스 유도체를 포함하는 수성 하이드로겔을 포함한다.
특히 바람직한 실시형태에서 약제학적 조성물은 약 1.5 w/v %의 글리코겐을 포함한다.
약제학적 조성물에 정확한 양의 글리코겐을 제공하는 것은 치료 효과를 달성하는 데 특히 중요하다.
이론에 구속되지 않고, 1.3 내지 1.7 w/v%, 바람직하게는 1.4 내지 1.6 w/v%, 가장 바람직하게는 약 1.5 w/v% 글리코겐을 포함하는 약제학적 조성물은 최적의 글리코겐 농도를 제공하여 락토바실러스의 탄소 공급원으로 작용함으로써 그의 성장을 돕는 것으로 이해된다. 더 낮은 농도 예를 들어 1 w/v % 글리코겐에서는 좋은 락토바실러스 성장을 지원하기에 탄소 농도가 충분하지 않다. 더 높은 농도 예를 들어 EP1072269B1에 개시된 바와 같은 2w/v% 글리코겐 또는 2.5 내지 17w/v%는 박테리아 성장을 실제로 억제할 수 있다. 높은 당류 농도에서 박테리아 성장의 억제는 잘 알려져 있으며 예를 들어 당류는 잼에서 방부제로 사용될 수 있다.
일반적으로 글리코겐은 동물 공급원으로부터 수득될 수 있으며 선택적으로 글리코겐은 굴, 홍합 또는 소 글리코겐이다.
일반적으로 셀룰로오스 유도체는 셀룰로오스 에테르이다. 셀룰로오스 에테르는 메틸셀룰로오스(MC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(NaCMC) 또는 이들의 조합일 수 있다. 바람직하게는 셀룰로오스 에테르는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스다.
약제학적 조성물의 pH는 5.7 내지 6.7일 수 있다. 바람직하게는 약제학적 조성물의 pH는 6.0 내지 6.2이다.
일반적으로 제약 제품은 하이드로겔 형태이다. 약제학적 조성물은 질 페서리일 수 있다.
약제학적 조성물은 점막 접착성일 수 있으며 예를 들어 점막접착성 필름 또는 겔 또는 점막접착성 제자리 겔화 액정 전구체 시스템을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가 치료제는 항생제, 항균제, 항진균제, 구충제, 항바이러스제, 방부제 및 항염증제에서 선택될 수 있다.
추가적인 측면에서 본 발명은 건강한 피험자에 비한 피험자의 질 내 락토바실러스 수 감소와 연관된 상태의 예방 또는 치료 방법을 제공하며 이 방법은 상기 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 용도 또는 방법을 위한 약제학적 조성물의 실시형태에 있어서 용도 또는 방법은 질병을 지닌 미치료 피험자에 비한 피험자의 질 내 락토바실러스 수의 증가를 제공하는 단계를 포함한다. 본 발명의 용도 또는 방법을 위한 약제학적 조성물의 실시형태에 있어서 용도 또는 방법은 질 내 락토바실러스의 수를 정상 수준으로 회복시키는 단계를 포함한다. 즉, 질 마이크로바이옴의 개인화된 특성은 각각의 환자에게 제공하는 약제학적 조성물의 피험자 특이적 반응을 그들만의 '개인화된 마이크로바이옴 치료'로 만든다.
락토바실러스는 내인성 락토바실러스, 즉 건강한 피험자의 질에 정상적으로 존재하는 것일 수 있다. 락토바실러스는 락토바실러스 가세리, 락토바실러스 액시도필루스, 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 살리바리우스, 락토바실러스 존슨 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 락토바실러스에 의한 유일한 탄소원인 글리코겐의 발효는 락토바실러스를 정상 수준으로 회복시킬 수 있는 영양을 제공할 뿐만 아니라 발효의 최종 생성물인 젖산과 과산화수소가 pH를 회복시킨다. 세균성 질염의 경우 pH가 알칼리성에서 약산성으로 떨어지게 된다. 젖산은 외음질 칸디다증을 유발하는 칸디다 종의 성장을 억제하는 것으로 널리 입증되었다. 따라서 락토바실러스 수의 회복은 질 내 젖산 농도를 증가시켜 병원성 칸디다 종의 성장을 억제한다(33).
예방 또는 치료되는 상태는 일반적으로 질 감염, 질 염증 또는 이들로부터의 합병증, 선택적으로 재발성 질 감염 또는 질 염증이다. 합병증은 조산, 사산, 산후 질 감염 또는 질 염증일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서 예방 또는 치료되는 상태는 세균성 질염, 질염, 외음질 칸디다증 또는 B군 연쇄상구균 감염이다.
하나의 실시형태에서 치료될 피험자는 임신 중이다. 바람직한 실시형태에서 예방 또는 치료되는 상태는 B군 연쇄상구균 감염이며 피험자는 임신 중이다.
본 발명의 용도 또는 방법을 위한 조성물의 실시형태에 있어서 예방 또는 치료되는 상태는 건강한 피험자에 비한 피험자의 질 내 병원성 박테리아 또는 효모의 수 증가와 연관된다. 이는 선택적으로 가드넬라 바지날리스 또는 B군 연쇄상구균 박테리아 또는 칸디다 효모 종 선택적으로 칸디다 알비칸스이다.
일반적으로 약제학적 조성물은 질내 투여에 적합하다.
도 1은 환자 1의 글리코겐 농도 범위에 대한 평균 콜로니 수를 나타낸다. 환자의 8개 콜로니는 72시간 동안 0% w/v 글리코겐을 포함하는 배지에서 각각 성장하였다. 그 후 이 용액의 10마이크로리터를 각각의 글리코겐 농도에서 96시간 동안 인큐베이션 한 후 락토바실러스 선택적 한천에 n = 24로 3회 도말하였다. 오차 막대는 참값(평균)과의 편차를 나타내며 유의성을 나타내는 표본은 별표(*)로 표시되었다.
도 2는 환자 2의 글리코겐 농도 범위에 대한 평균 콜로니 수를 나타낸다. 환자의 3개 콜로니는 72시간 동안 0 % w/v 글리코겐을 포함하는 배지에서 각각 성장하였다. 그 후 이 용액의 10 마이크로리터를 각각의 글리코겐 농도에서 72시간 동안 인큐베이션 한 후 락토바실러스 선택적 한천에 n = 9로 3회 도말하였다.
도 3은 환자 3의 글리코겐 농도 범위에 대한 평균 콜로니 수를 나타낸다. 환자의 3개 콜로니는 72시간 동안 0 % w/v 글리코겐을 포함하는 배지에서 각각 성장하였다. 그 후 이 용액 10 마이크로리터를 각각의 글리코겐 농도에서 72시간 동안 인큐베이션 한 후 락토바실러스 선택적 한천에 n = 9로 3회 도말하였다.
도 4는 16 S rRNA 앰플리콘 시퀀싱에 의해 결정된 바와 같이 (A) 본 발명의 조성물로 치료하기 전 및 (B) 본 발명의 조성물로 치료한 후 환자의 질 내 박테리아 종의 상대적 비율에 대한 파이 차트를 나타낸다.
도 2는 환자 2의 글리코겐 농도 범위에 대한 평균 콜로니 수를 나타낸다. 환자의 3개 콜로니는 72시간 동안 0 % w/v 글리코겐을 포함하는 배지에서 각각 성장하였다. 그 후 이 용액의 10 마이크로리터를 각각의 글리코겐 농도에서 72시간 동안 인큐베이션 한 후 락토바실러스 선택적 한천에 n = 9로 3회 도말하였다.
도 3은 환자 3의 글리코겐 농도 범위에 대한 평균 콜로니 수를 나타낸다. 환자의 3개 콜로니는 72시간 동안 0 % w/v 글리코겐을 포함하는 배지에서 각각 성장하였다. 그 후 이 용액 10 마이크로리터를 각각의 글리코겐 농도에서 72시간 동안 인큐베이션 한 후 락토바실러스 선택적 한천에 n = 9로 3회 도말하였다.
도 4는 16 S rRNA 앰플리콘 시퀀싱에 의해 결정된 바와 같이 (A) 본 발명의 조성물로 치료하기 전 및 (B) 본 발명의 조성물로 치료한 후 환자의 질 내 박테리아 종의 상대적 비율에 대한 파이 차트를 나타낸다.
본 발명의 한 측면에서 건강한 피험자에 비한 피험자의 질 내 락토바실러스 수 감소와 연관된 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물이 제공되며 상기 조성물은 1.3 내지 1.7 w/v % 글리코겐 및 0.1 w/v % 미만의 젖산을 포함한다.
당업자는 건강한 피험자에 비한 피험자의 질 내 락토바실러스 수의 감소와 연관된 다수의 상태 예를 들어 질 감염 또는 질 염증, 특히 세균성 질염, 질염 또는 B군 연쇄상 구균 감염을 알고 있을 것이다.
또한 당업자는 피험자의 질 내 락토바실러스 수를 측정하는 방법을 알고 있을 것이다. 예를 들어 피험자의 질에서 면봉으로 채취하여 락토바실러스의 성장에 적합한 배지를 접종하는 데 사용할 수 있다. 인큐베이션 후 성장된 박테리아는 락토바실러스 특이 한천 플레이트에서 배양되고 적절한 시간 동안 37 °C에서 혐기적으로 인큐베이션 된다. 그 후 박테리아 콜로니의 수를 계수하였다. 일반적으로 락토바실러스의 수는 콜로니 형성 유니트(CFU)로 표시된다.
락토바실러스는 건강한 폐경 전 여성의 질액 107??108 CFU mL-1에서 질에서 가장 흔하고 종종 수적으로 우세한 미생물이다(Farage MA, Miller KW, Sobel JD (2010) 질 생태계 호르몬 영향의 역학, Infect Dis Res Treat 3:1??15 및 Boris S, Barbㅹs C (2000) 질 병원균 개체군을 조절하는 락토바실러스의 역할. Microbes Infect 2:543??546 참조). CFU는 표본에서 생존 가능한 박테리아 수를 추정하는 데 사용되는 단위이다.
'생존 가능'은 통제된 조건에서 이분법을 통해 증식할 수 있는 능력으로 정의된다. 콜로니 형성 유니트로 계산하려면 미생물을 배양해야 하며 생존 가능한 세포만 계산해야 하고 이는 생존하거나 사멸한 모든 세포를 계수하는 현미경 검사와는 대조적이다. 세포 배양에서 콜로니의 시각적인 모습은 상당한 성장을 필요로 하며 콜로니를 셀 때 콜로니가 하나의 세포에서 발생했는지 또는 한 무리의 세포에서 발생했는지는 불확실하다. 결과를 콜로니 형성 유니트로 표현하는 것은 이러한 불확실성을 반영한다.
일반적으로 본 발명의 약제학적 조성물은 질 락토바실러스에 대한 CFU가 건강한 피험자에 비해 현저히 감소된 질 상태를 치료한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 질 락토바실러스 수를 현저하게 증가시킨다. 즉, 질 상태를 앓고 있는 미치료 피험자에 비해 락토바실러스 CFU가 크게 증가한다.
따라서 바람직한 실시형태에서 본 발명은 질 감염 또는 질 염증, 선택적으로 세균성 질염, 질염 또는 B군 연쇄상 구균 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며 여기서 상기 조성물은 1.3 내지 1.7 w/v % 글리코겐 및 0.1 w/v % 미만의 젖산을 포함한다.
놀랍게도 본 발명자들은 본 발명의 조성물이 치료받은 피험자의 질 내 락토바실러스의 수를 현저하게 증가시켜 예를 들어 세균성 질염 또는 질염과 같은 다수의 질 감염 및 염증을 효과적으로 치료할 수 있음을 발견하였다. 질 상피 표면의 락토바실러스는 글리코겐을 에너지원으로 사용하여 환경을 낮은 pH로 유지하고 다른 박테리아 유형을 억제하는 젖산을 생성하는 것으로 이해된다,
인간 질 조직의 글리코겐 함량은 Gregoire, A. T. 외, 난임과 불임, Vol. 22, No. 1, 1971년 1월에서 논의되었다. 그러나 질의 미생물총을 변경함으로써 BV와 같은 질 감염을 치료하기 위한 글리코겐을 포함하는 조성물이 종래 기술에 개시되어 있으나 글리코겐은 젖산 또는 다른 당류와 같은 다른 활성 성분과 조합하여 일반적으로 사용되거나 글리코겐은 상당히 더 높은 농도로 사용된다.
약제학적 조성물에 정확한 양의 글리코겐을 제공하는 것은 치료 효과를 달성하는 데 특히 중요하다.
이론에 구속되지 않고, 1.3 내지 1.7 w/v%, 바람직하게는 1.4 내지 1.6 w/v%, 가장 바람직하게는 약 1.5 w/v% 글리코겐을 포함하는 약제학적 조성물은 최적의 글리코겐 농도를 제공하여 락토바실러스의 탄소 공급원으로 작용함으로써 그의 성장을 돕는 것으로 이해된다. 더 낮은 농도 예를 들어 1 w/v % 글리코겐에서는 좋은 락토바실러스 성장을 지원하기에 탄소 농도가 충분하지 않다. 더 높은 농도 예를 들어 EP1072269B1에 개시된 바와 같은 2 w/v % 글리코겐, 또는 2.5 내지 17 w/v%는 박테리아 성장을 실제로 억제할 수 있다. 높은 당류 농도에서 박테리아 성장의 억제는 잘 알려져 있으며 예를 들어 당류는 잼에서 방부제로 사용될 수 있다.
일반적으로 글리코겐은 동물 공급원으로부터 수득될 수 있으며 선택적으로 글리코겐은 굴, 홍합 또는 소 글리코겐이다.
바람직한 실시형태에서 약제학적 조성물은 물 및 셀룰로오스 유도체, 선택적으로 94 내지 97 w/v% 물 및 2 내지 5 w/v% 셀룰로오스 유도체를 더욱 포함한다.
일반적으로 약제학적 조성물은 1.3 내지 1.7 w/v % 글리코겐, 선택적으로 1.4 내지 1.6 w/v % 글리코겐, 물 및 셀룰로오스 유도체를 포함하거나 이로 구성된다. 예를 들어 바람직하게는 약제학적 조성물은 1.3 내지 1.7 w/v % 글리코겐, 선택적으로 1.4 내지 1.6 w/v % 글리코겐 및 셀룰로오스 유도체를 포함하는 수성 하이드로겔을 포함하거나 이로 구성된다.
특히 바람직한 실시형태에서 약제학적 조성물은 약 1.5 w/v % 글리코겐을 포함한다.
본 발명의 주요 이점은 약제학적 조성물이 형성될 수 있고 물론 다른 성분이 존재할 수 있으나 글리코겐, 셀룰로오스 유도체 및 물의 3가지 주요 성분만을 사용하여 치료 효과를 달성할 수 있다는 것이다. 이러한 간단한 조성물은 선행 기술의 조성물에 비해 예를 들어 자극 및 출혈과 같은 부작용을 줄이게 될 가능성이 있다.
약제학적 조성물은 0.1 w/v% 미만의 젖산, 선택적으로 0.05 w/v% 미만의 젖산을 포함한다. 조성물은 미량의 젖산을 함유할 수 있으나 가장 바람직한 실시형태에서 조성물은 젖산을 함유하지 않는다, 즉 0 w/v% 젖산을 함유한다. BV 치료를 위한 젖산을 포함하는 선행 기술의 조성물 예를 들어 EP1072269B1에 개시된 조성물 및 상업적으로 이용 가능한 Canesbalance® 및 Balance Active® 제제가 공지되어 있다. 젖산은 조성물의 pH를 감소시키기 위해 이들 제제 내에 포함된다.
환자에게 투여할 때 이러한 제제는 질 pH의 급격한 감소에 영향을 미쳐 병원성 박테리아의 과증식을 줄이고 내산성 락토바실러스의 재성장을 촉진한다. 그러나 이러한 높은 산성의 젖산 함유 조성물은 환자에게 자극 및 출혈을 유발할 수 있다. 또한 젖산 함유 조성물은 일반적으로 가장 내산성이고 빠르게 성장하는 락토바실러스 혈청형의 재성장 만을 가능하게 하며 이는 시간이 지남에 따라 지속되지 않을 수 있으므로 병원성 박테리아로 대체되고 증상이 재발할 수 있다.
본 발명의 조성물은 고도의 산성이 아니고 미량 이상의 젖산을 포함하지 않으며 바람직하게는 젖산이 없어 선행 기술의 산성 제제로 인한 자극 및 출혈을 방지한다.
또한 본 발명의 약제학적 조성물은 선행 기술의 락토바실러스 제제보다 우수한 안정성 및 저장 수명을 지닌다.
글리코겐은 예를 들어 굴과 같은 해양 유기체로부터 수득될 수 있다. 글리코겐은 제2 유형 글리코겐일 수 있다. 해양 유기체 공급원의 글리코겐은 상업적으로 이용 가능하며 예를 들어 굴의 제2 유형 글리코겐은 Sigma Aldrich 사의 카탈로그 번호 G8751로 입수할 수 있다. 또한 글리코겐은 다양한 홍합과 같은 해양 또는 포유류 근육 또는 간과 같은 육상 동물 원천으로부터 유래할 수 있으나 식물 원천에서는 그렇지 않는다.
글리코겐은 박테리아 뿐만 아니라 인간, 동물 및 균류에서 에너지 저장의 한 형태로 작용하는 포도당의 다분지 다당류이다. 따라서 본 발명의 조성물에 제공된 글리코겐은 락토바실러스에 대한 에너지 또는 탄소원을 제공하여 이들이 번성할 수 있게 하는 것으로 이해된다. 글리코겐은 평균 사슬 길이가 약 8-12 글루코스 단위인 글루코스 잔기의 선형 사슬로 구성된 분지형 생체 고분자이다. 포도당 단위는 하나의 포도당에서 다음 포도당으로 α(1→4) 글리코사이드 결합에 의해 선형으로 연결된다. 가지는 새로운 가지의 첫 번째 글루코스와 줄기 사슬의 글루코스 사이의 α(1→6) 글리코사이드 결합에 의해 분기되는 사슬에 연결된다.
셀룰로오스 유도체는 셀룰로오스를 포함하는 임의의 중합체일 수 있다. 일반적으로 셀룰로오스 유도체는 셀룰로오스 에테르이다. 상기 셀룰로오스 에테르는 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(NaCMC) 또는 이들의 조합일 수 있다. 바람직하게는 셀룰로오스 에테르는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스이다. 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 메틸 셀룰로오스의 조합도 사용될 수 있다. 셀룰로오스에테르는 예를 들어 Shin Etsu 사의 Metalose® 90SH-400과 같이 상업적으로 이용 가능하다. 또한 셀룰로오스 유도체는 셀룰로오스 설페이트(Ushercell)일 수 있다.
약제학적 조성물의 pH는 5.7 내지 6.7일 수 있다. 조성물의 pH는 6.0 내지 6.5 또는 6.0 내지 6.3일 수 있다. 바람직하게는 약제학적 조성물의 pH는 6.0 내지 6.2이다.
일반적으로 약제학적 제품은 하이드로겔 형태이다. 하이드로겔은 셀룰로오스 에테르와 같은 친수성 중합체의 가교 네트워크를 포함한다. 하이드로겔은 3차원 구조를 유지하면서 다량의 물을 흡수하고 부풀어 오르는 능력을 지니고 있다.
약제학적 조성물은 질 페서리, 일반적으로 질 하이드로겔 페서리일 수 있다. 대안적인 실시형태에서 약제학적 조성물은 정제, 액체 현탁액 또는 분산액, 건조 분말, 국소 연고, 크림, 폼, 겔, 중합체 나노입자, 생체접착 중합체, 속용성 필름, 좌약 또는 에어로졸일 수 있다. 약제학적 조성물은 기본 물질 예를 들어 면 또는 탐폰과 같은 거즈 물질에 적용될 수 있다.
The pharmaceutical composition may be administered directly to the vagina or can be administered using a solid device, for example an applicator.
약제학적 조성물은 질에 직접 투여될 수 있거나 고체 장치, 예를 들어 어플리케이터를 사용하여 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 점막 접착성일 수 있다. 질 상태를 치료하기 위한 전통적인 시판 제제는 질관의 자가 세척 작용으로 인해 상대적으로 짧은 시간 동안 질강에 존재하는 것으로 알려져 있으며 원하는 치료 효과를 보장하기 위해서는 종종 매일 여러 번 투여해야 한다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 점막접착성이며 즉 질 점막에 접착할 수 있다. 조성물의 점막부착 특성은 질강 내 약제학적 조성물의 체류 시간을 연장시킨다. HPMC와 같은 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 점막 접착성 중합체이다.
본 발명의 용도를 위한 약제학적 조성물은 점막접착성 필름, 겔 또는 점막접착성 제자리 겔화 액정 전구체 시스템을 포함하거나 이로 구성될 수 있다.
용도를 위한 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 약제학적으로 허용되는 부형제는 예를 들어 생리학적으로 허용되는 계면활성제, 용매, 연화제, 착색제, 방향제, 겔화제, 유화제, 완충제, 결합제, 항산화제, 붕해제, 현탁제, 킬레이트제 등을 포함하며 이는 당업계에 잘 알려져 있다. 가능한 부형제는 "질 제제용 약제학적 부형제 개요"의 표 2, S. Garg 외, 제약 기술 약물 전달 2001에 개시되어 있다.
약제학적 조성물은 방부제가 없을 수 있으며 예를 들어 조성물은 0.1 w/v% 미만의 방부제를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 추가 치료제를 더욱 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가 치료제는 항생제, 항균제, 항진균제, 구충제, 항바이러스제, 방부제 및 항염증제로부터 선택될 수 있다.
하나 이상의 추가 치료제는 다음에서 선택될 수 있다:
C31G, 트리메토프림, 설파메톡사졸 및 클로로마이세틴과 같은 항균제;
클로르헥시딘 글루코네이트와 같은 방부제;
에리스로마이신, 페니실린, 세팔로스포린 및 이들의 유도체, 암피실린, 메티실린 및 독시사이클린과 같은 항생제;
나프록센, 인도메타신 및 히드로코르티손과 같은 항염증제;
티아벤다졸과 같은 구충제;
메트로니다졸 및 클로로퀸 하이드로클로라이드와 같은 항원충제;
덱스트란 설페이트 및 기타 설페이트화 다당류, 스쿠알라민 및 비다라빈과 같은 항바이러스제;
및 케토코나졸, 플루시토신, 이트라코나졸, 암포테리신 B, 니스타틴, 부토코나졸 질산염 및 클로트리마졸과 같은 항진균제.
추가 측면에서 본 발명은 건강한 피험자에 비한 피험자의 질 내 락토바실러스 수 감소와 연관된 상태의 예방 또는 치료 방법을 제공하며 이러한 방법은 상기 개시된 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
피험자는 인간 또는 인간이 아닌 동물일 수 있다.
본 발명의 용도 또는 방법을 위한 약제학적 조성물의 실시형태에 있어서 용도 또는 방법은 질병을 지닌 미치료 피험자에 비한 피험자의 질 내 락토바실러스 수의 증가를 제공하는 단계를 포함한다. 하나의 실시형태에서 락토바실러스 수의 증가는 적어도 48시간, 선택적으로 72시간 동안 달성된다. 본 발명의 용도 또는 방법을 위한 약제학적 조성물의 실시형태에 있어서 용도 또는 방법은 질 내 락토바실러스 수를 정상 수준으로 회복시키는 단계, 즉 피험자의 질 내 락토바실러스 수를 건강한 피험자에게서 발견되는 락토바실러스 수로 회복시키는 단계를 포함한다. 건강한 피험자에서의 락토바실러스 수는 환자에 따라 상이하나 건강한 폐경 전 여성은 107-108 CFU 락토바실러스 mL-1 질액을 지닐 수 있다.
질 내 락토바실러스의 수를 측정하는 방법은 상기 논의된 바와 같으며 당업자에게 알려져 있을 것이다. 예를 들어 피험자의 질에서 면봉으로 채취하여 락토바실러스의 성장에 적합한 배지를 접종하는 데 사용할 수 있다. 인큐베이션 후 성장된 박테리아는 락토바실러스 특이 플레이트에서 배양되고 적절한 시간 동안 인큐베이션 된다. 그 후 박테리아 콜로니의 수를 계수한다. 일반적으로 락토바실러스의 수는 콜로니 형성 유니트(CFU)로 표시된다. 락토바실러스는 내인성 락토바실러스일 수 있다. 즉 일반적으로 건강한 피험자의 질에 존재한다.
질의 미생물총은 개인마다 크게 상이할 수 있으며 개인마다 질강에 존재하는 락토바실러스 및 기타 미생물의 수와 유형에 상당한 차이가 있을 수 있는 것으로 이해된다. 그러나 락토바실러스는 락토바실러스 가세리, 락토바실러스 액시도필루스, 락토바실러스 파라카제이, 락토바실러스 살리바리우스, 락토바실러스 존슨 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
예방 또는 치료되는 상태는 일반적으로 질 감염, 질 염증 또는 이로부터의 합병증이다. 상태는 재발성 질 감염 또는 질 염증일 수 있다. 재발성 질 감염 또는 염증은 증상의 초기 감소 또는 제거에도 불구하고 증상이 재발하는 것 예를 들어 감염 또는 염증의 증상이 1, 2 또는 3개월 후에 재발하는 것이다.
초기 치료 후 병원성 세균의 개체수가 현저히 감소하여 락토바실러스와 같은 유익한 세균의 재성장을 허용하지만 병원성 세균이 완전히 제거되지 않고 시간이 지남에 따라 다시 자라 감염의 재발을 일으키기 때문에 감염이 재발할 수 있다.
본 발명의 조성물은 종래 기술의 젖산 함유 약제학적 조성물로 치료한 후에 발견되는 것과 같이 내산성인 것 뿐만 아니라 임의의 락토바실러스의 재성장을 지원하는 것으로 이해되기 때문에 재발성 감염을 치료하는데 특히 적합하다. 더 넓은 범위의 락토바실러스의 재성장을 지원함으로써 병원성 박테리아 또는 효모의 재성장 가능성이 적어 BV 또는 외음부 칸디다증과 같은 감염의 재발을 방지한다.
약제학적 조성물은 조산 또는 출산, 사산, 산후 질 감염 또는 질 염증과 같은 질 감염 또는 질 염증의 합병증을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. BV와 같은 질 감염은 조산, 출산, 사산, 임신 1기 유산, 선택적으로 IVF를 받는 여성, 양수 감염, 융모양막염, 출산 또는 낙태 후 자궁내막염, 자궁절제술 후 감염, 골반 염증성 질환 및 산후 감염/염증에 증가된 위험을 초래하는 것으로 알려져 있다.
예를 들어 Romero, R. 외 (2001), "조산 및 분만에서 감염의 역할", Journal of Pediatric and Perinatal Epidemiology, 15(2), pp.41-56, Warr AJ. 외, "케냐에서의 임신 중 성병 감염 및 그에 따른 사산 및 유아 사망 위험: 전향적 연구", BMJ 2018;0:1??7. doi:10.1136/sextrans-2018-053597, Baqui 외, "방글라데시 북동부 농촌 지역의 비정상적인 질 세균총의 유병률 및 위험 요인과 임신 부작용과의 연관성", Acta Obstet Gynecol Scand. 2018;1??11, Paavonen, J. 외, "세균성 질염 및 박리성 염증성 질염", N Engl J Med 2018; 379:2246-2254)을 참고한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서 예방 또는 치료되는 상태는 세균성 질염, 질염, 외음질 칸디다증 또는 B군 연쇄상구균 감염이다.
본 발명의 용도 또는 방법을 위한 조성물의 실시형태에 있어서 예방 또는 치료되는 상태는 건강한 피험자에 비한 피험자의 질 내 병원성 박테리아 선택적으로 가드넬라 바지날리스 박테리아 또는 효모의 수 증가와 연관된다. 병원성 박테리아 또는 효모는 질병 또는 의학적 상태를 유발할 수 있는 모든 박테리아 또는 효모이다.
일반적으로 약제학적 조성물은 질내 투여에 적합하다. 약제학적 조성물은 환자가 누운 상태에서 일반적으로 야간에 투여될 수 있다.
추가적인 측면에서 본 발명은 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 방법은 다음을 포함한다:
(a) 물을 약 80 °C로 가열하는 단계
(b) 상기 가열된 물에 셀룰로오스 유도체를 교반하면서 일정량 서서히 첨가하여 셀룰로오스 유도체를 2 내지 5 w/v% 포함하는 수용액을 제공하는 단계
(c) 수용액을 냉각시켜 겔을 형성하는 단계
(d) 1 내지 5℃의 글리코겐 수용액을 별도로 제공하는 단계
(e) 겔을 글리코겐 수용액과 혼합하여 1.3 내지 1.7 w/v %, 선택적으로 1.4 내지 1.6 w/v %, 선택적으로 약 1.5 w/v % 글리코겐을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 단계.
셀룰로오스 유도체는 상기 개시된 임의의 셀룰로오스 유도체 예를 들어 HPMC일 수 있다. 일반적으로 교반은 예를 들어 자기 교반기로 용액을 교반하여 달성된다. 단계 (e)에서 혼합은 매우 느리거나 겔과 글리코겐 수용액의 점진적인 혼합이다.
상기 방법의 직접적인 생성물은 본 발명의 용도 또는 치료 방법을 위한 약제학적 조성물에 사용되는 조성물의 바람직한 실시형태이다.
이제 본 발명은 실시예에 의해 추가로 개시되며 이는 본 발명을 수행하는 데 있어 당업자를 돕기 위한 것이며 본 발명의 범위를 어떠한 방법으로든 제한하려는 의도가 아니다.
(실시예 1)
본 발명은 피험자 내 변형을 기반으로 하므로 선별 설문지를 완료하고 동의를 얻은 후 단 한 명의 환자만이 연구에 등록되었다. 환자는 세 가지 Amsel 기준인 양성 냄새 테스트, 회백색 균질 분비물 및 단서 세포의 존재를 사용하여 BV로 진단되었다. 이 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 환자에게서 면봉을 채취하여 탄소원을 글리코겐으로 대체한 인공 질액(AVF)에 접종하였다.
겔 제형
겔은 100ml 유리 매체 보틀에 0, 0.5, 1.0, 1.5 및 5% w/v 농도의 글리코겐을 함유하여 준비되었다. 60mL의 물을 80°C로 가열하는 방법은 겔 제조의 냉온 공정과 고온 공정을 모두 활용하였다. 여기에 2.5g의 반합성 중합체인 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)(Metolose® 90SH-400)가 자기 핫 플레이트 교반기에서 용액을 지속적으로 교반하는 동안 서서히 첨가되었다.
글리코겐을 상대적인 양으로 20mL 메스 플라스크에 첨가하고 냉수로 보충하고 역시 자기 교반기에 위치시켰다. 그 후 제형화된 겔을 혼합하고 실온으로 냉각시켰다. 그 후 용해된 글리코겐을 젤 표본에 첨가하고 나머지 20mL의 냉수도 서서히 첨가하였다. 그런 다음 모든 표본에 라벨을 붙이고 오토클레이브 한 후 냉장고에 보관하였다.
세균 성장 배지 제조
Rogosa Agar 3L(144개의 한천)는 빙초산 1.3mL가 첨가된 6개의 500mL 유리 배지 보틀에 성장 배지 20.5g을 첨가하여 준비한 후 증류수로 250mL까지 제조하였다. 그런 다음 표본을 멸균 상태에서 플레이트에 주입하기 전에 오토클레이브에 넣었다.
인공 질액의 제조
두 개의 인공 질액(AVF)을 준비하였으며 하나는 대조군인 탄소를 함유하고 다른 하나는 함유하지 않았다. 탄소를 함유하지 않는 AVF 300mL는 표 1에 기재된 상대적인 양의 성분을 첨가하여 증류수로 300mL가 되도록 제조하였다. 두 번째 AVF에 대해서도 동일한 절차를 수행하였으나 표 1에 명시된 탄소량을 추가하여 100mL로 한 후 두 유체를 모두 오토클레이브에 넣었다. 멸균 흄 후드 내에서 대조군 AVF 10mL를 8개의 멸균 검체 튜브에 첨가하고 라벨을 부착한 후 냉장고에 보관하였다. 두 번째 AVF의 5mL를 블랭크를 포함한 글리코겐의 각 농도에 대해 8개의 상이한 튜브에 추가한 후 준비된 젤의 해당 농도 5mL를 추가하고 라벨을 부착한 후 냉장고에 넣었다.
계대 배양 박테리아 표본
세 가지 Amsel 기준인 양성 냄새 테스트, 회백색 균질 분비물 및 단서 세포의 존재를 사용하여 BV로 양성 판정을 받은 환자로부터 채취한 면봉이 락토바실러스 박테리아 균주의 성장을 촉진하기 위해 37°C에서 3-4일간 혐기적으로 1.5% w/v 글리코겐과 글루코스가 함유된 브로스 내에서 인큐베이션 되었다. 그 후 10μL 표본을 락토바실러스에 특이적인 3개의 플레이트에 접종하고 추가로 3-4일간 혐기적으로 인큐베이션 하였다.
겔 표본으로 계대 배양, 플레이팅 및 콜로니 계수
성장된 박테리아 콜로니로부터의 상이한 콜로니를 10μL 접종 루프를 사용하여 탄소를 함유하는 각각의 대조군 배지에 접종하고 3일간 혐기성으로 인큐베이션 하였다. 성장한 박테리아에서 10μL를 블랭크를 포함한 모든 5개의 겔 표본 브로스에 접종하고 4일간 추가로 인큐베이션 하였다. 그 후 성장한 박테리아를 각각의 겔 농도에 대해 3중으로 설정된 락토바실러스 특이 플레이트에 배양하고 3일간 혐기적으로 인큐베이션 한 후 계수하였다.
박테리아 콜로니 수
성장한 모든 박테리아 콜로니는 Stuart SC6 콜로니 카운터에서 계수되었다. 도 1은 환자 면봉에서 접종된 8개의 콜로니에서 수득된 각각의 겔 글리코겐 농도에 대한 박테리아 수의 평균을 나타낸다. 박테리아 수가 가장 많은 글리코겐 농도는 1.5% w/v임이 분명하다. 이러한 결과는 모든 8개 콜로니와 일치한다. 또한 표준 편차 오차 막대는 평균값(참값)에서 각각의 박테리아 수와의 편차를 나타낸다.
변수(겔 농도)가 박테리아 카운트에 영향을 미치는지 여부와 카운트 사이의 편차를 결정하기 위해 분산 분석(ANOVA) 검정을 수행하였다. f-값이 f-임계 값보다 크면 귀무(null) 가설이 기각된다. 귀무 가설은 변수가 박테리아 콜로니 수에 영향을 미친다는 것이다. 귀무 가설이 기각되면 변수가 콜로니 수에 영향을 미치지 않는다는 대립가설을 채택해야 한다.
콜로니 1, 2, 3, 6의 경우 f-임계값이 f-값보다 낮아서 귀무 가설을 기각하고 겔 농도가 콜로니 수에 영향을 미치지 않는다는 대안을 수용하였다. 반면에 콜로니 4, 5, 7, 8은 모두 f-임계값이 f-값보다 높아서 귀무 가설을 수용하였으며 이는 변수와 콜로니 수 사이에 분명한 상관관계가 있음을 시사한다.
(실시예 2)
이 연구는 2명의 추가 환자를 대상으로 반복되었으며 그 결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다. 환자 2와 3은 각 환자에 대해 8개의 콜로니가 아닌 3개의 콜로니를 배양하고 접종된 대조군 브로스를 3일이 아닌 2일의 더 짧은 기간 동안 배양한 것 외에는 환자 1과 동일한 프로토콜을 사용하였다. 또한 시험된 제제는 0, 0.5, 1, 1.5, 2 및 2.5 w/v % 글리코겐을 함유하였다.
요약하면 성장한 박테리아 콜로니로부터의 상이한 콜로니를 10μL 접종 루프를 사용하여 탄소를 함유하는 각각의 대조군 브로스에 접종하고 실시예 1의 3일이 아닌 2일간 혐기적으로 인큐베이션 하였다. 성장한 박테리아에서 10μL를 블랭크를 포함한 모든 5개의 겔 표본 브로스에 접종하고 4일간 추가로 인큐베이션 하였다. 그 후 성장한 박테리아를 각각의 겔 농도에 대해 3중으로 설정된 락토바실러스 특이 플레이트에 배양하고 3일간 혐기적으로 인큐베이션 한 후 계수하였다.
실시예 1 및 실시예 2는 글리코겐을 포함하는 본 발명의 조성물이 질내 세균총을 회복시키는 능력을 지니고 1.5% w/v 글리코겐을 포함하는 조성물이 건강한 여성에서 일반적으로 질 환경을 지배하는 박테리아 종인 락토바실러스의 가장 높은 수를 달성함을 입증한다. 이 박테리아 종의 회복은 BV의 치료와 연관되므로 1.3 내지 1.7 w/v% 글리코겐, 최적으로 1.5 w/v% 글리코겐을 포함하는 본 발명의 조성물은 BV 및 기타 질 감염 및 염증에 효과적인 비항생제 치료를 제공할 수 있다.
도 1 내지 도 3에서 1.5 w/v % 글리코겐을 포함하는 본 발명의 조성물이 0.5, 1.0, 2.0, 2.5 또는 5.0 w/v % 글리코겐을 포함하는 청구범위 밖의 조성물보다 훨씬 더 높은 락토바실러스 수를 제공함을 알 수 있다. 이론에 얽매이지 않고 1.5 w/v% 글리코겐이 최적 농도의 글리코겐을 제공하여 락토바실러스의 탄소 공급원으로 작용하여 성장을 돕는 것으로 이해된다. 더 낮은 농도 예를 들어 1 w/v % 글리코겐에서는 양호한 락토바실러스 성장을 지원하기에 탄소 농도가 충분하지 않다. EP1072269에 개시된 바와 같이 2 w/v % 글리코겐 또는 2.5 내지 17 w/v%와 같은 더 높은 농도는 실제로 박테리아 성장을 억제할 수 있다.
(실시예 3) 상업적으로 이용 가능한 조성물(Canesbalance® BV 겔)과의 비교
재료 및 방법
시험관 내 페서리 성능의 미생물학적 평가: 각 환자의 질 반대편에서 두 개의 질 면봉을 채취하였다. 그 후 2개의 질 면봉을 10mL 질 모의 유체 또는 탄소원이 본 발명의 페서리 조성물(1.5% w/v 글리코겐을 포함하는 실시예 1의 겔 제제) 5mL로 대체된 5mL 질 모의 유체에 접종하였다.
질 모의 유체 또는 인공 질 유체는 이전에 D.H. Owen 및 D.F. Katz, "질 유체 시뮬런트", Contraception, 1999; 59; 91-95와 M. S. J. Tomas 및 M. E. Nader-Macias, "잠재적 프로바이오틱 락토바실러스의 유익한 특성의 성장 및 발현에 대한 질액 모의 배지의 효과", 응용 미생물학의 현재 연구 및 교육 주제 및 동향 커뮤니케이션, 2007에 개시된 바 있다.
질 모의 유체 또는 인공 질액에는 최종 농도 1.5%로 조정된 글루코스, 펩톤(10.0), 효모 추출물(5.0), 아세트산나트륨(5.0), 인산이칼륨(2.0), 황산암모늄(2.0), 황산마그네슘(0.2), 황산망간(0.1), Tween 80(1mL)이 포함되어 있으며 pH 4.5이다. 두 브로스 모두 72시간 동안 37°C에서 교반 없이 혐기적으로 인큐베이션 되었다. 그 후 브로스를 락토바실러스 선택 배지(Rogosa agar)로 계대 배양하였다. 37°C에서 96시간 동안 혐기적으로 배양한 후 한천 플레이트에서 관찰할 수 있는 콜로니의 수를 비교하였다.
락토바실러스 만이 Rogosa 한천에서 성장할 수 있으며 이는 락토바실러스와 일치하는 형태를 제공하는 그람 염색 콜로니의 광학 현미경으로 확인되었다. 질 모의 유체에서 초기 배양 후 회복된 박테리아의 수는 활성 BV 질환 동안 존재하는 잔여 락토바실러스의 수를 나타낸다. 본 발명자들은 글리코겐이 페서리 제제에서 프리바이오틱 역할을 하는 경우 탄소원이 페서리로 대체된 질 모의 유체에서 초기 인큐베이션 후 회복된 박테리아의 수가 락토바실러스 속의 증가된 수로 전환될 것으로 예상하였다.
결과
하기 표 2는 인공 질액, 본 발명의 제제 또는 시장 선두 브랜드인 Canesbalance®에서 72시간 동안 면봉을 전처리한 후 락토바실러스에 특이적인 배지에서 96시간 배양 후 회복된 박테리아 수를 나타낸다.
인공 질액은 유일한 탄소원으로 글루코스를 포함하고 있으므로 락토바실러스를 포함하여 환자에게서 채취한 모든 유형의 박테리아가 자랄 수 있어야 한다. 본 발명의 제제는 유일한 탄소원으로 글리코겐을 함유하고 있으며 이러한 집단이 병에 걸린 질내 세균총에 여전히 존재하는 경우에만 잔여 락토바실러스 집단의 재성장을 촉진해야 한다. Canesbalance®에는 글리코겐 및 젖산을 포함하고 있으며 본 발명의 제제와 마찬가지로 잔여 락토바실러스의 재성장을 촉진하는 프리바이오틱스 역할을 한다.
결과는 인공 질액 및 놀랍게도 Canesbalance®에 비해 본 발명의 글리코겐 단독 제제에서 면봉의 사전 인큐베이션 후 회수된 락토바실러스가 상당히(p<0.05) 더 많음을 나타낸다. 이는 본 발명의 제제가 질병 에피소드 동안 남아 있는 락토바실러스의 상당한 재성장을 촉진할 수 있음을 시사한다. 환자 간 결과의 사소한 차이는 무작위로 선택된 환자 모집단에서 예상한 것과 같았으며 이는 본 발명의 제제를 치료제로 사용할 경우 대부분의 환자가 동일한 방식으로 반응할 것임을 시사한다.
(실시예 4) 젖산의 첨가는 락토바실러스 성장을 억제한다
1.5 w/v% 글리코겐을 포함하는 겔 제제를 실시예 1에 따라 제조하였다. 1.5 w/v% 글리코겐을 포함하되 5 mL당 225 mg의 농도로 젖산을 첨가하는 비교 겔 제제를 실시예 1에 따라 제조하였다. 비교 제제의 pH는 3.5였다. 비교 제제는 시판 제품인 Canesbalance®와 동일한 젖산 농도 및 pH를 지닌다. 하기 표 3은 본 발명의 제형에 젖산을 첨가하는 것이 락토바실러스 성장을 억제함을 입증한다.
(실시예 5) 박테리아 탄소원
질 모의 유체 또는 본 발명의 겔 제제(1.5 w/v% 글리코겐)를 함유하는 질 모의 유체에서 면봉을 인큐베이션 하고 브로스를 혈액 한천에 플레이팅 하고 37℃에서 72시간 동안 호기성 인큐베이션 하였다. 혈액 한천은 BV 관련 박테리아를 포함한 대부분의 박테리아를 촉진할 것이다. 락토바실러스가 성장할 가능성이 낮기 때문에 호기성 조건이 사용되었으나 알파 용혈의 징후를 보이는 콜로니는 잠재적인 락토바실러스로 계수에서 제외되었다.
박테리아 수가 대조군보다 본 발명의 제제에 대해 더 높은 경우, 이는 다른 박테리아가 탄소원으로서 본 발명의 제제를 사용하고 경쟁 락토바실러스를 능가하여 락토바실러스에 의해 억제되지 않음을 시사한다. 이 경우는 그렇지 않았으며 하기 표 4는 본 발명의 겔 제제의 존재 시 평균 박테리아 수가 대조군보다 더 낮았음을 나타내며 이는 락토바실러스 이외의 박테리아가 탄소원으로 본 발명의 제제를 사용하지 않았음을 의미한다.
(실시예 6) 락토바실러스의 재성장을 촉진하는 본 발명의 제제를 나타내는 물리-화학적 파라미터
표 5는 1.5 w/v% 글리코겐을 함유하는 본 발명의 겔 제제의 투여가 대조군 제제의 투여에 비해 질 pH, 젖산 농도 및 과산화수소 농도의 개선을 가져온다는 것을 나타낸다.
(실시예 7) 질 세균 집단의 변화
도 4는 박테리아 16 SRNA 유전자의 V1/V2 초가변 영역을 시퀀싱 하는 앰플리콘에 의해 결정된, (A) 본 발명의 조성물로 치료 전 및 (B) 본 발명의 조성물로 치료 후 환자의 질에서 박테리아 종의 상대적인 비율을 나타내는 파이 차트를 도시한다 (Ravel J, 외, 생식 연령 여성의 질 마이크로바이옴, Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 4680??4677. doi: 10.1073/pnas.100261107). 락토바실러스의 비율이 처리 전 71.4%에서 처리 후 85.4%로 증가함을 알 수 있다. 장구균의 비율은 처리 전 24.7%에서 처리 후 12.9%로 감소한다.
(실시예 8) 임신한 환자의 B군 연쇄상구균 감염 치료
B군 연쇄상구균에 의해 콜로니화 된 것으로 알려진 임신 환자를 모집하였다. B군 연쇄상구균 보균자를 검출하는 방법은 하기 표 6에 표시된 바와 같이 영국 미생물 조사 표준, 잉글랜드 공중 보건: 세균학 B 58 발행 번호: 3.1 발행 날짜: 26.06.18을 준수한다.
LIM 대조군 브로스 대 LIM 브로스 + 1.5% w/v 글리코겐에서 인큐베이션 된 면봉으로부터 수득된 B군 연쇄상구균(GBS)의 배양 의존적 콜로니 수의 결과를 표 7에 나타내었다. 콜로니는 발색 한천에서 인큐베이션한 후 계수되었으며 12명의 환자 중 10명의 결과는 1.5% w/v 글리코겐을 포함하는 본 발명의 제제에서 인큐베이션 된 면봉에서 상당한 수의 감소(p≤0.05)를 나타냈다. 이는 본 발명의 제제가 치료제로 사용될 경우 임산부의 GBS 운반이 감소할 것이라는 증거를 제공한다.
상기 명세서에서 언급된 모든 간행물은 본 발명에 참고문헌으로 포함된다. 본 발명의 사용 및 방법을 위한 개시된 조성물의 다양한 수정 및 변형은 본 발명의 범위 및 정신을 벗어나지 않고 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 특정 바람직한 실시형태와 관련하여 설명되었으나 청구된 발명은 이러한 특정 실시형태에 과도하게 제한되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 실제로 본 발명을 수행하기 위한 개시된 모드의 다양한 변형은 약학, 의학 또는 관련 분야의 숙련자에게 명백하며 하기 청구범위의의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
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Claims (25)
- 건강한 피험자에 비한 피험자의 질 내 락토바실러스 수 감소와 연관된 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1.3 내지 1.7 w/v% 글리코겐 및 0.1 w/v % 미만의 젖산을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 젖산을 함유하지 않음을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 물 및 셀룰로오스 유도체를 추가로 포함하고, 선택적으로 상기 조성물은 94 내지 97 w/v % 물 및 2 내지 5 w/v %의 셀룰로오스 유도체를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 상기 선행 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 1.3 내지 1.7 w/v% 글리코겐 및 셀룰로오스 유도체를 포함하는 수성 하이드로겔을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 상기 선행 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 1.4 내지 1.6 w/v % 글리코겐, 선택적으로 약 1.5 w/v % 글리코겐을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 상기 선행 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리코겐은 동물 공급원으로부터 수득 가능하고 선택적으로 글리코겐은 굴, 홍합 또는 소 글리코겐임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 3항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체는 셀룰로오스 에테르이고, 선택적으로 셀룰로오스 에테르는 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(NaCMC) 또는 이들의 조합임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 7항에 있어서, 셀룰로오스 에테르가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 상기 선행 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 5.7 내지 6.7이고, 선택적으로 상기 조성물의 pH는 6.0 내지 6.2임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 상기 선행 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하이드로겔 형태임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 상기 선행 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 질 페서리임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 상기 선행 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 점막 접착성이고, 선택적으로 상기 조성물은 점막접착성 필름, 겔 또는 점막접착성 제자리 겔화 액정 전구체 시스템을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 상기 선행 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더욱 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 상기 선행 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 더욱 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 14항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 항생제, 항균제, 항진균제, 항기생충제, 항바이러스제, 방부제 및 항염증제에서 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 건강한 피험자에 비한 피험자의 질 내 락토바실러스 수 감소와 연관된 상태의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 제 1항 내지 제 15항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 상기 선행 항에 따른 조성물 또는 방법에 있어서, 질병을 지닌 미치료 피험자에 비해 피험자의 질 내 락토바실러스 수의 증가를 제공하는 단계를 포함하고, 선택적으로 락토바실러스 수의 증가는 적어도 48시간 동안 달성됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물 또는 방법.
- 상기 선행 항에 따른 조성물 또는 방법에 있어서, 질 내 락토바실러스의 수를 정상 수준으로 회복시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물 또는 방법.
- 상기 선행 항에 따른 조성물 또는 방법에 있어서, 3.8 내지 4.5의 피험자 질의 정상 pH를 달성하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물 또는 방법.
- 상기 선행 항에 따른 조성물 또는 방법에 있어서, 예방 또는 치료되는 상태는 질 감염, 질 염증 또는 그 합병증, 선택적으로 재발성 질 감염 또는 염증임을 특징으로 하는 약제학적 조성물 또는 방법.
- 제 20항에 있어서, 합병증이 조산, 사산, 산후 질 감염 또는 질 염증임을 특징으로 하는 약제학적 조성물 또는 방법.
- 상기 선행 항에 따른 조성물 또는 방법에 있어서, 예방 또는 치료되는 상태는 세균성 질염, 질염, 외음질 칸디다증 또는 B군 연쇄상구균 감염임을 특징으로 하는 약제학적 조성물 또는 방법.
- 상기 선행 항에 따른 조성물 또는 방법에 있어서, 치료되는 피험자는 임신 중임을 특징으로 하는 약제학적 조성물 또는 방법.
- 상기 선행 항에 따른 조성물 또는 방법에 있어서, 예방 또는 치료되는 상태는 건강한 피험자에 비한 피험자의 질 내 병원성 박테리아 또는 효모, 선택적으로 가드넬라 바지날리스 또는 B군 연쇄상구균 또는 칸디다 효모 종, 선택적으로 칸디다 알비칸스의 수의 증가와 관련됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물 또는 방법.
- 상기 선행 항에 따른 조성물, 상기 조성물은 질내 투여에 적합함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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