KR20230093376A - 진단 애플리케이션들을 위한 초상자성 및 고 다공성 중합체 입자들 - Google Patents

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옌스 크리슈티안 볼레
마르틴 에두아르도 실베스트레
슈테판 후크
카롤리네 빌다
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 자기 입자들에 관한 것으로, 각각의 입자는 중합체 기질 및 적어도 하나의 자기 코어 (M) 를 포함하며, 중합체 기질은 적어도 하나의 가교된 중합체를 포함하며 자기 입자는 1 내지 60 마이크로미터의 범위인 입자 사이즈를 갖는다. 또, 본 발명은 이러한 입자들을 제조하는 방법, 및 상기 방법에 의해 획득가능하거나 또는 획득되는 입자들에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 유체 내 적어도 하나의 분석물질의 정성적 및/또는 정량적 결정을 위한 이들 자기 입자들의 사용에 관한 것이다. 또, 본 발명은 적어도 하나의 분석물질을 포함하거나 또는 포함하는 것으로 의심되는 유체 샘플과의 본 발명의 자기 입자 또는 본 발명에 의해 획득되는 자기 입자의 접촉을 포함하는, 유체 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 결정하는 방법에 관한 것이다.

Description

진단 애플리케이션들을 위한 초상자성 및 고 다공성 중합체 입자들{SUPERPARAMAGNETIC AND HIGHLY POROUS POLYMER PARTICLES FOR DIAGNOSTIC APPLICATIONS}
본 발명은 자기 입자들에 관한 것으로, 각각의 입자는 중합체 기질 (P) 및 적어도 하나의 자기 코어 (M) 를 포함하며, 중합체 기질은 적어도 하나의 가교된 중합체를 포함하며, 자기 입자는 1 내지 60 마이크로미터의 범위인 입자 사이즈를 갖는다. 또, 본 발명은 이러한 입자들을 제조하는 방법, 및 상기 방법에 의해 획득가능하거나 또는 획득되는 입자들에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 유체 내 적어도 하나의 분석물질의 정성적 및/또는 정량적 결정을 위한 이들 자기 입자들의 사용에 관한 것이다. 또, 본 발명은 적어도 하나의 분석물질을 포함하거나 또는 포함하는 것으로 의심되는 유체 샘플과의 본 발명의 자기 입자 또는 본 발명에 의해 획득되는 자기 입자의 접촉을 포함하는, 유체 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 결정하는 방법에 관한 것이다.
자기 입자들은 인간 샘플들로부터 분석물질들을 캡쳐하기 위한 훌륭한 툴이다. 예컨대 항체들로 덮일 때, 이들 입자들은 광학 기법들에 의해 검출될 수 있는 분석물질들을 특이적으로 캡쳐할 수 있다. 자기 특성들은 이들이 진단 시스템들에서 용이하고, 빠르고 값싼 자동화를 가능하게 하고 추가적으로 시간-소모적인 원심분리 및 여과 단계들을 피할 수 있기 때문에, 매우 중요하다. 여기서, 초상자성 재료들은 이들이 단지 외부 자기장이 인가될 때 자화를 나타내기 때문에 더 많은 관심을 받는다. 외부 자기장의 결여 시, 자화는 제로 ("메모리 효과" 없음) 인 것으로 나타난다. 예컨대 EP2003455A1 및 EP2015074A1 은 LC/MS 시스템 상에서 자기 입자들을 이용함으로써 인간 샘플들로부터의 분석물질들의 추출을 기술한다.
자기 입자들 상의 높은 비표면적들이 인간 샘플들로부터 분석물질들을 농축하기 위해 요구된다. 표면적을 1000 m²/g 초과까지 증가시키기 위해, 자기 입자들은 다공성 기질로 코팅되어야 한다. 이것은 자기 입자들을 다공성 실리카- 또는 티타늄 산화물-기질에 매립함으로써 통상 이루어진다. 하나의 단점은 필름 두께를 증가시킴에 따라 자화의 감소를 초래하는 실리카 및 티타늄의 고밀도이다. 더욱이, 단지 메조다공성 (기공들 > 2 nm) 시스템들은 실리카 또는 티타늄 산화물을 이용하여 개발될 수 있지만 특히 작은 분석물질들에 대해서만 개발될 수 있으며, 미세기공들 (기공들 < 2 nm) 을 가진 재료들이 바람직하다. 추가적으로, 단백질들 및 인지질들은 큰 메조기공들에 흡착되어, LC/MS 시스템에서 문제가 있는 기질-효과들을 발생시킨다.
농축-작업흐름-MS 기술 내 입자들의 자동화를 위한 하나의 주요 요건은 고처리량을 위한 빠른 자기 분리 (<5 s) 이다. 입자 사이즈 및 포화 자화는 중대한 특성들이다. 따라서, 높은 포화 자화 (>5 A m2 kg-1) 및 큰 사이즈들 (>2 μm) 을 가진 입자들이 요구된다. 추가적으로, 시스템의 강건성을 위해, 입자들의 캐리-오버가 회피되어야 한다. 따라서, 입자들은 높은 자화 및 1μm 보다 큰 입자 사이즈들을 가져야 한다.
미세기공들을 가진 중합체 기질을 갖는 입자들은 예컨대 Yang 등. Polym. Chem., 2013, 4, 1425 에 있다. Yang 등에 따르면, 철 산화물 나노입자들은 올레 산으로 먼저 코팅된 후 미니-유화 중합을 통해서 폴리스티렌-기질에 매립된다. 높은 비표면적에 도달하기 위해, 나노입자들은 최종적으로 촉매로서 FeCl3 을 그리고 다공성 의존성 가교 시약으로서 디메톡시메탄을 이용하는, Friedel-Crafts 반응에 의해 과가교결합된다. 결과적인 입자들은 100 nm 의 평균 사이즈 및 4.1 A m² kg-1 의 포화 자화를 갖는다. 입자들은 물로부터 유기 분자들을 추출하는데 유용한 것으로서 그리고 또한 이부프로펜 약물 전달을 제어하기 위한 약물 캐리어들로서 설명되지만, 이들은 단지 상대적으로 작은 입자 사이즈 뿐만 아니라, 이들을 자동화 프로세스들에 불리하게 만드는 낮은 포화 자화를 나타낸다.
Xu 등은 약 300 nm 의 그레인 사이즈들을 가진 시트레이트-안정된 철 산화물 나노입자들의 합성을 기술한다 (S. Xu 등. Polym. Chem., 2015, 6, 2892). 이들 시트레이트-안정된 나노입자들은 3-(트리메톡시실릴) 프로필 메타크릴레이트 (MEMO) 로 코팅되고 비누-무함유 유화 중합을 통해서 폴리스티롤 쉘로 덮여진다. 이 기법에 의해, 하나의 나노입자가 중합체 입자에 매립된다. 제 2 중합에서, 다른 층이 입자 상에 형성된다. 이 중합은 시드 팽창 중합으로 지칭되며 상이한 단량체 조성물을 함유한다. 최종 단계로서, 다공성이 기공-형성 촉매로서의 FeCl3 과의 과가교결합 반응에 의해 형성된다. 그러나, 이 프로세스에 의해서는, 14.1 A m2 kg-1 의 포화 자화로 단지 약 400 nm 의 사이즈들만이 도달된다.
따라서, 유리한 입자들, 특히 자동화 프로세스들에 유용한 입자들이 여전히 요구되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은, 상대적으로 큰 입자 사이즈 뿐만 아니라 상대적으로 높은 포화 자화를 갖는 다공성 자기 입자들을 제공하는 것이다. 이 문제는 독립 특허 청구항들의 특징들을 갖는 본 발명에 의해 해결된다. 개별적으로 또는 조합하여 실현될 수 있는, 본 발명의 유리한 개발들은 종속항들에서 및/또는 다음 명세서 및 상세한 실시형태들에서 제시된다.
아래에서 사용될 때, 용어들 "갖는다 (have)", "포함한다 (comprise)" 또는 "구비한다 (include)" 또는 어떤 임의의 이의 문법적 변형들이 비배타적 방법으로 사용된다. 따라서, 이들 용어들은, 이들 용어들에 의해 도입되는 특징에 더해서, 어떤 추가적인 특징들도 이 문맥에서 설명된 엔터티에 존재하지 않는 상황 및 하나 이상의 추가적인 특징들이 존재하는 상황 양쪽을 지칭할 수도 있다. 일 예로서, 표현들 "A 는 B 를 포함한다 (A has B)", "A 는 B 를 포함한다 (A comprises B)" 및 "A 는 B 를 포함한다 (A includes B)" 는 B 에 더해서, 어떤 다른 엘리먼트도 A 에 존재하지 않는 상황 (즉, A 가 B 로 단독으로 그리고 배타적으로 이루어지는 상황) 및 B 에 더해서, 엘리먼트 C, 엘리먼트들 C 및 D 또는 심지어 추가적인 엘리먼트들과 같이, 하나 이상의 추가적인 엘리먼트들이 엔터티 A 에 존재하는 상황 양쪽을 지칭할 수도 있다.
또, 피쳐 또는 엘리먼트가 전형적으로 한번 또는 두번 이상 존재할 수도 있다는 것을 표시하는 용어들 "적어도 하나의", "하나 이상의" 또는 유사한 표현들이 개별 피쳐 또는 엘리먼트를 도입할 때에만 한번 사용될 것이라는 점에 유의해야 한다. 이하에서, 대부분의 경우, 개별 피쳐 또는 엘리먼트를 참조할 때, 표현들 "적어도 하나의" 또는 "하나 이상의" 는 개별 피쳐 또는 엘리먼트가 한번 또는 두번 이상 존재할 수도 있다는 사실에 비추어, 반복되지 않을 것이다.
또, 다음에서 사용될 때, 용어들 "바람직하게는", "좀더 바람직하게는", "특히", "좀더 구체적으로는", "구체적으로 말하면", "좀더 구체적으로는" 또는 유사한 용어들이 대안적인 가능성들을 제한함이 없이, 옵션적인 피쳐들과 함께 사용된다. 따라서, 이들 용어들에 의해 도입되는 피쳐들은 옵션적인 피쳐들이며 청구항들의 범위를 어떤 방법으로든 한정하려는 의도가 아니다. 본 발명은, 당업자가 알 수 있는 바와 같이, 대안적인 피쳐들을 이용하여 수행될 수도 있다. 이와 유사하게, "본 발명의 일 실시형태에서" 또는 유사한 표현들에 의해 도입되는 피쳐들은, 대안적인 본 발명의 실시형태들에 관련한 임의의 제한 없이, 본 발명의 범위에 관련한 임의의 제한들 및 이러한 방법으로 도입된 피쳐들을 본 발명의 다른 옵션적인 또는 비-옵션적인 피쳐들과 결합할 수 있는 가능성에 관련한 임의의 제한 없이, 옵션적인 피쳐들로 의도된다.
본 발명의 제 1 양태에서, 중합체 기질 (P) 및 적어도 하나의 자기 코어 (M) 를 포함하는 자기 입자가 개시되며, 중합체 기질은 적어도 하나의 가교된 중합체를 포함하며, 자기 입자는 ISO 13320 에 따라서 결정될 때 1 내지 60 마이크로미터의 범위의 입자 사이즈를 갖는다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 중합체 기질 (P) 및 적어도 하나의 자기 코어 (M) 를 포함하는 자기 입자를 제조하는 방법, 및 상기 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자에 관한 것이며, 중합체 기질 (P) 은 적어도 하나의 가교된 중합체를 포함하며, 자기 입자는 ISO 13320 에 따라 결정될 때 1 내지 60 마이크로미터의 범위의 입자 사이즈를 가지며, 본 방법은 다음을 포함한다:
(i) 적어도 하나의 자기 코어 (M), 바람직하게는 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 을 제공하는 단계,
(ii) 중합체 전구체 분자들을 제공하는 단계,
(iii) 적어도 하나의 자기 코어 (M) 의 존재 하에서 (ii) 에 따른 중합체 전구체 분자들을 중합하여, 중합체 기질 (P1) 에 매립된, 적어도 하나의 자기 코어 (M), 바람직하게는 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 을 포함하는 입자를 형성하는 단계, 및
(iv) (iii) 에서 획득된 중합체 입자의 중합체 기질 (P1) 을 과가교결합하여, 자기 입자를 제공하는 단계.
제 3 양태에서, 본 발명은 유체 내 적어도 하나의 분석물질의 정성적 및/또는 정량적 결정을 위한, 위에서 그리고 아래에서 설명되는 자기 입자 또는 위에서 그리고 아래에서 설명되는 방법에 의해 획득가능한 자기 입자의 용도에 관한 것이다.
또, 본 발명은 적어도 하나의 분석물질을 포함하거나 또는 포함하는 것으로 의심되는 유체 샘플과의 본 발명의 자기 입자 또는 본 발명에 의해 획득되는 자기 입자의 접촉을 포함하는, 유체 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 결정하는 방법에 관한 것이다.
자기 입자
본 발명에 따른 자기 입자들은 ISO 13320 에 따라서 결정될 때, 1 내지 60 마이크로미터의 범위의 입자 사이즈를 갖는다. 좀더 바람직하게는, 입자 사이즈는 5 내지 55 마이크로미터의 범위, 좀더 바람직하게는 10 내지 50 마이크로미터의 범위, 좀더 바람직하게는 15 내지 45 마이크로미터의 범위, 좀더 바람직하게는 20 내지 40 마이크로미터의 범위, 특히 20 내지 35 마이크로미터의 범위이다. 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 자기 입자들은 ISO 13320 에 따라서 결정될 때, 5 내지 40 마이크로미터의 범위의 입자 사이즈를 갖는다.
위에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 자기 입자는 중합체 기질 (P) 및 적어도 하나의 자기 코어 (M) 를 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 자기 입자는 하나 보다 많은 자기 코어 (M) 를 포함한다, 즉 각각의 입자는, 바람직하게는 적어도 하나, 바람직하게는, 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 을 포함한다. 자기 코어 (M) 는 예컨대, 1 내지 20 개의 자기 나노입자들, 바람직하게는 1 내지 10 개, 좀더 바람직하게는, 1 내지 5 개, 가장 바람직하게는 1 내지 3 개의 자기 나노입자들과 같은, 하나 이상의 자기 나노입자들을 포함한다. 대안적으로, 이는 20 개 초과의 나노입자들, 바람직하게는 100 내지 150만 개의 나노입자들, 좀더 바람직하게는 750 -750,000 개의 나노입자들, 좀더 바람직하게는 1,750 - 320,000 개의 나노입자들, 특히 90,000 - 320,000 개의 나노입자들을 포함할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 또한 위에서 설명한 바와 같은 자기 입자 뿐만 아니라, 위에서 설명한 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자에 관한 것이며, 입자는 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 을 포함한다. 특히 바람직한 실시형태에 따르면, 자기 입자 뿐만 아니라, 상기 설명된 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자는, 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 및 중합체 기질 (P) 로 구성된다.
바람직하게는, 자기 코어들 (M) 의 양은 최종 입자의 원하는 포화 자화 포화가 달성되도록 선택된다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 자기 입자, 또는 위에서 설명한 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 입자는 적어도 1 A m2/kg 의 포화 자화를 갖는다. 바람직하게는, 포화 자화는 ASTM A 894/A 894M 에 따라서 결정될 때, 적어도 1 A m2/kg, 좀더 바람직하게는 적어도 2 A m2/kg, 좀더 바람직하게는 적어도 3 A m2/kg, 좀더 바람직하게는 적어도 4 A m2/kg, 좀더 바람직하게는 적어도 5 A m2/kg, 좀더 바람직하게는 적어도 6 A m2/kg, 좀더 바람직하게는 적어도 7 A m2/kg, 좀더 바람직하게는 적어도 8 A m2/kg, 좀더 바람직하게는 적어도 9 A m2/kg, 특히, 10 A m2/kg 내지 20 A m2/kg 의 범위, 좀더 바람직하게는 10 A m2/kg 내지 30 A m2/kg 의 범위에서와 같은, 적어도 10 A m2/kg 이다.
본 발명의 입자는 원칙적으로, 임의의 기하학적인 형태를 나타낼 수도 있으며, 그러나, 바람직하게는, 입자는 실질적으로 구형이다. 본원에서 사용될 때, 용어 "실질적으로 구형" 은 바람직하게는 비-패싯되거나 또는 실질적으로 날카로운 모서리들이 없는 둥근 형상들을 가진 입자들을 지칭한다. 특정 실시형태들에서, 실질적으로 구형 입자들은 전형적으로 3:1 또는 2:1 미만의 평균 종횡비, 예를 들어, 1.5:1 미만, 또는 1.2:1 미만의 종횡비를 갖는다. 특정의 실시형태에서, 실질적으로 구형 입자들은 약 1:1 의 종횡비를 가질 수도 있다. 종횡비 (AR) 는 최대 직경 (dmax) 및 그에 직교하는 최소 직경 (dmin) 의 함수인 것으로 정의된다 (AR = dmin/dmax). 직경들은 SEM 또는 광 현미경 측정들을 통해서 결정된다.
위에서 설명한 바와 같은 자기 입자 뿐만 아니라, 위에서 설명한 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자의 BET 비표면적은 ISO 9277 에 따라서 결정될 때, 바람직하게는 50 내지 2500 m²/g 의 범위이다. 좀더 바람직하게는, 자기 입자의 BET 비표면적은 100 내지 1500 m²/g 의 범위, 특히 300 내지 1000 m²/g 의 범위이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 위에서 설명한 바와 같은 자기 입자 뿐만 아니라, 상기 설명된 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자는 초상자성이다. 용어 "초상자성" 은 당업자에게 알려져 있으며, 특히, 단일 자기 모노-도메인 보다 작은 입자들에 대해 조우되는 자기 특성을 지칭한다. 이러한 입자들은 포화 자화로 불리는, 광역 (global) 자화의 최대 값에 도달될 때까지, 외부 자기장을 인가 시 꾸준히 배향된다. 그들은 자기장을 제거할 때, 실온에서 자기 히스테리시스 없음 (잔류 자기 없음) 으로 완화된다. 외부 자기장의 결여 시, 초상자성 입자들은 다이폴 방위 (Neel 이완) 및 입자 위치 (Brownian 이완) 의 열적 요동들로 인해 비-영구 자기 모멘트를 나타낸다.
자기 코어 (M)
위에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 자기 입자들은 적어도 하나의 자기 코어 (M) 및 바람직하게는 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 을 포함한다. 바람직하게는, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 금속, 금속 카바이드, 금속 질화물, 금속 황화물, 금속 인화물, 금속 산화물, 금속 킬레이트 및 이들 2개의 혼합물로 이루어지는 그룹에서 선택되는 화합물을 포함한다. 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 또한 금, 은, 백금, 또는 구리와 같은, 금속과의 합금을 포함할 수도 있다.
각각의 자기 코어 (M) 가 위에서 언급된 그룹 중 2개 이상, 즉 금속, 금속 카바이드, 금속 질화물, 금속 황화물, 금속 인화물, 금속 산화물, 금속 킬레이트 및 이들 2개의 혼합물 중 2개 이상의 혼합물을 포함할 수도 있는 것으로 이해하여야 한다. 또, 2개 이상의 상이한 금속들, 2개 이상의 상이한 금속 산화물들, 2개 이상의 상이한 금속 카바이드들, 2개 이상의 상이한 금속 질화물들, 2개 이상의 상이한 금속 황화물들, 2개 이상의 상이한 금속 인화물들, 2개 이상의 상이한 금속 킬레이트들의 혼합물들이 상상가능하다.
또, 본 발명에 따른 자기 입자가 하나 보다 많은 자기 코어 (M) 를 포함하는 경우에, 단일 입자에 존재하는 자기 코어들 (M) 각각은 서로 동일할 수도 있거나 또는 상이할 수도 있는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게는, 하나의 자기 입자에 포함되는 모든 자기 코어들 (M) 은 동일하다.
좀더 바람직하게는, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 금속 산화물 또는 금속 카바이드를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 적어도 하나의 전이 금속을 포함하는, 금속, 금속 카바이드, 금속 질화물, 금속 황화물, 금속 인화물, 금속 산화물, 또는 금속 킬레이트를 포함한다. 본 발명에 따른 바람직한 전이 금속들은 크롬, 망간, 철, 코발트, 니켈, 아연, 카드뮴, 니켈, 가돌리늄, 구리, 및 몰리브데늄을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 좀더 바람직하게는, 금속, 금속 카바이드, 금속 질화물, 금속 황화물, 금속 인화물, 금속 산화물, 또는 금속 킬레이트는 적어도 철을 포함한다. 좀더 바람직하게는, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 철 산화물, 특히 Fe3O4, α-Fe2O3, γ- Fe2O3, MnFexOy, CoFexOy, NiFexOy, CuFexOy, ZnFexOy, CdFexOy, BaFexO 및 SrFexO 로 이루어지는 그룹에서 선택되는 철 산화물을 포함하며, 여기서, x 및 y 는 합성의 방법에 따라서 상이하며, x 는 바람직하게는 1 내지 3 의 정수, 좀더 바람직하게는 2 이며, y 는 바람직하게는 3 또는 4 이다. 가장 바람직하게는, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 Fe3O4 를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 위에서 설명한 바와 같은 자기 입자 뿐만 아니라, 위에서 설명한 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자에 관한 것이며, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 철 산화물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 Fe3O4 를 포함한다.
자기 코어 (M) 는 나노입자들 및 코팅 C1 을 바람직하게는 포함하고, 좀더 바람직하게는 이들로 구성된다.
나노입자들
나노입자들은 바람직하게는 입자의 자성, 바람직하게는 초상자성을 나타내는 부분이다. 나노입자들은 또한 본원에서 "자기 나노입자들" 로서 종종 지칭된다.
바람직하게는, 적어도 하나의 나노입자는 적어도 하나의 자성, 바람직하게는 초상자성, 나노입자 및 선택적으로 하나의 코팅, 예컨대 코팅 C2 를 포함하고, 바람직하게는, 이들로 구성된다.
본원에서 사용될 때, 용어 "나노입자" 는 적어도 하나의 치수에서 100 나노미터 미만인, 즉 100 nm 미만의 직경을 가지는 입자를 지칭한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 나노입자는 TEM-측정들에 따라서 결정될 때, 1 내지 20 nm, 바람직하게는 4 내지 15 nm 범위의 직경을 갖는다. 따라서, 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명은 또한 위에서 설명한 바와 같은 자기 입자 뿐만 아니라, 위에서 설명한 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자에 관한 것이며, 여기서, 자기 입자는 적어도 하나의 나노입자 및 선택적으로 하나의 코팅, 예컨대 코팅 C2 를 포함하는 적어도 하나의 자기 코어 (M) 를 포함한다.
각각의 나노입자(들) 는, 바람직하게는 TEM-측정들에 따라서 결정될 때, 1 내지 20 nm, 바람직하게는 4 내지 15 nm 범위의 직경을 갖는다. 바람직하게는, 적어도 하나의 자기 나노입자는 초상자성이다.
자기 코어 (M) 는 오직 하나의 나노입자 또는 하나 보다 많은 나노입자를 포함할 수도 있다. 일 실시형태에서, 이는 1 내지 20 개의 나노입자들을 포함한다. 다른 실시형태에서, 이는 100 내지 150만 개의 나노입자들, 좀더 바람직하게는 750 -750,000 개의 나노입자들, 좀더 바람직하게는 1,750 - 320,000 개의 나노입자들, 특히 90,000 - 320,000 개의 나노입자들을 포함한다. 나노입자들은 자기 코어로서 개개의 (즉, 별개의) 입자들의 형태로 존재할 수도 있거나 또는 이들은 여러 나노입자들로 구성된 응집체들일 수도 있다. 이들 응집체들은 포함된 나노입자들의 개수에 따라서 상이한 사이즈들을 가질 수도 있다. 일반적으로, 소위 초입자들이 형성되며, 이는 아래에서 좀더 자세하게 추가로 설명된다. 100 개 이상의 나노입자들을 포함하는 자기 코어의 경우, 나노입자들은 전형적으로 이러한 초입자들을 형성한다.
1-20 개의 나노입자들을 포함하는 자기 코어 (M)
제 1 실시형태에 따르면, 자기 코어 (M) 는 1-20 개의 자기 나노입자들 및 선택적으로 코팅 C2, 즉 자기 코어 (M) 의 나노입자를 형성하는 하나의 자기 나노입자를 선택적으로 코팅 C2 와 함께 포함하고, 바람직하게는 이들로 구성된다. 일반적으로, 자기 코어는 1 내지 20 개의 자기 나노입자들, 바람직하게는 1 내지 10 개, 좀더 바람직하게는, 1 내지 5 개, 가장 바람직하게는 1 내지 3 개의 나노입자들을 포함한다.
바람직하게는, 이 경우, 나노입자는 금속, 금속 카바이드, 금속 질화물, 금속 황화물, 금속 인화물, 금속 산화물, 금속 킬레이트 및 이들 2개의 혼합물로 이루어지는 그룹에서 선택되는 화합물을 포함하고, 좀더 바람직하게는 이들로 구성된다. 각각의 나노입자가 위에서 언급된 그룹 중 2개 이상, 즉 금속, 금속 카바이드, 금속 질화물, 금속 황화물, 금속 인화물, 금속 산화물, 금속 킬레이트 및 이들 2개의 혼합물 중 2개 이상의 혼합물을 포함할 수도 있는, 바람직하게는 이들로 구성될 수도 있는 것으로 이해하여야 한다. 또, 2개 이상의 상이한 금속들, 2개 이상의 상이한 금속 산화물들, 2개 이상의 상이한 금속 카바이드들, 2개 이상의 상이한 금속 질화물들, 2개 이상의 상이한 금속 황화물들, 2개 이상의 상이한 금속 킬레이트들 또는 2개 이상의 상이한 금속 인화물들의 혼합물들이 상상가능하다. 좀더 바람직하게는, 나노입자는 금속 산화물 또는 금속 카바이드를 포함하고, 좀더 바람직하게는 이들로 구성된다. 바람직한 실시형태에서, 금속은 전이 금속이다. 본 발명에 따른 바람직한 전이 금속들은 크롬, 망간, 철, 코발트, 니켈, 아연, 카드뮴, 니켈, 가돌리늄, 구리, 및 몰리브데늄을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 가장 바람직하게는, 금속은 철이다.
따라서, 특히 바람직한 실시형태에 따르면, 나노입자는 금속 산화물, 가장 바람직하게는 철 산화물, 특히 Fe3O4 를 포함하고, 좀더 바람직하게는 이들로 구성된다.
이 실시형태에 따르면, 하나 보다 많은 자기 코어들 (M) 이 자기 입자에 존재하는 경우에, 이들 자기 코어들 (M) 은 서로 응집되지 않는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 이들 입자들은 중합체 기질 내에 실질적으로 균일하게 분포된다.
초입자를 포함하는 자기 코어 (M)
제 2 바람직한 실시형태에 따르면, 자기 코어 (M) 는 20 개 초과의 나노입자들, 전형적으로는, 100 개 초과의 나노입자들을 포함하며, 이들 나노입자들은 바람직하게는 서로 응집되어 초입자를 형성한다. 좀더 바람직하게는, 이 경우, 자기 코어 (M) 는 응집된, 코팅된, 나노입자들로 구성된 초입자를 포함한다. 바람직하게는, 이 경우, 자기 코어 (M) 는 100 내지 150만 개의 나노입자들, 좀더 바람직하게는 750 -750,000 개의 나노입자들, 좀더 바람직하게는 1,750 - 320,000 개의 나노입자들, 특히 90,000 - 320,000 개의 나노입자들을 포함하는 초입자를 포함한다. 바람직하게는, 각각의 나노입자는 적어도 하나의 코팅 C2 로 코팅된다. 바람직하게는, 이 경우, 자기 코어 (M) 는 따라서, 서로 응집된 코팅된, 나노입자들로 구성된 초입자를 포함하고, 바람직하게는 이들로 구성되며, 나노입자들은 적어도 하나의 코팅 C2 로 코팅되며, 코팅은 바람직하게는 나노입자들의 표면 상에 퇴적된다. 초입자는 바람직하게는 또한 코팅 C1 로 코팅될 수도 있다.
따라서, 본 발명의 이 제 2 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 자기 입자는 20 개 초과의 자기 나노입자들, 바람직하게는 100 내지 150만 개의 나노입자들을 포함하며, 상기 나노입자들은 적어도 하나의 초입자를 형성한다. 초입자에서의 나노입자들 각각은 전형적으로 적어도 하나의 코팅 C2 로 코팅되며 초입자는 전형적으로 적어도 하나의 코팅 C1 로 코팅된다.
바람직하게는, 코팅 C2 는 각각의 나노입자의 적어도 부분, 바람직하게는 전체 표면을 덮는 코팅이다. 바람직하게는, 또한 이 경우, 각각의 나노입자는 금속, 금속 카바이드, 금속 질화물, 금속 황화물, 금속 인화물, 금속 산화물, 금속 킬레이트 및 이들 2개의 혼합물로 이루어지는 그룹에서 선택되는 화합물을 포함하고, 좀더 바람직하게는 이들로 구성된다. 초입자에 존재하는 각각의 나노입자가 위에서 언급된 그룹 중 2개 이상, 즉 금속, 금속 카바이드, 금속 질화물, 금속 황화물, 금속 인화물, 금속 산화물, 금속 킬레이트 및 이들 2개의 혼합물 중 2개 이상의 혼합물을 포함할 수도 있고, 바람직하게는 이들로 구성될 수도 있는 것으로 이해하여야 한다. 또, 2개 이상의 상이한 금속들, 2개 이상의 상이한 금속 산화물들, 2개 이상의 상이한 금속 카바이드들, 2개 이상의 상이한 금속 질화물들, 2개 이상의 상이한 금속 황화물들, 2개 이상의 상이한 금속 킬레이트들 또는 2개 이상의 상이한 금속 인화물들의 혼합물들이 상상가능하다. 좀더 바람직하게는, 초입자에서의 각각의 나노입자는 금속 산화물 또는 금속 카바이드를 포함하고, 좀더 바람직하게는 이들로 구성된다. 바람직한 실시형태에서, 금속은 전이 금속이다. 본 발명에 따른 바람직한 전이 금속들은 크롬, 망간, 철, 코발트, 니켈, 아연, 카드뮴, 니켈, 가돌리늄, 구리, 및 몰리브데늄을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 가장 바람직하게는, 금속은 철이다. 특히 바람직한 실시형태에 따르면, 초입자에 포함된 각각의 나노입자는 금속 산화물 나노입자, 가장 바람직하게는 철 산화물 나노입자, 특히 Fe3O4-나노입자이다.
따라서, 본 발명은 또한 위에서 설명한 바와 같은 자기 입자 뿐만 아니라, 상기 설명된 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자에 관한 것이며, 자기 코어 (M) 는 응집된 적어도 20 개의 자기 나노입자들로 구성되는 초입자를 포함하거나 또는 바람직하게는 이들로 구성되며, 나노입자들은 바람직하게는 적어도 하나의 코팅 C2 로 코팅된다.
바람직하게는, 선택적인, 적어도 하나의 코팅 C1 을 포함하는 자기 코어 (M) 는 DLS (ISO 22412) 에 따라서 결정될 때, 80 내지 500 nm, 좀더 바람직하게는 150 내지 400 nm, 가장 바람직하게는 200 내지 300 nm 범위의 직경을 갖는다.
코팅 C2
코팅 C2 으로서, 일반적으로 당업자들에게 알려져 있는 임의의 코팅이 상상가능하다. 바람직하게는, 코팅 C2 는 그러나, 디카르복실 산들, 트리카르복실 산들, 폴리아크릴 산, 아미노산들, 계면활성제들 및 지방산들로 이루어지는 그룹 중 적어도 하나의 구성원 중에서 선택된다. 따라서, 전술한 그룹이 언급된 화합물들의, 염들 및 유도체들, 예컨대 에스테르들 및 중합체들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 코팅 C2 는 바람직하게는 디카르복실 산들, 디카르복실 산 염들, 디카르복실 산 유도체들, 트리카르복실 산들, 트리카르복실 산 염들, 트리카르복실 유도체들, 폴리아크릴 산, 폴리아크릴 산 염들, 폴리아크릴 산 유도체들, 아미노산들, 아미노 산 염들, 아미노산 유도체들, 계면활성제들, 계면활성제들의 염, 지방산들, 지방산 염들 및 지방산 유도체들로 이루어지는 그룹 중 적어도 하나의 구성원 중에서 선택된다.
본원에서 사용될 때, 용어들 코팅된 또는 코팅은 자기 나노입자 또는 초입자 코어와 코팅 C2 또는 C1 또는 존재하는 경우, 2개 이상의 코팅들 사이의, 흡착, 반데르발스 및/또는 비-극성기 상호작용들 (예컨대, 화학흡착 또는 물리 흡착), 또는 공유 결합의 프로세스를 지칭하기 위해 사용된다.
바람직하게는 지방산들, 지방산 염들 또는 지방산 유도체들로서, 초입자의 표면에 결합할 수 있으며, 따라서 바람직하게는 초입자를 안정화시키는 화합물들이 선택된다. 코팅 C2 로서 채용된 지방산은 바람직하게는, 자기 입자의 표면에의 높은 친화도 흡착 (예컨대, 화학흡착 또는 물리 흡착) 및 말단 카르복실 기 (-COOH) 를 갖는 8 내지 22개의 탄소 원자들을 포함하는 알킬기들의 단쇄이다. 지방산은 나노입자의 자화를 현저하게 감소시킬 수 있는, 물의 존재 하에서 산화 및/또는 가수분해로부터 자기 입자 코어를 보호하는 것 (Hutten, 등. (2004) J. Biotech. 112:47-63); 나노입자 코어를 안정화시키는 것; 및 기타 등등을 포함하는 다수의 기능들을 갖는다. 용어 "지방산" 은 포화 또는 불포화, 특히 불포화 지방산들을 포함한다. 예시적인 포화 지방산들은 라우르 산, 미리스트 산, 팔미트 산, 스테아르 산, 아라키드 산, 프로피온 산, 부티르 산, 발레르 산, 카프로 산, 에난트 산, 카프릴 산, 펠라곤 산, 카프르 산, 운데실 산, 트리데실 산, 펜타데실 산, 마르가르 산, 노나데실 산, 헤네이코실 산, 베헨 산, 트리코실 산, 리그노세르 산, 펜타코실 산, 세로트 산, 헵타코실 산, 몬탄 산, 노나코실 산, 멜리즈 산, 헤나트라이아콘틸 산, 락세로 산, 프실 산, 게드 산, 세로플라스트 산, 헥사트리아콘틸 산, 헵타트리아콘탄 산 및 옥타트리아콘탄 산 및 기타 등등을 포함한다. 예시적인 불포화 지방산들은 올레 산, 리놀레 산, 리놀렌 산, 아라키돈 산, 헥사데카트리엔 산, 스테아리돈 산, 에이코사트리엔 산, 에이코사테트라엔 산, 에이코사펜탄 산, 헤네이코사펜타엔 산, 도코사펜타엔 산, 클루파노돈 산, 도코사헥사에노 산, 테트라코사펜타엔 산, 테트라코사헥사엔 산, 카렌드 산, 에이코사디엔 산, 도코사디엔 산, 아드렌 산, 도코사펜타엔 산, 테트라코사테트라엔 산, 테트라코사펜타엔 산, 5-도데센 산, 7-테트라데센 산, 팔미톨레 산, 바크센 산, 파울린 산, 15-도코센 산, 17-테트라코센 산, 엘라이드 산, 곤도 (gondoic) 산, 미드 산, 에루크 산, 네르본 산, 루멘 산, 카렌드 산, 자카르 산, 엘레오스테아르 산, 카탈 산, 푸닉 산, 루멜렌 (rumelenic) 산, 파리나 산, 보세오펜타엔 산, 피놀렌 산, 포도카르프 산 및 기타 등등을 포함한다. 지방산은 확립된 방법들을 이용하여 천연 공급원으로부터 합성되거나 또는 분리될 수 있다. 더욱이, 지방산은 유도체, 예컨대 지방산 에놀 에스테르 (즉, 에놀 유형의 아세톤과 반응되는 지방산), 지방 에스테르 (즉, 활성 수소가 1 가 알코올의 알킬기로 치환된 지방산), 지방 아민 또는 지방 아미드, 또는 특정의 실시형태들에서, 위에서 설명한 바와 같은 지방 알코올일 수 있다. 특히 바람직한 지방산은 올레 산이다.
계면활성제는, 본 발명의 컨텍스트에서 사용될 때, 양친매성인, 즉, 소수성기들 및 친수성 기들 양자를 함유하는, 유기 화합물이다. 바람직하게는, 초입자의 표면에 결합함으로써, 바람직하게는 다양한 사슬 길이들을 갖는 초입자 계면활성제들을 안정화시킬 수 있는 계면활성제들이 선택되며, 친수성-친유성 밸런스 (HLB) 값들 및 표면들 전하들이 애플리케이션에 따라서 채용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 계면활성제는 4급 암모늄 염, 알킬벤젠술포네이트들, 리그닌 술포네이트들, 폴리옥실에톡실레이트, 또는 술페이트 에스테르이다. 계면활성제들의 비한정적인 예들은 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸트리메틸암모늄 염화물, 노니페놀폴리에톡실레이트들 (즉 NP-4, NP-40 및 NP-7), 소듐 도데실벤젠술포네이트, 암모늄 라우릴 술페이트, 소듐 라우레스 술페이트, 소듐 미레스 술페이트, 도쿠세이트, 퍼플루오로옥탄술포네이트, 퍼플루오로부탄술포네이트, 알킬-아릴 에테르 포스페이트들, 알킬 에테르 포스페이트들, 소듐 스테아레이트, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술폰 산, 암모늄 퍼플루오로노나노에이트, 마그네슘 라우레스 술페이트, 퍼플루오로노나노 산, 퍼플루오로옥탄 산, 인지질들, 칼륨 라우릴 술페이트, 소듐 알킬 술페이트, 소듐 도데실 술페이트, 소듐 라우레이트, 소듐 라우로일 사르코시네이트, 소듐 노나노일옥시벤젠술포네이트, 소듐 파레스 술페이트, 베헨트리모늄 염화물, 벤즈알코늄 염화물, 벤제토늄 염화물, 브로니독스, 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드, 디메틸디옥타데실암모늄 염화물, 라우릴 메틸 글루세스-10 하이드록시프로필 디모늄 염화물, 옥테니딘 디하이드로클로라이드, 올라플루, N-올레일-1,3-프로판디아민, 스테아르코늄 염화물, 테트라메틸암모늄 수산화물, 톤조늄 브로마이드, 세토마크로골 1000, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 코카미드 DEA, 코카미드 MEA, 데실 폴리글루코스, 디소듐 코코암포디아세테이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 이소세틸 에테르, 옥틸페녹시-폴리에톡시에탄올, 라우릴 글루코사이드, 말토사이드들, 모노라우린, 미코수브틸린, 논옥시놀들, 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, N-옥틸 베타-D-티오글루코피라노사이드, 옥틸 글루코사이드, 올레일 알코올, 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 폴리도카놀, 폴록사머, 폴리에톡시화 탈로우 아민, 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트, 폴리소르베이트, 소르비탄, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 스테아릴 알코올, 서팩틴, 트리톤 X-100, 트윈 80, 코카미도프로필 베타인, 코카미도프로필 하이드록시설테인, 디팔미토일포스파티딜콜린, 하이드록시설테인, 라우릴디메틸아민 산화물, 레시틴, 미리스타민 산화물, 펩티테르겐트들 (peptitergents), 소듐 라우로암포아세테이트 및 비스(2-에틸헥실)술포숙신 에스테르이다.
용어 "아미노산들" 은, 본 발명의 의미 내에서 사용될 때, 천연 또는 비천연 아미노산들 또는 아미노산 유도체들 뿐만 아니라, 아미노산들의 염들을 지칭한다. 바람직하게는, 초입자의 표면에 결합함으로써, 바람직하게는 초입자를 안정화시킬 수 있는 아미노산들이 선택된다. 예시적인 아미노산들은 시스테인, 메티오닌, 히스티딘, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트 산, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 이소류신, 류신, 라이신, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 셀레노시스테인, 피롤리신, 시스테인, 디하이드로알라닌, 엔두라시디딘, 란티오닌, 노르발린 및 이들의 유도체들을 포함한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "디카르복실 산" 은 2개의 카르복실 산 관능기들 (즉, R1-(C(O)OH)2) 을 함유하는 탄화수소 또는 치환된 탄화수소를 지칭하며, 여기서, R1 은 (a) 0-18 개의 탄소 단위들을 함유하는 선형 탄화수소 또는 (b) 방향족 또는 비-방향족 고리들로서, 3-8 개의 탄소 단위들을 함유하는 환형 탄화수소이다. 용어는 지방산들의 염들 및 유도체들, 예컨대 지방산들의 에스테르들을 포함한다. 대표적인 디카르복실 산들은 예컨대, 프로판디오익 산, 부탄디오익 산, 펜탄디오익 산, 헥산디오익 산, 헵탄디오익 산, 옥탄디오익 산, 노난디오익 산, 데칸디오익 산, 운데칸디오 산, 도데칸디오 산, 헥사데칸디오 산, 말레산 산, 푸마르 산, 글루타콘 산, 트라우마 산, 뮤콘 산, 글루틴 산, 시트라콘 산, 메사콘 산, 말 산, 아스파르트 산, 글루탐산, 타르트로닉 산, 타르타르 산, 디아미노피멜 산, 당산, 메소옥살 산, 옥살로아세트 산, 아세톤디카르복실 산, 아라비아 (arabinaric) 산, 프탈 산, 이소프탈 산, 테레프탈 산, 디펜 산, 2,6-나프탈렌디카르복실 산이다.
본 발명의 의미 내에서 용어 "트리카르복실 산" 은 3개의 카르복실 산 관능기들 (즉, R1-(C(O)OH)3) 을 함유하는 탄화수소 또는 치환된 탄화수소를 지칭하며, 여기서, R1 은 (a) 3-18 개의 탄소 단위들을 함유하는 선형 탄화수소 또는 (b) 방향족 또는 비-방향족 고리들로서, 3-8 개의 탄소 단위들을 함유하는 환형 탄화수소이다. 용어는 지방산들의 염들 및 유도체들, 예컨대 지방산들의 에스테르들을 포함한다. 대표적인 트리카르복실 산들은 예컨대, 시트르 산 (2-하이드록시프로판-1,2,3 트리카르복실 산), 이소시트르 산 (l-하이드록시프로판-1,2,3 트리카르복실 산), 아코니트 산 (프로프-l-엔-1,2,3 트리카르복실 산), 프로판-1,2,3-트리카르복실 산, 트리멜리트산 산 (벤젠-1,2,4-트리카르복실 산), 트리메스 산 (벤젠-l,3,5-트리카르복실 산), 옥살숙신 산 (1-옥소프로판-1,2,3-트리카르복실 산) 또는 헤미멜리트 산 (벤젠-l,2,3-트리카르복실 산) 이다. 바람직하게는, 트리카르복실 산은 시트레이트들, 즉 시트르 산의 염들 및 유도체들을 포함하는 시트르 산이다.
바람직하게는, C2 는 시트르 산, 히스티딘, CTAB, CTAC, 소듐 올리에이트, 폴리아크릴 산 또는 이들 2개 이상의 혼합물들 (개별 염들 또는 그 유도체들을 포함) 로 이루어지는 그룹에서 선택된다. 따라서, 본 발명은 또한 위에서 설명한 바와 같은 자기 입자 뿐만 아니라, 위에서 설명한 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자에 관한 것이며, 자기 코어 (M) 는 바람직하게는 적어도 하나의 코팅 C2 를 갖는 응집된 자기 나노입자들로 구성된 초입자로 구성되며, 적어도 하나의 코팅 C2 는 시트레이트, 히스티딘, CTAB, CTAC, 소듐 올리에이트, 폴리아크릴 산 또는 이들 2개 이상의 혼합물들로 이루어지는 그룹에서 선택된다.
바람직하게는, 코팅 C2 의 양은 C2 및 초입자의 총합의 총 중량을 기준으로, 1 내지 80 중량% 의 범위, 좀더 바람직하게는 5 내지 70 중량% 의 범위, 좀더 바람직하게는 10 내지 50 중량% 의 범위, 가장 바람직하게는 20 내지 40% 이다.
코팅 C1
위에서 설명한 바와 같이, 자기 코어 (M) 는, 바람직하게는 자기 나노입자들 및 코팅 C1 을 포함하고, 좀더 바람직하게는 이들로 구성된다. 따라서, 본 발명은 또한 위에서 설명한 바와 같은 자기 입자 뿐만 아니라, 위에서 설명한 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자에 관한 것이며, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 코팅 C1 을 추가로 포함한다.
코팅 C1 은 바람직하게는 자기 코어 (M) 의 표면 상에 퇴적된다. 코팅 C1 과 자기 코어 (M) 사이에, 추가적인 분리 층들이 존재할 수도 있는 것으로 이해하여야 하며, 그러나, 바람직한 실시형태에 따르면, C1 은 자기 코어 (M) 상에 직접 코팅된다.
바람직하게는, 코팅 C1 은 자기 코어 (M) 의 전체 표면을 둘러싼다.
원칙적으로, 당업자들에 알려진 임의의 적합한 코팅이 채용될 수도 있다. 바람직하게는, 코팅 C1 은 계면활성제들, 실리카, 실리케이트들, 실란들, 포스페이트들, 포스포네이트들, 포스폰 산들 및 이들 2개 이상의 혼합물들로 이루어지는 그룹에서 선택된다.
따라서, 본 발명은 또한 적어도 하나의 자기 코어 (M) 을 포함하는, 위에서 설명한 바와 같은 자기 입자 뿐만 아니라, 위에서 설명한 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자에 관한 것이며, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 적어도 하나의 코팅 C1 을 포함하며, 코팅 C1 은 계면활성제들, 실리카, 실리케이트들, 실란들, 포스페이트들, 포스포네이트들, 포스폰 산들 및 이들 2개 이상의 혼합물들로 이루어지는 그룹에서 선택된다.
바람직하게는, 코팅 C1 은 실리카, 테트라에틸 오르토실리케이트, 3-(트리메톡시실릴)프로필 메타크릴레이트, 비닐트리메톡시실란, 비닐트리에톡시실란, 알릴트리메톡시실란, 알릴트리에톡시실란, 트리에톡시비닐실란, 3-(트리메톡시실릴)프로필 아크릴레이트, 트리메톡시(7-옥텐-1-일)실란, 트리메톡시메틸실란, 트리에톡시메틸실란, 에틸트리메톡시실란, 트리에톡시(에틸)실란, 트리메톡시페닐실란, 트리메톡시(2-페닐에틸)실란 트리메톡시(프로필)실란, n-프로필트리에톡시실란, 이소부틸(트리메톡시)실란, 이소부틸트리에톡시실란, 비닐포스폰 산, 디메틸 비닐포스포네이트, 디에틸 비닐포스포네이트, 디에틸 알릴포스포네이트, 디에틸 알릴 포스페이트, 디에틸 (2-메틸알릴)포스포네이트, 옥틸포스폰 산, 부틸포스폰 산, 데실포스폰 산, 헥실포스폰 산, 헥사데실포스폰 산, n-도데실포스폰 산, 라우르 산, 미리스트 산, 팔미트 산, 스테아르 산, 및 아라키드 산, 프로피온 산, 부티르 산, 발레르 산, 카프로 산, 에난트 산, 카프릴 산, 펠라곤 산, 카프르 산, 운데실 산, 트리데실 산, 펜타데실 산, 마르가르 산, 노나데실 산, 헤네이코실 산, 베헨 산, 트리코실 산, 리그노세르 산, 펜타코실 산, 세로트 산, 헵타코실 산, 몬탄 산, 노나코실 산, 멜리즈 산, 헤나트라이아콘틸 산, 락세로 산, 프실 산, 게드 산, 세로플라스트 산, 헥사트리아콘틸 산, 헵타트리아콘탄 산, 옥타트리아콘탄 산, 올레 산, 리놀레 산, 리놀렌 산, 아라키돈 산, 헥사데카트리엔 산, 스테아리돈 산, 에이코사트리엔 산, 에이코사테트라엔 산, 에이코사펜탄 산, 헤네이코사펜타엔 산, 도코사펜타엔 산, 클루파노돈 산, 도코사헥사에노 산, 테트라코사펜타엔 산, 테트라코사헥사엔 산, 카렌드 산, 에이코사디엔 산, 도코사디엔 산, 아드렌 산, 도코사펜타엔 산, 테트라코-사테트라엔 산, 테트라코사펜타엔 산, 5-도데센 산, 7-테트라데센 산, 팔미톨레 산, 바크센 산, 파울린 산, 15-도코센 산, 17-테트라코센 산, 엘라이드 산, 곤도 산, 미드 산, 에루크 산, 네르본 산, 루멘 산, 카렌드 산, 자카르 산, 엘레오스테아르 산, 카탈 산, 푸닉 산, 루멜렌 산, 파리나 산, 보세오펜타엔 산, 피놀렌 산, 포도카르프 산 및 이들 2개 이상의 혼합물들로 이루어지는 그룹에서 선택된다.
바람직하게는, 각각의 자기 코어 (M) 는 코팅 C1 을 적어도 하나의 자기 코어 (M) 의 총 중량을 기준으로, 1 내지 40 중량%, 바람직하게는 2 내지 15 중량%, 좀더 바람직하게는 5 내지 10 중량% 의 양으로, 포함한다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 따르면, 코팅 C1 은 비닐 또는 아크릴 기들을 포함한다.
중합체 기질 (P)
위에서 설명한 바와 같이, 각각의 입자는 적어도 하나의 자기 코어 (M) 이외에, 중합체 기질 (P) 을 포함한다.
바람직하게는, 중합체 기질 (P) 은 다공성 중합체 기질, 바람직하게는 ISO 15901 에 따라서 결정될 때, 100 nm 미만, 좀더 바람직하게는 100 nm 미만, 좀더 바람직하게는 90 nm 미만, 좀더 바람직하게는 80 nm 미만, 좀더 바람직하게는 70 nm 미만, 좀더 바람직하게는 60 nm 미만, 좀더 바람직하게는 50 nm 이하, 예컨대 0.5 nm 내지 50 nm 의 범위, 바람직하게는 1 내지 20 nm 의 범위인 기공 사이즈를 가지는 기공들을 포함하는 다공성 중합체 기질이다.
따라서, 본 발명은 또한 위에서 설명한 바와 같은 자기 입자 뿐만 아니라, 위에서 설명한 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자에 관한 것이며, 중합체 기질 (P) 은 ISO 15901 에 따라서 결정될 때, 100 nm 미만, 바람직하게는 50 nm 이하인 기공 사이즈를 가지는 기공들을 포함하는 다공성 중합체 기질이다.
바람직하게는, 중합체 기질에 존재하는 모든 기공들의 적어도 90% 는 10 nm 미만인 기공 사이즈를 가지며, 중합체 기질에 존재하는 모든 기공들의 적어도 50% 는 ISO 15901 에 따라서 결정될 때, 5 nm 미만인 기공 사이즈를 갖는다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 중합체 기질은 대기공들, 즉 50 nm 미만인 기공 사이즈를 가지는 기공들을 포함하지 않는다.
바람직하게는, 입자는 입자의 총 중량을 기준으로, 40 내지 98 중량% 의 범위, 좀더 바람직하게는 50 내지 95 중량% 의 범위, 좀더 바람직하게는 60 내지 90 중량% 의 범위, 가장 바람직하게는 70 내지 85 중량% 의 범위의 양으로, 중합체 기질 (P) 을 포함한다.
중합체 기질 (P) 은 바람직하게는 스티렌, 관능화된 스티렌들, 비닐벤질클로라이드, 디비닐벤젠, 비닐아세테이트, 메틸메타아크릴레이트 및 아크릴 산으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 2개의 상이한 단량체 빌딩 블록들의 중합을 포함하는 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 공중합체를 포함한다. 바람직하게는, 다음 단량체들로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 2개의 상이한 단량체 빌딩 블록들의 중합을 포함하는 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 공중합체을 포함하며:
Figure pat00001
및
Figure pat00002
여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5 는, 서로 독립적으로, -N3, -NH2, -Br, -I, -F, -NR'R'', -NR'R''R''', -COOH, -CN, -OH, -OR', -COOR', -NO2, -SH2, -SO2, -R'(OH)x, -R'(COOH)x, -R'(COOR'')x, -R'(OR'')x, -R'(NH2)x, -R'(NHR'')x, -R'(NR''R''')x, -R'(Cl)x, -R'(I)x, -R'(Br)x, -R'(F)x, R'(CN)x, -R'(N3)x, -R'(NO2)x, -R'(SH2)x, -R'(SO2)x, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 그룹에서 선택되며, R', R'' 및 R''' 은 서로 독립적으로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 할라이드들, 수소, 설파이드들, 질산염들 및 아민들로 이루어지는 그룹에서 선택되며, x는 1 내지 3 범위의 정수이다.
원칙적으로 당업자들에게 알려져 있는 임의의 중합체가 채용될 수도 있다. 바람직하게는, 중합체 기질은 가교된 중합체를 포함하며, 이 중합체는 좀더 바람직하게는, 적합한 단량체 빌딩 블록들을 가교제, 따라서, 결과적인 중합체에서 가교가 달성되는 작용제인 적어도 하나의 단량체 빌딩 블록의 존재 하에서 공중합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능하다. 가교 중합체들에 적합한 작용제들은 당업자들에게 알려져 있으며, 빌딩 블록 예컨대, 디비닐벤젠, 비스(비닐페닐)에탄, 비스(비닐벤질옥시)헥산, 비스(비닐벤질옥시)도데칸 및 이들의 유도체들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 디비닐벤젠이 가교제로서 채용된다.
바람직하게는, 중합체 기질은 단량체 빌딩 블록들을 공중합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능하며, 모든 단량체 빌딩 블록들의 5-90 vol% 는 가교제들이다.
바람직하게는, 결과적인 중합체에서, 적어도 5% 의 가교도가 획득된다.
적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 바람직하게는 중합체 기질에 매립된다. 이 컨텍스트에서, 용어 "매립된" 은 자기 코어가 바람직하게는 중합체 기질에 의해 완전히 둘러싸인다는 것을 의미하기 위해 표시된다. 대안적으로, 중합체 기질에 의해 부분적으로 둘러싸일 수도 있다. 이 경우, 중합체 기질은, 그러나, 자기 코어를 고정시킨다.
위에서 설명한 바와 같이, 바람직한 실시형태에 따르면, 입자는 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 을 포함한다. 이 경우, 입자에 존재하는 각각의 자기 코어 (M) 가 중합체 기질 (P) 에 매립되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 또한 위에서 설명한 바와 같은 자기 입자 뿐만 아니라, 위에서 설명한 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자에 관한 것이며, 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 은 중합체 기질에 매립된다.
과가교결합
좀더 바람직하게는, 중합체 기질 P 는 위에서 설명한 바와 같은 적어도 2개의 상이한 단량체 빌딩 블록들의 중합을 포함하는 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 가교된 공중합체를 포함하며, 이에 의해 바람직하게는 가교된 중합체가 획득되며, 가교된 중합체는 추가로 과가교결합된다. 따라서, 좀더 바람직하게는, 중합체 기질은 과가교결합된 중합체를 포함하며, 특히 이로 구성된다.
용어 "과가교결합된" 은 본원에서 사용될 때, 단단한 3차원 네트워크를 생성하는 다수의 가교의 유형을 지칭한다. 바람직하게는, 과가교결합은 가교된 중합체를 화학 반응 처리하여, 과가교결합된 중합체를 획득함으로써 달성된다. 따라서, 중합체 기질 (P) 은 화학 반응에 의해 과가교결합 작용제의 유무로 추가적인 과가교결합 중합체에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 중합체 기질이다. 과가교결합 중합체들에 적합한 작용제들은 당업자들에게 알려져 있으며, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로벤젠들, 트리클로로벤젠들, 디클로로알칸들, 디브로모알칸들, 디요오도알칸들, 트리클로로알칸들, 트리브로모알칸들, 트리요오도알칸들, 디메톡시메탄, 디메톡시에탄 및 이들 2개 이상의 혼합물들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
바람직하게는, 과가교결합은 가교된 중합체 기질을 Friedel-Crafts 반응, 특히 이하에서 설명된 바와 같은 Friedel-Crafts 반응으로 처리함으로써 달성된다.
표면 관능화
적어도 하나의 자기 코어 M 및 중합체 기질 (P) 을 포함하는, 자기 입자들이 표면 변형을 더 포함할 수도 있는 것으로 이해하여야 한다. 입자의 표면, 따라서, 중합체 기질 (P) 의 표면은 바람직하게는 -OH, -COOH, 디에틸아미노에탄올, R-SO2-OH, -NH2, R-SO2-OH, -RNH, -R2N, -R3N+ -CH3, -C2H5, -C4H9, -C8H17, -C18H37, -C6H5, -C6H9NO6, 페닐-헥실, 비-페닐, 수산화인회석, 보론 산, 비오틴, 아지드, 에폭사이드, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아미노산들, -COOR, -COR, -OR, 이들의 항체들 및 단편들, 압타머들, 핵산들, 및 이들의 수용체 단백질들 또는 결합 도메인들로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 기로 관능화된다. 바람직하게는, 이들 기들은 중합체 기질의 적합한 관능기들에 공유결합으로 부착되어 있다. 이러한 변형들을 수행하는 방법들은 당업자들에게 알려져 있다.
자기 입자를 제조하는 방법
위에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 또한 중합체 기질 (P) 및 적어도 하나의 자기 코어 (M), 바람직하게는 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 을 포함하는 자기 입자를 제조하는 방법에 관한 것이며, 중합체 기질 (P) 은 적어도 하나의 가교된 중합체를 포함하며, 자기 입자는 1 내지 60 마이크로미터의 범위인 입자 사이즈를 가지며, 본 방법은 다음을 포함한다:
(i) 적어도 하나의 자기 코어 (M), 바람직하게는 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 을 제공하는 단계,
(ii) 중합체 전구체 분자들을 제공하는 단계,
(iii) 적어도 하나의 자기 코어 (M) 의 존재 하에서 (ii) 에 따른 중합체 전구체 분자들을 중합하여, 중합체 기질 (P1) 에 매립된, 적어도 하나의 자기 코어 (M), 바람직하게는 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 을 포함하는 입자를 형성하는 단계로서, 중합체 기질 (P1) 은 가교된 중합체를 바람직하게는 포함하고, 좀더 바람직하게는 이로 구성되는, 상기 입자를 형성하는 단계, 및
(iv) 바람직하게는 (iii) 에서 획득된 입자의 중합체 기질 (P1) 을 과가교결합하여 자기 입자를 제공하는 단계.
바람직하게는, (iii) 에서, 적어도 자기 코어 (M) 가 기질에 매립된다.
단계 (i)
위에서 설명한 바와 같이, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 바람직하게는 금속, 금속 카바이드, 금속 질화물, 금속 황화물, 금속 인화물, 금속 산화물, 금속 킬레이트 및 이들 2개의 혼합물로 이루어지는 그룹에서 선택되는 화합물을 포함한다. 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 또한 금, 은, 백금, 또는 구리와 같은, 금속과의 합금을 포함할 수도 있다. 좀더 바람직하게는, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 금속 산화물 또는 금속 카바이드를 포함하며, 좀더 바람직하게는, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 철 산화물, 특히 Fe3O4, α-Fe2O3, γ- Fe2O3, MnFexOy, CoFexOy, NiFexOy, CuFexOy, ZnFexOy, CdFexOy, BaFexO 및 SrFexO 로 이루어지는 그룹에서 선택되는 철 산화물을 포함하며, 여기서, x 및 y 는 합성의 방법에 따라서 상이하며, x 는 바람직하게는 1 내지 3 의 정수, 좀더 바람직하게는 2 이며, y는 바람직하게는 3 또는 4 이며, 가장 바람직하게는, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 Fe3O4 를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 위에서 설명한 바와 같은 방법, 및 상기 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자에 관한 것이며, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 금속 산화물 또는 금속 카바이드를 포함하며, 좀더 바람직하게는, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 철 산화물, 특히 Fe3O4, α-Fe2O3, γ- Fe2O3, MnFexOy, CoFexOy, NiFexOy, CuFexOy, ZnFexOy, CdFexOy, BaFexO 및 SrFexO 로 이루어지는 그룹에서 선택되는 철 산화물을 포함하며, 여기서, x 및 y 는 합성의 방법에 따라서 상이하며, x 는 바람직하게는 1 내지 3 의 정수, 좀더 바람직하게는 2 이며, y 는 바람직하게는 3 또는 4 이며, 가장 바람직하게는, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 Fe3O4 를 포함한다.
위에서 설명한 바와 같이, 자기 코어 (M) 는 바람직하게는 자기 나노입자들 및 코팅 C1 을 포함하고, 좀더 바람직하게는 이들로 구성된다.
바람직하게는, 단계 (i) 는 다음을 포함한다:
(i.1) 적어도 하나의 자기 나노입자를 제공하는 단계, 및
(i.2) 적어도 하나의 자기 나노입자를 코팅 C1 로 코팅하여 자기 코어 (M) 를 제공하는 단계로서, 코팅 C1 은 바람직하게는 계면활성제들, 실리카, 실리케이트들, 실란들, 포스페이트들, 포스포네이트들, 포스폰 산들 및 이들 2개 이상의 혼합물들로 이루어지는 그룹에서 선택되는, 상기 자기 코어 (M) 를 제공하는 단계.
(i.1) 에서의 자기 나노입자는 적어도 하나의 자성, 바람직하게는 초상자성, 나노입자 및 선택적으로 코팅 C2 를 포함하고, 바람직하게는 이들로 구성된다.
따라서, 단계 (i.1) 은 적어도 하나의 나노입자의 제공을 포함한다.
자기 나노입자들을 제공하는 방법들은 당업자에게 알려져 있으며, Lu, Salabas, Schuth, Angew. Chem Int. Ed. 2007, 46, 1222-1244 에 설명되어 있으며, 이들의 개개의 내용들이 본원에 참고로 포함된다.
특히, Fe3O4 나노입자들, Fe(II) 및 Fe(III) 의 경우, 산화물이 수성, 바람직하게는 알칼리성 수성, 매질들로부터 침전되어, 개별 나노입자를 제공한다.
위에서 설명된, 제 1 바람직한 실시형태에 따르면, 각각의 자기 코어 (M) 는 코팅 C1 을 선택적으로 갖는 적어도 하나의 자기 나노입자를 포함하며, 단계 (i.1) 는 따라서 자기 코어 (M) 를 형성하는, 코팅 C1 을 선택적으로 갖는, 적어도 하나의 자기 나노입자의 제공을 포함한다. 바람직하게는, 이 경우, 자기 나노입자는 코팅 C2 를 포함하지 않는다. 본 발명의 이 제 1 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 자기 입자들은 바람직하게는 1 내지 20 개의 자기 나노입자들을 포함한다.
이 실시형태에 따르면, 하나 보다 많은 자기 코어들 (M) 이 자기 입자에 존재하는 경우에, 이들 자기 코어들 (M) 은 서로 응집되지 않는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 이들 입자들은 중합체 기질 내에 실질적으로 균일하게 분포된다.
따라서, 본 발명은 또한 위에서 설명한 바와 같은 방법 뿐만 아니라, 위에서 설명한 바와 같은 자기 입자에 관한 것이며, 단계 (i) 는 다음을 포함한다:
(i.1) 코팅 C2 를 선택적으로 갖는 적어도 하나의 자기 나노입자를 제공하여 적어도 하나의 자기 나노입자를 제공하는 단계, 및
(i.2) 적어도 하나의 자기 나노입자를 코팅 C1 로 코팅하여 자기 코어 (M) 를 제공하는 단계로서, 코팅 C1 은 바람직하게는 계면활성제들, 실리카, 실리케이트들, 실란들, 포스페이트들, 포스포네이트들, 포스폰 산들 및 이들 2개 이상의 혼합물들로 이루어지는 그룹에서 선택되는, 상기 자기 코어 (M) 를 제공하는 단계.
위에서 설명된 제 2 바람직한 실시형태에 따르면, 자기 코어 (M), 즉 바람직하게는 각각의 자기 코어 (M) 는 20 개 초과의 나노입자들, 바람직하게는, 100 내지 150만 개의 나노입자들, 좀더 바람직하게는 750 - 750,000 개의 나노입자들, 좀더 바람직하게는 1,750 - 320,000 개의 나노입자들, 특히 90,000 - 320,000 개의 나노입자들을 포함한다. 좀더 바람직하게는, 나노입자들은 응집되고, 코팅된, 나노입자들로 구성된 적어도 하나의 초입자를 형성한다. 바람직하게는, 상기 초입자는 적어도 하나의 코팅 C1 로 코팅된다. 바람직하게는, 이 경우, 초입자는 적어도 하나의 코팅 C1 로 코팅되며, 코팅은 바람직하게는 초입자의 표면 상에 퇴적된다. 따라서, 초입자는 바람직하게는 코팅 C1 로 코팅된다. 초입자 내 각각의 나노입자가 바람직하게는 예컨대, 코팅 C2 로 코팅되는 것으로 이해하여야 한다. 단계 (i.1) 은 따라서, 20 개 초과의 나노입자들의 제공을 포함하며, 본 방법은 상기 나노입자들을 응집함으로써 적어도 하나의 초입자를 형성하고 선택적으로 각각의 초입자를 적어도 하나의 코팅 C1 로 코팅하는 단계를 추가로 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 위에서 설명한 바와 같은 방법 뿐만 아니라, 위에서 설명한 바와 같은 자기 입자에 관한 것이며, 단계 (i) 은 다음을 포함한다:
(i.1) (i.1.1) 코팅 C2 를 바람직하게는 갖는, 20 개 초과의 나노입자들을 제공하고, (i.1.2) 상기 나노입자들을 응집하여, 초입자를 형성함으로써, 적어도 하나의 초입자를 제공하는 단계, 및
(i.2) 적어도 하나의 초입자를 코팅 C1 로 코팅하여 자기 코어 (M) 를 제공하는 단계로서, 코팅 C1 은 바람직하게는 계면활성제들, 실리카, 실리케이트들, 실란들, 포스페이트들, 포스포네이트들, 포스폰 산들 및 이들 2개 이상의 혼합물들로 이루어지는 그룹에서 선택되는, 상기 자기 코어 (M) 를 제공하는 단계.
이 경우, 각각의 자기 코어 (M) 는 바람직하게는 서로 응집된, 적어도 21 개의 코팅된 나노입자들, 바람직하게는 100 내지 150만 개의 나노입자들, 좀더 바람직하게는 750 -750,000 개의 나노입자들, 좀더 바람직하게는 1,750 - 320,000 개의 나노입자들, 특히 90,000 - 320,000 개의 코팅된 나노입자들로 구성되는 초입자를 포함한다.
(i.1.1) 및 (i.1.2) 가 단일 단계로, 즉, 초입자들이 직접 제공되는 반응을 통해서 수행될 수도 있는 것으로 이해하여야 한다.
초입자들을 제공하는 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 예컨대, Liu 등., Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 5875 -5879 에 설명되어 있으며, 이들의 개개의 내용들이 본원에 참고로 포함된다.
특히, Fe3O4 나노입자들을 포함하는 초입자들의 경우에, 합성은 Fe3O4-초입자들을 획득하기 위해, 바람직하게는 상승된 온도들에서, 예컨대, 150 °C 내지 250 °C 의 범위의 온도에서의, 그리고 바람직하게는 증가된 압력, 예컨대 2-10 바의 압력에서의, FeCl3 의 부분 감소를 포함할 수도 있다.
위에서 설명한 바와 같이, 코팅 C2 는 따라서, 디카르복실 산들, 디카르복실 산 염들, 디카르복실 산 유도체들, 폴리아크릴 산, 폴리아크릴 산 염들, 폴리아크릴 산 유도체들, 트리카르복실 산들, 트리카르복실 산 염들, 트리카르복실 유도체들, 아미노산들, 아미노 산 염들, 아미노산 유도체들, 계면활성제들, 계면활성제들의 염, 지방산들, 지방산 염들 및 지방산 유도체들로 이루어지는 그룹 중 적어도 하나의 구성원으로부터 선택된다.
나노입자들 또는 초입자들을 코팅하는 방법은 당업자에게 알려져 있다. 코팅은 바람직하게는 초입자의 합성 동안 현장에서 수행된다.
단계 (ii)
단계 (ii) 에서, 중합체 전구체 분자들이 제공된다, 즉 중합 후에 개별 중합체를 제공하는 단량체 빌딩 블록들이 제공된다.
바람직하게는, (ii) 에서의 이들 중합체 전구체 분자들은 스티렌, 관능화된 스티렌들, 비닐벤질클로라이드, 디비닐벤젠, 비닐아세테이트, 메틸메타아크릴레이트 및 아크릴 산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 좀더 바람직하게는 다음 단량체들로 이루어지는 그룹에서 선택되며:
Figure pat00003
및
Figure pat00004
여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 서로 독립적으로, -N3, -NH2, -Br, -I, -F, -NR'R'', -NR'R''R''', -COOH, -CN, -OH, -OR', -COOR', -NO2, -SH2, -SO2, -R'(OH)x, -R'(COOH)x, -R'(COOR'')x, -R'(OR'')x, -R'(NH2)x, -R'(NHR'')x, -R'(NR''R''')x, -R'(Cl)x, -R'(I)x, -R'(Br)x, -R'(F)x, R'(CN)x, -R'(N3)x, -R'(NO2)x, -R'(SH2)x, -R'(SO2)x, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 그룹에서 선택되며, R', R'' 및 R''' 은 서로 독립적으로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 할라이드들, 수소, 설파이드들, 질산염들 및 아민들로 이루어지는 그룹에서 선택된다.
단계 (iii)
단계 (iii) 에서, (ii) 에 따른 중합체 전구체 분자들은 적어도 하나의 자기 코어 (M) 의 존재 하에서 중합되며, 이에 의해 중합체 기질 (P1) 에 매립된, 적어도 하나의 자기 코어 (M), 바람직하게는 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 을 포함하는 입자를 형성하며, 중합체 기질 (P1) 은 위에서 그리고 아래에서 설명되는 바와 같은 가교된 중합체를 바람직하게는 포함하고 좀더 바람직하게는 이들로 구성된다. 이 가교된 중합체 기질 P1 은 그후 중합체 기질 P 를 제공하기 위해 바람직하게는 단계 (iv) 에서 추가로 과가교결합된다.
(iii) 에서의 중합은 바람직하게는 현탁 중합이다. 용어 "현탁 중합" 은 수중에서 상대적으로 불용성인 중합체 전구체 분자들이 수상에서 액적들로서 현탁되는 시스템을 지칭한다. 대개, 현탁화제는 현탁액을 유지하기 위해 채용되며, 최종적인 중합체가 분산된 고체상으로서 얻어진다. 단량체 빌딩 블록들이 현탁 중합 시스템에 직접 분산될 수도 있지만, 탄화수소 용매들 또는 희석제들이 혼합물들을 포함하여, n-헵탄, 이소옥탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 단량체들과 함께 일반적으로 채용된다.
현탁 중합 시스템에서, 중합될 단량체 혼합물은 일반적으로 단량체들, 또는, 원하는 경우, 단량체 내 중합체 (polymer-in-monomer) 용액, 적어도 하나의 자기 코어 (M), 용매 및, 채용되는 경우, 개시제를 포함한다.
따라서, 단계 (iii) 은 바람직하게는 다음을 포함한다:
(iii.1) (ii) 에 따른 중합체 전구체 분자들, (i) 에 따른 적어도 하나의 자기 코어 (M), 적어도 하나의 유기 용매, 적어도 하나의 개시제 및 수상 및 선택적으로 첨가제들을 포함하는 조성물 (A) 을 제공하는 단계로서, 유기 용매는 물과 혼화성이 아닌, 상기 제공하는 단계, 및
(iii.2) 유탁액 (B) 을 제공하기 위해 조성물 (A) 을 교반하는 단계로서, 유탁액은 바람직하게는 수중 유기 용매 (organic solvent-in-water) 유탁액인, 상기 교반하는 단계.
바람직하게는, (iii) 에서의 중합은 아조비스(이소부티로니트릴) (AIBN), 2,2'-아조디(2-메틸부티로니트릴) (V아조 67), 1,1'-아조비스(시아노사이클로헥산) (V아조 88), 벤조일퍼옥사이드 (BPO), 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판) 디하이드로클로라이드 (AAPH) 및 4,4′-아조비스(4-시아노펜타노익 산) (ACVA) 로 이루어지는 그룹에서 선택되는 개시제의 존재 하에서 수행된다.
단량체들 및 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 바람직하게는 적어도 하나의 현탁화제를 선택적으로 함유하는 수 용액에서 현탁된다. 채용되는 물의 양은 채용되는 반응기의 유형, 교반 수단 등에 따라서 넓게 변할 수 있지만, 최종 현탁액 혼합물은 바람직하게는 물을 포함하는 전체 혼합물의 총 중량을 기준으로, 약 5 내지 60 중량 퍼센트의 단량체 빌딩 블록들을 함유한다.
본 방법이 액체중 액체 분산액을 수반하고 최종 생성물을 별개의 고체 입자들의 형태로 제공하기 때문에, 다양한 현탁화제들이 현탁 중합 시스템들에서 첨가제들로서 채용될 수 있다. 현탁제들은 불용성 탄산염들, 실리케이트들, 활석, 젤라틴, 펙틴, 전분, 셀룰로오스 유도체들, 불용성 포스페이트들, PVA, 염들, NaCl, KCl, PVP 및 기타 등등을 포함한다. 바람직하게는, (iii) 에서의 중합은 임의의 계면활성제들의 부재 하에서 수행된다.
중합에 채용되는 시간은 원하는 변환의 정도 또는 범위에 충분한 시간이어야 하며, 다양한 반응 파라미터들, 예컨대 채용되는 온도에 따라서, 단지 수 분에서 수 시간, 예컨대 48 시간에 걸쳐, 넓은 범위에 걸쳐서 변할 수 있다. 바람직하게는, 단계 (iii) 은 1 시간 내지 30 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간의 범위인 시간 동안 수행된다.
채용되는 온도들은 열 중합을 실시하거나, 또는 사용되는 경우, 바람직하게는 중합체의 겔 형성을 초래할 수도 있는 온도들 미만에서, 반응의 개시를 제공하는, 자유 라디칼 개시제의 분해를 유발하기에 적어도 충분하다. 바람직하게 채용되는 온도들은 약 0°C 내지 100°C, 바람직하게는 40 내지 90°C 의 범위이다.
교반은 바람직하게는 오버헤드 교반기로 수행된다.
바람직하게는, 중합체 기질 (P1) 은 가교된 중합체를 포함하며, 이 중합체는 좀더 바람직하게는 중합체를 가교제와 공중합함으로써 획득되거나 또는 획득가능하다. 가교 중합체들에 적합한 작용제들은 당업자들에게 알려져 있으며, 디비닐벤젠, 비스(비닐페닐)에탄, 비스(비닐벤질옥시)헥산, 비스(비닐벤질옥시)도데칸 및 이들의 유도체들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 디비닐벤젠이 가교제로서 채용된다. 바람직하게는, 중합체 기질 (P1) 은 중합체를 중합체의 총량을 기준으로, 5-90 vol% 의 가교제와 가교결합시킴으로써 획득되거나 또는 획득가능하다.
단계 (iv)
중합체 기질 (P1) 은 바람직하게는 추가적인 단계 (iv) 에서 과가교결합된다. 추가적인 스텝 (iv) 이 수행되지 않으면, 중합체 기질 (P1) 은 바람직하게는 중합체에 대응한다. 그러나, 특히 바람직한 실시형태에 따르면, (iv) 에서의 과가교결합이 바람직하게는 Friedel-Crafts 반응을 통해서, 수행된다. 용어 "Friedel-Crafts 반응" 은 본 출원의 목적들을 위해, 친전자성 방향족 치환에 의해 치환기들을 방향족 고리에 부착하기 위해 Charles Friedel 및 James Crafts 에 의해 개발된 널리 공지된 반응 유형을 지칭하며, Friedel-Crafts 반응들의 2개의 주요 유형들: 알킬화 반응들 및 아실화 반응들을 포함한다. 바람직하게는 알킬화가 본 발명에서 사용될 수도 있다. 이러한 반응들은 보통 루이스 산과 같은 적합한 촉매의 존재 하에서 수행된다.
바람직하게는, (iv) 는 FeCl3, ZnCl2, AlCl3, BF3, SbCl5, SnCl4, TiCl4, SiCl4 및 이들 2개 이상의 혼합물들로 이루어지는 그룹에서 선택되는 루이스 산을 포함하고, 좀더 바람직하게는 이들로 구성되는 촉매의 존재 하에서 수행된다. 좀더 바람직하게는, 촉매는 FeCl3 또는 ZnCl2 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 좀더 바람직하게는, 이들로 구성된다.
바람직하게는, (iv) 에서의 과가교결합은 -30°C 내지 120°C 범위의 온도에서 수행되며, 좀더 바람직하게는 (iv) 에서의 과가교결합은 80°C 이하의 온도, 예컨대 -30°C 내지 80°C 범위의 온도에서 수행된다.
더 바람직하게는 (iv) 는 70°C 미만, 좀더 바람직하게는 60°C 미만, 좀더 바람직하게는 50°C 미만, 좀더 바람직하게는 40°C 미만, 좀더 바람직하게는 30°C 미만의 온도에서, 예컨대 바람직하게는 -30°C 내지 30°C 범위의 온도에서, 좀더 바람직하게는 -20°C 내지 30°C 범위의 온도에서, 좀더 바람직하게는 -20°C 내지 30°C 범위의 온도에서, 좀더 바람직하게는 -10°C 내지 30°C 범위의 온도에서, 좀더 바람직하게는 0°C 내지 30°C 범위의 온도에서, 가장 바람직하게는 10 내지 30°C 의 범위에서, 수행된다. 반응 동안, 온도는 일정하게 또는 단계적으로 변하거나, 또는 본질적으로 일정하게 유지될 수도 있다. 온도가 변하는 경우, 온도가 120°C 이하, 100°C 미만, 80°C 미만인 온도에서, 바람직하게는 70°C 미만의 온도, 좀더 바람직하게는 60°C 미만, 좀더 바람직하게는 50°C 미만, 좀더 바람직하게는 40°C 미만, 좀더 바람직하게는 30°C 미만에서, 예컨대 바람직하게는 -30°C 내지 30°C 범위의 온도에서, 좀더 바람직하게는 -20°C 내지 30°C 범위의 온도에서, 좀더 바람직하게는 -20°C 내지 30°C 범위의 온도에서, 좀더 바람직하게는 -10°C 내지 30°C 범위의 온도에서, 좀더 바람직하게는 0°C 내지 30°C 범위의 온도에서, 가장 바람직하게는 10 내지 30°C 범위에서 항상 유지되는 것으로 이해되어야 한다.
가교는 당업자들에게 알려져 있는 임의의 적합한 용매에 의해 수행될 수도 있으며, 바람직하게는 디클로로에탄, 톨루엔, 아세토니트릴, DMF, 에틸에테르, THF, 벤젠, 크실렌, 디옥산, 알칸들, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 사염화탄소, NMP, 디클로로벤젠들, 트리클로로벤젠들, 에테르들, 사이클로알케인들, 유기 할라이드들 또는 이들 2개 이상의 혼합물들을 포함하는 용매에서 수행된다. 좀더 바람직하게는, (iv) 에서의 가교는 디클로로에탄, 톨루엔, 아세토니트릴, DMF, 에틸에테르, THF, 벤젠, 크실렌, 디옥산, 알칸들, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 사염화탄소로 이루어지는 그룹에서 선택되는 용매에서 수행된다.
바람직하게는, (iv) 에서의 반응은 디클로로에탄 또는 다른 유기 할라이드들에서 수행되지 않으며, 더 바람직하게는 (iv) 에서의 반응은 디클로로에탄 또는 다른 유기 할라이드들을 포함하는 용매에서 수행되지 않는다.
특히, (iv) 에서의 반응은 적어도 THF, 아세토니트릴, DMF, 디옥산 또는 톨루올을 포함하는 용매에서 수행된다. 좀더 바람직하게는, (iv) 는 THF, 아세토니트릴, DMF, 디옥산, 톨루올 및 이들 2개 이상의 혼합물들로 이루어지는 그룹에서 선택되는 용매에서 수행된다.
바람직하게는, (iv) 에서의 반응은 4h 이하의 반응 시간 동안, 예컨대 10 분 내지 2 h 의 범위, 좀더 바람직하게는 30 분 내지 1.5 h, 좀더 바람직하게는 45 분 내지 1 h 시간 동안 수행된다.
바람직하게는, (iv) 에서의 반응은 불활성 분위기 하에서 수행되며, 심지어 좀더 바람직하게는 (iv) 에서의 반응 동안 불활성 가스는 혼합물을 통해서 스트리밍된다. 바람직하게는, 불활성 가스는 질소 및/또는 아르곤이다.
옵션적인 단계 (v)
위에서 설명된 단계들 외에도, 본 방법은 하나 이상의 추가적인 스텝들을 포함할 수도 있다. 특히, 본 방법은 (iii) 또는 (iv) 에 따라서 획득되는 중합체 입자들의 표면을 관능화하는 단계를 포함할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 또한 위에서 설명한 바와 같은 방법 뿐만 아니라, 위에서 설명한 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자들에 관한 것이며, 상기 방법은, 다음을 더 포함한다:
(v) (iii) 또는 (iv) 에 따라서 중합체 입자의 표면을 관능화하는 단계.
바람직하게는, 이 단계에서, 중합체 입자들은 -OH, -COOH, 디에틸아미노에탄올, R-SO2-OH, -NH2, R-SO2-OH, -RNH, -R2N, -R3N+ -CH3, -C2H5, -C4H9, -C8H17, -C18H37, -C6H5, -C6H9NO6, 페닐-헥실, 비-페닐, 수산화인회석, 보론 산, 비오틴, 아지드, 에폭사이드, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아미노산들, -COOR, -COR, -OR, 이들의 항체들 및 단편들, 압타머들, 핵산들, 중합체들 및 이들의 수용체 단백질들 또는 결합 도메인들로 이루어지는 그룹에서 선택되는 기로 관능화된다.
중합체 입자들을 관능화하는 방법들은 당업자에게 알려져 있으며, 예컨대, Bioconjugate Techniques 2nd Edition, G. T. Hermanson 에 설명되어 있으며, 이의 개시 내용들이 본원에 참고로 포함된다.
바람직하게는 이 단계는 적어도 예컨대 KOH 와 같은 적합한 염기에 의한 입자들의 처리 (OH 관능화) 를 포함한다. 대안적으로, 관능화는 COOH-관능화, Cx-관능화 또는 에폭시-관능화일 수 있다. 상기 관능화들에 관한 추가적인 세부 사항들은 또한 하기 첨부 실시예들에서 제공된다.
용도/ 분석 방법
위에서 설명된 자기 입자 및 위에서 설명된 방법에 의해 획득가능하거나 또는 획득되는 자기 입자들은 바람직하게는 유체 내 적어도 하나의 분석물질의 정성적 및/또는 정량적 결정에 사용된다.
용어 "정성" 결정은, 본원에서 사용될 때, 유체 내 적어도 하나의 분석물질의 존재 또는 부재를 결정하는 것을 지칭한다. 더욱이, 용어는 또한 분석물질의 성질의 평가를 포괄할 수도 있다, 즉 분석물질의 식별 또는 분석물질이 속하는 화학적 분자들의 클래스의 식별을 포괄할 수도 있다.
적어도 하나의 분석물질의 존재 또는 부재는 자기 입자에의 적어도 하나의 분석물질의 결합을 가능하게 하기에 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 유체 샘플을 자기 입자들에 접촉시키고, 그후 자기 입자로부터 나머지 유체 샘플을 제거하고 적어도 하나의 분석물질이 자기 입자에 결합되어 있는지 여부를 결정함으로써 결정될 수 있다. 분석물질이 자기 입자에 결합되어 있는지 여부를 결정하기 위해, 입자에 결합된 화합물들이 적합한 기법들에 의해 용출될 수도 있으며 적어도 하나의 분석물질의 존재 또는 부재가 그후 용출물에서 결정될 수도 있다. 대안적으로, 적어도 하나의 분석물질을 결합하는 것은 직접, 즉, 자기 입자에 결합되어 결합될 수도 있다.
적어도 하나의 분석물질 또는 그것이 속하는 화학 종 (chemical class) 의 식별은 상기 분석물질이 적합한 분석법들, 예컨대 질량 분석법, UV-vis, NMR, IR 또는 생화학 방법들, 예컨대 ELISA, RIA 및 기타 등등에 의해 자기 입자로부터 용출된 후 이루어질 수도 있다. 대안적으로, 표면 관능화에 사용되는 작용제의 종류에 따라, 단지 특정의 분석물질이 결합될 수도 있다. 예를 들어, 항체들의 경우에, 분석물질의 화학적 성질은 항체의 특이성으로 인해 미리 결정된다.
용어 "정량적" 은 본원에서 사용될 때, 유체 샘플에 포함되는 적어도 하나의 분석물질의 절대 또는 상대적인 양을 결정하는 것을 지칭한다.
적어도 하나의 분석물질의 양은 정성적 결정을 위해 위에서 설명한 바와 같이 결정될 수 있다. 그러나, 자기 입자들로부터의 분석물질의 용출 후, 양은 용출물에서 결정되어야 한다. 대안적으로, 결합된 분석물질의 양은 직접 결정될 수도 있다.
상기에 비추어, 본 발명은 또한 하기 단계들을 포함하는, 유체 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 결정하는 방법을 고려한다:
(a) 본 발명에 따른 자기 입자 또는 본 발명에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자를 적어도 하나의 분석물질을 포함하거나 또는 포함하는 것으로 의심되는 유체 샘플과 접촉시키는 단계; 및
(b) 상기 자기 입자로부터 용출된 적어도 하나의 분석물질을 결정하는 단계.
일반적으로, 이 상황에서 언급된 결정은 정성적 또는 정량적 결정이다.
일반적으로, 방법의 단계 (a) 는 자기 입자에의 적어도 하나의 분석물질의 결합을 가능하게 하기에 충분한 시간 동안 및 조건들 하에서 수행된다. 따라서, 바람직하게는, 단계 (a) 에서, 분석물질의 적어도 일부, 바람직하게는 모두가 입자에 결합된다. 그 결정이 정량적 결정인 경우, 바람직하게는 유체 샘플에 존재하는 분석물질의 실질적으로 모두가 입자에 결합된다.
바람직하게는, 단계 (a) 는 하기 단계를 더 포함한다:
(a1) 바람직하게는, 적어도 하나의 분석물질을 용출하지 않는 조건들 하에서, 적어도 하나의 분석물질 중 적어도 일부분이 결합되는 자기 입자를, 세척하는 단계; 및/또는
(a2) 적어도 하나의 분석물질의 용출을 가능하게 하는데 적합한 조건들 하에서 자기 입자로부터 적어도 하나의 분석물질을 용출하는 단계.
좀더 구체적으로, (b) 에서의 정성적 또는 정량적 결정은 자기 입자 상의 결합된 분석물질의 존재 또는 부재의 결정 또는 자기 입자에 결합된 분석물질의 양의 결정을 포함할 수도 있다.
(a1) 에서의 세척 단계가 단일 세척 단계로서 수행될 수도 있는 것으로 이해하여야 한다. 대안적으로 하나 보다 많은 세척 단계가 수행될 수도 있다.
좀더 구체적으로, 정성적 결정은 다음 추가적인 스텝을 단계 (a) 및/또는 (b) 의 부분으로서 포함할 수도 있다:
- 적어도 하나의 분석물질이 자기 입자에 결합되어 있는지 여부를 결정하는 단계.
본 발명의 자기 입자들 또는 본 발명에 의해 획득가능한 자기 입자들을 이용하는 것은, 유리하게는 위에서 설명한 바와 같은 애플리케이션들에서 상기 유체들의 기질 캐리-오버를 감소시킨다.
본 발명의 자기 입자들 또는 본 발명에 의해 획득가능한 자기 입자들에 의해 결정될 분석물질들 또는 전술한 용도들에 따라서 결정될 분석 물질들은 바람직하게는, 생물학적 유체 샘플들, 환경 샘플들에 존재하는 화학 화합물들 또는 화학 화합물들의 혼합물들의 용액들이다. 따라서, 본 발명에 따라서 인용되는 유체 샘플은 바람직하게는, 체액들, 액체 또는 용해된 환경 샘플들 및 화학 화합물들의 혼합물들의 용액들로 이루어지는 유체들의 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 실시형태에서, 유체 샘플은, 본원에서 사용될 때, 시험관 내 평가의 목적으로 얻어진 생물학적 샘플을 지칭한다. 본 발명의 방법들에서, 유체 샘플 또는 환자 샘플은 바람직하게는 임의의 체액을 포함할 수도 있다.
바람직한 유체 샘플들은 전혈, 혈청, 혈장, 기관지 폐포 세척액 (BAL), 상피 내막액 (ELF), 소변 또는 가래이며, 혈장 또는 혈청이 가장 바람직하다.
용어 유체 샘플은 시약들에 의한 처리, 용해화, 또는 단백질들 또는 폴리뉴클레오티드들과 같은 특정의 성분들에 대한 농축과 같은 이들의 입수 후 어떤 방법으로든 조작된 생물학적 샘플들을 포함한다. 일반적으로, 유체 샘플은 액체 샘플이다.
유체 샘플은 예를 들어, 전혈, 혈청, 환자로부터 회수된 항체들 또는 혈장일 수도 있다. 유체 샘플은 바람직하게는 전혈, 혈청 또는 혈장이다. 일 실시형태에서, 샘플은 임상 샘플이다. 다른 실시형태에서, 샘플은 진단 검정에서 사용된다.
유체 샘플의 성질에 따라서, 상이한 클래스들의 화학 화합물들이 검출될 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 분석물질은 스테로이드들, 당들, 비타민들, 약제들 및 남용 약물들을 포함하는 약물들, 유기 화합물들, 단백질들, 핵산들 및 이들 2개 이상의 혼합물들의 그룹으로부터 선택될 수도 있다. 이러한 분석물질들은 생물학적 샘플들에서 중추적으로 발생한다. 그러나, 이들은 또한 환경 샘플들에도 존재할 수도 있다.
유체 샘플들에서 분석물질들을 결정하기 위한 전술한 애플리케이션들은 바람직하게는, 진단 목적들, 약물 남용 테스팅, 환경 제어, 식품 안전, 품질 관리, 정제 또는 제조 프로세스들에 적용되거나 또는 관련될 수도 있다. 진단 애플리케이션들에서, 분석물질의 정성적 또는 정량적 결정은 분석물질이 예컨대, 질병 또는 의학적 질환에 대한 바이오마커인 경우 진단을 보조하는 것을 가능하게 할 수도 있다. 이와 유사하게, 환경 변화들에 대한 지표인 분석물질의 정성적 또는 정량적 평가는 오염을 식별하거나 또는 환경 변화들의 평가들을 행하는 것을 도울 수도 있다. 제조 또는 정제 프로세스들 뿐만 아니라 식품 안전성은 지표 분석물질들의 정성적 또는 정량적 결정에 의해 제어될 수도 있다. 이러한 지표들은 또한 품질 관리의 일반적인 양태들, 예컨대, 또한 제품들 및 기타 등등의 저장 안정성 평가들과 관련하여 결정될 수도 있다.
바람직하게는, 분석물질은 질량 분석법, UV-vis, NMR, IR 에 의해 결정된다.
본 발명의 연구결과들을 요약하면, 다음 실시형태들이 특히 바람직하다:
1. 중합체 기질 (P) 및 적어도 하나의 자기 코어 (M), 바람직하게는 적어도 2개의 자기 코어들을 포함하는 자기 입자로서, 중합체 기질은 적어도 하나의 가교된 중합체를 포함하며 자기 입자는 ISO 13320 에 따라서 결정될 때, 1 내지 60 마이크로미터의 범위의 입자 사이즈를 갖는, 자기 입자.
2. 실시형태 1 에 있어서, 중합체 기질은 ISO 15901-3 에 따라서 결정될 때 100 nm 미만, 바람직하게는 50 nm 이하인 기공 사이즈를 갖는 기공들을 포함하는, 자기 입자.
3. 실시형태 2 에 있어서, ISO 15901-3 에 의해 결정될 때, 중합체 기질 (P) 에 존재하는 모든 기공들 중 적어도 90% 는 10 nm 미만인 기공 사이즈를 가지며 중합체 기질에 존재하는 모든 기공들의 적어도 50% 는 5 nm 미만인 기공 사이즈를 가지며, 바람직하게는, 중합체 기질 (P) 은 50 nm 보다 큰 기공 사이즈를 갖는 대기공들을 포함하지 않는, 자기 입자.
4. 실시형태 2 또는 3 에 있어서, 입자는 ISO 9277 에 따라서 결정될 때, 50 내지 2500 m²/g 의 범위의 BET 비표면적을 갖는, 자기 입자.
5. 실시형태들 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 자기 입자는 ASTM A 894/A 894M 에 따라서 결정될 때, 적어도 1 A m2/kg, 바람직하게는 적어도 10 A m2/kg 의 포화 자화를 갖는, 자기 입자.
6. 실시형태들 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 금속, 금속 카바이드, 금속 질화물, 금속 황화물, 금속 인화물, 금속 산화물, 금속 킬레이트 및 이들 2개의 혼합물로 이루어지는 그룹에서 선택되는 화합물을 포함하는, 자기 입자.
7. 실시형태들 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 금속 산화물 또는 금속 카바이드, 좀더 바람직하게는, 철 산화물, 특히 Fe3O4, α-Fe2O3, γ- Fe2O3, MnFexOy, CoFexOy, NiFexOy, CuFexOy, ZnFexOy, CdFexOy, BaFexO 및 SrFexO 로 이루어지는 그룹에서 선택되는 철 산화물을 포함하며, 가장 바람직하게는, Fe3O4 이며, 여기서, x 및 y 는 합성의 방법에 따라서 상이하며, x 는 바람직하게는 1 내지 3 의 정수, 좀더 바람직하게는 2 이며, y는 바람직하게는 3 또는 4 인, 자기 입자.
8. 실시형태들 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 자기 입자는 초상자성인, 자기 입자.
9. 실시형태들 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 적어도 하나의 자기 나노입자, 바람직하게는 적어도 하나의 철 산화물 나노입자, 좀더 바람직하게는 Fe3O4-나노입자를 포함하는, 자기 입자.
10. 실시형태 9 에 있어서, 상기 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 자기 나노입자 및 코팅 C1 을 포함하고, 좀더 바람직하게는 이들로 구성되는, 자기 입자.
11. 실시형태 9 또는 10 에 있어서, 적어도 하나의 자기 나노입자는 TEM-측정들에 따라서 결정될 때, 1 내지 20 nm, 바람직하게는 4 내지 15 nm 범위의 직경을 갖는, 자기 입자.
12. 실시형태들 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 초입자를 포함하고, 바람직하게는 이로 구성되고, 선택적으로, 코팅 C1 을 포함하는, 자기 입자.
13. 실시형태 12 에 있어서, 상기 초입자는 응집된 나노입자들, 바람직하게는, 20 개 초과의 응집된 나노입자들, 좀더 바람직하게는, 100 내지 150 만개의 나노입자들로 구성되는, 자기 입자.
14. 실시형태 13 에 있어서, 각각의 나노입자는 적어도 하나의 코팅 C2 로 코팅되며, 이 코팅은 바람직하게는 나노입자의 표면 상에 퇴적되며, 코팅 C2 는 바람직하게는 디카르복실 산들, 디카르복실 산 염들, 디카르복실 산 유도체들, 트리카르복실 산들, 트리카르복실 산 염들, 트리카르복실 유도체들, 아미노산들, 아미노 산 염들, 아미노산 유도체들, 계면활성제들, 계면활성제들의 염, 폴리아크릴 산, 폴리아크릴 산 염들, 폴리아크릴 산 유도체들, 지방산들, 지방산 염들 및 지방산 유도체들로 이루어지는 그룹에서 선택되는, 자기 입자.
15. 실시형태들 12 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 코팅 C2 를 포함하는 초입자는 DLS 에 따라서 결정될 때, 80 내지 500 nm, 바람직하게는 150 내지 400 nm, 가장 바람직하게는 200 내지 300 nm 의 범위인 직경을 갖는, 자기 입자.
16. 실시형태들 10 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 코팅 C1 은 계면활성제들, 실리카, 실리케이트들, 실란들, 포스페이트들, 포스포네이트들, 포스폰 산들 및 이들 2개 이상의 혼합물들로 이루어지는 그룹에서 선택되는, 자기 입자.
17. 실시형태들 10 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 코팅 C1 은 실리카, 테트라에틸 오르토실리케이트, 3-(트리메톡시실릴)프로필 메타크릴레이트, 비닐트리메톡시실란, 비닐트리에톡시실란, 알릴트리메톡시실란, 알릴트리에톡시실란, 트리에톡시비닐실란, 3-(트리메톡시실릴)프로필 아크릴레이트, 트리메톡시(7-옥텐-1-일)실란, 트리메톡시메틸실란, 트리에톡시메틸실란, 에틸트리메톡시실란, 트리에톡시(에틸)실란, 트리메톡시페닐실란, 트리메톡시(2-페닐에틸)실란 트리메톡시(프로필)실란, n-프로필트리에톡시실란, 이소부틸(트리메톡시)실란, 이소부틸트리에톡시실란, 비닐포스폰 산, 디메틸 비닐포스포네이트, 디에틸 비닐포스포네이트, 디에틸 알릴포스포네이트, 디에틸 알릴 포스페이트, 디에틸 (2-메틸알릴)포스포네이트, 옥틸포스폰 산, 부틸포스폰 산, 데실포스폰 산, 헥실포스폰 산, 헥사데실포스폰 산, n-도데실포스폰 산, 라우르 산, 미리스트 산, 팔미트 산, 스테아르 산, 및 아라키드 산, 프로피온 산, 부티르 산, 발레르 산, 카프로 산, 에난트 산, 카프릴 산, 펠라곤 산, 카프르 산, 운데실 산, 트리데실 산, 펜타데실 산, 마르가르 산, 노나데실 산, 헤네이코실 산, 베헨 산, 트리코실 산, 리그노세르 산, 펜타코실 산, 세로트 산, 헵타코실 산, 몬탄 산, 노나코실 산, 멜리즈 산, 헤나트라이아콘틸 산, 락세로 산, 프실 산, 게드 산, 세로플라스트 산, 헥사트리아콘틸 산, 헵타트리아콘탄 산, 옥타트리아콘탄 산, 올레 산, 리놀레 산, 리놀렌 산, 아라키돈 산, 헥사데카트리엔 산, 스테아리돈 산, 에이코사트리엔 산, 에이코사테트라엔 산, 에이코사펜탄 산, 헤네이코사펜타엔 산, 도코사펜타엔 산, 클루파노돈 산, 도코사헥사에노 산, 테트라코사펜타엔 산, 테트라코사헥사엔 산, 카렌드 산, 에이코사디엔 산, 도코사디엔 산, 아드렌 산, 도코사펜타엔 산, 테트라코사테트라엔 산, 테트라코사펜타엔 산, 5-도데센 산, 7-테트라데센 산, 팔미톨레 산, 바크센 산, 파울린 산, 15-도코센 산, 17-테트라코센 산, 엘라이드 산, 곤도 산, 미드 산, 에루크 산, 네르본 산, 루멘 산, 카렌드 산, 자카르 산, 엘레오스테아르 산, 카탈 산, 푸닉 산, 루멜렌 산, 파리나 산, 보세오펜타엔 산, 피놀렌 산, 포도카르프 산 및 이들 2개 이상의 혼합물들로 이루어지는 그룹에서 선택되는, 자기 입자.
18. 실시형태 16 또는 17 에 있어서, 코팅 C1 은 바람직하게는 계면활성제 또는 실리카 코팅인, 자기 입자.
19. 실시형태들 10 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 코팅 C1 을 적어도 하나의 자기 코어 (M) 의 총 중량을 기준으로, 1 내지 40 중량%, 바람직하게는 2 내지 15 중량%, 좀더 바람직하게는 5 내지 10 중량% 의 양으로 포함하는, 자기 입자.
20. 실시형태들 10 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 코팅 C1 은 계면활성제이며, 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 바람직하게는 코팅 C1 을 적어도 하나의 자기 코어 (M), 바람직하게는 올레 산 코팅의 총 중량을 기준으로, 1 내지 15 중량%, 바람직하게는 5 내지 10 중량% 의 양으로 포함하는, 자기 입자.
21. 실시형태들 10 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 코팅 C1 은 비닐 또는 아크릴 기들을 포함하는, 자기 입자.
22. 실시형태들 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 입자는 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 을 포함하는, 자기 입자.
23. 실시형태들 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 중합체 기질 (P) 은 가교제인 적어도 하나의 단량체 빌딩 블록의 존재 하에서 적합한 단량체 빌딩 블록들을 공중합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 가교된 공중합체를 포함하며, 바람직하게는 모든 단량체 빌딩 블록들의 5-90 vol% 는 가교제들, 좀더 바람직하게는 디비닐벤젠들인, 자기 입자.
24. 실시형태 23 에 있어서, 공중합에서, 적어도 5% 의 가교도를 갖는 중합체가 얻어지는, 자기 입자.
25. 실시형태들 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 중합체 기질은 스티렌, 관능화된 스티렌들, 비닐벤질클로라이드, 디비닐벤젠, 비닐아세테이트, 메틸메타아크릴레이트 및 아크릴 산으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 2개의 상이한 단량체 빌딩 블록들의 공중합을 포함하는 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 공중합체를 포함하며, 단량체 빌딩 블록들은 바람직하게는 다음 단량체들로 이루어지는 그룹에서 선택되며:
Figure pat00005
및
Figure pat00006
여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 서로 독립적으로 -N3, -NH2, -Br, -I, -F, -NR'R'', -NR'R''R''', -COOH, -CN, -OH, -OR', -COOR', -NO2, -SH2, -SO2, -R'(OH)x, -R'(COOH)x, -R'(COOR'')x, -R'(OR'')x, -R'(NH2)x, -R'(NHR'')x, -R'(NR''R''')x, -R'(Cl)x, -R'(I)x, -R'(Br)x, -R'(F)x, R'(CN)x, -R'(N3)x, -R'(NO2)x, -R'(SH2)x, -R'(SO2)x, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 그룹에서 선택되고, R', R'' 및 R''' 는 서로 독립적으로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 할라이드들, 수소, 설파이드들, 질산염들 및 아민들로 이루어지는 그룹에서 선택되는, 자기 입자.
26. 실시형태 25 에 있어서, 하나 이상의 단량체 빌딩 블록들은 서로 가교되는, 자기 입자.
27. 실시형태들 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 자기 코어 (M), 바람직하게는 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 이 중합체 기질에 매립되는, 자기 입자.
28. 실시형태들 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 입자는 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 및 중합체 기질 (P) 을 포함하는, 자기 입자.
29. 실시형태들 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 입자의 표면은 -OH, -COOH, 디에틸아미노에탄올, R-SO2-OH, -NH2, R-SO2-OH, -RNH, -R2N, -R3N+ -CH3, -C2H5, -C4H9, -C8H17, -C18H37, -C6H5, C6H9NO6 페닐-헥실, 비-페닐, 수산화인회석, 보론 산, 비오틴, 아지드, 에폭사이드, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아미노산들, -COOR, -COR, -OR, 이들의 항체들 및 단편들, 압타머들, 핵산들, 및 이들의 수용체 단백질들 또는 결합 도메인들로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 기로 관능화되는, 자기 입자.
30. 실시형태들 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 입자는 실질적으로 구형 입자인, 자기 입자.
31. 중합체 기질 (P) 및 적어도 하나의 자기 코어 (M), 바람직하게는 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 을 포함하는 자기 입자를 제조하는 방법으로서, 중합체 기질 (P) 은 적어도 하나의 가교된 중합체를 포함하며, 자기 입자는 ISO 13320 에 따라서 결정될 때, 1 내지 60 마이크로미터의 범위의 입자 사이즈를 가지며, 본 방법은,
(i) 적어도 하나의 자기 코어 (M), 바람직하게는 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 을 제공하는 단계,
(ii) 중합체 전구체 분자들을 제공하는 단계,
(iii) 적어도 하나의 자기 코어 (M) 의 존재 하에서 (ii) 에 따른 중합체 전구체 분자들을 중합하여, 중합체 기질 (P1) 에 매립된, 적어도 하나의 자기 코어 (M), 바람직하게는 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 을 포함하는 입자를 형성하는 단계로서, 중합체 기질 (P1) 은 가교된 중합체를 바람직하게는 포함하고, 좀더 바람직하게는 이로 구성되는, 상기 입자를 형성하는 단계, 및
(iv) 바람직하게는 (iii) 에서 획득된 중합체 입자의 중합체 기질 (P1) 을 과가교결합하여 자기 입자를 제공하는 단계를 포함하는, 자기 입자를 제조하는 방법.
32. 실시형태 31 에 있어서, (iii) 에서, 적어도 자기 코어 (M) 는 기질에 매립되는, 자기 입자를 제조하는 방법.
33. 실시형태들 31 또는 32 중 어느 하나에 있어서, (iv) 에서의 과가교결합은 Friedel-Crafts 반응을 통해서 수행되는, 자기 입자를 제조하는 방법.
34. 실시형태 33 에 있어서, (iv) 에서의 과가교결합은 -30 내지 120°C 범위의 온도에서 수행되는, 자기 입자를 제조하는 방법.
35. 실시형태들 31 내지 34 중 어느 하나에 있어서, (iv) 에서의 과가교결합은 FeCl3, ZnCl2, AlCl3, BF3, SbCl5, SnCl4, TiCl4, SiCl4 및 이들 2개 이상의 혼합물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 루이스 산을 포함하는, 좀더 바람직하게는, 이로 구성되는 촉매의 존재 하에서, 좀더 바람직하게는, FeCl3 또는 ZnCl2 또는 이들의 혼합물들을 포함하고, 좀더 바람직하게는 이로 이루어지는 촉매의 존재 하에서, 수행되는, 자기 입자를 제조하는 방법.
36. 실시형태들 31 내지 35 중 어느 하나에 있어서, (iv) 에서의 과가교결합은 디클로로에탄, 톨루엔, 아세토니트릴, 디옥산, DMF, 에틸에테르, THF, 벤젠, 크실렌, 알칸들, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 사염화탄소, NMP, 디클로로벤젠들, 트리클로로벤젠들, 에테르들, 사이클로알케인들, 유기 할라이드들 및 이들 2개 이상의 혼합물들로 이루어지는 그룹에서 선택되는 용매에서, 좀더 바람직하게는 디클로로에탄, 톨루엔, 아세토니트릴, DMF, 에틸에테르, THF, 벤젠, 크실렌, 알칸들, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 사염화탄소, 디옥산으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 용매에서, 좀더 바람직하게는 THF, 아세토니트릴, DMF, 디옥산 및 톨루엔으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 용매에서, 수행되는, 자기 입자를 제조하는 방법.
37. 실시형태들 31 내지 36 중 어느 하나에 있어서, (iv) 에서의 과가교결합은 디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로벤젠들, 트리클로로벤젠들, 디클로로알칸들, 디브로모알칸들, 디요오도알칸들, 트리클로로알칸들, 트리브로모알칸들, 트리요오도알칸들, 디메톡시메탄, 디메톡시에탄 및 이들 2개 이상의 혼합물들로 이루어지는 그룹에서 선택되는 가교제로 수행되는, 자기 입자를 제조하는 방법.
38. 실시형태들 31 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은
(v) (iii) 또는 (iv) 에 따른 중합체 입자의 표면을 관능화하는 단계를 더 포함하는, 자기 입자를 제조하는 방법.
39. 실시형태 38 에 있어서, 단계 (v) 에서, 중합체 입자는 -OH, -COOH, 디에틸아미노에탄올, R-SO2-OH, -NH2, R-SO2-OH, -RNH, -R2N, -R3N+ -CH3, -C2H5, -C4H9, -C8H17, -C18H37, -C6H5, C6H9NO6 페닐-헥실, 비-페닐, 수산화인회석, 보론 산, 비오틴, 아지드, 에폭사이드, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아미노산들, -COOR, -COR, -OR, 이들의 항체들 및 단편들, 압타머들, 핵산들, 및 이들의 수용체 단백질들 또는 결합 도메인들로 이루어지는 그룹에서 선택되는 기로 관능화되는, 자기 입자를 제조하는 방법.
40. 실시형태들 31 내지 39 중 어느 하나에 있어서, (iii) 에서의 중합은 현탁 중합인, 자기 입자를 제조하는 방법.
41. 실시형태들 31 내지 40 중 어느 하나에 있어서, (iii) 에서의 중합은 아조비스(이소부티로니트릴) (AlBN), 2,2'-아조디(2-메틸부티로니트릴) (V아조 67), 1,1'-아조비스(시아노사이클로헥산) (V아조 88), 벤조일퍼옥사이드 (BPO), 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판) 디하이드로클로라이드 (AAPH) 및 4,4′-아조비스(4-시아노펜타노익 산) (ACVA) 으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 개시제의 존재 하에서 수행되는, 자기 입자를 제조하는 방법.
42. 실시형태들 31 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 단계 (iii) 은
(iii.1) (ii) 에 따른 중합체 전구체 분자들, (i) 에 따른 적어도 하나의 자기 코어 (M), 적어도 하나의 유기 용매, 적어도 하나의 개시제 및 수상을 포함하는 조성물 (A) 를 제공하는 단계로서, 유기 용매는 물과 비혼화성이며, 선택적으로, 물은 적어도 하나의 첨가제를 포함하는, 상기 제공하는 단계; 및
(iii.2) 조성물 (A) 를 교반하여 유탁액 (B) 를 제공하는 단계를 포함하되, 상기 유탁액은 바람직하게는 수중 유기 용매 유탁액인, 자기 입자를 제조하는 방법.
43. 실시형태 42 에 있어서, 상기 적어도 하나의 첨가제는 불용성 탄산염들, 실리케이트들, 활석, 젤라틴, 펙틴, 전분, 셀룰로오스 유도체들, 불용성 포스페이트들, PVA, 염들, NaCl, KCl, 및 PVP 로 이루어지는 그룹에서 선택되는, 자기 입자를 제조하는 방법.
44. 실시형태 42 또는 43 에 있어서, 교반은 오버헤드 교반기로 수행되는, 자기 입자를 제조하는 방법.
45. 실시형태들 29 내지 43 중 어느 하나에 있어서, (iii) 에서의 중합은 임의의 계면활성제들의 부재 하에서 수행되는, 자기 입자를 제조하는 방법.
46. 실시형태들 31 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 단계 (iii) 은 1 시간 내지 30 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간의 범위인 시간 동안 수행되는, 자기 입자를 제조하는 방법.
47. 실시형태들 31 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 단계 (iii) 은 0°C 내지 100°C, 바람직하게는 40°C 내지 90°C 범위의 온도에서 수행되는, 자기 입자를 제조하는 방법.
48. 실시형태들 31 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 단계 (i) 은
(i.1) 적어도 하나의 자기 나노입자를 제공하는 단계, 및
(i.2) 적어도 하나의 자기 나노입자를 코팅 C1 로 코팅하여 적어도 하나의 자기 코어 (M) 를 제공하는 단계를 포함하며,
코팅 C1 은 바람직하게는 계면활성제들, 실리카, 실리케이트들, 실란들, 포스페이트들, 포스포네이트들, 포스폰 산들 및 이들 2개 이상의 혼합물들로 이루어지는 그룹에서 선택되는, 자기 입자를 제조하는 방법.
49. 실시형태 48 에 있어서, (i) 은
(i.1.1) 적어도 하나의 코팅 C2 를 갖는 20 개 초과의 나노입자들, 바람직하게는, 적어도 21 개의 나노입자들을 제공하는 단계,
(i.1.2) 20 개 초과의 나노입자들을 응집하여, 초입자를 형성하는 단계, 및
(i.1.3) 선택적으로, (i.2) 에 따른 초입자를 적어도 하나의 코팅 C1 로 코팅하여 적어도 하나의 자기 코어 (M) 를 제공하는 단계를 포함하는, 자기 입자를 제조하는 방법.
50. 실시형태 49 에 있어서, 적어도 하나의 코팅 C2 는 디카르복실 산들, 디카르복실 산 염들, 디카르복실 산 유도체들, 폴리아크릴 산, 폴리아크릴 산 염들, 폴리아크릴 산 유도체들, 트리카르복실 산들, 트리카르복실 산 염들, 트리카르복실 유도체들, 아미노산들, 아미노 산 염들, 아미노산 유도체들, 계면활성제들, 계면활성제들의 염, 지방산들, 지방산 염들 및 지방산 유도체들로 이루어지는 그룹에서 선택되는, 자기 입자를 제조하는 방법.
51. 실시형태들 31 내지 50 중 어느 하나의 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자로서, 입자는 바람직하게는 실질적으로 구형 입자인, 자기 입자를 제조하는 방법.
52. 유체 내 적어도 하나의 분석물질의 정성적 및/또는 정량적 결정을 위한, 실시형태들 1 내지 30 중 어느 하나의 자기 입자 또는 실시형태 51 에 따른 자기 입자의 용도.
53. 실시형태 52 에 있어서, 상기 분석물질은 스테로이드들, 당들, 비타민들, 약물들, 유기 화합물들, 단백질들, 핵산들, 당들 및 이들 2개 이상의 혼합물들의 그룹으로부터 선택되는, 용도.
54. 실시형태 52 또는 53 에 있어서, 상기 분석물질은 실시형태들 1 내지 30 의 자기 입자들 또는 실시형태 51 에 따른 자기 입자에 의해 농축되는, 용도.
55. 실시형태들 52 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 상기 분석물질은 질량 분석법, UV-vis, NMR, IR 에 의해 결정되는, 용도.
56. 실시형태들 52 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 상기 유체는 체액들, 액체 또는 용해된 환경 샘플들 및 화학 화합물들의 혼합물들의 용액들로 이루어지는 유체들의 그룹으로부터 선택되는, 용도.
57. 실시형태 52 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나의 자기 입자 또는 실시형태 51 에 따른 자기 입자는 상기 유체들의 기질 캐리-오버를 감소시키는, 용도.
58. 실시형태 57 에 있어서, 유체 내 적어도 하나의 분석물질의 상기 정성적 및/또는 정량적 결정은 진단 목적들, 약물 남용 테스팅, 환경 제어, 식품 안전, 품질 관리, 정제 또는 제조 프로세스들에 관련되는, 용도.
59. 유체 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 결정하는 방법으로서,
a) 본 발명의 자기 입자 또는 본 발명에 의해 획득되는 자기 입자를 적어도 하나의 분석물질을 포함하거나 또는 포함하는 것으로 의심되는 유체 샘플과 접촉시키는 단계; 및
b) 상기 자기 입자에 결합된 적어도 하나의 분석물질을 결정하는 단계를 포함하는, 유체 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 결정하는 방법.
60. 실시형태 59 에 있어서, 방법의 단계 a) 는 자기 입자에의 적어도 하나의 분석물질의 결합을 가능하게 하기에 충분한 시간 동안 및 조건들 하에서 수행되는, 유체 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 결정하는 방법.
61. 실시형태 59 또는 60 에 있어서, 단계 a) 는
a1) 바람직하게는 적어도 하나의 분석물질을 용출하지 않는 조건들 하에서, 적어도 하나의 분석물질 중 적어도 일부분이 결합되는 자기 입자를 세척하는 단계; 및/또는
a2) 적어도 하나의 분석물질의 용출을 가능하게 하는데 적합한 조건들 하에서 자기 입자로부터 적어도 하나의 분석물질을 용출시키는 단계를 더 포함하는, 유체 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 결정하는 방법.
62. 실시형태들 59 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 결정은 자기 입자 상의 결합된 분석물질의 존재 또는 부재의 결정 또는 자기 입자에 결합된 분석물질의 양의 결정을 포함하는, 유체 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 결정하는 방법.
추가적인 옵션적인 특징들 및 본 발명의 실시형태들이 바람직한 실시형태들의 후속 설명에서, 바람직하게는 종속항들과 함께, 좀더 자세히 개시될 것이다. 여기서, 각각의 옵션적인 특징들은, 숙련 기술자가 알 수 있는 바와 같이, 어떤 임의의 실현가능한 조합으로 뿐만 아니라 분리된 방식으로 실현될 수도 있다. 본 발명의 범위는 바람직한 실시형태들에 의해 한정되지 않는다. 실시형태들이 도면들에 개략적으로 도시된다. 여기서, 이들 도면들에서 동일한 참조 번호들은 동일한 또는 기능적으로 비견할만한 엘리먼트들을 지칭한다.
본 명세서 전체에 걸쳐서 인용된 모든 참조문헌들은 구체적으로 언급된 개시 내용 뿐만 아니라, 그들 전체 내용과 관련하여 본원에 참조로 포함된다.
도 1 은 1-20 개의 나노입자들 (10a), 및 코팅 C1 (10b) 을 갖는 하나의 자기 코어 (M) (10a + 10b) 뿐만 아니라 중합체 기질 (P) (11) 을 포함하는 자기 입자의 개략도이다.
도 2 는 1-20 개의 나노입자들 (10a) 및 코팅 C1 (10b) 을 각각 갖는, 하나 보다 많은, 즉 3개의 자기 코어들 (M) (10a + 10b) 뿐만 아니라 중합체 기질 (P) (11) 을 포함하는 좀더 바람직한 자기 입자의 개략도이다.
도 3 은 코팅 C2 (10c) 로 코팅된 다수의 나노입자들 (10a) 의 응집 시 형성되는 초입자로 구성되고 코팅 C1 (10b) 을 추가로 갖는 하나의 자기 코어 (M) 및 중합체 기질 (P) (11) 을 갖는 자기 입자의 개략도이다.
도 4 는 코팅 C2 (10c) 로 코팅되는 다수의 나노입자들 (10a) 의 응집 시 형성되는 초입자로 구성되고 코팅 C1 (10b) 을 추가로 갖는 하나 보다 많은 자기 코어 (M) 및 중합체 기질 (P) (11) 을 갖는 좀더 바람직한 자기 입자의 개략도이다.
도 5 는 Xu 등에 의해 합성되며 상이한 사이즈들을 갖는 입자들에 대한 계산된 포화 자화를 나타낸다.
도 6 은 샘플 분석을 위해 본원에서 설명된 바와 같은 비드들을 이용한 농축 작업흐름을 나타낸다.
실시예들
다음 실시예들은 단지 본 발명을 예시한다. 어쨌든, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1: 비드들의 제조
실리카-코팅된 자기 나노입자들 (1)
일반적인 절차에서, 43 g FeCl2·4 H2O (0.22 mol) 및 70 g FeCl3 (0.43 mol) 을 교반 하에서 2 L 물에 첨가하여, 70 °C 까지 가열하였다. 125 mL NH4OH (H2O 중 28%) 를 첨가하였으며 10 분 후, 흑색 침전물을 마그넷으로 분리하였다. 상청액을 폐기하였으며 자기 나노입자들을 물로 5회 세척하였다. 초음파처리 하에 2 L 에탄올에 나노입자들을 재현탁시켰으며 4 L 반응기로 옮겼다. 전체 체적을 3.2 L 까지 에탄올로 채웠으며 교반 하에서 테트라에톡시실란 (TEOS; 50 mL; 0.22 mol) 과 에탄올 (350 mL) 의 혼합물을 적가하였다. 25 °C 에서의 24 h 교반 후, 나노입자들을 마그넷으로 분리하였으며 상청액을 폐기하였다. TEOS 코팅된 나노입자들을 에탄올로 3회 세척하여 2 L 에탄올에 초음파처리 하에서 재현탁시켰다. 나노입자들을 4 L 반응기로 옮겼으며 전체 체적을 에탄올로 3.1 L 까지 채웠다. 혼합물을 50 °C 까지 가열하였으며, [3-(메타크릴로일옥시)프로필]트리메톡시실란 (MEMO; 77 mL; 0.32 mol), 이소부틸(트리메톡시)실란 (ISO; 33 mL; 0.17 mol) 및 에탄올 (390 mL) 의 혼합물을 교반하면서 적가하였다. 50 °C 에서의 24 h 교반 후, 나노입자들을 마그넷으로 분리하였으며 상청액을 폐기하였다. MEMO/ISO 코팅된 나노입자들을 에탄올로 2회 세척하고 에탄올에 저장하여 실리카-코팅된 자기 나노입자들 (1) (50 g) 을 수득하였다.
계면활성제-코팅된 자기 나노입자들 (2)
일반적인 절차에서, 126 g FeCl2·4 H2O (0.63 mol) 및 248 g FeCl3 (1.53 mol) 를 교반 하에서 3 L 물에 첨가하여 55 °C 까지 가열하였다. 460 mL NH4OH (H2O 중 28%) 를 첨가하였으며 15 분 후 흑색 침전물을 마그넷으로 분리하였다. 상청액을 폐기하였으며 자기 나노입자들을 물로 3회 세척하였다. 자기 나노입자들을 2000 mL 에 재현탁하였으며 pH 를 NaOH (10 M) 로 7-9 로 조정하였다. 30 분 동안 초음파처리 후, 현탁액을 4 L 반응기로 옮겼으며 1 L 물을 첨가하였다. 교반하면서 120 mL 올레 산을 첨가하였으며 현탁액을 25 °C 에서 45 분 동안 교반하였다. 자기 나노입자들을 마그넷으로 분리하였으며 상청액을 폐기하였다. 계면활성제-코팅된 나노입자들을 물 및 에탄올로 3회 세척하고 에탄올에 저장하여, 계면활성제-코팅된 자기 나노입자들 (2) (203 g) 을 수득하였다.
실리카-코팅된 자기 초입자들 (3)
일반적인 절차에서, 44 g FeCl3·6 H2O (0.16 mol) 를 800 mL 에틸렌 글리콜에 용해시켜 고압 반응기로 옮겼다. 9.7 g 소듐 시트레이트 (0.037 mol) 및 51.9 g 소듐 아세테이트 (0.63 mol) 를 첨가하였으며 고압 반응기를 밀봉하였다. 혼합물을 160 °C 에서 2 h 동안 그리고 200 °C 에서 18 h 동안 교반하여 처리하였다. 형성된 나노입자들을 마그넷으로 분리하였으며 상청액을 폐기하였다. 자기 나노입자들을 에탄올로 3회 그리고 물로 5회 세척하여 자기 초입자들 (13.3 g) 을 수득하였다. 10 g 의 초입자들을 2 L 반응기에서 초음파처리 하에 1500 mL 에탄올에 재현탁하였으며, 교반하면서 테트라에톡시실란 (TEOS; 15 mL; 68 mmol) 과 에탄올 (50 mL) 의 혼합물을 적가하였다. 25 °C 에서의 20 h 교반 후, 초입자들을 마그넷으로 분리하였으며 상청액을 폐기하였다. TEOS 코팅된 초입자들을 에탄올로 2회 세척하고 초음파처리 하에 1300 mL 에탄올에 재현탁하였다. 혼합물을 65 °C 까지 가열하였으며, [3-(메타크릴로일옥시)프로필]트리메톡시실란 (MEMO; 14 mL; 59 mmol), 이소부틸(트리메톡시)실란 (ISO; 6 mL; 31 mmol) 과 에탄올 (180 mL) 의 혼합물을 교반 하에서 적가되었다. 50 °C 에서의 16 h 교반 후, 초입자들을 마그넷으로 분리하였으며 상청액을 폐기하였다. MEMO/ISO 코팅된 초입자들을 에탄올로 3회 세척하고 에탄올에 저장하여 실리카-코팅된 자기 초입자들 (3) (10 g) 을 수득하였다.
자기 중합체 입자들 (4)
일반적인 절차에서, 650 mL 물을 기계적 교반기를 가진 2 L 유리 반응기에 첨가하였다. 13.5 g PVA 를 첨가하여 완전 용액까지 교반하였다.
10 g 의 (1), (2) 또는 (3) 을 마그넷으로 분리하였으며 상청액을 폐기하였다. 자기 나노입자들을 톨루엔으로 1회 세척한 후 168 mL 톨루엔에 재현탁시켰다. 23.6 mL 디비닐벤젠 (0.17 mol) 및 23.6 mL 비닐벤질 염화물 (0.17 mol) 을 첨가하였으며 혼합물을 1 h 동안 초음파 처리하였다. 3.84 g 2,2′-아조비스(2-메틸부티로니트릴) (20 mmol) 을 첨가하였으며 혼합물을 빠른 교반 하에서 PVA-용액으로 옮겼다. 혼합물을 80 °C 까지 가열하였으며 반응을 4 h 동안 지속하였다. 형성된 자기 중합체 입자들을 마그넷으로 분리하였으며 상청액을 폐기하였다. 입자들을 물 및 메탄올로 3회 세척하고 이소프로판올/물 (10/90 v/v) 에 재현탁하여, 자기 중합체 입자들 (4) (52.3 g) 을 수득하였다.
다공성 자기 중합체 입자들 (5)
일반적인 절차에서 5 g 의 (4) 를 마그넷으로 분리하였으며 상청액을 폐기하였다. 자기 나노입자들을 과가교결합 용매 (디클로로에탄, 톨루엔, DMF, MeCN, 디옥산 또는 THF) 로 3회 세척한 후 선택된 용매에 60 mL 로 재현탁시켰다. 현탁액을 30 분 동안 교반한 후 80 °C 까지 가열하였다. 온도에 도달되었을 때 촉매 (FeCl3 또는 ZnCl2; 12 mmol) 를 첨가하였으며 질소를 현탁액을 통해서 버블링시켰다. 1 h 후, 입자들을 마그넷으로 분리하였으며 상청액을 폐기하였다. 입자들을 에탄올로 5회 세척하여 다공성 자기 중합체 입자들 (5) (4.8 g) 를 수득하였다.
OH-관능화된 다공성 자기 중합체 입자들 (6)
일반적인 절차에서 4.8 g 의 (5) 를 합성된 그대로 사용하여 60 mL KOH-용액 (H2O 중 6 M) 에 현탁하였다. 현탁액을 60 °C 에서 16 h 동안 교반하였다. 입자들을 마그넷으로 분리하였으며 상청액을 폐기하였다. 입자들을 pH 7 에 도달할 때까지 물로 수회 세척하여 OH-관능화된 다공성 자기 중합체 입자들 (6) (4.8 g) 을 수득하였다.
COOH-관능화된 다공성 자기 중합체 입자들 (7)
일반적인 절차에서, 1 g 의 (6) 을 합성된 그대로 사용하여 20 mL NaClO-용액 (H2O 중 10-15% 입수가능한 염소) 에 현탁하였다. 현탁액을 60 °C 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 입자들을 마그넷으로 분리하였으며 상청액을 폐기하였다. 입자들을 물로 3회 세척하여 COOH-관능화된 다공성 자기 중합체 입자들 (7) (1 g) 을 수득하였다.
C x -관능화된 다공성 자기 중합체 입자들 (8)
일반적인 절차에서, 1 g 의 (7) 을 합성된 그대로 사용하고 MES-완충액 (2-모르폴린-4-일에탄술폰 산; 0.1 M; pH 5.0) 으로 2회 세척하였다. 입자들을 40 mL MES-완충액 (0.1 M; pH 5.0) 에 재현탁시켰으며 6.6 mL EDC-용액 (3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민; H2O 중 10% w/w) 및 39.6 mL 술포-NHS-용액 (N-하이드록시술포숙신이미드; H2O 중 0.03 M) 을 첨가하였다. 현탁액을 11 °C 에서 35 분 동안 교반하였다. 입자들을 마그넷으로 분리하였으며 상청액을 폐기하였다. 입자들을 MES-완충액으로 2회 세척하였으며, 46 mL 의 CxH2x+1-NH2-용액 (x = 4, 6, 8 또는 10; 에탄올 중 1/6 v/v) 및 49.5 mL 칼륨 포스페이트-완충액 (0.1 M; pH 7.5) 을 첨가하였다. 현탁액을 25 °C 에서 2.5 h 동안 교반하였다. 입자들을 마그넷으로 분리하였으며 상청액을 폐기하였다. 입자들을 에탄올로 3회, 그리고 칼륨 포스페이트-완충액 (0.02 M; pH 7.0) 으로 2회 세척하여, C x -관능화된 다공성 자기 중합체 입자들 (8) (1 g) 을 수득하였다.
에폭시-관능화된 다공성 자기 중합체 입자들 (9)
일반적인 절차에서, 1 g 의 (6) 을 합성된 그대로 사용하고 10 mL DMF 에서 현탁하였다. 20 mL 에피클로로하이드린 및 10 mL NaOH-용액 (H2O 중 3.5 M) 을 첨가하였다. 현탁액을 40 °C 에서 22 h 동안 교반하였다. 입자들을 마그넷으로 분리하였으며 상청액을 폐기하였다. 입자들을 물로 수회 세척하여, 에폭시-관능화된 다공성 자기 중합체 입자들 (9) (1 g) 를 수득하였다.
다음 입자들을 제조하였다:
테이블 1: 제조된 입자들
Figure pat00007
Figure pat00008
특성화 방법들
입자 사이즈 분석을 위해, Hydro 2000 을 가진 Mastersizer 2000 (Malvern Instruments) 을 사용하였다. 샘플들을 측정들 전에 물 또는 에탄올로 현탁하였다.
표면적 및 기공 사이즈 분석을 위해, Autosorb iQ (Quantachrome Instruments) 를 사용하였다. 활성화를 위해 샘플들을 진공 하에서 95 °C 에서 12 h 동안 탈기시켰다.
자화 측정들을 위해, 7404-S 자력계 (Lake Shores Cryotronics) 를 사용하였다.
농축-작업흐름-MS 기술 내 입자들의 자동화를 위한 하나의 주요 요건은 고처리량을 위한 빠른 자기 분리 (<5 s) 이다. 입자 사이즈 및 포화 자화는 중대한 특성들이다. 따라서, 높은 포화 자화 (>1 A m2 kg-1) 및 큰 사이즈들 (>2 μm) 을 가진 입자들이 요구된다. 추가적으로, 시스템의 강건성을 위해, 입자들의 캐리-오버가 회피되어야 한다. 따라서, 입자들은 높은 자화 및 1μm 보다 큰 입자 사이즈들을 가져야 한다.
이는 자기 중합체 입자들의 방금 설명된 합성 루트들의 주요 문제이다. Yang 등의 방법은 낮은 포화 자화 (4,1 A m2 kg-1) 를 가진 작은 입자들 (< 100 nm) 의 합성을 나타낸다. 이들 입자들은 작은 입자 사이즈 및 낮은 자화 특성들로 인해 자동화에 대한 요건들을 만족시키지 못한다. 유화 중합에 의해 1 μm 보다 큰 입자들을 제조하기 어려워, 요구된 특성들을 가진 입자들의 제조에 대해 이 합성 방법의 낮은 잠재성을 제공한다. Xu 등은 높은 포화 자화 (14,1 A m2 kg-1) 를 가진 작은 입자들 (약 400 nm) 의 합성을 나타낸다. 이 방법에 의하면, 오직 하나의 Fe3O4-NP 코어가 중합체 입자 (모노-코어) 당 매립된다는 사실로 인해, 더 큰 입자들이 단지 중합체 쉘을 증가시킴으로써 제조될 수 있지만, 이는 포화 자화의 대폭 감소를 초래할 것이다. 도 5 는 Xu 등에 의해 합성되며 상이한 사이즈들을 가진 입자들에 대한 계산된 포화 자화를 나타낸다. 예를 들어, 2 μm 의 사이즈를 갖는 입자들의 합성을 위해, 포화 자화는 1 A m2 kg-1 미만이고, 10 μm 에 대해 0.01 A m2 kg-1 미만일 것이다. 이러한 자화의 상당한 손실은 극도로 긴 분리 시간들을 초래할 것이므로, 고처리량 자동화에 허용되지 않는다. 따라서, 이들 입자들은 낮은 자화 특성들을 초래하는 작은 입자 사이즈 및 모노-코어 서브마이크론 입자들 합성으로 인해 자동화에 대한 요건들을 만족시키지 못한다.
중합 후, 입자 내 다공성, 따라서 높은 표면적들을 생성하는데 필요한 과가교결합 반응이 존재한다. 하나의 단점은 이 화학 반응 동안 HCl 의 형성이다. HCl 은 Fe3O4-NPs 를 공격하고 따라서 입자들의 자화를 저감시킨다. 이 반응 단계를 위해서는, Fe3O4-NPs 의 코팅의 코팅 두께 및 유형이 필수적이다. Yang 등은 올레 산을 가진 코팅을 사용하며 Xu 등은 시트레이트로 Fe3O4-NPs 를 보호한다.
실시예 2: 자기 비드들을 이용한 분석물질 캡쳐링
분석물질 캡쳐링
비드 평가를 위해, 비드들은 도 6 에 예시된 바와 같이 농축 작업흐름을 거쳤다. 테스트 샘플들로서, 스파이크된 (spiked) 혈청 풀을 사용하였으며, 스파이크된 분석물질들은 다음 테이블 2 에 열거하였다.
테이블 2: CPS 입자들로 테스트된 분석물질들의 리스트
Figure pat00009
샘플들의 제조
샘플들을 13 개의 관심 분석물질들을 분석물질-무함유 인간 혈청 풀로 스파이크시킴으로써 제조하였다. 내부 표준 용액은 표적 분석물질들의 동위원소 표지된 유사체들을 함유하는 메탄올/물 50:50 v/v 혼합물이었다.
비드 추출
각각의 샘플에 대해, 100 μL 의 혈청을 50 μL 의 비드 현탁액과 물에, 50 mg/mL 의 농도로 혼합하고, 적당한 압연 조건들 하에서 실온에서 5 분 동안 평형화시켜, 분석물질들이 액세스 입자들의 전체 표면에 접근가능하게 하였다. 25OH-비타민 D3 을 분석한 경우들에서, 100 μL 예비-처리 용액을 혼합물에 첨가하여 15 분 간 배양하는 추가적인 단계가 포함되었다. 그후, 상청액을 폐기하였으며, 자기 비드들을 200 μL 의 물로 2회 세척하였다. 물 70:30 v/v 에서 100 μL 아세토니트릴/2% 포름 산으로 용출을 행하였다. 다음 단계에서, 80 μL 용출물을 바이알로부터 회수하여 HPLC 바이알로 옮겼으며, LC-MS/MS 분석 전에 5 μL 내부 표준 용액을 첨가하였다.
회수율
외부 교정에 의해 정량을 수행하였다. 이를 위해, 교정 곡선을 순수한 용액으로 기록하였다. 용출물 분획에서의 계산된 농도를 스파이크된 양과 비교하여 회수율을 계산하였다.
특성화될 추가적인 양태는 다음에 따라서 분류된 바와 같은 잔류 단백질에 대한 용출물 순도였다:
잔류 단백질: 우수 < 1.0% (< 855 μg/mL)
중간 1.0 - 2.0% (855 - 1710 μg/mL)
불량 > 2.0% (> 1710 μg/mL)
거의 모든 샘플들에 대해, 잔류 단백질은 1% 미만으로, 기질 효과들의 제거에 대해 우수한 결과들을 나타내었다.
다음 테이블 3 은 위에서 제시된 상이한 비드 유형들의 캡쳐 특성들을 나타낸다. 볼 수 있는 바와 같이, 상이한 단량체 구성들로, 상이한 분석물질 클래스들에 대한 캡쳐 효율이 변하여, 맞춤형 비드 설계의 가능성을 제공한다.
테이블 3: 상이한 비드들의 캡쳐 특성들
Figure pat00010
Figure pat00011

Claims (20)

  1. 중합체 기질 (P) 및 적어도 하나의 자기 코어 (M), 바람직하게는 적어도 2개의 자기 코어들을 포함하는 자기 입자로서,
    상기 중합체 기질은 과가교결합된 중합체를 포함하며, 상기 자기 입자는 ISO 13320 에 따라서 결정될 때, 5 내지 40 마이크로미터의 범위의 입자 사이즈를 갖는, 자기 입자.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 중합체 기질은 ISO 15901-3 에 따라서 결정될 때, 100 nm 미만, 바람직하게는 50 nm 이하의 기공 사이즈를 가지는 기공들을 포함하는, 자기 입자.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 중합체 기질 (P) 에 존재하는 모든 기공들의 적어도 90% 는 ISO 15901-3 에 따라서 결정될 때, 10 nm 보다 작은 기공 사이즈를 가지며, 상기 중합체 기질에 존재하는 모든 기공들의 적어도 50% 는 5 nm 보다 작은 기공 사이즈를 가지며, 바람직하게는, 상기 중합체 기질 (P) 은 50 nm 보다 큰 기공 사이즈를 가지는 대기공들을 포함하지 않는, 자기 입자.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 입자는 ISO 9277 에 따라서 결정될 때, 50 내지 2500 m²/g 의 범위인 BET 비표면적을 갖는, 자기 입자.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 자기 입자는 적어도 1 A m2/kg, 바람직하게는, 적어도 10 A m2/kg 의 포화 자화를 갖는, 자기 입자.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 자기 입자는 초상자성인, 자기 입자.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 적어도 하나의 자기 나노입자, 바람직하게는 적어도 하나의 철 산화물 나노입자, 좀더 바람직하게는 Fe3O4-나노입자를 포함하는, 자기 입자.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 자기 코어 (M) 는 적어도 하나의 나노입자 및 코팅 C1 을 포함하고, 좀더 바람직하게는 이들로 구성되는, 자기 입자.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 초입자를 포함하고, 바람직하게는 이로 구성되고, 선택적으로, 코팅 C1 을 포함하는, 자기 입자.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 초입자는 응집된 나노입자들로 구성되는, 자기 입자.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 초입자는 응집된 나노입자들, 바람직하게는, 20 개 초과의 응집된 나노입자들, 좀더 바람직하게는, 100 내지 150만개의 나노입자들로 구성되는, 자기 입자.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 자기 코어 (M) 는 초입자 및 적어도 하나의 코팅 C2 를 포함하고, 바람직하게는, 이들로 구성되고, 코팅은 바람직하게는 상기 나노입자들의 상기 표면 상에 퇴적되며,
    상기 코팅 C2 는 바람직하게는 디카르복실 산들, 디카르복실 산 염들, 디카르복실 산 유도체들, 폴리아크릴 산, 폴리아크릴 산 염들, 폴리아크릴 산 유도체들, 트리카르복실 산들, 트리카르복실 산 염들, 트리카르복실 유도체들, 아미노산들, 아미노 산 염들, 아미노산 유도체들, 계면활성제들, 계면활성제들의 염, 지방산들, 지방산 염들 및 지방산 유도체들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 자기 입자.
  13. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 코팅 C1 은 계면활성제들, 실리카, 실리케이트들, 실란들, 포스페이트들, 포스포네이트들, 포스폰 산들 및 이들 2개 이상의 혼합물들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 자기 입자.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항에 있어서,
    상기 중합체 기질 (P) 은 적합한 단량체 빌딩 블록들을 가교제인 적어도 하나의 단량체 빌딩 블록의 존재 하에서 공중합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 공중합체를 포함하며, 바람직하게는 모든 단량체 빌딩 블록들의 5-90 vol% 는 가교제들, 좀더 바람직하게는 디비닐벤젠들인, 자기 입자.
  15. 중합체 기질 (P) 및 적어도 하나의 자기 코어 (M), 바람직하게는 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 를 포함하는 자기 입자를 제조하는 방법으로서,
    상기 중합체 기질 (P) 은 적어도 하나의 가교된 중합체를 포함하며, 상기 자기 입자는 ISO 13320 에 따라서 결정될 때, 5 내지 40 마이크로미터의 범위의 입자 사이즈를 가지며,
    상기 방법은,
    (i) 적어도 하나의 자기 코어 (M), 바람직하게는 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 을 제공하는 단계,
    (ii) 중합체 전구체 분자들을 제공하는 단계,
    (iii) (ii) 에 따른 상기 중합체 전구체 분자들을 상기 적어도 하나의 자기 코어 (M) 의 존재 하에서 중합하여, 중합체 기질 (P1) 에 매립된, 상기 적어도 하나의 자기 코어 (M), 바람직하게는 상기 적어도 2개의 자기 코어들 (M) 을 포함하는 입자를 형성하는 단계로서, 상기 중합체 기질 (P1) 은 가교된 중합체를 바람직하게는 포함하고, 좀더 바람직하게는 이로 구성되는, 상기 형성하는 단계, 및
    (iv) (iii) 에서 획득된 상기 중합체 입자의 상기 중합체 기질 (P1) 을 과가교결합하여 상기 자기 입자를 제공하는 단계를 포함하는, 자기 입자를 제조하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    (iv) 에서의 상기 과가교결합은 Friedel-Crafts 반응을 통해서 수행되는, 자기 입자를 제조하는 방법.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항의 방법에 의해 획득되거나 또는 획득가능한 자기 입자.
  18. 유체 내 적어도 하나의 분석물질의 정성적 및/또는 정량적 결정을 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 하나의 상기 자기 입자 또는 제 17 항의 자기 입자의 용도.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 분석물질은 스테로이드들, 비타민들, 약물들, 당들, 유기 화합물들, 단백질들, 핵산들, 당들 및 이들 2개 이상의 혼합물들의 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  20. 유체 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 결정하는 방법으로서,
    a) 제 1 항 내지 제 14 항 또는 제 17 항 중 어느 하나의 자기 입자를 상기 적어도 하나의 분석물질을 포함하거나 또는 포함하는 것으로 의심되는 유체 샘플과 접촉시키는 단계; 및
    b) 상기 자기 입자에 결합된 상기 적어도 하나의 분석물질을 결정하는 단계를 포함하는, 유체 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 결정하는 방법.
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