KR20230088879A - Bone graft composition and manufacturing method thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 Hydroxypropyl methylcellulose 용해율이 우수하며, 형상유지성이 우수한 골 이식재 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a bone graft material composition having excellent dissolution rate of hydroxypropyl methylcellulose and excellent shape retention, and a manufacturing method thereof.
결손된 골의 재건을 위해서는 다양한 재료와 다양한 방식이 사용될 수 있고, 예를 들어, 골분말, 골칩, 골블록 등과 같은 골 이식재를 사용하거나, 결손된 골의 재건을 위해서 자가 이식, 동종 이식, 타종 이식 등과 같은 방법이 사용될 수 있다.Various materials and various methods can be used for reconstruction of the missing bone. For example, bone graft materials such as bone powder, bone chips, and bone blocks are used, or autograft, allograft, and other types are used for reconstruction of the missing bone. Methods such as transplantation may be used.
결손된 골의 재건을 위해 사용되는 골 이식재는 정형외과, 신경외과, 성형외과, 이비인후과, 구강악안면외과, 수의학과(동물병원), 피부과 및 치과 등에서 사용될 수 있으며, 예를 들어, 디스크 수술 시 골 결손부에 사용되어 골 재생을 유도할 수 있고, 임플란트 시술 및 구강 악 골 결손 수복 등에도 사용될 수 있다.Bone graft materials used for reconstruction of missing bones can be used in orthopedics, neurosurgery, plastic surgery, otolaryngology, oral and maxillofacial surgery, veterinary medicine (veterinary hospital), dermatology, and dentistry. It can be used in the defect part to induce bone regeneration, and can also be used for implant surgery and restoration of oral and maxillofacial bone defects.
한편, 한국등록특허 제10-0401941호는 골 이식재 및 그 제조방법에 관한 기술을 개시하고 있는데, 이와 같이 생체 세라믹 분말로 구성되고 3차원적으로 연통된 연통기공구조를 갖는 망상골을 사용하는 경우 생체 적합성, 기계적 물성, 독성 등의 측면에서 골 이식 효과에 한계가 있을 수 있다.On the other hand, Korean Patent Registration No. 10-0401941 discloses a bone graft material and a technology for manufacturing the same. In the case of using a mesh bone composed of bioceramic powder and having a three-dimensionally connected pore structure, In terms of biocompatibility, mechanical properties, toxicity, etc., there may be limitations to the effect of bone grafting.
본 발명은 골 형성에 적합한 용해율을 갖는 하이드로프록실메틸셀룰로오스 (Hydroxypropyl Methylcellulose)를 포함하며, 형상유지성이 우수한 골 이식재 조성물, 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.An object of the present invention is to provide a bone graft composition containing hydroxypropyl methylcellulose having a dissolution rate suitable for bone formation and having excellent shape retention, and a manufacturing method thereof.
또한, 본 발명은 골 형성에 적합한 하이드로프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl methylcellulose)를 포함하는 골 이식재 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로 타 용액과의 사이에서 최적의 삼투압을 형성하는 골 이식재 조성물 및 골 이식재 용해물의 구성을 제공하고자 한다.In addition, the present invention relates to a bone graft material composition containing hydroxypropyl methylcellulose suitable for bone formation, and specifically, a bone graft material composition and a bone graft material lysate that form an optimal osmotic pressure with other solutions I would like to provide a configuration.
본 발명의 일 실시예는, 골 이식재와 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methylcellulose)를 포함하고, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl methylcellulose)는 48시간 이내에 용해율 50% 이상을 형성할 수 있다.One embodiment of the present invention includes a bone graft material and hydroxypropyl methylcellulose, and the hydroxypropyl methylcellulose can form a dissolution rate of 50% or more within 48 hours.
본 발명의 일 예는, 상기 골 이식재 조성물은 골 이식재 1중량부 대비 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl methylcellulose) 0.3 내지 3 중량부를 포함할 수 있다.In one example of the present invention, the bone graft material composition may include 0.3 to 3 parts by weight of hydroxypropyl methylcellulose based on 1 part by weight of the bone graft material.
본 발명의 일 예는, 상기 골 이식재는 천연 유래 골 이식재로 다공성 구조를 포함하는, 골 이식재 조성물을 제공한다.One embodiment of the present invention provides a bone graft material composition comprising a porous structure as a naturally-derived bone graft material.
본 발명의 일 예는, (1) 용매와 골 형성 단백질을 혼합하여 골 형성 단백질 용액을 제조하는 단계; (2) 상기 골 형성 단백질과 이식재 파우더를 혼합하여, 이식재 파우더에 골 형성 단백질을 흡착시키는 단계; (3) 상기 골 형성 단백질이 흡착된 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더를 혼합 및 교반하고, 48시간 이내에 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 용해율이 50% 이상이 되도록 겔을 형성시키는 단계; 및 (4) 상기 겔을 진공 상태에서 동결 건조시켜 다수의 기공을 포함하는 구조를 형성시키는 단계를 포함하는, 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다.One example of the present invention includes (1) preparing a bone morphogenetic protein solution by mixing a solvent and a bone morphogenetic protein; (2) adsorbing the bone morphogenetic protein to the graft material powder by mixing the bone morphogenetic protein and the graft material powder; (3) mixing and stirring the graft material powder and hydroxypropyl methylcellulose powder to which the bone morphogenetic protein is adsorbed, and forming a gel such that the dissolution rate of the hydroxypropyl methylcellulose powder is 50% or more within 48 hours; and (4) forming a structure including a plurality of pores by freeze-drying the gel in a vacuum state.
본 발명의 일 예는, 상기 골 형성 단백질은 BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18, 이들의 재조합 골 형성 단백질 및 이와 등가인 골 형성 단백질로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다.In one embodiment of the present invention, the bone morphogenetic protein is BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP- 10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18, recombinant bone morphogenetic proteins thereof and bone morphogenetic proteins equivalent thereto It provides a method for producing a bone graft material composition, which is at least one selected from.
본 발명의 일 예는, 상기 골 형성 단백질 용액의 상기 골 형성 단백질 농도는 0.05 내지 0.15mg/ml인, 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다.One embodiment of the present invention provides a method for preparing a bone graft material composition, wherein the bone morphogenetic protein concentration of the bone morphogenetic protein solution is 0.05 to 0.15 mg/ml.
본 발명의 일 예는, 상기 산도는 phosphate buffer saline을 이용해 조절되어 pH 4.6 내지 5인, 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다.One example of the present invention provides a method for preparing a bone graft material composition in which the acidity is adjusted to a pH of 4.6 to 5 by using a phosphate buffer saline.
본 발명의 일 예는, 상기 단계 (3)의 상기 골 형성 단백질을 흡착시킨 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 부피비는 1 : 0.2 내지 1 : 0.8 인, 골 이식재 조성물 제조 방법을 제공한다.One example of the present invention provides a method for preparing a bone graft material composition, wherein the volume ratio of the graft material powder to which the bone morphogenetic protein is adsorbed and the hydroxypropyl methylcellulose powder in step (3) is 1:0.2 to 1:0.8.
본 발명의 일 예는, Ethylene Oxide Gas 또는 감마선 조사를 통해 상기 골 이식재 조성물을 멸균 처리하는 단계를 더 포함하는, 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다.One embodiment of the present invention provides a method for manufacturing a bone graft composition, further comprising sterilizing the bone graft composition through ethylene oxide gas or gamma ray irradiation.
본 발명의 일 예는, 상기 Ethylene Oxide Gas 농도는 450 내지 1200mg/l, 또는 상기 감마선의 조사량은 10 내지 25kGy인, 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다.One example of the present invention provides a method for manufacturing a bone graft material composition wherein the concentration of the Ethylene Oxide Gas is 450 to 1200 mg/l, or the dose of gamma rays is 10 to 25 kGy.
본 발명의 일 예는, 구형상물에 형상변화가 발생되는 힘이 최대 파괴힘이고, 상기 구형상물의 직경에 대해 상기 형상변화가 발생한 후의 단축의 감소비율이 단축변화율일 때, 상기 최대 파괴힘(Nmax)을 상기 단축변화율로 나눈 값이 형상유지성이고, 상기 형상유지성이 50이상인, 골 이식재 조성물을 제공한다.One example of the present invention, when the force at which the shape change occurs in the spherical object is the maximum breaking force, and the reduction ratio of the short axis after the shape change occurs with respect to the diameter of the spherical object is the short axis change rate, the maximum breaking force ( A value obtained by dividing Nmax) by the minor axis change ratio is the shape retentivity, and the shape retentivity is 50 or more.
골 이식재 조성물은 조성물은 골 이식재 1중량부 대비 Hydroxypropyl methylcellulose 0.3 내지 3 중량부가 혼합된 골 이식재 조성물을 제공한다. The bone graft composition provides a bone graft composition in which 0.3 to 3 parts by weight of hydroxypropyl methylcellulose is mixed with 1 part by weight of the bone graft material.
본 발명의 일 예는 상기 다공성 골 이식재는 천연 유래 골 이식재이고, 형상유지성이 우수한 골 이식재 조성물을 제공한다. One embodiment of the present invention provides a bone graft composition in which the porous bone graft material is a naturally-derived bone graft material and has excellent shape retention.
본 발명의 일 예는 (1) 용매와 골 형성 단백질을 혼합하여 골 형성 단백질 용액을 제조하는 단계; (2) 상기 골 형성 단백질과 이식재 파우더를 혼합하여, 이식재 파우더에 골 형성 단백질을 흡착시키는 단계; (3) 상기 골 형성 단백질이 흡착된 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더를 혼합 및 교반하여 겔을 형성시켜 골 이식재 조성물의 형상유지성을 부여하는 단계; 및 (4) 상기 겔을 진공 상태에서 동결 건조시켜 다수의 기공을 포함하는 구조를 형성시키는 단계를 포함하는, 형상유지성이 우수한 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다. One example of the present invention comprises (1) preparing a bone morphogenetic protein solution by mixing a solvent and bone morphogenetic protein; (2) adsorbing the bone morphogenetic protein to the graft material powder by mixing the bone morphogenetic protein and the graft material powder; (3) mixing and stirring the graft material powder to which the bone morphogenetic protein is adsorbed and the hydroxypropyl methylcellulose powder to form a gel to impart shape retentivity to the bone graft material composition; and (4) forming a structure including a plurality of pores by freeze-drying the gel in a vacuum state.
본 발명의 일 예는 상기 골 형성 단백질은 BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18, 이들의 재조합 골 형성 단백질 및 이와 등가인 골 형성 단백질로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 형상유지성이 우수한 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다. In one embodiment of the present invention, the bone morphogenetic protein is BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10 , BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18, their recombinant bone morphogenetic proteins and equivalent bone morphogenetic proteins Provided is a method for producing at least one selected bone graft material composition having excellent shape retention.
본 발명의 일 예는 상기 골 형성 단백질 용액의 상기 골 형성 단백질 농도는 0.05 내지 0.15mg/ml인, 형상유지성이 우수한 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다. One embodiment of the present invention provides a method for preparing a bone graft material composition having excellent shape retention, wherein the bone morphogenetic protein concentration of the bone morphogenetic protein solution is 0.05 to 0.15 mg/ml.
본 발명의 일 예는 상기 산도는 phosphate buffer saline을 이용해 조절되어 pH 4.6 내지 5인, 형상유지성이 우수한 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다. One embodiment of the present invention provides a method for preparing a bone graft composition having excellent shape retention, wherein the acidity is adjusted using a phosphate buffer saline to have a pH of 4.6 to 5.
본 발명의 일 예는 상기 단계 (3)의 상기 골 형성 단백질을 흡착시킨 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 부피비는 1 : 0.2 내지 1 : 0.6 인, 형상유지성이 우수한 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다. One embodiment of the present invention provides a method for manufacturing a bone graft material composition with excellent shape retention, wherein the volume ratio of the graft material powder to which the bone morphogenetic protein is adsorbed and the hydroxypropyl methylcellulose powder in step (3) is 1:0.2 to 1:0.6. .
본 발명의 일 예는 Ethylene Oxide Gas 또는 감마선 조사를 통해 상기 골 이식재 조성물을 멸균 처리하는 단계를 더 포함하는, 형상유지성이 우수한 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다. One embodiment of the present invention provides a method for manufacturing a bone graft composition having excellent shape retention, further comprising sterilizing the bone graft composition through ethylene oxide gas or gamma ray irradiation.
본 발명의 일 예는 상기 Ethylene Oxide Gas 농도는 450 내지 1200mg/l, 또는 상기 감마선의 조사량은 10 내지 25kGy인, 형상유지성이 우수한 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다. One example of the present invention provides a method for manufacturing a bone graft composition having excellent shape retention, wherein the concentration of the Ethylene Oxide Gas is 450 to 1200 mg/l, or the dose of gamma rays is 10 to 25 kGy.
본 발명의 일 예는 식염수의 삼투압을 100%로 표준화하고, 상기 식염수가 골 이식재 용해물에 투입된 후 12시간 내지 48시간 내에 104 내지 112%의 삼투압을 형성하는, 골 이식재 조성물을 제공한다.One embodiment of the present invention provides a bone graft material composition in which the osmotic pressure of saline is standardized to 100% and the osmotic pressure of 104 to 112% is formed within 12 to 48 hours after the saline is introduced into the bone graft material lysate.
본 발명의 일 예는 상기 골 이식재 용해물은 Hydroxypropyl methylcellulose를 포함하는 골 이식재 1 중량부와 용매 0.5 내지 2중량부를 혼합한 것이고, 상기 Hydroxypropyl methylcellulose를 포함하는 골 이식재는 골 이식재 1 중량부 대비 Hydroxypropyl methylcellulose 0.3 내지 3 중량부를 혼합하여 형성되는, 골 이식재 조성물을 제공한다.One example of the present invention is that the bone graft material lysate is a mixture of 1 part by weight of the bone graft material containing hydroxypropyl methylcellulose and 0.5 to 2 parts by weight of a solvent, and the bone graft material containing Hydroxypropyl methylcellulose is hydroxypropyl methylcellulose based on 1 part by weight of the bone graft material. A bone graft material composition formed by mixing 0.3 to 3 parts by weight is provided.
본 발명의 일 예는 상기 골 이식재는 천연 유래 골 이식재인, 골 이식재 조성물을 제공한다.One embodiment of the present invention provides a bone graft material composition, wherein the bone graft material is a naturally-derived bone graft material.
본 발명의 일 예는 상기 용매는 물인 것을 특징으로 하는, 골 이식재 조성물을 제공한다.One embodiment of the present invention provides a bone graft material composition characterized in that the solvent is water.
본 발명의 일 예는 (1) 용매와 골 형성 단백질을 혼합하여 골 형성 단백질 용액을 제조하는 단계; (2) 상기 골 형성 단백질과 이식재 파우더를 혼합하여, 이식재 파우더에 골 형성 단백질을 흡착시키는 단계; (3) 상기 골 형성 단백질이 흡착된 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더를 혼합 및 교반하여 겔을 형성시켜 삼투압성을 부여하는 단계; 및 (4) 상기 겔을 진공 상태에서 동결 건조시켜 다수의 기공을 포함하는 구조를 형성시키는 단계를 포함하는, 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다.One example of the present invention comprises (1) preparing a bone morphogenetic protein solution by mixing a solvent and bone morphogenetic protein; (2) adsorbing the bone morphogenetic protein to the graft material powder by mixing the bone morphogenetic protein and the graft material powder; (3) mixing and stirring the graft material powder to which the bone morphogenetic protein is adsorbed and the hydroxypropyl methylcellulose powder to form a gel to impart osmotic properties; and (4) forming a structure including a plurality of pores by freeze-drying the gel in a vacuum state.
본 발명의 일 예는 상기 골 형성 단백질은 BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18, 이들의 재조합 골 형성 단백질 및 이와 등가인 골 형성 단백질로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다. In one embodiment of the present invention, the bone morphogenetic protein is BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10 , BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18, their recombinant bone morphogenetic proteins and equivalent bone morphogenetic proteins At least one selected method for producing a bone graft material composition is provided.
본 발명의 일 예는 상기 골 형성 단백질 용액의 상기 골 형성 단백질 농도는 0.05 내지 0.15mg/ml인, 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다. One embodiment of the present invention provides a method for preparing a bone graft material composition, wherein the bone morphogenetic protein concentration of the bone morphogenetic protein solution is 0.05 to 0.15 mg/ml.
본 발명의 일 예는 상기 산도는 phosphate buffer saline을 이용해 조절되어 pH 4.6 내지 5인, 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다. One embodiment of the present invention provides a method for preparing a bone graft material composition in which the acidity is adjusted to a pH of 4.6 to 5 by using a phosphate buffer saline.
본 발명의 일 예는 상기 단계 (3)의 상기 골 형성 단백질을 흡착시킨 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 부피비는 1 : 0.2 내지 1 : 0.6 인, 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다. One embodiment of the present invention provides a method for preparing a bone graft material composition, wherein the volume ratio of the graft material powder to which the bone morphogenetic protein is adsorbed and the hydroxypropyl methylcellulose powder in step (3) is 1:0.2 to 1:0.6.
본 발명의 일 예는 Ethylene Oxide Gas 또는 감마선 조사를 통해 상기 골 이식재 조성물을 멸균 처리하는 단계를 더 포함하는, 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다. One embodiment of the present invention provides a method for manufacturing a bone graft material composition, further comprising sterilizing the bone graft composition through ethylene oxide gas or gamma ray irradiation.
본 발명의 일 예는 상기 Ethylene Oxide Gas 농도는 450 내지 1200mg/l, 또는 상기 감마선의 조사량은 10 내지 25kGy인, 골 이식재 조성물의 제조 방법을 제공한다. One embodiment of the present invention provides a method for preparing a bone graft material composition, wherein the concentration of the Ethylene Oxide Gas is 450 to 1200 mg/l, or the dose of gamma rays is 10 to 25 kGy.
본 발명의 일 예는 상기 골 이식재 조성물의 제조 방법에 의해 제조된 골 이식재 조성물을 제공한다. One embodiment of the present invention provides a bone graft material composition prepared by the method for preparing the bone graft material composition.
본 발명에 따른 Hydroxypropyl methylcellulose를 포함하는 골 이식재 조성물은, 일정 시간 내 Hydroxypropyl methylcellulose의 용해율이 우수하고, 강도와 비복원성이 강하여 형상유지성이 우수하고, 타 용액과의 사이에서 최적의 삼투압을 형성하며, 그에 따라 골 형성 활성화, 생체적합성, 사용편의성이 우수한 효과가 있다.The bone graft material composition containing Hydroxypropyl methylcellulose according to the present invention has excellent dissolution rate of Hydroxypropyl methylcellulose within a certain period of time, excellent shape retention due to strong strength and non-restoration property, and forms an optimal osmotic pressure with other solutions, Accordingly, there are excellent effects of bone formation activation, biocompatibility, and ease of use.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 골 이식재 조성물의 제조 방법 순서를 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 실험예 1에 대한 결과데이터(표 1)를 반영하여, Hydroxypropyl methylcellulose의 중량비 별 시간 별 잔류율을 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 실험예 2에 대한 결과데이터(표 2)를 반영하여, Hydroxypropyl methylcellulose의 중량비 별 체적 감소율을 나타낸 도면이다.
도 4는 Hydroxypropyl methylcellulose의 중량비에 대한 「골 이식재 조성물 구(sphere) 최대 파괴힘(N)/ 골 이식재 조성물 구(sphere) 단축변화율」을 나타낸 도면으로, 형상유지성이 우수한 골 이식재 조성물을 위한 Hydroxypropyl methylcellulose의 중량비를 나타내는 도면이다.
도 5는 본 발명의 실험예에 대한 결과 데이터로, 용매의 중량부를 달리하여 형성된 골 이식재 용해물과 식염수를 혼합한 후, 순수 식염수 대비 혼합 식염수의 시간별 삼투압 변화를 삼투비로 나타낸 도면이다.1 is a view schematically illustrating a manufacturing method sequence of a bone graft material composition according to an embodiment of the present invention.
Figure 2 is a view showing the residual rate by weight ratio and time by reflecting the result data (Table 1) for Experimental Example 1 of the present invention.
Figure 3 is a view showing the volume reduction rate by weight ratio of hydroxypropyl methylcellulose, reflecting the result data (Table 2) for Experimental Example 2 of the present invention.
Fig. 4 is a graph showing the "maximum breaking force (N) of a bone graft material composition sphere/short axis change rate of a sphere of bone graft material composition" with respect to the weight ratio of hydroxypropyl methylcellulose. Hydroxypropyl methylcellulose for a bone graft material composition with excellent shape retention It is a diagram showing the weight ratio of
5 is a diagram showing the change in osmotic pressure over time of the mixed saline compared to the pure saline, in terms of the osmotic ratio, after mixing the bone graft material lysate formed by varying the weight part of the solvent and saline, as result data for an experimental example of the present invention.
본 발명의 일 실시형태의 실시예들은, 골 이식재 및 hydroxypropyl methylcellulose를 포함함으로써, 골 형성 활성화, 생체적합성, 사용편의성 효과가 우수할 수 있는 골 이식재 조성물에 관한 것이다.Examples of one embodiment of the present invention, by including the bone graft material and hydroxypropyl methylcellulose, relates to a bone graft material composition that can be excellent in the effects of bone formation activation, biocompatibility, and ease of use.
다만, 본 실시형태에 대한 설명은 보다 명확하고 간결한 설명을 위해 다른 실시형태와 중복되는 부분은 생략하도록 하며, 그 설명이 생략되었다고 해서 그 부분이 본 발명에서 제외되는 것은 아니며 그 권리 범위는 다른 실시형태와 동일하게 인정되어야 한다.However, in the description of the present embodiment, parts overlapping with other embodiments are omitted for clearer and more concise explanation, and the omission of the description does not mean that the part is excluded from the present invention, and the scope of rights is different from other embodiments. It should be recognized as the same as the form.
본 발명을 설명함에 있어서, 본 발명과 관련된 공지기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략하기로 한다. 그리고, 후술되는 용어들은 본 발명에서의 기능을 고려하여 정의된 용어들로서 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 그러므로 그 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다.In describing the present invention, if it is determined that a detailed description of the known technology related to the present invention may unnecessarily obscure the subject matter of the present invention, the detailed description will be omitted. In addition, terms to be described later are terms defined in consideration of functions in the present invention, which may vary according to the intention or custom of a user or operator. Therefore, the definition should be made based on the contents throughout this specification.
본 발명의 기술적 사상은 청구범위에 의해 결정되며, 이하의 실시예는 본 발명의 기술적 사상을 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 효율적으로 설명하기 위한 일 수단일 뿐이다.The technical spirit of the present invention is determined by the claims, and the following examples are only one means for efficiently explaining the technical spirit of the present invention to those skilled in the art to which the present invention belongs.
본 발명에 있어서, 화학식으로 표시되는 반복 단위, 화합물 또는 수지가 그의 이성질체가 있는 경우에는, 반복 단위, 화합물 또는 수지를 표시하는 해당 화학식은, 그 이성질체까지 포함하는 대표 화학식을 의미한다.In the present invention, when a repeating unit, compound or resin represented by a chemical formula has its isomers, the chemical formula representing the repeating unit, compound or resin means a representative chemical formula including the isomers.
이하, 본 발명의 구체적인 실시예들을 설명하기로 한다. 그러나 이는 예시에 불과하며 본 발명은 이에 제한되지 않는다.Hereinafter, specific embodiments of the present invention will be described. However, this is only an example and the present invention is not limited thereto.
본 발명의 골 이식재 조성물은 다공성 골 이식재 및 hydroxypropyl methylcellulose를 포함한다. 골 이식재 조성물은 골 결손부에 이식되어 이를 충진하여 골 결손부의 수복에 사용될 수 있다.The bone graft material composition of the present invention includes a porous bone graft material and hydroxypropyl methylcellulose. The bone graft material composition may be implanted into a bone defect and filled therein to be used for repair of a bone defect.
여기서, ‘충진’이란 강성을 가지지 않은 상태에서 골 결손부에 적용되는 경우, 또는 강성을 가진 상태에서 골 결손부에 적용되는 경우를 모두 포함한다. 골 이식재 조겅물에 강성을 부여하여 골 결손부에 적용되는 것은, 형상 형성 장치(예를 들어, 3D 프린터 등)로 골 결손부에 대응하는 형상으로 강성을 가진 상태로 마련된 후 골 결손부에 적용되는 것을 의미할 수 있다.Here, the term 'filling' includes both a case in which it is applied to a bone defect in a state without stiffness or a case in which it is applied to a bone defect in a state of stiffness. Applying rigidity to the bone graft material to the bone defect is applied to the bone defect after being prepared in a state with rigidity in a shape corresponding to the bone defect with a shape forming device (eg, 3D printer, etc.) can mean becoming
골 이식재는 천연 유래 골일 수 있고, 예를 들어, 자가골, 동종골, 이종골일 수 있다. 천연 유래 골을 사용함으로써, 생체적합성이 우수하고, 아울러, 다수의 기공을 포함함으로써 젖음성, 흡습성이 좋아 골 형성 효과가 우수할 수 있다. 또한, 결손된 골의 재건을 위해서 사용될 수 있는데 정형외과, 신경외과, 성형외과, 이비인후과, 구강악안면외과, 수의학과(동물병원), 피부과 및 치과 등에서 사용될 수도 있다.The bone graft material may be naturally derived bone, and may be, for example, autogenous bone, allogeneic bone, or xenogeneic bone. By using natural bone, biocompatibility is excellent, and in addition, by including a large number of pores, wettability and hygroscopicity are good, so the bone formation effect can be excellent. In addition, it can be used for reconstruction of missing bone, and it can also be used in orthopedics, neurosurgery, plastic surgery, otolaryngology, oral and maxillofacial surgery, veterinary medicine (veterinary hospital), dermatology, and dentistry.
또한, 인간이나 동물 등의 결손된 골의 재건을 위해서 사용될 수 있다. 여기서, 주로 치과에서 사용되는 경우에 대하여 기술하나 이에 제한되지 않는다.In addition, it can be used for reconstruction of missing bones of humans or animals. Here, it is mainly described with respect to the case of use in dentistry, but is not limited thereto.
골 이식재 조성물은 hydroxypropyl methylcellulose를 포함함으로써 골 이식재 조성물의 골 결손부에 대한 부착성을 가질 수 있다. 이와 동시에 HPMC에 의한 골 이식재 조성물에 형상유지성이 부여될 수 있다. 형상유지성이 우수할 경우 상악에 골 이식재 조성물을 적용하더라도 흘러내리지 않고 골결손부에 맞추어 적용됨으로써, 저작 운동 등으로 인한 충격이 있더라도 골 이식재 조성물이 골 결손부로부터 이탈되지 않도록 도움을 줄 수 있다.The bone graft composition may have adhesion to a bone defect by including hydroxypropyl methylcellulose. At the same time, shape retention can be imparted to the bone graft material composition by HPMC. If the shape retention is excellent, even if the bone graft composition is applied to the maxilla, it does not flow down and is applied in accordance with the bone defect, thereby helping to prevent the bone graft composition from being separated from the bone defect even if there is an impact due to masticatory motion.
본 발명의 일 실시예에 따른 골 이식재 조성물에 있어서, hydroxypropyl methylcellulose의 용해성의 최적화를 위한 조성물의 구성비는 다공성 골 이식재 1중량부 대비 hydroxypropyl methylcellulose 0.1 내지 6 중량부이고, 더 바람직하게는 0.3 내지 3 중량부를 형성할 수 있다.In the bone graft composition according to an embodiment of the present invention, the composition ratio of the composition for optimizing the solubility of hydroxypropyl methylcellulose is 0.1 to 6 parts by weight of hydroxypropyl methylcellulose, more preferably 0.3 to 3 parts by weight, based on 1 part by weight of the porous bone graft material. wealth can be created.
상기 hydroxypropyl methylcellulose의 함량이 다공성 골 이식재 1중량부 대비 0.3중량부 미만일 경우 hydroxypropyl methylcellulose의 함량이 작아 단시간에 빠르게 용해되지만, 골 이식재와 결합되는 양이 너무 적어 쉽게 녹아 나올 수 있어 골 이식재로서의 기능을 하기 어려운 문제가 있을 수 있다. 또한, 상기 hydroxypropyl methylcellulose의 함량이 다공성 골 이식재 1중량부 대비 3중량부를 초과하는 경우 hydroxypropyl methylcellulose의 함량이 커서 골 이식재 hydroxypropyl methylcellulose의 경화가 일어나 용해가 매우 느리고, 이는 골 생성 속도에 적합하지 않을 수 있다. 오히려, 일부의 경우 상기 hydroxypropyl methylcellulose의 함량이 다공성 골 이식재 1중량부 대비 3중량부를 초과하는 경우 hydroxypropyl methylcellulose의 부피가 커짐으로써 hydroxypropyl methylcellulose가 골 이식재를 감싸는 형상이 조성되어, 구강 내 다습 환경에서 hydroxypropyl methylcellulose가 용해가 일어나기 전에 수분을 먼저 흡수하여 골 이식재의 부피가 시간이 지나감에 따라 커질 수도 있다. 이에 hydroxypropyl methylcellulose의 용해성의 최적화를 위하여는 hydroxypropyl methylcellulose의 함량을 다공성 골 이식재 1중량부 대비 0.1 내지 6 중량부로 할 것이고, 더 바람직하게는 0.3 내지 3 중량부로 실시할 것이다. When the content of the hydroxypropyl methylcellulose is less than 0.3 parts by weight relative to 1 part by weight of the porous bone graft material, the content of hydroxypropyl methylcellulose is small and dissolves quickly in a short time. There may be difficult problems. In addition, when the content of the hydroxypropyl methylcellulose exceeds 3 parts by weight relative to 1 part by weight of the porous bone graft material, the content of hydroxypropyl methylcellulose is large, so that the bone graft material hydroxypropyl methylcellulose hardens and dissolves very slowly, which may not be suitable for the rate of bone formation. . Rather, in some cases, when the content of the hydroxypropyl methylcellulose exceeds 3 parts by weight relative to 1 part by weight of the porous bone graft material, the volume of hydroxypropyl methylcellulose increases, so that the shape of hydroxypropyl methylcellulose surrounding the bone graft material is formed, and hydroxypropyl methylcellulose is formed in a humid environment in the oral cavity. The volume of the bone graft material may increase over time because moisture is first absorbed before dissolution occurs. Therefore, in order to optimize the solubility of hydroxypropyl methylcellulose, the content of hydroxypropyl methylcellulose will be 0.1 to 6 parts by weight, more preferably 0.3 to 3 parts by weight, based on 1 part by weight of the porous bone graft material.
상기 용해에서 용매는 일 예로 물을 이용할 수 있고, 골 이식재 조성물을 수화하여 용해 시간에 따라 형성되는 용해율은 %로 나타낸다. 상기 물은 수화하는 골 이식재 조성물 대비 1 내지 1.5 중량부를 사용하고, 더 바람직하게는 1.2 내지 1.5 중량부로 실시하여 수화를 진행한다. 이는 골 이식재 조성물의 수화를 위한 최적의 수화량의 일 예이다. In the dissolution, for example, water may be used as a solvent, and the dissolution rate formed according to the dissolution time by hydrating the bone graft material composition is expressed as %. The water is hydrated by using 1 to 1.5 parts by weight, more preferably 1.2 to 1.5 parts by weight, based on the bone graft composition to be hydrated. This is an example of an optimal amount of hydration for hydration of the bone graft material composition.
발명의 다른 실시형태의 골 이식재 조성물 키트는 전술한 골 이식재 조성물 및 이를 실장하는 실린지를 포함한다. 골 이식재 조성물을 포함하는 실린지를 제공함으로써, 사용편의성을 확보할 수 있고, 아울러, 사용 도중 발생할 수 있는 오염의 가능성을 획기적으로 줄일 수 있다.A bone graft composition kit according to another embodiment of the present invention includes the above-described bone graft material composition and a syringe mounted thereon. By providing a syringe containing the bone graft material composition, convenience of use can be secured, and the possibility of contamination that may occur during use can be drastically reduced.
다만, 본 실시형태에 대한 설명은 보다 명확하고 간결한 설명을 위해 다른 실시형태와 중복되는 부분은 생략하도록 하며, 그 설명이 생략되었다고 해서 그 부분이 본 발명에서 제외되는 것은 아니며 그 권리 범위는 다른 실시형태와 동일하게 인정되어야 한다.However, in the description of the present embodiment, parts overlapping with other embodiments are omitted for clearer and more concise explanation, and the omission of the description does not mean that the part is excluded from the present invention, and the scope of rights is different from other embodiments. It should be recognized as the same as the form.
본 발명의 다른 실시형태의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 용매에 골 형성 단백질을 투입 또는 골 형성 단백질을 용매에 투입하여 용매에 골 형성 단백질을 녹여 골 형성 단백질 용액을 제조하는 단계; A method for preparing a bone graft material composition according to another embodiment of the present invention includes preparing a bone morphogenetic protein solution by dissolving the bone morphogenetic protein in a solvent by introducing the bone morphogenetic protein into a solvent or introducing the bone morphogenetic protein into a solvent;
상기 골 형성 단백질이 흡착된 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더를 혼합 및 교반하여 48시간 이내에 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 용해율이 50% 이상이 되도록 점성을 가지는 겔을 형성시키는 단계; 및mixing and stirring the bone-forming protein-adsorbed graft material powder and hydroxypropyl methylcellulose powder to form a viscous gel such that the dissolution rate of the hydroxypropyl methylcellulose powder is 50% or more within 48 hours; and
혼합 및 교반된 상기 이식재 파우더 및 상기 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 혼합물을 진공 상태에서 낮은 온도로 동결시키면서 건조시켜 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성시키는 단계를 포함함으로써, 골 형성 활성화, 생체적합성, 사용편의성 효과가 우수할 수 있다.Forming a sponge form having a structure including a plurality of pores by drying the mixture of the mixed and stirred implant material powder and the hydroxypropyl methylcellulose powder while freezing at a low temperature in a vacuum state, thereby activating bone formation, bio The effect of suitability and ease of use can be excellent.
다만, 본 실시형태에 대한 설명은 보다 명확하고 간결한 설명을 위해 전술한 실시형태와 중복되는 부분은 생략하도록 하며, 그 설명이 생략되었다고 해서 그 부분이 본 발명에서 제외되는 것은 아니며 그 권리 범위는 전술한 실시형태와 동일하게 인정되어야 한다.However, in the description of the present embodiment, parts overlapping with the above-described embodiments are omitted for a clearer and more concise description, and the omission of the description does not mean that the part is excluded from the present invention, and the scope of the rights is as described above. It should be recognized as the same as one embodiment.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 골 이식재 조성물의 제조 방법 순서를 개략적으로 나타낸 도면이다.1 is a view schematically illustrating a manufacturing method sequence of a bone graft material composition according to an embodiment of the present invention.
도 2는 본 발명의 실험예 1에 대한 결과데이터(표 1)를 반영하여, Hydroxypropyl methylcellulose의 중량비 별 시간 별 잔류율을 나타낸 도면이다. Figure 2 is a view showing the residual rate by weight ratio and time by reflecting the result data (Table 1) for Experimental Example 1 of the present invention.
먼저, 용매에 골 형성 단백질을 녹여 골 형성 단백질 용액을 제조한다. 용매에 골 형성 단백질을 투입 또는 골 형성 단백질을 용매에 투입하여 용매에 골 형성 단백질을 녹여 골 형성 단백질 용액을 제조할 수 있다.First, a bone morphogenetic protein solution is prepared by dissolving the bone morphogenetic protein in a solvent. A bone morphogenetic protein solution may be prepared by adding the bone morphogenetic protein to a solvent or dissolving the bone morphogenetic protein in a solvent by adding the bone morphogenetic protein to a solvent.
골 형성 단백질은 BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18, 이들의 재조합 골 형성 단백질 및 이와 등가인 골 형성 단백질로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있고, 본 발명의 골 형성 효과 측면에서 바람직하게 rhBMP-2일 수 있다.Bone morphogenetic proteins are BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP- 12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18, recombinant bone morphogenetic proteins thereof, and bone morphogenetic proteins equivalent thereto. In view of the osteogenic effect of the present invention, rhBMP-2 may be preferred.
본 발명의 일 실시예에 따른 골 형성 단백질 용액의 골 형성 단백질 농도는 0.05 내지 0.15 mg/ml일 수 있고, 바람직하게 0.08 내지 0.12 mg/ml일 수 있다. 상기 농도 범위를 만족함으로써 골 형성 단백질의 골 형성이 활성화될 수 있다. 골 형성 단백질 농도가 0.05 미만일 경우 신생골 형성능이 저하될 수 있고, 0.15 초과일 경우 부작용이 초래될 수 있다.The bone morphogenetic protein concentration of the bone morphogenetic protein solution according to an embodiment of the present invention may be 0.05 to 0.15 mg/ml, preferably 0.08 to 0.12 mg/ml. Bone formation of the bone morphogenetic protein can be activated by satisfying the above concentration range. If the bone morphogenetic protein concentration is less than 0.05, new bone forming ability may be reduced, and if the concentration exceeds 0.15, side effects may be caused.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 골 형성 단백질 용액의 산도는 예를 들어, pH 4.6 내지 5일 수 있다. 상기 산도 범위를 만족함으로써 골 형성 단백질의 골 형성이 활성화될 수 있고, 골 형성 단백질 용액의 산도가 pH 4.6 미만일 경우 신생골 형성능이 저하될 수 있고, 5 초과일 경우 신생골 형성능 발현이 저하될 수 있다. 예를 들어, 산도는 phosphate buffer saline을 이용해 조절될 수 있는데, 산도를 phosphate buffer saline 조절할 경우 신생골 형성능 효과가 있을 수 있다.In addition, the acidity of the bone morphogenetic protein solution according to an embodiment of the present invention may be, for example, pH 4.6 to 5. When the pH range is satisfied, bone formation of the bone morphogenetic protein can be activated, and when the acidity of the bone morphogenetic protein solution is less than 4.6, the new bone formation ability can be reduced, and when the pH is greater than 5, the new bone formation ability can be reduced. For example, acidity can be adjusted using phosphate buffer saline, and when acidity is adjusted with phosphate buffer saline, there may be an effect on new bone formation.
다음으로, 이식재 파우더를 상기 골 형성 단백질 용액으로 침지하여 이식재 파우더에 골 형성 단백질을 흡착시킨다. 미리 마련된 이식재 파우더에 상기 골 형성 단백질 용액을 흘려주거나 상기 골 형성 단백질 용액에 상기 이식재 파우더를 낙하시킴으로써 이식재 파우더를 상기 골 형성 단백질 용액으로 침지하여 이식재 파우더에 골 형성 단백질을 흡착시킬 수 있다.Next, the graft material powder is immersed in the bone morphogenetic protein solution to adsorb the bone morphogenetic protein to the implant material powder. The bone morphogenetic protein may be adsorbed to the graft material powder by flowing the bone morphogenetic protein solution onto the previously prepared implant material powder or by dropping the implant material powder into the bone morphogenetic protein solution to immerse the implant material powder into the bone morphogenetic protein solution.
이식재 파우더는 자가골, 동종골, 이종골일 수 있다. 예를 들어, 이식재 파우더는 스냅 튜브에 주입하는 방법으로 마련할 수 있다.The graft material powder may be autogenous bone, allogeneic bone, or xenogeneic bone. For example, the transplant material powder can be prepared by injecting it into a snap tube.
이식재 파우더의 평균입경(D50)은 200 내지 5,000㎛일 수 있고, 바람직하게는 250 내지 1,000㎛일 수 있다. 파우더의 평균입경이 200㎛미만일 경우 이식재가 빨리 흡수되어 골형성에 필요한 골전도가 부족할 수 있고, 5,000㎛초과일 경우 환자에게 적용 시 정밀한 가공이 어려울 수 있다.The average particle diameter (D50) of the transplant material powder may be 200 to 5,000 μm, preferably 250 to 1,000 μm. When the average particle diameter of the powder is less than 200 μm, the implant material is quickly absorbed and bone conduction required for bone formation may be insufficient, and when it exceeds 5,000 μm, precise processing may be difficult when applied to a patient.
본 발명의 일 실시예에 따른 이식재 파우더에 상기 골 형성 단백질을 흡착시키는 단계는 냉장원심분리기를 사용하여 흡착시키는 단계를 포함할 수 있다.Adsorbing the bone morphogenetic protein to the graft material powder according to an embodiment of the present invention may include adsorbing using a refrigerated centrifuge.
경우에 따라, 골 형성 단백질은 용액 내에서 부유될 수 있는데, 원심분리기를 사용하여 회전시키며 흡착시킬 경우, 골 형성 단백질이 용액 내에서 부유되는 것을 방지할 수 있어 이식재 파우더의 표면 또는 기공 내에 골 형성 단백질이 잘 흡착될 수 있다. 빠르게 회전시키면서 흡착시켜야 골 형성 단백질이 이식재 파우더로부터 떨어져 나와 다시 부유되지 않을 수 있다. 느리면 골 형성 단백질이 부유될 수 있어 흡착이 잘 안 될 수 있다. 이식재 파우더의 표면 또는 기공 내에 골 형성 단백질이 빠르게 흡착될 수 있다.Occasionally, the bone morphogenetic protein may be suspended in the solution. When adsorbed while being rotated using a centrifuge, the bone morphogenetic protein can be prevented from being suspended in the solution, thereby forming bone on the surface of the implant powder or in the pores. Proteins can be adsorbed well. It should be adsorbed while rotating rapidly so that the bone-forming protein is separated from the graft material powder and does not float again. If it is slow, bone morphogenetic proteins may float, resulting in poor adsorption. Bone morphogenetic proteins can be quickly adsorbed on the surface or in the pores of the graft material powder.
본 발명의 일 실시예에 따른 냉장원심분리기의 회전속도는 4000rpm 이상일 수 있다. 원심분리기를 사용하여 흡착시킬 경우, 회전속도가 높을수록 흡착이 잘 될 수 있는데, 예를 들어, 원심분리기의 회전속도는 4000rpm 이상일 수 있고, 전술한 범위를 만족할 경우 골 형성 단백질이 용액 내에서 부유되는 것을 방지할 수 있다.The rotational speed of the refrigerated centrifuge according to an embodiment of the present invention may be 4000 rpm or more. In the case of adsorption using a centrifuge, the higher the rotation speed, the better the adsorption. For example, the rotation speed of the centrifuge may be 4000 rpm or more, and if the above range is satisfied, the bone-forming protein is suspended in the solution. can prevent it from happening.
본 발명의 일 실시예에 따른 냉장원심분리기를 사용하여 흡착시키는 단계는 5℃ 이하의 냉장온도로 수행될 수 있다. 냉장원심분리기를 사용하여 흡착시키는 단계를 5℃ 이하의 냉장온도로 수행함으로써, 회전에 따른 용액의 온도 상승을 방지하여 열에 약한 골 형성 단백질 변형을 방지하면서 회전을 통한 골 형성 단백질의 이식재 파우더의 표면 또는 기공 내 흡착 효과를 극대화할 수 있다. 상기 냉장은 용액이 얼지 않는 온도일 수 있고, 예를 들어, 5℃ 이하일 수 있고, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 ℃일 수 있다.Adsorption using a refrigerated centrifuge according to an embodiment of the present invention may be performed at a refrigeration temperature of 5° C. or less. The adsorbing step using a refrigerated centrifuge is performed at a refrigeration temperature of 5 ° C or less, thereby preventing the temperature rise of the solution due to rotation, preventing deformation of bone-forming proteins that are weak to heat, and the surface of the implant powder of bone-forming proteins through rotation. Alternatively, the adsorption effect in the pores may be maximized. The refrigeration may be at a temperature at which the solution does not freeze, for example, 5°C or less, preferably 0.5 to 1.5°C.
다음으로, 골 형성 단백질을 흡착시킨 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더를 혼합 및 교반하여 겔을 형성시킨다. 이로써 점성을 가지는 겔을 형성시킬 수 있는데, 형성된 겔은 이식재 파우더의 부착성을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 교반은 믹서로 수행될 수 있다. 이식재 파우더를 파우더 형태의 hydroxypropyl methylcellulose과 교반을 함으로써 품질이 균질한 결과물을 수득할 수 있다.Next, a gel is formed by mixing and stirring the graft material powder and the hydroxypropyl methylcellulose powder to which the bone morphogenetic protein is adsorbed. As a result, a viscous gel can be formed, and the formed gel can improve the adhesion of the graft material powder. For example, the stirring may be performed with a mixer. By stirring the transplant material powder with hydroxypropyl methylcellulose in the form of a powder, homogeneous results can be obtained.
본 발명의 일 실시예에 따른 골 형성 단백질을 흡착시킨 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 부피비는 1 : 0.2 내지 1 : 0.8 일 수 있다. 상기 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 부피비가 0.2 미만일 경우 겔 형성이 어렵고, 0.8 초과일 경우 이식재 파우더의 부피보다 겔의 부피가 커져 효과적인 골 이식재 조성물을 형성하기 어려울 수 있다. 발명의 효과 측면에서 바람직하게 골 형성 단백질을 흡착시킨 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 부피비는 1 : 0.6 내지 1: 0.7일 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the volume ratio of the graft material powder adsorbed with the bone morphogenetic protein and the hydroxypropyl methylcellulose powder may be 1:0.2 to 1:0.8. When the volume ratio of the hydroxypropyl methylcellulose powder is less than 0.2, it is difficult to form a gel, and when it exceeds 0.8, the volume of the gel is larger than that of the graft material powder, making it difficult to form an effective bone graft material composition. In view of the effect of the present invention, the volume ratio of the bone-forming protein-adsorbed graft material powder and the hydroxypropyl methylcellulose powder may be 1:0.6 to 1:0.7.
다음으로, 혼합 및 교반된 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더 혼합물을 진공동결건조하여 다공성 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성시킨다. 혼합 및 교반된 상기 이식재 파우더 및 상기 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 혼합물을 진공 상태에서 낮은 온도로 동결시키면서 건조시켜 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성시킬 수도 있다.Next, the mixed and stirred implant material powder and hydroxypropyl methylcellulose powder mixture are vacuum freeze-dried to form a sponge having a porous structure. The mixed and stirred mixture of the transplant material powder and the hydroxypropyl methylcellulose powder may be dried while being frozen at a low temperature in a vacuum state to form a sponge having a structure including a plurality of pores.
진공동결건조 처리함으로써 다공성 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성할 수 있다. 이식재 파우더에 겔이 흡수됨으로써 다공성 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성할 수 있고, 다공성 구조를 포함하는 스펀지 형태의 형성은 진공 처리가 주된 기여를 하는 것으로 판단된다.By vacuum freeze-drying treatment, it is possible to form a sponge form including a porous structure. The gel is absorbed into the transplant material powder to form a sponge having a porous structure, and it is believed that the vacuum treatment contributes to the formation of the sponge including a porous structure.
본 발명의 일 실시예의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 포장 단계를 더 포함할 수 있다. The manufacturing method of the bone graft material composition of one embodiment of the present invention may further include a packaging step.
본 발명의 일 실시예의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 제조된 상기 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 포함하는 골 이식재 조성물을 실린지에 삽입될 수 있는 크기의 스냅 튜브에 실장하는 단계를 더 포함할 수 있다. 실린지에 삽입될 수 있는 크기의 스냅 튜브에 실장하는 단계를 더 포함함으로써, 실린지에 삽입될 수 있는 크기를 가짐으로써 별도의 공정 없이 실린지에 바로 삽입될 수 있어 골 이식재 조성물을 제조하는 과정에서 작업 용이할 수 있다.A method for manufacturing a bone graft material composition according to an embodiment of the present invention includes the step of mounting the prepared bone graft material composition, which has a sponge shape including a structure including a plurality of pores, in a snap tube having a size that can be inserted into a syringe. can include more. By further including the step of mounting on a snap tube of a size that can be inserted into a syringe, it can be directly inserted into a syringe without a separate process by having a size that can be inserted into a syringe, thereby facilitating work in the process of manufacturing a bone graft material composition can do.
본 발명의 일 실시예의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 스냅 튜브에 실장된 상기 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 포함하는 골 이식재 조성물을 실린지에 넣고 밀봉하는 단계를 더 포함할 수 있다. 골 이식재 조성물을 실린지에 구비함으로써 사용편의성을 확보할 수 있고, 아울러, 사용 도중 발생할 수 있는 오염의 가능성을 획기적으로 줄일 수 있다.The manufacturing method of the bone graft material composition according to an embodiment of the present invention may further include putting the bone graft material composition in the form of a sponge including a structure including the plurality of pores mounted on a snap tube into a syringe and sealing it. . Convenience of use can be secured by providing the bone graft material composition in a syringe, and the possibility of contamination that may occur during use can be drastically reduced.
본 발명의 일 실시예의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 멸균 처리하는 단계를 더 포함할 수 있다. The manufacturing method of the bone graft material composition according to one embodiment of the present invention may further include a sterilization step.
본 발명의 일 실시예는 Ethylene Oxide Gas를 통해 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 포함하는 골 이식재 조성물을 멸균 처리 할 수 있다. 예를 들어, Ethylene Oxide Gas 농도는 450 내지 1200mg/l일 수 있다.One embodiment of the present invention can sterilize a bone graft material composition including a sponge shape including a structure including a plurality of pores through Ethylene Oxide Gas. For example, the concentration of Ethylene Oxide Gas may be 450 to 1200 mg/l.
Ethylene Oxide Gas 농도는 450mg/l 미만일 때는 살균이 부족할 수 있고, 1200mg/l 초과일 때는 골 형성 단백질의 변형이 발생할 수 있다.When the concentration of Ethylene Oxide Gas is less than 450mg/l, sterilization may be insufficient, and when it exceeds 1200mg/l, deformation of bone-forming protein may occur.
본 발명의 일 실시예는 감마선 조사를 통해 상기 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 포함하는 골 이식재 조성물을 멸균 처리할 수 있다. 예를 들어, 감마선의 조사량은 10 내지 25kGy일 수 있다. 상기 감마선 조사량 10kGy 미만일 때는 살균이 부족할 수 있고, 25 kGy 초과일 때는 골 형성 단백질의 변형이 발생할 수 있다.In one embodiment of the present invention, a bone graft material composition including a sponge shape including a structure including a plurality of pores may be sterilized through gamma ray irradiation. For example, the dose of gamma rays may be 10 to 25 kGy. Sterilization may be insufficient when the dose of gamma ray is less than 10 kGy, and deformation of bone morphogenetic proteins may occur when the dose exceeds 25 kGy.
이와 같은 골 이식재의 제조방법에 따라 제조된 골 이식재는, 골 이식재의 인체로의 적용, 예를 들어, 치아로의 적용을 위하여 일정 조건의 일정 용해율을 갖는다. 이러한 용해율은 골 이식재에 포함되는 HPMC 등의 함유량으로 결정될 수 있다.A bone graft material manufactured according to the manufacturing method of such a bone graft material has a certain dissolution rate under certain conditions in order to apply the bone graft material to the human body, for example, to teeth. This dissolution rate can be determined by the content of HPMC or the like included in the bone graft material.
치아에 골 이식재를 적용하는 경우를 예를 들면, 시술자가 치아 결손부에 골 이식재를 적용할 때, 골 이식재에 포함된 HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)가 일정 시간 내 일정 용해율 이상을 가져야 부착성을 가지며 치아에 적용시킬 수 있고 치아의 결손형상에 맞도록 시술할 수 있다. 시술시 골 이식재를 치아 결손부에 적용하였을 때 주위로 흘러버리거나 이탈되는 현상이 발생하면 안되고, 골 이식재 내에서 HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)가 용해되지 않아 골 이식재가 골 결손부에 접착되지 못하여 시술이 불가능한 현상도 발생하여서는 안된다. 따라서, 골 이식재는 HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)의 임계적인 용해조건이 필요하고, HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)의 용해 조건에 따라 그 기능의 차이가 발생할 수 있다.In the case of applying a bone graft material to a tooth, for example, when an operator applies the bone graft material to a tooth defect, HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) included in the bone graft material must have a certain dissolution rate or higher within a certain period of time to have adhesiveness and tooth It can be applied to and can be operated to fit the shape of the tooth defect. During the procedure, when the bone graft material is applied to the tooth defect, it should not flow around or come off, and HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) is not dissolved in the bone graft material, so the bone graft material cannot adhere to the bone defect, making it impossible to perform the procedure. phenomena should not occur. Therefore, the bone graft material requires a critical dissolution condition of HPMC (hydroxypropyl methylcellulose), and a difference in function may occur depending on the dissolution condition of HPMC (hydroxypropyl methylcellulose).
골 이식재를 시술함에 있어서 첨가제인 HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)는 48시간 이내에 용해율 50% 이상이 진행되어야 골 이식재로서 유효한 기능을 할 수가 있다. 48시간 이내에 용해율이 50% 이상 용해되지 못하는 경우, 용해되지 않은 HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)가 서로 경화되는 현상이 발생하고, 그 경화율이 높아질수록 골 이식재 내로 혈액이 유입될 수 있는 공간이 감소하여 골 이식재로서의 기능을 발휘하기가 어렵다.In the procedure of bone graft material, HPMC (hydroxypropyl methylcellulose), an additive, must have a dissolution rate of 50% or more within 48 hours to function effectively as a bone graft material. If the dissolution rate is not more than 50% within 48 hours, a phenomenon in which the undissolved HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) hardens each other, and as the hardening rate increases, the space where blood can flow into the bone graft material decreases, resulting in bone loss. It is difficult to demonstrate its function as a transplant material.
한편, 48시간 이내에 HPMC(hydroxypropyl methylcellulose) HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)의 용해율 89% 이상(잔류량 11% 미만)이 진행되면, 골 이식재 내에 HPMC의 함량이 적어 골 이식재가 형상을 유지하지 못할 뿐만 아니라 뭉쳐지지 못하여 사실상 시술이 불가능해진다. 나아가, 시술했다고 하더라도 시술자의 침샘활동, 취식에 의한 저작운동, 호흡, 대화 등의 신체활동에 의하여 골 이식재의 부착성이 감소되고, 결손형상에 맞도록 시술된 형상물이 이탈되는 등의 부작용이 발생할 수 있다. On the other hand, if the dissolution rate of HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) is 89% or more (residual amount less than 11%) within 48 hours, the content of HPMC in the bone graft material is low, so the bone graft material does not maintain its shape and does not agglomerate. This makes it virtually impossible to operate. Furthermore, even if the procedure is performed, side effects such as reduced adhesion of the bone graft material due to physical activities such as salivary gland activity, masticatory movement by eating, breathing, and talking by the operator and detachment of the treated shape to match the defect shape may occur. can
본 발명의 일 실시예에 따른 골 이식재 조성물에 있어서, 다공성 골 이식재 1 중량부 대비 Hydroxypropyl methylcellulose의 함량은, 형상유지성의 확보를 위해, 0.3 내지 3 중량부를 형성할 수 있고, 더 바람직하게는 0.4 내지 2 중량부를 형성할 수 있으며, 이 경우 형상유지상은 더욱 강화된다. 후술할 실험예로부터 알 수 있듯이, 상기 hydroxypropyl methylcellulose의 함량이 증가할수록 단축 변화율은 증가하며, 최대 파괴힘은 증가하다가 감소하는 경향을 보임을 확인하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 이러한 증가 및 감소는 급격하게 이루어짐을 알 수 있으며, 이를 통해 형상유지성을 갖는 골 이식재 조성물을 마련하기 위해서는, hydroxypropyl methylcellulose의 함량이 골 이식재 1중량부 대비 0.3중량부 이상 3중량부 이하가 되는 것으로 구현 가능함을 확인하였다. 상기 hydroxypropyl methylcellulose의 함량이 골 이식재 1중량부 대비 0.3중량부 미만일 경우 HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)의 비중이 너무 작아 HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)의 첨가 효능이 미미하여 낮은 압력(힘)에도 쉽게 눌러지고 파괴되어 골 이식재로서의 형상유지성에 적절하지 않고, 상기 hydroxypropyl methylcellulose의 함량이 다공성 골 이식재 1중량부 대비 3중량부를 초과할 경우 HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)의 비중이 너무 높아 오히려 작은 힘에도 쉽게 눌러지고 단축변화율도 커지게 되는 것으로 골 이식재로서 형상유지성에 적절하지 않다.In the bone graft composition according to an embodiment of the present invention, the content of hydroxypropyl methylcellulose relative to 1 part by weight of the porous bone graft material may be 0.3 to 3 parts by weight, more preferably 0.4 to 3 parts by weight to secure shape retention. 2 parts by weight can be formed, in which case the shape-retaining phase is further strengthened. As can be seen from the experimental examples to be described later, as the content of the hydroxypropyl methylcellulose increases, the rate of change in the minor axis increases, and the maximum breaking force increases and then decreases. As shown in FIG. 4, it can be seen that these increases and decreases occur rapidly. In order to prepare a bone graft material composition having shape retention through this, the content of hydroxypropyl methylcellulose is 0.3 parts by weight or more relative to 1 part by weight of the bone graft material. It was confirmed that it can be implemented as being 3 parts by weight or less. When the content of the hydroxypropyl methylcellulose is less than 0.3 parts by weight relative to 1 part by weight of the bone graft material, the specific gravity of HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) is too small and the effect of adding HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) is insignificant, so it is easily pressed and destroyed even under low pressure (force), and the bone graft material When the content of the hydroxypropyl methylcellulose exceeds 3 parts by weight relative to 1 part by weight of the porous bone graft material, the specific gravity of HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) is too high, so it is easily pressed even with a small force and the shortening change rate increases. Therefore, it is not suitable for shape retention as a bone graft material.
발명의 다른 실시형태의 골 이식재 조성물 키트는 전술한 골 이식재 조성물 및 이를 실장하는 실린지를 포함한다. 골 이식재 조성물을 바로 포함하는 실린지를 제공함으로써, 사용편의성을 확보할 수 있고, 아울러, 사용 도중 발생할 수 있는 오염의 가능성을 획기적으로 줄일 수 있다.A bone graft composition kit according to another embodiment of the present invention includes the above-described bone graft material composition and a syringe mounted thereon. By providing a syringe directly containing the bone graft material composition, convenience of use can be secured, and the possibility of contamination that may occur during use can be drastically reduced.
다만, 본 실시형태에 대한 설명은 보다 명확하고 간결한 설명을 위해 다른 실시형태와 중복되는 부분은 생략하도록 하며, 그 설명이 생략되었다고 해서 그 부분이 본 발명에서 제외되는 것은 아니며 그 권리 범위는 다른 실시형태와 동일하게 인정되어야 한다.However, in the description of the present embodiment, parts overlapping with other embodiments are omitted for clearer and more concise explanation, and the omission of the description does not mean that the part is excluded from the present invention, and the scope of rights is different from other embodiments. It should be recognized as the same as the form.
본 발명의 다른 실시형태의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 용매에 골 형성 단백질을 투입 또는 골 형성 단백질을 용매에 투입하여 용매에 골 형성 단백질을 녹여 골 형성 단백질 용액을 제조하는 단계; A method for preparing a bone graft material composition according to another embodiment of the present invention includes preparing a bone morphogenetic protein solution by dissolving the bone morphogenetic protein in a solvent by introducing the bone morphogenetic protein into a solvent or introducing the bone morphogenetic protein into a solvent;
상기 골 형성 단백질이 흡착된 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더를 혼합 및 교반하여 점성을 가지는 겔을 형성시켜 골 이식재 조성물에 형상유지성을 부여하는 단계; 및mixing and stirring the bone-forming protein-adsorbed graft material powder and hydroxypropyl methylcellulose powder to form a viscous gel to impart shape retention to the bone graft material composition; and
혼합 및 교반된 상기 이식재 파우더 및 상기 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 혼합물을 진공 상태에서 낮은 온도로 동결시키면서 건조시켜 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성시키는 단계를 포함함으로써, 골 형성 활성화, 생체적합성, 사용편의성 효과가 우수할 수 있다.Forming a sponge form having a structure including a plurality of pores by drying the mixture of the mixed and stirred implant material powder and the hydroxypropyl methylcellulose powder while freezing at a low temperature in a vacuum state, thereby activating bone formation, bio The effect of suitability and ease of use can be excellent.
다만, 본 실시형태에 대한 설명은 보다 명확하고 간결한 설명을 위해 전술한 실시형태와 중복되는 부분은 생략하도록 하며, 그 설명이 생략되었다고 해서 그 부분이 본 발명에서 제외되는 것은 아니며 그 권리 범위는 전술한 실시형태와 동일하게 인정되어야 한다.However, in the description of the present embodiment, parts overlapping with the above-described embodiments are omitted for a clearer and more concise description, and the omission of the description does not mean that the part is excluded from the present invention, and the scope of the rights is as described above. It should be recognized as the same as one embodiment.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 골 이식재 조성물의 제조 방법 순서를 개략적으로 나타낸 도면이다.1 is a view schematically illustrating a manufacturing method sequence of a bone graft material composition according to an embodiment of the present invention.
도 4는 Hydroxypropyl methylcellulose의 중량비에 대한 「골 이식재 조성물 구(sphere) 최대 파괴힘(N)/ 골 이식재 조성물 구(sphere) 단축변화율」을 나타낸 도면으로, 형상유지성이 우수한 골 이식재 조성물을 위한 Hydroxypropyl methylcellulose의 중량비를 나타내는 도면이다. Fig. 4 is a graph showing the "maximum breaking force (N) of a bone graft material composition sphere/short axis change rate of a sphere of bone graft material composition" with respect to the weight ratio of hydroxypropyl methylcellulose. Hydroxypropyl methylcellulose for a bone graft material composition with excellent shape retention It is a diagram showing the weight ratio of
먼저, 용매에 골 형성 단백질을 녹여 골 형성 단백질 용액을 제조한다. 용매에 골 형성 단백질을 투입 또는 골 형성 단백질을 용매에 투입하여 용매에 골 형성 단백질을 녹여 골 형성 단백질 용액을 제조할 수 있다.First, a bone morphogenetic protein solution is prepared by dissolving the bone morphogenetic protein in a solvent. A bone morphogenetic protein solution may be prepared by adding the bone morphogenetic protein to a solvent or dissolving the bone morphogenetic protein in a solvent by adding the bone morphogenetic protein to a solvent.
골 형성 단백질은 BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18, 이들의 재조합 골 형성 단백질 및 이와 등가인 골 형성 단백질로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있고, 본 발명의 골 형성 효과 측면에서 바람직하게 rhBMP-2일 수 있다.Bone morphogenetic proteins are BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP- 12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18, recombinant bone morphogenetic proteins thereof, and bone morphogenetic proteins equivalent thereto. In view of the osteogenic effect of the present invention, rhBMP-2 may be preferred.
본 발명의 일 실시예에 따른 골 형성 단백질 용액의 골 형성 단백질 농도는 0.05 내지 0.15 mg/ml일 수 있고, 바람직하게 0.08 내지 0.12 mg/ml일 수 있다. 상기 농도 범위를 만족함으로써 골 형성 단백질의 골 형성이 활성화될 수 있고, 골 형성 단백질 농도가 0.05 미만일 경우 신생골 형성능이 저하될 수 있고, 0.15 초과일 경우 부작용이 초래될 수 있다.The bone morphogenetic protein concentration of the bone morphogenetic protein solution according to an embodiment of the present invention may be 0.05 to 0.15 mg/ml, preferably 0.08 to 0.12 mg/ml. When the above concentration range is satisfied, bone formation of the bone morphogenetic protein can be activated, and when the concentration of the bone morphogenetic protein is less than 0.05, new bone forming ability may be reduced, and when the concentration is greater than 0.15, side effects may be caused.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 골 형성 단백질 용액의 산도는 예를 들어, pH 4.6 내지 5일 수 있다. 상기 산도 범위를 만족함으로써 골 형성 단백질의 골 형성이 활성화될 수 있고, 골 형성 단백질 용액의 산도가 pH 4.6 미만일 경우 신생골 형성능이 저하될 수 있고, 5 초과일 경우 신생골 형성능 발현이 저하될 수 있다. 예를 들어, 산도는 phosphate buffer saline을 이용해 조절될 수 있는데, 산도를 phosphate buffer saline 조절할 경우 신생골 형성능 효과가 있을 수 있다.In addition, the acidity of the bone morphogenetic protein solution according to an embodiment of the present invention may be, for example, pH 4.6 to 5. When the pH range is satisfied, bone formation of the bone morphogenetic protein can be activated, and when the acidity of the bone morphogenetic protein solution is less than 4.6, the new bone formation ability can be reduced, and when the pH is greater than 5, the new bone formation ability can be reduced. For example, acidity can be adjusted using phosphate buffer saline, and when acidity is adjusted with phosphate buffer saline, there may be an effect on new bone formation.
다음으로, 이식재 파우더를 상기 골 형성 단백질 용액으로 침지하여 이식재 파우더에 골 형성 단백질을 흡착시킨다. 미리 마련된 이식재 파우더에 상기 골 형성 단백질 용액을 흘려주거나 상기 골 형성 단백질 용액에 상기 이식재 파우더를 낙하시킴으로써 이식재 파우더를 상기 골 형성 단백질 용액으로 침지하여 이식재 파우더에 골 형성 단백질을 흡착시킬 수 있다.Next, the graft material powder is immersed in the bone morphogenetic protein solution to adsorb the bone morphogenetic protein to the implant material powder. The bone morphogenetic protein may be adsorbed to the graft material powder by flowing the bone morphogenetic protein solution onto the previously prepared implant material powder or by dropping the implant material powder into the bone morphogenetic protein solution to immerse the implant material powder into the bone morphogenetic protein solution.
이식재 파우더는 자가골, 동종골, 이종골일 수 있다. 예를 들어, 이식재 파우더는 스냅 튜브에 주입하는 방법으로 마련할 수 있다.The graft material powder may be autogenous bone, allogeneic bone, or xenogeneic bone. For example, the transplant material powder can be prepared by injecting it into a snap tube.
이식재 파우더의 평균입경(D50)은 200 내지 5,000㎛일 수 있고, 바람직하게는 250 내지 1,000㎛일 수 있다. 파우더의 평균입경이 200㎛미만일 경우 이식재가 빨리 흡수되어 골형성에 필요한 골전도가 부족할 수 있고, 5,000㎛초과일 경우 환자에게 적용 시 정밀한 가공이 어려울 수 있다.The average particle diameter (D50) of the transplant material powder may be 200 to 5,000 μm, preferably 250 to 1,000 μm. When the average particle diameter of the powder is less than 200 μm, the implant material is quickly absorbed and bone conduction required for bone formation may be insufficient, and when it exceeds 5,000 μm, precise processing may be difficult when applied to a patient.
본 발명의 일 실시예에 따른 이식재 파우더에 상기 골 형성 단백질을 흡착시키는 단계는 냉장원심분리기를 사용하여 흡착시키는 단계를 포함할 수 있다.Adsorbing the bone morphogenetic protein to the graft material powder according to an embodiment of the present invention may include adsorbing using a refrigerated centrifuge.
경우에 따라, 골 형성 단백질은 용액 내에서 부유될 수 있는데, 원심분리기를 사용하여 빠르게 회전시킬 경우 흡착시킬 경우, 골 형성 단백질이 용액 내에서 부유되는 것을 방지할 수 있어 이식재 파우더의 표면 또는 기공 내에 골 형성 단백질이 잘 흡착될 수 있다. 빠르게 회전시키면서 흡착시켜야 골 형성 단백질이 이식재 파우더로부터 떨어져 나와 다시 부유되지 않을 수 있다. 느리면 골 형성 단백질이 부유될 수 있어 흡착이 잘 안 될 수 있음. 이식재 파우더의 표면 또는 기공 내에 골 형성 단백질이 빠르게 흡착될 수 있다.Occasionally, the bone morphogenetic protein may be suspended in the solution. When rapidly rotated using a centrifuge and adsorbed, the bone morphogenetic protein may be prevented from being suspended in the solution and placed on the surface of the implant powder or in the pores. Bone morphogenetic proteins can be adsorbed well. It should be adsorbed while rotating rapidly so that the bone-forming protein is separated from the graft material powder and does not float again. If slow, the bone morphogenetic proteins may float, resulting in poor adsorption. Bone morphogenetic proteins can be quickly adsorbed on the surface or in the pores of the graft material powder.
본 발명의 일 실시예에 따른 냉장원심분리기의 회전속도는 4000rpm 이상일 수 있다. 원심분리기를 사용하여 흡착시킬 경우, 회전속도가 높을수록 흡착이 잘 될 수 있는데, 예를 들어, 원심분리기의 회전속도는 4000rpm 이상일 수 있고, 전술한 범위를 만족할 경우 골 형성 단백질이 용액 내에서 부유되는 것을 방지할 수 있다.The rotational speed of the refrigerated centrifuge according to an embodiment of the present invention may be 4000 rpm or more. In the case of adsorption using a centrifuge, the higher the rotation speed, the better the adsorption. For example, the rotation speed of the centrifuge may be 4000 rpm or more, and if the above range is satisfied, the bone-forming protein is suspended in the solution. can prevent it from happening.
본 발명의 일 실시예에 따른 냉장원심분리기를 사용하여 흡착시키는 단계는 5℃ 이하의 냉장온도로 수행될 수 있다. 냉장원심분리기를 사용하여 흡착시키는 단계를 5℃ 이하의 냉장온도로 수행함으로써, 회전에 따른 용액의 온도 상승을 방지하여 열에 약한 골 형성 단백질 변형을 방지하면서 회전을 통한 골 형성 단백질의 이식재 파우더의 표면 또는 기공 내 흡착 효과를 극대화할 수 있다. 상기 냉장은 용액이 얼지 않는 온도일 수 있고, 예를 들어, 5℃ 이하일 수 있고, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 ℃일 수 있다.Adsorption using a refrigerated centrifuge according to an embodiment of the present invention may be performed at a refrigeration temperature of 5° C. or less. The adsorbing step using a refrigerated centrifuge is performed at a refrigeration temperature of 5 ° C or less, thereby preventing the temperature rise of the solution due to rotation, preventing deformation of bone-forming proteins that are weak to heat, and the surface of the implant powder of bone-forming proteins through rotation. Alternatively, the adsorption effect in the pores may be maximized. The refrigeration may be at a temperature at which the solution does not freeze, for example, 5°C or less, preferably 0.5 to 1.5°C.
다음으로, 골 형성 단백질을 흡착시킨 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더를 혼합 및 교반하여 겔을 형성시킨다. 이로써 점성을 가지는 겔을 형성시킬 수 있는데, 형성된 겔은 이식재 파우더의 부착성을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 교반은 믹서로 수행될 수 있다. 이식재 파우더를 파우더 형태의 hydroxypropyl methylcellulose과 교반을 함으로써 품질이 균질한 결과물을 수득할 수 있다.Next, a gel is formed by mixing and stirring the graft material powder and the hydroxypropyl methylcellulose powder to which the bone morphogenetic protein is adsorbed. As a result, a viscous gel can be formed, and the formed gel can improve the adhesion of the graft material powder. For example, the stirring may be performed with a mixer. By stirring the transplant material powder with hydroxypropyl methylcellulose in the form of a powder, homogeneous results can be obtained.
본 발명의 일 실시예에 따른 골 형성 단백질을 흡착시킨 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 부피비는 1 : 0.2 내지 1 : 0.6 일 수 있다. 상기 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 부피비가 0.2 미만일 경우 겔 형성이 어렵고, 0.6 초과일 경우 이식재 파우더의 부피보다 겔의 부피가 커져 효과적인 골 이식재 조성물을 형성하기 어려울 수 있다. 발명의 효과 측면에서 바람직하게 골 형성 단백질을 흡착시킨 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 부피비는 1 : 0.25 내지 1: 0.35일 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the volume ratio of the graft material powder adsorbed with the bone morphogenetic protein and the hydroxypropyl methylcellulose powder may be 1:0.2 to 1:0.6. When the volume ratio of the hydroxypropyl methylcellulose powder is less than 0.2, it is difficult to form a gel, and when it exceeds 0.6, the volume of the gel is larger than that of the graft material powder, making it difficult to form an effective bone graft material composition. In view of the effect of the present invention, the volume ratio of the graft material powder adsorbed with the bone morphogenetic protein and the hydroxypropyl methylcellulose powder may be 1:0.25 to 1:0.35.
다음으로, 혼합 및 교반된 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더 혼합물을 진공동결건조하여 다공성 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성시킬 수 있다. 혼합 및 교반된 상기 이식재 파우더 및 상기 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 혼합물을 진공 상태에서 낮은 온도로 동결시키면서 건조시켜 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성시킬 수도 있다.Next, the mixed and stirred grafting material powder and hydroxypropyl methylcellulose powder mixture may be vacuum freeze-dried to form a sponge having a porous structure. The mixed and stirred mixture of the transplant material powder and the hydroxypropyl methylcellulose powder may be dried while being frozen at a low temperature in a vacuum state to form a sponge having a structure including a plurality of pores.
진공동결건조 처리함으로써 다공성 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성할 수 있다. 이식재 파우더에 겔이 흡수됨으로써 다공성 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성할 수 있고, 다공성 구조를 포함하는 스펀지 형태의 형성은 진공 처리가 주된 기여를 하는 것으로 판단된다.By vacuum freeze-drying treatment, it is possible to form a sponge form including a porous structure. The gel is absorbed into the transplant material powder to form a sponge having a porous structure, and it is believed that the vacuum treatment contributes to the formation of the sponge including a porous structure.
본 발명의 일 실시예의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 포장 단계를 더 포함할 수 있다. The manufacturing method of the bone graft material composition of one embodiment of the present invention may further include a packaging step.
본 발명의 일 실시예의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 제조된 상기 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 포함하는 골 이식재 조성물을 실린지에 삽입될 수 있는 크기의 스냅 튜브에 실장하는 단계를 더 포함할 수 있다. 실린지에 삽입될 수 있는 크기의 스냅 튜브에 실장하는 단계를 더 포함함으로써, 실린지에 삽입될 수 있는 크기를 가짐으로써 별도의 공정 없이 실린지에 바로 삽입될 수 있어 골 이식재 조성물을 제조하는 과정에서 작업 용이할 수 있다.A method for manufacturing a bone graft material composition according to an embodiment of the present invention includes the step of mounting the prepared bone graft material composition, which has a sponge shape including a structure including a plurality of pores, in a snap tube having a size that can be inserted into a syringe. can include more. By further including the step of mounting on a snap tube of a size that can be inserted into a syringe, it can be directly inserted into a syringe without a separate process by having a size that can be inserted into a syringe, thereby facilitating work in the process of manufacturing a bone graft material composition can do.
본 발명의 일 실시예의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 스냅 튜브에 실장된 상기 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함할 수 있다. 동 구조의 일 예로서, 스펀지 형태를 포함하는 골 이식재 조성물을 실린지에 넣고 밀봉하는 단계를 더 포함할 수 있다. 골 이식재 조성물을 실린지에 구비함으로써 사용편의성을 확보할 수 있고, 아울러, 사용 도중 발생할 수 있는 오염의 가능성을 획기적으로 줄일 수 있다.The manufacturing method of the bone graft composition according to one embodiment of the present invention may include a structure including the plurality of pores mounted on a snap tube. As an example of the structure, a step of putting the bone graft material composition including a sponge into a syringe and sealing it may be further included. Convenience of use can be secured by providing the bone graft material composition in a syringe, and the possibility of contamination that may occur during use can be drastically reduced.
본 발명의 일 실시예의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 멸균 처리하는 단계를 더 포함할 수 있다. The manufacturing method of the bone graft material composition according to one embodiment of the present invention may further include a sterilization step.
본 발명의 일 실시예는 Ethylene Oxide Gas를 통해 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 포함하는 골 이식재 조성물을 멸균 처리할 수 있다. 예를 들어, Ethylene Oxide Gas 농도는 450 내지 1200mg/l일 수 있다.In one embodiment of the present invention, a bone graft material composition including a sponge shape including a structure including a plurality of pores may be sterilized using Ethylene Oxide Gas. For example, the concentration of Ethylene Oxide Gas may be 450 to 1200 mg/l.
Ethylene Oxide Gas 농도는 450mg/l 미만일 때는 살균이 부족할 수 있고, 1200mg/l 초과일 때는 골 형성 단백질의 변형이 발생할 수 있다.When the concentration of Ethylene Oxide Gas is less than 450mg/l, sterilization may be insufficient, and when it exceeds 1200mg/l, deformation of bone-forming protein may occur.
본 발명의 일 실시예는 감마선 조사를 통해 상기 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 포함하는 골 이식재 조성물을 멸균 처리할 수 있다. 예를 들어, 감마선의 조사량은 10 내지 25kGy일 수 있다. 상기 감마선 조사량 10kGy 미만일 때는 살균이 부족할 수 있고, 25 kGy 초과일 때는 골 형성 단백질의 변형이 발생할 수 있다.In one embodiment of the present invention, a bone graft material composition including a sponge shape including a structure including a plurality of pores may be sterilized through gamma ray irradiation. For example, the dose of gamma rays may be 10 to 25 kGy. Sterilization may be insufficient when the dose of gamma ray is less than 10 kGy, and deformation of bone morphogenetic proteins may occur when the dose exceeds 25 kGy.
이와 같은 골 이식재의 제조방법에 따라 제조될 수 있는 본 발명의 실시예에 따른 골 이식재는, 골 이식재의 인체로의 적용, 예를 들어, 치아 결손부로의 적용을 위하여 형상유지성을 가질 수 있다. 이러한 형상유지성은 골 이식재에 포함되는 HPMC 등의 함유량으로 결정될 수 있다.The bone graft material according to the embodiment of the present invention, which can be manufactured according to the method for manufacturing a bone graft material, may have shape retention properties for application to a human body, for example, to a tooth defect. Such shape retention can be determined by the content of HPMC or the like included in the bone graft material.
치아에 골 이식재를 적용하는 경우를 예를 들면, 시술자가 치아 결손부에 골 이식재를 적용할 때, 골 이식재가 기 결정된 정도 이상의 소성을 가져 치아 결손부에 적용할 때 치아의 결손 형상에 맞게 변형될 수 있어야 한다. 이 뿐만 아니라, 치아 결손부에 적용하였을 때 주위로 흘러버리거나 이탈되는 현상이 발생하면 안된다. 따라서, 골 이식재는 기 결정된 소성 이상을 가져야 하며, 나아가 중력이나 골(치아) 결손부의 움직임에 견딜 수 있는 기 결정된 정도 이상의 강도를 가져야 한다.In the case of applying a bone graft material to a tooth, for example, when an operator applies the bone graft material to a tooth defect, the bone graft material has plasticity above a predetermined level and is deformed to fit the shape of the tooth defect when applied to the tooth defect. should be able to be In addition to this, when applied to a tooth defect, it should not flow to the surroundings or be separated. Accordingly, the bone graft material must have a predetermined plasticity and, furthermore, have a strength of a predetermined level or higher capable of withstanding gravity or movement of a bone (tooth) defect.
이러한 강도 및 소성의 정도는 형상유지성으로 정의될 수 있으며, 형상유지성의 객관적인 정도의 수치화를 위해, XXXmmm 의 구형상을 갖는 시편에 XXX N의 힘을 가?g을 때, 구형상이 타원형상으로 변형되면서 수치화될 수 있는 단축의 변화율이 형상유지성으로 정의된다.This degree of strength and plasticity can be defined as shape retention. To quantify the objective degree of shape retention, when a force of XXXN is applied to a specimen having a spherical shape of XXXmmmm, the spherical shape is transformed into an elliptical shape. The change rate of the short axis that can be quantified while being formed is defined as shape retention.
앞서 설명한 소성 및 강성을 만족시키기 위한 형상유지성은 50 이상이 되어야 한다. 50 미만인 경우, 탄성적 성질이 강하여 골 결손부에 적용하기 어렵다. 즉, 시술자가 골 결손부에 주입할 때, 골 결손부 형상에 맞추어 골 이식재가 변형되어야 하는데, 탄성적 성질이 강한 경우 복원성이 커서 이러한 변형이 어려울 수 있다. 뿐만 아니라, 형상유지성이 50 미만인 경우, 시술자가 수화 등의 시술과정에서 주위로 흘러버리는 등 실제 시술이 불가능하게 됨을 확인하였다. The shape retention to satisfy the plasticity and rigidity described above should be 50 or more. If it is less than 50, it is difficult to apply to bone defects due to strong elastic properties. That is, when an operator injects into a bone defect, the bone graft material should be deformed according to the shape of the bone defect. However, when the material has strong elasticity, such deformation may be difficult due to its high restorability. In addition, it was confirmed that when the shape retentivity is less than 50, the actual procedure becomes impossible, such as flowing around during the procedure such as hydration by the operator.
따라서, 실제 시술의 용이성을 확보함과 동시에 골 이식재의 적용 가능성을 담보하기 위하여, 「최대 파괴힘(N)/ 단축변화율」이 50이상을 형성하여 형상유지성이 우수하여 골 이식재가 골 결손부 형상에 맞추어 변형되기 용이하고 시술자가 수화 등의 시술과정에서 주위로 흘러버리는 등의 문제가 없는 골 이식재 조성물을 얻을 수 있다. 이를 위하여, hydroxypropyl methylcellulose의 함량이 골 이식재 1중량부 대비 0.3중량부 이상 3중량부 이하가 되는 경우, 50 이상의 형상유지성을 갖는 골 이식재 조성물을 형성할 수 있다.Therefore, in order to secure the ease of the actual procedure and at the same time to ensure the applicability of the bone graft material, the “maximum breaking force (N) / uniaxial change rate” is formed at 50 or more, and the bone graft material has excellent shape retention, so that the bone graft material can It is possible to obtain a bone graft material composition that is easily deformed according to the shape of the bone graft material and does not cause problems such as flowing around during procedures such as hydration by the operator. To this end, when the content of hydroxypropyl methylcellulose is 0.3 parts by weight or more and 3 parts by weight or less relative to 1 part by weight of the bone graft material, a bone graft material composition having a shape retentivity of 50 or more can be formed.
본 발명의 일 실시예에 따른 골 이식재 조성물에 있어서, 시술시 골 이식재의 최적화를 위한 조성물의 구성비는 골 이식재 1중량부 대비 hydroxypropyl methylcellulose 0.15 내지 6 중량부, 더 바람직하게는 0.3 내지 3 중량부를 형성할 수 있다. 상기 hydroxypropyl methylcellulose의 함량이 골 이식재 1중량부 대비 0.3중량부 미만일 경우 골 결손부에 대한 부착성이 미흡하여 사용 시 골 결손부로부터 떨어질 가능성이 높고, 그 함량이 미미하여 골 이식재 조성물의 삼투압성에 미치는 영향이 거의 없다. 골 이식재 1중량부 대비 3중량부 초과일 경우에는 이종골의 흡습성, 젖음성 등을 방해하여 골 형성을 방해할 수 있고, hydroxypropyl methylcellulose의 경화가 발생하여 용해가 잘 이루어지지 않고 외부로 유출되면서 삼투압에 미치는 영향이 커서 골 이식재로서의 기능에 적절하지 않을 수 있다. In the bone graft composition according to an embodiment of the present invention, the composition ratio of the composition for optimizing the bone graft material during the procedure is 0.15 to 6 parts by weight of hydroxypropyl methylcellulose, more preferably 0.3 to 3 parts by weight, based on 1 part by weight of the bone graft material. can do. If the content of the hydroxypropyl methylcellulose is less than 0.3 parts by weight relative to 1 part by weight of the bone graft material, it is likely to fall from the bone defect during use due to insufficient adhesion to the bone defect, and the content is insignificant to affect the osmotic pressure of the bone graft material composition there is almost no If it exceeds 3 parts by weight compared to 1 part by weight of the bone graft material, it may hinder bone formation by interfering with the hygroscopicity and wettability of the xenogeneic bone, and hardening of hydroxypropyl methylcellulose occurs, making it difficult to dissolve and leaking out to the outside, causing osmotic pressure. The impact is so great that it may not be suitable for function as a bone graft material.
상기 hydroxypropyl methylcellulose를 포함하는 골 이식재 조성물은 용매에 용해하여 용해물의 형태로 사용된다. 용매로 사용되는 것은 당업계 내에서 사용할 수 있는 용매를 적절히 선택하여 사용할 수 있고, 일 예로 물을 사용한다. 용매의 조건에 따라 골 이식재 조성물의 용해율, 농도, 삼투압성, 형상유지성 등의 물성이 달라지므로 적정한 용매 조건을 설정하여 실시하는 것이 중요하다. The bone graft material composition containing the hydroxypropyl methylcellulose is dissolved in a solvent and used in the form of a lysate. Used as a solvent may be used by appropriately selecting a solvent that can be used within the art, and water is used as an example. Since the physical properties of the bone graft material composition, such as dissolution rate, concentration, osmotic pressure, and shape retention, vary depending on the conditions of the solvent, it is important to set appropriate conditions for the solvent.
본 발명의 일실시예에 따른 골 이식재 용해물은, 시술시 골 이식재의 최적화, 구체적으로 타 용액과의 최적의 삼투압을 형성하기 위하여 상기 hydroxypropyl methylcellulose를 포함하는 골 이식재 조성물 1 중량비 대비 상기 용매(물) 0.5 내지 2 중량부를 혼합하여 제조할 수 있다. 후술할 실험예로부터 알 수 있듯이, 상기 용매의 함량이 일정 범위 내를 만족하여야 골 이식재로서 타 용액과 적절한 삼투현상을 형성할 수 있다. 도 5에 도시된 바와 같이, 적절한 삼투현상을 형성시키기 위해서는, hydroxypropyl methylcellulose를 포함하는 골 이식재 조성물 1 중량비 대비 용매(물) 0.5 내지 2 중량부가 혼합되어야 함을 확인할 수 있다. The bone graft material lysate according to an embodiment of the present invention contains the solvent (water) based on the weight ratio of 1 of the bone graft material composition containing the hydroxypropyl methylcellulose in order to optimize the bone graft material during the procedure, specifically, to form an optimal osmotic pressure with other solutions. ) may be prepared by mixing 0.5 to 2 parts by weight. As can be seen from experimental examples to be described later, the content of the solvent must be within a certain range to form an appropriate osmosis phenomenon with other solutions as a bone graft material. As shown in FIG. 5, it can be confirmed that 0.5 to 2 parts by weight of a solvent (water) should be mixed with respect to 1 weight ratio of the bone graft material composition containing hydroxypropyl methylcellulose in order to form an appropriate osmotic phenomenon.
상기 용매(물)의 함량이 hydroxypropyl methylcellulose를 포함하는 골 이식재 조성물 1 중량비 대비 0.5 중량부 미만일 경우 용매(물)의 양이 너무 적어 용해가 잘 이루어지지 않게 되고, 그에 따라 hydroxypropyl methylcellulose가 골 이식재와의 결합이 잘 이루어지지 않아 hydroxypropyl methylcellulose 기능을 잘 발휘하지 못하게 된다. 전체적으로 조성물이 뻑뻑하여 골 형성에 적합하지 않고, 타용액과의 삼투압이 강하게 형성되어 형상 유지도 어렵게 되어 골 이식재로서의 기능에 장애가 발생할 수 있다. When the content of the solvent (water) is less than 0.5 parts by weight relative to 1 weight ratio of the bone graft material composition containing hydroxypropyl methylcellulose, the amount of the solvent (water) is too small to dissolve well. Since the bonding is not well done, the function of hydroxypropyl methylcellulose cannot be displayed well. Overall, the composition is stiff and not suitable for bone formation, and the osmotic pressure with other solutions is strongly formed, making it difficult to maintain the shape, which may cause failure in function as a bone graft material.
hydroxypropyl methylcellulose를 포함하는 골 이식재 조성물 1 중량비 대비 2 중량부 초과일 경우 용매(물)의 양이 너무 많아 용해물이 적정의 점성을 갖지 못한채 흐르는 성질을 가져 형상유지성을 갖기가 어렵게 된다. 또한, 용매(물)의 함량이 많아 hydroxypropyl methylcellulose의 용해가 빠르게 진행되어 hydroxypropyl methylcellulose가 외부로 녹아 나와 그 기능을 발휘하지 못하게 될 수 있다. 또한, 마찬가지로 타용액과의 삼투 현상이 강하게 형성되어 형상 유지도 어렵게 되어 골 이식재로서의 기능에 장애가 발생할 수 있다. When the amount of the bone graft material composition containing hydroxypropyl methylcellulose exceeds 2 parts by weight relative to 1 weight ratio, the amount of the solvent (water) is too large, making it difficult for the lysate to have shape retention because it has a flowing property without having an appropriate viscosity. In addition, since the solvent (water) content is high, the dissolution of hydroxypropyl methylcellulose proceeds rapidly, so that the hydroxypropyl methylcellulose is melted to the outside and may not be able to exert its function. In addition, similarly, osmosis with other solutions is strongly formed, making it difficult to maintain the shape, which may cause failure in function as a bone graft material.
따라서, hydroxypropyl methylcellulose를 포함하는 골 이식재 조성물이 hydroxypropyl methylcellulose의 그 기능을 잘 발휘하고, 골 이식재로서의 형상유지성을 갖도록 하기 위한 용매의 조건은, hydroxypropyl methylcellulose를 포함하는 골 이식재 조성물 1 중량비 대비 상기 용매(물) 0.5 내지 2 중량부를 혼합하여 골 이식재 용해물을 제조하는 것이 바람직하다. Therefore, the condition of the solvent for the bone graft material composition containing hydroxypropyl methylcellulose to exhibit the function of hydroxypropyl methylcellulose well and to have shape retention as a bone graft material is the solvent (water ) 0.5 to 2 parts by weight is preferably mixed to prepare a bone graft material lysate.
발명의 다른 실시형태의 골 이식재 조성물 키트는 전술한 골 이식재 조성물 및 이를 실장하는 실린지를 포함한다. 골 이식재 조성물을 바로 포함하는 실린지를 제공함으로써, 사용편의성을 확보할 수 있고, 아울러, 사용 도중 발생할 수 있는 오염의 가능성을 획기적으로 줄일 수 있다.A bone graft composition kit according to another embodiment of the present invention includes the above-described bone graft material composition and a syringe mounted thereon. By providing a syringe directly containing the bone graft material composition, convenience of use can be secured, and the possibility of contamination that may occur during use can be drastically reduced.
다만, 본 실시형태에 대한 설명은 보다 명확하고 간결한 설명을 위해 다른 실시형태와 중복되는 부분은 생략하도록 하며, 그 설명이 생략되었다고 해서 그 부분이 본 발명에서 제외되는 것은 아니며 그 권리 범위는 다른 실시형태와 동일하게 인정되어야 한다.However, in the description of the present embodiment, parts overlapping with other embodiments are omitted for clearer and more concise explanation, and the omission of the description does not mean that the part is excluded from the present invention, and the scope of rights is different from other embodiments. It should be recognized as the same as the form.
본 발명의 다른 실시형태의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 용매에 골 형성 단백질을 투입 또는 골 형성 단백질을 용매에 투입하여 용매에 골 형성 단백질을 녹여 골 형성 단백질 용액을 제조하는 단계; A method for preparing a bone graft material composition according to another embodiment of the present invention includes preparing a bone morphogenetic protein solution by dissolving the bone morphogenetic protein in a solvent by introducing the bone morphogenetic protein into a solvent or introducing the bone morphogenetic protein into a solvent;
상기 골 형성 단백질이 흡착된 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더를 혼합 및 교반하여 점성을 가지는 겔을 형성시키는 단계; 및forming a viscous gel by mixing and stirring the graft material powder to which the bone morphogenetic protein is adsorbed and the hydroxypropyl methylcellulose powder; and
혼합 및 교반된 상기 이식재 파우더 및 상기 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 혼합물을 진공 상태에서 낮은 온도로 동결시키면서 건조시켜 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성시키는 단계를 포함함으로써, 골 형성 활성화, 생체적합성, 사용편의성 효과가 우수할 수 있다.Forming a sponge form having a structure including a plurality of pores by drying the mixture of the mixed and stirred implant material powder and the hydroxypropyl methylcellulose powder while freezing at a low temperature in a vacuum state, thereby activating bone formation, bio The effect of suitability and ease of use can be excellent.
다만, 본 실시형태에 대한 설명은 보다 명확하고 간결한 설명을 위해 전술한 실시형태와 중복되는 부분은 생략하도록 하며, 그 설명이 생략되었다고 해서 그 부분이 본 발명에서 제외되는 것은 아니며 그 권리 범위는 전술한 실시형태와 동일하게 인정되어야 한다.However, in the description of the present embodiment, parts overlapping with the above-described embodiments are omitted for a clearer and more concise description, and the omission of the description does not mean that the part is excluded from the present invention, and the scope of the rights is as described above. It should be recognized as the same as one embodiment.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 골 이식재 조성물의 제조 방법 순서를 개략적으로 나타낸 도면이다.1 is a view schematically illustrating a manufacturing method sequence of a bone graft material composition according to an embodiment of the present invention.
도 5는 본 발명의 실험예에 대한 결과 데이터로, 용매의 중량부를 달리하여 형성된 골 이식재 용해물과 식염수를 혼합한 후, 순수 식염수 대비 혼합 식염수의 시간별 삼투압 변화를 삼투비로 나타낸 도면이다.5 is a diagram showing the change in osmotic pressure over time of the mixed saline compared to the pure saline, in terms of the osmotic ratio, after mixing the bone graft material lysate formed by varying the weight part of the solvent and saline, as result data for an experimental example of the present invention.
먼저, 용매에 골 형성 단백질을 녹여 골 형성 단백질 용액을 제조한다. 용매에 골 형성 단백질을 투입 또는 골 형성 단백질을 용매에 투입하여 용매에 골 형성 단백질을 녹여 골 형성 단백질 용액을 제조할 수 있다.First, a bone morphogenetic protein solution is prepared by dissolving the bone morphogenetic protein in a solvent. A bone morphogenetic protein solution may be prepared by adding the bone morphogenetic protein to a solvent or dissolving the bone morphogenetic protein in a solvent by adding the bone morphogenetic protein to a solvent.
골 형성 단백질은 BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18, 이들의 재조합 골 형성 단백질 및 이와 등가인 골 형성 단백질로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있고, 본 발명의 골 형성 효과 측면에서 바람직하게 rhBMP-2일 수 있다.Bone morphogenetic proteins are BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP- 12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18, recombinant bone morphogenetic proteins thereof, and bone morphogenetic proteins equivalent thereto. In view of the osteogenic effect of the present invention, rhBMP-2 may be preferred.
본 발명의 일 실시예에 따른 골 형성 단백질 용액의 골 형성 단백질 농도는 0.05 내지 0.15 mg/ml일 수 있고, 바람직하게 0.08 내지 0.12 mg/ml일 수 있다. 상기 농도 범위를 만족함으로써 골 형성 단백질의 골 형성이 활성화될 수 있고, 골 형성 단백질 농도가 0.05 미만일 경우 신생골 형성능이 저하될 수 있고, 0.15 초과일 경우 부작용이 초래될 수 있다.The bone morphogenetic protein concentration of the bone morphogenetic protein solution according to an embodiment of the present invention may be 0.05 to 0.15 mg/ml, preferably 0.08 to 0.12 mg/ml. When the above concentration range is satisfied, bone formation of the bone morphogenetic protein can be activated, and when the concentration of the bone morphogenetic protein is less than 0.05, new bone forming ability may be reduced, and when the concentration is greater than 0.15, side effects may be caused.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 골 형성 단백질 용액의 산도는 예를 들어, pH 4.6 내지 5일 수 있다. 상기 산도 범위를 만족함으로써 골 형성 단백질의 골 형성이 활성화될 수 있고, 골 형성 단백질 용액의 산도가 pH 4.6 미만일 경우 신생골 형성능이 저하될 수 있고, 5 초과일 경우 신생골 형성능 발현이 저하될 수 있다. 예를 들어, 산도는 phosphate buffer saline을 이용해 조절될 수 있는데, 산도를 phosphate buffer saline 조절할 경우 신생골 형성능 효과가 있을 수 있다.In addition, the acidity of the bone morphogenetic protein solution according to an embodiment of the present invention may be, for example, pH 4.6 to 5. When the pH range is satisfied, bone formation of the bone morphogenetic protein can be activated, and when the acidity of the bone morphogenetic protein solution is less than 4.6, the new bone formation ability can be reduced, and when the pH is greater than 5, the new bone formation ability can be reduced. For example, acidity can be adjusted using phosphate buffer saline, and when acidity is adjusted with phosphate buffer saline, there may be an effect on new bone formation.
다음으로, 이식재 파우더를 상기 골 형성 단백질 용액으로 침지하여 이식재 파우더에 골 형성 단백질을 흡착시킨다. 미리 마련된 이식재 파우더에 상기 골 형성 단백질 용액을 흘려주거나 상기 골 형성 단백질 용액에 상기 이식재 파우더를 낙하시킴으로써 이식재 파우더를 상기 골 형성 단백질 용액으로 침지하여 이식재 파우더에 골 형성 단백질을 흡착시킬 수 있다.Next, the graft material powder is immersed in the bone morphogenetic protein solution to adsorb the bone morphogenetic protein to the implant material powder. The bone morphogenetic protein may be adsorbed to the graft material powder by flowing the bone morphogenetic protein solution onto the previously prepared implant material powder or by dropping the implant material powder into the bone morphogenetic protein solution to immerse the implant material powder into the bone morphogenetic protein solution.
이식재 파우더는 자가골, 동종골, 이종골일 수 있다. 예를 들어, 이식재 파우더는 스냅 튜브에 주입하는 방법으로 마련할 수 있다.The graft material powder may be autogenous bone, allogeneic bone, or xenogeneic bone. For example, the transplant material powder can be prepared by injecting it into a snap tube.
이식재 파우더의 평균입경(D50)은 200 내지 5,000㎛일 수 있고, 바람직하게는 250 내지 1,000㎛일 수 있다. 파우더의 평균입경이 200㎛미만일 경우 이식재가 빨리 흡수되어 골형성에 필요한 골전도가 부족할 수 있고, 5,000㎛초과일 경우 환자에게 적용 시 정밀한 가공이 어려울 수 있다.The average particle diameter (D50) of the transplant material powder may be 200 to 5,000 μm, preferably 250 to 1,000 μm. When the average particle diameter of the powder is less than 200 μm, the implant material is quickly absorbed and bone conduction required for bone formation may be insufficient, and when it exceeds 5,000 μm, precise processing may be difficult when applied to a patient.
본 발명의 일 실시예에 따른 이식재 파우더에 상기 골 형성 단백질을 흡착시키는 단계는 냉장원심분리기를 사용하여 흡착시키는 단계를 포함할 수 있다.Adsorbing the bone morphogenetic protein to the graft material powder according to an embodiment of the present invention may include adsorbing using a refrigerated centrifuge.
경우에 따라, 골 형성 단백질은 용액 내에서 부유될 수 있는데, 원심분리기를 사용하여 빠르게 회전시킬 경우 흡착시킬 경우, 골 형성 단백질이 용액 내에서 부유되는 것을 방지할 수 있어 이식재 파우더의 표면 또는 기공 내에 골 형성 단백질이 잘 흡착될 수 있다. 빠르게 회전시키면서 흡착시켜야 골 형성 단백질이 이식재 파우더로부터 떨어져 나와 다시 부유되지 않을 수 있다. 느리면 골 형성 단백질이 부유될 수 있어 흡착이 잘 안 될 수 있음. 이식재 파우더의 표면 또는 기공 내에 골 형성 단백질이 빠르게 흡착될 수 있다.Occasionally, the bone morphogenetic protein may be suspended in the solution. When rapidly rotated using a centrifuge and adsorbed, the bone morphogenetic protein may be prevented from being suspended in the solution and placed on the surface of the implant powder or in the pores. Bone morphogenetic proteins can be adsorbed well. It should be adsorbed while rotating rapidly so that the bone-forming protein is separated from the graft material powder and does not float again. If slow, the bone morphogenetic proteins may float, resulting in poor adsorption. Bone morphogenetic proteins can be quickly adsorbed on the surface or in the pores of the graft material powder.
본 발명의 일 실시예에 따른 냉장원심분리기의 회전속도는 4000rpm 이상일 수 있다. 원심분리기를 사용하여 흡착시킬 경우, 회전속도가 높을수록 흡착이 잘 될 수 있는데, 예를 들어, 원심분리기의 회전속도는 4000rpm 이상일 수 있고, 전술한 범위를 만족할 경우 골 형성 단백질이 용액 내에서 부유되는 것을 방지할 수 있다.The rotational speed of the refrigerated centrifuge according to an embodiment of the present invention may be 4000 rpm or more. In the case of adsorption using a centrifuge, the higher the rotation speed, the better the adsorption. For example, the rotation speed of the centrifuge may be 4000 rpm or more, and if the above range is satisfied, the bone-forming protein is suspended in the solution. can prevent it from happening.
본 발명의 일 실시예에 따른 냉장원심분리기를 사용하여 흡착시키는 단계는 5℃ 이하의 냉장온도로 수행될 수 있다. 냉장원심분리기를 사용하여 흡착시키는 단계를 5℃ 이하의 냉장온도로 수행함으로써, 회전에 따른 용액의 온도 상승을 방지하여 열에 약한 골 형성 단백질 변형을 방지하면서 회전을 통한 골 형성 단백질의 이식재 파우더의 표면 또는 기공 내 흡착 효과를 극대화할 수 있다. 상기 냉장은 용액이 얼지 않는 온도일 수 있고, 예를 들어, 5℃ 이하일 수 있고, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 ℃일 수 있다.Adsorption using a refrigerated centrifuge according to an embodiment of the present invention may be performed at a refrigeration temperature of 5° C. or less. The adsorbing step using a refrigerated centrifuge is performed at a refrigeration temperature of 5 ° C or less, thereby preventing the temperature rise of the solution due to rotation, preventing deformation of bone-forming proteins that are weak to heat, and the surface of the implant powder of bone-forming proteins through rotation. Alternatively, the adsorption effect in the pores may be maximized. The refrigeration may be at a temperature at which the solution does not freeze, for example, 5°C or less, preferably 0.5 to 1.5°C.
다음으로, 골 형성 단백질을 흡착시킨 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더를 혼합 및 교반하여 겔을 형성시킨다. 이로써 점성을 가지는 겔을 형성시킬 수 있는데, 형성된 겔은 이식재 파우더의 부착성을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 교반은 믹서로 수행될 수 있다. 이식재 파우더를 파우더 형태의 hydroxypropyl methylcellulose과 교반을 함으로써 품질이 균질한 결과물을 수득할 수 있다.Next, a gel is formed by mixing and stirring the graft material powder and the hydroxypropyl methylcellulose powder to which the bone morphogenetic protein is adsorbed. As a result, a viscous gel can be formed, and the formed gel can improve the adhesion of the graft material powder. For example, the stirring may be performed with a mixer. By stirring the transplant material powder with hydroxypropyl methylcellulose in the form of a powder, homogeneous results can be obtained.
본 발명의 일 실시예에 따른 골 형성 단백질을 흡착시킨 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 부피비는 1 : 0.2 내지 1 : 0.6 일 수 있다. 상기 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 부피비가 0.2 미만일 경우 겔 형성이 어렵고, 0.6 초과일 경우 이식재 파우더의 부피보다 겔의 부피가 커져 효과적인 골 이식재 조성물을 형성하기 어려울 수 있다. 발명의 효과 측면에서 바람직하게 골 형성 단백질을 흡착시킨 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 부피비는 1 : 0.25 내지 1: 0.35일 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the volume ratio of the graft material powder adsorbed with the bone morphogenetic protein and the hydroxypropyl methylcellulose powder may be 1:0.2 to 1:0.6. When the volume ratio of the hydroxypropyl methylcellulose powder is less than 0.2, it is difficult to form a gel, and when it exceeds 0.6, the volume of the gel is larger than that of the graft material powder, making it difficult to form an effective bone graft material composition. In view of the effect of the present invention, the volume ratio of the graft material powder adsorbed with the bone morphogenetic protein and the hydroxypropyl methylcellulose powder may be 1:0.25 to 1:0.35.
다음으로, 혼합 및 교반된 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더 혼합물을 진공동결건조하여 다공성 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성시킬 수 있다. 혼합 및 교반된 상기 이식재 파우더 및 상기 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 혼합물을 진공 상태에서 낮은 온도로 동결시키면서 건조시켜 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성시킬 수 있다.Next, the mixed and stirred grafting material powder and hydroxypropyl methylcellulose powder mixture may be vacuum freeze-dried to form a sponge having a porous structure. The mixed and stirred mixture of the implant material powder and the hydroxypropyl methylcellulose powder may be dried while being frozen at a low temperature in a vacuum state to form a sponge having a structure including a plurality of pores.
진공동결건조 처리함으로써 다공성 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성할 수 있다. 이식재 파우더에 겔이 흡수됨으로써 다공성 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성할 수 있고, 다공성 구조를 포함하는 스펀지 형태의 형성은 진공 처리가 주된 기여를 하는 것으로 판단된다.By vacuum freeze-drying treatment, it is possible to form a sponge form including a porous structure. The gel is absorbed into the transplant material powder to form a sponge having a porous structure, and it is believed that the vacuum treatment contributes to the formation of the sponge including a porous structure.
본 발명의 일 실시예의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 포장 단계를 더 포함할 수 있다. The manufacturing method of the bone graft material composition of one embodiment of the present invention may further include a packaging step.
본 발명의 일 실시예의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 제조된 상기 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 포함하는 골 이식재 조성물을 실린지에 삽입될 수 있는 크기의 스냅 튜브에 실장하는 단계를 더 포함할 수 있다. 실린지에 삽입될 수 있는 크기의 스냅 튜브에 실장하는 단계를 더 포함함으로써, 실린지에 삽입될 수 있는 크기를 가짐으로써 별도의 공정 없이 실린지에 바로 삽입될 수 있어 골 이식재 조성물을 제조하는 과정에서 작업 용이할 수 있다.A method for manufacturing a bone graft material composition according to an embodiment of the present invention includes the step of mounting the prepared bone graft material composition, which has a sponge shape including a structure including a plurality of pores, in a snap tube having a size that can be inserted into a syringe. can include more. By further including the step of mounting on a snap tube of a size that can be inserted into a syringe, it can be directly inserted into a syringe without a separate process by having a size that can be inserted into a syringe, thereby facilitating work in the process of manufacturing a bone graft material composition can do.
본 발명의 일 실시예의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 스냅 튜브에 실장된 상기 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 포함하는 골 이식재 조성물을 실린지에 넣고 밀봉하는 단계를 더 포함할 수 있다. 골 이식재 조성물을 실린지에 구비함으로써 사용편의성을 확보할 수 있고, 아울러, 사용 도중 발생할 수 있는 오염의 가능성을 획기적으로 줄일 수 있다.The manufacturing method of the bone graft material composition according to an embodiment of the present invention may further include putting the bone graft material composition in the form of a sponge including a structure including the plurality of pores mounted on a snap tube into a syringe and sealing it. . Convenience of use can be secured by providing the bone graft material composition in a syringe, and the possibility of contamination that may occur during use can be drastically reduced.
본 발명의 일 실시예의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 멸균 처리하는 단계를 더 포함할 수 있다. The manufacturing method of the bone graft material composition according to one embodiment of the present invention may further include a sterilization step.
본 발명의 일 실시예는 Ethylene Oxide Gas를 통해 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 포함하는 골 이식재 조성물을 멸균 처리 할 수 있다. 예를 들어, Ethylene Oxide Gas 농도는 450 내지 1200mg/l일 수 있다.One embodiment of the present invention can sterilize a bone graft material composition including a sponge shape including a structure including a plurality of pores through Ethylene Oxide Gas. For example, the concentration of Ethylene Oxide Gas may be 450 to 1200 mg/l.
Ethylene Oxide Gas 농도는 450mg/l 미만일 때는 살균이 부족할 수 있고, 1200mg/l 초과일 때는 골 형성 단백질의 변형이 발생할 수 있다.When the concentration of Ethylene Oxide Gas is less than 450mg/l, sterilization may be insufficient, and when it exceeds 1200mg/l, deformation of bone-forming protein may occur.
본 발명의 일 실시예는 감마선 조사를 통해 상기 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 포함하는 골 이식재 조성물을 멸균 처리할 수 있다. 예를 들어, 감마선의 조사량은 10 내지 25kGy일 수 있다. 상기 감마선 조사량 10kGy 미만일 때는 살균이 부족할 수 있고, 25 kGy 초과일 때는 골 형성 단백질의 변형이 발생할 수 있다.In one embodiment of the present invention, a bone graft material composition including a sponge shape including a structure including a plurality of pores may be sterilized through gamma ray irradiation. For example, the dose of gamma rays may be 10 to 25 kGy. Sterilization may be insufficient when the dose of gamma ray is less than 10 kGy, and deformation of bone morphogenetic proteins may occur when the dose exceeds 25 kGy.
이와 같은 골 이식재의 제조방법에 따라 제조된 골 이식재는, 골 이식재의 인체로의 적용, 예를 들어, 치아로의 적용을 위하여 수화의 성질이 담보되어야 한다. 환언하면, 임계적인 삼투압성을 가져야 한다. 타용액(일예로 식염수)과의 혼합 시 일정 삼투비가 형성이 되도록 함은 일정한 농도 유지성, 그에 따른 일정한 형상유지성, 골 이식재의 기능 유지성에 중요한 요소이다. 이러한 물성은 골 이식재에 포함되는 HPMC 등의 함유량 및 용해물을 형성하기 위한 용매의 조건에 따라 결정될 수 있다. A bone graft material manufactured according to such a manufacturing method of a bone graft material must have hydration properties in order to apply the bone graft material to the human body, for example, to teeth. In other words, it must have critical osmotic pressure. Forming a constant osmotic ratio when mixed with other solutions (eg, saline) is an important factor in maintaining a constant concentration, thus maintaining a constant shape, and maintaining the function of a bone graft material. These physical properties may be determined depending on the content of HPMC or the like included in the bone graft material and the conditions of the solvent for forming the lysate.
치아에 골 이식재를 적용하는 경우를 예를 들면, 시술자가 치아 결손부에 골 이식재를 적용할 때, 파우더 등의 형태로 제공되는 골 이식재를 수화하여 골 결손부에 적용하게 된다. 이러한 수화 과정에서, 골 이식재에 포함되어 있는 HPMC가 많이 유출(수화물의 삼투압 상승)되게 되면, HPMC가 골 이식재에 포함되지 못하여, 골 이식재의 형상도 유지되지 못할 뿐만 아니라, 골 이식재가 뭉쳐지지 못해 시술도 불가능해 진다. 따라서, 골 이식재 조성물은 기 결정된 정도 내의 삼투압성을 가져야 외부의 조건에 영향을 받지 않는 상태로 형상을 유지하도록 할 수 있다. 나아가, 골 이식재를 치아 결손부에 적용하였을 때 물, 침 등의 외부적 환경이 조성되는 경우, 골 이식재 조성물이 주위로 흘러버리거나 이탈되는 현상이 발생할 수도 있고, 이에 따라, 외부물질이 결손부로 유입될 수 있는 문제점이 있다. 따라서, 골 이식재는 기 결정된 정도 내의 삼투압성을 가져야 하며, 나아가 내부적 물성 뿐만 아니라 외부적 조건에 대응하는 물성도 가져야 한다. In the case of applying a bone graft material to a tooth, for example, when a surgeon applies the bone graft material to a tooth defect, the bone graft material provided in the form of powder is hydrated and applied to the bone defect. During this hydration process, if a large amount of HPMC included in the bone graft material leaks out (an increase in the osmotic pressure of the hydrate), the HPMC cannot be included in the bone graft material, and thus the shape of the bone graft material cannot be maintained and the bone graft material cannot be aggregated. operation is also impossible. Therefore, the bone graft material composition must have osmotic pressure within a predetermined level to maintain its shape without being affected by external conditions. Furthermore, if an external environment such as water or saliva is created when the bone graft material is applied to the tooth defect, the bone graft material composition may flow to the surroundings or be separated, and thus, foreign substances flow into the defect. There are problems that could be. Therefore, the bone graft material must have osmotic pressure within a predetermined degree, and furthermore, must have not only internal physical properties but also physical properties corresponding to external conditions.
실제, 식염수의 삼투압을 100%로 표준화 하였을 때, 식염수가 골 이식재 용해물에 투입된 후 12시간 내지 48시간 내에 104 내지 112%의 삼투압을 형성하여야 한다. 삼투압이 112%를 초과하게 되면, 수화 과정에서 HPMC의 유출이 이루어져, 골 이식재의 형상 유지 및 골 결손부와의 접착성이 현저히 떨어져 골 이식재의 적용이 불가능해진다. 나아가, 삼투압이 104% 미만이 되면, 수화가 잘 되지 않아 골 결손부로의 대응 소성변형이 어렵게 되어, 골의 재생에 악영향을 미치게 된다.In fact, when the osmotic pressure of saline is standardized to 100%, the osmotic pressure of 104 to 112% should be formed within 12 to 48 hours after saline is injected into the bone graft material lysate. When the osmotic pressure exceeds 112%, the HPMC leaks out during the hydration process, and the bone graft material maintains its shape and adhesion to the bone defect significantly deteriorates, making it impossible to apply the bone graft material. Furthermore, when the osmotic pressure is less than 104%, hydration is not good, and corresponding plastic deformation to the bone defect becomes difficult, adversely affecting bone regeneration.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 첨부된 특허청구범위를 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 실시예에 대한 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.Hereinafter, preferred embodiments are presented to aid understanding of the present invention, but these embodiments are only illustrative of the present invention and do not limit the scope of the appended claims, and embodiments within the scope and spirit of the present invention It is obvious to those skilled in the art that various changes and modifications to the are possible, and it is natural that these variations and modifications fall within the scope of the appended claims.
실험예 1Experimental Example 1
1. HPMC(hydroxypropyl methylcellulose) 비율에 따른 잔류량 및 용해성 확인 실험1. Residual amount and solubility test according to HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) ratio
골 이식재(0.25g)에 HPMC를 표 1에 나타난 바와 같이 중량부(0.1 ~ 6)를 달리하여 첨가한다. 골 이식재와 HMPC의 혼합물을 용매(물)에 용해하고, 시간의 흐름에 따른 HPMC의 잔류량을 확인한다. 처음에 투입한 HMPC의 양을 100%로 표준화하고, 용해 후 남은 잔류량을 표준 값(100%)과 비교하여 퍼센트(%)로 나타내었다. 잔류량의 비율이 100%에 가까울수록 용해가 거의 일어나지 않은 것이고, 0%에 가까울수록 용해가 거의 일어난 것으로 해석할 수 있다. 다른 의미로 잔류량의 비율이 100%인 것은 용해율이 0%인 것이고, 잔류량의 비율이 0%인 것은 용해율이 100%인 것으로 해석될 수 있다. As shown in Table 1, HPMC was added to the bone graft material (0.25 g) in different weight parts (0.1 to 6). The mixture of the bone graft material and HMPC is dissolved in a solvent (water), and the remaining amount of HPMC over time is checked. The amount of HMPC initially added was standardized to 100%, and the remaining amount after dissolution was compared with the standard value (100%) and expressed as a percentage (%). It can be interpreted that the closer the residual amount ratio is to 100%, the more dissolution has not occurred, and the closer to 0%, the more dissolution has occurred. In other words, a residual ratio of 100% means a dissolution rate of 0%, and a residual ratio of 0% can be interpreted as a dissolution rate of 100%.
상기 용매(물)의 양은 상기 혼합물이 잘 녹을 수 있는 최적의 수화량으로, 혼합물 전체 중량의 1 내지 1.5배의 중량을 할 것이고, 일 예로 1.2로 진행하였다. The amount of the solvent (water) is an optimal hydration amount that can dissolve the mixture well, and will be 1 to 1.5 times the weight of the total weight of the mixture, and proceeded to 1.2 as an example.
상기 표 1에 나타난 바와 같이 용해 시간이 흐를수록 잔류량이 적어지고, 용해율이 높아지는 것을 확인할 수 있다. 또한, HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)의 양이 증가할수록 동일 시간대 잔류량이 많아지고, 용해율이 낮아지는 것을 확인할 수 있다. As shown in Table 1, it can be seen that the residual amount decreases and the dissolution rate increases as the dissolution time elapses. In addition, it can be seen that as the amount of HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) increases, the residual amount increases and the dissolution rate decreases at the same time.
도 2는 상기 실험예 1에 대한 결과데이터(표 1)를 반영하여, Hydroxypropyl methylcellulose의 중량비 별, 시간 별 잔류율을 나타내었다. Y축 그래프 수치가 1에 가까울수록 잔류율 100%(용해율 0%)에 가까운 것을 의미하고, 0에 가까울수록 잔류율 0%(용해율 100%)에 가까운 것을 의미한다. Figure 2 shows the residual rate by weight ratio and time of hydroxypropyl methylcellulose, reflecting the result data (Table 1) for Experimental Example 1. The closer the Y-axis graph value is to 1, the closer it is to the residual rate of 100% (
골 이식재 조성물의 hydroxypropyl methylcellulose의 용해율은 그 사용용도, 사용환경, 사용목적에 따라 다른 조건을 필요로 할 수 있다. 다공성 골 이식재와 hydroxypropyl methylcellulose의 조성비는 그 목적에 따라, 용해시간과 용해율을 고려하여 실시될 수 있다. The dissolution rate of hydroxypropyl methylcellulose in the bone graft material composition may require different conditions depending on its use, use environment, and purpose of use. The composition ratio of the porous bone graft material and hydroxypropyl methylcellulose may be determined by considering the dissolution time and dissolution rate according to the purpose.
48시간 이내에 hydroxypropyl methylcellulose 50% 이상의 용해를 필요로 하는 조건에서는, 다공성 골 이식재 1중량부 대비 hydroxypropyl methylcellulose 0.1 내지 3 중량부를 혼합하여 골 이식재 조성물을 형성할 수 있고, 다른 일 예로 48시간 이내에 hydroxypropyl methylcellulose 60% 이상의 용해를 필요로 하는 조건에서는, 다공성 골 이식재 1중량부 대비 hydroxypropyl methylcellulose 0.1 내지 2 중량부를 혼합하여 골 이식재 조성물을 형성할 수 있고, 또 다른 일 예로 48시간 이내에 hydroxypropyl methylcellulose 70% 이상의 용해를 필요로 하는 조건에서는, 다공성 골 이식재 1중량부 대비 hydroxypropyl methylcellulose 0.1 내지 1.2 중량부를 혼합하여 골 이식재 조성물을 형성할 수 있고, 또 다른 일 예로 48시간 이내에 hydroxypropyl methylcellulose 80% 이상의 용해를 필요로 하는 조건에서는, 다공성 골 이식재 1중량부 대비 hydroxypropyl methylcellulose 0.1 내지 0.6 중량부를 혼합하여 골 이식재 조성물을 형성할 수 있다. 골 이식재의 기능적 측면을 고려하여 다공성 골 이식재 1중량부 대비 hydroxypropyl methylcellulose 0.3 중량부 이상을 혼합비로 구성함이 바람직하다. Under conditions that require dissolution of 50% or more of hydroxypropyl methylcellulose within 48 hours, a bone graft material composition may be formed by mixing 0.1 to 3 parts by weight of hydroxypropyl methylcellulose with respect to 1 part by weight of porous bone graft material. As another example, hydroxypropyl methylcellulose 60 within 48 hours In conditions requiring dissolution of % or more, the bone graft material composition may be formed by mixing 0.1 to 2 parts by weight of hydroxypropyl methylcellulose with respect to 1 part by weight of the porous bone graft material, and as another example, dissolution of 70% or more of hydroxypropyl methylcellulose within 48 hours is required Under the condition of, the bone graft material composition may be formed by mixing 0.1 to 1.2 parts by weight of hydroxypropyl methylcellulose with respect to 1 part by weight of the porous bone graft material. A bone graft composition may be formed by mixing 0.1 to 0.6 parts by weight of hydroxypropyl methylcellulose with respect to 1 part by weight of the porous bone graft material. Considering the functional aspect of the bone graft material, it is preferable to configure a mixing ratio of 0.3 parts by weight or more of hydroxypropyl methylcellulose to 1 part by weight of the porous bone graft material.
다른 일 예로 24시간 이내에 hydroxypropyl methylcellulose 50% 이상의 용해를 필요로 하는 조건에서는 다공성 골 이식재 1중량부 대비 hydroxypropyl methylcellulose 0.1 내지 1.0 중량부를 혼합하여 골 이식재 조성물을 형성할 수 있다. 또한, 골 이식재의 기능적 측면을 고려하여 0.3 내지 1.0 중량부의 혼합비로 구성하여 골 이식재 조성물을 형성할 수 있다. As another example, under conditions requiring dissolution of 50% or more of hydroxypropyl methylcellulose within 24 hours, a bone graft material composition may be formed by mixing 0.1 to 1.0 parts by weight of hydroxypropyl methylcellulose with respect to 1 part by weight of the porous bone graft material. In addition, considering the functional aspect of the bone graft material, the bone graft material composition may be formed at a mixing ratio of 0.3 to 1.0 parts by weight.
다른 일 예로 12시간 이내에 hydroxypropyl methylcellulose 50% 이상의 용해를 필요로 하는 조건에서는 다공성 골 이식재 1중량부 대비 hydroxypropyl methylcellulose 0.1 내지 0.6 중량부를 혼합하여 골 이식재 조성물을 형성할 수 있다. 또한, 골 이식재의 기능적 측면을 고려하여 0.3 내지 0.6 중량부의 혼합비로 구성하여 골 이식재 조성물을 형성할 수 있다. As another example, under conditions requiring dissolution of 50% or more of hydroxypropyl methylcellulose within 12 hours, a bone graft material composition may be formed by mixing 0.1 to 0.6 parts by weight of hydroxypropyl methylcellulose with respect to 1 part by weight of the porous bone graft material. In addition, considering the functional aspect of the bone graft material, the bone graft material composition may be formed at a mixing ratio of 0.3 to 0.6 parts by weight.
실험예 2Experimental Example 2
2. HPMC(hydroxypropyl methylcellulose) 비율에 따른 체적 감소율 및 용해성 확인 실험2. Volume reduction rate and solubility test according to HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) ratio
골 이식재(0.25g)에 HPMC를 표 2에 나타난 바와 같이 중량부(0.1 ~ 6)를 달리하여 첨가한다. 골 이식재와 HMPC의 혼합물을 용매(물)에 용해(수화)하여 시편을 마련하고, 시간의 흐름에 따른 HPMC의 잔류량을 확인한다. 구체적으로, 수화된 시편을 15ml 용량의 코니컬 튜브(conical tube)에 빈틈없이 담은 후 1차 체적을 측정한 다음, 코나컬 튜브에서 시편이 점유하지 않는 부분을 절단한다. 다음으로, 절단하고 남은 코니컬 튜브의 개방부를 메쉬(mesh)로 덮어 개방부를 통해 용해된 시편만 통과할 수 있도록 한다.As shown in Table 2, HPMC was added to the bone graft material (0.25 g) in different weight parts (0.1 to 6). A specimen is prepared by dissolving (hydrating) a mixture of bone graft material and HMPC in a solvent (water), and the remaining amount of HPMC over time is checked. Specifically, the hydrated specimen is tightly packed in a conical tube having a capacity of 15 ml, the primary volume is measured, and then a portion of the conical tube not occupied by the specimen is cut. Next, the opening of the conical tube remaining after cutting is covered with a mesh so that only the dissolved specimen can pass through the opening.
이 후, 인체의 온도(예를 들어, 37도)로 유지되는 초음파 세척기 내에 코니컬 튜브를 위치시키고, 정제수를 일정한 속도로 순환시켜 48시간 후 시편의 체적을 측정한다. 시편의 체적을 측정하기 전에 시편에 잔류하는 정제수는 제거될 수 있다.Thereafter, the conical tube is placed in an ultrasonic cleaner maintained at the temperature of the human body (eg, 37 degrees), and purified water is circulated at a constant rate to measure the volume of the specimen after 48 hours. Purified water remaining in the specimen may be removed prior to measuring the volume of the specimen.
첨가한 HMPC의 양에 따라, 인체와 유사한 환경에서 체적의 감소율을 측정하였다. 체적 감소율이 클수록 시편의 용해도가 큰 것을 의미하고, 체적 감소율이 작을수록 용해도가 작은 것으로 해석될 수 있다.Depending on the amount of HMPC added, the volume reduction rate was measured in an environment similar to the human body. The higher the volume reduction rate, the higher the solubility of the sample, and the lower the volume reduction rate, the lower the solubility.
상기 용매(물)의 양은 상기 혼합물이 잘 녹을 수 있는 최적의 수화량으로, 혼합물 전체 중량의 1 내지 1.5배 또는 1.2 내지 1.5배의 중량을 할 것이고, 일 예로 1.2로 진행하였다.The amount of the solvent (water) is an optimal hydration amount that can dissolve the mixture well, and will be 1 to 1.5 times or 1.2 to 1.5 times the weight of the total weight of the mixture, and proceeded to 1.2 as an example.
상기 표 2및 3에 나타난 바와 같이 HPMC의 중량부 비율에 따라 인체 환경 48시간 후에 시편의 체적 및 중량이 변화한 것을 확인할 수 있다. 또한, HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)의 양이 증가할수록 HPMC 잔류량이 많아지고, 용해율이 낮아지는 것을 확인할 수 있다.As shown in Tables 2 and 3, it can be seen that the volume and weight of the specimen changed after 48 hours in the human body environment according to the weight part ratio of HPMC. In addition, it can be seen that as the amount of HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) increases, the residual amount of HPMC increases and the dissolution rate decreases.
도 3은 상기 실험예 2에 대한 결과데이터(표 2)를 반영하여, HPMC의 중량비 별 체적 감소율을 나타내었다. Figure 3 shows the volume reduction rate by weight ratio of HPMC, reflecting the result data (Table 2) for Experimental Example 2.
도 3에 도시된 바와 같이, 골 이식재 조성물의 HPMC의 중량부가 0.2일 때 체적 감소율이 40%이었다가 HPMC의 중량부가 0.3일 때 체적 감소율이 16.54%로 급격히 감소하는 것을 확인할 수 있다. 또한, 골 이식재 조성물의 HPMC의 중량부가 3일 때 체적 감소율이 6.46%이었다가 HPMC의 중량부가 4일 때 체적 감소율이 오히려 마이너스의 값을 가지는 것을 확인할 수 있다As shown in FIG. 3 , it can be confirmed that the volume reduction rate was 40% when the weight part of HPMC was 0.2 in the bone graft material composition, but rapidly decreased to 16.54% when the weight part of HPMC was 0.3. In addition, when the weight part of the HPMC of the bone graft material composition was 3, the volume reduction rate was 6.46%, but when the weight part of the HPMC was 4, it was confirmed that the volume reduction rate had a negative value.
이는, 골 이식재 1 중량부 대비의 HPMC의 중량부가 0.3미만인 경우, 인체 환경에서 HPMC가 지나치게 빨리 용해되어 유출되어 버림으로써, 시편의 체적이 유지되지 못하며, HPMC가 골형성을 촉진하거나 도와주지 못하게 되는 것을 의미한다. 반면, 골 이식재 1 중량부 대비의 HPMC의 중량부가 3초과인 경우, HPMC의 부피가 골 이식재의 부피보다 크게 되어, HPMC가 골 이식재를 둘러싸는 형상으로 형성되어 외부의 수분을 HPMC가 흡수하면서 체적이 커지는 현상이 발생하게 된다. 이러한 점은 상기 표 3에서 알 수 있듯이, 골 이식재 1 중량부 대비의 HPMC의 중량부가 3초과인 경우, 외부로부터 수분이 흡수되어, 실험 후 시편의 중량이 오히려 커진 것으로부터 확인할 수 있다.This is because when the weight part of HPMC relative to 1 part by weight of the bone graft material is less than 0.3, the HPMC dissolves too quickly and leaks out in the human body environment, so the volume of the specimen cannot be maintained and HPMC cannot promote or help bone formation. means that On the other hand, when the weight part of HPMC compared to 1 part by weight of the bone graft material exceeds 3, the volume of HPMC is larger than the volume of the bone graft material, and the HPMC is formed in a shape surrounding the bone graft material, and the HPMC absorbs external moisture while increasing the volume. This growing phenomenon occurs. As can be seen from Table 3, when the weight part of the HPMC compared to 1 part by weight of the bone graft material exceeds 3, moisture is absorbed from the outside, and the weight of the specimen after the experiment is rather large.
따라서, 골 이식재의 기능적 측면을 달성하기 위해, 다공성 골 이식재 1중량부 대비 HPMC 0.3 중량부 이상 3 중량부 이하를 혼합할 수 있다.Therefore, in order to achieve the functional aspect of the bone graft material, 0.3 parts by weight or more and 3 parts by weight or less of HPMC may be mixed with 1 part by weight of the porous bone graft material.
실험예 3Experimental Example 3
3. HPMC(hydroxypropyl methylcellulose) 비율에 따른 형상유지성 실험3. Shape retention test according to HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) ratio
골 이식재(0.25g)에 HPMC를 표 4에 나타난 바와 같이 중량부(0.1 ~ 6)를 달리하여 혼합한 후 용매(DBS)에 용해하여 점성을 형성한 뒤, 구(sphere)의 형상을 갖도록 제작하였다. 초기 구(sphere)의 크기는 표 4에서 장축, 단축의 길이로 나타내었다. 압축기(push-pull gage)를 이용하여 상기 구 형상에 누르는 힘의 압력을 가하였고, 구(sphere)가 파괴되기 직전의 최대 파괴힘(N), 즉 최대 피크치에서의 단축 길이를 측정하였다. 초기 단축길이와 최대 파괴힘에서의 단축길이를 비교하여 단축변화율을 표 4에 나타내었다. As shown in Table 4, HPMC was mixed with bone graft material (0.25g) in different parts by weight (0.1 to 6), dissolved in a solvent (DBS) to form viscosity, and then manufactured to have a sphere shape. did The sizes of the initial spheres are shown in Table 4 as the lengths of the major and minor axes. The pressure of the pressing force was applied to the sphere shape using a push-pull gage, and the maximum breaking force (N) immediately before the sphere was destroyed, that is, the short axis length at the maximum peak value, was measured. Table 4 shows the minor axis change rate by comparing the initial minor axis length and the minor axis length at the maximum breaking force.
실험예 4Experimental Example 4
4. HPMC(hydroxypropyl methylcellulose) 비율에 따른 강도성 실험4. Strength test according to HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) ratio
상기 실험예 3에서의 구(sphere)가 파괴되기 직전의 최대 파괴힘(N), 즉 최대 피크치을 측정하여 표 4에 나타내었다. 최대 파괴힘이 클수록 강도가 크다는 것으로 해석할 수 있다.The maximum breaking force (N) immediately before the sphere in Experimental Example 3 was destroyed, that is, the maximum peak value was measured and shown in Table 4. It can be interpreted that the greater the maximum breaking force, the greater the strength.
실험예 5Experimental Example 5
5. 단축변화율에 대한 최대 파괴힘(N)을 이용한 형상유지성 확인5. Confirmation of shape retention using maximum breaking force (N) for uniaxial change rate
형상유지성이 우수한 골 이식재 조성물을 형성하기 위하여는 최적의 강도와 비복원성을 필요로 한다. 하기 표 5에는 HPMC(hydroxypropyl methylcellulose) 비율에 따른 단축변화율에 대한 최대 파괴힘을 나타내었다. 도 4에서는 표 5의 수치를 반영하여, Hydroxypropyl methylcellulose의 중량비에 대한 「골 이식재 조성물 구(sphere) 최대 파괴힘(N)/ 골 이식재 조성물 구(sphere) 단축변화율」을 나타내었다.In order to form a bone graft composition with excellent shape retention, optimal strength and non-restorability are required. Table 5 below shows the maximum breaking force for the rate of change in uniaxiality according to the HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) ratio. In FIG. 4, the "maximum breaking force (N) of the sphere of the bone graft material/the rate of change in uniaxiality of the sphere of the bone graft material" was shown with respect to the weight ratio of hydroxypropyl methylcellulose, reflecting the values in Table 5.
HPMC(hydroxypropyl methylcellulose) 중량부 0.1 내지 0.2는 단축변화율이 높고, 최대 파괴힘(N)이 낮아 「최대 파괴힘(N)/ 단축변화율」의 수치가 낮게 형성되어 형상유지성이 우수하지 않다. 이는, 약간의 힘에도 형상이 쉽게 변해버리는 것을 의미하며, 골 이식재의 시술 과정에서 매우 불리하게 작용하게 된다. 이는, 골 이식재의 강성을 증가시킬 수 있는 HPMC가 적어서 나타나는 현상으로 이해된다.0.1 to 0.2 parts by weight of HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) has a high uniaxial change rate and a low maximum breaking force (N), so the value of "maximum breaking force (N) / uniaxial change rate" is low, and shape retention is not excellent. This means that the shape is easily changed even with a slight force, and acts very unfavorably in the procedure of the bone graft material. This is understood to be a phenomenon caused by low HPMC, which can increase the stiffness of the bone graft material.
또한, HPMC(hydroxypropyl methylcellulose) 중량부 4 이상 포함된 골 이식재의 경우, 단축변화율이 높고, 최대 파괴힘(N)이 낮아 「최대 파괴힘(N)/ 단축변화율」의 수치가 낮게 형성되어 형상유지성이 우수하지 않다. 즉, 골 이식재에 HPMC가 중량부 4 이상, 즉 과도하게 함유되는 경우, HPMC가 골 이식재의 강성을 높이지 못하고 오히려 형상유지성을 떨어뜨리게 됨을 알 수 있다.In addition, in the case of a bone graft material containing 4 or more parts by weight of HPMC (hydroxypropyl methylcellulose), the uniaxial change rate is high and the maximum breaking force (N) is low, resulting in a low value of “maximum breaking force (N) / uniaxial change rate”, resulting in shape retention. this is not excellent That is, it can be seen that when HPMC is excessively contained in the bone graft material at 4 parts by weight or more, HPMC does not increase the stiffness of the bone graft material and rather deteriorates shape retention.
HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)를 골 이식재 1중량부 대비 0.3 중량부 내지 3 중량부를 포함하도록 실시하면 「최대 파괴힘(N)/ 단축변화율」이 50이상을 형성하여 형상유지성이 우수한 골 이식재 조성물을 얻을 수 있다. 또 다른 예로 HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)를 골 이식재 1중량부 대비 0.4 중량부 내지 2 중량부를 포함하도록 실시하면 「최대 파괴힘(N)/ 단축변화율」이 60이상을 형성하여 형상유지성이 우수한 골 이식재 조성물을 얻을 수 있다. 또 다른 예로 HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)를 골 이식재 1중량부 대비 0.6 중량부 내지 1.5 중량부를 포함하도록 실시하면 「최대 파괴힘(N)/ 단축변화율」이 70이상을 형성하여 형상유지성이 우수한 골 이식재 조성물을 얻을 수 있다.When HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) is applied in an amount of 0.3 to 3 parts by weight relative to 1 part by weight of the bone graft material, the "maximum breaking force (N)/universal change rate" is greater than 50, resulting in a bone graft composition with excellent shape retention. there is. As another example, when HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) is applied in an amount of 0.4 to 2 parts by weight relative to 1 part by weight of the bone graft material, the "maximum breaking force (N) / uniaxial change rate" is 60 or more, resulting in a bone graft composition with excellent shape retention can be obtained. As another example, when HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) is applied in an amount of 0.6 to 1.5 parts by weight relative to 1 part by weight of the bone graft material, the "maximum breaking force (N) / uniaxial change rate" is 70 or more, resulting in a bone graft composition with excellent shape retention can be obtained.
실험예 6Experimental Example 6
6. 식염수의 삼투압 측정6. Measurement of the osmotic pressure of saline
삼투압은 삼투 현상이 일어날 때에 반투성의 막이 받는 압력을 의미하고, 용액의 농도 차이에 비례하여 형성된다. Control 실험으로 식염수의 삼투압을 측정하였고, 하기 표 6에 나타난 바와 같이 시간의 경과에 따라 삼투압의 변화 여부도 측정하였다. 삼투압은 용액을 유입하고, 유출구와 연결되는 압력 센서를 통해 그 수치를 측정할 수 있다. 본 실험에 의하여 측정된 식염수의 삼투압 수치는 286이고, 이를 100%로 표준화하였다. Osmotic pressure means the pressure applied to the semi-permeable membrane when osmosis occurs, and is formed in proportion to the concentration difference of the solution. As a control experiment, the osmotic pressure of saline was measured, and as shown in Table 6 below, the change in osmotic pressure over time was also measured. Osmotic pressure can be measured through a pressure sensor connected to the inlet of the solution and the outlet. The osmotic pressure value of the saline solution measured by this experiment was 286, which was standardized to 100%.
실험예 7Experimental Example 7
7. HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)를 포함하는 골 이식재 수화물의 제조7. Manufacture of bone graft material hydrate containing HPMC (hydroxypropyl methylcellulose)
골 이식재(0.5g) 1중량부, HPMC 0.6중량부에 물을 투입하여 HPMC를 포함하는 골 이식재 수화물을 제조한다. 상기 투입되는 물의 양은, 골 이식재 및 HPMC 혼합물 1중량부에 대하여 0.4 내지 6 중량부의 물을 투입한다. Water was added to 1 part by weight of the bone graft material (0.5g) and 0.6 part by weight of HPMC to prepare a bone graft material hydrate containing HPMC. The amount of water to be injected is 0.4 to 6 parts by weight of water based on 1 part by weight of the mixture of the bone graft material and HPMC.
실험예 8Experimental Example 8
8. HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)를 포함하는 골 이식재 수화물에 투입된 식염수의 삼투압 측정8. Measurement of osmotic pressure of saline solution injected into hydrate of bone graft material containing HPMC (hydroxypropyl methylcellulose)
상기 7에 의해 제조된 골 이식재 수화물을 15ml 커니칼 튜브에 넣고, 5ml의 식염수를 투입하였다. 하기 표 6의 시간 경과마다 식염수 0.5ml를 채취하여 삼투압을 측정하였다. 위 6의 control 실험값과의 상대적인 수치로 “%”로 나타내었다.The hydrated bone graft material prepared in 7 above was placed in a 15 ml conical tube, and 5 ml of saline was added. The osmotic pressure was measured by collecting 0.5 ml of saline at each time lapse in Table 6 below. It is expressed as “%” as a relative value with the control experimental value in 6 above.
상기 표 6에서 보는 바와 같이 control실험은 표준 값인 100%로 설정된다. 이는 순수 식염수의 시간별 삼투압을 측정하고 이를 표준화한 값이다. As shown in Table 6, the control experiment is set to the standard value of 100%. This is a value obtained by measuring the osmotic pressure of pure saline over time and standardizing it.
상기 표 6에서 보는 바와 같이 동일 중량부에서 시간이 흐를수록 삼투압이 증가하는 것을 확인할 수 있다. 이는 시간이 흐를수록 식염수와 HPMC를 용해한 골 이식재 수화물과의 접촉시간, 접촉되는 양이 증가하여 삼투압이 증가하는 것이다.As shown in Table 6, it can be seen that the osmotic pressure increases with time at the same weight part. This is because the osmotic pressure increases as the contact time and amount of contact between saline and the bone graft material hydrate in which HPMC is dissolved increases as time goes by.
상기 표 6에서 보는 바와 같이 동일 시간에서 물의 중량부가 클수록 삼투압이 증가하는 것을 확인할 수 있다. 이는 물의 양이 많을수록 HPMC를 용해한 골 이식재 수화물의 HPMC가 더 빠르게 녹아 삼투압이 증가하는 것이다. As shown in Table 6, it can be seen that the osmotic pressure increases as the weight part of water increases at the same time. This is because the greater the amount of water, the faster the HPMC of the bone graft material hydrate dissolved in HPMC is dissolved, and the osmotic pressure increases.
도 5에 나타난 바와 같이 상기 물의 중량부가 0.4 이하인 경우 단 시간내에 삼투압이 크게 증가하여 삼투비가 크게 변화하는 것을 확인할 수 있고, 상기 물의 중량부가 3 이상인 경우도 단 시간 내에 삼투압이 크게 증가하여 삼투비가 크게 변화하는 것을 확인할 수 있다. 삼투압이 단 시간에 크게 증가함은 HPMC가 골 이식재와 융합이 되지 않고, 외부로 나와 농도가 높아짐에 따라 삼투압이 높아진 경우로 그만큼 형상유지성이 떨어진다는 것을 의미한다. 따라서, 최적의 형상유지성을 위하여 물의 중량부는 HPMC를 포함하는 골 이식재 조성물의 중량부 대비 0.5 내지 2 중량부로 설정함이 적절하다. As shown in FIG. 5, when the weight part of the water is 0.4 or less, it can be confirmed that the osmotic pressure greatly increases in a short time and the osmotic ratio greatly changes. You can see what is changing. The significant increase in osmotic pressure in a short period of time means that the HPMC does not fuse with the bone graft material and the osmotic pressure increases as the concentration increases as the HPMC comes out and the shape retention is reduced by that much. Therefore, for optimal shape retention, it is appropriate to set the weight part of water to 0.5 to 2 parts by weight compared to the weight part of the bone graft composition containing HPMC.
상기 물의 중량부를 골 이식재 조성물의 중량부 대비 0.5 내지 2 중량부를 실시하면, 12시간 내지 48시간 이내에 식염수의 삼투압이 104 내지 112% 이하의 삼투압을 형성할 수 있다. 12시간 이내에 형성되는 삼투압 수치는 골 이식재의 기능적 유지도에 관한 성능을 파악하기에는 부족하고, 이를 그대로 적용시키기에는 골 이식재로서의 기능성, 안정성에 대한 입증이 다소 떨어진다. 따라서 12시간 내지 48시간 이내에 형성되는 삼투압을 확인하여 골 이식재로서의 기능성, 삼투압성, 형상유지성 등을 판단할 수 있다. 48시간 이내에 삼투압이 식염수 삼투압 대비 115%를 초과하게 되면, 이는 HPMC를 포함하는 골 이식재 조성물의 수화가 잘 일어나지 않은 것으로, 첨가제로서의 기능을 다하지 못하여 골 이식재 조성물로의 활용이 어렵게 되고, 100%에 가까우면 이는 식염수와 다를 바가 없어 HPMC(hydroxypropyl methylcellulose)를 포함하는 골 이식재가 그 물성, 기능을 갖는다고 보기 어렵다. 따라서, 투입 후 12시간 내지 48시간 이내에 식염수의 삼투압이 control 대비 104 내지 112% 이하의 삼투압을 형성하는 골 이식재 조성물을 형성함이 바람직하다.When 0.5 to 2 parts by weight of the water is applied to the weight part of the bone graft material composition, the osmotic pressure of the saline solution is 104 to 112% or less within 12 hours to 48 hours. The osmotic pressure value formed within 12 hours is insufficient to understand the performance of the bone graft material in terms of functional maintenance, and the proof of functionality and stability as a bone graft material is somewhat insufficient to apply it as it is. Therefore, by checking the osmotic pressure formed within 12 to 48 hours, functionality as a bone graft material, osmotic pressure, shape retention, etc. can be determined. If the osmotic pressure exceeds 115% compared to the osmotic pressure of saline solution within 48 hours, this means that the bone graft composition containing HPMC does not hydrate well and does not function as an additive, making it difficult to utilize the bone graft composition. When it is close, it is no different from saline solution, so it is difficult to see that a bone graft material containing HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) has its physical properties and functions. Therefore, it is preferable to form a bone graft material composition that forms an osmotic pressure of 104 to 112% or less compared to the control within 12 to 48 hours after injection.
Claims (4)
상기 hydroxypropyl methylcellulose의 함량은 상기 다공성 골 이식재 1중량부 대비 0.15 내지 6중량부인, 골 이식재 조성물.
Including a porous bone graft material and hydroxypropyl methylcellulose,
The content of the hydroxypropyl methylcellulose is 0.15 to 6 parts by weight based on 1 part by weight of the porous bone graft material, the bone graft composition.
상기 hydroxypropyl methylcellulose의 함량은 상기 다공성 골 이식재 1중량부 대비 0.2 내지 5중량부인, 골 이식재 조성물.
Including a porous bone graft material and hydroxypropyl methylcellulose,
The content of the hydroxypropyl methylcellulose is 0.2 to 5 parts by weight based on 1 part by weight of the porous bone graft material, the bone graft composition.
상기 hydroxypropyl methylcellulose의 함량은 상기 다공성 골 이식재 1중량부 대비 0.25 내지 4중량부인, 골 이식재 조성물.
Including a porous bone graft material and hydroxypropyl methylcellulose,
The content of the hydroxypropyl methylcellulose is 0.25 to 4 parts by weight based on 1 part by weight of the porous bone graft material, the bone graft composition.
상기 hydroxypropyl methylcellulose의 함량은 상기 다공성 골 이식재 1중량부 대비 0.3 내지 3중량부인, 골 이식재 조성물.
Including a porous bone graft material and hydroxypropyl methylcellulose,
The content of the hydroxypropyl methylcellulose is 0.3 to 3 parts by weight relative to 1 part by weight of the porous bone graft material, the bone graft composition.
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