KR20230093293A - 항-siglec-8 항체 제형 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 피하 투여를 위한 인간 Siglec-8에 결합하는 단클론성 항체를 포함하는 약제학적 조성물(예컨대, 액체 제형)뿐만 아니라, 이와 관련된 제조 물품을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 10월 22일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/104,436에 대한 우선권을 주장하며, 이의 개시내용은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
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발명의 분야
본 개시내용은 피하 투여를 위하여 인간 Siglec-8에 결합하는 단클론성 항체를 포함하는 약제학적 조성물(예컨대, 액체 제형)뿐만 아니라, 이와 관련된 제조 물품에 관한 것이다.
Siglec-8은 호산구, 비만 세포 및 호염기구에 의해 특이적으로 발현되는 시알산-결합 면역글로불린-유사 렉틴이다. 비만 세포와 함께, 호산구는 특정 조직 부위에서 감염을 제어하는 것과 같은 유리한 기능적 역할을 하는 염증 반응을 촉진시킬 수 있다. 처그 스트라우스 중후군, 류마티스 관절염 및 알레르기성 천식과 같은 여러 질환이 호산구 활성화와 관련이 있는 것으로 나타났다(Wechsler et al., J Allergy Clin Immunol., 2012, 130(3):563-71). 현재 호산구 및 비만 세포의 활성과 같이 염증에 관여하는 면역 세포의 활성을 제어할 수 있는 치료법이 요구되고 있다. 인간 Siglec-8을 인식하는 항체는 미국 특허 번호 8,207,305, 미국 특허 번호 8,197,811, 미국 특허 번호 7,871,612 및 미국 특허 번호 7,557,191에 기재되어 있다. 인간화 항-Siglec-8 항체는 미국 특허 번호 9,546,215에 기재되어 있다.
상업적 용도를 위하여 항체를 제형화하는 것은 완충제, pH 및 제품 안정성과 용해도를 가능하게 하는 선택적 부형제의 조합의 식별을 필요로 한다. 피하 투여는 제형이 제품을 고농도로 응집시키는 것을 방지할 것을 추가로 요구하는데, 이는 바늘을 막히게 하는 제품의 많은 축적의 형성을 초래할 수 있고/있거나 투여와 연관된 통증 또는 불편함을 증가시킬 수 있는 더 큰 게이지 바늘을 요구할 수 있다. (예를 들어, 피하 투여용으로) 고농도의 현재 시판 제품은 전형적으로 pH 조건이 5.5 내지 6.3이고 당 농도가 5 내지 9%인 히스티딘 완충액에 추가의 선택적 부형제와 함께 제형화된다. 상업적 사용에 성공적인 제형은 제품 탁도 또는 응집체 형성의 증가가 거의 또는 전혀 없이 주어진 시간 기간 동안 용액 중 고농도의 항체를 유지할 수 있어야 한다.
이론에 얽매이길 원치 않지만, 항-Siglec-8 항체의 피하 투여는, 예컨대, 투여-관련 반응의 속도 및/또는 심각도를 줄이는데 유리할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 항체의 장기간 안정성 및 용해도를 가능하게 하는 항-Siglec-8 항체의 피하 투여에 적합한 액체 제형에 대한 필요성이 존재한다.
특허 출원, 특허 공개 및 과학 문헌을 비롯하여 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은, 각각의 개별 참고문헌이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조에 의해 원용되는 것으로 표시되는 것처럼, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
이러한 요구 및 다른 요구를 충족시키기 위하여, 본 개시내용은, 특히, 약제학적 조성물(예컨대, 액체 제형) 및 피하 투여를 위하여 인간 Siglec-8에 결합하는 단클론성 항체를 포함하는 키트에 관한 것이다. 이들은 소정의 항-Siglec-8 항체의 용해도가 pH 및 특정 완충제 조성물에 좌우된다는 본 명세서의 입증에 적어도 부분적으로 기초한다. 놀랍게도, 염석 효과는 고농도의 아르기닌의 존재 하에 관찰되었고, 염화나트륨의 존재 하에도 관찰되었다. 그러나, 완충제, pH 및 선택적 당 부형제의 다른 조합이 허용 가능한 용해도 및 장기 안정성을 갖는 피하 제형에 필요한 높은 항체 농도를 제공하였다.
따라서, 본 개시내용의 소정의 양상은 인간 Siglec-8에 결합하는 단클론성 항체 및 약 10mM 내지 약 25mM의 농도의 히스티딘 또는 아세트산나트륨을 포함하는 약제학적 조성물(예컨대, 액체 제형)에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 액체 제형의 pH는 5.0 내지 6.3이다. 일부 실시형태에서, 항체는, (1) 서열번호 61의 아미노산을 포함하는 HVR-H1; 서열번호 62의 아미노산을 포함하는 HVR-H2; 서열번호 63의 아미노산을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (1) 서열번호 64의 아미노산을 포함하는 HVR-L1; 서열번호 65의 아미노산의 아미노산을 포함하는 HVR-L2; 및 서열번호 66의 아미노산의 아미노산을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 약 70mg/mL 내지 약 210mg/mL의 농도이다. 일부 실시형태에서, 항체는 약 100mg/mL 내지 약 200mg/mL의 농도이다. 일부 실시형태에서, 항체는 약 125mg/mL 내지 약 175mg/mL의 농도이다. 일부 실시형태에서, 항체는 약 135mg/mL 내지 약 165mg/mL의 농도이다. 일부 실시형태에서, 항체는 약 150mg/mL의 농도이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 15mM의 농도의 L-히스티딘 또는 L-히스티딘 하이드로클로라이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 제형의 pH는 6.0이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 15mM의 농도의 아세트산나트륨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 제형의 pH는 약 5.2 내지 약 5.8이다. 일부 실시형태에서, 액체 제형의 pH는 5.5이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 5% 내지 약 9%의 농도의 수크로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 5% 내지 약 7.5%의 농도의 수크로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 5%의 농도의 수크로스를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 4% 내지 약 10%의 농도의 트레할로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 5% 내지 약 7.5%의 농도의 트레할로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 6.6%의 농도의 트레할로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 트레할로스는 트레할로스 이수화물이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에 따른 일부 실시형태에서, 제형은 약 0.0225% 내지 약 0.0275% (w/v)의 농도의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리소르베이트 80은 약 0.025% (w/v)의 농도이다.
일부 실시형태에서, 제형은 150mg/mL의 농도의 인간 Siglec-8에 결합하는 항체; 15mM L-히스티딘 또는 L-히스티딘 하이드로클로라이드; 175mM 트레할로스 이수화물; 및 0.025% 폴리소르베이트 80 (w/v)을 포함하고; 여기서 액체 제형의 pH는 6.0이다. 일부 실시형태에서, 제형은 150mg/mL의 농도의 인간 Siglec-8에 결합하는 항체; 15mM 아세트산나트륨; 175mM 트레할로스 이수화물; 및 0.025% 폴리소르베이트 80 (w/v)을 포함하고; 여기서 액체 제형의 pH는 5.5이다. 일부 실시형태에서, 제형은 150mg/mL의 농도의 인간 Siglec-8에 결합하는 항체; 15mM L-히스티딘 또는 L-히스티딘 하이드로클로라이드; 5% 수크로스; 및 0.025% 폴리소르베이트 80 (w/v)을 포함하고; 여기서 액체 제형의 pH는 6.0이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에 따른 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 16 또는 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간 IgG Fc 영역을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 비-푸코실화된다(non-fucosylated). 일부 실시형태에서, 제형 내 항체의 Fc 영역에 부착된 N-연결된 글리칸의 약 50% 미만은 푸코스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 아미노산 치환 S228P를 포함하고, 여기서 아미노산 잔기는 Kabat에서와 같은 EU 지수에 따라서 넘버링된다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열번호 76 또는 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC) 활성을 개선시키도록 조작되었다. 일부 실시형태에서, 항체의 중쇄 중 적어도 1개 또는 2개는 비-푸코실화된다.
본 개시내용의 기타 양상은 본 명세서에 기재된 어느 하나의 실시형태의 제형을 봉입(enclosing)하고 있는 용기를 포함하는 제조 물품 또는 키트에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 용기는 유리 바이알이다. 일부 실시형태에서, 제조 물품 또는 키트는 제형을 피하 투여하기 위한 지침서를 더 포함한다.
본 명세서에 기재된 다양한 실시형태의 특성 중 하나, 일부 또는 모두는 조합되어 본 개시내용의 다른 실시형태를 형성할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 이들 및 기타 양상은 당업자에게 명백해질 것이다. 본 개시내용의 이들 및 기타 실시형태는 하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 부분에 의해 추가로 기재된다.
도 1은 pH 7.2에서 15mM 인산칼륨 완충제에서 항체 농축 동안 탁도 전이를 나타낸다. 17.0mg/mL(좌측) 또는 110.0mg/mL(우측) 항체에서 항-Siglec-8 항체 제형의 탁도를 나타낸다.
도 2는 pH 6.4에서 15mM L-히스티딘 완충제에서 항체 농축 동안 탁도 전이를 나타낸다. 11.0mg/mL(좌측) 또는 185.0mg/mL(우측) 항체에서 항-Siglec-8 항체 제형의 탁도를 나타낸다.
도 3은 pH 6.0에서 15mM 석신산나트륨 완충제에서 항체 농축 동안 탁도 전이를 나타낸다. 18.0mg/mL(좌측) 또는 170.0mg/mL(우측) 항체에서 항-Siglec-8 항체 제형의 탁도를 나타낸다.
도 4는 pH 5.6에서 15mM 석신산나트륨 완충제에서 항체 농축 동안 탁도 전이를 나타낸다. 10.0mg/mL(좌측) 또는 165.0mg/mL(우측) 항체에서 항-Siglec-8 항체 제형의 탁도를 나타낸다.
도 5는 pH 5.0에서 15mM 아세트산나트륨 완충제에서 항체 농축 동안 탁도 전이를 나타낸다. 17.0mg/mL(좌측) 또는 190.0mg/mL(우측) 항체에서 항-Siglec-8 항체 제형의 탁도를 나타낸다.
도 6은 다양한 부형제를 사용한 항-Siglec-8 항체 제형의 탁도의 비교를 나타낸다. 모든 샘플은 pH 7.2에서 15mM 인산칼륨 완충제를 사용하였다. (좌측에서 우측으로) 하기를 나타낸다: 대조군 제형의 110mg/mL 항체, 320mM 아르기닌이 포함된 제형의 85mg/mL 항체, 540mM 수크로스가 포함된 제형의 70mg/mL 항체, 및 500mM 염화나트륨이 포함된 제형의 80mg/mL 항체.
도 7은 다양한 부형제를 사용한 항-Siglec-8 항체 제형의 탁도의 비교를 나타낸다. 모든 샘플은 pH 6.4에서 15mM 히스티딘 완충제를 사용하였다. (좌측에서 우측으로) 하기를 나타낸다: 대조군 제형의 185mg/mL 항체, 100mM 아르기닌이 포함된 제형의 165mg/mL 항체, 260mM 수크로스가 포함된 제형의 150mg/mL 항체 및 140mM 염화나트륨이 포함된 제형의 165mg/mL 항체.
도 8은 다양한 부형제를 사용한 항-Siglec-8 항체 제형의 탁도의 비교를 나타낸다. 모든 샘플은 pH 5.6에서 15mM 석신산나트륨 완충제를 사용하였다. (좌측에서 우측으로) 하기를 나타낸다: 대조군 제형의 165mg/mL 항체, 100mM 아르기닌이 포함된 제형의 150mg/mL 항체, 260mM 수크로스가 포함된 제형의 130mg/mL 항체 및 140mM 염화나트륨이 포함된 제형의 150mg/mL 항체.
도 9는 항-Siglec-8 항체의 피하 투여의 1상 연구로부터의 결과를 나타낸다. 건강한 지원자는 다음 코호트에 따라 투약되었다: 위약 SC 투여, 0.3 mg/kg 항-Siglec-8 SC 투여, 1.0 mg/kg 항-Siglec-8 SC 투여, 3.0 mg/kg 항-Siglec-8 SC 투여, 5.0 mg/kg 항-Siglec-8 SC 투여, 300 mg 항-Siglec-8 SC 투여, 1.0 mg/kg 항-Siglec-8 IV 투여, 및 3.0 mg/kg 항-Siglec-8 IV 투여. 각 코호트에서 지원자의 수는 n으로 표시된다. 모든 코호트에 대해서, 기준선, 투여 후 1시간, 투여 후 3 시간, 투여 후 15일, 투여 후 35일, 투여 후 56일 및 투여 후 85일에 혈액 호산구의 중앙값(×103/mL)을 측정하였다. SC: 피하 주사; IV: 정맥내 주입; PBO: 위약.
도 2는 pH 6.4에서 15mM L-히스티딘 완충제에서 항체 농축 동안 탁도 전이를 나타낸다. 11.0mg/mL(좌측) 또는 185.0mg/mL(우측) 항체에서 항-Siglec-8 항체 제형의 탁도를 나타낸다.
도 3은 pH 6.0에서 15mM 석신산나트륨 완충제에서 항체 농축 동안 탁도 전이를 나타낸다. 18.0mg/mL(좌측) 또는 170.0mg/mL(우측) 항체에서 항-Siglec-8 항체 제형의 탁도를 나타낸다.
도 4는 pH 5.6에서 15mM 석신산나트륨 완충제에서 항체 농축 동안 탁도 전이를 나타낸다. 10.0mg/mL(좌측) 또는 165.0mg/mL(우측) 항체에서 항-Siglec-8 항체 제형의 탁도를 나타낸다.
도 5는 pH 5.0에서 15mM 아세트산나트륨 완충제에서 항체 농축 동안 탁도 전이를 나타낸다. 17.0mg/mL(좌측) 또는 190.0mg/mL(우측) 항체에서 항-Siglec-8 항체 제형의 탁도를 나타낸다.
도 6은 다양한 부형제를 사용한 항-Siglec-8 항체 제형의 탁도의 비교를 나타낸다. 모든 샘플은 pH 7.2에서 15mM 인산칼륨 완충제를 사용하였다. (좌측에서 우측으로) 하기를 나타낸다: 대조군 제형의 110mg/mL 항체, 320mM 아르기닌이 포함된 제형의 85mg/mL 항체, 540mM 수크로스가 포함된 제형의 70mg/mL 항체, 및 500mM 염화나트륨이 포함된 제형의 80mg/mL 항체.
도 7은 다양한 부형제를 사용한 항-Siglec-8 항체 제형의 탁도의 비교를 나타낸다. 모든 샘플은 pH 6.4에서 15mM 히스티딘 완충제를 사용하였다. (좌측에서 우측으로) 하기를 나타낸다: 대조군 제형의 185mg/mL 항체, 100mM 아르기닌이 포함된 제형의 165mg/mL 항체, 260mM 수크로스가 포함된 제형의 150mg/mL 항체 및 140mM 염화나트륨이 포함된 제형의 165mg/mL 항체.
도 8은 다양한 부형제를 사용한 항-Siglec-8 항체 제형의 탁도의 비교를 나타낸다. 모든 샘플은 pH 5.6에서 15mM 석신산나트륨 완충제를 사용하였다. (좌측에서 우측으로) 하기를 나타낸다: 대조군 제형의 165mg/mL 항체, 100mM 아르기닌이 포함된 제형의 150mg/mL 항체, 260mM 수크로스가 포함된 제형의 130mg/mL 항체 및 140mM 염화나트륨이 포함된 제형의 150mg/mL 항체.
도 9는 항-Siglec-8 항체의 피하 투여의 1상 연구로부터의 결과를 나타낸다. 건강한 지원자는 다음 코호트에 따라 투약되었다: 위약 SC 투여, 0.3 mg/kg 항-Siglec-8 SC 투여, 1.0 mg/kg 항-Siglec-8 SC 투여, 3.0 mg/kg 항-Siglec-8 SC 투여, 5.0 mg/kg 항-Siglec-8 SC 투여, 300 mg 항-Siglec-8 SC 투여, 1.0 mg/kg 항-Siglec-8 IV 투여, 및 3.0 mg/kg 항-Siglec-8 IV 투여. 각 코호트에서 지원자의 수는 n으로 표시된다. 모든 코호트에 대해서, 기준선, 투여 후 1시간, 투여 후 3 시간, 투여 후 15일, 투여 후 35일, 투여 후 56일 및 투여 후 85일에 혈액 호산구의 중앙값(×103/mL)을 측정하였다. SC: 피하 주사; IV: 정맥내 주입; PBO: 위약.
I.
정의
본 개시내용은 특정 조성물 또는 생물계로 제한되지 않으며 당연히 변화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시예를 설명하기 위한 목적일 뿐 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태의 표현은 내용이 달리 명시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "분자"에 대한 언급은 선택적으로 2개 이상의 그러한 분자의 조합 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약"은 이 기술 분야의 숙련자에게 용이하게 공지된 각각의 값에 대한 통상의 오차 범위를 지칭한다. 본 명세서에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그러한 값 또는 파라미터 자체에 관한 실시형태를 포함(및 기재)한다.
본 개시내용의 양상 및 실시형태는 양상 및 실시형태를 "포함하는 것", 이들로 "이루어진 것" 및 이들로 "본질적으로 이루어진 것"을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "항체"는 다클론성 항체, 단클론성 항체(면역글로불린 Fc 영역을 갖는 전장 항체 포함), 폴리에피토프 특이성을 갖는 항체 조성물, 다중특이적 항체(예컨대, 이중특이적 항체, 다이아바디 및 단일-쇄 분자)뿐만 아니라, 항체 단편(예컨대, Fab, F(ab')2 및 Fv)을 포함한다. 용어 "면역글로불린"(Ig)은 본 명세서에서 "항체"와 호환 가능하게 사용된다.
기본 4-쇄 항체 단위는 2개의 동일한 경(L)쇄 및 2개의 동일한 중(H)쇄로 구성된 이종사량체 당단백질이다. IgM 항체는 J쇄로 불리는 추가의 폴리펩타이드와 함께 5개의 기본 이종사량체 단위로 이루어지고, 10개의 항원 결합 부위를 함유하는 한편, IgA 항체는 2 내지 5개의 기본 4-쇄 단위를 포함하고, 이는 중합되어 J 쇄와 조합된 다가 조립체를 형성할 수 있다. IgG의 경우에, 4-쇄 단위는 일반적으로 약 150,000 달톤이다. 각각의 L쇄는 1개의 공유 다이설파이드 결합에 의해 H쇄에 연결되고, 한편 2개의 H쇄는 H쇄 아이소형에 따라 1개 이상의 다이설파이드 결합에 의해 서로 연결된다. 또한, 각각의 H 및 L쇄는 규칙적으로 이격된 쇄내 다이설파이드 브리지를 갖는다. 각각의 H쇄는 N-말단에 가변 도메인(VH)을 갖고, 이어서 α 및 γ쇄 각각의 경우에는 3개의 불변 도메인(CH), 및 μ 및 ε 아이소형의 경우에는 4개의 CH 도메인을 갖는다. 각각의 L쇄는 N-말단에 가변 도메인(VL)을 갖고, 이어서 그의 다른 말단에 불변 도메인을 갖는다. VL은 VH와 정렬되고, CL은 중쇄의 제1 불변 도메인(CH1)과 정렬된다. 특정한 아미노산 잔기는 경쇄 가변 도메인과 중쇄 가변 도메인 사이에 계면을 형성하는 것으로 여겨진다. VH 및 VL의 쌍형성은 함께 단일 항원-결합 부위를 형성한다. 상이한 부류의 항체의 구조 및 특성에 대해서는, 예컨대, 문헌[Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Daniel P. Sties, Abba I. Terr and Tristram G. Parsolw (eds), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, 71 페이지 및 챕터 6]을 참조한다.
임의의 척추동물 종으로부터의 L쇄는 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 카파 및 람다로 불리는 명백하게 구분되는 2종의 유형 중 1종에 배정될 수 있다. 면역글로불린은, 그의 중쇄의 불변 도메인(CH)의 아미노산 서열에 따라 상이한 부류 또는 아이소형으로 배정될 수 있다. 5가지 부류의 면역글로불린: 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지정된 중쇄를 갖는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 존재한다. γ 및 α 부류는 CH 서열 및 기능에 있어서의 비교적 작은 차이에 기초하여 하위부류로 추가로 분류되며, 예컨대, 인간은 다음 하위부류: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2를 발현한다. IgG1 항체는 동종이형이라 불리는 다중 다형성 변이체로 존재할 수 있으며(문헌[Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7]에서 검토됨), 이 중 임의의 것이 본 개시내용에서 사용하기에 적합하다. 인간 집단 내에서 공통의 동종이형 변이체는 문자 a, f, n, z에 의해 지정된 것들이다.
"단리된" 항체는 그의 생산 환경의 성분으로부터 (예를 들어, 자연적으로 또는 재조합적으로) 확인, 분리 및/또는 회수된 것이다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 그의 생산 환경으로부터의 모든 다른 성분과의 회합이 없다. 재조합의 형질감염된 세포로부터 얻어진 것과 같은 그의 생산 환경의 오염 성분은 전형적으로 항체에 대한 연구, 진단 또는 치료 용도를 방해할 물질이고, 효소, 호르몬 및 다른 단백질성 또는 비-단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는 (1) 예를 들어, 로우리(Lowry) 방법에 의해 결정시 95 중량% 초과, 일부 실시형태에서는 99 중량% 초과의 항체로 정제되거나, (2) 스피닝 컵 서열분석기의 사용에 의해 N-말단 또는 내부 아미노산 서열 중 적어도 15개 잔기를 얻기에 충분한 정도로 정제되거나, 또는 (3) 쿠마시 블루 또는 은 염색을 사용하여 환원 또는 비환원 조건 하에서 SDS-PAGE에 의해 균질한 정도로 정제된다. 단리된 항체는 항체의 자연 환경의 적어도 1종의 성분도 존재하지 않을 것이기 때문에 재조합 세포 내의 계내(in situ) 항체를 포함한다. 그러나, 통상적으로, 단리된 폴리펩타이드 또는 항체는 적어도 1회의 정제 단계에 의해 제조된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "단클론성 항체"는 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터 얻어진 항체를 지칭하고, 즉, 이러한 집단을 구성하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이 및/또는 번역후 변형 (예를 들어, 이성질체화, 아미드화)을 제외하고는 동일하다. 일부 실시형태에서, 단클론성 항체는 중쇄 및/또는 경쇄에서 C-말단 절단을 갖는다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 잔기가 중쇄 및/또는 경쇄의 C-말단에서 절단된다. 일부 실시형태에서, C-말단 절단은 중쇄로부터 C-말단 리신을 제거한다. 일부 실시형태에서, 단클론성 항체는 중쇄 및/또는 경쇄에서 N-말단 절단을 갖는다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 잔기가 중쇄 및/또는 경쇄의 N-말단에서 절단된다. 일부 실시형태에서, 단클론성 항체는 고도로 특이적이고, 단일 항원 부위에 대하여 지향된다. 일부 실시형태에서, 단클론성 항체(예컨대, 이중특이적 항체 또는 다중특이적 항체)는 고도로 특이적이고, 다중 항원 부위에 대하여 지향된다. 수식어 "단클론성"은 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터 얻어짐에 따른 항체의 특징을 나타내며, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용하고자 하는 단클론성 항체는, 예를 들어, 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지-디스플레이 기술, 및 인간 면역글로불린 유전자좌 또는 인간 면역글로불린 서열을 인코딩하는 유전자의 일부 또는 모두를 갖는 동물에서 인간 또는 인간-유사 항체를 생산하는 기술을 포함한 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
용어 "네이키드(naked) 항체"는 세포독성 모이어티 또는 방사성표지에 접합되지 않은 항체를 지칭한다.
용어 "전장 항체", "무손상 항체" 또는 "전체 항체"는, 항체 단편과는 대조적으로, 실질적으로 무손상인 형태의 항체를 지칭하는 것으로 호환 가능하게 사용된다. 구체적으로, 전체 항체는 Fc 영역을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 갖는 것을 포함한다. 불변 도메인은 천연 서열 불변 도메인(예컨대, 인간 천연 서열 불변 도메인) 또는 그의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 일부 경우에, 무손상 항체는 1종 이상의 효과기 기능을 가질 수 있다.
"항체 단편"은 무손상 항체의 일부분, 바람직하게는 무손상 항체의 항원 결합 및/또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 다이아바디; 선형 항체(미국 특허 번호 5,641,870, 실시예 2; 문헌[Zapata et al., Protein Eng. 8(10): 1057-1062 [1995]] 참조); 단일-쇄 항체 분자 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편으로 불리는 2개의 동일한 항원-결합 단편 및 나머지 "Fc" 단편(이 명칭은 용이하게 결정화되는 능력을 반영함)을 생산하였다. Fab 단편은 H쇄의 가변 영역 도메인(VH) 및 1개의 중쇄의 제1 불변 도메인(CH1)과 함께 전체 L쇄로 이루어진다. 각각의 Fab 단편은 항원 결합에 대해 1가이고, 즉, 단일 항원-결합 부위를 갖는다. 항체의 펩신 처리는 상이한 항원-결합 활성을 갖는 2개의 다이설파이드 연결된 Fab 단편에 대략 상응하는 단일의 대형 F(ab')2 단편을 생성시키고, 여전히 항원에 가교될 수 있다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 1개 이상의 시스테인을 포함하는 CH1 도메인의 카복시 말단에 몇 개의 추가의 잔기를 갖는다는 점에서 Fab 단편과는 상이하다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올기를 보유하고 있는 Fab'에 대한 본 명세서에서의 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 원래 이들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 생산되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링이 또한 공지되어 있다.
Fc 단편은 다이설파이드에 의해 함께 유지되어 있는 H쇄 둘 다의 카복시-말단 부분을 포함한다. 항체의 효과기 기능은 Fc 영역 내의 서열에 의해 결정되고, 이러한 영역은 또한 특정 유형의 세포 상에서 발견되는 Fc 수용체(FcR)에 의해 인식된다.
"Fv"는 완전한 항원-인식 및 -결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 이 단편은 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄 가변 영역 도메인이 단단하게 비공유 회합된 이량체로 이루어진다. 이들 2개의 도메인의 폴딩으로부터 6개의 초가변 루프(H 및 L쇄로부터 각각 3개의 루프)가 유래되며, 이는 항원 결합을 위한 아미노산 잔기에 기여하고 항체에 항원 결합 특이성을 부여한다. 그러나, 심지어 단일 가변 도메인(또는 항원에 특이적인 단지 3개의 HVR만을 포함하는 Fv의 절반)은 전체 결합 부위보다 친화도가 더 낮긴 하지만 항원을 인식하고 결합하는 능력을 갖는다.
"sFv" 또는 "scFv"로도 약기되는 "단일-쇄 Fv"는 단일 폴리펩타이드 쇄로 연결된 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 일부 실시형태에서, sFv 폴리펩타이드는, sFv가 항원 결합을 위해 목적하는 구조를 형성할 수 있게 해주는, VH 도메인과 VL 도메인 사이에 폴리펩타이드 링커를 더 포함한다. sFv의 검토를 위해서는, 문헌[Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)]을 참조한다.
본 개시내용의 항체의 "기능적 단편"은 무손상 항체의 일부분, 일반적으로 무손상 항체의 항원 결합 또는 가변 영역, 또는 변형된 FcR 결합 능력을 보유하거나 갖는 항체의 Fv 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 선형 항체, 단일-쇄 항체 분자 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
본 명세서에서 단클론성 항체는 구체적으로 중쇄 및/또는 경쇄의 일부분이 특정한 종으로부터 유래되거나 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 그에 상동성인 한편, 쇄(들)의 나머지 부분은 또 다른 종으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 그에 상동성인 "키메라" 항체(면역글로불린)뿐만 아니라, 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 포함한다(미국 특허 번호 4,816,567; 문헌 [Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)]). 본 명세서에서 관심 키메라 항체는 PRIMATIZED® 항체를 포함하며, 여기서 항체의 항원-결합 영역은, 예컨대, 마카크 원숭이를 관심 항원으로 면역시킴으로써 생산된 항체로부터 유래된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "인간화 항체"는 "키메라 항체"의 하위세트로서 사용된다.
비-인간(예를 들어, 뮤린) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 일 실시형태에서, 인간화 항체는 수용자의 HVR로부터의 잔기가 비-인간 종(공여자 항체), 예컨대, 목적하는 특이성, 친화도 및/또는 능력을 갖는 마우스, 래트, 토끼 또는 비-인간 영장류의 HVR로부터의 잔기에 의해 대체된 인간 면역글로불린(수용자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 FR 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 추가로, 인간화 항체는 수용자 항체에서 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능, 예컨대, 결합 친화도를 추가로 정밀화하기 위해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 면역글로불린 서열의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 면역글로불린 서열의 것이지만, FR 영역은 항체 성능, 예컨대, 결합 친화도, 이성질체화, 면역원성 등을 개선시키는 1개 이상의 개별 FR 잔기 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, FR에서의 이들 아미노산 치환의 수는 H쇄에서 6개 이하이고, L쇄에서 3개 이하이다. 또한, 인간화 항체는 선택적으로 면역글로불린 불변 영역(Fc) 중 적어도 일부분, 전형적으로 인간 면역글로불린의 것을 포함할 것이다. 추가의 세부사항에 대해서는, 예컨대, 문헌[Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)]을 참조한다. 또한, 예를 들어 문헌[Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994)]; 및 미국 특허 번호 6,982,321 및 7,087,409를 참조한다. 일부 실시형태에서, 인간화 항체는 단일 항원 부위에 대하여 지향된다. 일부 실시형태에서, 인간화 항체는 다중 항원 부위에 대하여 지시된다. 대안적 인간화 방법은 미국 특허 번호 7,981,843 및 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0134098에 기재되어 있다.
항체의 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노-말단 도메인을 지칭한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 "VH" 및 "VL"로 지칭될 수 있다. 이들 도메인은 일반적으로 (동일한 부류의 다른 항체에 비해서) 항체의 가장 가변적인 부분이고, 항원 결합 부위를 함유한다.
본 명세서에 사용된 경우 용어 "초가변 영역", "HVR" 또는 "HV"는 서열 내에서 초가변적이고/이거나 구조적으로 한정된 루프를 형성하는 항체-가변 도메인의 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVR; VH 내에 3개(H1, H2, H3) 및 VL 내에 3개(L1, L2, L3)를 포함한다. 천연 항체에서, H3 및 L3은 6개의 HVR 중 가장 큰 다양성을 나타내고, H3은 특히 항체에 대한 정밀한 특이성을 부여하는데 고유한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 예컨대, 문헌 [Xu et al. Immunity 13:37-45 (2000); Johnson and Wu in Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003)]을 참조한다. 실제로, 단지 중쇄만으로 이루어진 자연 발생 낙타류 항체는 경쇄의 부재 하에서 기능적이고 안정적이다. 예를 들어, 문헌[Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993) 및 Sheriff et al., Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996)]을 참조한다.
다수의 HVR 설명이 사용 중이며 본 명세서에 포괄된다. Kabat 상보성 결정 영역(CDR)인 HVR은 서열 가변성에 기초한 것이며, 가장 흔히 사용되고 있다(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)). 대신에, Chothia HVR은 구조적 루프의 위치를 지칭한다(Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). "contact" HVR은 이용 가능한 복합체 결정 구조의 분석에 기초한다. 이들 HVR의 각각으로부터의 잔기가 하기 기재된다.
달리 나타내지 않는 한, 가변-도메인 잔기(HVR 잔기 및 프레임워크 영역 잔기)는 Kabat 등(상기 문헌)에 따라 넘버링된다.
"프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 본 명세서에 정의된 바와 같은 HVR 잔기 이외의 가변-도메인 잔기이다.
표현 "Kabat에서와 같은 가변-도메인 잔기-넘버링" 또는 "Kabat에서와 같은 아미노산-위치 넘버링" 및 이들의 변형어는 문헌[Kabat et al., 상기 참조]에서의 항체의 편집의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 대해 사용된 넘버링 시스템을 지칭한다. 이러한 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축 또는 그 내로의 삽입에 상응하는 보다 적은 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 후에 단일 아미노산 삽입(Kabat에 따르면 잔기 52a), 및 중쇄 FR 잔기 82 후에 삽입된 잔기(예를 들어, Kabat에 따르면 잔기 82a, 82b 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 Kabat 넘버링은 주어진 항체에 대해서 항체 서열을 "표준" Kabat 넘버링된 서열과 상동성 영역에서 정렬함으로써 결정될 수 있다.
본 명세서에서의 목적상 "억셉터 인간 프레임워크"는 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 유래된 VL 또는 VH 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크"로부터 유래된" 억셉터 인간 프레임워크는 이의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 기존 아미노산 서열 변화를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 기존 아미노산 변화의 수는 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하 또는 2개 이하이다.
참조 폴리펩타이드 서열에 대한 "퍼센트(%) 아미노산 서열 동일성"은, 서열을 정렬시키고 필요한 경우에 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 갭을 도입한 후, 임의의 보존적 치환을 서열 동일성 부분으로 간주하지 않으면서 참조 폴리펩타이드 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 목적의 정렬은 관련 기술분야 기술 내의 다양한 방식으로, 예를 들어, 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교할 전장 서열에 대한 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 비롯하여 서열 정렬을 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 예를 들어, 주어진 아미노산 서열 B에 대한, 이와의 또는 이에 대항한 주어진 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성(대안적으로, 주어진 아미노산 서열 B에 대한, 이와의 또는 이에 대항한 특정 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있음)은 하기와 같이 계산된다:
X/Y 분율 × 100
여기서 X는 A와 B의 프로그램 정렬에서 서열에 의해 동일한 매치로서 스코어링된 아미노산 잔기의 수이고, Y는 B 내의 아미노산 잔기의 총수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동등하지 않은 경우에, B에 대한 A의 % 아미노산 서열 동일성이 A에 대한 B의 % 아미노산 서열 동일성과 동등하지 않을 것임이 인지될 것이다.
특정한 폴리펩타이드 또는 특정한 폴리펩타이드 상의 에피토프"에 결합하는", "에 특이적으로 결합하는" 또는 "에 특이적인" 항체는 임의의 다른 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 에피토프에 실질적으로 결합하지 않으면서 그 특정한 폴리펩타이드 또는 특정한 폴리펩타이드 상의 에피토프에 결합하는 항체이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체(예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)가 비관련 비-Siglec-8 폴리펩타이드에 결합하는 것은, 당업계에 공지된 방법(예컨대, 효소결합면역흡착제 검정법(ELISA))에 의해 측정 시, Siglec-8에 대한 항체 결합의 약 10% 미만이다. 일부 실시형태에서, Siglec-8에 결합하는 항체(예컨대, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 1μM 이하, 100nM 이하, 10nM 이하, 2nM 이하, 1nM 이하, 0.7nM 이하, 0.6nM 이하, 0.5nM 이하, 0.1nM 이하, 0.01nM 이하 또는 0.001nM 이하(예컨대, 10-8 M 이하, 예컨대, 10-8 M 내지 10-13 M, 예컨대, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수(Kd)를 갖는다.
용어 "항-Siglec-8 항체" 또는 "인간 Siglec-8에 결합하는 항체"는 임의의 다른 폴리펩타이드 또는 비관련 비-Siglec-8 폴리펩타이드의 에피토프에 실질적으로 결합하지 않으면서 인간 Siglec-8의 폴리펩타이드 또는 에피토프에 결합하는 항체를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "Siglec-8"은 인간 Siglec-8 단백질을 지칭한다. 이 용어는 또한 Siglec-8의 자연 발생 변이체(스플라이스 변이체 또는 대립 유전자 변이체 포함)를 포함한다. 예시적인 인간 Siglec-8의 아미노산 서열은 서열번호 72에 제시된다. 또 다른 예시적인 인간 Siglec-8의 아미노산 서열은 서열번호 73에 제시된다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8 단백질은 면역글로불린 Fc 영역에 융합된 인간 Siglec-8 세포외 도메인을 포함한다. 면역글로불린 Fc 영역에 융합된 예시적인 인간 Siglec-8 세포외 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 74에 제시된다. 서열번호 74에서 밑줄친 아미노산 서열은 Siglec-8 Fc 융합 단백질 아미노산 서열의 Fc 영역을 나타낸다.
인간 Siglec-8 아미노산 서열
GYLLQVQELVTVQEGLCVHVPCSFSYPQDGWTDSDPVHGYWFRAGDRPYQDAPVATNNPDREVQAETQGRFQLLGDIWSNDCSLSIRDARKRDKGSYFFRLERGSMKWSYKSQLNYKTKQLSVFVTALTHRPDILILGTLESGHSRNLTCSVPWACKQGTPPMISWIGASVSSPGPTTARSSVLTLTPKPQDHGTSLTCQVTLPGTGVTTTSTVRLDVSYPPWNLTMTVFQGDATASTALGNGSSLSVLEGQSLRLVCAVNSNPPARLSWTRGSLTLCPSRSSNPGLLELPRVHVRDEGEFTCRAQNAQGSQHISLSLSLQNEGTGTSRPVSQVTLAAVGGAGATALAFLSFCIIFIIVRSCRKKSARPAAGVGDTGMEDAKAIRGSASQGPLTESWKDGNPLKKPPPAVAPSSGEEGELHYATLSFHKVKPQDPQGQEATDSEYSEIKIHKRETAETQACLRNHNPSSKEVRG(서열번호 72)
인간 Siglec-8 아미노산 서열
GYLLQVQELVTVQEGLCVHVPCSFSYPQDGWTDSDPVHGYWFRAGDRPYQDAPVATNNPDREVQAETQGRFQLLGDIWSNDCSLSIRDARKRDKGSYFFRLERGSMKWSYKSQLNYKTKQLSVFVTALTHRPDILILGTLESGHPRNLTCSVPWACKQGTPPMISWIGASVSSPGPTTARSSVLTLTPKPQDHGTSLTCQVTLPGTGVTTTSTVRLDVSYPPWNLTMTVFQGDATASTALGNGSSLSVLEGQSLRLVCAVNSNPPARLSWTRGSLTLCPSRSSNPGLLELPRVHVRDEGEFTCRAQNAQGSQHISLSLSLQNEGTGTSRPVSQVTLAAVGGAGATALAFLSFCIIFIIVRSCRKKSARPAAGVGDTGMEDAKAIRGSASQGPLTESWKDGNPLKKPPPAVAPSSGEEGELHYATLSFHKVKPQDPQGQEATDSEYSEIKIHKRETAETQACLRNHNPSSKEVRG(서열번호 73)
Siglec-8 Fc 융합 단백질 아미노산 서열
GYLLQVQELVTVQEGLCVHVPCSFSYPQDGWTDSDPVHGYWFRAGDRPYQDAPVATNNPDREVQAETQGRFQLLGDIWSNDCSLSIRDARKRDKGSYFFRLERGSMKWSYKSQLNYKTKQLSVFVTALTHRPDILILGTLESGHSRNLTCSVPWACKQGTPPMISWIGASVSSPGPTTARSSVLTLTPKPQDHGTSLTCQVTLPGTGVTTTSTVRLDVSYPPWNLTMTVFQGDATASTALGNGSSLSVLEGQSLRLVCAVNSNPPARLSWTRGSLTLCPSRSSNPGLLELPRVHVRDEGEFTCRAQNAQGSQHISLSLSLQNEGTGTSRPVSQVTLAAVGGIEGRSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열번호 74)
"아폽토시스를 유도하는" 또는 "아폽토시스성"인 항체는 아넥신 V의 결합, DNA의 단편화, 세포 수축, 내형질 세망의 확장, 세포 단편화 및/또는 막 소포(아폽토시스체라 불림)의 형성과 같은 표준 아폽토시스 검정에 의해 결정 시 세포예정사를 유도하는 것이다. 예를 들어, 본 개시내용의 항-Siglec-8 항체(예컨대, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)의 아폽토시스 활성은 아넥신 V로 세포를 염색함으로써 볼 수 있다.
항체 "효과기 기능"은 항체의 Fc 영역(천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 생물학적 활성을 지칭하고, 항체 아이소형에 따라 달라진다. 항체 효과기 기능의 예는 C1q 결합 및 보체 의존적 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC); 식세포작용; 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체)의 하향 조절; 및 B 세포 활성화를 포함한다.
"항체-의존성 세포-매개 세포독성" 또는 "ADCC"는 특정 세포독성 세포(예를 들어, 자연 살해(NK) 세포, 호중구 및 대식세포) 상에 존재하는 Fc 수용체(FcR) 상에 결합된 분비된 Ig가, 이들 세포독성 효과기 세포가 항원-보유 표적 세포에 특이적으로 결합한 후 표적 세포를 세포독소로 사멸시키도록 만드는 세포독성의 한 형태를 지칭한다. 항체는 세포독성 세포를 "무장화(arm)"시키며, 이러한 메커니즘에 의해 표적 세포를 사멸시키는 데 필요하다. ADCC를 매개하기 위한 1차 세포인 NK 세포는 FcγRIII만을 발현하고, 반면 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현한다. 조혈 세포 상의 Fc 발현은 문헌[Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991)]의 464 페이지의 표 3에 요약되어 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체(예를 들어, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 ADCC를 증진시킨다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위해, 시험관내 ADCC 검정, 예컨대, 미국 특허 번호 5,500,362 또는 5,821,337에 기재된 것이 수행될 수 있다. 이러한 검정에 유용한 효과기 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포를 포함한다. 대안적으로 또는 부가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은 생체 내에서, 예컨대, 문헌[Clynes et al., PNAS USA 95:652-656 (1998)]에 개시된 것과 같은 동물 모델에서 평가될 수 있다. ADCC 활성 및 다른 항체 특성을 변경시키는 다른 Fc 변이체는 문헌[Ghetie et al., Nat Biotech. 15:637-40, 1997; Duncan et al, Nature 332:563-564, 1988; Lund et al., J. Immunol 147:2657-2662, 1991; Lund et al, Mol Immunol 29:53-59, 1992; Alegre et al, Transplantation 57:1537-1543, 1994; Hutchins et al., Proc Natl. Acad Sci USA 92:11980-11984, 1995; Jefferis et al, Immunol Lett. 44:111-117, 1995; Lund et al., FASEB J9:115-119, 1995; Jefferis et al, Immunol Lett 54:101-104, 1996; Lund et al, J Immunol 157:4963-4969, 1996; Armour et al., Eur J Immunol 29:2613-2624, 1999; Idusogie et al, J Immunol 164:4178-4184, 200; Reddy et al, J Immunol 164:1925-1933, 2000; Xu et al., Cell Immunol 200:16-26, 2000; Idusogie et al, J Immunol 166:2571-2575, 2001; Shields et al., J Biol Chem 276:6591-6604, 2001; Jefferis et al, Immunol Lett 82:57-65. 2002; Presta et al., Biochem Soc Trans 30:487-490, 2002; Lazar et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:4005-4010, 2006]; 미국 특허 번호 5,624,821; 5,885,573; 5,677,425; 6,165,745; 6,277,375; 5,869,046; 6,121,022; 5,624,821; 5,648,260; 6,194,551; 6,737,056; 6,821,505; 6,277,375; 7,335,742; 및 7,317,091에 개시된 것들을 포함한다.
본 명세서에서의 용어 "Fc 영역"은 천연-서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함하는, 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는 데 사용된다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 달라질 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 통상적으로 위치 Cys226에서의 아미노산 잔기 또는 위치 Pro230으로부터 그의 카복실-말단까지의 스트레치(stretch)로 정의된다. 본 개시내용의 항체에 사용하기 위한 적합한 천연-서열 Fc 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함한다. 단일 아미노산 치환(Kabat 넘버링에 따른 S228P; IgG4Pro로 지정)은 재조합 IgG4 항체에서 관찰된 불균질성을 제거하기 위해 도입될 수 있다. 문헌[Angal, S. et al. (1993) Mol Immunol 30, 105-108]을 참조한다.
"비-푸코실화" 또는 "푸코스-결핍" 항체는 Fc 영역을 포함하는 글리코실화 항체 변이체를 지칭하며, 여기서 Fc 영역에 부착된 탄수화물 구조는 감소된 푸코스를 갖거나 또는 푸코스가 결여된다. 일부 실시형태에서, 감소된 푸코스를 갖거나 또는 푸코스가 결여된 항체는 개선된 ADCC 기능을 갖는다. 비-푸코실화 또는 푸코스-결핍 항체는 세포주에서 생산된 동일한 항체 상의 푸코스의 양과 비교하여 감소된 푸코스를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 상정되는 비-푸코실화 또는 푸코스-결핍 항체 조성물은 이러한 조성물 내의 항체의 Fc 영역에 부착된 N-연결된 글리칸의 약 50% 미만이 푸코스를 포함하는 조성물이다.
용어 "푸코실화" 또는 "푸코실화된"은 항체의 펩타이드 골격에 부착된 올리고당 내에 푸코스 잔기가 존재한다는 것을 지칭한다. 구체적으로, 푸코실화 항체는 항체 Fc 영역에 부착된 N-연결된 올리고당 중 하나 또는 둘 다 내의 가장 안쪽의 N-아세틸글루코사민(GlcNAc) 잔기, 예컨대, 인간 IgG1 Fc 도메인의 위치 Asn 297(Fc 영역 잔기의 EU 넘버링)에서 α(l,6)-연결된 푸코스를 포함한다. Asn297은 또한 면역글로불린 내의 부차적 서열 변이로 인해 위치 297의 약 + 3개 아미노산 상류 또는 하류, 즉, 위치 294와 300 사이에 위치될 수 있다.
"푸코실화도"는, 예컨대, 매트릭스-보조 레이저 탈착-이온화 비행 시간 질량 분광측정법(MALDI-TOF MS)에 의해 평가된 N-글리코시다제 F 처리된 항체 조성물에서, 당업계에 공지된 방법에 의해 확인된 모든 올리고당 대비 푸코실화된 올리고당의 백분율이다. "완전히 푸코실화된 항체"의 조성물에서, 본질적으로 모든 올리고당은 푸코스 잔기를 포함하며, 즉, 푸코실화된다. 일부 실시형태에서, 완전히 푸코실화된 항체의 조성물은 적어도 약 90%의 푸코실화도를 갖는다. 따라서, 이러한 조성물 내의 개별 항체는 전형적으로, Fc 영역 내의 2개의 N-연결된 올리고당 각각에 푸코스 잔기를 포함한다. 반대로, "완전히 비-푸코실화된" 항체의 조성물에서는, 올리고당 중 본질적으로 어떠한 것도 푸코실화되지 않고, 이러한 조성물 내의 개별 항체는 Fc 영역 내의 2개의 N-연결된 올리고당 중 어떠한 것에도 푸코스 잔기를 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 완전히 비-푸코실화된 항체의 조성물은 약 10% 미만의 푸코실화도를 갖는다. "부분적으로 푸코실화된 항체"의 조성물에서는, 올리고당의 일부만이 푸코스를 포함한다. 이러한 조성물 내의 개별 항체는 Fc 영역 내의 N-연결된 올리고당 중 어떠한 것에도 푸코스 잔기를 포함하지 않거나, 또는 상기 N-연결된 올리고당 중 하나 또는 둘 다에 푸코스 잔기를 포함할 수 있으며, 단 상기 조성물은 Fc 영역 내의 N-연결된 올리고당 내에 푸코스 잔기가 결여된 모든 개별 항체를 본질적으로 포함하지 않아야 하거나, 또는 Fc 영역 내의 N-연결된 올리고당 둘 다 내에 푸코스 잔기를 함유하는 모든 개별 항체를 본질적으로 포함하지 않아야 한다. 일 실시형태에서, 부분적으로 푸코실화된 항체의 조성물은 약 10% 내지 약 80%(예컨대, 약 50% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80%, 또는 약 70% 내지 약 80%)의 푸코실화도를 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "결합 친화도"는 분자(예컨대, 항체)의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너(예컨대, 항원) 간의 비-공유 상호작용의 강도를 지칭한다. 일부 실시형태에서, Siglec-8에 대한 항체(이는 본 명세서에 기재된 Siglec-8-Fc 융합 단백질과 같은 이량체일 수 있음)의 결합 친화도는 일반적으로 해리 상수(Kd)로 표현될 수 있다. 친화도는, 본 명세서에 기재된 것을 비롯하여, 당업계에 공지된 통상의 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "결합력"은 분자(예컨대, 항체)의 다중 결합 부위와 그의 결합 파트너(예컨대, 항원)의 결합 강도를 지칭한다.
본 명세서에서의 항체를 인코딩하는 "단리된" 핵산 분자는, 그것이 생산되는 환경에서 그와 통상적으로 회합되는 적어도 1종의 오염 핵산 분자로부터 확인 및 분리된 핵산 분자이다. 일부 실시형태에서, 단리된 핵산에는 그러한 생산 환경과 연관된 모든 성분과의 회합이 없다. 본 명세서에서의 폴리펩타이드 및 항체를 인코딩하는 단리된 핵산 분자는 자연에서 발견되는 형태 또는 설정 이외의 형태이다. 따라서, 단리된 핵산 분자는 세포에서 자연적으로 존재하는 본 명세서의 폴리펩타이드 및 항체를 인코딩하는 핵산과는 구별된다.
용어 "약제학적 제형"은, 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 허용하는 형태이며 제형이 투여되는 개체에게 허용되지 않는 독성을 보이는 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 이러한 제형은 멸균된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 액체 제형이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 병리상태의 과정 동안 치료될 개체 또는 세포의 자연 과정을 변경시키도록 설계된 임상 개입을 지칭한다. 치료의 바람직한 효과는 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 호전 또는 경감, 및 완화 또는 개선된 예후를 포함한다. 예를 들어, 질환과 연관된 하나 이상의 증상이 완화되거나 제거된다면 개체는 성공적으로 "치료된" 것이다. 예를 들어, 치료로 인해, 질환을 앓고 있는 개체의 삶의 질이 증가되고/되거나, 질환을 치료하는 데 필요한 다른 의약의 용량이 감소되고/되거나, 질환의 재발 빈도가 감소되고/되거나, 질환의 중증도가 경감되고/되거나, 질환의 발생 또는 진행이 지연되고/되거나, 개체의 생존이 연장되는 경우에, 개체는 성공적으로 "치료된" 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "와 함께" 또는 "와 조합하여"는 하나의 치료 양식과 이에 추가로 또 다른 치료 양식의 투여를 지칭한다. 이에 따라, "와 함께" 또는 "와 조합하여"는 개체에게 하나의 치료 양식을, 다른 치료 양식을 투여하기 전에, 그 동안에 또는 그 후에 투여하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "예방" 또는 "예방하는"은 개체에서 질환의 발생 또는 재발과 관련하여 방지를 제공하는 것을 포함한다. 개체는 질환에 대한 소인이 있거나, 질환에 걸리기 쉽거나, 또는 질환이 발생할 위험이 있을 수 있지만, 아직 질환을 갖는 것으로 진단되지는 않았다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체(예컨대, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 질환의 발생을 지연시키는 데 사용된다.
본 명세서에 사용된 질환이 발생할 "위험이 있는" 개체는 검출가능한 질환 또는 질환의 증상을 갖거나 갖지 않을 수 있고, 본 명세서에 기재된 치료 방법 전에 검출가능한 질환 또는 질환의 증상을 나타내거나 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가 당업계에 공지된 바와 같은 질환의 발생과 상관관계가 있는 측정가능한 파라미터인 하나 이상의 위험 인자를 갖는다는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자 중 하나 이상이 없는 개체보다 질환이 발생할 확률이 더 높다.
용어 "패키지 삽입물"은 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 용법, 투여량, 투여, 조합 요법, 금기 및/또는 경고에 대한 정보가 담긴, 이러한 치료 제품의 상업용 패키지에 통상적으로 포함되는 지침서를 지칭하는 것으로 사용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "개체" 또는 "대상체"는 포유동물이다. 치료 목적상 "포유동물"은 인간, 가축 및 농장 동물, 및 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예컨대, 개, 말, 토끼, 소, 돼지, 햄스터, 저빌(gerbil), 마우스, 페릿, 래트, 고양이 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 개체 또는 대상체는 인간이다.
II.
조성물
일부 양상에서, 본 명세서에서는 또한 본 명세서에 기재된 임의의 항-Siglec-8 항체(예컨대, Siglec-8에 결합하는 항체)를 포함하는 조성물(예컨대, 약제학적 조성물, 예컨대, 액체 제형)이 제공된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 피하 투여용이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서는, (a) 인간 Siglec-8에 결합하는 단클론성 항체로서, 약 70mg/mL 내지 약 210mg/mL의 농도인, 상기 항체; 및 (b) 약 15mM의 농도의 히스티딘 또는 아세트산나트륨을 포함하는 액체 제형이 제공된다. 일부 실시형태에서, 액체 제형의 pH는 5.0 내지 6.3이다.
일부 실시형태에서, 항체는 (1) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (1) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열번호 16 또는 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 서열번호 76 또는 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체는 Fc 영역 및 Fc 영역에 연결된 N-글리코사이드-연결된 탄수화물 사슬을 포함하고, 여기서 N-글리코사이드-연결된 탄수화물 사슬의 약 50% 미만은 푸코스 잔기를 함유한다. 일부 실시형태에서, 항체의 중쇄 중 적어도 1개 또는 2개는 비-푸코실화된다. 일부 실시형태에서, N-글리코사이드-연결된 탄수화물 사슬의 실질적으로 어느 것도 푸코스 잔기를 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, Fc 영역은 인간 IgG Fc 영역(예컨대, 본 명세서에 기재된 바와 같은 인간 IgG1 또는 IgG4)이다.
목적하는 순도를 갖는 활성 성분을 선택적 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정제와 혼합함으로써 저장하기 위한 치료 제형을 제조한다(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, Pa. 2000). 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, 메티오닌, 비타민 E, 메타중아황산나트륨; 보존제, 등장화제, 안정제, 금속 착물(예를 들어, Zn-단백질 착물); 킬레이트화제, 예컨대, EDTA 및/또는 비-이온성 계면활성제를 포함한다. 예시적인 제형이 본 명세서에 기재된다.
본 출원은 탁도 또는 겔 형성 없이 피하 투여에 충분한 고농도의 항-Siglec-8 항체에 적합한 제형을 입증한다. 일부 실시형태에서, 항체는 약 70mg/mL 내지 약 210mg/mL, 약 70mg/mL 내지 약 175mg/mL, 약 90mg/mL 내지 약 210mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 210mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 200mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 150mg/mL, 약 125mg/mL 내지 약 210mg/mL, 약 140mg/mL 내지 약 210mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 175mg/mL, 약 125mg/mL 내지 약 175mg/mL, 또는 약 135mg/mL 내지 약 165mg/mL의 농도이다. 일부 실시형태에서, 항체 농도는 약 210, 200, 190, 180, 170 및 160 중 임의의 상한(mg/mL); 내지 약 90, 100, 110, 120, 130 및 140 중 임의의 독립적으로 선택된 하한치(mg/mL)의 범위 내의 임의의 농도이고; 상한치는 하한치보다 크다. 일부 실시형태에서, 항체는 약 90mg/mL, 100mg/mL, 110mg/mL, 120mg/mL, 130mg/mL, 140mg/mL, 150mg/mL, 160mg/mL, 170mg/mL, 180mg/mL, 190mg/mL, 200mg/mL, 또는 210mg/mL 중 어느 하나의 농도이다. 일부 실시형태에서, 항체는 약 90, 100, 110, 120, 130 및 140; 선택적으로 약 210mg/mL 미만 중 적어도 임의의 농도(단위 mg/mL)이다. 일부 실시형태에서, 항체는 약 150mg/mL의 농도이다.
완충제는, 특히 안정성이 pH 의존성인 경우에는, 치료 유효성을 최적화하는 범위로 pH를 제어하는 데 사용될 수 있다. 본 출원은 소정의 완충제가 소정의 항-Siglec-8 항체의 안정적인, 가용성, 고농도 제형을 제공하는 한편, 다른 완충제는 허용 가능하지 않은 겔 형성 또는 탁도를 초래하는 것을 입증한다. 일부 실시형태에서, 제형은 히스티딘 또는 아세트산나트륨을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제형은 히스티딘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 L-히스티딘 또는 이의 염(예컨대, L-히스티딘 하이드로클로라이드)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 10mM 내지 약 25mM의 농도의 L-히스티딘 또는 이의 염(예컨대, L-히스티딘 하이드로클로라이드)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 10mM 내지 약 15mM, 약 10mM 내지 약 20mM, 약 10mM 내지 약 25mM, 약 15mM 내지 약 20mM, 약 15mM 내지 약 25mM, 또는 약 10mM, 12.5mM, 15mM, 17.5mM, 20mM, 22.5mM 또는 25mM 중 어느 하나의 농도의 L-히스티딘 또는 이의 염(예컨대, L-히스티딘 하이드로클로라이드)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 15mM의 농도의 L-히스티딘 또는 이의 염(예컨대, L-히스티딘 하이드로클로라이드)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제형은 아세트산나트륨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 10mM 내지 약 25mM의 농도의 아세트산나트륨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 10mM 내지 약 15mM, 약 10mM 내지 약 20mM, 약 10mM 내지 약 25mM, 약 15mM 내지 약 20mM, 약 15mM 내지 약 25mM, 또는 약 10mM, 12.5mM, 15mM, 17.5mM, 20mM, 22.5mM, 또는 25mM 중 어느 하나의 농도의 아세트산나트륨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 15mM의 농도의 아세트산나트륨을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제형의 pH는 5.0 내지 6.3이다. 일부 실시형태에서, 제형의 pH는 5.2 내지 6.3, 5.4 내지 6.3, 5.5 내지 6.3, 5.2 내지 6.0, 5.4 내지 6.0, 5.5 내지 6.0, 또는 5.0, 5.2, 5.4, 5.6, 5.8, 6.0, 6.2 중 어느 하나이다, 또는 6.3. 일부 실시형태에서, 제형은 히스티딘(예컨대, L-히스티딘 또는 이의 염, 예컨대, L-히스티딘 하이드로클로라이드)을 포함하고, 액체 제형의 pH는 6.0이다. 일부 실시형태에서, 제형은 아세트산나트륨을 포함하고, 액체 제형의 pH는 약 5.2 내지 약 5.8, 예컨대, 5.5이다.
추가의 부형제는 하기 중 1종 이상으로서 역할할 수 있는 제제를 포함한다: (1) 증량제(bulking agent), (2) 용해도 증진제, (3) 안정제 및 (4) 용기 벽에의 부착 또는 변성을 방지하는 제제. 놀랍게도, 본 출원은 소정의 부형제가 소정의 항-Siglec-8 항체의 고농도 제형에 적합하지 않은 것을 입증한다. 예를 들어, 염석 효과가 아르기닌 고농도의 아르기닌의 존재하에 관찰되었고, 염화나트륨의 존재하에서도 관찰되었다.
일부 실시형태에서, 제형은 당을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 트레할로스(예컨대, 트레할로스 이수화물)를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 4% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 7.5%, 약 5% 내지 약 7.5%, 약 4% 내지 약 6%, 약 5% 내지 약 7.5%, 약 6% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 7.5%, 또는 약 다음 중 어느 하나: 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.6%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5% 또는 10%의 농도의 트레할로스(예컨대, 트레할로스 이수화물)를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 100mM 내지 약 300mM, 약 115mM 내지 약 290mM, 약 145mM 내지 약 290mM, 약 115mM 내지 약 220mM, 약 145mM 내지 약 220mM, 약 115mM 내지 약 175mM, 약 145mM 내지 약 220mM, 약 175mM 내지 약 300mM, 약 150mM 내지 약 220mM, 약 150mM 내지 약 200mM, 또는 약 다음 중 어느 하나: 100mM, 115mM, 120mM, 125mM, 130mM, 145mM, 150mM, 165mM, 170mM, 175mM, 180mM, 190mM, 200mM, 210mM, 215mM, 220mM, 225mM, 230mM, 235mM, 240mM, 250mM, 255mM, 260mM, 270mM, 275mM, 290mM 또는 300mM의 농도의 트레할로스 이수화물을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 제형은 수크로스를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 4% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 7.5%, 약 5% 내지 약 7.5%, 약 4% 내지 약 6%, 약 5% 내지 약 7.5%, 약 6% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 7.5%, 또는 약 하기 중 어느 하나: 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.6%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5% 또는 10%의 농도의 수크로스를 더 포함한다.
비-이온성 계면활성제 또는 세제("습윤제"로도 공지됨)는 치료제의 가용화를 돕기 위해서뿐만 아니라 치료용 단백질을 교반-유도된 응집에 대해 보호하기 위해서 존재하며, 이는 또한 활성 치료 단백질 또는 항체의 변성을 유발하지 않으면서 제형이 전단 표면 응력에 노출되는 것을 허용한다. 적합한 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트(20, 40, 60, 65, 80 등), 폴록사머(184, 188 등), PLURONIC® 폴리올, TRITON®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노에터(TWEEN®-20, TWEEN®-80 등), 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 수크로스 지방산 에스터, 메틸 셀룰로스 및 카복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 사용될 수 있는 음이온성 세제는 소듐 라우릴 설페이트, 다이옥틸 소듐 설포석시네이트 및 다이옥틸 소듐 설포네이트를 포함한다. 양이온성 세제는 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤제토늄 클로라이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제형은 폴리소르베이트 80을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 0.0225% 내지 약 0.0275%, 약 0.0225% 내지 약 0.0270%, 약 0.0225% 내지 약 0.0265%, 약 0.0225% 내지 약 0.0260%, 약 0.0225% 내지 약 0.0250%, 또는 약 0.0225%, 0.0230%, 0.0235%, 0.0240%,0.0245%, 0.0250%, 0.0255%, 0.0260%, 0.0265%, 0.0270%, 또는 0.0275% 중 어느 하나의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 135mg/mL 내지 약 165mg/mL(예컨대, 약 150mg/mL)의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 10mM 내지 약 25mM L-히스티딘 또는 L-히스티딘 하이드로클로라이드(예컨대, 약 15mM), 약 4% 내지 약 10%의 농도의 트레할로스(예컨대, 트레할로스 이수화물) 및 약 0.0225% 내지 약 0.0275%(예컨대, 약 0.025%)의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 5.0 내지 6.3이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 135mg/mL 내지 약 165mg/mL(예컨대, 약 150mg/mL)의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 10mM 내지 약 25mM L-히스티딘 또는 L-히스티딘 하이드로클로라이드(예컨대, 약 15mM), 약 150mM 내지 약 200mM(예컨대, 약 175mM)의 농도의 트레할로스(예컨대, 트레할로스 이수화물) 및 약 0.0225% 내지 약 0.0275%(예컨대, 약 0.025%)의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 5.0 내지 6.3이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 135mg/mL 내지 약 165mg/mL(예컨대, 약 150mg/mL)의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 10mM 내지 약 25mM 아세트산나트륨(예컨대, 약 15mM), 약 4% 내지 약 10%의 농도의 트레할로스(예컨대, 트레할로스 이수화물) 및 약 0.0225% 내지 약 0.0275%(예컨대, 약 0.025%)의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 5.0 내지 6.3이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 135mg/mL 내지 약 165mg/mL(예컨대, 약 150mg/mL)의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 10mM 내지 약 25mM 아세트산나트륨(예컨대, 약 15mM), 약 150mM 내지 약 200mM(예컨대, 약 175mM)의 농도의 트레할로스(예컨대, 트레할로스 이수화물) 및 약 0.0225% 내지 약 0.0275%(예컨대, 약 0.025%)의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 5.0 내지 6.3이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 135mg/mL 내지 약 165mg/mL(예컨대, 약 150mg/mL)의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 10mM 내지 약 25mM L-히스티딘 또는 L-히스티딘 하이드로클로라이드(예컨대, 약 15mM), 약 4% 내지 약 10%의 농도의 수크로스 및 약 0.0225% 내지 약 0.0275%(예컨대, 약 0.025%)의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 5.0 내지 6.3이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 135mg/mL 내지 약 165mg/mL(예컨대, 약 150mg/mL)의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 10mM 내지 약 25mM 아세트산나트륨(예컨대, 약 15mM), 약 4% 내지 약 10%의 농도의 수크로스 및 약 0.0225% 내지 약 0.0275%(예컨대, 약 0.025%)의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 5.0 내지 6.3이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 135mg/mL 내지 약 165mg/mL(예컨대, 약 150mg/mL)의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 10mM 내지 약 25mM L-히스티딘 또는 L-히스티딘 하이드로클로라이드(예컨대, 약 15mM), 약 4% 내지 약 10%의 농도의 수크로스 및 약 0.0225% 내지 약 0.0275%(예컨대, 약 0.025%)의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 6.0이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 135mg/mL 내지 약 165mg/mL(예컨대, 약 150mg/mL)의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 10mM 내지 약 25mM L-히스티딘 또는 L-히스티딘 하이드로클로라이드(예컨대, 약 15mM), 약 150mM 내지 약 200mM(예컨대, 약 175mM)의 농도의 트레할로스(예컨대, 트레할로스 이수화물) 및 약 0.0225% 내지 약 0.0275%(예컨대, 약 0.025%)의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 6.0이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 135mg/mL 내지 약 165mg/mL(예컨대, 약 150mg/mL)의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 10mM 내지 약 25mM 아세트산나트륨(예컨대, 약 15mM), 약 150mM 내지 약 200mM(예컨대, 약 175mM)의 농도의 트레할로스(예컨대, 트레할로스 이수화물) 및 약 0.0225% 내지 약 0.0275%(예컨대, 약 0.025%)의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 6.0이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 135mg/mL 내지 약 165mg/mL(예컨대, 약 150mg/mL)의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 10mM 내지 약 25mM 아세트산나트륨(예컨대, 약 15mM), 약 4% 내지 약 10%의 농도의 수크로스 및 약 0.0225% 내지 약 0.0275%(예컨대, 약 0.025%)의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 5.5이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 135mg/mL 내지 약 165mg/mL(예컨대, 약 150mg/mL)의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 10mM 내지 약 25mM 아세트산나트륨(예컨대, 약 15mM), 약 4% 내지 약 10%의 농도의 수크로스 및 약 0.0225% 내지 약 0.0275%(예컨대, 약 0.025%)의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 5.0 내지 6.3이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 150mg/mL의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 15mM L-히스티딘 또는 L-히스티딘 하이드로클로라이드, 약 175mM의 농도의 트레할로스(예컨대, 트레할로스 이수화물) 및 약 0.025%의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 6.0이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 150mg/mL의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 15mM 아세트산나트륨, 약 175mM의 농도의 트레할로스(예컨대, 트레할로스 이수화물) 및 0.025%의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 5.5이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 150mg/mL의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 15mM L-히스티딘 또는 L-히스티딘 하이드로클로라이드, 약 5%의 농도의 수크로스 및 약 0.025%의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 6.0이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 150mg/mL의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 15mM 아세트산나트륨, 약 5%의 농도의 수크로스 및 약 0.025%의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 5.2이다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 150mg/mL의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 15mM 아세트산나트륨, 약 7.5%의 농도의 수크로스 및 약 0.025%의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 5.2이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 150mg/mL의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 15mM 아세트산나트륨, 약 5%의 농도의 트레할로스(예컨대, 트레할로스 이수화물) 및 약 0.025%의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 5.2이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 150mg/mL의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 15mM 아세트산나트륨, 약 7.5%의 농도의 트레할로스(예컨대, 트레할로스 이수화물) 및 약 0.025%의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 5.2이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 150mg/mL의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 15mM 아세트산나트륨, 약 5%의 농도의 수크로스 및 약 0.025%의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 5.8이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 150mg/mL의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 15mM 아세트산나트륨, 약 7.5%의 농도의 수크로스 및 약 0.025%의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 5.8이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 150mg/mL의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 15mM 아세트산나트륨, 약 5%의 농도의 트레할로스(예컨대, 트레할로스 이수화물) 및 약 0.025%의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 5.8이다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 150mg/mL의 농도의 항-Siglec-8 항체, 약 15mM 아세트산나트륨, 약 7.5%의 농도의 트레할로스(예컨대, 트레할로스 이수화물) 및 약 0.025%의 농도(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 여기서 액체 제형의 pH는 5.8이다.
제형을 생체내 투여용으로 사용하기 위하여, 제형은 멸균되어야 한다. 제형은 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 멸균이 부여될 수 있다. 본 명세서에서의 치료용 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어, 피하 주사 바늘에 의해 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알 내에 놓인다.
투여 경로는, 공지되고 허용되는 방법에 따라, 예컨대, 단일 또는 다중 볼루스 또는 장기간에 걸친 주입에 의해 적합한 방식으로, 예컨대, 피하 주사에 의한다.
본 명세서에서의 제형은 또한 치료될 특정한 적응증에 대해서 필요에 따라서 1종 초과의 활성 화합물, 바람직하게는 서로 불리한 영향을 미치지 않는 보완적 활성을 갖는 것들을 함유할 수 있다. 이러한 활성 화합물은 의도된 목적에 유효한 양으로 조합되어 적합하게 존재한다.
본 개시내용의 제형은 개체에게 다양한 용량의 항체를 투여하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체는 개체에게 1회 이상의 용량(들)으로 0.1mg/kg 및 10mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체는 개체에게 1회 이상의 용량(들)으로 1mg/kg 내지 10mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체는 개체에게 1회 이상의 용량(들)으로 0.1mg/kg 내지 3mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체는 개체에게 1회 이상의 용량(들)으로 0.1mg/kg 내지 1mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체는 개체에게 1회 이상의 용량(들)으로 약 1mg/kg 내지 약 3mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체는 개체에게 1회 이상의 용량(들)으로 0.3mg/kg, 1mg/kg, 3mg/kg, 또는 5mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체는 개체에게 1회 이상의 용량(들)으로 300mg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체는 개체에게 1회 이상의 용량(들)으로 약 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.5 mg/kg 또는 10.0 mg/kg 중 임의의 것으로 투여된다.
인간 Siglec-8에 결합하는 본 명세서에 기재된 항체는 본 명세서에 기재된 방법에서 단독으로 또는 다른 제제와 조합되어 사용될 수 있다. 위에서 언급된 이러한 조합 요법은 조합 투여(여기서 2종 이상의 치료제가 동일한 제형 또는 개별 제형 내에 포함됨) 및 개별 투여를 포함하고, 개별 투여의 경우, 본 개시내용의 항체의 투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 전에, 그와 동시에 및/또는 그 후에 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체의 투여 및 1종 이상의 추가의 치료제의 투여는 서로 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 또는 약 6개월 이내에 이루어진다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체의 투여 및 1종 이상의 추가의 치료제의 투여는 서로 약 1주, 약 2주 또는 약 3주 이내에 이루어진다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체의 투여 및 1종 이상의 추가의 치료제의 투여는 서로 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일 또는 약 6일 이내에 이루어진다.
본 개시내용의 제형은 다양한 적응증을 치료 또는 예방하는데, 예컨대, 호산구- 및/또는 비만 세포-관련 질환 또는 장애의 치료를 위하여 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 제형으로 치료될 개체는 활성화된 호산구의 증가, Siglec-8을 발현하는 비만 세포의 증가된 활성, 호산구 및/또는 비만 세포의 증가, 또는 호산구 및/또는 비만 세포의 증가된 활성화 중 하나 이상을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 갖거나 또는 이로 진단되었다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 제형으로 치료될 개체는 천식을 수반하는 만성 비부비동염, 아스피린-악화 호흡기 질환, 부비동 질환을 동반한 성인 발병 비-아토피성 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 섬유화 질환, 전-섬유화 질환, 진행성 전신 비만세포증, 무통성 전신 비만세포증(ISM), 염증성 장 질환(IBD), 호산구성 식도염(EOE), 호산구성 위염(EG), 호산구성 위장염(EGE), 호산구성 결장염(EOC), 호산구성 십이지장염, 비만 세포 위염 또는 비만 세포 위장염, 비만 세포가 상승된 위염 또는 위장염, 과민성 장 증후군, 비만 세포가 상승된 과민성 장 증후군, 기능성 위장 질환, 기능성 소화불량, 알레르기성 결막염, 거대 유두 결막염, 만성 두드러기, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA), 알레르기성 천식, 호산구 또는 비만 세포 표현형을 갖는 천식, 다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증(EGPA), 셀리악병, 위마비, 과다호산구성 증후군, 아토피성 피부염, 아나필락시스, 혈관부종, 비만 세포 활성화 증후군/장애, 및 호산구성 근막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환 또는 장애를 갖거나 또는 이로 진단되었다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 제형으로 투여될 개체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 투여 전에, 개체는 위에서 기재된 적응증 중 하나 이상에 대한 선행 치료(예컨대, 표준 관리 치료)에 실패하였다. 일부 실시형태에서, 조성물의 투여 전에, 개체는 위에서 기재된 적응증 중 하나 이상에 대한 선행 치료(예컨대, 표준 관리 치료)에 의해 적절하게 제어되지 않는 질환 증상을 가졌다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에 따른 일부 실시형태에서, 투여는, 예컨대, 개체(조직 호산구 수의 경우) 또는 말초 혈액(혈액 호산구 수의 경우)으로부터 얻어진 생검 샘플에서, 조성물의 투여 전 호산구 수와 비교하여 호산구 수의 감소를 유발한다. 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에 따른 일부 실시형태에서, 투여는, 예컨대, 조직 또는 말초 혈액으로부터 얻어진 생검 샘플에서, 조성물의 투여 전 비만 세포 활성화와 비교하여 비만 세포 활성화의 감소를 유발한다. 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에 따른 일부 실시형태에서, 투여는, 조성물의 투여 전 개체에서의 하나 이상의 증상과 비교하여 개체에서의 하나 이상의 증상의 감소를 유발한다. 일부 실시형태에서, 투여(예컨대, 피하 주사)는, 예컨대, 개체(조직 호산구 수의 경우) 또는 말초 혈액(혈액 호산구 수의 경우)으로부터 얻어진 생검 샘플에서, 정맥내 주입과 비교하여 호산구 수의 감소를 유발한다. 일부 실시형태에서, 투여(예컨대, 피하 주사)는 투여 후 1시간, 3시간, 15일, 35일, 56일 및/또는 85일에 103/mL 미만 또는 검출 불가능한 수준의 혈액 호산구 수를 유발한다.
항체
본 개시내용의 소정의 양상은 인간 Siglec-8에 결합하는 단리된 항체(예컨대, 인간 Siglec-8에 결합하는 효능제 항체)를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체는 하기 특징들 중 하나 이상을 갖는다: (1) 인간 Siglec-8에 결합함; (2) 인간 Siglec-8의 세포외 도메인에 결합함; (3) 마우스 항체 2E2 및/또는 마우스 항체 2C4보다 높은 친화도로 인간 Siglec-8에 결합함; (4) 마우스 항체 2E2 및/또는 마우스 항체 2C4보다 높은 결합력으로 인간 Siglec-8에 결합함; (5) 열 이동(thermal shift) 검정에서 약 70℃ 내지 72℃ 또는 그 보다 높은 Tm을 가짐; (6) 감소된 푸코실화도를 갖거나 또는 비-푸코실화됨; (7) 호산구 상에서 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 호산구의 아폽토시스를 유도함; (8) 비만 세포 상에서 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 비만 세포를 고갈시키거나 그의 수를 감소시킴; (9) 비만 세포 상에서 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 비만 세포의 FcεRI-의존성 활성(예컨대, 히스타민 방출, PGD2 방출, Ca2+ 유동 및/또는 β-헥소사미니다제 방출 등)을 저해함; (10) ADCC 활성을 개선시키도록 조작됨; (11) 비만 세포 상에서 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고, (시험관내 및/또는 생체내에서) ADCC 활성에 의해 비만 세포를 사멸시킴; (12) 인간 및 비-인간 영장류의 Siglec-8에 결합함; (13) 인간 Siglec-8의 도메인 1, 도메인 2 및/또는 도메인 3에 결합하거나, 또는 인간 Siglec-8의 도메인 1, 도메인 2 및/또는 도메인 3을 포함하는 Siglec-8 폴리펩타이드(예컨대, 본 명세서에 기재된 융합 단백질)에 결합함; 및 (14) 활성화된 호산구를 마우스 항체 2E2 또는 2C4의 EC50 미만의 EC50으로 고갈시킴. 미국 특허 번호 9,546,215 및/또는 WO2015089117에 기재된 임의의 항체가 본 명세서에서 제공되는 방법, 조성물 및 키트에서 사용될 수 있다.
일 양상에서, 본 개시내용은 인간 Siglec-8에 결합하는 항체를 제공한다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8은 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8은 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 비만 세포 상에서 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 비만 세포를 고갈시키거나 그의 수를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 비만 세포 상에서 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 비만 세포-매개 활성을 저해한다.
일 양상에서, 본 발명은 인간 Siglec-8에 결합하는 항체를 제공한다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8은 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8은 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 1 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 1은 서열번호 112의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 2 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 2는 서열번호 113의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 3 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 3은 서열번호 114의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질이 아니라 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질이 아니라 서열번호 117의 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질이 아니라 서열번호 117의 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 세포외 도메인 내의 선형 에피토프에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 세포외 도메인 내의 입체형태적 에피토프에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 호산구 상에서 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 호산구의 아폽토시스를 유도한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 비만 세포 상에서 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 비만 세포를 고갈시킨다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 비만 세포 상에서 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 비만 세포-매개 활성을 저해한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 비만 세포 상에서 발현된 인간 Siglec-8에 결합하고 ADCC 활성에 의해 비만 세포를 사멸시킨다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 비만 세포를 고갈시키고 비만 세포 활성화를 저해한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 항체는 활성화된 호산구를 고갈시키고 비만 세포 활성화를 저해한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 항체(예컨대, 비-푸코실화 항-Siglec-8 항체)는 혈액 호산구를 고갈시키고 비만 세포 활성화를 저해한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 항체(예컨대, 비-푸코실화 항-Siglec-8 항체)는 말초 혈액으로부터 호산구를 고갈시키고 비만 세포 활성화를 저해한다.
본 명세서에서는 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합하는 단리된 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 영장류 교차-반응성을 사용한 항체의 확인은 비-인간 영장류에서의 항-Siglec-8 항체의 전임상 시험에 유용할 것이다. 일 양상에서, 본 발명은 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합하는 항체를 제공한다. 일 양상에서, 본 발명은 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합하는 항체를 제공한다. 일부 실시형태에서, 비-인간 영장류 Siglec-8은 서열번호 118의 아미노산 서열 또는 이의 일부를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비-인간 영장류 Siglec-8은서열번호 119의 아미노산 서열 또는 이의 일부를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비-인간 영장류는 개코원숭이(예컨대, 파피오 아누비스(Papio Anubis))이다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합하는 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 1 내의 에피토프에 결합한다. 추가의 실시형태에서, 인간 Siglec-8의 도메인 1은 서열번호 112의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합하는 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 3 내의 에피토프에 결합한다. 추가의 실시형태에서, 인간 Siglec-8의 도메인 3은 서열번호 114의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합하는 항체는 인간화 항체, 키메라 항체 또는 인간 항체이다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합하는 항체는 뮤린 항체이다. 일부 실시형태에서, 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합하는 항체는 인간 IgG1 항체이다.
일 양상에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체는 단클론성 항체이다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체는 항체 단편(항원-결합 단편 포함), 예컨대, Fab, Fab'-SH, Fv, scFv 또는 (Fab')2 단편이다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체는 항체 단편(항원-결합 단편 포함), 예컨대, Fab, Fab'-SH, Fv, scFv 또는 (Fab')2 단편을 포함한다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체이다. 일 양상에서, 본 명세서에 기재된 임의의 항-Siglec-8 항체는 정제된다.
일 양상에서, Siglec-8에 대한 결합에 대해서 뮤린 2E2 항체 및 뮤린 2C4 항체와 경쟁하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 뮤린 2E2 항체 및 뮤린 2C4 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-Siglec-8 항체가 또한 제공된다. Siglec-8에 대한 뮤린 항체인, 2E2 및 2C4 항체는 미국 특허 번호 8,207,305; 미국 특허 번호 8,197,811, 미국 특허 번호 7,871,612 및 미국 특허 번호 7,557,191에 기재되어 있다.
일 양상에서, Siglec-8에 대한 결합에 대해서 본 명세서에 기재된 임의의 항-Siglec-8 항체(예컨대, HEKA, HEKF, 1C3, 1H10, 4F11, 2C4, 2E2)와 경쟁하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 본 명세서에 기재된 임의의 항-Siglec-8 항체(예컨대, HEKA, HEKF, 1C3, 1H10, 4F11, 2C4, 2E2)와 동일한 에피토프에 결합하는 항-Siglec-8 항체가 또한 제공된다.
본 개시내용의 일 양상에서, 항-Siglec-8 항체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드가 제공된다. 소정의 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터가 제공된다. 소정의 실시형태에서, 이러한 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 본 개시내용의 다른 양상에서, 항-Siglec-8 항체 또는 항-Siglec-8 항체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 조성물이 제공된다. 소정의 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 본 개시내용의 호산구- 또는 비만 세포-관련 질환 또는 장애의 치료용의 약제학적 제형이다.
일 양상에서, 본 명세서에서는 뮤린 항체 2C4의 HVR 서열 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일 양상에서, 본 명세서에서는 뮤린 항체 2E2의 HVR 서열 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일부 실시형태에서, HVR은 Kabat CDR 또는 Chothia CDR이다.
일 양상에서, 본 명세서에서는 뮤린 항체 1C3의 HVR 서열 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일 양상에서, 본 명세서에서는 뮤린 항체 4F11의 HVR 서열 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일 양상에서, 본 명세서에서는 뮤린 항체 1H10의 HVR 서열 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일부 실시형태에서, HVR은 Kabat CDR 또는 Chothia CDR이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 1 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 1은 서열번호 112의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 2 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 2는 서열번호 113의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 3 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 3은 서열번호 114의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질이 아니라 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질이 아니라 서열번호 117의 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질이 아니라 서열번호 117의 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질에 결합한다.
다른 양상에서, 본 명세서에서는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공되고, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/하거나; 또는 경쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (iii) 서열번호 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 2 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 2는 서열번호 113의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양상에서, 본 명세서에서는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공되고, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/하거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 98의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열번호 101의 아미노산 서열의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (iii) 서열번호 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 3 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 3은 서열번호 114의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합한다.
다른 양상에서, 본 명세서에서는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공되고, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/하거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열번호 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 인간 Siglec-8의 도메인 1 내의 에피토프에 결합하고, 여기서 도메인 1은 서열번호 112의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 인간 Siglec-8 및 비-인간 영장류 Siglec-8에 결합한다.
일 양상에서, 본 명세서에서는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공되고, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 61의 아미노산을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열번호 62의 아미노산을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열번호 63의 아미노산을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/하거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 64의 아미노산을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열번호 65의 아미노산의 아미노산을 포함하는 HVR-L2 및 (iii) 서열번호 66의 아미노산의 아미노산을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에서는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공되고, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 61의 아미노산을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열번호 62의 아미노산을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열번호 67 내지 70로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/하거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 64의 아미노산을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열번호 65의 아미노산의 아미노산을 포함하는 HVR-L2 및 (iii) 서열번호 66의 아미노산의 아미노산을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에서는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공되고, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 61의 아미노산을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열번호 62의 아미노산을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열번호 63의 아미노산을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/하거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 64의 아미노산을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열번호 65의 아미노산의 아미노산을 포함하는 HVR-L2 및 (iii) 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
다른 양상에서, 본 명세서에서는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공되고, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 61의 아미노산을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열번호 62의 아미노산을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열번호 67 내지 70로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/하거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 64의 아미노산을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열번호 65의 아미노산의 아미노산을 포함하는 HVR-L2 및 (iii) 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
다른 양상에서, 본 명세서에서는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공되고, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/하거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (iii) 서열번호 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 양상에서, 본 명세서에서는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공되고, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/하거나; (i) 서열번호 98의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (iii) 서열번호 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 양상에서, 본 명세서에서는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공되되, 여기서 중쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하고/하거나; (i) 서열번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열번호 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (iii) 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체는 임의의 적합한 프레임워크 가변 도메인 서열을 포함할 수 있되, 단, 항체는 인간 Siglec-8에 결합하는 능력을 보유한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 중쇄 프레임워크 영역은 "HC-FR1-FR4"로 지정되고, 경쇄 프레임워크 영역은 "LC-FR1-FR4"로 지정된다 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열번호 26, 34, 38 및 45의 중쇄 가변 도메인 프레임워크 서열(각각 HC-FR1, HC-FR2, HC-FR3 및 HC-FR4)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열번호 48, 51, 55 및 60의 경쇄 가변 도메인 프레임워크 서열(각각 LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3 및 LC-FR4)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열번호 48, 51, 58 및 60의 경쇄 가변 도메인 프레임워크 서열(각각 LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3 및 LC-FR4)을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 프레임워크 서열 및 초가변 영역을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 여기서 프레임워크 서열은 각각 HC-FR1 내지 HC-FR4 서열인 서열번호 26 내지 29(HC-FR1), 서열번호 31 내지 36(HC-FR2), 서열번호 38 내지 43(HC-FR3) 및 서열번호 45 또는 46 (HC-FR4)을 포함하고; HVR-H1은 서열번호 61의 아미노산을 포함하고; HVR-H2는 서열번호 62의 아미노산을 포함하고; 그리고 HVR-H3은 서열번호 63의 아미노산을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 프레임워크 서열 및 초가변 영역을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 여기서 프레임워크 서열은 각각 HC-FR1 내지 HC-FR4 서열인 서열번호 26 내지 29(HC-FR1), 서열번호 31 내지 36(HC-FR2), 서열번호 38 내지 43(HC-FR3) 및 서열번호 45 또는 46 (HC-FR4)을 포함하고; HVR-H1은 서열번호 61의 아미노산을 포함하고; HVR-H2는 서열번호 62의 아미노산을 포함하고; 그리고 HVR-H3은 서열번호 67 내지 70으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 프레임워크 서열 및 초가변 영역을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 여기서 프레임워크 서열은 각각 LC-FR1 내지 LC-FR4 서열인 서열번호 48 또는 49(LC-FR1), 서열번호 51 내지 53(LC-FR2), 서열번호 55 내지 58(LC-FR3) 및 서열번호 60(LC-FR4)을 포함하고; HVR-L1은 서열번호 64의 아미노산을 포함하고; HVR-L2는 서열번호 65의 아미노산을 포함하고; 그리고 HVR-L3은 서열번호 66의 아미노산을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 프레임워크 서열 및 초가변 영역을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 여기서 프레임워크 서열은 각각 LC-FR1 내지 LC-FR4 서열인 서열번호 48 또는 49(LC-FR1), 서열번호 51 내지 53(LC-FR2), 서열번호 55 내지 58(LC-FR3) 및 서열번호 60(LC-FR4)을 포함하고; HVR-L1은 서열번호 64의 아미노산을 포함하고; HVR-L2는 서열번호 65의 아미노산을 포함하고; 그리고 HVR-L3은 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함한다. 이들 항체의 일 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 2 내지 10으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고 경쇄 가변 도메인은 서열번호 16 내지 22로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 이들 항체의 일 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 2 내지 10으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고 경쇄 가변 도메인은 서열번호 23 또는 24로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 이들 항체의 일 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 11 내지 14로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고 경쇄 가변 도메인은 서열번호 16 내지 22로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 이들 항체의 일 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 11 내지 14로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고 경쇄 가변 도메인은 서열번호 23 또는 24로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 이들 항체의 일 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고 경쇄 가변 도메인은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함한다. 이들 항체의 일 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고 경쇄 가변 도메인은 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 HVR 서열은 다음을 포함한다:
a) HVR-H1(IYGAH(서열번호 61));
b) HVR-H2(VIWAGGSTNYNSALMS(서열번호 62)); 및
c) HVR-H3(DGSSPYYYSMEY(서열번호 63); DGSSPYYYGMEY(서열번호 67); DGSSPYYYSMDY(서열번호 68); DGSSPYYYSMEV(서열번호 69); 또는 DGSSPYYYGMDV(서열번호 70)).
일부 실시형태에서, 중쇄 HVR 서열은 다음을 포함한다:
a) HVR-H1(SYAMS(서열번호 88); DYYMY(서열번호 89); 또는 SSWMN(서열번호 90));
b) HVR-H2(IISSGGSYTYYSDSVKG(서열번호 91); RIAPEDGDTEYAPKFQG(서열번호 92); 또는 QIYPGDDYTNYNGKFKG(서열번호 93)); 및 c) HVR-H3(HETAQAAWFAY(서열번호 94); EGNYYGSSILDY(서열번호 95); 또는 LGPYGPFAD(서열번호 96)).
일부 실시형태에서, 중쇄 FR 서열은 다음을 포함한다:
a) HC-FR1(EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLT(서열번호 26);
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLT(서열번호 27);
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIS(서열번호 28); 또는
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLT(서열번호 29));
b) HC-FR2(WVRQAPGKGLEWVS(서열번호 31); WVRQAPGKGLEWLG(서열번호 32); WVRQAPGKGLEWLS(서열번호 33); WVRQAPGKGLEWVG(서열번호 34); WIRQPPGKGLEWIG(서열번호 35); 또는 WVRQPPGKGLEWLG(서열번호 36));
c) HC-FR3(RFTISKDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 38);
RLSISKDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 39);
RLTISKDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 40);
RFSISKDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(서열번호 41);
RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR(서열번호 42); 또는
RLSISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAR(서열번호 43)); 및
d) HC-FR4(WGQGTTVTVSS(서열번호 45); 또는 WGQGTLVTVSS(서열번호 46)).
일부 실시형태에서, 경쇄 HVR 서열은 다음을 포함한다:
a) HVR-L1(SATSSVSYMH(서열번호 64));
b) HVR-L2(STSNLAS(서열번호 65)); 및
c) HVR-L3(QQRSSYPFT(서열번호 66); 또는 QQRSSYPYT(서열번호 71)).
일부 실시형태에서, 경쇄 HVR 서열은 다음을 포함한다:
a) HVR-L1(SASSSVSYMH(서열번호 97); RASQDITNYLN(서열번호 98); 또는 SASSSVSYMY(서열번호 99));
b) HVR-L2(DTSKLAY(서열번호 100); FTSRLHS(서열번호 101); 또는 DTSSLAS(서열번호 102)); 및
c) HVR-L3(QQWSSNPPT(서열번호 103); QQGNTLPWT(서열번호 104); 또는 QQWNSDPYT(서열번호 105)).
일부 실시형태에서, 항체는 다음을 포함한다:
(i) 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 (i) 서열번호 97의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (iii) 서열번호 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(i) 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 (i) 서열번호 98의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (iii) 서열번호 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(i) 서열번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 (i) 서열번호 99의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열번호 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (iii) 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역.
일부 실시형태에서, 경쇄 FR 서열은 다음을 포함한다:
a) LC-FR1(EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC(서열번호 48); 또는 EIILTQSPATLSLSPGERATLSC(서열번호 49));
b) LC-FR2(WFQQKPGQAPRLLIY(서열번호 51); WFQQKPGQAPRLWIY(서열번호 52); 또는 WYQQKPGQAPRLLIY(서열번호 53));
c) LC-FR3(GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC(서열번호 55);
GVPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYC(서열번호 56);
GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC(서열번호 57); 또는
GIPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYC(서열번호 58)); 및
d) LC-FR4(FGPGTKLDIK(서열번호 60)).
일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 인간 Siglec-8에 결합하는 항-Siglec-8 항체(예컨대, 인간화 항-Siglec-8) 항체를 제공하되, 여기서 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 다음을 포함한다:
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 도메인:
(1) 서열번호 26 내지 29로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR1;
(2) 서열번호 61의 아미노산을 포함하는 HVR-H1;
(3) 서열번호 31 내지 36으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR2;
(4) 서열번호 62의 아미노산을 포함하는 HVR-H2;
(5) 서열번호 38 내지 43으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR3;
(6) 서열번호 63의 아미노산을 포함하는 HVR-H3; 및
(7) 서열번호 45 내지 46으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR4,
및/또는
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 도메인:
(1) 서열번호 48 내지 49로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR1;
(2) 서열번호 64의 아미노산을 포함하는 HVR-L1;
(3) 서열번호 51 내지 53으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR2;
(4) 서열번호 65의 아미노산의 아미노산을 포함하는 HVR-L2;
(5) 서열번호 55 내지 58로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR3;
(6) 서열번호 66의 아미노산의 아미노산을 포함하는 HVR-L3; 및
(7) 서열번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR4.
일 양상에서, 본 명세서에서는 서열번호 2 내지 10으로부터 선택된 중쇄 가변 도메인 및/또는 서열번호 16 내지 22로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일 양상에서, 본 명세서에서는 서열번호 2-14로부터 선택된 중쇄 가변 도메인 및/또는 서열번호 16 내지 24로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일 양상에서, 본 명세서에서는 서열번호 2 내지 10으로부터 선택된 중쇄 가변 도메인 및/또는 서열번호 23 또는 24로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일 양상에서, 본 명세서에서는 서열번호 11 내지 14로부터 선택된 중쇄 가변 도메인 및/또는 서열번호 16 내지 22로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일 양상에서, 본 명세서에서는 서열번호 11 내지 14로부터 선택된 중쇄 가변 도메인 및/또는 서열번호 23 또는 24로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일 양상에서, 본 명세서에서는 서열번호 6의 중쇄 가변 도메인 및/또는 서열번호 16 또는 21로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다.
일 양상에서, 본 명세서에서는 서열번호 106 내지 108로부터 선택된 중쇄 가변 도메인 및/또는 서열번호 109 내지 111로부터 선택된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일 양상에서, 본 명세서에서는 서열번호 106의 중쇄 가변 도메인 및/또는 서열번호 109의 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일 양상에서, 본 명세서에서는 서열번호 107의 중쇄 가변 도메인 및/또는 서열번호 110의 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일 양상에서, 본 명세서에서는 서열번호 108의 중쇄 가변 도메인 및/또는 서열번호 111의 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 서열번호 2 내지 14로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 서열번호 106 내지 108로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일부 실시형태에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열은 참조 서열에 비해 치환, 삽입 또는 결실을 함유하지만, 그러한 아미노산 서열을 포함하는 항체는 인간 Siglec-8에 결합하는 능력을 보유한다. 일부 실시형태에서, 치환, 삽입 또는 결실(예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산)은 HVR을 벗어난 영역(즉, FR)에서 발생한다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열번호 106 내지 108로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 서열번호 16 내지 24로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 서열번호 109 내지 111로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일부 실시형태에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열은 참조 서열에 비해 치환, 삽입 또는 결실을 함유하지만, 그러한 아미노산 서열을 포함하는 항체는 인간 Siglec-8에 결합하는 능력을 보유한다. 일부 실시형태에서, 치환, 삽입 또는 결실(예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산)은 HVR을 벗어난 영역(즉, FR)에서 발생한다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열번호 16의 아미노산 서열 또는 21을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열번호 109 내지 111로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
일 양상에서, 본 개시내용은 (a) 표 1에 제시된 것들로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 VH HVR 및/또는 (b) 표 1에 제시된 것들로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 VL HVR을 포함하는 항-Siglec-8 항체를 제공한다.
일 양상에서, 본 개시내용은 (a) 표 2에 제시된 것들로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 VH HVR 및/또는 (b) 표 2에 제시된 것들로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 VL HVR을 포함하는 항-Siglec-8 항체를 제공한다.
일 양상에서, 본 개시내용은 (a) 표 3에 제시된 것들로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 VH FR 및/또는 (b) 표 3에 제시된 것들로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 VL FR을 포함하는 항-Siglec-8 항체를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 표 4에 제시된 항체, 예를 들어, HAKA 항체, HAKB 항체, HAKC 항체 등의 중쇄 가변 도메인 및/또는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다.
5가지 부류의 면역글로불린이 존재한다: 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지정된 중쇄를 갖는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM. γ 및 α 부류는 하위부류로 추가로 분류되며, 예를 들어 인간은 하기 하위부류: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2를 발현한다. IgG1 항체는 동종이형이라 불리는 다중 다형성 변이체로 존재할 수 있으며(문헌[Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7]에서 검토됨), 이 중 임의의 것이 본 명세서의 실시형태 중 일부에 사용하기에 적합하다. 인간 집단 내에서 공통의 동종이형 변이체는 문자 a, f, n, z 또는 이들의 조합에 의해 지정된 것이다. 본 명세서의 임의의 실시형태에서, 항체는 인간 IgG Fc 영역을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함할 수 있다. 추가의 실시형태에서, 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG1 또는 IgG4를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 IgG1 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 IgG4 항체이다. 일부 실시형태에서, 인간 IgG4는 아미노산 치환 S228P를 포함하고, 여기서 아미노산 잔기는 Kabat에서와 같은 EU 지수에 따라서 넘버링된다. 일부 실시형태에서, 인간 IgG1은 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IgG4는 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 서열번호 76 또는 77로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-Siglec-8 항체가 제공된다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 리렌텔리맙(lirentelimab)이다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 활성화된 호산구의 아폽토시스를 유도한다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 휴지기 호산구의 아폽토시스를 유도한다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 활성화된 호산구를 고갈시키고 비만 세포 활성화를 저해한다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 비만 세포를 고갈시키거나 감소시키고 비만 세포 활성화를 저해한다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 비만 세포의 수를 고갈시키거나 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 ADCC 활성에 의해 비만 세포를 사멸시킨다. 일부 실시형태에서, 항체는 조직에서 Siglec-8을 발현하는 비만 세포를 고갈시키거나 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 항체는 생물학적 유체에서 Siglec-8을 발현하는 비만 세포를 고갈시키거나 감소시킨다.
1. 항체 친화도
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체는 마우스 항체 2E2 및/또는 마우스 항체 2C4와 비교하여 대략 동일하거나 또는 더 높은 친화도 및/또는 더 높은 결합력으로 인간 Siglec-8에 결합한다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 항-Siglec-8 항체는 1μM 이하, 150nM 이하, 100nM 이하, 50nM 이하, 10nM 이하 1nM 이하, 0.1nM 이하, 0.01nM 이하, 또는 0.001nM 이하(예컨대, 10-8 M 이하, 예컨대, 10-8M 내지 10-13M, 예컨대, 10-9M 내지 10-13M)의 해리 상수(Kd)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체는 마우스 항체 2E2 및/또는 마우스 항체 2C4보다 약 1.5배, 약 2배, 약 3배, 약 4배, 약 5배, 약 6배, 약 7배, 약 8배, 약 9배 또는 약 10배 더 높은 친화도로 인간 Siglec-8에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열번호 16 또는 21로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체의 결합 친화도는 표면 플라스몬 공명 검정에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, Kd 또는 Kd값은 대략 10 반응 단위(RU)의 고정화된 항원 CM5 칩으로 25℃에서 BIAcore™-2000 또는 BIAcore™-3000(BIAcore, Inc., 뉴저지주 피스카타웨이 소재)을 사용함으로써 측정될 수 있다. 간략하게, 카복시메틸화 덱스트란 바이오센서 칩(CM5, BIAcore® Inc.)을 공급업체의 지침에 따라 N-에틸-N'-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 N-하이드록시석신이미드(NHS)로 활성화시킨다. 포획 항체(예컨대, 항-인간-Fc)를 10mM 아세트산나트륨, pH 4.8로 희석시킨 후, 30 μl/분의 유량으로 주사하고, 항-Siglec-8 항체로 추가로 고정화시킨다. 동역학 측정을 위해, 이량체 Siglec-8의 2배 연속 희석물을 대략 25 μl/분의 유량으로 25℃에서 0.05% 트윈 20이 포함된 PBS(PBST)에 주입한다. 단순 일-대-일 랭뮤어 결합 모델(BIAcore® 평가 소프트웨어 버전 3.2)을 사용하여 회합 및 해리 센소그램을 동시에 피팅시켜 회합률(kon) 및 해리율(koff)을 계산한다. 평형 해리 상수(Kd)를 koff/kon의 비로 계산한다. 예컨대, 문헌[Chen, Y., et al., (1999) J. Mol. Biol. 293:865-881]을 참조한다.
다른 실시형태에서, 생물층 간섭측정법을 사용하여 Siglec-8에 대한 항-Siglec-8 항체의 친화도를 결정할 수 있다. 예시적인 검정에서, Siglec-8-Fc 태그부착된 단백질을 항-인간 포획 센서 상에 고정화시키고, 이를 증가하는 농도의 마우스, 키메라 또는 인간화 항-Siglec-8 Fab 단편과 함께 인큐베이션하여, 예를 들어 Octet Red 384 시스템(ForteBio)과 같은 기기를 사용하여 친화도 측정치를 얻는다.
항-Siglec-8 항체의 결합 친화도는, 예를 들어, 관련 분야에 널리 공지된 표준 기술을 사용하여 문헌[Munson et al., Anal. Biochem., 107:220 (1980)]에 기재된 스캐차드 분석에 의해 또한 결정될 수 있다. 또한, 문헌[Scatchard, G., Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660 (1947)]을 참조한다.
2. 항체 결합력
일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체의 결합력은 표면 플라스몬 공명 검정에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, Kd 또는 Kd 값은 BIAcore T100을 사용함으로써 측정될 수 있다. 포획 항체(예컨대, 염소-항-인간-Fc 및 염소-항-마우스-Fc)를 CM5 칩 상에 고정화시킨다. 유동 세포를 항-인간 또는 항-마우스 항체로 고정화시킬 수 있다. 이러한 검정은 특정 온도 및 유량, 예를 들어 25℃에서 30μl/분의 유량으로 수행된다. 이량체 Siglec-8을 다양한 농도, 예를 들어 15nM 내지 1.88pM 범위의 농도로 검정 완충제 중에 희석시킨다. 항체를 포획하고, 고 성능 주사를 수행하고, 이어서 해리시킨다. 유동 세포를 완충제, 예를 들어 50mM 글리신 pH 1.5로 재생시킨다. 빈 참조 세포 및 다중 검정 완충제 주사를 사용한 결과를 블랭크로 두고, 1:1 글로벌 피트 파라미터(global fit 파라미터)를 사용하여 분석한다.
3.
경쟁 검정
경쟁 검정을 사용하여, 2개의 항체가 동일하거나 입체적으로 중첩되는 에피토프를 인식함으로써 동일한 에피토프에 결합하는지 아니면 하나의 항체가 항원에 대한 또 다른 항체의 결합을 경쟁적으로 저해하는지의 여부를 결정할 수 있다. 이들 검정은 당업계에 공지되어 있다. 전형적으로, 항원 또는 항원 발현 세포를 다중-웰 플레이트 상에 고정화시키고, 표지된 항체의 결합을 차단하는 비표지 항체의 능력을 측정한다. 이러한 경쟁 검정을 위한 통상의 표지는 방사성 표지 또는 효소 표지이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체는, 세포(예컨대, 비만 세포)의 세포 표면 상에 존재하는 에피토프에의 결합에 대해서, 본 명세서에 기재된 2E2 항체와 경쟁한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체는, 세포 (예컨대, 비만 세포)의 세포 표면 상에 존재하는 에피토프에의 결합에 대해서, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체와 경쟁한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체는, 세포(예컨대, 비만 세포)의 세포 표면 상에 존재하는 에피토프에의 결합에 대해서, 본 명세서에 기재된 2C4 항체와 경쟁한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체는, 세포(예컨대, 비만 세포)의 세포 표면 상에 존재하는 에피토프에의 결합에 대해서, 서열번호 2의 아미노산 서열(미국 특허 번호 8,207,305에서 발견된 것)을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 4의 아미노산 서열(미국 특허 번호 8,207,305에서 발견된 것)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체와 경쟁한다.
4.
열 안정성
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8은 열 이동 검정에서 적어도 약 70℃, 적어도 약 71℃ 또는 적어도 약 72℃의 용융 온도(Tm)를 갖는다. 예시적인 열 이동 검정에서, 인간화 항-Siglec-8 항체를 포함하는 샘플을 형광 염료(Sypro Orange)와 함께 qPCR 써멀 사이클러에서 71주기 동안 주기당 1℃ 증가시키면서 인큐베이션하여 Tm을 결정한다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 마우스 2E2 항체 및/또는 마우스 2C4 항체와 비교하여 유사하거나 더 높은 Tm을 갖는다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열번호 16 또는 21로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 키메라 2C4 항체와 비교하여 동일하거나 더 높은 Tm을 갖는다. 일부 실시형태에서, 항-Siglec-8 항체는 서열번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는 항체와 비교하여 동일하거나 더 높은 Tm을 갖는다.
5.
생물학적 활성 검정
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체는 호산구를 고갈시키고 비만 세포를 저해한다. 세포의 아폽토시스를 평가하는 검정은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 아넥신 V로의 염색 및 TUNNEL 검정이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체는 ADCC 활성을 유도한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체는 ADCC 활성에 의해 Siglec-8을 발현하는 호산구를 사멸시킨다. 일부 실시형태에서, 조성물은 비-푸코실화된(즉, 아푸코실화된(afucosylated)) 항-Siglec-8 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 비-푸코실화 항-Siglec-8 항체를 포함하는 조성물은 부분적으로 푸코실화된 항-Siglec-8 항체를 포함하는 조성물과 비교하여 Siglec-8 발현 호산구에 대한 ADCC 활성을 증진시킨다. ADCC 활성을 평가하는 검정은 당업계에 널리 공지되어 있고 본 명세서에 기재되어 있다. 예시적인 검정에서, ADCC 활성을 측정하기 위해, 효과기 세포 및 표적 세포를 사용한다. 효과기 세포의 예는 자연 살해(NK) 세포, 거대 과립 림프구(LGL), 림포카인-활성화된 살해(LAK) 세포, 및 NK 및 LGL을 포함하는 PBMC, 또는 세포 표면 상에 Fc 수용체를 갖는 백혈구, 예컨대, 호중구, 호산구 및 대식세포를 포함한다. 효과기 세포는 관심 질환을 갖는 개체를 포함한 임의의 공급원으로부터 단리될 수 있다. 표적 세포는 평가하고자 하는 항체가 인식될 수 있는 세포 표면 항원 상에서 발현되는 임의의 세포이다. 이러한 표적 세포의 예는 세포 표면 상에서 Siglec-8을 발현하는 호산구이다. 이러한 표적 세포의 또 다른 예는 세포 표면(예컨대, 라모스 2C10) 상에서 Siglec-8을 발현하는 세포주(예컨대, 라모스 세포주)이다. 표적 세포는 세포용해의 검출을 가능하게 하는 시약으로 표지될 수 있다. 표지를 위한 시약의 예는 방사성 물질, 예컨대, 소듐 크로메이트(Na2 51CrO4)를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Immunology, 14, 181 (1968); J. Immunol. Methods., 172, 227 (1994); 및 J. Immunol. Methods., 184, 29 (1995)]을 참조한다.
비만 세포에 대한 항-Siglec-8 항체의 ADCC 및 아폽토시스 활성을 평가하기 위한 예시적인 검정에서, 인간 비만 세포는 공개된 프로토콜에 따라 인간 조직 또는 생물학적 유체로부터 단리되거나(Guhl et al., Biosci. Biotechnol. Biochem., 2011, 75:382-384; Kulka et al., In Current Protocols in Immunology, 2001, (John Wiley & Sons, Inc.)) 또는 예를 들어 문헌[Yokoi et al., J Allergy Clin Immunol., 2008, 121:499-505]에 기재된 바와 같이 인간 조혈 줄기 세포로부터 분화된다. 정제된 비만 세포를 멸균 96-웰 U-바닥 플레이트 내의 완전 RPMI 배지 중에 재현탁시키고, 0.0001 ng/ml 내지 10 μg/ml 범위의 농도에서 30분 동안 항-Siglec-8 항체의 존재 또는 부재 하에 인큐베이션한다. 샘플을 정제된 자연 살해(NK) 세포 또는 신선한 PBL과 함께 및 이것 없이 추가로 4 내지 48시간 인큐베이션하여 ADCC를 유도한다. 비만 세포(CD117 및 FcεR1)를 검출하기 위한 형광 접합된 항체 및 살아있는 세포 및 죽은 또는 죽어가는 세포를 판별하기 위한 아넥신-V 및 7AAD를 사용하여 유동 세포측정법에 의해 아폽토시스 또는 ADCC에 의한 세포-사멸을 분석한다. 아넥신-V 및 7AAD 염색은 제조업체의 지침서에 따라 수행한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체는 비만 세포-매개 활성을 저해한다. 비만 세포 트립타제가 총 비만 세포 수 및 활성화에 대한 바이오마커로서 사용되어 왔다. 예를 들어, 혈액 또는 소변에서 총 및 활성 트립타제뿐만 아니라 히스타민, N-메틸 히스타민 및 11-베타-프로스타글란딘 F2를 측정하여 비만 세포의 감소를 평가할 수 있다. 예컨대, 예시적인 비만 세포 활성 검정에 대해서는 미국 특허 출원 공개 번호 US 20110293631을 참조한다.
E. 항체 제조
본 명세서에 기재된 항체(예컨대, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)는 항체의 을 위해 당업계에서 이용 가능한 기술을 사용하여 제조되며, 이 중 예시적인 방법이 하기 섹션에서 보다 상세히 기재된다.
1. 항체 단편
본 개시내용은 항체 단편을 포괄한다. 항체 단편은 전통적인 수단, 예컨대, 효소적 소화에 의해 또는 재조합 기술에 의해 생성될 수 있다. 특정 상황에서는, 전체 항체가 아닌 항체 단편을 사용하는 것이 유리하다. 특정 항체 단편의 검토를 위해, 문헌[Hudson et al. (2003) Nat. Med. 9:129-134]을 참조한다.
항체 단편의 생산을 위해 다양한 기술이 개발되어 왔다. 전통적으로, 이들 단편은 무손상 항체의 단백질분해적 소화를 통해 유래되었다(예컨대, 문헌[Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992); 및 Brennan et al., Science, 229:81 (1985)] 참조). 그러나, 현재 이들 단편은 재조합 숙주 세포에 의해 직접적으로 생산될 수 있다. Fab, Fv 및 ScFv 항체 단편은 모두 이. 콜라이(E. coli)에서 발현되어 그로부터 분비될 수 있어서 다량의 이들 단편의 용이한 생산을 가능하게 한다. 항체 단편은 위에서 논의된 항체 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 대안적으로, Fab'-SH 단편은 이. 콜라이로부터 직접적으로 회수되고 화학적으로 커플링되어 F(ab')2 단편을 형성할 수 있다(Carter et al., Bio/Technology 10: 163-167 (1992)). 또 다른 접근법에 따라, F(ab')2 단편은 재조합 숙주 세포 배양물로부터 직접 단리될 수 있다. 샐비지 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하는, 증가된 생체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab')2 단편이 미국 특허 번호 5,869,046에 기재되어 있다. 항체 단편의 생산을 위한 다른 기술은 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 소정의 실시형태에서, 항체는 단일 쇄 Fv 단편(scFv)이다. WO 93/16185; 미국 특허 번호 5,571,894; 및 5,587,458을 참조한다. Fv 및 scFv는 불변 영역이 결여된 무손상 결합 부위를 갖는 유일한 종이고; 따라서 생체내 사용 동안 감소된 비특이적 결합에 적합할 수 있다. scFv 융합 단백질은 scFv의 아미노 또는 카복시 말단에 효과기 단백질의 융합체를 생성시키도록 구축될 수 있다. 상기 문헌[Antibody Engineering, ed. Borrebaeck]을 참조한다. 또한, 항체 단편은, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,641,870에 기재된 바와 같은 "선형 항체"일 수 있다. 이러한 선형 항체는 단일특이적 또는 이중특이적일 수 있다.
2. 인간화 항체
본 개시내용은 인간화 항체를 포괄한다. 비-인간 항체를 인간화하기 위한 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 인간화 항체는 비-인간인 공급원으로부터 유래된 1개 이상의 아미노산 잔기가 도입되어 있을 수 있다. 이들 비-인간 아미노산 잔기는 종종 "유입" 잔기로 지칭되고, 이는 전형적으로 "유입" 가변 도메인으로부터 취해진다. 인간화는 본질적으로 문헌[Winter (Jones et al. (1986) Nature 321:522-525; Riechmann et al. (1988) Nature 332:323-327; Verhoeyen et al. (1988) Science 239:1534-1536)]의 방법에 따라, 초가변 영역 서열로 인간 항체의 상응하는 서열을 치환함으로써 수행될 수 있다. 따라서, 이러한 "인간화" 항체는 실질적으로 무손상이 아닌 인간 가변 도메인이 비-인간 종으로부터의 상응하는 서열에 의해 치환된 키메라 항체이다(미국 특허 번호 4,816,567). 실제로, 인간화 항체는 전형적으로 일부 초가변 영역 잔기 및 가능하게는 일부 FR 잔기가 설치류 항체의 유사 부위로부터의 잔기에 의해 치환된 인간 항체이다.
인간화 항체의 제조에 사용될 경쇄 및 중쇄 둘 다의 인간 가변 도메인의 선택은 항원성을 감소시키는데 중요할 수 있다. 소위 "최적-적합(best-fit)" 방법에 따라, 설치류(예컨대, 마우스) 항체의 가변 도메인의 서열을 공지된 인간 가변 도메인 서열의 전체 라이브러리에 대하여 스크리닝한다. 설치류의 것과 가장 근접한 인간 서열은 이어서 인간화 항체에 대한 인간 프레임워크로서 허용된다(Sims et al. (1993) J. Immunol. 151:2296; Chothia et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901). 또 다른 방법은 경쇄 또는 중쇄의 특정한 하위군의 모든 인간 항체의 컨센서스 서열로부터 유래된 특정한 프레임워크를 사용한다. 동일한 프레임워크가 여러 상이한 인간화 항체에 대해 사용될 수 있다(Carter et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285; Presta et al. (1993) J. Immunol., 151:2623).
추가로, 항원에 대한 고친화도 및 다른 유리한 생물학적 특성을 보유하도록 항체를 인간화하는 것이 일반적으로 바람직하다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 하나의 방법에 따르면, 인간화 항체는 모 서열 및 인간화 서열의 3차원 모델을 사용하는 모 서열 및 다양한 개념적 인간화 생성물의 분석 공정에 의해 제조된다. 3차원 면역글로불린 모델은 통상적으로 이용 가능하고, 당업자에게 익숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 입체형태적 구조를 예시하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램이 이용 가능하다. 이들 디스플레이의 검사로 후보 면역글로불린 서열의 기능화에 있어서 잔기의 가능한 역할의 분석이 가능하며, 즉, 후보 면역글로불린이 그의 항원에 결합하는 능력에 영향을 미치는 잔기의 분석이 가능하다. 이러한 방식으로, 목적하는 항체 특징, 예컨대, 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화도가 달성되도록 수용자 및 유입 서열로부터 FR 잔기를 선택하고 조합할 수 있다. 일반적으로, 초가변 영역 잔기가 항원 결합에 영향을 미치는데 있어서 직접적이고 가장 실질적으로 관여한다.
소정의 실시형태에서, 본 개시내용의 항체는 항체가 글리코실화되는 정도를 증가 또는 감소시키도록 변경된다. 폴리펩타이드의 글리코실화는 전형적으로 N-연결되거나 O-연결된다. N-연결은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. 트라이펩타이드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌(여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 아스파라긴 측쇄에의 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩타이드에서 이들 트라이펩타이드 서열 중 어느 하나의 존재는 잠재적 글리코실화 부위를 생성한다. O-연결된 글리코실화는 하이드록시아미노산, 가장 통상적으로는 세린 또는 트레오닌에의 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스 중 하나의 부착을 지칭하지만, 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시라이신이 또한 사용될 수 있다.
항체에 대한 글리코실화 부위의 부가 또는 결실은 1개 이상의 위에서 기재된 트라이펩타이드 서열이 생성되거나 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성된다(N-연결된 글리코실화 부위의 경우). 변경은 또한 원래의 항체 서열에 대한 1개 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가, 결실 또는 치환을 통해 이루어질 수도 있다(O-연결된 글리코실화 부위의 경우).
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우에, 그에 부착된 탄수화물이 변경될 수 있다. 예를 들어, 항체의 Fc 영역에 부착된 푸코스가 없는 성숙한 탄수화물 구조를 갖는 항체가 미국 특허 출원 번호 US 2003/0157108(Presta, L.)에 기재되어 있다. 또한, US 2004/0093621(교와 핫코 코교 캄파니, 리미티드(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd))을 참조한다. 항체의 Fc 영역에 부착된 탄수화물 내의 양분성 N-아세틸글루코사민(GlcNAc)을 갖는 항체가 WO 2003/011878(Jean-Mairet et al.) 및 미국 특허 번호 6,602,684(Umana et al.)에 언급되어 있다. 항체의 Fc 영역에 부착된 올리고당 내에 적어도 1개의 갈락토스 잔기를 갖는 항체가 WO 1997/30087(Patel et al.)에 보고되어 있다. 또한, 항체의 Fc 영역에 부착된 변경된 탄수화물을 갖는 항체에 관한 WO 1998/58964(Raju, S.) 및 WO 1999/22764(Raju, S.)를 참조한다. 또한, 변형된 글리코실화를 갖는 항원-결합 분자에 대한 US 2005/0123546(Umana et al.)을 참조한다.
소정의 실시형태에서, 글리코실화 변이체는 Fc 영역에 부착된 탄수화물 구조에 푸코스가 결여되어 있는 Fc 영역을 포함한다. 이러한 변이체는 개선된 ADCC 기능을 갖는다. 선택적으로, Fc 영역은 ADCC를 추가로 개선시키는 1개 이상의 아미노산 치환, 예를 들어, Fc 영역의 위치 298, 333 및/또는 334(잔기의 Eu 넘버링)에서의 치환을 더 포함한다. "탈푸코실화" 또는 "푸코스-결핍" 항체와 관련된 공개의 예는 다음을 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; 문헌[Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)]. 탈푸코실화 항체를 생산하는 세포주의 예는 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포(문헌[Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)]; 미국 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1(Presta, L); 및 WO 2004/056312 A1(Adams et al.), 특히 실시예 11), 및 녹아웃 세포주, 예컨대, 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자인 FUT8 녹아웃 CHO 세포(Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)), 및 β1,4-N-아세틸글리코스미닐트랜스퍼라제 III(GnT-III) 및 골지 μ-만노시다제 II(ManII)를 과다발현하는 세포를 포함한다.
야생형 CHO 세포에서 생산된 동일한 항체 상에서의 푸코스의 양과 비교하여 감소된 푸코스를 갖는 항체가 본 명세서에서 고려된다. 예를 들어, 항체는 천연 CHO 세포(예컨대, 천연 글리코실화 패턴을 생산하는 CHO 세포, 예컨대, 천연 FUT8 유전자를 함유하는 CHO 세포)에 의해 생산되는 경우에 가질 수도 있는 양보다 더 적은 양의 푸코스를 갖는다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항-Siglec-8 항체는 그 위에 있는 N-연결된 글리칸의 약 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5% 또는 1% 미만이 푸코스를 포함하는 것이다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항-Siglec-8 항체는 그 위에 있는 N-연결된 글리칸 중 어떠한 것도 푸코스를 포함하지 않는 것이며, 즉, 여기서 항체는 완전히 푸코스가 없거나, 또는 푸코스를 전혀 갖지 않거나 또는 비-푸코실화되거나 또는 아푸코실화된다. 푸코스의 양은, 예를 들어, WO 2008/077546에 기재된 바와 같이 MALDI-TOF 질량 분광측정법에 의한 측정 시, Asn297에 부착된 모든 당구조(예컨대, 복합체, 하이브리드 및 고 만노스 구조)의 합계에 대해, Asn297에서의 당 쇄 내의 푸코스의 평균 양을 계산하는 것에 의해 결정될 수 있다. Asn297은 Fc 영역 내의 약 위치 297(Fc 영역 잔기의 Eu 넘버링)에 위치된 아스파라긴 잔기를 지칭하지만; 그러나 Asn297은 또한 항체에서의 부차적 서열 변이로 인해 위치 297의 약 ±3개 아미노산 상류 또는 하류, 즉, 위치 294와 300 사이에 위치할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체의 중쇄 중 적어도 1개 또는 2개는 비-푸코실화된다.
일 실시형태에서, 항체는 그의 혈청 반감기를 개선시키기 위해 변경된다. 항체의 혈청 반감기를 증가시키기 위해, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,739,277에 기재된 바와 같이 샐비지 수용체 결합 에피토프를 항체(특히 항체 단편) 내로 혼입시킬 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "샐비지 수용체 결합 에피토프"는 IgG 분자(예컨대, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4)의 생체내 혈청 반감기 증가를 담당하는 IgG 분자의 Fc 영역의 에피토프를 지칭한다(US 2003/0190311, 미국 특허 번호 6,821,505; 미국 특허 번호 6,165,745; 미국 특허 번호 5,624,821; 미국 특허 번호 5,648,260; 미국 특허 번호 6,165,745; 미국 특허 번호 5,834,597).
또 다른 유형의 변이체는 아미노산 치환 변이체이다. 이러한 변이체는 항체 분자 내의 적어도 1개의 아미노산 잔기가 상이한 잔기에 의해 대체된 것이다. 치환 돌연변이유발을 위한 관심 부위는 초가변 영역을 포함하지만 FR 변경도 고려된다. 보존적 치환이 "바람직한 치환"의 표제 하에 표 5에 제시된다. 이러한 치환이 생물학적 활성의 바람직한 변화를 유발하는 경우에, 표 5에서 또는 아미노산 부류에 관하여 하기에 추가로 기재된 바와 같은 "예시적인 치환"으로 명명된 보다 실질적인 변화가 도입될 수 있고 그 생성물이 스크리닝될 수 있다.
항체의 생물학적 특성에 있어서의 실질적인 변형은 (a) 치환 영역에서 폴리펩타이드 골격의 구조를, 예를 들어 시트(sheet) 또는 나선 입체형태로서 유지하거나, (b) 표적 부위에서 분자의 전하 또는 소수성을 유지하거나, 또는 (c) 측쇄의 벌크를 유지하는 데에 대한 그의 효과 면에서 상당히 상이한 치환을 선택함으로써 달성된다. 아미노산은 그의 측쇄 특성의 유사성에 따라 하기 그룹으로 나뉠 수 있다(A. L. Lehninger, in Biochemistry, second ed., pp. 73-75, Worth Publishers, New York (1975)):
(1) 비-극성: Ala (A), Val (V), Leu (L), Ile (I), Pro (P), Phe (F), Trp (W), Met (M)
(2) 비하전된 극성: Gly (G), Ser (S), Thr (T), Cys (C), Tyr (Y), Asn (N), Gln (Q)
(3) 산성: Asp (D), Glu (E)
(4) 염기성: Lys (K), Arg (R), His (H)
대안적으로, 자연 발생 잔기는 공통 측쇄 특성에 기초하여 하기 그룹으로 나뉠 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 쇄 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비-보존적 치환은 이들 부류 중 하나의 구성원을 또 다른 부류로 교환하는 것을 수반할 것이다. 이러한 치환된 잔기는 또한 보존적 치환 부위 내로 또는 나머지(비-보존된) 부위 내로 도입될 수 있다.
치환 변이체의 한 유형은 모 항체(예컨대, 인간화 또는 인간 항체)의 1개 이상의 초가변 영역 잔기를 치환하는 것을 수반한다. 일반적으로, 추가 개발을 위해 선택된 생성된 변이체(들)는 이들이 생성되는 모 항체에 비해 변형된(예를 들어 개선된) 생물학적 특성을 가질 것이다. 이러한 치환 변이체를 생성하는 편리한 방식은 파지 디스플레이를 사용한 친화도 성숙을 수반한다. 간략하게, 몇몇 초가변 영역 부위(예컨대, 6 내지 7개의 부위)가 각 부위에서 모든 가능한 아미노산 치환을 생성하도록 돌연변이된다. 이와 같이 생성된 항체를, 각각의 입자 내에 패키징된 파지 코트 단백질(예컨대, M13의 유전자 III 생성물)의 적어도 일부에 대한 융합체로서 사상 파지 입자로부터 디스플레이한다. 이어서, 이와 같이 파지-디스플레이된 변이체를 대상으로 하여, 그의 생물학적 활성(예컨대, 결합 친화도)에 관하여 스크리닝한다. 변형시킬 후보 초가변 영역 부위를 확인하기 위해서, 스캐닝 돌연변이유발(예컨대, 알라닌 스캐닝)을 수행하여 항원 결합에 유의하게 기여하는 초가변 영역 잔기를 확인할 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 항체와 항원 사이의 접촉점을 확인하기 위해서 항원-항체 복합체의 결정 구조를 분석하는 것이 유익할 수 있다. 이러한 접촉 잔기 및 이웃 잔기가 당업계에 공지된 기술, 예를 들어, 본 명세서에서 상세히 기술된 것들에 따라 치환시킬 후보이다. 일단 이러한 변이체가 생성되면, 변이체의 패널을 본 명세서에 기재된 기술을 비롯하여 당업계에 공지된 기술을 사용하여 스크리닝에 적용하고, 1종 이상의 관련 검정에서 우월한 특성을 지닌 항체를 추가 개발을 위해 선택할 수 있다.
항체의 아미노산 서열 변이체를 인코딩하는 핵산 분자는 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 제조된다. 이들 방법은 천연 공급원으로부터의 단리(자연 발생 아미노산 서열 변이체의 경우), 또는 항체의 앞서 제조된 변이체 또는 비-변이체 버전의 올리고뉴클레오타이드-매개(또는 부위-지정) 돌연변이유발, PCR 돌연변이유발 및 카세트 돌연변이유발에 의한 제조를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 항체의 Fc 영역에 1개 이상의 아미노산 변형을 도입하여 Fc 영역 변이체를 생성시키는 것이 바람직할 수 있다. Fc 영역 변이체는 힌지 시스테인의 위치를 포함하여 1개 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형(예컨대, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열(예컨대, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 Fc 영역 변이체는 인간 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 추가의 실시형태에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 아미노산 치환 S228P를 포함하며, 여기서 아미노산 잔기는 Kabat에서와 같은 EU 인덱스에 따라 넘버링된다.
본 설명 및 당업계의 교시에 따라서, 일부 실시형태에서는, 본 개시내용의 항체가, 야생형 상대 항체와 비교하여, 예컨대, Fc 영역에서 1개 이상의 변경을 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 그럼에도 불구하고 이들 항체는 그의 야생형 상대과 비교하여 치료적 유용성에 요구되는 실질적으로 동일한 특징을 유지할 것이다. 예를 들어, WO99/51642에 기재된 바와 같이, 변경된(즉, 개선된 또는 감소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존적 세포독성(CDC)을 유발할 소정의 변경이 Fc 영역에서 이루어질 수 있는 것으로 생각된다. 또한, Fc 영역 변이체의 다른 예에 관해서는 문헌[Duncan & Winter Nature 322:738-40 (1988)]; 미국 특허 번호 5,648,260; 미국 특허 번호 5,624,821; 및 WO94/29351을 참조한다. WO00/42072(Presta) 및 WO 2004/056312(Lowman)에는 FcR에 대한 결합이 개선 또는 감소된 항체 변이체가 기재되어 있다. 이들 특허 공개의 내용은 구체적으로 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 또한, 문헌[Shields et al. J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)]을 참조한다. 증가된 반감기, 및 모체 IgG를 태아에게 전달하는 것을 담당하는 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 개선된 결합을 갖는 항체(Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) 및 Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994))가 US2005/0014934A1(Hinton et al.)에 기재되어 있다. 이들 항체는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합을 개선시키는 1개 이상의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. Fc 영역 아미노산 서열이 변경되고 C1q 결합 능력이 증가 또는 감소된 폴리펩타이드 변이체가 미국 특허 번호 6,194,551B1, WO99/51642에 기재되어 있다. 이들 특허 공보의 내용은 구체적으로 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 또한, 문헌[Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)]을 참조한다.
7. 벡터, 숙주 세포 및 재조합 방법
본 개시내용의 항체의 재조합 생산을 위해서는, 이를 인코딩하는 핵산을 단리시키고, 추가의 클로닝(DNA 증폭) 또는 발현을 위한 복제 가능한 벡터 내에 삽입한다. 항체를 인코딩하는 DNA는 통상적인 절차를 사용하여(예컨대, 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용하는 것에 의해) 용이하게 단리 및 서열분석한다. 다수의 벡터가 이용 가능하다. 벡터의 선택은 부분적으로는 사용되는 숙주 세포에 좌우된다. 일반적으로, 숙주 세포는 원핵 또는 진핵(일반적으로 포유동물) 기원의 세포이다. IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE 불변 영역을 비롯한 임의의 아이소형의 불변 영역이 이러한 목적에 사용될 수 있고, 이러한 불변 영역은 임의의 인간 또는 동물 종으로부터 수득될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
원핵 숙주 세포를 사용한 항체의 생성:
a) 벡터 구축
본 개시내용의 항체의 폴리펩타이드 성분을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열은 표준 재조합 기술을 사용하여 얻어질 수 있다. 목적하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 항체 생산 세포, 예컨대, 하이브리도마 세포로부터 단리시켜 서열분석할 수 있다. 대안적으로, 폴리뉴클레오타이드를 뉴클레오타이드 합성기 또는 PCR 기술을 사용하여 합성할 수 있다. 일단 얻어지면, 폴리펩타이드를 인코딩하는 서열을, 원핵 숙주에서 이종 폴리뉴클레오타이드를 복제 및 발현할 수 있는 재조합 벡터 내로 삽입한다. 입수 가능하고 당업계에 공지된 다수의 벡터를 본 개시내용의 목적에 사용할 수 있다. 적절한 벡터의 선택은 주로 벡터에 삽입되는 핵산의 크기 및 벡터로 형질전환되는 특정한 숙주 세포에 따라 달라질 것이다. 각각의 벡터는 그의 기능(이종 폴리뉴클레오타이드의 증폭 또는 발현, 또는 둘 다) 및 벡터가 존재하게 되는 특정한 숙주 세포와의 상용성에 따라 다양한 성분을 함유한다. 벡터 성분은 일반적으로 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 복제 기점, 선택 마커 유전자, 프로모터, 리보솜 결합 부위(RBS), 신호 서열, 이종 핵산 삽입물 및 전사 종결 서열.
일반적으로, 숙주 세포와 거부반응이 없는(compatible) 종으로부터 유래된 레플리콘 및 제어 서열을 함유하는 플라스미드 벡터가 이들 숙주에 대하여 사용된다. 벡터는 통상적으로 복제 부위, 뿐만 아니라 형질전환된 세포에서 표현형 선택을 제공할 수 있는 마킹 서열을 포함한다. 예를 들어, 이. 콜라이는 전형적으로 이. 콜라이 종으로부터 유래된 플라스미드인 pBR322를 사용하여 형질전환된다. pBR322는 암피실린(Amp) 및 테트라시클린(Tet) 내성을 인코딩하는 유전자를 함유하므로, 형질전환된 세포를 확인하기 위한 용이한 수단을 제공한다. pBR322, 그의 유도체, 또는 다른 미생물 플라스미드 또는 박테리오파지 또한 내인성 단백질의 발현을 위해 미생물 유기체에 의해 사용될 수 있는 프로모터를 함유할 수 있거나, 또는 상기 프로모터를 함유하도록 변형될 수 있다. 특정한 항체의 발현을 위해 사용되는 pBR322 유도체의 예는 미국 특허 번호 5,648,237(Carter et al.)에 상세히 기재되어 있다.
또한, 숙주 미생물과 거부반응이 없는 레플리콘 및 제어 서열을 함유하는 파지 벡터를 이들 숙주에 대한 형질전환 벡터로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 박테리오파지, 예컨대, λGEM.TM.-11이 이. 콜라이 LE392와 같은 감수성 숙주 세포의 형질전환에 사용될 수 있는 재조합 벡터의 제조에 이용될 수 있다.
본 개시내용의 발현 벡터는 각각의 폴리펩타이드 성분을 인코딩하는 2종 이상의 프로모터-시스트론 쌍을 포함할 수 있다. 프로모터는 시스트론의 발현을 조정하는, 시스트론의 상류(5')에 위치하는 비번역 조절 서열이다. 원핵 프로모터는 전형적으로 2종의 부류의 프로모터인 유도성 및 구성적 프로모터로 분류된다. 유도성 프로모터는 배양 조건에서의 변화, 예컨대, 영양소의 존재 또는 부재, 또는 온도 변화에 반응하여 그의 제어 하에 있는 시스트론의 전사 수준 증가를 개시하는 프로모터이다.
다양한 잠재적 숙주 세포에 의해 인식되는 다수의 프로모터가 널리 공지되어 있다. 선택된 프로모터는, 제한 효소 소화를 통해 공급원 DNA로부터 프로모터를 제거하고 단리된 프로모터 서열을 본 개시내용의 벡터 내로 삽입함으로써, 경쇄 또는 중쇄를 인코딩하는 시스트론 DNA에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 천연 프로모터 서열 및 다수의 이종 프로모터를 둘 다 사용하여 표적 유전자의 증폭 및/또는 발현을 지시할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이종 프로모터는 일반적으로 천연 표적 폴리펩타이드 프로모터와 비교하여 발현된 표적 유전자의 더 많은 전사 및 더 높은 수율을 가능하게 하기 때문에 이용된다.
원핵 숙주와 함께 사용하기 적합한 프로모터는 PhoA 프로모터, β-갈락타마제 및 락토스 프로모터 시스템, 트립토판(trp) 프로모터 시스템 및 하이브리드 프로모터, 예컨대, tac 또는 trc 프로모터를 포함한다. 그러나, 박테리아에서 기능적인 다른 프로모터(예컨대, 다른 공지된 박테리아 또는 파지 프로모터)도 적합하다. 이들의 뉴클레오타이드 서열이 공개되었으며, 이에 의해 숙련된 작업자는 임의의 필요한 제한 부위를 공급하기 위한 링커 또는 어댑터를 사용하여 표적 경쇄 및 중쇄를 인코딩하는 시스트론(Siebenlist et al. (1980) Cell 20: 269)에 상기 서열을 작동 가능하게 결찰할 수 있다.
본 개시내용의 일 양상에서, 재조합 벡터 내의 각각의 시스트론은 발현된 폴리펩타이드의 막을 가로지른 전위를 지시하는 분비 신호 서열 성분을 포함한다. 일반적으로, 신호 서열은 벡터의 성분일 수 있거나, 또는 벡터 내에 삽입되는 표적 폴리펩타이드 DNA의 일부일 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해 선택된 신호 서열은 숙주 세포에 의해 인식되고 프로세싱(즉, 신호 펩티다제에 의해 절단)되는 것이어야 한다. 이종 폴리펩타이드에 천연인 신호 서열을 인식 및 프로세싱하지 않는 원핵 숙주 세포의 경우에, 신호 서열이, 예를 들어 알칼리성 포스파타제, 페니실리나제, Ipp, 또는 열-안정성 장독소 II(STII) 리더, LamB, PhoE, PelB, OmpA 및 MBP로 이루어진 군으로부터 선택된 원핵 신호 서열로 치환된다. 본 개시내용의 일 실시형태에서, 발현 시스템의 시스트론 둘 다에 사용되는 신호 서열은 STII 신호 서열 또는 그의 변이체이다.
다른 양상에서, 본 개시내용에 따른 면역글로불린의 생산은 숙주 세포의 세포질에서 일어날 수 있으며, 따라서 각각의 시스트론 내의 분비 신호 서열의 존재를 요구하지 않는다. 이와 관련하여, 면역글로불린 경쇄 및 중쇄가 발현되고, 폴딩되고, 조립되어, 세포질 내에서 기능적 면역글로불린을 형성한다. 특정 숙주 균주(예컨대, 이. 콜라이 trxB- 균주)는 다이설파이드 결합 형성에 유리한 세포질 조건을 제공함으로써, 발현된 단백질 서브유닛의 적절한 폴딩 및 조립을 허용한다. 문헌[Proba and Pluckthun Gene, 159:203 (1995)].
본 개시내용의 항체는 또한, 발현된 폴리펩타이드 성분들의 정량적 비를 조정하여, 분비되어 적절하게 조립된 본 개시내용의 항체의 수율을 최대화할 수 있는 발현 시스템을 사용함으로써 생산될 수 있다. 이러한 조정은 폴리펩타이드 성분에 대한 번역 강도의 동시 조정에 의해 적어도 부분적으로 달성된다.
번역 강도의 조정을 위한 하나의 기술은 미국 특허 번호 5,840,523(Simmons et al.)에 개시되어 있다. 이는 시스트론 내의 번역 개시 영역(TIR)의 변이체를 이용한다. 주어진 TIR에 대해, 일련의 아미노산 또는 핵산 서열 변이체는 소정 범위의 번역 강도로 생성되고, 이에 의해 상기 인자를 특정 쇄의 목적하는 발현 수준을 위해 조정하는 편리한 수단을 제공할 수 있다. TIR 변이체는 아미노산 서열을 변경시킬 수 있는 코돈 변화를 유발하는 통상적인 돌연변이유발 기술에 의해 생성될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 뉴클레오타이드 서열 상의 변화는 침묵이다. TIR의 변경은, 예를 들어 신호 서열의 변경과 함께, 샤인-달가노 서열의 수 또는 간격의 변경을 포함할 수 있다. 돌연변이체 신호 서열을 생성하는 하나의 방법은 신호 서열의 아미노산 서열이 변화하지 않는(즉, 변화가 침묵임) 코딩 서열의 도입부에서의 "코돈 뱅크"의 생성이다. 이는 각각의 코돈의 제3 뉴클레오타이드 위치를 변화시킴으로써 달성될 수 있으며; 추가적으로 류신, 세린 및 아르기닌과 같은 일부 아미노산은 상기 뱅크를 제조하는데 있어서 복잡성을 부가할 수 있는 다수의 제1 및 제2 위치를 갖는다. 이러한 돌연변이유발 방법은 문헌[Yansura et al. (1992) METHODS: A Companion to Methods in Enzymol. 4:151-158]에 상세히 기재되어 있다.
일 실시형태에서, 내부에 각각의 시스트론에 대한 소정 범위의 TIR 강도를 갖는 벡터 세트를 생성시킨다. 이러한 제한된 세트는 각각의 쇄의 발현 수준뿐만 아니라 다양한 TIR 강도 조합 하에서 목적하는 항체 생성물의 수율의 비교를 제공한다. TIR 강도는 미국 특허 번호 5,840,523(Simmons et al.)에 상세히 기재된 바와 같은 리포터 유전자의 발현 수준을 정량화함으로써 결정할 수 있다. 번역 강도 비교를 기반으로 하여, 목적하는 개별 TIR을 본 개시내용의 발현 벡터 구축물에서 조합되도록 선택한다.
본 개시내용의 항체의 발현에 적합한 원핵 숙주 세포는 아르카에박테리아(Archaebacteria) 및 유박테리아(Eubacteria), 예컨대, 그람-음성 또는 그람-양성 유기체를 포함한다. 유용한 박테리아의 예는 에스케리키아(Escherichia)(예컨대, 이. 콜라이), 바실루스(Bacilli)(예컨대, 비. 서브틸리스(B. subtilis)), 엔테로박테리아(Enterobacteria), 슈도모나스(Pseudomonas) 종(예컨대, 피. 아에루기노사(P. aeruginosa)), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 세라티아 마르세스칸스(Serratia marcescans), 클레브시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 시겔라(Shigella), 리조비움(Rhizobia), 비트레오실라(Vitreoscilla) 또는 파라코쿠스(Paracoccus)를 포함한다. 일 실시형태에서, 그람-음성 세포가 사용된다. 일 실시형태에서, 이. 콜라이 세포가 본 개시내용을 위한 숙주로서 사용된다. 이. 콜라이 균주의 예는 균주 W3110(문헌[Bachmann, Cellular and Molecular Biology, vol. 2 (Washington, D.C.: American Society for Microbiology, 1987), pp. 1190-1219]; ATCC 기탁 번호 27,325) 및 이의 유도체, 예를 들어, 유전자형 W3110 ΔfhuA(ΔtonA) ptr3 lac Iq lacL8 ΔompTΔ(nmpc-fepE) degP41 kanR을 갖는 균주 33D3을 포함한다(미국 특허 번호 5,639,635). 다른 균주 및 이의 유도체, 예컨대, 이. 콜라이 294(ATCC 31,446), 이. 콜라이 B, 이. 콜라이λ 1776(ATCC 31,537) 및 이. 콜라이 RV308(ATCC 31,608)이 또한 적합하다. 이들 예는 제한적이기보다는 예시적이다. 규정된 유전자형을 갖는 임의의 위에서 언급된 박테리아의 유도체를 구축하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Bass et al., Proteins, 8:309-314 (1990)]에 기재되어 있다. 박테리아 세포 내의 레플리콘의 복제능을 고려하여 적절한 박테리아를 선택하는 것이 일반적으로 필요하다. 예를 들어, pBR322, pBR325, pACYC177 또는 pKN410과 같은 널리 공지된 플라스미드가 레플리콘을 공급하는 데 사용된 경우에는, 이. 콜라이, 세라티아 또는 살모넬라 종이 숙주로서 적합하게 사용될 수 있다. 전형적으로, 숙주 세포는 최소량의 단백질분해 효소를 분비해야 하며, 추가의 프로테아제 저해제가 바람직하게는 세포 배양물에 혼입될 수 있다.
b) 항체 생산
숙주 세포를 위에서 기재된 발현 벡터로 형질전환시키고, 프로모터를 유도하거나, 형질전환체를 선택하거나, 목적하는 서열을 인코딩하는 유전자를 증폭시키기 위해 적절하게 변형된 통상적인 영양 배지에서 배양시킨다.
형질전환은 DNA가 염색체외 요소로서 또는 염색체 구성요소에 의해 복제가능하도록 DNA를 원핵 숙주 내로 도입시키는 것을 의미한다. 사용되는 숙주 세포에 따라, 형질전환은 그 세포에 적절한 표준 기술을 이용하여 수행된다. 염화칼슘을 사용한 칼슘 처리는 실질적인 세포 벽 장벽을 함유하는 박테리아 세포에 일반적으로 사용된다. 또 다른 형질전환 방법은 폴리에틸렌 글리콜/DMSO를 사용한다. 사용되는 또 다른 기술은 전기천공이다.
본 개시내용의 폴리펩타이드를 생산하는 데 사용되는 원핵 세포를, 당업계에 공지되어 있는, 선택된 숙주 세포의 배양에 적합한 배지에서 성장시킨다. 적합한 배지의 예는 필수 영양 보충물이 첨가된 루리아 브로쓰(LB)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 배지는 또한 발현 벡터를 함유하는 원핵 세포의 성장을 선택적으로 허용하는, 발현 벡터의 구조를 기초로 하여 선택된 선택제를 함유한다. 예를 들어, 암피실린은 암피실린 내성 유전자를 발현하는 세포를 성장시키기 위한 배지에 첨가된다.
또한, 탄소, 질소 및 무기 포스페이트 공급원 이외의 임의의 필요한 보충물이 단독으로 또는 복합 질소 공급원과 같은 또 다른 보충물 또는 배지와의 혼합물로서 도입되어 적절한 농도로 포함될 수 있다. 선택적으로, 배양 배지는 글루타티온, 시스테인, 시스타민, 티오글리콜레이트, 다이티오에리트리톨 및 다이티오트레이톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 환원제를 함유할 수 있다.
원핵 숙주 세포를 적합한 온도에서 배양한다. 소정의 실시형태에서, 이. 콜라이 성장의 경우, 성장 온도 범위는 약 20℃ 내지 약 39℃; 약 25℃ 내지 약 37℃; 또는 약 30℃이다. 배지의 pH는 주로 숙주 유기체에 따라 약 5 내지 약 9 범위의 임의의 pH일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 이. 콜라이의 경우, pH는 약 6.8 내지 약 7.4, 또는 약 7.0이다.
유도성 프로모터가 본 개시내용의 발현 벡터에 사용되는 경우에, 단백질 발현은 프로모터의 활성화에 적합한 조건 하에서 유도된다. 본 개시내용의 한 측면에서, PhoA 프로모터는 폴리펩타이드의 전사의 제어에 사용된다. 따라서, 형질전환된 숙주 세포는 유도를 위한 포스페이트-제한 배지에서 배양된다. 소정의 실시형태에서, 포스페이트-제한 배지는 C.R.A.P. 배지이다(예컨대, 문헌[Simmons et al., J. Immunol. Methods (2002), 263:133-147] 참조). 당업계에 공지된 바와 같이, 사용되는 벡터 작제물에 따라 다양한 다른 유도제가 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 발현된 폴리펩타이드는 숙주 세포의 주변세포질 내로 분비되고 그로부터 회수된다. 전형적으로, 단백질 회수는 일반적으로 삼투 쇼크, 초음파처리 또는 용해와 같은 수단에 의해 미생물을 분쇄하는 것을 포함한다. 세포가 파괴되면, 세포 파편 또는 전세포를 원심분리 또는 여과에 의해 제거할 수 있다. 단백질을, 예를 들어 친화성 수지 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다. 대안적으로, 단백질을 배양 배지 내로 전달하고, 그 안에서 단리시킬 수 있다. 세포를 배양물로부터 제거하고, 배양물 상청액을 여과하고 농축시켜 생산된 단백질을 추가로 정제할 수 있다. 발현된 폴리펩타이드를, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(PAGE) 및 웨스턴 블롯 검정과 같은 통상적으로 공지된 방법을 사용하여 추가로 단리시키고 확인할 수 있다.
본 개시내용의 일 양상에서, 항체 생산은 발효 공정에 의해 대량으로 수행된다. 다양한 대규모 유가식 발효 절차가 재조합 단백질의 생산에 이용 가능하다. 대규모 발효기는 적어도 1000 리터의 용량을 가지며, 소정의 실시형태에서는 약 1,000 내지 100,000 리터의 용량을 갖는다. 이들 발효기는 산소 및 영양분, 특히 글루코스를 분배시키기 위해 교반기 임펠러를 사용한다. 소규모 발효는 일반적으로, 부피 용량이 대략 100 리터 이하인 발효기 내에서의 발효를 지칭하고, 이는 약 1 리터 내지 약 100 리터의 범위일 수 있다.
발효 공정에서, 단백질 발현의 유도는 전형적으로 세포를 적합한 조건 하에서 목적하는 밀도, 예를 들어 약 180 내지 220의 OD550으로 성장시킨 후에 개시되며, 이 단계에서 세포는 초기 정지기에 있다. 당업계에 공지되고 상기 기재된 바와 같이, 사용되는 벡터 구축물에 따라 다양한 유도제를 사용할 수 있다. 세포를 유도 전에 보다 짧은 기간 동안 성장시킬 수 있다. 세포를 통상적으로 약 12 내지 50시간 동안 유도하지만, 보다 길거나 보다 짧은 유도 시간이 사용될 수도 있다.
본 개시내용의 폴리펩타이드의 생산 수율 및 품질을 개선시키기 위해, 다양한 발효 조건을 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 분비된 항체 폴리펩타이드의 적절한 조립 및 폴딩을 개선시키기 위해, 샤페론 단백질, 예를 들어 Dsb 단백질(DsbA, DsbB, DsbC, DsbD 및/또는 DsbG) 또는 FkpA(샤페론 활성을 갖는 펩티딜프롤릴 시스,트랜스-이소머라제)를 과다발현하는 추가의 벡터를 사용하여 숙주 원핵 세포를 공동-형질전환시킬 수 있다. 샤페론 단백질은 박테리아 숙주 세포에서 생산된 이종 단백질의 적절한 폴딩 및 용해도를 용이하게 하는 것으로 입증되었다. 문헌[Chen et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:19601-19605; Georgiou et al.], 미국 특허 번호 6,083,715; Georgiou et al., 미국 특허 번호 6,027,888; 문헌[Bothmann and Pluckthun (2000) J. Biol. Chem. 275:17100-17105; Ramm and Pluckthun (2000) J. Biol. Chem. 275:17106-17113; Arie et al. (2001) Mol. Microbiol. 39:199-210].
발현된 이종 단백질(특히, 단백질분해에 감수성인 단백질)의 단백질분해를 최소화하기 위해, 단백질분해 효소가 결핍된 특정 숙주 균주를 본 개시내용에 사용할 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포 균주를 변형시켜, 공지된 박테리아 프로테아제, 예컨대, 프로테아제 III, OmpT, DegP, Tsp, 프로테아제 I, 프로테아제 Mi, 프로테아제 V, 프로테아제 VI 및 이들의 조합을 인코딩하는 유전자에서 유전자 돌연변이(들)를 수행할 수 있다. 일부 이. 콜라이 프로테아제-결핍 균주가 입수 가능하고, 예를 들어, 문헌[Joly et al. (1998), 상기 참조]; Georgiou et al., 미국 특허 번호 5,264,365; Georgiou et al., 미국 특허 번호 5,508,192; 문헌[Hara et al., Microbial Drug Resistance, 2:63-72 (1996)]에 기재되어 있다.
일 실시형태에서, 단백질분해 효소가 결핍되고 1종 이상의 샤페론 단백질을 과다발현하는 플라스미드로 형질전환된 이. 콜라이 균주가 본 개시내용의 발현 시스템에서 숙주 세포로서 사용된다.
c) 항체 정제
일 실시형태에서, 추가의 검정 및 사용을 위한 실질적으로 균질한 제제를 수득하기 위해 본 명세서에서 생산된 항체 단백질을 추가로 정제한다. 당업계에 공지된 표준 단백질 정제 방법이 사용될 수 있다. 하기 절차는 적합한 정제 절차의 예시이다: 면역친화성 또는 이온-교환 칼럼 상의 분획화, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상 또는 양이온-교환 수지, 예컨대, DEAE 상의 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 황산암모늄 침전, 및 예를 들어, Sephadex G-75를 사용하는 겔 여과.
일 양상에서, 고체 상에 고정화된 단백질 A는 본 개시내용의 항체 생성물의 면역친화성 정제에 사용된다. 단백질 A는 항체의 Fc 영역에 고친화도로 결합하는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)로부터의 41 kD 세포벽 단백질이다. 문헌[Lindmark et al. (1983) J. Immunol. Meth. 62:1-13]. 단백질 A가 고정화되는 고체 상은 유리 또는 실리카 표면을 포함하는 칼럼, 또는 제어 세공 유리 칼럼 또는 규산 칼럼일 수 있다. 일부 적용에서는, 오염물의 비특이적 부착을 가능한 한 방지하기 위해, 상기 칼럼을 글리세롤과 같은 시약으로 코팅한다.
정제의 제1 단계로서, 위에서 기재된 바와 같은 세포 배양물로부터 유래된 제제를 단백질 A 고정화된 고체 상에 적용하여, 관심 항체가 단백질 A와 특이적으로 결합할 수 있게 한다. 이어서, 상기 고체 상을 세척하여 이러한 고체 상에 비특이적으로 결합된 오염물을 제거한다. 최종적으로, 관심 항체를 용리에 의해 고체 상으로부터 회수한다.
진핵 숙주 세포를 사용한 항체의 생성:
진핵 숙주 세포에 사용하기 위한 벡터는 일반적으로 하기 비제한적 성분 중 하나 이상을 포함한다: 신호 서열, 복제 기점, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터 및 전사 종결 서열.
a) 신호 서열 성분
진핵 숙주 세포에 사용하기 위한 벡터는 또한 신호 서열, 또는 관심 성숙 단백질 또는 폴리펩타이드의 N-말단에 특이적 절단 부위를 갖는 다른 폴리펩타이드를 함유할 수 있다. 선택된 이종 신호 서열은 상기 숙주 세포에 의해 인식되고 프로세싱되는(즉, 신호 펩티다제에 의해 절단되는) 것일 수 있다. 포유동물 세포 발현에서, 포유동물 신호 서열뿐만 아니라 바이러스 분비 리더, 예를 들어 단순 포진 gD 신호가 이용 가능하다. 이러한 전구체 영역에 대한 DNA가 리딩 프레임 내에서 상기 항체를 인코딩하는 DNA에 결찰된다.
b) 복제 기점
일반적으로, 복제 기점 성분은 포유동물 발현 벡터에 대해서는 필요하지 않다. 예를 들어, SV40 기점이 단지 초기 프로모터를 함유하기 때문에 전형적으로 사용될 수 있다.
c) 선택 유전자 성분
발현 및 클로닝 벡터는 선택 마커로도 불리는 선택 유전자를 함유할 수 있다. 전형적인 선택 유전자는 (a) 항생제 또는 다른 독소, 예컨대, 암피실린, 네오마이신, 메토트렉세이트 또는 테트라시클린에 대한 내성을 부여하거나, (b) 적절한 경우에 영양요구성 결핍을 보완하거나, 또는 (c) 복합 배지로부터 이용 가능하지 않은 중요한 영양소를 공급하는 단백질을 인코딩한다.
선택 계획의 일례는 숙주 세포의 성장을 정지시키는 약물을 이용한다. 이종 유전자로 성공적으로 형질전환된 이들 세포는 약물 내성을 부여하는 단백질을 생산하고, 따라서 선택 요법에서 생존한다. 이러한 우성 선택의 예는 약물 네오마이신, 미코페놀산 및 하이그로마이신을 사용한다.
포유동물 세포에 적합한 선택 마커의 또 다른 예는 항체 핵산을 흡수하기에 적격인 세포를 확인시켜 줄 수 있는 것, 예컨대, DHFR, 티미딘 키나제, 메탈로티오네인-I 및 -II, 영장류 메탈로티오네인 유전자, 아데노신 데아미나제, 오르니틴 데카복실라제 등이다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, DHFR 선택 유전자로 형질전환시킨 세포는 먼저, 형질전환체 모두를 DHFR의 경쟁적 길항제인 메토트렉세이트(Mtx)를 함유하는 배양 배지에서 배양함으로써 확인된다. 일부 실시형태에서, 야생형 DHFR이 사용되는 경우에 적절한 숙주 세포는, DHFR 활성이 결핍된 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포주(예컨대, ATCC CRL-9096)이다.
대안적으로, 항체, 야생형 DHFR 단백질 및 또 다른 선택 마커, 예컨대, 아미노글리코사이드 3'-포스포트랜스퍼라제(APH)를 인코딩하는 DNA 서열로 형질감염되거나 또는 공동-형질감염된 숙주 세포(특히 내인성 DHFR을 함유하는 야생형 숙주)는 선택 마커, 예컨대, 아미노글리코사이드계 항생제, 예를 들어 카나마이신, 네오마이신 또는 G418에 대한 선택 작용제를 함유하는 배지에서의 세포 성장에 의해 선택될 수 있다. 미국 특허 번호 4,965,199를 참조한다. 숙주 세포는 NS0, CHOK1, CHOK1SV 또는 유도체, 예를 들어, 글루타민 신테타제(GS)가 결핍된 세포주를 포함할 수 있다. 포유동물 세포에 대한 선택 마커로서의 GS의 사용 방법은 미국 특허 번호 5,122,464 및 미국 특허 번호 5,891,693에 기재되어 있다.
d) 프로모터 성분
발현 및 클로닝 벡터는 통상적으로, 숙주 유기체에 의해 인식되고 관심 폴리펩타이드(예컨대, 항체)를 인코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 함유한다. 진핵생물에 대한 프로모터 서열이 공지되어 있다. 예를 들어, 사실상 모든 진핵 유전자는, 전사가 개시되는 부위로부터 대략 25 내지 30개 염기 상류에 위치한 AT-풍부 영역을 갖는다. 많은 유전자의 전사 출발점으로부터 70 내지 80개 염기 상류에서 발견되는 또 다른 서열은 CNCAAT 영역이며, 여기서 N은 임의의 뉴클레오타이드일 수 있다. 대부분의 진핵 유전자의 3' 말단에는 코딩 서열의 3' 말단에 폴리 A 테일의 부가를 위한 신호일 수 있는 AATAAA 서열이 있다. 소정의 실시형태에서, 이들 서열 중 임의의 것 또는 모두는 진핵 발현 벡터 내로 적합하게 삽입될 수 있다.
포유동물 숙주 세포에서 벡터로부터의 전사는, 예를 들어, 폴리오마 바이러스, 계두 바이러스, 아데노바이러스(예컨대, 아데노바이러스 2), 소 유두종 바이러스, 조류 육종 바이러스, 시토메갈로바이러스, 레트로바이러스, B형 간염 바이러스 및 원숭이 바이러스 40(SV40)과 같은 바이러스의 게놈으로부터 수득된 프로모터, 이종 포유동물 프로모터, 예컨대, 액틴 프로모터 또는 면역글로불린 프로모터, 및 열-쇼크 프로모터에 의해 제어되며, 단 이러한 프로모터는 숙주 세포 시스템에 상용성이어야 한다.
SV40 바이러스의 초기 및 후기 프로모터는 SV40 바이러스 복제 기점을 또한 함유하는 SV40 제한 단편으로서 편리하게 수득된다. 인간 시토메갈로바이러스의 극초기 프로모터는 HindIII E 제한 단편으로서 편리하게 얻어진다. 소 유두종 바이러스를 벡터로 사용하여 포유동물 숙주에서 DNA를 발현시키기 위한 시스템이 미국 특허 번호 4,419,446에 개시되어 있다. 이러한 시스템의 변형이 미국 특허 번호 4,601,978에 기재되어 있다. 단순 포진 바이러스로부터의 티미딘 키나제 프로모터의 제어 하에 마우스 세포에서 인간 β-인터페론 cDNA를 발현하는 것을 기재하는 문헌[Reyes et al., Nature 297:598-601 (1982)]을 또한 참조한다. 대안적으로, 라우스 육종 바이러스의 긴 말단 반복부가 프로모터로서 사용될 수 있다.
e) 인핸서 요소 성분
고등 진핵생물에 의해 본 개시내용의 항체를 인코딩하는 DNA를 전사하는 것은 종종, 인핸서 서열을 벡터 내로 삽입함으로써 증가된다. 많은 인핸서 서열이 현재 포유동물 유전자(글로빈, 엘라스타제, 알부민, α-태아단백질 및 인슐린)로부터 공지되어 있다. 그러나, 전형적으로 진핵 세포 바이러스로부터의 인핸서를 사용할 것이다. 이의 예는 복제 기점의 후기 측면(bp 100 내지 270) 상의 SV40 인핸서, 인간 거대세포바이러스 초기 프로모터 인핸서, 마우스 거대세포바이러스 초기 프로모터 인핸서, 복제 기점의 후기 측면 상의 폴리오마 인핸서, 및 아데노바이러스 인핸서를 포함한다. 진핵 프로모터의 활성화를 위한 인핸서 요소를 기재하는 문헌[Yaniv, Nature 297:17-18 (1982)]을 또한 참조한다. 인핸서는 항체 폴리펩타이드 코딩 서열의 위치 5' 또는 3'에서 벡터 내로 스플라이싱될 수 있지만, 일반적으로는 프로모터로부터 부위 5'에 위치된다.
f) 전사 종결 성분
진핵 숙주 세포에 사용된 발현 벡터는 또한, 전사를 종결시키고 mRNA를 안정화시키는 데 필요한 서열을 함유할 수 있다. 이러한 서열은 통상적으로 진핵 또는 바이러스 DNA 또는 cDNA의 5' 및 때때로 3' 비번역 영역으로부터 통상적으로 이용 가능하다. 이들 영역은 항체를 인코딩하는 mRNA의 비번역 부분에서 폴리아데닐화 단편으로서 전사되는 뉴클레오타이드 절편을 함유한다. 하나의 유용한 전사 종결 성분은 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 영역이다. WO94/11026 및 그 안에 개시된 발현 벡터를 참조한다.
g) 숙주 세포의 선택 및 형질전환
본 명세서의 벡터에서 DNA의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포는 척추동물 숙주 세포를 포함한 본 명세서에 기재된 고등 진핵생물 세포를 포함한다. 배양(조직 배양)에서 척추동물 세포의 증식은 상용 절차가 된 바 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 예는 SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651)에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주; 인간 배아 신장 세포주 (현탁 배양에서의 성장을 위해 서브클로닝된 293 또는 293 세포, 문헌[Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)]); 새끼 햄스터 신장 세포(BHK, ATCC CCL 10); 차이니즈 햄스터 난소 세포/-DHFR(CHO, 문헌[Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)]); 마우스 세르톨리 세포(TM4, 문헌[Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)]); 원숭이 신장 세포(CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부 암종 세포(HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간 세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포(W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포(Hep G2, HB 8065); 마우스 유방 종양 (MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포(Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)); MRC 5 세포; FS4 세포; CHOK1 세포, CHOK1SV 세포 또는 유도체 및 인간 간세포암 세포주(Hep G2)이다.
항체 생산을 위해 숙주 세포를 상기 기재된 발현 또는 클로닝 벡터로 형질전환시키고; 프로모터를 유도하거나, 형질전환체를 선택하거나 또는 목적하는 서열을 인코딩하는 유전자를 증폭시키기에 적절하게 변형시킨 통상적인 영양 배지에서 배양한다.
h) 숙주 세포의 배양
본 개시내용의 항체를 생산하는 데 사용된 숙주 세포는 다양한 배지에서 배양될 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 배지, 예컨대, 햄 F10(Sigma), 최소 필수 배지((MEM), Sigma), RPMI-1640(Sigma) 및 둘베코 변형 이글 배지((DMEM), Sigma)가 숙주 세포의 배양에 적합하다. 추가로, 문헌[Ham et al., Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes et al., Anal. Biochem. 102:255 (1980)], 미국 특허 번호 4,767,704; 4,657,866; 4,927,762; 4,560,655; 또는 5,122,469; WO 90/03430; WO 87/00195; 또는 미국 특허 Re. 30,985에 기재된 임의의 배지가 숙주 세포를 위한 배양 배지로서 사용될 수 있다. 이들 배지 중 임의의 것은 필요에 따라 호르몬 및/또는 다른 성장 인자(예컨대, 인슐린, 트랜스페린 또는 표피 성장 인자), 염(예컨대, 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘 및 포스페이트), 완충제(예컨대, HEPES), 뉴클레오타이드(예컨대, 아데노신 및 티미딘), 항생제(예컨대, GENTAMYCIN™ 약물), 미량 원소(통상적으로 마이크로몰 범위의 최종 농도로 존재하는 무기 화합물로서 정의됨), 및 글루코스 또는 등가의 에너지 공급원으로 보충될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 임의의 다른 보충물이 적절한 농도로 또한 포함될 수 있다. 배양 조건, 예컨대, 온도, pH 등은 발현을 위해 선택된 숙주 세포와 함께 이전에 사용된 것이고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다.
i) 항체의 정제
재조합 기술을 사용할 때, 항체는 세포내에서 생산되거나, 또는 배지 내로 직접 분비될 수 있다. 항체가 세포내에서 생산되는 경우에, 제1 단계로서 숙주 세포 또는 용해된 단편의 미립자 파편을, 예를 들어 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거할 수 있다. 항체가 배지 내로 분비되는 경우에, 이러한 발현 시스템으로부터의 상청액을 상업적으로 입수 가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어 아미콘 또는 밀리포어 펠리콘 한외여과 유닛을 사용하여 먼저 농축시킬 수 있다. 프로테아제 저해제, 예컨대, PMSF를 상기 단계들 중 어느 단계에 포함시켜 단백질분해를 억제할 수 있고, 항생제를 포함시켜 우발적 오염물의 성장을 방지할 수 있다.
세포로부터 제조된 항체 조성물은, 예를 들어, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 및 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있으며, 친화성 크로마토그래피가 편리한 기술이다. 친화성 리간드로서 단백질 A의 적합성은 항체에 존재하는 임의의 면역글로불린 Fc 도메인의 종 및 아이소형에 따라 좌우된다. 단백질 A를 사용하여 인간 γ1, γ2 또는 γ4 중쇄에 기초하여 항체를 정제할 수 있다(Lindmark et al., J. Immunol. Methods 62:1-13 (1983)). 단백질 G가 모든 마우스 아이소형 및 인간 γ3에 대해 권장된다(Guss et al., EMBO J. 5:15671575 (1986)). 친화성 리간드가 부착되는 매트릭스는 아가로스일 수 있지만, 다른 매트릭스도 이용 가능하다. 기계적으로 안정한 매트릭스, 예컨대, 조절 세공 유리 또는 폴리(스타이렌다이비닐)벤젠은 아가로스에 의해 달성될 수 있는 것보다 더 빠른 유속 및 더 짧은 가공 시간을 가능하게 한다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, Bakerbond ABX™ 수지(J. T. Baker, 뉴저지주 필립스버그)가 정제에 유용하다. 회수될 항체에 따라, 다른 단백질 정제 기술, 예컨대, 이온-교환 칼럼 상의 분획화, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상의 크로마토그래피, 헤파린 SEPHAROSE™ 상의 크로마토그래피 또는 음이온 또는 양이온 교환 수지(예컨대, 폴리아스파르트산 칼럼) 상의 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE 및 황산암모늄 침전도 또한 이용 가능하다.
임의의 예비 정제 단계(들) 후, 관심 항체 및 오염물을 포함하는 혼합물을, 저 염 농도(예컨대, 약 0 내지 0.25M 염)에서 수행되는, 예를 들어, pH 약 2.5 내지 4.5의 용리 완충제를 사용한 저 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다.
일반적으로, 연구, 시험 및 임상 용도에 사용하기 위한 항체를 제조하는 다양한 방법론이 당업계에 널리 확립되어 있으며, 이는 상기 기재된 방법론과 일치하고/거나 특정한 관심 항체에 대하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 적절한 것으로 간주되는 바와 같다.
비-푸코실화 항체의 생산
본 명세서에는 푸코실화도가 감소된 항체를 제조하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 본 명세서에서 고려되는 방법은 단백질 푸코실화가 결핍된 세포주(예컨대, Lec13 CHO 세포, 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자 녹아웃 CHO 세포, β1,4-N-아세틸글리코스미닐트랜스퍼라제 III을 과다발현하고 추가로 골지 μ-만노시다제 II를 과다발현하는 세포 등)의 사용, 및 항체의 생산에 사용되는 세포 배양 배지에 푸코스 유사체(들)의 첨가를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 문헌[Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)]; 미국 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1, Presta, L; WO 2004/056312 A1; Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); 및 미국 특허 번호 8,574,907을 참조한다. 항체의 푸코스 함량을 감소시키기 위한 추가의 기술은 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0214975에 기재된 글리맥스 기술을 포함한다. 항체의 푸코스 함량을 감소시키기 위한 추가의 기술은 또한, 항체의 생산을 위해 사용된 세포 배양 배지에 1종 이상의 글리코시다제 저해제를 첨가하는 것을 포함한다. 글리코시다제 저해제는 α-글루코시다제 I, α-글루코시다제 II 및 α-만노시다제 I을 포함한다. 일부 실시형태에서, 글리코시다제 저해제는 α-만노시다제 I의 저해제(예컨대, 키푸넨신)이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "코어 푸코실화"는 N-연결된 글리칸의 환원성 말단에서 N-아세틸글루코사민("GlcNAc")에 푸코스를 부가하는 것("푸코실화")을 지칭한다. 또한, 이러한 방법에 의해 생산된 항체 및 이의 조성물이 제공된다.
일부 실시형태에서, Fc 영역(또는 도메인)에 결합된 복합 N-글리코사이드-연결된 당 쇄의 푸코실화가 감소된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, "복합 N-글리코사이드-연결된 당 쇄"는 전형적으로 아스파라긴 297(Kabat의 넘버링에 따름)에 결합되지만, 복합 N-글리코사이드-연결된 당 쇄는 다른 아스파라긴 잔기에 연결될 수도 있다. "복합 N-글리코사이드-연결된 당 쇄"는 코어 구조의 비-환원 말단에 만노스만이 혼입되어 있는 고만노스 유형의 당 쇄는 배제되지만, 1) 코어 구조의 비-환원 말단 측이 1개 이상의 갈락토스-N-아세틸글루코사민("gal-GlcNAc"로도 지칭됨)의 분지를 가지며, Gal-GlcNAc의 비-환원 말단 측이 임의로 시알산, 양분성 N-아세틸글루코사민 등을 갖는 복합체 유형; 또는 2) 코어 구조의 비-환원 말단 측이 고만노스 N-글리코사이드-연결된 당 쇄의 분지 및 복합 N-글리코사이드-연결된 당 쇄 둘 다를 갖는 하이브리드 유형은 포함된다.
일부 실시형태에서, "복합 N-글리코사이드-연결된 당 쇄"는 코어 구조의 비-환원 말단 측이 갈락토스-N-아세틸글루코사민("gal-GlcNAc"로도 지칭됨)의 0개, 1개 또는 그 초과의 분지를 가지며, Gal-GlcNAc의 비-환원 말단 측이 임의로 시알산, 양분성 N-아세틸글루코사민 등과 같은 구조를 추가로 갖는 복합체 유형을 포함한다.
본 발명의 방법에 따르면, 전형적으로 단지 미량의 푸코스가 복합 N-글리코사이드-연결된 당 쇄(들) 내로 혼입된다. 예를 들어, 다양한 실시형태에서, 항체의 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만 또는 약 1% 미만이 조성물에서 푸코스에 의한 코어 푸코실화를 갖는다. 일부 실시형태에서, 항체 중 실질적으로 어떠한 것도 조성물에서 푸코스에 의한 코어 푸코실화를 갖지 않는다(즉, 약 0.5% 미만). 일부 실시형태에서, 항체의 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 91% 초과, 약 92% 초과, 약 93% 초과, 약 94% 초과, 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과 또는 약 99% 초과가 조성물에서 비푸코실화된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 N-글리코사이드-연결된 탄수화물 쇄 중 실질적으로 어떠한 것도 푸코스 잔기를 함유하지 않는 항체(즉, 약 0.5% 미만)가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서는 항체의 중쇄 중 적어도 1개 또는 2개가 비-푸코실화된 항체가 제공된다.
위에서 기재된 바와 같이, 다양한 포유동물 숙주-발현 벡터 시스템을 이용하여 항체를 발현할 수 있다. 일부 실시형태에서, 배양 배지에 푸코스를 보충하지 않는다. 일부 실시형태에서, 유효량의 푸코스 유사체가 배양 배지에 첨가된다. 이러한 맥락에서, "유효량"은 항체의 복합 N-글리코사이드-연결된 당 쇄 내로의 푸코스 혼입을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40% 또는 적어도 약 50% 감소시키는데 충분한 유사체의 양을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 본 방법에 의해 생산된 항체는 푸코스 유사체의 부재 하에서 배양된 숙주 세포로부터 생산된 항체와 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40% 또는 적어도 약 50% 비-코어 푸코실화 단백질(예컨대, 코어 푸코실화가 결여됨)을 포함한다.
푸코스가 당 쇄의 환원 말단에서의 N-아세틸글루코사민에 결합되는 당 쇄에 비해, 푸코스가 당 쇄의 환원 말단에서의 N-아세틸글루코사민에 결합되지 않는 당 쇄의 함량(예컨대, 비)은, 예를 들어 본 실시예에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 다른 방법은 하이드라진분해 또는 효소 소화(예컨대, 문헌[Biochemical Experimentation Methods 23: Method for Studying Glycoprotein Sugar Chain (Japan Scientific Societies Press), edited by Reiko Takahashi (1989)] 참조), 방출된 당 쇄의 형광 표지 또는 방사성동위원소 표지, 및 이어서 표지된 당 쇄를 크로마토그래피에 의해 분리하는 것을 포함한다. 또한, 방출된 당 쇄의 조성물은 HPAEC-PAD 방법에 의해 쇄를 분석함으로써 결정된다(예컨대, 문헌[J. Liq Chromatogr. 6:1557 (1983)] 참조). (일반적으로 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0110282 참조.).
III.
제조 물품 또는 키트
다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 항-Siglec-8 항체(예컨대, 인간 Siglec-8에 결합하는 항체)를 포함하는 본 개시내용의 액체 제형 또는 약제학적 조성물을 포함하는 제조 물품 또는 키트가 제공된다. 제조 물품 또는 키트는 본 개시내용의 방법에서 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 더 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 개체는 인간이다.
제조 물품 또는 키트는 용기를 더 포함할 수 있다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알(예컨대, 이중 챔버 바이알), 시린지(예컨대, 단일 또는 이중 챔버 시린지) 및 시험관을 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대, 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 제형을 보유한다. 일부 실시형태에서, 용기는 유리 바이알이다.
제조 물품 또는 키트는 라벨 또는 패키지 삽입물을 더 포함할 수 있으며, 이는 용기 상에 있거나 이와 회합되어, 재구성을 위한 안내 및/또는 제형의 용도를 나타낼 수 있다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 제형이 개체에서 본 개시내용의 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위해 피하 투여에 유용하거나 또는 이를 위해 의도된 것임을 추가로 나타낼 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 천식을 수반하는 만성 비부비동염, 아스피린-악화 호흡기 질환, 부비동 질환을 동반한 성인 발병 비-아토피성 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 섬유화 질환, 전-섬유화 질환, 진행성 전신 비만세포증, 무통성 전신 비만세포증(ISM), 염증성 장 질환(IBD), 호산구성 식도염(EOE), 호산구성 위염(EG), 호산구성 위장염(EGE), 호산구성 결장염(EOC), 호산구성 십이지장염, 비만 세포 위염 또는 비만 세포 위장염, 비만 세포가 상승된 위염 또는 위장염, 과민성 장 증후군, 비만 세포가 상승된 과민성 장 증후군, 기능성 위장 질환, 기능성 소화불량, 알레르기성 결막염, 거대 유두 결막염, 만성 두드러기, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA), 알레르기성 천식, 호산구 또는 비만 세포 표현형을 갖는 천식, 다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증(EGPA), 셀리악병, 위마비, 과다호산구성 증후군, 아토피성 피부염, 아나필락시스, 혈관부종, 비만 세포 활성화 증후군/장애, 및 호산구성 근막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방히기 위하여 피하 투여에 유용하거나 이를 위해 의도된 것임을 추가로 나타낼 수 있다.
제형을 보유하고 있는 용기는 단일-사용 바이알 또는 재구성된 제형의 반복 투여를 가능하게 하는 다중-사용 바이알일 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 적합한 희석제를 포함하는 제2 용기를 더 포함할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 상업적, 치료적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질, 예를 들어, 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 시린지 및 사용에 대한 지침서가 있는 패지키 삽입물을 더 포함할 수 있다.
구체적인 실시형태에서, 본 개시내용은 단일 용량-투여 단위를 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 단일 또는 다중-챔버의 사전-충전된 주사기 둘 다를 비롯하여, 치료 항체의 수성 제형의 용기를 포함한다. 예시적인 사전-충전된 시린지는 Vetter GmbH(독일 라벤스부르크 소재)로부터 입수 가능하다.
또 다른 실시형태, 본 명세서에서는 자가-주사기 장치로 투여하기 위한 본 명세서에 기재된 제형을 포함하는 제조 물품 또는 키트가 제공된다. 자가-주사기는 활성화 시에 환자 또는 투여자로부터 추가의 필요한 행위 없이 그의 내용물을 전달하는 주사 장치로서 설명될 수 있다. 이들은 특히 전달 속도가 일정하여야 하고 전달 시간이 수 분 초과인 경우에 치료 제형의 자가-투약에 적합하다.
본 명세서에 기재된 양상 및 실시형태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 시사될 것이며, 이는 본 출원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예를 참조하면 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 실시예는 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 명세서에 기재된 실시예 및 실시형태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 시사될 것이며, 이는 본 출원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다.
실시예 1: 피하 항-Siglec-8 항체 제형을 위한 pH 스크리닝
다음 실시예는 항-Siglec-8 항체 AK002(서열번호 75의 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 76의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 인간화된 아푸코실화 항체)의 피하 투여를 위한 적절한 제형 조건을 확인하는 것을 목적으로 한 실험을 설명한다. 고농도의 현재 상업용 제품은 전형적으로 5.5 내지 6.3의 pH 조건 및 5 내지 9%의 당 농도를 가진 히스티딘 완충제에서 제형화된다. 항-Siglec-8 항체에 대한 예비 고농도 제형 연구로서, 목적하는 pH 범위를 스크리닝하기 위하여 pKa를 기준으로 다양한 완충제 용액을 사용하였다. 부형제 첨가도 당, 염 및 아르기닌의 효과와 비교하여 평가하였다. 제형의 성공은 제품 탁도 또는 응집체 형성의 증가가 거의 또는 전혀 없이 주어진 시간 기간 동안 용액 중 고농도 제품을 유지하는 것을 기반으로 하였다.
물질 및 방법
피하 제형 개발 연구에 사용된 출발 물질은 동결된 GMP 원료의약품(drug substance: DS)이었다. 이 DS를 재처리 전에 주위 온도에서 해동시켰다. 해동된 DS를 재정제하여 연구를 시작하기 전에 폴리소르베이트 80을 제거하였다.
수행된 연구에 기초하여, 재처리된 물질의 분취량을, 10K 분획 분자량(molecular weight cut off: MWCO) 투석 카세트를 사용하여 테스트 중인 적절한 완충제로 투석하였다. 투석된 물질을 30K MWCO를 가진 Amicon 원심분리 필터로 옮겼다. 제품 풀(product pool)을 탁도가 보이는 지점까지 농축시키거나, 탁도가 없는 경우, 3000 rcf에서 작동하는 테이블 탑 Eppendorf 원심분리기를 사용하여 목적하느 농도를 달성하였다. 최종 제품 농도는 Perkin Elmer 분광광도계를 사용하여 280nm에서 UV 흡광도로 분석하였다. 농축된 샘플에 대한 부형제 효과를 평가하기 위하여 염화나트륨, 아르기닌, 수크로스 및 트레할로스 부형제를 첨가하였다. 탁도는 또한 Perkin Elmer 분광광도계를 사용하여 340nm에서 UV 흡광도로 분석하였다. 농축된 풀의 pH는 Mettler Toledo pH 측정기를 사용하여 확인하였고, 샘플은 폴리스타이렌 큐벳을 사용하여 육안으로 평가하였다. 제형의 성공에 기반하여, 일부 풀은 단량체 함량을 평가하기 위하여 분석적 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 분석하였다. 농축된 풀은 샘플에 대한 온도 영향을 평가하기 위하여 2 내지 8℃에서 냉장고에 보관하였다. 2 내지 8℃에서 보관한 후 가장 커다란 제품 안정성을 나타낸 샘플 풀은 후속 연구에서 더욱 평가될 것이다.
다양한 pH에서의 항체 물질의 농도는 탁도의 육안 평가를 허용하였다. 탁도는 또한 340nm의 UV 흡광도에서 광 산란 분석에 의해 더욱 확인되었다. 샘플은 또한 단량체 및 응집체 함량을 평가하기 위하여 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 분석하였다.
결과
다양한 완충제를 사용하여 5.0 내지 7.2의 pH 스크리닝 범위를 테스트하였다. pH 7.2에서 항-Siglec-8 제품을 평가하기 위하여 15mM 인산칼륨 완충제를 사용하였다. 인산칼륨 풀을 11.0 mg/ml에서 110 mg/ml로(10x 농도 계수) 농축시켰다. 농축 동안, 탁도는 대략 32 mg/ml에서 관찰되었고, 풀 농도가 증가함에 따라서 점차로 더욱 탁해졌다. 도 1은 인산칼륨 풀 농축 동안 탁도 전이를 나타낸다.
pH 6.4에서 항-Siglec-8 제품을 평가하기 위하여 15mM L-히스티딘 완충제를 사용하였다. L-히스티딘 풀을 11.0 mg/ml에서 185 mg/ml로(17x 농도 계수) 농축시켰다. 농축 동안, 탁도는 관찰되지 않았지만 제품은 185 mg/ml에서 고점도의 징후를 나타내었다. 주위 온도에 1시간 노출 후, 185mg/ml 샘플의 응고 또는 겔화가 발생하고 있었다. 주위 온도에서 하룻밤 보관 후, 185 mg/ml의 15mM L-히스티딘 풀은 완전히 겔화되었다. 도 2는 히스티딘 풀 농축 동안 탁도 전이를 나타낸다.
pH 6.0에서 항-Siglec-8 제품을 평가하기 위하여 15mM 석신산나트륨 완충제를 사용하였다. 석신산나트륨 풀은 18.0 mg/ml에서 170 mg/ml로(9x 농도 계수) 농축시켰다. 농축 동안, 탁도는 대략 120 mg/ml에서 관찰되었고, 풀 농도가 증가함에 따라서 점차로 더욱 탁해졌다. 주위 온도에서 1시간 후에, 겔 형성이 발생하였다. 도 3은 석신산나트륨 pH 6.0 풀 농축 동안 탁도 전이를 나타낸다.
pH 5.6에서 또한 항-Siglec-8 제품을 평가하기 위하여 15mM 석신산나트륨 완충제를 사용하였다. 석신산나트륨 풀을 10.0 mg/ml에서 165 mg/ml로(16x 농도 계수) 농축시켰다. 농축 동안, 탁도는 대략 125 mg/ml에서 관찰되었고, 풀 농도가 증가함에 따라서 점차로 더욱 탁해졌다. 주위 온도에서 1시간 후에 심한 탁도가 명백했고, 주위 온도에서 3일 후에 겔 형성이 발생하였다. 도 4는 석신산나트륨 pH 5.6 풀 농축 동안 탁도 전이를 나타낸다.
pH 5.0에서 항-Siglec-8 제품을 평가하기 위하여 15mM 아세트산나트륨 완충제를 사용하였다. 아세트산나트륨 풀을 17.0 mg/ml에서 190 mg/ml로(11x 농도 계수) 농축시켰다. 농축 동안, 탁도는 관찰되지 않았지만 제품은 190 mg/ml에서 중간 점도의 징후를 나타내었다. 아세트산나트륨 농축 동안 제품 전이에 대해서는 도 5를 참조한다. 5℃에서 최대 7일 동안 190 mg/ml 샘플에서 탁도 또는 겔화의 존재는 관찰되지 않았다. 샘플 조건 및 결과에 대해서는 표 A를 참조한다.
[표 A.]
결론적으로, 아세트산나트륨, 석신산나트륨, 히스티딘 및 인산칼륨 완충제를 사용하여 pKa에 기초한 pH 범위를 평가하였다. 히스티딘 및 아세트산나트륨 완충제는 탁도 없이 항-Siglec-8 항체 농도를 허용하였다. 항체는 pH 5.6 또는 6.0에서 석신산나트륨 완충제에서 고농도로 겔을 형성하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 2: 피하 항-Siglec-8 항체 제형에 대한 부형제 스크리닝
본 실시예에서는, 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 탁도를 평가하기 위하여 다양한 완충제 용액에 부형제를 첨가하였다.
15mM 인산칼륨 완충제 pH 7.2 중 항-Siglec-8 항체를 110 mg/ml로 농축시켰다. 아르기닌을 제1 샘플에 첨가하여 320mM의 농도를 달성하였다. 85mg/ml의 최종 농도에서, 풀은 제로 시간에 맑았고, 주위 온도와 5℃ 둘다에서 3일에 수크로스를 제2 샘플에 첨가하여 540mM의 농도를 달성하였다. 70mg/ml의 최종 농도에서, 풀은 제로 시간에 적당히 혼탁하였다. 염화나트륨을 제3 샘플에 첨가하여 500mM의 농도를 달성하였다. 80mg/ml의 최종 농도에서, 풀은 제로 시간에 심하게 혼탁하였다. 도 6은 pH 7.2에서 4가지 샘플 간의 탁도의 비교를 나타낸다.
15mM 히스티딘 완충제 pH 6.4 중 항-Siglec-8 항체를 185 mg/ml로 농축시켰다. 아르기닌을 제1 샘플에 첨가하여 100mM의 농도를 달성하였다. 165 mg/ml의 최종 농도에서, 풀은 제로 시점에서 적당히 혼탁하였고, 겔화가 시작되는 1일에 심하게 혼탁하였다. 수크로스를 제2 샘플에 첨가하여 260mM의 농도를 달성하였다. 150 mg/ml의 최종 농도에서, 풀은 제로 시점에서 적당히 혼탁하였고, 주위 온도에서 1일 인큐베이션 후에 맑았다. 수크로스 풀은 5℃에서 1개월 초과 동안 맑은 상태로 유지되었다. 염화나트륨을 제3 샘플에 첨가하여 140mM의 농도를 달성하였다. 165mg/ml의 최종 농도에서, 풀은 겔화의 개시와 함께 주위 온도에서 제로 시점 및 1일에 심하게 혼탁하였다. 도 7은 pH 6.4에서 4개의 샘플 간의 탁도의 비교를 나타낸다.
15mM 석신산나트륨 완충제 pH 5.6 중 항-Siglec-8 항체를 165 mg/ml로 농축시켰다. 아르기닌을 제1 샘플에 첨가하여 100mM의 농도를 달성하였다. 150 mg/ml의 최종 농도에서, 풀은 제로 시점에서 약간 혼탁하였고, 주의 온도에서 3일에 적당히 혼탁하였다. 수크로스를 제2 샘플에 첨가하여 260mM의 농도를 달성하였다. 130 mg/ml의 최종 농도에서, 풀은 제로 시점에서 맑았고, 주위 온도에서 3일 후에 맑았다. 염화나트륨을 제3 샘플에 첨가하여 140mM의 농도를 달성하였다. 150 mg/ml의 최종 농도에서, 풀은 제로 시점에서 심하게 혼탁하였고, 주위 온도에서 3일에 겔화가 개시되었다. 도 8은 pH 5.6에서 4가지 샘플 간의 탁도의 비교를 나타낸다.
15mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0 중 항-Siglec-8 항체를 190 mg/ml로 농축시켰다. 아르기닌을 제1 샘플에 첨가하여 100mM의 농도를 달성하였다. 170 mg/ml의 최종 농도에서, 풀은 제로 시점에서 맑았고, 5℃에서 7일 동안 맑은 상태를 유지하였다. 수크로스를 제2 샘플에 첨가하여 260mM의 농도를 달성하였다. 155 mg/ml의 최종 농도에서, 풀은 제로 시점에서 제로 시점에서 맑았고, 5℃에서 7일 동안 맑은 상태를 유지하였다. 염화나트륨을 제3 샘플에 첨가하여 140mM의 농도를 달성하였다. 170 mg/ml의 최종 농도에서, 풀은 제로 시점에서 맑았고, 5℃에서 7일 동안 맑은 상태를 유지하였다. 표 B는 부형제 첨가 연구로부터의 결과를 포함한다.
[표 B.]
실시예 3: 피하 항-Siglec-8 항체 제형에 대한 pH 및 부형체의 조합 스크리닝
이전 연구로부터의 양성 완충액 및 부형체에 기초하여, 탁도를 평가하기 위하여 아세트산나트륨 및 히스티딘을 사용하여 pH 범위와 함께 수크로스 및 트레할로스의 부형제 첨가를 조합하였다. 260mM 수크로스 또는 260mM 트레할로스가 포함된 5mM 아세트산나트륨을 pH 5.0, 5.3 및 5.6에서 평가하였다. 260mM 수크로스 또는 260mM 트레할로스가 포함된 15mM 히스티딘을 pH 5.5, 5.8 및 6.1에서 평가하였다.
pH 5.0, 5.3 및 5.6에서 15mM 아세트산나트륨 중 항-Siglec-8 항체의 3가지 분취액을 11.0 mg/ml에서 175 mg/ml로 농축시켰다. pH 분석 후, 각 풀의 pH는 대략 0.2 내지 0.3 단위로 증가하여, 깁스-도난 효과(Gibbs-Donnan effect)가 발생한 것을 시사하는 것으로 나타났다. 대조군 샘플(대략 175 mg/ml에서 pH 5.3, pH 5.6 및 pH 5.8)을 주위 온도에서 따로 보관하였다. 모두 6개의 연구 샘플이 생성되었다. 2개의 샘플은 pH 5.3에서, 2개는 pH 5.6에서 그리고 2개는 pH 5.8에서 생성되었다. 수크로스를 제1 세트의 샘플(pH 5.3, 5.6 및 5.8)에 첨가하여 260mM의 농도를 달성하였다. 모든 수크로스 연구 샘플에 대한 최종 농도 대략 140 mg/ml였다. 샘플을 5℃에서 보관하여 시간 경과에 따른 탁도를 평가하였다. 모든 수크로스 샘플은 5℃에서 14일에 걸쳐서 맑은 상태를 유지하였다. 트레할로스를 제2 세트의 샘플(pH 5.3, 5.6 및 5.8)에 첨가하여 260mM의 농도를 달성하였다. 모든 트레할로스 연구 샘플에 대한 최종 농도는 대략 130 mg/ml였다. 샘플을 5℃에서 보관하여 시간 경과에 따른 탁도를 평가하였다. 모든 트레할로스 샘플은 5℃에서 14일에 걸쳐서 맑은 상태를 유지하였다. 생성된 모든 아세트산나트륨 샘플의 육안 관찰은 표 C에 나타낸다.
[표 C.]
아세트산나트륨 샘플 탁도는 340nm에서 UV 흡광도를 사용하여 광 산란 방법에 의해 분석하였다. 아세트산나트륨 광 산란 분석 결과는 표 D에 나타낸다.
[표 D.]
pH 5.5, 5.8 및 6.1에서 15mM 히스티딘 중 항-Siglec-8 항체의 3개 분취액을 11.0 mg/ml에서 175 mg/ml로 농축시켰다. pH 분석 후에, 농축 후 pH 변화의 징후는 거의 없다. 대조군 샘플(대략 175 mg/ml에서 pH 5.5, pH 5.8 및 pH 6.1)은 주위 온도에서 따로 보관하였다. 모두 6개의 연구 샘플이 생성되었다. 2개의 샘플은 pH 5.5에서, 2개는 pH 5.8에서 그리고 2개는 pH 6.1에서 생성되었다. 수크로스를 제1 세트의 샘플(pH 5.5, 5.8 및 6.1)에 첨가하여 260mM의 농도를 달성하였다. 모든 수크로스 연구 샘플에 대한 최종 농도는 대략 142 mg/ml였다. 샘플을 5℃에서 보관하여 시간 경과에 따른 탁도를 평가하였다. 모든 수크로스 샘플은 5℃에서 14일에 걸쳐서 맑은 상태를 유지하였다. 트레할로스를 제2 세트의 샘플(pH 5.5, 5.8 및 6.1)에 첨가하여 260mM의 농도를 달성하였다. 모든 트레할로스 연구 샘플에 대한 최종 농도는 대략 132 mg/ml였다. 샘플을 5℃에서 보관하여 시간 경과에 따른 탁도를 평가하였다. 모든 트레할로스 샘플은 5℃에서 14일에 걸쳐서 맑은 상태를 유지하였다. 생성된 모든 히스티딘 샘플의 육안 관찰은 표 E에 나타낸다.
[표 E.]
히스티딘 샘플 탁도는 340nm에서 UV 흡광도를 사용하여 광 산란 방법에 의해 분석하였다. 히스티딘 광 산란 분석 결과는 표 F에 나타낸다.
[표 F.]
히스티딘 샘플은 분석적 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 사용하여 단량체 함량에 대해서 분석하였다. 히스티딘 SEC 분석 결과는 표 G에 나타낸다.
[표 G.]
연구는 이전의 연구 동안 관찰된 깁스-도난 효과를 확인하기 위하여 수행하였다. 제1 연구에서, 15mM 아세트산나트륨 pH 5.20 중 항-Siglec-8 항체를 대략 210 mg/ml로 농축시켰다. 농축 후, 폴은 5.44의 pH에서, 0.24 pH 단위의 증가를 초래하였다. 제2 연구에서, 15mM 히스티딘 pH 5.70 중 항-Siglec-8 항체를 대략 195 mg/ml로 농축시켰다. 농축 후, 풀은 5.89의 pH에서, 0.19 pH 단위의 증가를 초래하였다. pH 결과는 표 H에 나타낸다.
[표 H.]
결론
pH 스크리닝 연구는 항-Siglec-8 항체 분자가 5.0 내지 6.4의 pH 범위에서 더욱 안정적임을 시사하였다. pH 범위의 평가는 항체가 완충제와 관계 없이 pH≥6.4에서 용액에서 떨어지는 것으로 나타났다. 완충제 pH 7.2에서, 탁도가 32 mg/mL의 농도에서 관찰됨에 따라 분자가 침전되기 시작했고 추가 농도로 점진적으로 악화되었다. 항체 분자는 또한 특정 완충액을 선호한다. 표 A에 나타낸 바와 같이, 고농도(>165mg/mL)의 분자는 15mM 아세테이트 pH 5.0 및 15mM L-히스티딘 pH 6.4에서 연장된 시간 기간 동안 용액 중에 남아 있었지만, pH 5.6 및 6.0에서 15mM 석시네이트 완충제에서 석출되었다.
특정 부형제를 첨가하면, 고농도에서 분자의 안정성이 개선되었다. pH 5.0, 5.6 및 6.4에서, 260mM 수크로스의 존재 하의 고농도 풀(≥130 mg/mL)은 연장된 시간 기간 동안 맑은 상태로 유지되었다. 추가의 실험은, 당(260mM 수크로스 및 260 mM 트레할로스)의 존재 하의 고농도(≥130 mg/mL)의 항-Siglec-8 항체 분자가 5℃에서 14일 초과 동안 맑은 상태로 유지되었다. 광 산란 결과는 당 없는 대조군 샘플과 비교하여 당을 함유하는 샘플에 대해서 340 나노미터에서 감소된 흡광도를 나타내었다. SEC 분석 결과는 또한 5℃에서 14일 보관 후 단량체 함량이 변하지 않았으므로 분자의 안정성을 확인하였다. 깁스-도난 효과가 고농도 연구 동안 확인되었고, 더 높은 제품 농도가 달성됨에 따라서 더욱 명백하게 되었다. 놀랍게도, 염석 효과는 고농도의 아르기닌 존재 하에 관찰되었고, 염화나트륨의 존재 하에도 관찰되었다. 가장 성공적인 조건은 5.0 내지 6.3의 pH, 히스티딘 또는 아세트산나트륨 완충제, 5% 내지 9%의 수크로스, 4% 내지 10%의 트레할로스, 및 항체 농도≥150mg/mL였다.
이들 초기 고농도 제형 개발 연구에 의해 제공되는 정보는 목적하는 장기간 안정성을 달성하기 위하여 당의 존재 하에 아세트산나트륨 또는 L-히스티딘 완충제를 사용하여 5.0 내지 6.4의 pH 범위 내에서 항-Siglec-8 항체 분자를 제형화하는 것을 시사한다.
실시예 4: 건강한 성인 지원자에서 피하 투여된 항-Siglec-8 항체의 안전성, 내약성 및 생체이용률을 평가하기 위한 I상 연구
실시예 1 및 2에 기재된 항-Siglec-8 항체는, 4주마다 정맥내 주입으로 투여되어, 건강한 지원자 및 무통성 전신 비만세포증(ISM), 만성 두드러기, 중증 알레르기성 결막염(AC), 및 이전에 호산구성 위장염(EGE)으로 지칭되었던 호산구성 위염(EG) 및/또는 호산구성 십이지장염(EoD)을 지닌 대상체에서 이전에 테스트된 적이 있었다. ISM, 두드러기, 중증 AC 및 EG/EoD 대상체에게 3 mg/kg의 다중 용량이 제공되었다. 이들 연구에서, 항-Siglec-8 약역학(PD) 활성 및 질환 증상 개선이 연장된 시간 기간 동안 관찰되었고, 항체의 약동학(PK) 파라미터는 4주마다 투여할 수 있는 긴 반감기를 입증하였다.
현재까지, 51명의 건강한 지원자(항-Siglec-8 항체에 대해서 36명 및 위약에 대해서 15명), ISM을 지닌 25명의 대상체, 두드러기(자발성 및 유도성 포함)를 지닌 47명의 대상체, 중증 AC를 지닌 30명의 대상체, EG/EoD를 지닌 65명의 대상체, 및 비만 세포 위염/장염을 지닌 8명의 대상체가 임상 연구에 등록되었다. 일반적으로, 항-Siglec-8 항체는 내약성이 양호하였다. 관찰된 가장 흔한 치료-유발 이상 반응(treatment-emergent adverse event: TEAE)은 주로 첫 번째 주입과 연관된 경증에서 중등도의 주입-관련 반응(infusion-related reaction: IRR)이었으며, 이는 항체의 ADCC 활성과 관련이 있는 것으로 여겨진다.
앞서의 실시예에 기재된 바와 같이 항체의 피하(SC) 제형도 개발되었다. 이론에 얽매이길 원치 않지만, 피하 투여 시 항-Siglec-8 항체의 전신 흡수 속도가 느리고, 혈청 농도-시간 곡선(AUC) 하에서 유사한 면적을 갖는 용량에 비해 최대 혈장 농도(Cmax)가 낮아질 가능성으로 인해, 항체가 정맥내 투여되는 경우에 비해 투여-관련 반응의 감소 속도 및 중증도가 관찰될 수 있는 것으로 여겨진다. 본 실시예에 기재된 연구는 건강한 지원자에서 실시예 1 및 2에 기재된 항-Siglec-8 항체의 피하 투여의 안전성, 내약성 및 생체이용률을 시험하도록 설계된다.
용량 선택
SC 투여를 위해 제안된 용량은 다음과 같다:
이러한 용량은 다양한 임상 연구에서 IV 경로에 의해 안전하게 투여되는 용량 수준과 유사하거나 더 낮은 노출을 제공하는 것으로 추정된다.
항-Siglec-8 항체 IV의 이전 투약 경험을 기반으로, 생체이용률을 결정하기 위한 비교 기준으로서, IV 투여를 위해 제안된 항-Siglec-8 항체 용량은 다음과 같다:
연구 설계
대략 58명의 건강한 성인 지원자가, 각각 IV 투여를 받을 6명의 대상체로 이루어진 3개 코호트와, SC 투여를 받을 8명의 대상체로 이루어진 5개 코호트(각 코호트당 6명의 활성 대상체와 2명의 위약 대상체가 이중맹검, 무작위 배정 방식으로 배정됨)를 포함하는 8개 코호트에 등록된다.
코호트 1, 2, 3, 4 및 8은 단일 용량의 항-Siglec-8 항체 SC(각각 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg 및 300 mg) 또는 위약을 투여받는다. 코호트 5, 6 및 7의 대상체는 단일 용량의 항-Siglec-8 항체 IV(각각 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 3 mg/kg)를 투여받는다. 대상체의 수는 단클론성 항체의 SC 및 IV 투여를 비교하는 PK 연구에서 전형적인 것이다.
이것은 이중 맹검(SC 코호트의 경우), 1상 안전성, 내약성, 및 PK 연구이다. 대략 58명의 건강한 지원자가 미국 내 1 내지 2개 임상 연구 기간에 등록된다. 40명의 대상체는 항-Siglec-8 항체 SC 또는 위약을 투여받고, 18명의 대상체는 위에서 기재된 바와 같이 항-Siglec-8 항체 IV를 투여받는다. 이것은 단일-용량 연구이다.
제1일에, 적격 대상체는 단일 용량의 항-Siglec-8 항체(IV 또는 SC) 또는 위약(SC 코호트)를 투여받고, 주입 또는 주사가 종료된 후에 120시간 모니터링 및 관찰을 위하여 클리닉에 감금된 채로 있는다. 입원 기간 동안 다양한 시점(투여 전, 1, 3, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120시간)에 항-Siglec-8 항체 농도 및 전체 혈구수(CBC)를 차등(절대 호산구 수 포함)하여 분석하기 위하여, 모든 대상체로부터의 혈액 샘플을 수집한다. 대상체는 120시간 혈액 샘플을 채취한 후 6일째에 퇴원합니다. 그 후, 대상체는 8일, 15일, 22일, 35일, 56일 및 85일에 클리닉에 다시 방문하여, PD 및 PK 분석을 위하여 혈액 샘플을 수집한다.
연구 목적 및 종점
1차 연구 목적은 건강한 지원자에게 단일 용량으로 투여되었을 때 항-Siglec-8 항체 SC 제형의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위한 것이다.
2차 연구 목적은 다음과 같다: (1) 호산구의 절대 말초 혈액 수의 기준선으로부터의 변화에 의해 측정된 바와 같이 항-Siglec-8 항체 SC 제형의 약동학을 평가하기 위한 것, 및 (2) AUC를 분석하여 항-Siglec-8 항체 IV 대배 항-Siglec-8 항체 SC 제형의 생체이용률을 결정하기 위한 것.
1차 종점은 피하 투여된 항-Siglec-8 항체의 안전성 및 내약성, 및 피하 투여된 항-Siglec-8 항체의 생체이용률을 포함한 약동학이다.
2차 종점은 호산구의 절대 말초 혈구 수의 기준선으로부터의 변화에 의해 측정된 바와 같이 항-Siglec-8 항체 SC의 약역학을 평가하고, 혈청하 면적 AUC를 분석하여 항-Siglec-8 항체 IV 대비 항-Siglec-8 항체 SC 제형의 생체 이용률을 결정하는 것이다.
대상체 선택 기준
포함 기준: 대상체는 다음 기준이 충족되는 경우 연구에 적격이다:
테스트 제품, 용량 및 투여
항-Siglec-8 항체 IV의 단일 용량은 말초 IV 주입으로 투여(4시간에 걸쳐서 제공)된다. 피하 투약(항-Siglec-8 항체 또는 위약)은 27-게이지 바늘로 허벅지의 앞쪽에 투여되는 1회 또는 2회 SC 주사를 포함한다. SC 주사 부위당 투여된 최대 부피는 2 mL이다.
안전성, PK 및 PD 평가
안전성 및 내약성은 연구 약물의 IV 또는 SC 투여로 인한 임의의 투여-관련 반응(ARR)을 비롯한 부작용을 모니터링하고 평가함으로써 연구 전반에 걸쳐 평가된다. 모든 TEAE는 연구 약물 투여 시작부터 연구 종료(EOS)까지 수집된다. 중증도는 미국 국립암연구소의 유해 사례에 대한 일반 용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 5.0(또는 가장 최신 버전)을 사용하여 평가된다. 모든 유해 사례는 중증도 등급이 배정되고 임상적으로 유의하고 연구 약물과 관련이 있는지의 여부를 결정하기 위해 평가된다.
PD 평가를 위하여, 말초 혈액의 호산구 수는 연구 설계에 기재된 바와 같이 수집한다.
PK 평가를 위하여, 약동학 혈액 샘플은 투여전 및 연구 설계에 기재된 다양한 시점에서 얻는다.
결과
건강한 지원자에서의 이 1상 연구로부터의 결과는 위에서 기재된 바와 같이 피하 투여된 경우 항-Siglec-8 항체의 63% 생체이용률을 나타내었다. 항-Siglec-8 항체의 피하 투여는, 도 9에 도시된 바와 같이, 연장된 말초 혈액 호산구 억제를 초래하였다. 예를 들어, 3.0 mg/kg, 5.0 mg/kg 및 300 mg의 용량 수준에서의 피하 투여는 1.0 mg/kg 및 3.0 mg/kg에서 투여된 정맥내 주입과 동일한 혈액 호산구 고갈을 초래하였고, 1.0 mg/kg 피하 용량도 85일을 제외하고 모든 시점에서 동일하다.
또한, 항체 치료는 주사 부위 반응 또는 주사 반응 없이, 치료-관련 이상반응 없이 그리고 심각한 이상반응 없이 내약성이 양호한데, 이는 위에서 기재된 바와 같은 피하 투여가 월 1회 투여에 적합하게 보이는 것을 나타낸다.
서열
모든 폴리펩타이드 서열은 달리 언급하지 않는 한 N-말단에서 C-말단으로 제시된다.
모든 헥산 서열은 달리 언급하지 않는 한 5'에서 3'로 제시된다.
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2E2 RHA2 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISIYGAHWIRQPPGKGLEWIGVIWAGGSTNYNSALMSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSPYYYSMEYWGQGTLVTVSS(서열번호 9)
2E2 RHB2 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTIYGAHWVRQPPGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLSISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSPYYYSMEYWGQGTLVTVSS(서열번호 10)
2E2 RHE S-G 돌연변이체 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTIYGAHWVRQAPGKGLEWVGVIWAGGSTNYNSALMSRFTISKDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGSSPYYYGMEYWGQGTTVTVSS(서열번호 11)
2E2 RHE E-D 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTIYGAHWVRQAPGKGLEWVGVIWAGGSTNYNSALMSRFTISKDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGSSPYYYSMDYWGQGTTVTVSS(서열번호 12)
2E2 RHE Y-V 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTIYGAHWVRQAPGKGLEWVGVIWAGGSTNYNSALMSRFTISKDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGSSPYYYSMEVWGQGTTVTVSS(서열번호 13)
2E2 RHE 삼중 돌연변이체 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTIYGAHWVRQAPGKGLEWVGVIWAGGSTNYNSALMSRFTISKDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGSSPYYYGMDVWGQGTTVTVSS(서열번호 14)
마우스 2E2 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
QIILTQSPAIMSASPGEKVSITCSATSSVSYMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPFTFGSGTKLEIK(서열번호 15)
2E2 RKA 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSATSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSSYPFTFGPGTKLDIK(서열번호 16)
2E2 RKB 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
EIILTQSPATLSLSPGERATLSCSATSSVSYMHWFQQKPGQAPRLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSSYPFTFGPGTKLDIK(서열번호 17)
2E2 RKC 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
EIILTQSPATLSLSPGERATLSCSATSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSSYPFTFGPGTKLDIK(서열번호 18)
2E2 RKD 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
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2E2 RKE 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSATSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSSYPFTFGPGTKLDIK(서열번호 20)
2E2 RKF 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSATSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSSYPFTFGPGTKLDIK(서열번호 21)
2E2 RKG 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
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2E2 RKA F-Y 돌연변이체 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSATSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSSYPYTFGPGTKLDIK(서열번호 23)
2E2 RKF F-Y 돌연변이체 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSATSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSSYPYTFGPGTKLDIK(서열번호 24)
HEKA 중쇄 및 HEKF 중쇄의 아미노산 서열
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTIYGAHWVRQAPGKGLEWVGVIWAGGSTNYNSALMSRFTISKDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGSSPYYYSMEYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호 75)
HEKA 경쇄의 아미노산 서열
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSATSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSSYPFTFGPGTKLDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(서열번호 76)
HEKF 경쇄의 아미노산 서열
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSATSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSSYPFTFGPGTKLDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(서열번호 77)
IgG1 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호 78)
IgG4 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(서열번호 79)
Ig 카파 경쇄 불변 영역의 아미노산 서열
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(서열번호 80)
뮤린 2C4 및 2E2 IgG1 중쇄의 아미노산 서열
QVQLKRASGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTIYGAHWVRQPPGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLSISKDNSKSQVFLKINSLQTDDTALYYCARDGSSPYYYSMEYWGQGTSVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLESDLYTLSSSVTVPSSPRPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPG(서열번호 81)
뮤린 2C4 카파 경쇄의 아미노산 서열
EIILTQSPAIMSASPGEKVSITCSATSSVSYMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPFTFGSGTKLEIKADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC(서열번호 82)
뮤린 2E2 카파 경쇄의 아미노산 서열
QIILTQSPAIMSASPGEKVSITCSATSSVSYMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPFTFGSGTKLEIKADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC(서열번호 83)
키메라 2C4 및 2E2 IgG1 중쇄의 아미노산 서열
QVQLKRASGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTIYGAHWVRQPPGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLSISKDNSKSQVFLKINSLQTDDTALYYCARDGSSPYYYSMEYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호 84)
키메라 2C4 카파 경쇄의 아미노산 서열
EIILTQSPAIMSASPGEKVSITCSATSSVSYMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(서열번호 85)
키메라 2E2 카파 경쇄의 아미노산 서열
QIILTQSPAIMSASPGEKVSITCSATSSVSYMHWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQRSSYPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(서열번호 86)
HEKA IgG4 중쇄의 아미노산 서열(IgG4는 S228P 돌연변이를 함유함)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTIYGAHWVRQAPGKGLEWVGVIWAGGSTNYNSALMSRFTISKDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGSSPYYYSMEYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(서열번호 87)
마우스 1C3 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열(밑줄친 잔기는 Chothia 넘버링에 따라에 따라 CDR H1 및 H2를 포함함)
EVQVVESGGDLVKSGGSLKLSCAASGFPFSSYAMSWVRQTPDKRLEWVAIISSGGSYTYYSDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARHETAQAAWFAYWGQGTLVTVSA(서열번호 106)
마우스 1H10 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열(밑줄친 잔기는 Chothia 넘버링에 따라 CDR H1 및 H2를 포함함)
EVQLQQSGAELVRPGASVKLSCTASGFNIKDYYMYWVKQRPEQGLEWIGRIAPEDGDTEYAPKFQGKATVTADTSSNTAYLHLSSLTSEDTAVYYCTTEGNYYGSSILDYWGQGTTLTVSS(서열번호 107)
마우스 4F11 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열(밑줄친 잔기는 Chothia 넘버링에 따라 CDR H1 및 H2를 포함함)
QVQLQQSGAELVKPGASVKISCKASGYAFRSSWMNWVKQRPGKGLEWIGQIYPGDDYTNYNGKFKGKVTLTADRSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARLGPYGPFADWGQGTLVTVSA(서열번호 108)
마우스 1C3 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLAYGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPPTFGGGTKLEIK(서열번호 109)
마우스 1H10 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDITNYLNWYQQKPDGTVKLLIYFTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFGGGTKLEIK(서열번호 110)
마우스 4F11 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열
QIVLTQSPAIVSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQRPGSSPRLLIYDTSSLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRIESEDAANYYCQQWNSDPYTFGGGTKLEIK(서열번호 111)
SEQUENCE LISTING
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Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
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<400> 64
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1 5 10
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<220>
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<220>
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<400> 67
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 68
Asp Gly Ser Ser Pro Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Tyr
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<211> 12
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<220>
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<400> 69
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1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 70
Asp Gly Ser Ser Pro Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 71
Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 72
<211> 474
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
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115 120 125
Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val
130 135 140
Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser
145 150 155 160
Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr
165 170 175
Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys
180 185 190
Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn
195 200 205
Arg Asn Glu Cys
210
<210> 84
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 84
Gln Val Gln Leu Lys Arg Ala Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser
1 5 10 15
Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ile
20 25 30
Tyr Gly Ala His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Leu Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu
50 55 60
Met Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe
65 70 75 80
Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ser Ser Pro Tyr Tyr Tyr Ser Met Glu Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
<210> 85
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 85
Glu Ile Ile Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Ser Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 86
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 86
Gln Ile Ile Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Ser Ile Thr Cys Ser Ala Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 87
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 87
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ile Tyr
20 25 30
Gly Ala His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Gly Ser Ser Pro Tyr Tyr Tyr Ser Met Glu Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 88
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 88
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 89
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 89
Asp Tyr Tyr Met Tyr
1 5
<210> 90
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 90
Ser Ser Trp Met Asn
1 5
<210> 91
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 91
Ile Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 92
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 92
Arg Ile Ala Pro Glu Asp Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 93
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 93
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Tyr Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 94
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 94
His Glu Thr Ala Gln Ala Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 95
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 95
Glu Gly Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser Ile Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 96
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 96
Leu Gly Pro Tyr Gly Pro Phe Ala Asp
1 5
<210> 97
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 97
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 98
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 98
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 99
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 99
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr
1 5 10
<210> 100
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 100
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Tyr
1 5
<210> 101
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 101
Phe Thr Ser Arg Leu His Ser
1 5
<210> 102
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 102
Asp Thr Ser Ser Leu Ala Ser
1 5
<210> 103
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 103
Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 104
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 104
Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr
1 5
<210> 105
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 105
Gln Gln Trp Asn Ser Asp Pro Tyr Thr
1 5
<210> 106
<211> 120
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 106
Glu Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Ser Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Glu Thr Ala Gln Ala Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 107
<211> 121
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 107
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Ala Pro Glu Asp Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Val Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Glu Gly Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser Ile Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 108
<211> 118
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 108
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Arg Ser Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Tyr Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Pro Tyr Gly Pro Phe Ala Asp Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 109
<211> 106
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 109
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Tyr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 110
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 110
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Phe Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 111
<211> 106
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 111
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Val Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Ile Glu Ser Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser Asp Pro Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
Claims (36)
- 액체 제형으로서, (a) 인간 Siglec-8에 결합하는 단클론성 항체로서, 약 70mg/mL 내지 약 210mg/mL의 농도인, 상기 단클론성 항체; 및 (b) 약 10mM 내지 약 25mM의 농도의 히스티딘 또는 아세트산나트륨을 포함하되;
상기 액체 제형의 pH는 5.0 내지 6.3이고; 그리고
상기 항체는 (1) 서열번호 61의 아미노산을 포함하는 HVR-H1; 서열번호 62의 아미노산을 포함하는 HVR-H2; 서열번호 63의 아미노산을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (1) 서열번호 64의 아미노산을 포함하는 HVR-L1; 서열번호 65의 아미노산의 아미노산을 포함하는 HVR-L2; 및 서열번호 66의 아미노산의 아미노산을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 액체 제형. - 제1항에 있어서, 상기 항체는 약 135mg/mL 내지 약 165mg/mL의 농도인, 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체는 약 150mg/mL의 농도인, 제형.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 15mM의 농도의 L-히스티딘 또는 L-히스티딘 하이드로클로라이드를 포함하는, 제형.
- 제4항에 있어서, 상기 액체 제형의 pH는 6.0인, 제형.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 15mM의 농도의 아세트산나트륨을 포함하는, 제형.
- 제6항에 있어서, 상기 액체 제형의 pH는 약 5.2 내지 약 5.8인, 제형.
- 제7항에 있어서, 상기 액체 제형의 pH는 5.5인, 제형.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5% 내지 약 9%의 농도의 수크로스를 더 포함하는, 제형.
- 제9항에 있어서, 약 5% 내지 약 7.5%의 농도의 수크로스를 포함하는, 제형.
- 제10항에 있어서, 약 5%의 농도의 수크로스를 포함하는, 제형.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 4% 내지 약 10%의 농도의 트레할로스를 더 포함하는, 제형.
- 제12항에 있어서, 약 5% 내지 약 7.5%의 농도의 트레할로스를 포함하는, 제형.
- 제13항에 있어서, 6.6%의 농도의 트레할로스를 포함하는, 제형.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트레할로스는 트레할로스 이수화물인, 제형.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.0225% 내지 약 0.0275% (w/v)의 농도의 폴리소르베이트 80을 더 포함하는, 제형.
- 제16항에 있어서, 상기 폴리소르베이트 80은 약 0.025% (w/v)의 농도인, 제형.
- 제1항에 있어서,
(a) 150mg/mL의 농도의 인간 Siglec-8에 결합하는 상기 항체;
(b) 15mM L-히스티딘 또는 L-히스티딘 하이드로클로라이드;
(c) 175mM 트레할로스 이수화물; 및
(d) 0.025% 폴리소르베이트 80 (w/v)
을 포함하되; 상기 액체 제형의 pH는 6.0인, 제형. - 제1항에 있어서,
(a) 150mg/mL의 농도의 인간 Siglec-8에 결합하는 상기 항체;
(b) 15mM 아세트산나트륨;
(c) 175mM 트레할로스 이수화물; 및
(d) 0.025% 폴리소르베이트 80 (w/v)
을 포함하되, 액체 제형의 pH는 5.5인, 제형. - 제1항에 있어서,
(a) 150mg/mL의 농도의 인간 Siglec-8에 결합하는 상기 항체;
(b) 15mM L-히스티딘 또는 L-히스티딘 하이드로클로라이드;
(c) 5% 수크로스; 및
(d) 0.025% 폴리소르베이트 80 (w/v)
을 포함하되; 상기 액체 제형의 pH는 6.0인, 제형. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 16 또는 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 제형.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 제형.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 제형.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간 IgG Fc 영역을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함하는, 제형.
- 제24항에 있어서, 상기 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG1 Fc 영역을 포함하는, 제형.
- 제25항에 있어서, 상기 인간 IgG1 Fc 영역은 비-푸코실화된, 제형.
- 제24항에 있어서, 상기 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG4 Fc 영역을 포함하는, 제형.
- 제27항에 있어서, 상기 인간 IgG4 Fc 영역은 아미노산 치환 S228P를 포함하고, 아미노산 잔기는 Kabat에서와 같은 EU 지수에 따라서 넘버링되는, 제형.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열번호 76 또는 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 제형.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 제형.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 제형.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC) 활성을 개선시키도록 조작된 것인, 제형.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 중쇄 중 적어도 1개 또는 2개는 비-푸코실화된, 제형.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 제형을 봉입하고 있는 용기를 포함하는 제조 물품.
- 제34항에 있어서, 상기 용기는 유리 바이알인, 제조 물품.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 제형을 피하 투여하기 위한 지침서를 더 포함하는, 제조 물품.
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