KR20230063347A - 항바이러스성 펩토이드 조성물 - Google Patents
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Abstract
바이러스 감염증에 대한 대상체를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 그러한 방법은 대상체를 바이러스 감염증이 있는 것으로 진단하고, 약제학적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에 투여함을 포함한다. 약제학적 조성물은 화학식 
의 폴리-N-치환된 글리신 화합물을 포함하고, 여기에서, A는 말단 N-알킬 치환된 글리신 잔기이고, n은 정수이고, B는 NH2, 하나 및 두 개의 N-치환된 글리신 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, 상기 하나 및 두 개의 N-치환된 글리신 잔기는 천연 α-아미노산 측쇄 모이어티, 이의 이성질체 및 탄소 동족체로부터 독립적으로 선택되는 N-치환체를 갖고, X, Y 및 Z는 독립적으로 N-치환된 글리신 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, 상기 N-치환체는 독립적으로 천연 α-아미노산 측쇄 모이어티, 이의 이성질체 및 탄소 동족체, 및 프롤린 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A, B, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 할로겐-함유 모이어티를 함유한다.
Description
본 출원은 동일한 명칭을 가지며 동일한 발명자에 의한 본원에서 그 전체 내용이 참고로 통합되는 2019년 9월 3일자 출원된 미국 가특허 출원 제62/895,486호의 우선권을 주장한다.
본 개시내용은 일반적으로는 항바이러스성 조성물, 및 더욱 특히, 항바이러스성 펩토이드 조성물(antiviral peptoid composition)에 관한 것이다.
지난 수십년 내에, 상당한 양의 연구가 다중-약물 내성 박테리아의 처리에서 항균성 펩티드의 사용에 촛점을 맞추고 있다. 천연 항균성 펩티드(antimicrobial peptide: AMP)는 박테리아 병원균에 대항하여 광범위한 범위의 유기체를 방어하는 것으로 공지되어 있다. 이들 AMP는 통상의 항생제에 대한 보충물(또는 이의 대용물)로서 효능을 나타냈는데, 그 이유는 소수의 박테리아가 그들에 대해서 내성으로 진화했기 때문이다.
AMP는 다양한 방식으로 박테리아를 파괴한다. 일부 AMP는 세포질 막을 침투하고 내부 세포 물질의 탈분극(depolarization) 또는 누출을 유발시킴으로써 박테리아를 치사시킨다. 다른 AMP는 음이온성 박테리아 구성요소, 예컨대, DNA, RNA, 또는 세포벽 성분을 표적함으로써 작용한다. AMP에 대한 박테리아 내성은 드문데, 가능하게는 그 이유는 AMP가 그들을 피하도록 설계되는 내성 메커니즘과 함께 진화하기 때문이다. 더욱이, 많은 AMP의 표적(예컨대, 박테리아 원형질 막 및 음이온성 세포내 거대분자)는, 전체 기능에 어떠한 상당한 악영향을 미치지 않으면서, 내성을 무너뜨리기 위해 AMP의 시퀀스를 변경할 수 있을 정도로 충분히 일반적이다.
비록, AMP가 수십년 동안 활발하게 연구되었지만, 이들은 광범위한 임상 사용을 달성하지 못했다. 그 이유는, 부분적으로는, 신속한 생체내 분해에 대한 많은 펩티드 치료제의 취약성에 기인하며, 이는 이들의 생체이용률을 극적으로 감소시킨다.
상기 문제는 펩티드를 의태하도록 설계된 작은 단백질-유사 사슬인 펩티도미메틱스(peptidomimetics)의 개발을 유도하였다. 펩티도미메틱스는 기존의 펩티드를 변형시킴으로써 제조될 수 있거나, 펩티드를 의태하는 유사한 시스템, 예컨대, 펩토이드 및 β-펩티드를 기반으로 할 수 있다.
펩토이드(폴리-N-치환된 글리신)는 측쇄가 α-탄소가 아니라 골격 아미드 질소에 결합되어 있는 펩티드의 이성질체이다. 항균성 펩토이드는, 예를 들어, 본원에서 그 전체내용이 참고로 통합되는 명칭 "선택적 폴리-N-치환된 글리신 항생제"의 U.S. 8,445,632(Barron et al.)에 기재되어 있다.
펩토이드는 AMP 의태(AMP mimicry)에 특히 잘 맞는다. 펩토이드는 통상의 펩티드 합성 장비를 사용하여 용이하게 합성되며, 비교적 저렴한 비용으로 다양한 시퀀스에 대한 액세스(access)를 제공한다. 광범위하게 다양한 화학적 작용을 펩토이드에 부여하기 위해서 사용될 수 있는 서브모노머 합성 방법이 공지되어 있다. 결과적으로 펩토이드는 고도로 그리고 미세하게 조정 가능하다. 더욱이, 이들은 프로테아제-내성이고, 열적 및 무질서 변성(thermal and chaotropic denaturation)에 저항하는 양친매성 나선을 형성하도록 설계될 수 있다.
일 양태에서, 바이러스 감염증에 대해서 대상체를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 그러한 방법은 (a) 대상체를 바이러스 감염증이 있는 것으로 진단하고; (b) 약제학적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에 투여함을 포함하고, 여기에서, 약제학적 조성물은 하기 화학식의 폴리-N-치환된 글리신 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
A는 말단 N-알킬 치환된 글리신 잔기이고,
n은 정수이고,
B는 NH2, 하나 및 두 개의 N-치환된 글리신 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, 상기 하나 및 두 개의 N-치환된 글리신 잔기는 천연 α-아미노산 측쇄 모이어티, 이의 이성질체 및 탄소 동족체로부터 독립적으로 선택되는 N-치환체를 갖고,
X, Y 및 Z는 독립적으로 N-치환된 글리신 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, 상기 N-치환체는 독립적으로 천연 α-아미노산 측쇄 모이어티, 이의 이성질체 및 탄소 동족체, 및 프롤린 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태, 즉, 바이러스 감염증에 대해 대상체를 치료하는 방법에서, 그러한 방법은 (a) 대상체를 바이러스 감염증이 있는 것으로 진단하고; (b) 약제학적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에 투여함을 포함하고, 여기에서, 약제학적 조성물은 하기 화학식의 폴리-N-치환된 글리신 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
B는 NH2 및 X'로부터 선택되고,
N R , X, Y, Z 및 X'는 독립적으로 N-치환체를 함유하는 N-치환된 글리신 잔기로부터 선택되고, 여기에서, 상기 N-치환된 글리신 잔기의 N-치환체는 독립적으로 천연 α-아미노산 측쇄 모이어티, 이의 이성질체 및 탄소 동족체, 및 프롤린 잔기로부터 선택되고,
n은 정수이고,
R은 상기 NR 글리신 잔기의 N-알킬 치환체이고, 상기 치환체는 약 C4 내지 약 C20 선형, 분지형 및 고리형 알킬 모이어티로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 바이러스 감염증에 대해 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 그러한 방법은 (a) 대상체를 바이러스 감염증이 있는 것으로 진단하고; (b) 약제학적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에 투여함을 포함하고, 약제학적 조성물이, N-말단 N-알킬 치환된 글리신 잔기로서, 약 C4 내지 약 C20 선형, 분지형 및 고리형 알킬 모이어티인, N-말단 N-알킬 치환된 글리신 잔기; NH2, 하나 및 두 개의 N-치환된 글리신 잔기로부터 선택되는 C-말단으로서, 상기 N-치환체가 독립적으로 α-아미노산 측쇄 모이어티 및 이의 탄소 동족체로부터 선택되는, C-말단; 및 상기 N-말단과 C-말단 사이의 2 내지 약 15 개의 모노머 잔기로서, 각각의 상기 잔기가 독립적으로 프롤린 잔기 및 N-치환된 글리신 잔기로부터 선택되고, 상기 N-치환체가 독립적으로 천연 α-아미노산 측쇄 모이어티, 이의 이성질체 및 탄소 동족체로부터 선택되고, 적어도 하나의 상기 모노머 잔기가 NLys이고, 적어도 하나의 상기 N-치환체가 키랄이고, 상기 모노머 잔기가 상기 화합물에 모노머 잔기의 비-주기적 서열을 제공하도록 선택되는, 2 내지 약 15 개의 모노머 잔기를 포함한 폴리-N-치환된 글리신 화합물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 바이러스 감염증에 대해 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 그러한 방법은 대상체를 적어도 하나의 바이러스 병원균 및 적어도 하나의 박테리아 병원균과 연루된 감염증이 있는 것으로 진단하고; 약제학적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에 투여함을 포함하고, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 펩토이드를 포함한다. 적어도 하나의 펩토이드는 바람직하게는 폴리-N-치환된 글리신 화합물이고, 바람직하게는 적어도 하나의 바이러스 병원균 및 적어도 하나의 박테리아 병원균 둘 모두를 동시에 처리하는데 효과적이다.
도 1은 펩티드와 펩토이드 사이의 구조적 유사성 및 차이를 예시한다.
도 2는 본원에 개시된 항균성 펩티드 의태체(antimicrobial peptide mimic)에서 사용되는 생체미메틱(biomimetic) 올리고펩토이드 모노머의 구조를 예시한다.
도 3은 LL-37 및 대조군(바이러스 비함유)에 비한 HSV-1 바이러스에 대항하는 다양한 펩토이드의 효능을 예시하는 차트(chart)이다.
도 4 및 도 5는 HSV-1에 대항하는 펩토이드의 시간 및 용량-의존성을 도시하는 차트이다.
도 6은 마우스 모델에서의 생체내 펩토이드의 활성을 도시하는 생물발광 이미지이다.
도 7은 마우스 모델에서의 생체내 펩토이드의 활성을 도시하는 그래프이다.
도 8은 본원에 개시된 유형의 세 가지 펩토이드(MXB-001, MXB-004 및 MXB-009)에 대한 3D 조직 배양 독성을 도시하는 그래프이다.
도 9 내지 도 14는 본원에 개시된 유형의 일련의 펩토이드에 대한 독성 시험의 결과를 도시하는 그래프이다.
도 15 내지 도 27은 본원의 교시내용에 따른 여러 펩토이드의 구조를 도시하고 있다.
도 2는 본원에 개시된 항균성 펩티드 의태체(antimicrobial peptide mimic)에서 사용되는 생체미메틱(biomimetic) 올리고펩토이드 모노머의 구조를 예시한다.
도 3은 LL-37 및 대조군(바이러스 비함유)에 비한 HSV-1 바이러스에 대항하는 다양한 펩토이드의 효능을 예시하는 차트(chart)이다.
도 4 및 도 5는 HSV-1에 대항하는 펩토이드의 시간 및 용량-의존성을 도시하는 차트이다.
도 6은 마우스 모델에서의 생체내 펩토이드의 활성을 도시하는 생물발광 이미지이다.
도 7은 마우스 모델에서의 생체내 펩토이드의 활성을 도시하는 그래프이다.
도 8은 본원에 개시된 유형의 세 가지 펩토이드(MXB-001, MXB-004 및 MXB-009)에 대한 3D 조직 배양 독성을 도시하는 그래프이다.
도 9 내지 도 14는 본원에 개시된 유형의 일련의 펩토이드에 대한 독성 시험의 결과를 도시하는 그래프이다.
도 15 내지 도 27은 본원의 교시내용에 따른 여러 펩토이드의 구조를 도시하고 있다.
대부분의 박테리아 감염증은 적합한 항생제, 예컨대, 페니실린에 의해서 치료될 수 있다. 그러나, 항생제는 전형적으로는 인플루엔자, 일반적인 감기, 출혈열, 예컨대, 에볼라를 포함한 바이러스 감염증에 대해서는 쓸모가 없다.
이들 병원균에 대한 항생제의 효능에서의 이러한 차이는 박테리아와 바이러스 자체 사이의 기본적인 차이로부터 발생한다. 특히, 박테리아는 그들 자신이 번식할 수 있는 비교적 복잡한 단세포 유기체이다. 박테리아는 전형적으로는 단단한 세포벽과 세포 내부의 유체를 둘러싸는 얇은 고무질 막으로 이루어진다. 반면에, 바이러스는 박테리아보다 훨씬 더 작다. 대부분의 바이러스는 단백질 코트(protein coat)와 유전 물질의 코어(RNA 또는 DNA) 만으로 이루어지고, 숙주 없이는 생존할 수 없다. 바이러스는 전형적으로는 그들 자신을 숙주 세포에 부착시키고 이들 세포를 재프로그래밍하여 바이러스의 새로운 인스턴스(instance)를 생성되게 함으로써 번식한다.
많은 항바이러스 약물은 바이러스 복제 기전을 표적함으로써 작용한다. 그러나, 그러한 약물의 장기 효능은 흔히 치료의 강성에 좌우된다. 특히, 치료가 충분히 강하고, 바이러스 운동이 충분히 손상되면, 바이러스 게놈이 성공적으로 복제될 수 없을 것이고, 약물의 효과가 무한하게 계속될 수 있다. 그러나, 치료가 덜 강하고, 일부 게놈이 복제되면, 선택적 압력(selective pressure)이 내성을 향한 바이러스에 의한 신속한 적응을 초래할 수 있다. 이러한 과정은 많은 바이러스를 특성화하는 큰 집단 크기 및 높은 돌연변이율에 의해서 악화된다. 결과적으로, 그러한 경우에, 치료의 개시 시에 내성-부여 다형성이 바이러스 집단에서 이미 존재하지 않으면, 이들은 그후 곧 발생할 것이다.
단순 포진 바이러스(herpes simplex virus: HSV)의 역사는 상기 원리의 진지한 예시를 제공한다. 헤르페스바이러스과 구성원인 이러한 바이러스는 구강 또는 생식기 감염증에서의 점막피부 병변(mucocutaneous lesion)을 초래하는 유의한 인간 병원균이다. 60% 내지 95%로 산정되는 인구가 이들 바이러스 중 적어도 하나에 의해서 감염되어, HSV 감염증이 가장 일반적인 인간 질환중 하나이게 한다. HSV는 약한 상태로부터 심각한 감염증, 예컨대, 입술의 발진(cold sore), 각막염(keratitis), 각막 시각상실(corneal blindness), 및 뇌염(encephalitis)에 이르는 범위의 질환을 유도하며, 면역 약화된 개인에서의 생명 위협 감염증을 초래할 수 있다. HSV 감염증은 또한 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염증을 발생시키는 환자의 위험을 증가시키고, 그에 따라서, HIV 유행의 원인이 된다. 또한, HSV 감염증이 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease)의 병인과 관련될 수 있다는 증가하는 증거가 있다.
세 가지 부류의 약물이 현재 HSV 감염증의 치료에 승인되었다. 세 가지 모두 - 비고리형 구아노신 유사체, 비고리형 뉴클레오티드 유사체, 및 피로포스페이트 유사체 -는 바이러스 DNA 복제를 표적한다. HSV 감염증의 관리를 위한 표준 요법은 아시클로버(acyclovir: ACV) 및 펜시클로버(penciclovir: PCV)와 함께 이들의 각각의 프로드러그 발라시클로비어(valacyclovir) 및 팜시클로비어(famciclovir)를 포함한다. 이들 화합물은 바이러스성 티미딘 키나아제(TK)에 이어진 세포성 키나아제에 의해서 인산화된다. 트리포스페이트 형태는 바이러스성 DNA 폴리메라제 (DNA pol) 활성을 선택적으로 억제한다.
ACV 및 관련된 뉴클레오시드 유사체는 HSV 감염증을 치료하는데 있어서의 일부 효능을 입증하였다. 그러나, 아시클로버 치료는 증상을 감소시키고 병변의 기간을 단축시킬 수 있지만, 그것은 단지 경구로 주어진 때에만 효과적이고, 전염을 단지 50%까지 감소시킨다.
더욱이, ACV에 대한 약물 내성을 나타내는 HSV 바이러스 균주의 출현은, 특히, 면역 약화된 환자의 경우에, HSV 감염증의 치료에 대한 장벽을 생성시켰다. 이는 상이한 작용 기전을 갖는 새로운 항헤르페스 화합물의 호출을 유도했다. 문헌[Jocelyne Piret and Guy Boivin, "Resistance of Herpes Simplex Viruses to Nucleoside Analogues: Mechanisms, Prevalence, and Management", Antimicrob Agents Chemother. 2011 Feb; 55(2): 459-472]
따라서, 본 기술분야에서는 HSV를 포함한 바이러스 병원균에 대항해 효과적인 새로운 부류의 약제학적 치료제 및 조성물에 대한 요구가 있다. 추가로, 통상의 치료제와 상이한 기전에 의해서 작용하고 바이러스 병원균에 의한 내성의 발생에 덜 민감한 치료제 및 약제학적 조성물에 대한 요구가 있다. 또한, 본 기술분야에서는 독성이 낮으며 신속한 생체내 분해를 진행하지 않는 약제학적 조성물에 대한 요구가 있다. 이들 및 다른 요구는 본원에 개시된 조성물 및 방법에 의해서 충족될 수 있다.
현재, 상기 요구의 일부 또는 전부가 본원에 개시된 펩토이드(N-치환된 글리신의 올리고머) 조성물에 의해서 충족될 수 있음이 밝혀졌다. 이들 조성물은 다양한 바이러스제에 대항하는 놀랍고 예상치 못한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 바이러스 병원균에 대항한 적어도 일부의 펩토이드의 놀라운 효과는 인간 카텔리시딘 항균성 펩티드 LL-37(Human Cathelicidin antimicrobial peptide LL-37)에 대한 이들의 항바이러스성 활성의 명확인 기전의 등가(apparent equivalence of mechanism)로부터 발생한다. 특히, LL-37과 같이, 이들 펩토이드는 바이러스 막을 통과하고 DNA 또는 RNA에 결합하는 유사한 능력을 나타낸다. 결과적으로, 이들 펩토이드는, 이로 한정되는 것은 아니지만, HSV-1, HSV-2, 우두 바이러스(Vaccinia virus), 호흡기 세포 융합 바이러스(Respiratory Syncytial Virus: RSV), C형 간염 바이러스(Hepatitis C Virus: HCV), A형 인플루엔자 바이러스(influenza A virus: IAV), 코로나 바이러스(corona virus)(코로나바이러스 질환 COVID-19의 원인이 되는 바이러스인 SARS-COV-2) 및 HIV-1 바이러스를 포함한, LL-37이 활성인 동일한 바이러스에 대항한 잠재적인 효능을 제공한다.
특히, 헤르페스 바이러스 감염증과 관련하여, 이들 감염증은 일반적이고 쉽게 전염 가능함이 주목할 만하다. 그러나, 이의 감염 및 발병 기전으로 인해서, 헤르페스 바이러스 감염증을 예방하기 위한 어또한 효과적인 백신을 설계하는 것이 어려웠다. 더욱이, 다른 예방 및 완화 방법의 개발이 어려운 것으로 입증되었다. AMP가 HSV-1에 대항한 강력한 활성을 나타내기 때문에, 항바이러스성 예방 또는 치료제로서의 이들의 잠재성은 유의미하다. 그러나, 펩티드의 직접적인 도입은, 예를 들어, 높은 비용, 분자 불안정성, 및 알려지지 않은 약물 동력학으로 인해서, 효과적인 치료로 전환되지 않았다. 펩토이드의 사용과 관련되는 헤르페스 바이러스 감염증의 치료를 위한 새로운 접근법이 본원에서 개시되어 있다. 이러한 접근법은 다양한 방식으로 유리하다.
무엇보다도, 펩토이드는 상이한 부류의 항균제이며, 예비적인 데이터는 이들이 HSV-1에 대항한 강력한 활성을 나타냄을 나타낸다. KSHV에 대항한 LL-37의 작용 기전을 나타내는 데이터를 기반으로 하여, 현재의 조사자들은 이들 펩토이드가 바이러스에 대항한 신규한 작용 기전을 나타내는 것으로 믿고 있다. 따라서, 이러한 접근법은 항바이러스 약물 설계에서의 새로운 패러다임을 입증하고 있다.
두 번째로, 펩토이드는 HSV 감염증을 치료하기 위한 효과적인 약물 요법으로서, 또는 예방적 처리제로서 임상적으로 적용될 수 있다. 현재의 치료법은 HSV-1의 구강 병변을 예방 및 치료하는데 있어서 효과적이지 않다. 따라서, 본원에 개시된 조성물 및 방법이 그러한 병변의 치료를 향한 펩토이드의 첫 번째 임상 적용에 해당한다.
세 번째로, HSV 감염증을 위한 신규한 동물 모델이 새로운 치료의 실시간 영상화 및 평가에 이용될 수 있다. 펩토이드에 대한 이러한 작용은 바이러스 감염증에 대한 다른 신규한 치료법의 미래의 시험 및 개발을 안내하는 것을 도울 것이다.
본원에서의 교시에 따라 제조된 여러 펩토이드에 대해서 그 안에 참조되어 있다. 이들 펩토이드는 이하 표 1에 나타낸 명칭 및 구조를 갖는다. 선행 문자 TM 및 MXB가 이들 펩토이드의 명칭에서 상호 교환적으로 사용될 수 있음을 주지해야 한다(즉, 예를 들어, MXB016과 TM016은 동일한 펩토이드를 의미한다).
표 1: 펩토이드의 명칭 및 구조
실시예 1
본 실시예는 HSV-1 바이러스에 대항한 여러 펩토이드의 놀라운 효능을 예시한다.
일련의 9 가지의 펩토이드를 HSV-1에 대항한 활성에 대해서 시험하였다. 펩토이드를 37℃에서 2 시간 동안 105 pfu HSV-1 GFP와 함께 인큐베이션하였다. 바이러스를 0.01:1의 MOI로 OKF6/TERT-1 세포(구강 각화세포)의 삼중 배양물에 첨가하고, 37℃에서 추가로 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 전체 DNA를 배양물로부터 분리하고, 상대적인 HSV-1 DNA 수준을 게놈 β-액틴(genomic β-actin)에 대해서 QPCR에 의해서 정량화하였다.
결과는 도 2에 도시되어 있다. 거기에서 알 수 있는 바와 같이, HSV-1에 대항한 펩토이드 중에 다양한 활성이 있었다.
실시예 2
본 실시예는 HSV-1에 대항한 펩토이드의 시간 및 용량-의존성을 예시하고 있다.
실시예 1로부터 선택한 펩토이드는 시간- 및 용량-반응 분석에서 HSV-1에 대항한 활성을 위한 것이었다. 이들 펩토이드를 삼중으로 OKF6-TERT-1 세포의 감염 전에 5 및 20 μg/ml에서 37℃에서 2 시간 동안(도 3) 또는 20μg/ml에서 37℃에서에서 0-120' 동안 시험하였다. 샘플을 실시예 1에서와 같이 정량화에 가하였다.
도 3 및 도 4에서의 결과는 활성이 20μg/ml에서 30분 만큼 이르게 그리고 5μg/ml으로는 2 시간 인큐베이션에서 관찰될 수 있음을 입증하고 있다. 또한, 결과는 펩토이드가 HSV-1에 대항한 항바이러스제로서 개발될 수 있음을 시사한다.
실시예 3
본 실시예는 마우스 모델에서의 본원에서 개시된 유형의 펩토이드의 생체내 활성을 예시한다.
신규한 폐 감염증 모델이 본원에 개시된 유형의 펩토이드의 생체내 효능을 분석하기 위해서 사용된 연구가 수행되었다. 본 연구에서, 생물발광 마커를 발현하는 피. 애루지노사(P. aeruginosa)가 기관내 접종에 의해서 마우스에 감염되었다. 균주를 107 cfu의 수준으로 마우스(n=8) 내로 접종한 다음, 2 시간 후에 20μl의 펩토이드 TM5를 40μg/ml의 농도로 전달하였다. 24 시간 후에, 생물발광을 생체내 영상화(IVIS, Perkin-Elmer)에 의해서 정량화(p < 0.05)하였다. 결과는 도 5 및 도 6에 도시되어 있다.
도 5로부터 알 수 있는 바와 같이, 발광 박테리아에서의 명백한 감소가 미처리 마우스(우측)에 비해서 처리 마우스(좌측)에서 관찰되었다. 이들 결과는 도 6에 정량화되어 있다. 이러한 결과는 펩토이드가 생체내 환경에서 미생물과 결합하고 이를 불활성화하는 능력을 보유함을 입증하여, 이들이 또한 항바이러스 활성을 보유할 것이라는 가설을 지지한다.
실시예 4
본 실시예는 본원에 개시된 유형의 펩토이드의 시험관내 독성을 예시하고 있다.
본원에서 개시된 펩토이드의 세포독성을 정량화하기 위해서, 구강 상피 세포(MatTek)의 3-차원 배양물을 3 시간 동안 증가하는 농도로 세 가지의 이들 펩토이드(MXB004, MXB005 및 MXB006)로 처리하였다. 특히, 100μl의 펩토이드 샘플을 3 시간 동안 증가하는 농도에서 삼중 EpiOral 배양물(MatTek)의 선단 표면(apical surface) 상에서 인큐베이션하였다. 세포 생존력을 MTT 분석에 의해서 인큐베이션 후에 즉각적으로 정량화하였다.
결과는 도 7에 도시되어 있으며, 이는 평균 % 생존률 +/- SD를 도시하고 있다. 이들 결과는 256μg/ml 미만의 어떠한 농도에서 펩토이드의 독성이 없음을 입증하고 있다.
실시예 5
본 실시예는 본원에 개시된 유형의 펩토이드의 생체내 독성을 예시하고 있다.
시험관내 연구는 TM5가 40-100μM의 확립된 세포주에 대항한 LD50을 나타냄을 입증한 반면에, 연구는 펩토이드가 생체내 덜 독성일 수 있음을 시사한다. 기도에서의 이들 펩토이드의 항균 활성에 대한 연구의 일부로서, Balb/c 마우스를 20μl의 40μg/ml (42μM) 또는 80μg/ml (84μM)의 TM5로 기관내 처리하였고, 처리 후 48 시간 동안 독성의 징후에 대해서 모니터링하였다.
결과는 도 7에 도시되어 있다. 거기에 나타낸 바와 같이, 모든 동물의 생존률에 의해서 또는 동물의 활동, 체중 감소, 호흡 및 외관을 기반으로 한 Karnofsky 점수에 의해서 측정하는 경우에, 부작용이 발견되지 않았다. 이들 결과는 펩토이드가 국소 전달에서 독성이 없을 것이라는 제안을 강하게 지지한다.
실시예 6
본 실시예는 본원에 개시된 유형의 펩토이드의 생체내 독성을 예시한다.
독성을 분석하는데 있어서의 생체내 조건에서 더 우수한 모델에 대해서, 본원에서 개시된 몇 가지의 펩토이드를 3D 조직 모델에서 평가하였다. EpiAirway 제조된 ALI 플레이트를 MatTek Life Sciences로부터 구매하였다. 조직을 밤새 수송하고 시험 시작 전에 24 시간 동안 순응시켰다. 연구는 University of Louisville School of Dentistry에 있는 Department of Oral Immunology and Infectious Diseases의 Diamond Laboratory에서 수행하였다. 독성은 각각의 화합물에 대해서 16 ug/mL로부터 256 ug/mL까지 MTT 분석을 이용하여 분석하였다.
조직 제조는 다음과 같았다:
1. 조직 배양 후드에서, 멸균 기술을 사용하여 250 μl의 차가운 ALI를 제공된 플레이트의 각각의 웰(well)에 분배한다.
2. 패키지(package)가 여전히 차가운 동안에, 배지를 함유하는 플레이트의 각각의 웰(앞선 단계로부터)에 하나의 조직 인서트(tissue insert)를 전달한다. 조직의 선단 표면을 공기에 노출시켜 유지시킨다(즉, 배지가 인서트의 내부에 첨가되지 않음).
3. 37℃, 5% CO2에서 조직을 배지 중에 밤새(16 내지 18 시간) 평형시킨다.
4. 평형화 기간의 마지막에, 각각의 웰로부터 배지를 흡출하고, 새로운 예비-가온된 배지로 대체한다. (이제, 조직은 실험을 위해 준비됨).
펩토이드 시험 절차는 다음과 같았다:
1. 웰로부터 배지를 제거한다.
2. PBS로 1회 세척한다.
3. 펩토이드를 100 uL의 PBS(양이온-비함유)에 각각의 웰에 가한다. 256ug/mL에서 시작하는 농도로 펩토이드의 2-배 희석액을 사용한다. ALI 배양을 위해서, 100 uL를 선단 챔버에 첨가한다. 모든 조건을 삼중으로 수행하고 펩토이드가 없는 음성 대조군을 삼중으로 포함시킨다.
4. 37℃에서 3 시간 동안 인큐베이션한다.
5. 웰로부터 펩토이드를 제거하고 PBS로 3회 세척한다.
MTT 분석 평가를 다음과 같이 수행하였다:
1. 100μl의 MTT 시약을 공급기 플레이트의 적절한 수의 웰에 분배한다.
2. 어떠한 잔류 시험 물질을 가볍게 흡출한다.
3. 각각의 조질을 가벼운 적용에 의해서 3회 세정하고 피펫으로 150μl의 PBS를 제거한다.
4. 예비-가온된 MTT 시약을 함유하는 웰에 세정된 인서트를 넣고 37℃, 5% CO2에서 1.5 시간 동안 인큐베이션한다. 생존 가능한 조직은 MTT를 보라색 염료로 전환시킬 것이다. 전환 양은 조직의 생존력에 비례한다.
5. 1.5 시간 인큐베이션 후에, MTT 용액으로부터 인서트를 제거하고 페이퍼 타올 상에 웰의 밑면을 닦아낸다.
결과는 도 8 내지 도 13에 도시되어 있다. 시험된 펩토이드는 일정한 범위의 농도에 걸쳐서 낮은 독성을 나타냈다.
실시예 7
본 실시예는 SARS-CoV-2에 대한 본원에 개시된 유형의 펩토이드의 효능을 예시한다.
본 연구는 SARS-CoV-2에 대한 MXB-001 및 MXB-004의 효능을 측정하기 위해서 시험관내에서 수행되었다. 그것은 Vero E6 및 SARS-CoV-2 분리물을 사용하여 수행되었다. Vero E6(ATCC CRL-1586)을 ATCC로부터 구매하였고, 10% FBS를 함유한 DMEM에 유지시켰다. 세포를 매주 계대배양하였다. SARS-CoV-2 분리물 USA-WA1/2020을 BEI Resources로부터 얻었고, Vero E6 세포에서 한번 증폭시켰다. 펩토이드 화합물(비-GMP)을 고체-상태 합성을 이용하여 합성하였고, 역상 HPLC로 정제하고, 하이드로클로라이드 형태로 얻었다. 양이온-비함유 PBS를 사용하여 희석액을 제조하였다.
혈청-비함유 배지에 희석된 펩토이드를 12-웰 플레이트의 웹에서 40 내지 50 플라크(plaque)를 생성시킬 수 있는 희석된 바이러스와 혼합하고, 이어서, 37℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 12-웰 플레이트에서 성장한 Vero E6 세포를 20분 마다 흔들어 주면서 5% CO2와 함께 37℃에서 1 시간 동안 바이러스-펩토이드 혼합물로 감염시켰다. 세포를 1 mL의 오버레이 배지(overlay media)(0.8% Avicel 및 5% FBS를 함유한 1X DMEM)로 덮고, 추가로 3일 동안 배양하였다. 세포를 2% 파라포름알데하이드로 고정시키고, CPE에 의한 플라크를 0.4% 크리스탈 바이올렛(crystal violet)에 의한 역-염색에 의해서 가시화시키고, 플라크의 수를 계수하였다. 플라크 분석을 상등액에 대해서 수행하였다. 결과는 이하 표 2에 나타내어져 있다.
표 2: 플라크 분석 결과
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 시험된 펩토이드는 일정 범위의 농도에 걸쳐서 SARS-CoV-2에 대항한 우수항 효능을 나타냈다.
N-치환된 글리신의 다양한 펩토이드 및 올리고머는 항바이러스성 약제학적 조성물 및 치료제를 제조하기 위해서 본원의 교시내용에 따라서 사용될 수 있다. 표 1에 기재된 펩토이드에 추가로, 이들은 본원에서 그 전체 내용이 참고로 통합되는 U.S. 8,445,632호(Barron et al.)에 개시된 펩토이드 뿐만 아니라, U.S. 9,938,321호(Kirshenbaum et al.), U.S. 9,315,548호(Kirshenbaum et al.) 및 U.S. 8,828,413호(Kirshenbaum et al.)에 개시된 펩토이드를 포함하고, 이들 특허 모두는 그 전체 내용이 본원에서 참고로 통합된다.
N-치환된 글리신의 다양한 할로겐화된 펩토이드 및 할로겐화된 올리고머가 또한 항바이러스성 약제학적 조성물 및 치료제를 제조하기 위해서 본원의 교시내용에 따라서 사용될 수 있다. 이들은, 제한 없이, N-치환된 글리신의 상기 펩토이드 및 올리고머의 다양한 할로겐화된 유사체를 포함한다. 이들 할로겐화된 조성물은 다양한 방식으로 할로겐화될 수 있다. 예를 들어, 이들 화합물은 동일하거나 상이한 할로겐에 의한 어떠한 수의 할로겐 치환을 포함할 수 있다. 특히, 이들 화합물은 하나 이상의 플루오로-, 클로로-, 브로모-, 또는 아이오도-치환을 포함할 수 있고, 둘 이상의 상이한 할로겐에 의한 치환을 포함할 수 있다. 그러나, 하나 또는 두 개의 브로모- 또는 클로로-치환의 사용이 많은 적용에서 바람직하다. 더욱이, 본원에서 기재된 펩토이드가 다양한 위치에서 할로겐화될 수 있는 반면에, 비록, 오르토- 및 메타-치환, 또는 심지어 과할로겐화도 일부 적용에서 유용할 수 있지만, 아릴 고리를 함유하는 펩토이드 상의 파라 할로겐화가 많은 적용에서 특히 바람직하다.
본원에 기재된 조성물은 또한 알킬화될 수 있고, 바람직하게는 말단 알킬화를 가질 수 있다. 여기에서, C10 또는 C13 테일(tail)에 의한 알킬화(및 특히 말단 알킬화)가 특히 바람직하다. 그러한 말단 알킬화는 펩토이드의 항균 활성을 극적으로 향상시킬 수 있고, 일부의 경우에, 달리 낮은 항균 활성을 갖는 펩토이드를 유의미한 항균 활성을 지니도록 할 수 있음이 밝혀졌다.
본원에서 개시된 시스템 및 방법에서 사용되는 약제학적 조성물은 다양한 매질에 용해되거나, 현탁되거나, 배치될 수 있는 하나 이상의 활성 성분을 사용할 수 있다. 그러한 매질은, 예를 들어, 액체, 고체 또는 다중 상태 매질, 예컨대, 에멀션(emulsion), 겔(gel) 또는 크림(cream)을 포함할 수 있다. 그러한 매질은 소수성일 수 있거나 하나 이상의 트리글리세라이드 또는 오일을 포함할 수 있는 액체 매질을 포함할 수 있다. 그러한 매질은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 식물성 오일, 어류 오일, 동물 지방, 수소화된 식물성 오일, 부분적으로 수소화된 식분성 오일, 합성 트리글리세라이드, 변성 트리글리세라이드, 분별된 트리글리세라이드, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 이들 약제학적 조성물에 사용되는 트리글리세라이드는 아몬드 오일; 바아바수 기름(babassu oil); 보라지 오일(borage oil); 까막까치밥나무 씨 오일(blackcurrant seed oil); 블랙 시드 오일(black seed oil); 카놀라유(canola oil); 피마자유; 코코넛 오일; 옥수수 기름; 면실유; 달맞이꽃유(evening primrose oil); 포도 씨 기름(grapeseed oil); 땅콩 기름; 겨자유(mustard seed oil); 올리브유; 팜유; 야자 핵 기름(palm kernel oil); 낙화생유(peanut oil); 평지씨 기름(rapeseed oil); 홍화유(safflower oil); 참기름(sesame oil); 상어 간유(shark liver oil); 대두유; 해바라기유; 수소화된 피마자유; 수소화된 코코넛 오일; 수소화된 팜유; 수소화된 대두유; 수소화된 식물성 오일; 수소화된 면실유 및 피마자유; 부분적으로 수소화된 대두유; 두유(soy oil); 글리세릴 트리카프로에이트; 글리세릴 트리카프릴레이트; 글리세릴 트리카프레이트; 글리세릴 트리운데카노에이트; 글리세릴 트리라우레이트; 글리세릴 트리올리에이트; 글리세릴 트리리놀리에이트; 글리세릴 트리리놀레네이트; 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트; 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트; 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리놀리에이트; 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트; 포화된 폴리글리콜화 글리세라이드; 리놀렌 글리세라이드; 카프릴산/카프르산 글리세라이드; 변성 트리글리세라이드; 분별된 트리글리세라이드; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함할 수 있다. 코코넛 오일의 사용이 특히 바람직하다.
다양한 지방산이 본원에 개시된 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 이들은, 제한 없이, 장쇄 및 단쇄 지방산 둘 모두를 포함한다. 그러한 지방산의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 도코사헥사에노산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 부티르산, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본원에서 개시된 약제학적 조성물은 다양한 방식으로 적용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 이들 조성물은 경구, 경피, 경점막, 정맥내, 또는 주사 치료제로서, 또는 세포-기반 약물 전달 시스템을 통해서 적용될 수 있다. 더욱이, 이들 조성물은 단일 용량, 다중-용량 또는 제어된 방출 양상으로 적용될 수 있다.
본원에서 개시된 약제학적 조성물은 정제, 액체, 겔, 포말, 연고 또는 분말로서 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 이들 조성물은 마이크로입자 또는 나노입자로서 적용될 수 있다.
다양한 반대이온이 본원에 개시된 물질의 약제학적으로 허용되는 염을 형성시키는데 사용될 수 있다. 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 반대이온의 특이적 선택이 다양한 고려에 의해서 지시될 수 있음을 인식할 것이다. 그러나, 소듐 및 하이드로클로라이드 염의 사용이 일부 적용에서 바람직할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 조성물은 둘 이상의 펩토이드의 혼합물로서 제형화될 수 있다. 이들 혼합물은 펩토이드들을 다양한 비율로 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 더 높은 항바이러스 효능을 가지지만 세포독성이 더 높은 제1 펩토이드가 더 낮은 항바이러스 효능을 가지지만 세포독성이 더 낮은 제2 펩토이드와 혼합되어 허용되는 수준의 효능 및 세포독성을 갖는 혼합물을 생성시킬 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 개시된 펩토이드는 적어도 하나의 바이러스 병원균 및 적어도 하나의 박테리아 병원균과 관련된 감염증에 대해서 대상체를 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 그러한 경우에, 펩토이드는 둘 모두의 병원균을 동시에 처리하는데 효과적일 수 있다. 둘 모두의 유형의 병원균으로 감염된 광범위하게 다양한 조직이 본원에서 개시된 조성물 및 방법에 의해서 치료될 수 있다. 이들은,제한 없이, 귀, 코, 부비강, 목구멍, 입, 폐 및 질의 조직 뿐만 아니라, 요로의 조직을 포함한다. 그러한 감염증은, 제한 없이, 성병(sexually transmitted disease: STD)을 수반하는 질환을 포함할 수 있다.
펩토이드 명칭의 사용
본 발명의 상기 설명은 예시적이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 다양한 추가, 치환 및 변화가 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 상기 기재된 구체예에 대해서 이루어질 수 있음을 인식해야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위를 참조로 하여 이해되어야 한다. 편리를 위해서, 청구된 발명의 읠부 특징이 특이적 종속항 또는 독립항에 별도로 기재될 수 있다. 그러나, 이들 특징은 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 조합 및 하위 조합으로 조합도리 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 그리고 제한 없이, 둘 이상의 종속한의 한정사항이 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않으면서 서로 조합될 수 있다.
Claims (122)
- 바이러스 감염증에 대해서 대상체를 치료하기 위한 방법으로서,
대상체를 바이러스 감염증이 있는 것으로 진단하고;
약제학적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에 투여함을 포함하고,
여기에서, 약제학적 조성물은 하기 화학식의 폴리-N-치환된 글리신 화합물을 포함하는, 방법:
상기 식에서,
A는 말단 N-알킬 치환된 글리신 잔기이고,
n은 정수이고,
B는 NH2, 하나 및 두 개의 N-치환된 글리신 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, 상기 하나 및 두 개의 N-치환된 글리신 잔기는 천연 α-아미노산 측쇄 모이어티, 이의 이성질체 및 탄소 동족체로부터 독립적으로 선택되는 N-치환체를 갖고,
X, Y 및 Z는 독립적으로 N-치환된 글리신 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, 상기 N-치환체는 독립적으로 천연 α-아미노산 측쇄 모이어티, 이의 이성질체 및 탄소 동족체, 및 프롤린 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 청구항 1에 있어서,
상기 알킬 치환체가 약 C4 내지 약 C20 선형, 분지형 및 고리형 알킬 모이어티로부터 선택되는, 방법. - 청구항 1에 있어서,
n이 1 내지 3의 범위 내의 값을 갖는, 방법. - 청구항 1에 있어서,
상기 X, Y 및 Z 잔기 중 적어도 하나가 NLys이고, 적어도 하나의 상기 N-치환체가 키랄인, 방법. - 청구항 1에 있어서,
Y 및 Z중 적어도 하나가 프롤린 잔기인, 방법. - 청구항 1에 있어서,
Y 및 Z가 프롤린 잔기인, 방법. - 청구항 1에 있어서,
A가 말단 N-알킬 치환된 글리신 잔기이고, 상기 알킬 치환체가 C6 내지 약 C18 선형 알킬 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되고, B가 NH2이고, N이 1 또는 2인, 방법. - 청구항 1에 있어서,
A가 말단 N-알킬 치환된 글리신 잔기이고, 상기 알킬 치환체가 약 C6 내지 약 C18 선형 알킬 모이어티로부터 선택되고; B가 NLys 잔기이고; n이 1인, 방법. - 청구항 1에 있어서,
화합물이 헥사머(hexamer)인, 방법. - 청구항 1에 있어서,
화합물이 도데카머인, 방법. - 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
A, B, X, Y 및 Z 중 적어도 하나가 할로겐-함유 모이어티(halogen-bearing moiety)를 함유하는, 방법. - 청구항 11에 있어서,
상기 할로겐-함유 모이어티가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 11에 있어서,
상기 할로겐-함유 모이어티가 클로로-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 11에 있어서,
상기 할로겐-함유 모이어티가 브로모-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 11에 있어서,
상기 할로겐-함유 모이어티가 아이오도-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 11에 있어서,
헥사머 내의 각각의 머(mer)가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 11에 있어서,
헥사머 내의 머(mer)들의 일부가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하고, 헥사머 내의 머(mer)들의 일부가 할로겐-비함유 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 11에 있어서,
헥사머 내의 머(mer)들 중 정확히 하나가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 11에 있어서,
헥사머 내의 각각의 머(mer)가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 11에 있어서,
헥사머 내의 머(mer)들의 일부가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하고, 헥사머 내의 머(mer)들의 일부가 할로겐-비함유 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 11에 있어서,
헥사머 내의 단지 첫번째 및 마지막 머(mer)가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 11에 있어서,
A, B, X, Y 및 Z 중 적어도 둘이 할로겐-함유 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 1에 있어서,
A, B, X, Y 및 Z의 모두가 할로겐-함유 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물이 폴리-N-치환된 글리신 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법. - 청구항 1에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 H-(NLys-Nspe-Nspe)4-NH2인, 방법. - 청구항 1에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 Cy5.5-Ahx--(NLys-Nspe-Nspe)4-NH2인, 방법. - 청구항 1에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 H-(NLys-Nspe-Nspe(p-Br))2-NH2인, 방법. - 청구항 1에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 H-Ntridec-NLys-Nspe-Nspe-NLys- NH2인, 방법. - 청구항 1에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 H-(NLys-Nspe-Nspe)3-NLys-Nspe-NH2인, 방법. - 청구항 1에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 H-(NLys-Nspe-Nspe)2-NH2인, 방법. - 청구항 1에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 H-Ndec-(NLys-Nspe-Nspe)2-NH2인, 방법. - 청구항 1에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 H-Ndec-(NLys-Nspe-Nspe(p-Br))2-NH2인, 방법. - 청구항 1에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 H-Ntridec-(NLys-Nspe-Nspe(p-Br))2-NH2인, 방법. - 바이러스 감염증에 대해서 대상체를 치료하기 위한 방법으로서,
대상체를 바이러스 감염증이 있는 것으로 진단하고;
약제학적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에 투여함을 포함하고,
약제학적 조성물은 하기 화학식의 폴리-N-알킬 치환된 글리신 화합물을 포함하는, 방법:
상기 식에서,
B는 NH2 및 X'로부터 선택되고,
N R , X, Y, Z 및 X'는 독립적으로 N-치환체를 함유하는 N-치환된 글리신 잔기로부터 선택되고, 상기 N-치환된 글리신 잔기의 N-치환체는 독립적으로 천연 α-아미노산 측쇄 모이어티, 이의 이성질체 및 탄소 동족체, 및 프롤린 잔기로부터 선택되고,
n은 정수이고,
R은 상기 NR 글리신 잔기의 N-알킬 치환체이고, 상기 치환체는 약 C4 내지 약 C20 선형, 분지형 및 고리형 알킬 모이어티로부터 선택된다. - 청구항 34에 있어서,
n이 2이고, B가 NH2인, 방법. - 청구항 34에 있어서,
n이 2이고, B가 X'인, 방법. - 청구항 36에 있어서,
X 및 X' 중 적어도 하나가 NLys 잔기인, 방법. - 청구항 37에 있어서,
상기 N-알킬 치환체가 약 C6 내지 약 C18 선형, 분지형 및 고리형 알킬 모이어티로부터 선택되는, 방법. - 청구항 38에 있어서,
X 및 X'가 NLys 잔기인, 방법. - 청구항 39에 있어서,
화학식이인, 방법.
- 청구항 34에 있어서,
상기 알킬 치환체가 약 C4 내지 약 C20 선형, 분지형 및 고리형 알킬 모이어티로부터 선택되는, 방법. - 청구항 34에 있어서,
n이 1 내지 2의 범위 내의 값을 갖는, 방법. - 청구항 34에 있어서,
상기 X, Y 및 Z 잔기 중 적어도 하나가 NLys이고, 적어도 하나의 상기 N-치환체가 키랄인, 방법. - 청구항 34에 있어서,
Y 및 Z 중 적어도 하나가 프롤린 잔기인, 방법. - 청구항 34에 있어서,
Y 및 Z가 프롤린 잔기인, 방법. - 청구항 34에 있어서,
A가 말단 N-알킬 치환된 글리신 잔기이고, 상기 알킬 치환체가 C6 내지 약 C18 선형 알킬 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되고, B가 NH2이고, n이 1 또는 2인, 방법. - 청구항 34에 있어서,
N R 이 말단 N-알킬 치환된 글리신 잔기이고, 상기 알킬 치환체가 약 C6 내지 약 C18 선형 알킬 모이어티로부터 선택되고; B가 NLys 잔기이고; n이 1인, 방법. - 청구항 34에 있어서,
화합물이 헥사머인, 방법. - 청구항 34에 있어서,
화합물이 도데카머인, 방법. - 청구항 34 내지 청구항 49 중 어느 한에 있어서,
적어도 하나의 상기 N-치환체가 할로겐 원자를 함유하는, 방법. - 청구항 49에 있어서,
상기 할로겐-함유 모이어티가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 49에 있어서,
상기 할로겐-함유 모이어티가 클로로-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 49에 있어서,
상기 할로겐-함유 모이어티가 브로모-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 49에 있어서,
상기 할로겐-함유 모이어티가 아이오도-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 49에 있어서,
헥사머 내의 각각의 머(mer)가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 49에 있어서,
헥사머 내의 머(mer)들의 일부가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하고, 헥사머 내의 머(mer)들의 일부가 할로겐-비함유 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 49에 있어서,
헥사머 내의 머(mer)들 중 정확히 하나가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 49에 있어서,
헥사머 내의 각각의 머(mer)가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 49에 있어서,
헥사머 내의 머(mer)들의 일부가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하고, 헥사머 내의 머(mer)들의 일부가 할로겐-비함유 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 49에 있어서,
헥사머 내의 단지 첫번째 및 마지막 머(mer)가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 49에 있어서,
N R , X, Y, Z 및 X' 중 적어도 두 개가 할로겐-함유 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 49에 있어서,
N R , X, Y, Z 및 X'의 모두가 할로겐-함유 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 34에 있어서,
약제학적 조성물이 청구항 제34항 내지 청구항 62 중 어느 한 항의 폴리-N-치환된 글리신 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법. - 바이러스 감염증에 대해서 대상체를 치료하기 위한 방법으로서,
대상체를 바이러스 감염증이 있는 것으로 진단하고;
약제학적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에 투여함을 포함하고,
약제학적 조성물이, N-말단 N-알킬 치환된 글리신 잔기로서, 약 C4 내지 약 C20 선형, 분지형 및 고리형 알킬 모이어티인, N-말단 N-알킬 치환된 글리신 잔기; NH2, 하나 및 두 개의 N-치환된 글리신 잔기로부터 선택되는 C-말단으로서, 상기 N-치환체가 독립적으로 α-아미노산 측쇄 모이어티 및 이의 탄소 동족체로부터 선택되는, C-말단; 및 상기 N-말단과 C-말단 사이의 2 내지 약 15 개의 모노머 잔기로서, 각각의 상기 잔기가 독립적으로 프롤린 잔기 및 N-치환된 글리신 잔기로부터 선택되고, 상기 N-치환체가 독립적으로 천연 α-아미노산 측쇄 모이어티, 이의 이성질체 및 탄소 동족체로부터 선택되고, 적어도 하나의 상기 모노머 잔기가 NLys이고, 적어도 하나의 상기 N-치환체가 키랄이고, 상기 모노머 잔기가 화합물에 모노머 잔기의 비-주기적 서열을 제공하도록 선택되는, 2 내지 약 15 개의 모노머 잔기를 포함한 폴리-N-치환된 글리신 화합물을 포함하는, 방법. - 청구항 64에 있어서,
상기 N-말단이 N-알킬 치환된 글리신 잔기이고, 상기 알킬 치환체가 약 C6 내지 약 C18 선형 알킬 모이어티로부터 선택되는, 방법. - 청구항 65에 있어서,
상기 모노머 잔기가 2-5 (X-Y-Z) 비-주기적 트리머를 포함하는, 방법. - 청구항 66에 있어서,
상기 트리머의 각각에서의 적어도 하나의 X, Y 및 Z가 3-폴드 주기성(3-fold periodicity)을 중단시키도록 선택되는, 방법. - 청구항 66에 있어서,
상기 모노머 잔기가 적어도 두 개의 비-연속적 반복 트리머, 및 그 사이의 적어도 하나의 잔기를 포함하는, 방법. - 청구항 68에 있어서,
적어도 하나의 상기 트리머 내의 적어도 하나의 X가 NLys 잔기이고, 적어도 하나의 상기 트리머 내의 Y 및 Z 중 적어도 하나가 프롤린 잔기인, 방법. - 청구항 64에 있어서, 상기 잔기 중 적어도 하나가 적어도 하나의 할로겐을 함유하는, 방법.
- 청구항 64 내지 청구항 70 중 어느 한 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 할로겐이 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 청구항 70에 있어서,
상기 잔기 중 적어도 하나가 적어도 하나의 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 70에 있어서,
상기 잔기의 각각이 적어도 하나의 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 70에 있어서,
상기 잔기의 일부가 적어도 하나의 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하고, 상기 잔기의 일부가 적어도 하나의 비-할로겐화-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 72 내지 청구항 74 중 어느 한 항에 있어서,
상기 할로겐-치환된 아릴 모이어티가 파라-치환되는, 방법. - 청구항 72 내지 청구항 74 중 어느 한 항에 있어서,
상기 할로겐-치환된 아릴 모이어티가 과할로겐화되는, 방법. - 청구항 64 내지 청구항 76 중 어느 한 항에 있어서,
약제학적 조성물이 폴리-N-치환된 글리신 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법. - 바이러스 감염증에 대해서 대상체를 치료하기 위한 방법으로서,
대상체를 적어도 하나의 바이러스 병원균 및 적어도 하나의 박테리아 병원균과 관련된 감염증이 있는 것으로 진단하고;
약제학적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에 투여함을 포함하고,
약제학적 조성물이 적어도 하나의 펩토이드를 포함하는, 방법. - 청구항 78에 있어서,
상기 적어도 하나의 펩토이드가 폴리-N-치환된 글리신 화합물인, 방법. - 청구항 78에 있어서,
상기 약제학적 조성물이 적어도 하나의 바이러스 병원균 및 적어도 하나의 박테리아 병원균 둘 모두를 치료하는데 동시에 효과적인, 방법. - 청구항 78에 있어서,
상기 감염증이 귀의 감염증인, 방법. - 청구항 78에 있어서,
상기 감염증이 코의 감염증인, 방법. - 청구항 78에 있어서,
상기 감염증이 부비강(sinus)의 감염증인, 방법. - 청구항 78에 있어서,
상기 감염증이 목구멍의 감염증인, 방법. - 청구항 78에 있어서,
상기 감염증이 입의 감염증인, 방법. - 청구항 78에 있어서,
상기 감염증이 폐의 감염증인, 방법. - 청구항 78에 있어서,
상기 감염증이 질 조직의 감염증인, 방법. - 청구항 78에 있어서,
상기 감염증이 요로의 감염증인, 방법. - 청구항 78 내지 청구항 88 중 어느 한 항에 있어서,
대상체에 약제학적 유효량의 약제학적 조성물을 투여한 후에 환자에서의 카텔리시딘(cathelicidin)을 상향 조절함을 추가로 포함하는, 방법. - 청구항 78 내지 청구항 89 중 어느 한 항에 있어서,
약제학적 조성물이 하기 화학식의 폴리-N-치환된 글리신 화합물을 포함하는, 방법:
상기 식에서,
A는 말단 N-알킬 치환된 글리신 잔기이고,
n은 정수이고,
B는 NH2, 하나 및 두 개의 N-치환된 글리신 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, 상기 하나 및 두 개의 N-치환된 글리신 잔기는 천연 α-아미노산 측쇄 모이어티, 이의 이성질체 및 탄소 동족체로부터 독립적으로 선택되는 N-치환체를 갖고,
X, Y 및 Z는 독립적으로 N-치환된 글리신 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, 상기 N-치환체는 독립적으로 천연 α-아미노산 측쇄 모이어티, 이의 이성질체 및 탄소 동족체, 및 프롤린 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 청구항 90에 있어서,
상기 알킬 치환체가 약 C4 내지 약 C20 선형, 분지형 및 고리형 알킬 모이어티로부터 선택되는, 방법. - 청구항 90에 있어서,
n이 1 내지 3의 범위 내의 값을 갖는, 방법. - 청구항 90에 있어서,
상기 X, Y 및 Z 잔기 중 적어도 하나가 NLys이고, 적어도 하나의 상기 N-치환체가 키랄인, 방법. - 청구항 90에 있어서,
Y 및 Z중 적어도 하나가 프롤린 잔기인, 방법. - 청구항 90에 있어서,
Y 및 Z가 프롤린 잔기인, 방법. - 청구항 90에 있어서,
A가 말단 N-알킬 치환된 글리신 잔기이고, 여기에서, 상기 알킬 치환체가 C6 내지 약 C18 선형 알킬 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되고, B가 NH2이고, N이 1 또는 2인, 방법. - 청구항 90에 있어서,
A가 말단 N-알킬 치환된 글리신 잔기이고, 상기 알킬 치환체가 약 C6 내지 약 C18 선형 알킬 모이어티로부터 선택되고; B가 NLys 잔기이고; n이 1인, 방법. - 청구항 90에 있어서,
화합물이 헥사머(hexamer)인, 방법. - 청구항 90에 있어서,
화합물이 도데카머인, 방법. - 청구항 78 내지 청구항 99 중 어느 한 항에 있어서,
A, B, X, Y 및 Z 중 적어도 하나가 할로겐-함유 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 100에 있어서,
상기 할로겐-함유 모이어티가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 100에 있어서,
상기 할로겐-함유 모이어티가 클로로-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 100에 있어서,
상기 할로겐-함유 모이어티가 브로모-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 100에 있어서,
상기 할로겐-함유 모이어티가 아이오도-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 100에 있어서,
헥사머 내의 각각의 머(mer)가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 100에 있어서,
헥사머 내의 머(mer)들의 일부가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하고, 헥사머 내의 머(mer)들의 일부가 할로겐-비함유 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 100에 있어서,
헥사머 내의 머(mer)들 중 정확히 하나가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 100에 있어서,
헥사머 내의 각각의 머(mer)가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 100에 있어서,
헥사머 내의 머(mer)들의 일부가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하고, 헥사머 내의 머(mer)들의 일부가 할로겐-비함유 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 100에 있어서,
헥사머 내의 단지 첫번째 및 마지막 머(mer)가 할로겐-치환된 아릴 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 100에 있어서,
A, B, X, Y 및 Z 중 적어도 둘이 할로겐-함유 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 90에 있어서,
A, B, X, Y 및 Z의 모두가 할로겐-함유 모이어티를 함유하는, 방법. - 청구항 78 내지 청구항 112 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물이 폴리-N-치환된 글리신 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법. - 청구항 90에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 H-(NLys-Nspe-Nspe)4-NH2인, 방법. - 청구항 90에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 Cy5.5-Ahx--(NLys-Nspe-Nspe)4-NH2인, 방법. - 청구항 90에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 H-(NLys-Nspe-Nspe(p-Br))2-NH2인, 방법. - 청구항 90에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 H-Ntridec-NLys-Nspe-Nspe-NLys-NH2인, 방법. - 청구항 90에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 H-(NLys-Nspe-Nspe)3-NLys-Nspe-NH2인, 방법. - 청구항 90에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 H-(NLys-Nspe-Nspe)2-NH2인, 방법. - 청구항 90에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 H-Ndec-(NLys-Nspe-Nspe)2-NH2인, 방법. - 청구항 90에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 H-Ndec-(NLys-Nspe-Nspe(p-Br))2-NH2인, 방법. - 청구항 90에 있어서,
폴리-N-치환된 글리신이 H-Ntridec-(NLys-Nspe-Nspe(p-Br))2-NH2인, 방법.
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