KR20230062785A - Compositions for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis(IPF) - Google Patents

Compositions for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis(IPF) Download PDF

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배대권
이석진
서동현
백지연
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Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 화합물을 이용한 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료 방법, 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물의 용도 및 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis comprising a compound represented by Formula I, an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutical composition for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis using the compound. Method, use of the compound for the prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis and use of the compound in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.

Description

특발성폐섬유증(IPF)의 예방 또는 치료용 조성물 {Compositions for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis(IPF)}Compositions for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) {Compositions for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis (IPF)}

본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 화합물을 이용한 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료 방법, 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물의 용도 및 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis comprising a compound represented by Formula I, an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutical composition for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis using the compound. Method, use of the compound for the prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis and use of the compound in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.

특발성폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis; IPF)은 원인불명의 이유로 인해 폐포상피세포의 손상 후 비정상적인 조직수복기전에 의해 폐실질이 섬유화되는 질환이다. 만성적인 마른 기침, 호흡곤란 등의 증상이 나타나고, 대개 증상이 나타나서 진단을 하게 되면 생존기간이 약 3-5년 정도밖에 안되는 예후가 나쁜 질병이다. 50대 이후의 남성에게서 발병률이 높은 것으로 알려져 있다.Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a disease in which lung parenchyma becomes fibrotic due to an abnormal tissue repair mechanism after damage to alveolar epithelial cells due to unknown causes. Symptoms such as chronic dry cough and shortness of breath appear, and it is a disease with a poor prognosis, with a survival period of only about 3-5 years when symptoms are usually diagnosed. It is known that the incidence is high in men over the age of 50.

현재 특발성폐섬유증의 치료에는 두 가지 약물, 닌테다닙(nintedanib)과 퍼페니돈(pirfenidone)이 주로 사용되고 있으나, 이들은 질병의 진행을 늦출 뿐 생존율을 개선시키지는 못한다. 이에, 특발성폐섬유증을 효과적으로 치료할 수 있는 약제의 개발이 절실한 실정이다.Currently, two drugs, nintedanib and pirfenidone, are mainly used for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis, but they only slow the progression of the disease and do not improve survival rates. Accordingly, there is an urgent need to develop a drug capable of effectively treating idiopathic pulmonary fibrosis.

대한민국 공개특허공보 제10-2014-0128886호Republic of Korea Patent Publication No. 10-2014-0128886

본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.The present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis, comprising the compound represented by Formula I, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.The present invention provides a method for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis comprising administering a compound represented by Formula I, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject.

본 발명은 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.The present invention provides the use of the compound represented by formula (I), its optical isomer or its pharmaceutically acceptable salt for the prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.

본 발명은 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.The present invention provides the use of the compound represented by formula (I), its optical isomer or its pharmaceutically acceptable salt in the preparation of a drug for the prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.

이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각에 대한 다른 설명 및 실시형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기에 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.A detailed description of this is as follows. Meanwhile, each description and embodiment disclosed in the present invention may also be applied to other descriptions and embodiments for each. That is, all combinations of the various elements disclosed herein fall within the scope of the present invention. In addition, it cannot be seen that the scope of the present invention is limited by the specific descriptions described below.

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:The present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis comprising, as an active ingredient, a compound represented by Formula I, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[화학식 I][Formula I]

Figure pat00001
Figure pat00001

상기 식에서,In the above formula,

A는

Figure pat00002
이고,A is
Figure pat00002
ego,

Xa 및 Xb 는 각각 독립적으로 CH 또는 N 이며,Xa and Xb are each independently CH or N,

L1 및 L2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, 또는 -C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며,L 1 and L 2 are each independently hydrogen, halogen, -CF 3 , or -C 1-3 straight-chain or branched-chain alkyl;

Q 는 C(=O), S(=O)2, S(=O) 또는 C(=NH)이며,Q is C(=0), S(=0) 2 , S(=0) or C(=NH);

Y 는 하기 그룹으로부터 선택되며Y is selected from the group

Figure pat00003
Figure pat00003

M은 C, N, O, S 또는 S(=O)2 이며 (이때, M이 C인 경우 l 및 m은 1이고, M이 N인 경우 l은 1이고 m은 0이며, M이 O, S 또는 S(=O)2 인 경우 l 및 m은 0 임),M is C, N, O, S or S(=O) 2 (wherein, when M is C, l and m are 1, and when M is N, l is 1 and m is 0, M is O, l and m are 0 if S or S(=O) 2 ;

Ra1 및 Ra2 는 각각 독립적으로, 수소; 하이드록시; 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬; -C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알코올; 벤즈하이드릴; N, O, S 중 1 내지 3개의 헤테로 원자를 고리원으로 포함하는 포화 또는 불포화의 5 내지 7원 헤테로 고리화 화합물로 치환된 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬(이때, 헤테로 고리화 화합물은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 임의적으로 OH, OCH3, CH3, CH2CH3, 또는 할로겐으로 치환될 수 있음); N, O, S 중 1 내지 3개의 헤테로 원자를 고리원으로 포함하는 포화 또는 불포화의 5 내지 7원 헤테로 고리화 화합물(이때, 헤테로 고리화 화합물은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 임의적으로 OH, OCH3, CH3, CH2CH3, 또는 할로겐으로 치환될 수 있음); 치환되지 않거나 하나 이상의 수소가 할로겐, C1-4알콕시, C1-2알킬 또는 하이드록시로 치환된 페닐; 치환되지 않거나 하나 이상의 수소가 할로겐, C1-4알콕시, C1-2알킬 또는 하이드록시로 치환된 벤질; -S(=O)2CH3; 할로겐; -C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시; -C2-6 알콕시알킬; -C(=O)Rx, 여기서 Rx는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬 또는 C3-10의 사이클로알킬이며;

Figure pat00004
, 여기서 Rc 및 Rd 는 독립적으로, 수소, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
Figure pat00005
또는
Figure pat00006
이며,R a1 and R a2 are each independently hydrogen; hydroxy; -C 1-4 straight or branched chain alkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogen; -C 1-4 straight or branched chain alcohol; benzhydryl; -C 1-4 straight-chain or branched-chain alkyl substituted with a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic compound containing 1 to 3 heteroatoms of N, O, and S as a ring member (heterocyclic compound in this case) may be unsubstituted or one or more hydrogens may be optionally substituted with OH, OCH 3 , CH 3 , CH 2 CH 3 , or halogen); A saturated or unsaturated 5 to 7 membered heterocyclic compound containing 1 to 3 heteroatoms of N, O, and S as a ring member (heterocyclized compound is unsubstituted or one or more hydrogen is optionally OH, OCH 3 , CH 3 , CH 2 CH 3 , or halogen); phenyl unsubstituted or in which one or more hydrogens are replaced by halogen, C 1-4 alkoxy, C 1-2 alkyl or hydroxy; benzyl unsubstituted or substituted with one or more hydrogens by halogen, C 1-4 alkoxy, C 1-2 alkyl or hydroxy; -S(=O) 2 CH 3 ; halogen; -C 1-6 straight-chain or branched-chain alkoxy; -C 2-6 alkoxyalkyl; -C(=O)R x , where R x is straight or branched C 1-3 alkyl or C 3-10 cycloalkyl;
Figure pat00004
, wherein R c and R d are independently hydrogen, C 1-3 straight or branched chain alkyl;
Figure pat00005
or
Figure pat00006
is,

n 은 0, 1 또는 2의 정수이고,n is an integer of 0, 1 or 2;

Rb 는 수소; 하이드록시; 치환되지 않거나 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬; -C(=O)CH3; -C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 히드록시알킬; -C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시; -C2-6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시알킬; -CF3; 할로겐; 또는

Figure pat00007
이고, R b is hydrogen; hydroxy; -C 1-6 straight-chain or branched-chain alkyl which is unsubstituted or where one or more hydrogens are replaced by halogen; -C(=0)CH 3 ; -C 1-4 straight-chain or branched-chain hydroxyalkyl; -C 1-6 straight-chain or branched-chain alkoxy; -C 2-6 straight-chain or branched-chain alkoxyalkyl; -CF 3 ; halogen; or
Figure pat00007
ego,

Re 및 Rf 는 각각 독립적으로, 수소 또는 -C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며, 및R e and R f are each independently hydrogen or -C 1-3 straight or branched chain alkyl, and

Z는 하기의 그룹으로부터 선택되며Z is selected from the group of

Figure pat00008
,
Figure pat00008
,

Pa 및 Pb 는 각각 독립적으로,

Figure pat00009
; 수소; 하이드록시; 치환되지 않거나 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 할로겐; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시; -C2-6 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 알콕시; -CH2F; 또는 -C1-3의 알코올이며,P a and P b are each independently,
Figure pat00009
; hydrogen; hydroxy; -C 1-4 straight or branched chain alkyl which is unsubstituted or where one or more hydrogens are replaced by halogen; halogen; -CF 3 ; -OCF 3 ; -CN; -C 1-6 straight-chain or branched-chain alkoxy; -C 2-6 straight-chain or branched-chain alkyl alkoxy; -CH 2 F; Or an alcohol of -C 1-3 ,

여기서

Figure pat00010
는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 인돌, 인다졸, 피페라진, 퀴놀린, 퓨란, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘 또는 하기 그룹으로부터 선택된 고리이며here
Figure pat00010
is phenyl, pyridine, pyrimidine, thiazole, indole, indazole, piperazine, quinoline, furan, tetrahydropyridine, piperidine or a ring selected from the following groups:

Figure pat00011
,
Figure pat00011
,

x, y 및 z 는 각각 독립적으로 0 또는 1의 정수이며,x, y and z are each independently an integer of 0 or 1,

Rg1, Rg2 및 Rg3 은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; -C1-3알킬; -CF3; -C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시; -C2-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 알콕시; -C(=O)CH3; -C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 히드록시알킬; -N(CH3)2; 할로겐; 페닐; -S((=O)2)CH3; 또는 하기 그룹으로부터 선택된다R g1 , R g2 and R g3 are each independently hydrogen; hydroxy; -C 1-3 alkyl; -CF 3 ; -C 1-6 straight-chain or branched-chain alkoxy; -C 2-6 straight or branched chain alkyl alkoxy; -C(=0)CH 3 ; -C 1-4 straight-chain or branched-chain hydroxyalkyl; -N(CH 3 ) 2 ; halogen; phenyl; -S((=0) 2 )CH 3 ; or is selected from the following groups

Figure pat00012
.
Figure pat00012
.

본 발명에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물일 수 있다:In the present invention, the compound represented by Formula I may be a compound represented by Formula Ia below:

[화학식 Ia][Formula Ia]

Figure pat00013
Figure pat00013

상기 식에서, In the above formula,

Y 는 하기 그룹으로부터 선택되며Y is selected from the group

Figure pat00014
Figure pat00014

이때 M, l, m, n, Ra1, Ra2, 및 Rb 는 각각 상기 화학식 I에서 정의된 바와 동일하고,In this case, M, l, m, n, R a1 , R a2 , and R b are each the same as defined in Formula I above,

Z 는

Figure pat00015
이며,Z is
Figure pat00015
is,

Pa 및 Pb 는 각각 독립적으로, 수소; 하이드록시; 치환되지 않거나 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 할로겐; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시; -C2-6 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 알콕시; -CH2F; 또는 -C1-3의 알코올이다.P a and P b are each independently hydrogen; hydroxy; -C 1-4 straight or branched chain alkyl which is unsubstituted or where one or more hydrogens are replaced by halogen; halogen; -CF 3 ; -OCF 3 ; -CN; -C 1-6 straight-chain or branched-chain alkoxy; -C 2-6 straight-chain or branched-chain alkyl alkoxy; -CH 2 F; or -C 1-3 alcohol.

본 발명의 일 실시양태에 따르면,According to one embodiment of the present invention,

Y 는 하기 그룹으로부터 선택되며Y is selected from the group

Figure pat00016
,
Figure pat00016
,

이때, n 및 Rb 는 각각 상기 화학식 I에서 정의된 바와 동일하고,In this case, n and R b are each the same as defined in Formula I above,

Z 는

Figure pat00017
이며,Z is
Figure pat00017
is,

Pa 및 Pb 는 각각 독립적으로, 수소; 할로겐; -CF3; 또는 -C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다.P a and P b are each independently hydrogen; halogen; -CF 3 ; or -C 1-6 straight-chain or branched-chain alkoxy.

본 발명에서, "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다.In the present invention, “halogen” represents F, Cl, Br or I.

본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물일 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the compound represented by Formula I may be a compound listed in the table below.

Figure pat00018
Figure pat00018

Figure pat00019
Figure pat00019

Figure pat00020
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Figure pat00021
Figure pat00021

Figure pat00022
Figure pat00022

Figure pat00023
Figure pat00023

Figure pat00024
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Figure pat00025
Figure pat00025

Figure pat00026
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Figure pat00027
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Figure pat00028
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Figure pat00029
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Figure pat00030
Figure pat00030

Figure pat00031
Figure pat00031

본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물일 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the compound represented by Formula I may be a compound listed in the table below.

Figure pat00032
Figure pat00032

본 발명에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 대한민국 공개특허공보 제2014-0128886호에 개시된 방법으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, the compound represented by Formula I may be prepared by the method disclosed in Korean Patent Publication No. 2014-0128886, but is not limited thereto.

본 발명에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세믹 혼합물을 포함하는 에난티오머 혼합물, 단일의 에난티오머(광학 이성질체), 부분입체이성질체 혼합물 및 단일의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발물질 및/또는 시약을 사용하여 입체특이적으로 합성할 수 있다. 구체적으로, 상기 이성질체는 광학 이성질체일 수 있다.In the present invention, the compound represented by Formula I may contain one or more asymmetric carbons, and thus enantiomer mixtures including racemic mixtures, single enantiomers (optical isomers), diastereomeric mixtures and can exist as a single diastereomer. These isomers can be separated by conventional techniques, e.g., column chromatography or resolution such as HPLC. Alternatively, it can be stereospecifically synthesized using optically pure starting materials and/or reagents of known configuration. Specifically, the isomer may be an optical isomer.

본 발명의 용어, "약학적으로 허용 가능한"은 생리학적으로 허용되고 개체에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미할 수 있다.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable" may mean that it is physiologically acceptable and does not cause an allergic reaction such as gastrointestinal disorder or dizziness or similar reaction when administered to a subject.

본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.Pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be prepared by conventional methods known to those skilled in the art.

본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 황산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서 염은 염산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 브롬산, 말레산, 인산, 황산, 타르타르산을 포함한다.Pharmaceutically acceptable salts of the present invention are, for example, inorganic ion salts prepared with calcium, potassium, sodium, magnesium, etc., prepared with hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, iodic acid, perchloric acid, sulfuric acid, hydroiodic acid, etc. Acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glutamic acid Organic acid salts made from curonic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, etc., sulfonic acid salts made from methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, etc., glycine , Amino acid salts made of arginine, lysine, etc., and amine salts made of trimethylamine, triethylamine, ammonia, pyridine, picoline, etc., but are not limited thereto. In the present invention, salts include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, hydrobromic acid, maleic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and tartaric acid.

본 발명의 용어, "특발성폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis; IPF)"은 원인불명의 이유로 인해 폐포상피세포의 손상 후 비정상적인 조직수복기전에 의해 폐실질이 섬유화되는 질환을 의미한다.As used herein, the term "idiopathic pulmonary fibrosis (IPF)" refers to a disease in which lung parenchyma is fibrotic due to an abnormal tissue repair mechanism after damage to alveolar epithelial cells due to unknown causes.

본 발명의 용어, "예방"은 본 발명의 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여에 의해 질환의 발병을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.As used herein, the term "prevention" refers to any activity that suppresses or delays the onset of a disease by administering the compound of Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention.

본 발명의 용어, "치료"는 본 발명의 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여에 의해 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.As used herein, the term "treatment" refers to all activities that improve or beneficially change the symptoms of suspected or affected individuals by administering the compound of Formula 1, its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable salt of the present invention. .

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.A pharmaceutical composition comprising the compound represented by Formula I, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient of the present invention can be usefully used for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis.

관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 TGF-β1으로 유도된 섬유화 단백질, proCPL1A1 및 LOXL2의 발현을 억제시키는 것을 확인하였다(도 1). In relation to this, in a specific embodiment of the present invention, the compound represented by Formula I of the present invention, its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable salt inhibits the expression of TGF-β1-induced fibrotic proteins, proCPL1A1 and LOXL2. It was confirmed that it was done (Fig. 1).

또한, BLM에 의해 폐섬유화증이 유발된 마우스에서, 감소된 체중을 회복시키고(도 2), 증가된 총 세포, 호중구, 림프구 및 대식세포의 수를 감소시켜 염증세포의 침윤을 억제하며(도 3), 증가된 폐 무게를 감소시키고(도 4), 증가된 섬유화 유전자, COK1A1, FN1, PAI1, TIMP-1 및 SPP1의 발현을 억제시키며(도 5), 증가된 Ashcroft score 및 de novo collagen 1A1 deposition을 감소시켜 항섬유화 효과를 나타내는 것을 확인하였다(도 6 및 7).In addition, in mice with pulmonary fibrosis induced by BLM, the reduced body weight was restored (FIG. 2), and the increased number of total cells, neutrophils, lymphocytes, and macrophages was reduced to inhibit inflammatory cell infiltration (FIG. 2). 3), reduced increased lung weight (Fig. 4), increased expression of fibrosis genes, COK1A1, FN1, PAI1, TIMP-1 and SPP1 (Fig. 5), increased Ashcroft score and de novo collagen 1A1 It was confirmed that the anti-fibrotic effect was exhibited by reducing the deposition (FIGS. 6 and 7).

아울러, TGF-β1으로 유도된 콜라겐 수축을 억제시키고(도 8 및 9), 섬유아세포, DHLF-IPF 세포의 이동을 억제시키며(도 10 및 11), PDGF-BB로 유도된 세포의 증식을 억제시켜(도 12), 항섬유화 효과를 나타내는 것을 확인하였다.In addition, it inhibits collagen contraction induced by TGF-β1 (Figs. 8 and 9), inhibits the migration of fibroblasts and DHLF-IPF cells (Figs. 10 and 11), and inhibits cell proliferation induced by PDGF-BB. (FIG. 12), it was confirmed that the anti-fibrotic effect was exhibited.

본 발명의 약학적 조성물은 종래에 알려져 있는 특발성폐섬유증 예방 또는 치료용 약물과 유사하거나 실질적으로 동일하다고 볼 수 있는 수준 또는 보다 우수한 수준의 특발성폐섬유증 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may exhibit a level of prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis that is similar to or substantially the same as conventionally known drugs for the prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis, or a superior level.

본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 외에 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에서 통상적으로 이용되는 것으로, 구체적으로 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조네이트, 프로필 히드록시벤조네이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 또는 미네랄 오일일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제, 분산제, 안정화제 등을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 이용하여 정제, 산제, 과립제, 환제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 내용액제, 유제, 시럽 등의 경구용 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제제화하여 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 제제는 당업계에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(19th ed., 1995)에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며, 각 질환 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may further include at least one pharmaceutically acceptable carrier in addition to the compound represented by Formula I, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Pharmaceutically acceptable carriers are those commonly used in the art, specifically lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia gum, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, It may be polyvinylpyrrolidine, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, or mineral oil, but is not limited thereto. The pharmaceutical composition of the present invention may further include a lubricant, a wetting agent, a sweetener, a flavoring agent, an emulsifier, a suspending agent, a preservative, a dispersing agent, a stabilizer, and the like, in addition to the above components. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into oral formulations such as tablets, powders, granules, pills, capsules, suspensions, emulsions, solutions for internal use, emulsions, syrups, external preparations, and suppositories using pharmaceutically acceptable carriers and excipients. Alternatively, it may be formulated in the form of a sterile injectable solution to be prepared in unit dose form or introduced into a multi-dose container. The formulation may be prepared by a conventional method used for formulation in the art or a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science ( 19th ed., 1995), and may be formulated into various formulations according to each disease or component.

본 발명의 약학적 조성물을 이용한 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다. 나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.Non-limiting examples of formulations for oral administration using the pharmaceutical composition of the present invention include tablets, troches, lozenges, aqueous suspensions, oily suspensions, prepared powders, granules, emulsions, hard capsules, and soft capsules, syrups or elixirs; and the like. In order to formulate the pharmaceutical composition of the present invention for oral administration, a binder such as lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose or gelatin; excipients such as dicalcium phosphate and the like; disintegrants such as corn starch or sweet potato starch; Lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, or polyethylene glycol wax may be used, and sweeteners, aromatics, syrups, and the like may also be used. Furthermore, in the case of capsules, a liquid carrier such as fatty oil may be additionally used in addition to the above-mentioned materials.

본 발명의 약학적 조성물을 이용한 비경구용 제제의 비제한적인 예로는, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 비경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.Non-limiting examples of parenteral preparations using the pharmaceutical composition of the present invention include injection solutions, suppositories, powders for respiratory inhalation, aerosols for sprays, ointments, powders for application, oils, creams, and the like. In order to formulate the pharmaceutical composition of the present invention for parenteral administration, sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, external preparations, etc. may be used, and the non-aqueous solvents and suspensions include propylene glycol, polyethylene Glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate, etc. may be used, but are not limited thereto.

본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여(oral administration) 또는 비경구 투여(parenteral administration)할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally according to a desired method, preferably orally, but is not limited thereto.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염의 일일 투여량은 구체적으로 약 0.1 내지 약 10,000 mg/kg, 약 1 내지 약 8,000 mg/kg, 약 5 내지 약 6,000 mg/kg, 또는 약 10 내지 약 4,000 mg/kg 일 수 있으며, 보다 구체적으로 약 50 내지 약 2,000 mg/kg 일 수 있으나 이제 제한되는 것은 아니며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.The daily dosage of the compound represented by Formula I, its optical isomer or pharmaceutically acceptable salt of the present invention is specifically about 0.1 to about 10,000 mg/kg, about 1 to about 8,000 mg/kg, about 5 to about 6,000 mg / kg, or about 10 to about 4,000 mg / kg, and more specifically, about 50 to about 2,000 mg / kg, but is not limited thereto, and may be divided and administered once or several times a day.

본 발명의 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 약학 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.The pharmaceutically effective amount and effective dose of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the formulation method, administration method, administration time and/or route of administration of the pharmaceutical composition, and the type of response to be achieved by administration of the pharmaceutical composition. and degree, type of subject to be administered, age, weight, general health condition, symptom or severity of disease, sex, diet, excretion, drugs used simultaneously or simultaneously with the subject, and other components of the composition, etc. It can be varied according to factors and similar factors well known in the medical field, and those skilled in the art can easily determine and prescribe an effective dosage for the desired treatment.

본 발명의 약학적 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수도 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양으로 투여할 수 있으며, 이는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.Administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered once a day, or may be divided into several administrations. The pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. In consideration of all of the above factors, it can be administered in an amount that can obtain the maximum effect with the minimum amount without side effects, which can be easily determined by a person skilled in the art to which the present invention belongs.

본 발명의 약학적 조성물은 단독으로 사용하여도 우수한 효과를 발휘할 수 있으나, 치료 효율을 증가시키기 위하여 추가적으로 호르몬 치료, 약물 치료 등의 다양한 방법들과 병용하여 사용될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention can exert excellent effects even when used alone, but can be used in combination with various methods such as hormone therapy and drug therapy to increase treatment efficiency.

본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.The present invention provides a method for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis, comprising administering the compound represented by Formula I, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject.

상기 용어, "특발성폐섬유증", "예방", 및 "치료"는 전술한 바와 동일하다.The terms "idiopathic pulmonary fibrosis", "prevention", and "treatment" are the same as described above.

본 발명의 용어, "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미한다.As used herein, "administration" means introducing a predetermined substance into a subject by an appropriate method.

본 발명의 용어, "개체"는 특발성폐섬유증이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미하며, 구체적으로 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.As used herein, the term "subject" refers to all animals such as rats, mice, livestock, etc., including humans who have or may develop idiopathic pulmonary fibrosis, and may specifically be mammals, including humans, but are limited thereto It is not.

본 발명의 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 것일 수 있다.The method for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis of the present invention may include administering a therapeutically effective amount of the compound represented by Formula I, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

본 발명의 용어, "치료학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 이는 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.As used herein, the term "therapeutically effective amount" means an amount that is sufficient to treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment and does not cause side effects, which is a patient's sex, age, weight , health status, type of disease, severity, activity of the drug, sensitivity to the drug, method of administration, time of administration, route of administration, rate of excretion, duration of treatment, factors including drugs used in combination or concomitantly, and other factors well known in the medical field. It can be determined by a person skilled in the art depending on the factors. A specific therapeutically effective amount for a particular patient depends on the type and extent of the response to be achieved, the specific composition including whether other agents are used as the case may be, the patient's age, weight, general health condition, sex and diet, time of administration, It is preferable to apply differently according to various factors including the route of administration and secretion rate of the composition, treatment period, drugs used together with or concurrently used with the specific composition, and similar factors well known in the medical field.

본 발명의 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 특성과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 질환의 예방 또는 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 시너지 효과 또는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.The method for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis of the present invention treats the disease itself prior to the onset of symptoms by administering the compound represented by Formula I, its optical isomer or its pharmaceutically acceptable salt, as well as treating its symptoms. Also includes inhibiting or avoiding. In the management of disease, the prophylactic or therapeutic dose of a particular active ingredient will vary depending on the nature and severity of the disease or condition and the route by which the active ingredient is administered. Dosage and frequency of dosing will vary according to the age, weight and response of the individual patient. A suitable dosage regimen can be readily selected by those skilled in the art who take these factors into account. In addition, the method for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis of the present invention is a therapeutic treatment of an additional active agent useful in preventing or treating a disease together with the compound represented by Formula I, its optical isomer or its pharmaceutically acceptable salt. It may further include the administration of an effective amount, and the additional active agent may exhibit a synergistic or additive effect with the compound of Formula I, its optical isomer or its pharmaceutically acceptable salt.

본 발명은 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.The present invention provides the use of the compound represented by the formula (I), its optical isomer or its pharmaceutically acceptable salt for the prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.

본 발명은 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. The present invention provides a use of the compound represented by Formula I, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a drug for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis.

상기 용어, "특발성폐섬유증", "예방", 및 "치료"는 전술한 바와 동일하다.The terms "idiopathic pulmonary fibrosis", "prevention", and "treatment" are the same as described above.

약제의 제조를 위하여 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 상승 작용을 가질 수도 있다.For the preparation of drugs, the compound represented by Formula I of the present invention, its optical isomer or its pharmaceutically acceptable salt may be mixed with pharmaceutically acceptable adjuvants, diluents, carriers, etc., and combined with other active agents. It may be prepared as a formulation to have a synergistic action.

본 발명의 약학적 조성물, 치료 방법 및 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.Matters mentioned in the pharmaceutical composition, treatment method and use of the present invention are equally applied unless contradictory to each other.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.The compound represented by Formula I of the present invention, its optical isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient can be usefully used for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis.

도 1은 각 그룹의 섬유화 단백질(proCOL1A1 및 LOXL2) 발현 정도를 나타내는 그래프이다. (* p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001)
도 2는 각 그룹의 체중 변화를 나타내는 그래프이다. (* p < 0.05)
도 3은 각 그룹의 총 세포(total cell) 수, 호중구(neutrophil) 수, 림프구(lymphocyte) 수 및 대식세포(macrophage) 수를 나타내는 그래프이다. (* p < 0.05)
도 4는 각 그룹의 폐 무게를 나타내는 그래프이다. (* p < 0.05)
도 5는 각 그룹의 섬유화 유전자(COL1A1, FN1, TIMP1, PAI1 및 SPP1) 발현 정도를 나타내는 그래프이다. (* p < 0.05)
도 6은 각 그룹의 Ashcroft score를 나타내는 그래프이다. (* p < 0.05)
도 7은 각 그룹의 collagen 1A1(CO1A1) deposition 정도를 나타내는 그래프이다. (* p < 0.05)
도 8은 각 그룹의 콜라겐 겔 수축 정도를 나타내는 이미지이다.
도 9는 각 그룹의 콜라겐 겔 수축 정도를 나타내는 그래프이다. (*** p < 0.001)
도 10은 각 그룹의 DHLF-IPF 세포 이동 정도를 나타내는 이미지이다.
도 11은 각 그룹의 DHLF-IPF 세포 이동 정도를 나타내는 그래프이다. (* p < 0.05, ** p < 0.01)
도 12는 본 발명 화합물의 농도에 따른 세포 증식 억제 정도를 나타내는 그래프이다. (** p < 0.01, *** p < 0.001)1 is a graph showing the expression level of fibrotic proteins (proCOL1A1 and LOXL2) in each group. (* p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001)
Figure 2 is a graph showing the weight change of each group. (* p < 0.05)
3 is a graph showing the total number of cells, the number of neutrophils, the number of lymphocytes, and the number of macrophages in each group. (* p < 0.05)
4 is a graph showing the lung weight of each group. (* p < 0.05)
5 is a graph showing the expression level of fibrosis genes (COL1A1, FN1, TIMP1, PAI1 and SPP1) in each group. (* p < 0.05)
6 is a graph showing the Ashcroft score of each group. (* p < 0.05)
7 is a graph showing the degree of deposition of collagen 1A1 (CO1A1) in each group. (* p < 0.05)
8 is an image showing the degree of collagen gel contraction in each group.
9 is a graph showing the degree of collagen gel contraction in each group. (***p < 0.001)
10 is an image showing the degree of migration of DHLF-IPF cells in each group.
11 is a graph showing the degree of migration of DHLF-IPF cells in each group. (* p < 0.05, ** p < 0.01)
12 is a graph showing the degree of cell proliferation inhibition according to the concentration of the compound of the present invention. (** p < 0.01, *** p < 0.001)

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. These examples are only for illustrating the present invention, and it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not to be construed as being limited by these examples.

제조예 1. N-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성 [화합물 42]Preparation Example 1. Synthesis of N-(4-(hydroxycarbamoyl)benzyl)-N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)morpholine-4-carboxamide [Compound 42]

[단계 1] 메틸 4-((3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노)메틸)벤조에이트의 합성[Step 1] Synthesis of methyl 4-((3-(trifluoromethyl)phenylamino)methyl)benzoate

Figure pat00033
Figure pat00033

3-(트라이플루오로메틸)벤젠아민 (0.30 g, 1.84 mmol)과 탄산칼륨 (0.76 g, 5.53 mmol)을 다이메틸포름아마이드(DMF) (5 mL)에 녹인 후 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.42 g, 1.84 mmol)를 넣었다. 상온에서 하루 동안 반응하고 에틸아세테이트로 묽혔다. 반응물을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (이산화규소; 에틸아세테이트/헥산= 20 %)로 정제하여 표제 화합물 (0.37 g, 65 %)을 얻었다.After dissolving 3-(trifluoromethyl)benzenamine (0.30 g, 1.84 mmol) and potassium carbonate (0.76 g, 5.53 mmol) in dimethylformamide (DMF) (5 mL), methyl 4-(bromomethyl) Benzoate (0.42 g, 1.84 mmol) was added. It was reacted at room temperature for one day and diluted with ethyl acetate. The reactant was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silicon dioxide; ethyl acetate/hexane = 20%) to obtain the title compound (0.37 g, 65%).

1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.88-6.78 (m, 4 H), 4.42 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.83 (s, 3H), MS (ESI) m/z 310 (M+ + H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 7.9 Hz) ), 6.88–6.78 (m, 4 H), 4.42 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.83 (s, 3 H), MS (ESI) m/z 310 (M + + H).

[단계 2] 메틸 4-((((4-나이트로페녹시)카보닐)(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성[Step 2] Synthesis of methyl 4-((((4-nitrophenoxy)carbonyl)(3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)methyl)benzoate

Figure pat00034
Figure pat00034

메틸 4-((3-(트라이플루오로메틸)페닐아미노)메틸)벤조에이트 (0.26 g, 0.82 mmol)와 4-나이트로페닐카보노클로리데이트 (0.33 g, 1.65 mmol)를 아세토나이트릴 (10 mL)에 녹이고 탄산칼륨 (0.34 g, 2.47 mmol)을 넣었다. 상온에서 하루 동안 반응하고 에틸아세테이트로 묽혔다. 반응물을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산나트륨으로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (이산화규소; 에틸아세테이트/헥산= 20 %)로 정제하여 무색 오일 형태의 표제 화합물 (0.35 g, 89 %)을 얻었다.Methyl 4-((3-(trifluoromethyl)phenylamino)methyl)benzoate (0.26 g, 0.82 mmol) and 4-nitrophenylcarbonochloridate (0.33 g, 1.65 mmol) were mixed with acetonitrile ( 10 mL) and potassium carbonate (0.34 g, 2.47 mmol) was added. It was reacted at room temperature for one day and diluted with ethyl acetate. The reaction product was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silicon dioxide; ethyl acetate/hexane = 20 %) to obtain the title compound (0.35 g, 89 %) as a colorless oil.

1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 8.01 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 3 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 5.01 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.20 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 8.01 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 3 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 5.01 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H).

[단계 3] 메틸 4-((N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성[Step 3] Synthesis of methyl 4-((N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)morpholine-4-carboxamido)methyl)benzoate

Figure pat00035
Figure pat00035

메틸 4-((((4-나이트로페녹시)카보닐)(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)메틸)벤조에이트 (0.29 g, 0.60 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹이고 탄산칼륨 (0.25 g, 1.81 mmol)과 몰포린 (0.05 mL, 0.60 mmol)을 넣었다. 60 ℃에서 이틀 동안 반응시킨 후 포화 염화암모늄 용액으로 묽혔다. 에틸아세테이트로 추출한 후 무수 황산나트륨으로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (이산화규소; 에틸아세테이트/헥산= 50 %)로 정제하여 표제 화합물 (0.15 g, 60 %)을 얻었다.Methyl 4-((((4-nitrophenoxy)carbonyl)(3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)methyl)benzoate (0.29 g, 0.60 mmol) in dimethylformamide (10 mL) and potassium carbonate (0.25 g, 1.81 mmol) and morpholine (0.05 mL, 0.60 mmol) were added. After reacting at 60 °C for two days, it was diluted with saturated ammonium chloride solution. After extraction with ethyl acetate, the mixture was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silicon dioxide; ethyl acetate/hexane = 50 %) to obtain the title compound (0.15 g, 60 %).

1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43-7.32 (m, 5H), 7.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.94 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 3.25 (t, 4 H, J = 4.8 Hz); MS (ESI) m/z 423 (M+ + H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43-7.32 (m, 5 H), 7.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.94 ( s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.25 (t, 4H, J = 4.8 Hz); MS (ESI) m/z 423 (M + + H).

[단계 4] N-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성[Step 4] Synthesis of N-(4-(hydroxycarbamoyl)benzyl)-N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)morpholine-4-carboxamide

Figure pat00036
Figure pat00036

메틸 4-((N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트 (0.15 g, 0.36 mmol)를 메탄올 (5 mL)에 녹이고 하이드록실아민 수용액 (50 wt%, 1 mL)과 수산화칼륨 (0.10 g, 1.81 mmol)을 넣어주고 하루 밤 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸아세테이트와 물을 사용해서 추출(work up) 하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 다이에틸에테르에서 교반하여 고체 생성물을 만들고 여과한 다음 건조하여 흰색 고체 형태의 표제 화합물 (0.082 g, 54 %)을 얻었다.Methyl 4-((N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)morpholine-4-carboxamido)methyl)benzoate (0.15 g, 0.36 mmol) was dissolved in methanol (5 mL) and hydroxylamine An aqueous solution (50 wt%, 1 mL) and potassium hydroxide (0.10 g, 1.81 mmol) were added thereto and stirred overnight. After completion of the reaction, methanol was distilled off under reduced pressure and extracted using ethyl acetate and water (work up). It was filtered to dryness over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was stirred in diethyl ether to give a solid product, which was filtered and dried to give the title compound as a white solid (0.082 g, 54%).

1 H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 11.14 (brs, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 7.85 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.66-7.27 (m, 6 H), 4.94 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 3.15 (s, 2 H). MS (ESI) m/z 424 (M+ + H). 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 3 ) δ 11.14 (brs, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 7.85 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.66-7.27 (m, 6 H ), 4.94 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 3.15 (s, 2 H). MS (ESI) m/z 424 (M + + H).

제조예 2. N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(하이드록시카바모일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성 [화합물 68]Preparation Example 2. Synthesis of N-(2,4-difluorophenyl)-N-(4-(hydroxycarbamoyl)benzyl)morpholine-4-carboxamide [Compound 68]

[단계 1] 메틸 4-((2,4-다이플루오로페닐아미노)메틸)벤조에이트의 합성[Step 1] Synthesis of methyl 4-((2,4-difluorophenylamino)methyl)benzoate

Figure pat00037
Figure pat00037

2,4-다이플루오로벤젠아민 (3.0 g, 23.2 mmol)과 메틸 4-포밀벤조에이트 (3.81 g, 23.2 mmol)를 메탄올 (500 mL)에 녹인 후, 실온에서 2시간 교반 후 아세트산 (1.33 mL, 23.2 mmol)과 소디움 사이아노보로하이드라이드 (1.46 g, 23.2 mmol)를 첨가하고 하루 동안 교반하였다. 메탄올을 에어로 약간 제거하면 고체가 석출되고 이를 필터 건조하여 표제 화합물 (2.9 g, 45 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.After dissolving 2,4-difluorobenzenamine (3.0 g, 23.2 mmol) and methyl 4-formylbenzoate (3.81 g, 23.2 mmol) in methanol (500 mL), stirring at room temperature for 2 hours, acetic acid (1.33 mL) , 23.2 mmol) and sodium cyanoborohydride (1.46 g, 23.2 mmol) were added and stirred for one day. When methanol was slightly removed with air, a solid precipitated, which was filtered and dried to obtain the title compound (2.9 g, 45%) as a white solid.

[단계 2] 메틸 4-(((2,4-다이플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성[Step 2] Synthesis of methyl 4-(((2,4-difluorophenyl)((4-nitrophenoxy)carbonyl)amino)methyl)benzoate

Figure pat00038
Figure pat00038

메틸 4-((2,4-다이플루오로페닐아미도)메틸)벤조에이트 (2 g, 7.21 mmol)와 4-나이트로페닐클로로포르메이트 (1.45 g, 7.21 mmol)를 다이클로로메탄 (50 mL)에 녹인 후, 3 일 동안 실온 교반 후 물을 첨가하고 유기층을 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 건조하여 표제 화합물 (2.5 g, 78 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.Methyl 4-((2,4-difluorophenylamido)methyl)benzoate (2 g, 7.21 mmol) and 4-nitrophenylchloroformate (1.45 g, 7.21 mmol) were dissolved in dichloromethane (50 mL). ), after stirring at room temperature for 3 days, water was added and the organic layer was extracted. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dried to obtain the title compound (2.5 g, 78%) as a yellow oil.

[단계 3] 메틸 4-((N-(2,4-다이플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성[Step 3] Synthesis of methyl 4-((N-(2,4-difluorophenyl)morpholine-4-carboxamido)methyl)benzoate

Figure pat00039
Figure pat00039

메틸 4-(((2,4-다이플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)벤조에이트 (0.50 g, 1.13 mmol)과 몰포린 (0.098 mL, 1.13 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹이고 60 ℃에서 2 일 동안 가열 교반을 수행하였다. 다이메틸포름아마이드를 감압 제거하고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (이산화규소; 에틸아세테이트/헥산= 30 %)로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.44 g, 98 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.Methyl 4-(((2,4-difluorophenyl)((4-nitrophenoxy)carbonyl)amino)methyl)benzoate (0.50 g, 1.13 mmol) and morpholine (0.098 mL, 1.13 mmol) was dissolved in dimethylformamide (10 mL) and heated and stirred at 60 °C for 2 days. Dimethylformamide was removed under reduced pressure, and water was poured into the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silicon dioxide; ethyl acetate/hexane = 30%) and concentrated to obtain the title compound (0.44 g, 98%) as a colorless oil.

[단계 4] N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(하이드록시카바모일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성[Step 4] Synthesis of N-(2,4-difluorophenyl)-N-(4-(hydroxycarbamoyl)benzyl)morpholine-4-carboxamide

Figure pat00040
Figure pat00040

메틸 4-((N-(2,4-다이플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트 (0.10 g, 0.256 mmol)를 메탄올 (20 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민염산 (0.089 g, 1.28 mmol)과 수산화칼륨 (0.144 g, 2.56 mmol)을 첨가하고 교반 후, 하이드록실아민(50 wt % 수용액; 0.329 mL, 5.12 mmol)을 적가하고 이후, 3 시간 동안 실온 교반을 수행하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압제거하고 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 이후, 다이클로로메탄에 녹인 후에 헥산을 첨가하여 고체를 석출시키고 이를 필터 건조하여 표제 화합물 (0.076 g, 76 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.Dissolve methyl 4-((N-(2,4-difluorophenyl)morpholine-4-carboxamido)methyl)benzoate (0.10 g, 0.256 mmol) in methanol (20 mL), then hydroxyl After adding amine hydrochloric acid (0.089 g, 1.28 mmol) and potassium hydroxide (0.144 g, 2.56 mmol) and stirring, hydroxylamine (50 wt % aqueous solution; 0.329 mL, 5.12 mmol) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 3 hours. was performed. After completion of the reaction, methanol was removed under reduced pressure, and water was poured into the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. Then, after dissolving in dichloromethane, hexane was added to precipitate a solid, which was filtered and dried to obtain the title compound (0.076 g, 76%) as a pale yellow solid.

1 H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.27 - 7.25 (m, 1 H), 7.04 - 6.96 (m, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 3.46 - 3.43 (m, 4 H), 3.22 - 3.19 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 392.1 (M+ + H). 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 3 ) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.27 - 7.25 (m, 1 H), 7.04 - 6.96 (m, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 3.46 - 3.43 (m, 4 H), 3.22 - 3.19 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 392.1 (M + + H).

제조예 3. N-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-N-(3-메톡시페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성 [화합물 104]Preparation 3. Synthesis of N-(4-(hydroxycarbamoyl)benzyl)-N-(3-methoxyphenyl)morpholine-4-carboxamide [Compound 104]

[단계 1] 메틸 4-(((3-메톡시페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성[Step 1] Synthesis of methyl 4-(((3-methoxyphenyl)amino)methyl)benzoate

Figure pat00041
Figure pat00041

m-아니시딘 (3.23 g, 26.2 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (5.00 g, 21.8 mmol)를 아세토나이트릴 (50 mL)에 녹인 후 N,N-다이이소프로필에틸아민 (5.80 mL, 32.7 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼크로마토그래피 (이산화규소; 에틸아세테이트/헥산= 5 %)로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (5.14 g, 87 %)을 밝은 노란색 액체 형태로 얻었다.After dissolving m-anisidine (3.23 g, 26.2 mmol) and methyl 4-(bromomethyl)benzoate (5.00 g, 21.8 mmol) in acetonitrile (50 mL), N,N-diisopropylethylamine ( 5.80 mL, 32.7 mmol) was added and stirred at room temperature for 16 hours. After the reaction was completed, the mixture was extracted with ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then filtered. After concentration of the filtrate under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (silicon dioxide; ethyl acetate/hexane = 5%) and concentrated to obtain the title compound (5.14 g, 87%) as a bright yellow liquid.

[단계 2] 메틸 4-(((3-메톡시페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성[Step 2] Synthesis of methyl 4-(((3-methoxyphenyl)((4-nitrophenoxy)carbonyl)amino)methyl)benzoate

Figure pat00042
Figure pat00042

메틸 4-(((3-메톡시페닐)아미노)메틸)벤조에이트 (5.14 g, 18.9 mmol), 4-나이트로페닐 클로로포르메이트 (4.20 g, 20.8 mmol)를 아세토나이트릴 (100 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (3.93 g, 28.4 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압농축 후 잔사를 컬럼크로마토그래피 (이산화규소 ; 에틸아세테이트/헥산= 20 %)로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (5.88 g, 71 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.Methyl 4-(((3-methoxyphenyl)amino)methyl)benzoate (5.14 g, 18.9 mmol), 4-nitrophenyl chloroformate (4.20 g, 20.8 mmol) in acetonitrile (100 mL) After melting, potassium carbonate (3.93 g, 28.4 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the mixture was extracted with ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then filtered. After concentrating the filtrate under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (silicon dioxide; ethyl acetate/hexane = 20%) and concentrated to obtain the title compound (5.88 g, 71%) as a yellow liquid.

[단계 3] 메틸 4-((N-(3-메톡시페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성[Step 3] Synthesis of methyl 4-((N-(3-methoxyphenyl)morpholine-4-carboxamido)methyl)benzoate

Figure pat00043
Figure pat00043

메틸 4-(((3-메톡시페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)벤조에이트 (5.88 g, 13.5 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (50 mL)에 녹인 후 몰포린 (2.35 g, 27.0 mmol), 탄산칼륨 (5.60 g, 40.5 mmol)을 첨가하고 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 포화 염화암모늄 수용액으로 추출 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 잔사를 컬럼크로마토그래피 (이산화규소 ; 에틸아세테이트/헥산= 30 %)로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (3.69 g, 71 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.After dissolving methyl 4-(((3-methoxyphenyl)((4-nitrophenoxy)carbonyl)amino)methyl)benzoate (5.88 g, 13.5 mmol) in dimethylformamide (50 mL), molar Porin (2.35 g, 27.0 mmol) and potassium carbonate (5.60 g, 40.5 mmol) were added and stirred at 60 °C for 16 hours. After the reaction was completed, the mixture was extracted with ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride solution, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then filtered. After concentration of the filtrate under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (silicon dioxide; ethyl acetate/hexane = 30 %) and concentrated to obtain the title compound (3.69 g, 71 %) as a yellow solid.

[단계 4] N-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-N-(3-메톡시페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성[Step 4] Synthesis of N-(4-(hydroxycarbamoyl)benzyl)-N-(3-methoxyphenyl)morpholine-4-carboxamide

Figure pat00044
Figure pat00044

메틸 4-((N-(3-메톡시페닐)몰포린-4-카르복스아미노)메틸)벤조에이트 (0.180 g, 0.468 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 녹이고 실온에서 하이드록실아민 (50.0 wt % 수용액; 1.43 mL, 23.4 mmol)을 첨가하고 이어서 수산화칼륨 (0.263 g, 4.68 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 농축물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실온에서 다이클로로메탄 (2 mL)과 헥산 (10 mL)으로 결정화하여 표제 화합물 (0.140 g, 78 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.Methyl 4-((N-(3-methoxyphenyl)morpholine-4-carboxamino)methyl)benzoate (0.180 g, 0.468 mmol) was dissolved in methanol (10 mL) and hydroxylamine (50.0 wt % aqueous solution; 1.43 mL, 23.4 mmol) was added followed by potassium hydroxide (0.263 g, 4.68 mmol) and stirred at the same temperature for 30 minutes. Thereafter, the solvent was removed from the reaction mixture under reduced pressure. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was poured into the obtained concentrate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium chloride, dried with anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from dichloromethane (2 mL) and hexane (10 mL) at room temperature to obtain the title compound (0.140 g, 78 %) as a white solid.

1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.32 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.69 - 6.67 (m, 2 H), 6.62 (m, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.39 - 3.36 (m, 4 H), 3.15 - 3.12 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 386 (M+ + H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.32 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.69 - 6.67 (m, 2 H), 6.62 (m, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.39 - 3.36 (m, 4 H), 3.15 - 3.12 (m, 4 H) . MS (ESI) m/z 386 (M + + H).

제조예 4. (N-(3-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시카바모일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성 [화합물 130]Preparation 4. Synthesis of (N-(3-fluorophenyl)-N-(4-hydroxycarbamoyl)benzyl)morpholine-4-carboxamide [Compound 130]

[단계 1] 메틸 4-((3-플루오로페닐아미노)메틸)벤조에이트의 합성[Step 1] Synthesis of methyl 4-((3-fluorophenylamino)methyl)benzoate

Figure pat00045
Figure pat00045

메틸 4-포르밀벤조에이트 (1.47 g, 8.99 mmol)를 메탄올 (50 mL)에 녹인 후 3-플루오로벤젠아민 (1.0 g, 8.99 mmol)을 넣어준다. 상온에서 3 시간 동안 반응하고 소듐 사이아노보로 하이드라이드(NaCNBH3) (0.56 g, 8.99 mmol)와 아세트산 (1.03 mL, 17.99 mmol)을 넣어준다. 반응물을 상온에서 하루 동안 반응한 후 반응 용매을 감압하여 제거하고 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(이산화규소; 에틸아세테이트/헥산 = 20 %)로 정제하여 표제 화합물 (1.84 g, 79 %)을 얻었다.After dissolving methyl 4-formylbenzoate (1.47 g, 8.99 mmol) in methanol (50 mL), 3-fluorobenzenamine (1.0 g, 8.99 mmol) was added thereto. After reacting at room temperature for 3 hours, sodium cyanoborohydride (NaCNBH 3 ) (0.56 g, 8.99 mmol) and acetic acid (1.03 mL, 17.99 mmol) were added. After the reactant was reacted at room temperature for one day, the reaction solvent was removed under reduced pressure, and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was poured into the mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried with anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silicon dioxide; ethyl acetate/hexane = 20%) to obtain the title compound (1.84 g, 79%).

[단계 2] 메틸 4-(((3-플루오로페닐)((4-나이트로펜옥시)카보닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성[Step 2] Synthesis of methyl 4-(((3-fluorophenyl)((4-nitrophenoxy)carbonyl)amino)methyl)benzoate

Figure pat00046
Figure pat00046

메틸 4-((3-플루오로페닐아미노)메틸)벤조에이트 (2.7 g, 10.4 mmol)와 4-나이트로페닐 클로로포르메이트(4.20 g, 20.8 mmol)를 아세토나이트릴 (100 mL)에 녹이고 탄산칼륨 (4.32 g, 31.2 mmol)을 넣어준다. 상온에서 하루 동안 반응하고 에틸아세테이트로 묽혀준다. 반응물을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산나트륨으로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(이산화규소; 에틸아세테이트/헥산= 20 %)로 정제하여 무색 오일 형태의 표제 화합물 (2.65 g, 60 %)을 얻었다.Methyl 4-((3-fluorophenylamino)methyl)benzoate (2.7 g, 10.4 mmol) and 4-nitrophenyl chloroformate (4.20 g, 20.8 mmol) were dissolved in acetonitrile (100 mL) and carbonic acid Add potassium (4.32 g, 31.2 mmol). React for one day at room temperature and dilute with ethyl acetate. The reaction product was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silicon dioxide; ethyl acetate/hexane = 20%) to obtain the title compound (2.65 g, 60%) as a colorless oil.

[단계 3] 메틸 4-((N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성[Step 3] Synthesis of methyl 4-((N-(3-fluorophenyl)morpholine-4-carboxamido)methyl)benzoate

Figure pat00047
Figure pat00047

메틸 4-(((3-플루오로페닐)((4-나이트로펜옥시)카보닐)아미노)메틸)벤조에이트 (0.32 g, 0.75 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (5 mL)에 녹이고 탄산칼륨 (0.31 g, 2.24 mmol)과 몰포린 (0.13 mL, 1.49 mmol)을 넣어 준다. 60 ℃에서 하루 동안 반응시킨 후 포화 염화암모늄 용액으로 묽혀준다. 에틸아세테이트로 추출한 후 무수 황산나트륨으로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(이산화규소; 에틸아세테이트/헥산= 30 %)로 정제하여 표제 화합물 (0.13 g, 45 %)을 얻었다.Methyl 4-(((3-fluorophenyl)((4-nitrophenoxy)carbonyl)amino)methyl)benzoate (0.32 g, 0.75 mmol) was dissolved in dimethylformamide (5 mL) and potassium carbonate (0.31 g, 2.24 mmol) and morpholine (0.13 mL, 1.49 mmol) are added thereto. After reacting at 60 ℃ for one day, it is diluted with saturated ammonium chloride solution. After extraction with ethyl acetate, the mixture was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silicon dioxide; ethyl acetate/hexane = 30%) to obtain the title compound (0.13 g, 45%).

[단계 4] N-(3-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시카바모일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성[Step 4] Synthesis of N-(3-fluorophenyl)-N-(4-hydroxycarbamoyl)benzyl)morpholine-4-carboxamide

Figure pat00048
Figure pat00048

메틸 4-((N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트 (0.108 g, 0.290 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹이고 실온에서 하이드록실아민 (50.0 wt % 수용액; 1.19 mL, 19.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 수산화칼륨 (0.156 g, 2.78 mmol)을 첨가한 다음 같은 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 (0.062 g, 57 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.Methyl 4-((N-(3-fluorophenyl)morpholine-4-carboxamido)methyl)benzoate (0.108 g, 0.290 mmol) was dissolved in methanol (10 mL) and hydroxylamine (50.0 wt% aqueous solution; 1.19 mL, 19.4 mmol) was added, followed by addition of potassium hydroxide (0.156 g, 2.78 mmol), followed by stirring at the same temperature for 16 hours, and then the reaction mixture was a concentrate obtained by removing the solvent under reduced pressure. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was poured into it, and extraction was performed with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The precipitated solid was filtered and dried to obtain the title compound (0.062 g, 57%) as a white solid.

1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (brs, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.05-6.85 (m, 3H), 4.89 (s, 1H), 3.44-3.42 (m, 4H), 3.18-3.15 (m, 4H), 2.08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 374 (M+ + H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.14 (brs, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.38-7.30 (m, 3H) , 7.05–6.85 (m, 3H), 4.89 (s, 1H), 3.44–3.42 (m, 4H), 3.18–3.15 (m, 4H), 2.08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 374 (M + + H).

제조예 5. N-(3-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시카바모일)벤질)-1,4-옥사제페인-4-카복스아마이드의 합성 [화합물 151]Preparation Example 5. Synthesis of N-(3-fluorophenyl)-N-(4-hydroxycarbamoyl)benzyl)-1,4-oxazepane-4-carboxamide [Compound 151]

[단계 1] 메틸 4-((N-(3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성[Step 1] Synthesis of methyl 4-((N-(3-fluorophenyl)-1,4-oxazepan-4-carboxamido)methyl)benzoate

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제조예 5의 단계 2에서 수득한 메틸 4-(((3-프루오로페닐)((4-나이트로펜옥시)카보닐)아미노)메틸)벤조에이트 (0.290 g, 0.683 mmol), 1,4-옥사제판 (0.188 g, 1.367 mmol) 그리고 탄산칼륨 (0.283 g, 2.050 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹인 반응 용액을 60 ℃에서 하루 동안 교반 한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염산나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피 (이산화규소, 15 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥산= 20 % 에서 50 %)로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.116 g, 43.9 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.Methyl 4-(((3-fluorophenyl)((4-nitrophenoxy)carbonyl)amino)methyl)benzoate (0.290 g, 0.683 mmol) obtained in step 2 of Preparation Example 5, 1, A reaction solution of 4-oxazepane (0.188 g, 1.367 mmol) and potassium carbonate (0.283 g, 2.050 mmol) dissolved in DMF (10 mL) was stirred at 60 °C for one day, and then saturated NaHCO 3 aqueous solution was poured into the reaction mixture. Extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrochloride, dried with anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The concentrate was purified by column chromatography (silicon dioxide, 15 g cartridge; ethyl acetate/hexane = from 20% to 50%) and concentrated to obtain the title compound (0.116 g, 43.9%) as a colorless liquid.

[단계 2] N-(3-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시카바모일)벤질)-1,4-옥사제페인-4-카복스아마이드의 합성[Step 2] Synthesis of N-(3-fluorophenyl)-N-(4-hydroxycarbamoyl)benzyl)-1,4-oxazepane-4-carboxamide

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메틸 4-((N-(3-플루오로페닐)-1,4-옥사제페인-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트 (0.116 g, 0.3 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 녹이고 하이드록실아민 수용액 (50 wt%, 1 mL)과 수산화칼륨 (0.168 g, 3.01 mmol)을 넣고 하루 밤 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 에틸아세테이트로와 물을 사용해서 추출(work up) 하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조 여과하고 감압 농축한 후 잔사를 다이에틸에테르에서 교반하여 고체 생성물을 만들고 여과한 다음 건조하여 표제 화합물 (0.032 g, 27.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.Methyl 4-((N-(3-fluorophenyl)-1,4-oxazepane-4-carboxamido)methyl)benzoate (0.116 g, 0.3 mmol) was dissolved in methanol (10 mL) and hydrated. An aqueous solution of oxylamine (50 wt%, 1 mL) and potassium hydroxide (0.168 g, 3.01 mmol) were added and stirred overnight. After completion of the reaction, methanol was distilled off under reduced pressure and extracted using ethyl acetate and water (work up). The extract was dry filtered over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was stirred in diethyl ether to give a solid product which was filtered and dried to give the title compound (0.032 g, 27.5%) as a white solid.

<실시예 1> 섬유화 단백질 발현 억제 효과<Example 1> Effect of inhibiting fibrotic protein expression

본 발명에 따른 화합물의 특발성폐섬유증 예방 또는 치료 효과를 확인하기 위하여, 섬유화 단백질의 발현을 분석하였다.In order to confirm the preventive or therapeutic effect of the compound according to the present invention on idiopathic pulmonary fibrosis, the expression of fibrotic proteins was analyzed.

폐 섬유아세포 세포주인 MRC-5 세포를 6-웰 플레이트(6-well plate)에 1 Х 105 cells/well로 시딩(seeding)하고 CO2 인큐베이터(37℃, 5% CO2)에서 24 시간 동안 배양하였다. 이후 혈청 결핍(serum starvation)을 위하여 EMEM(1% FBS, 1% P/S) 배양액으로 배양액을 교체하고 CO2 인큐베이터(37℃, 5% CO2)에서 24 시간 동인 배양하였다. 혈청 결핍 후 1 μM의 시험 물질(42, 68, 104, 130 및 151 화합물)을 5 ng/mL TGF-β1과 함께 처리하고 CO2 인큐베이터(37℃, 5% CO2)에서 48 시간 동안 배양하였다. 대조군 및 TGF-β1 단독 처리군에는 0.1% DMSO가 포함된 배양액을 넣어주었다. 배양이 끝난 세포의 섬유화 단백질(fibrotic proteins; proCOL1A1, LOXL2) 발현을 웨스턴 블롯(western blot)을 이용하여 비교하였다.MRC-5 cells, a lung fibroblast cell line, were seeded in a 6-well plate at 1 Х 10 5 cells/well and incubated in a CO 2 incubator (37°C, 5% CO 2 ) for 24 hours. cultured. Thereafter, the culture medium was replaced with EMEM (1% FBS, 1% P/S) culture medium for serum starvation, and the culture medium was cultured for 24 hours in a CO 2 incubator (37° C., 5% CO 2 ). After serum starvation, 1 μM of test substances (compounds 42, 68, 104, 130 and 151) were treated with 5 ng/mL TGF-β1 and cultured in a CO 2 incubator (37°C, 5% CO 2 ) for 48 hours. . A culture solution containing 0.1% DMSO was added to the control group and the TGF-β1 alone treatment group. The expression of fibrotic proteins (proCOL1A1, LOXL2) in the cultured cells was compared using western blot.

세포를 100 μL RIPA 완충액[프로테이나제(proteinase) & 포스포타아제(phosphatase) 억제제 함유]에 용해하고 얼음 위에서 30 분 동안 인큐베이션(incubation)하였다. 이를 13,000 g, 4℃에서 20분 동안 원심분리하였다. 상청액을 분리하고 BCA 단백질 분석 키트(BCA protein assay kit)를 이용하여 정량하였다. 이후 NuPAGE 샘플 환원제(NuPAGE sample reducing agent)와 NuPAGE LDS 샘플 완충액(NuPAGE LDS sample buffer)(4X)를 넣어 0.5 μg/μL의 농도로 샘플을 준비하였다. 준비된 샘플을 100℃에서 5분 동안 끓여서 단백질을 변성시켰다. 5 μg의 단백질을 NuPAGE Novex 4-12% Bis-Tris 겔에 로딩(loading) 후 120 V에서 분리하고 이를 iBlot 2 dry blotting system을 통해 니트로셀룰로스(NC) 멤브레인으로 옮겼다. 이후 멤브레인은 블로킹 용액(blocking solution; EzBlock Chemi : 증류수 = 1 : 4)으로 상온에서 30분 동안 블로킹(blocking)하였다. 멤브레인을 1차 항체와 4℃에서 밤새도록 반응시킨 뒤, 이를 1Х TBST로 10분씩 3번 세척하였다. 이후 HRP(Horseradish peroxidase)-결합(linked) 2차 항체와 상온에서 1시간 동안 반응시키고, 1Х TBST로 10분씩 3번 세척하였다. 1차와 2차 항체는 블로킹 용액과 1Х TBST를 1 : 4의 비율로 섞은 용액에 희석하였다. 이후 AmershamTM ECL selectTM 웨스턴 블롯 검출 시약(western blotting detection reagent)과 ChemiDocTM MP imaging system을 사용하여 단백질을 시각화하였다. 관찰된 단백질은 Image Lab 5.0 소프트웨어를 이용해 정량한 뒤, β-액틴(β-actin) 수치를 이용하여 보정하였다.Cells were lysed in 100 μL RIPA buffer (containing proteinase & phosphatase inhibitors) and incubated on ice for 30 minutes. It was centrifuged at 13,000 g, 4°C for 20 minutes. The supernatant was separated and quantified using a BCA protein assay kit. Then, a sample was prepared at a concentration of 0.5 μg/μL by adding NuPAGE sample reducing agent and NuPAGE LDS sample buffer (4X). The prepared samples were boiled at 100 °C for 5 minutes to denature the proteins. 5 μg of protein was loaded on a NuPAGE Novex 4-12% Bis-Tris gel, separated at 120 V, and transferred to a nitrocellulose (NC) membrane through an iBlot 2 dry blotting system. Thereafter, the membrane was blocked with a blocking solution (EzBlock Chemi: distilled water = 1:4) at room temperature for 30 minutes. After the membrane was reacted with the primary antibody overnight at 4° C., it was washed three times with 1Х TBST for 10 minutes each. Thereafter, HRP (Horseradish peroxidase)-linked secondary antibody was reacted at room temperature for 1 hour, and washed three times for 10 minutes each with 1Х TBST. The primary and secondary antibodies were diluted in a mixture of blocking solution and 1Х TBST at a ratio of 1 : 4. Then, proteins were visualized using Amersham TM ECL select TM Western blotting detection reagent and ChemiDoc TM MP imaging system. Observed proteins were quantified using Image Lab 5.0 software and corrected using β-actin values.

GraphPad Prism 5.0 software를 이용하여 One-way ANOVA를 수행하였다(post hoc: Dunnett's multiple comparison test). 모든 데이터는 평균 ± SEM으로 표기하고, P < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.One-way ANOVA was performed using GraphPad Prism 5.0 software (post hoc: Dunnett's multiple comparison test). All data are expressed as mean ± SEM, and P < 0.05 was considered statistically significant.

그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 처리 시 TGF-β1으로 유도된 proCOL1A1 및 LOXL2의 발현이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.As a result, as shown in FIG. 1, it was confirmed that the expression of proCOL1A1 and LOXL2 induced by TGF-β1 was significantly suppressed when the compound of the present invention was treated.

따라서, 본 발명의 화합물은 섬유화 단백질 발현 억제 효과를 나타내며, 이로부터 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.Therefore, it was found that the compound of the present invention exhibits an effect of inhibiting the expression of fibrotic protein, and thus can be usefully used for the prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.

<실시예 2> BLM 유도 폐섬유화증 동물 모델에서의 치료 효과<Example 2> Therapeutic effect in BLM-induced pulmonary fibrosis animal model

8주령, 수컷, C57BL/6 마우스에 케타민 하이드로클로라이드(ketamine hydrochloride, 2 mg/mouse)와 자일라진 하이드로클로라이드(xylazine hydrochloride, 0.07 mg/mouse)를 복강 내(i.p.)로 투여하여 마취한 뒤, 1 mg/kg(50 μL/mouse) 농도의 블레오마이신(bleomycin; BLM) 용액을 비강 내(i.n.)로 투여하여 폐섬유화증 모델을 준비하였다. 시험물질은 BLM 투여 일주일 이후부터 총 14일간 투여하였다.After intraperitoneal (i.p.) administration of ketamine hydrochloride (2 mg/mouse) and xylazine hydrochloride (0.07 mg/mouse) to 8-week-old male C57BL/6 mice, they were anesthetized and 1 A pulmonary fibrosis model was prepared by intranasal (i.n.) administration of a bleomycin (BLM) solution at a concentration of mg/kg (50 μL/mouse). The test material was administered for a total of 14 days from one week after BLM administration.

본 발명의 화합물의 치료 효과를 확인하기 위하여 BLM 유도 폐섬유화증 마우스를 투여 물질[비히클(vehicle; Veh) 또는 42 화합물(42)], 투여 경로[경구투여(PO)] 및 투여 주기[1일 1회(QD)]에 따라 하기 표 1과 같이 그룹화하였다.In order to confirm the therapeutic effect of the compound of the present invention, mice with BLM-induced pulmonary fibrosis were treated with the administered substance [vehicle; 1 time (QD)] were grouped as shown in Table 1 below.

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GraphPad Prism 8.1.1 software를 이용하여 Two-way ANOVA를 수행하였다(Mann-Whitney test). 모든 데이터는 평균 ± SEM으로 표기하고, P < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.Two-way ANOVA was performed using GraphPad Prism 8.1.1 software (Mann-Whitney test). All data are expressed as mean ± SEM, and P < 0.05 was considered statistically significant.

<실시예 2-1> 체중 변화 분석<Example 2-1> Body weight change analysis

본 발명에 따른 화합물의 특발성폐섬유증 예방 또는 치료 효과를 확인하기 위하여, 마우스의 체중 변화를 분석하였다. 체중은 매일 측정하여 기록하였다.In order to confirm the preventive or therapeutic effect of the compound according to the present invention on idiopathic pulmonary fibrosis, the weight change of mice was analyzed. Body weight was measured and recorded daily.

그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, BLM에 의해 폐섬유화증이 유발된 마우스에서는 체중 감소가 나타나고, 본 발명의 화합물 처리 시 감소된 체중이 회복되는 것을 확인하였다.As a result, as shown in FIG. 2, it was confirmed that weight loss was observed in mice induced with pulmonary fibrosis by BLM, and the reduced body weight was recovered when treated with the compound of the present invention.

따라서, 본 발명의 화합물은 감소된 체중의 회복 효과를 나타내며, 이로부터 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.Therefore, it was found that the compound of the present invention exhibits a recovery effect of reduced body weight, and thus can be usefully used for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis.

<실시예 2-2> 기관지폐포세척액(Broncho alveolar lavage fluid; BALF) 분석<Example 2-2> Broncho alveolar lavage fluid (BALF) analysis

본 발명에 따른 화합물의 특발성폐섬유증 예방 또는 치료 효과를 확인하기 위하여, 기관지폐포세척액(Broncho alveolar lavage fluid; BALF)을 분석하였다. BALF를 수집하기 위해 기관(trachea)에 캐뉼라(cannula)를 삽입한 후 폐를 PBS(0.4, 0.3 및 0.3 mL, 총 1 mL)로 세척하였다. 수집된 BALF를 Eppendorf 시험관에 넣고 원심분리(5 분/3500 rpm/4℃)한 후 600 μL의 PBS에 재현탁하였다. 총 세포 및 분화된 세포의 수를 분석하였다.In order to confirm the preventive or therapeutic effect of the compound according to the present invention on idiopathic pulmonary fibrosis, bronchoalveolar lavage fluid (BALF) was analyzed. After inserting a cannula into the trachea to collect BALF, the lungs were washed with PBS (0.4, 0.3, and 0.3 mL, total 1 mL). The collected BALF was placed in an Eppendorf test tube, centrifuged (5 min/3500 rpm/4° C.), and resuspended in 600 μL of PBS. Total and differentiated cell numbers were analyzed.

그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, BLM에 의해 폐섬유화증이 유발된 마우스에서는 총 세포, 호중구(neutrophil), 림프구(lymphocyte) 및 대식세포(macrophage)의 수가 증가하고, 본 발명의 화합물 처리 시 증가된 총 세포, 호중구, 림프구 및 대식세포의 수가 감소되는 것을 확인하였다.As a result, as shown in FIG. 3, the number of total cells, neutrophils, lymphocytes, and macrophages increased in mice induced with pulmonary fibrosis by BLM, and upon treatment with the compound of the present invention It was confirmed that the increased number of total cells, neutrophils, lymphocytes and macrophages were decreased.

따라서, 본 발명의 화합물은 염증세포의 침윤 억제 효과를 나타내며, 이로부터 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.Therefore, it was found that the compound of the present invention exhibits an effect of inhibiting inflammatory cell infiltration, and thus can be usefully used for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis.

<실시예 2-3> 폐 무게 변화 분석<Example 2-3> Analysis of lung weight change

본 발명에 따른 화합물의 특발성폐섬유증 예방 또는 치료 효과를 확인하기 위하여, 마우스의 폐 무게 변화를 분석하였다. 마우스에서 적출한 폐의 무게를 측정하였다.In order to confirm the preventive or therapeutic effect of the compound according to the present invention on idiopathic pulmonary fibrosis, changes in lung weight of mice were analyzed. The weight of lungs extracted from mice was measured.

그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, BLM에 의해 폐섬유화증이 유발된 마우스에서는 폐의 무게가 증가하고, 본 발명의 화합물 처리 시 증가된 폐의 무게가 감소되는 것을 확인하였다.As a result, as shown in FIG. 4, it was confirmed that the weight of the lungs increased in mice induced with pulmonary fibrosis by BLM, and the increased weight of the lungs was reduced when treated with the compound of the present invention.

따라서, 본 발명의 화합물은 증가된 폐 무게 감소 효과를 나타내며, 이로부터 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.Therefore, it was found that the compound of the present invention exhibits an increased lung weight reduction effect, and thus can be usefully used for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis.

<실시예 2-4> 유전자 발현 분석<Example 2-4> Gene expression analysis

본 발명에 따른 화합물의 특발성폐섬유증 예방 또는 치료 효과를 확인하기 위하여, 섬유화 유전자의 발현을 분석하였다. 750 μL의 트리졸(trizol) 시약이 들어있는 Precellys CK28 Hard Tissue 튜브에 폐 조직을 넣고 균질화하였다. 상기 균질액에 150 μL의 클로로포름을 넣고 세게 흔든 다음 실온에서 3분 동안 배양한 후, 상 분리를 위해 6,000 g, 4℃에서 15분 동안 원심분리하였다. 수성 상을 수집하고 제조사의 지침(Macherey-Nagel)에 따라 NucleoSpin 96 RNA Core kit를 이용하여 RNA를 추가로 분리하였다. RNA는 60 μL의 RNase free water에 용리(elute)하고 RNA 농도는 260 nm에서의 흡광도를 이용하여 결정하였다. 제조사의 지침(Life Technologies)에 따라 High Capacity RT Kit를 이용하여 총 500 ng의 분리된 RNA를 cDNA로 역전사하였다. 역전사 반응 종료 후, 수득된 cDNA를 RNAse free water에서 5배 희석하였다. COK1A1, FN1, PAI1, TIMP-1 및 SPP1의 유전자 발현은 real time PCR AriaMX Instrument(Agilent Technologies)를 이용하여 측정하였다. In order to confirm the preventive or therapeutic effect of the compound according to the present invention on idiopathic pulmonary fibrosis, the expression of fibrosis genes was analyzed. Lung tissue was put into a Precellys CK28 Hard Tissue tube containing 750 μL of trizol reagent and homogenized. 150 μL of chloroform was added to the homogenate, shaken vigorously, and incubated at room temperature for 3 minutes, followed by centrifugation at 6,000 g and 4° C. for 15 minutes for phase separation. The aqueous phase was collected and RNA was further isolated using the NucleoSpin 96 RNA Core kit according to the manufacturer's instructions (Macherey-Nagel). RNA was eluted in 60 μL of RNase free water and RNA concentration was determined using absorbance at 260 nm. A total of 500 ng of isolated RNA was reverse transcribed into cDNA using a High Capacity RT Kit according to the manufacturer's instructions (Life Technologies). After completion of the reverse transcription reaction, the obtained cDNA was diluted 5-fold in RNAse free water. Gene expressions of COK1A1, FN1, PAI1, TIMP-1 and SPP1 were measured using real time PCR AriaMX Instrument (Agilent Technologies).

그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, BLM에 의해 폐섬유화증이 유발된 마우스에서는 COK1A1, FN1, PAI1, TIMP-1 및 SPP1의 유전자 발현이 증가하고, 본 발명의 화합물 처리 시 증가된 상기 유전자 발현이 감소되는 것을 확인하였다.As a result, as shown in FIG. 5, the gene expression of COK1A1, FN1, PAI1, TIMP-1 and SPP1 increased in mice induced pulmonary fibrosis by BLM, and the gene expression increased when treated with the compound of the present invention It was confirmed that this decreased.

따라서, 본 발명의 화합물은 섬유화 유전자 발현 억제 효과를 나타내며, 이로부터 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.Therefore, it was found that the compound of the present invention exhibits an effect of inhibiting fibrotic gene expression, and thus can be usefully used for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis.

<실시예 2-5> 조직병리학적(histopathological) 분석<Example 2-5> Histopathological analysis

본 발명에 따른 화합물의 특발성폐섬유증 예방 또는 치료 효과를 확인하기 위하여, 조직병리학적 평가를 진행하였다. 폐 검체는 파라핀에 포매하였다. 섬유화 조직에 대해 슬라이드를 염색하였다. Ashcroft score를 이용하여 폐의 조직학적 변화를 평가하였다. Digital image analysis(Calopix software, TRIBVN)로 de novo collagen 1A1(CO1A1) deposition을 평가하였다.In order to confirm the preventive or therapeutic effect of the compound according to the present invention on idiopathic pulmonary fibrosis, histopathological evaluation was conducted. Lung specimens were embedded in paraffin. Slides were stained for fibrotic tissue. Histological changes in the lungs were evaluated using the Ashcroft score. De novo collagen 1A1 (CO1A1) deposition was evaluated by digital image analysis (Calopix software, TRIBVN).

그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, BLM에 의해 폐섬유화증이 유발된 마우스에서는 Ashcroft score가 증가하고, 본 발명의 화합물 처리 시 증가된 Ashcroft score가 감소되는 것을 확인하였다.As a result, as shown in FIG. 6, it was confirmed that the Ashcroft score increased in mice induced pulmonary fibrosis by BLM, and the increased Ashcroft score decreased when treated with the compound of the present invention.

또한 도 7에 나타난 바와 같이, BLM에 의해 폐섬유화증이 유발된 마우스에서는 de novo collagen 1A1 deposition이 증가하고, 본 발명의 화합물 처리 시 증가된 de novo collagen 1A1 deposition이 감소되는 것을 확인하였다.In addition, as shown in FIG. 7 , it was confirmed that de novo collagen 1A1 deposition was increased in mice induced with pulmonary fibrosis by BLM, and increased de novo collagen 1A1 deposition was decreased when treated with the compound of the present invention.

따라서, 본 발명의 화합물은 항섬유화 효과를 나타내며, 이로부터 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.Therefore, it was found that the compound of the present invention exhibits an anti-fibrotic effect and can be usefully used for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis.

<실시예 3> 콜라겐 겔 수축 분석(Collagen gel contraction assay)<Example 3> Collagen gel contraction assay

본 발명에 따른 화합물의 특발성폐섬유증 예방 또는 치료 효과를 확인하기 위하여, 콜라겐 겔 수축 정도를 분석하였다.In order to confirm the preventive or therapeutic effect of the compound according to the present invention on idiopathic pulmonary fibrosis, the degree of collagen gel contraction was analyzed.

4 Х 105 개의 LL29 세포(IPF 환자 유래 폐섬유화세포)를 포함한 콜라겐 겔에 3 ng/mL TGF-β1을 단독 혹은 다양한 농도(0.3, 1, 3, 10 μM)의 42 화합물과 함께 처리한 뒤, 192 시간 동안 배양하였다. 대조군과 TGF-β1 단독 처리군에는 0.1% DMSO를 처리하였다.4 Х 10 A collagen gel containing 5 LL29 cells (IPF patient-derived pulmonary fibrosis cells) was treated with 3 ng/mL TGF-β1 alone or together with 42 compounds at various concentrations (0.3, 1, 3, 10 μM) , incubated for 192 hours. The control group and the TGF-β1 alone treatment group were treated with 0.1% DMSO.

GraphPad Prism 5.0 software를 이용하여 One-way ANOVA를 수행하였다(post hoc: Dunnett's multiple comparison test). 모든 데이터는 평균 ± SEM으로 표기하고, P < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.One-way ANOVA was performed using GraphPad Prism 5.0 software (post hoc: Dunnett's multiple comparison test). All data are expressed as mean ± SEM, and P < 0.05 was considered statistically significant.

그 결과, 도 8 및 9에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 처리 시 TGF-β1으로 유도된 콜라겐 수축이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.As a result, as shown in FIGS. 8 and 9 , it was confirmed that collagen contraction induced by TGF-β1 was significantly suppressed when the compound of the present invention was treated.

따라서, 본 발명의 화합물은 항섬유화 효과를 나타내며, 이로부터 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.Therefore, it was found that the compound of the present invention exhibits an anti-fibrotic effect and can be usefully used for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis.

<실시예 4> 섬유아세포 이동 분석(Fibroblast migration assay)<Example 4> Fibroblast migration assay

본 발명에 따른 화합물의 특발성폐섬유증 예방 또는 치료 효과를 확인하기 위하여, 섬유아세포의 이동을 분석하였다.In order to confirm the preventive or therapeutic effect of the compound according to the present invention on idiopathic pulmonary fibrosis, migration of fibroblasts was analyzed.

IPF 환자 폐조직에서 유래한 섬유아세포(Diseased human lung fibroblast-IPF; DHLF-IPF)를 합류 단층(confluent monolayer)으로 배양하였다. 24 시간 동안 혈청 결핍(serum starvation) 상태로 만든 후 200 μL 마이크로 피펫 팁을 이용하여 스크래치를 만들었다. 이후 42 화합물을 최종 농도가 1.5, 3 μM이 되도록 세포배양액에 준비하고 처리하였다. 대조군에는 0.1% DMSO를 처리하였다. 이를 15 시간 동안 더 배양하고 위상차현미경을 이용하여 세포의 이동거리를 측정하였다.Diseased human lung fibroblast-IPF (DHLF-IPF) derived from lung tissue of IPF patients was cultured as a confluent monolayer. After serum starvation for 24 hours, scratches were made using a 200 μL micropipette tip. Thereafter, 42 compounds were prepared and treated in cell culture medium to a final concentration of 1.5 or 3 μM. The control group was treated with 0.1% DMSO. This was further incubated for 15 hours and the migration distance of the cells was measured using a phase contrast microscope.

GraphPad Prism 5.0 software를 이용하여 One-way ANOVA를 수행하였다(post hoc: Dunnett's multiple comparison test). 모든 데이터는 평균 ± SEM으로 표기하고, P < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.One-way ANOVA was performed using GraphPad Prism 5.0 software (post hoc: Dunnett's multiple comparison test). All data are expressed as mean ± SEM, and P < 0.05 was considered statistically significant.

그 결과, 도 10 및 11에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 처리 시 DHLF-IPF 세포의 이동이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다.As a result, as shown in FIGS. 10 and 11, it was confirmed that the migration of DHLF-IPF cells was significantly inhibited when the compound of the present invention was treated.

따라서, 본 발명의 화합물은 항섬유화 효과를 나타내며, 이로부터 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.Therefore, it was found that the compound of the present invention exhibits an anti-fibrotic effect and can be usefully used for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis.

<실시예 5> 섬유아세포 증식 분석(Fibroblast proliferation assay)<Example 5> Fibroblast proliferation assay

본 발명에 따른 화합물의 특발성폐섬유증 예방 또는 치료 효과를 확인하기 위하여, 섬유아세포의 증식을 분석하였다.In order to confirm the preventive or therapeutic effect of the compound according to the present invention on idiopathic pulmonary fibrosis, the proliferation of fibroblasts was analyzed.

eFluor670 염료가 표지된 NHLF(normal human lung fibroblast) 세포를 100 mm 접시에 8 Х 105 cells로 시딩하였다(Day 0). 시딩 24 시간 후(Day 1), 30 ng/mL PDGF-BB를 단독 혹은 다양한 농도(0.01, 0.03, 0.3, 1, 3 μM)의 42 화합물과 함께 처리한 뒤, 48 시간 동안 배양하였다(Day 3). Day 3에 세포를 트립신처리(trypsinization)하여 단일 세포로 부유시킨 뒤, 유세포분석기(flow cytometry)를 이용하여 세포 증식을 평가하였다.NHLF (normal human lung fibroblast) cells labeled with eFluor670 dye were seeded with 8 Х 10 5 cells in a 100 mm dish (Day 0). 24 hours after seeding (Day 1), 30 ng/mL PDGF-BB was treated alone or with 42 compounds at various concentrations (0.01, 0.03, 0.3, 1, 3 μM), and cultured for 48 hours (Day 3 ). On Day 3, the cells were trypsinized and suspended as single cells, and cell proliferation was evaluated using flow cytometry.

GraphPad Prism 5.0 software를 이용하여 One-way ANOVA를 수행하였다(post hoc: Dunnett's multiple comparison test). 모든 데이터는 평균 ± SEM으로 표기하고, P < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.One-way ANOVA was performed using GraphPad Prism 5.0 software (post hoc: Dunnett's multiple comparison test). All data are expressed as mean ± SEM, and P < 0.05 was considered statistically significant.

그 결과, 도 12에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 처리 시 PDGF-BB로 유도된 세포의 증식이 억제되는 것을 확인하였다.As a result, as shown in FIG. 12 , it was confirmed that the cell proliferation induced by PDGF-BB was inhibited when the compound of the present invention was treated.

따라서, 본 발명의 화합물은 항섬유화 효과를 나타내며, 이로부터 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.Therefore, it was found that the compound of the present invention exhibits an anti-fibrotic effect and can be usefully used for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.Having described specific parts of the present invention in detail above, it will be clear to those skilled in the art that these specific descriptions are only preferred embodiments, and the scope of the present invention is not limited thereby. will be. Accordingly, the substantial scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.

Claims (6)

하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 특발성폐섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 I]
Figure pat00052

상기 식에서,
A는
Figure pat00053
이고,
Xa 및 Xb 는 각각 독립적으로 CH 또는 N 이며,
L1 및 L2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, 또는 -C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며,
Q 는 C(=O), S(=O)2, S(=O) 또는 C(=NH)이며,
Y 는 하기 그룹으로부터 선택되며
Figure pat00054
,
M은 C, N, O, S 또는 S(=O)2 이며 (이때, M이 C인 경우 l 및 m은 1이고, M이 N인 경우 l은 1이고 m은 0이며, M이 O, S 또는 S(=O)2 인 경우 l 및 m은 0 임),
Ra1 및 Ra2 는 각각 독립적으로, 수소; 하이드록시; 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬; -C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알코올; 벤즈하이드릴; N, O, S 중 1 내지 3개의 헤테로 원자를 고리원으로 포함하는 포화 또는 불포화의 5 내지 7원 헤테로 고리화 화합물로 치환된 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬(이때, 헤테로 고리화 화합물은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 임의적으로 OH, OCH3, CH3, CH2CH3, 또는 할로겐으로 치환될 수 있음); N, O, S 중 1 내지 3개의 헤테로 원자를 고리원으로 포함하는 포화 또는 불포화의 5 내지 7원 헤테로 고리화 화합물(이때, 헤테로 고리화 화합물은 비치환되거나 하나 이상의 수소가 임의적으로 OH, OCH3, CH3, CH2CH3, 또는 할로겐으로 치환될 수 있음); 치환되지 않거나 하나 이상의 수소가 할로겐, C1-4알콕시, C1-2알킬 또는 하이드록시로 치환된 페닐; 치환되지 않거나 하나 이상의 수소가 할로겐, C1-4알콕시, C1-2알킬 또는 하이드록시로 치환된 벤질; -S(=O)2CH3; 할로겐; -C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시; -C2-6 알콕시알킬; -C(=O)Rx, 여기서 Rx는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3 알킬 또는 C3-10의 사이클로알킬이며;
Figure pat00055
, 여기서 Rc 및 Rd 는 독립적으로, 수소, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
Figure pat00056
또는
Figure pat00057
이며,
n 은 0, 1 또는 2의 정수이고,
Rb 는 수소; 하이드록시; 치환되지 않거나 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 -C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬; -C(=O)CH3; -C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 히드록시알킬; -C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시; -C2-6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시알킬; -CF3; 할로겐; 또는
Figure pat00058
이고,
Re 및 Rf 는 각각 독립적으로, 수소 또는 -C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며, 및
Z는 하기의 그룹으로부터 선택되며
Figure pat00059
,
Pa 및 Pb 는 각각 독립적으로,
Figure pat00060
; 수소; 하이드록시; 치환되지 않거나 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 할로겐; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시; -C2-6 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 알콕시; -CH2F; 또는 -C1-3의 알코올이며,
여기서
Figure pat00061
는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 인돌, 인다졸, 피페라진, 퀴놀린, 퓨란, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘 또는 하기 그룹으로부터 선택된 고리이며
Figure pat00062
,
x, y 및 z 는 각각 독립적으로 0 또는 1의 정수이며,
Rg1, Rg2 및 Rg3 은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; -C1-3알킬; -CF3; -C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시; -C2-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 알콕시; -C(=O)CH3; -C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 히드록시알킬; -N(CH3)2; 할로겐; 페닐; -S((=O)2)CH3; 또는 하기 그룹으로부터 선택된다
Figure pat00063
.A pharmaceutical composition for preventing or treating idiopathic pulmonary fibrosis containing a compound represented by Formula I, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
[Formula I]
Figure pat00052

In the above formula,
A is
Figure pat00053
ego,
Xa and Xb are each independently CH or N,
L 1 and L 2 are each independently hydrogen, halogen, -CF 3 , or -C 1-3 straight-chain or branched-chain alkyl;
Q is C(=0), S(=0) 2 , S(=0) or C(=NH);
Y is selected from the group
Figure pat00054
,
M is C, N, O, S or S(=O) 2 (wherein, when M is C, l and m are 1, and when M is N, l is 1 and m is 0, M is O, l and m are 0 if S or S(=O) 2 ;
R a1 and R a2 are each independently hydrogen; hydroxy; -C 1-4 straight or branched chain alkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogen; -C 1-4 straight or branched chain alcohol; benzhydryl; -C 1-4 straight-chain or branched-chain alkyl substituted with a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic compound containing 1 to 3 heteroatoms of N, O, and S as a ring member (heterocyclic compound in this case) may be unsubstituted or one or more hydrogens may be optionally substituted with OH, OCH 3 , CH 3 , CH 2 CH 3 , or halogen); A saturated or unsaturated 5 to 7 membered heterocyclic compound containing 1 to 3 heteroatoms of N, O, and S as a ring member (heterocyclized compound is unsubstituted or one or more hydrogen is optionally OH, OCH 3 , CH 3 , CH 2 CH 3 , or halogen); phenyl unsubstituted or in which one or more hydrogens are replaced by halogen, C 1-4 alkoxy, C 1-2 alkyl or hydroxy; benzyl unsubstituted or substituted with one or more hydrogens by halogen, C 1-4 alkoxy, C 1-2 alkyl or hydroxy; -S(=O) 2 CH 3 ; halogen; -C 1-6 straight-chain or branched-chain alkoxy; -C 2-6 alkoxyalkyl; -C(=0)R x , where R x is straight or branched C 1-3 alkyl or C 3-10 cycloalkyl;
Figure pat00055
, wherein R c and R d are independently hydrogen, C 1-3 straight or branched chain alkyl;
Figure pat00056
or
Figure pat00057
is,
n is an integer of 0, 1 or 2;
R b is hydrogen; hydroxy; -C 1-6 straight-chain or branched-chain alkyl which is unsubstituted or where one or more hydrogens are replaced by halogen; -C(=0)CH 3 ; -C 1-4 straight-chain or branched-chain hydroxyalkyl; -C 1-6 straight-chain or branched-chain alkoxy; -C 2-6 straight-chain or branched-chain alkoxyalkyl; -CF 3 ; halogen; or
Figure pat00058
ego,
R e and R f are each independently hydrogen or -C 1-3 straight or branched chain alkyl, and
Z is selected from the group of
Figure pat00059
,
P a and P b are each independently,
Figure pat00060
; hydrogen; hydroxy; -C 1-4 straight or branched chain alkyl which is unsubstituted or where one or more hydrogens are replaced by halogen; halogen; -CF 3 ; -OCF 3 ; -CN; -C 1-6 straight-chain or branched-chain alkoxy; -C 2-6 straight-chain or branched-chain alkyl alkoxy; -CH 2 F; Or an alcohol of -C 1-3 ,
here
Figure pat00061
is phenyl, pyridine, pyrimidine, thiazole, indole, indazole, piperazine, quinoline, furan, tetrahydropyridine, piperidine or a ring selected from the following groups:
Figure pat00062
,
x, y and z are each independently an integer of 0 or 1,
R g1 , R g2 and R g3 are each independently hydrogen; hydroxy; -C 1-3 alkyl; -CF 3 ; -C 1-6 straight-chain or branched-chain alkoxy; -C 2-6 straight or branched chain alkyl alkoxy; -C(=0)CH 3 ; -C 1-4 straight-chain or branched-chain hydroxyalkyl; -N(CH 3 ) 2 ; halogen; phenyl; -S((=0) 2 )CH 3 ; or is selected from the following groups
Figure pat00063
. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물인, 약학적 조성물:
[화학식 Ia]
Figure pat00064

상기 식에서,
Y 는 하기 그룹으로부터 선택되며
Figure pat00065
,
이때 M, l, m, n, Ra1, Ra2, 및 Rb 는 각각 제1항에서 정의된 바와 동일하고,
Z 는
Figure pat00066
이며,
Pa 및 Pb 는 각각 독립적으로, 수소; 하이드록시; 치환되지 않거나 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 -C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 할로겐; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시; -C2-6 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 알콕시; -CH2F; 또는 -C1-3의 알코올이다.The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the compound represented by Formula I is a compound represented by Formula Ia:
[Formula Ia]
Figure pat00064

In the above formula,
Y is selected from the group
Figure pat00065
,
In this case, M, l, m, n, R a1 , R a2 , and R b are each the same as defined in claim 1,
Z is
Figure pat00066
is,
P a and P b are each independently hydrogen; hydroxy; -C 1-4 straight or branched chain alkyl which is unsubstituted or where one or more hydrogens are replaced by halogen; halogen; -CF 3 ; -OCF 3 ; -CN; -C 1-6 straight-chain or branched-chain alkoxy; -C 2-6 straight-chain or branched-chain alkyl alkoxy; -CH 2 F; or -C 1-3 alcohol. 제2항에 있어서,
Y 는 하기 그룹으로부터 선택되며
Figure pat00067
,
이때, n 및 Rb 는 각각 제1항에서 정의된 바와 동일하고,
Z 는
Figure pat00068
이며,
Pa 및 Pb 는 각각 독립적으로, 수소; 할로겐; -CF3; 또는 -C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다.According to claim 2,
Y is selected from the group
Figure pat00067
,
At this time, n and R b are each the same as defined in claim 1,
Z is
Figure pat00068
is,
P a and P b are each independently hydrogen; halogen; -CF 3 ; or -C 1-6 straight-chain or branched-chain alkoxy. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인 것인, 약학적 조성물:
Figure pat00069

Figure pat00070

Figure pat00071

Figure pat00072

Figure pat00073

Figure pat00074

Figure pat00075

Figure pat00076

Figure pat00077

Figure pat00078

Figure pat00079

Figure pat00080

Figure pat00081

Figure pat00082
The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the compound represented by Formula I is a compound listed in the following table:
Figure pat00069

Figure pat00070

Figure pat00071

Figure pat00072

Figure pat00073

Figure pat00074

Figure pat00075

Figure pat00076

Figure pat00077

Figure pat00078

Figure pat00079

Figure pat00080

Figure pat00081

Figure pat00082
 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인 것인, 약학적 조성물:
Figure pat00083
The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the compound represented by Formula I is a compound listed in the following table:
Figure pat00083
 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여되는 것인, 약학적 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the pharmaceutical composition is administered orally.
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