KR20230061502A - 황반 변성 또는 맥락막 혈관신생 치료에 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(ｐｅｄｆ) - Google Patents
황반 변성 또는 맥락막 혈관신생 치료에 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(ｐｅｄｆ) Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 대상체에서 건성 황반 변성, 바람직하게는 건성 연령-관련 황반 변성의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF: pigment epithelium-derived factor)에 관한 것으로서, 상기 방법은 PEDF 및 VEGF를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF: pigment epithelium-derived factor), 및 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA에 관한 것이다.
연령-관련 황반 변성(AMD: Age-related macular degeneration)은 서방 국가에서 법적 실명의 가장 흔한 원인이다. 황반 하 망막 색소 상피의 위축 및 맥락막 혈관신생(CNV: choroidal neovascularization) 발달은 2차적으로 중심 시력의 상실을 초래한다. AMD의 초기 징후는 망막 색소 상피와 부르크막(Bruch's membrane) 사이의 침전물(드루젠)이다. 2가지 형태의 AMD가 존재한다 - 습성 및 건성.
습성 AMD 질환 동안 황반의 망막하 공간으로 맥락막 혈관이 돋아난다. 이러한 새로운 혈관은 종종 비정상적으로 발달하고, 누수되고, 망막하 부종을 유발한다. 이러한 부종은 중심 시력과 읽기 능력의 상실로 이어진다.
건성 AMD 환자에서, 주요 효과는 맥락막모세혈관의 손실이다(문헌[Biesemeier, Taubitz et al. 2014]). 결과적으로, 망막 색소 상피(RPE)와 광수용체가 퇴화하여 지도형 위축(GA: geographic atrophy)이 발생한다. 건성 AMD의 경우 현재로서는 맥락막모세혈관의 손실을 예방할 수 있는 치료법이 없다.
황반하 CNV 환자는 현재 혈관 내피 성장 인자(VEGF: vascular endothelial growth factor)를 감소시키거나 차단하는 약물로 치료를 받았다. 2004년부터, 항-VEGF 요법은 습성 AMD의 표준 치료법이 되었으며 이 질환의 관리에 혁명을 일으켰다. 2004년에서 2006년 사이에, 세 가지 항-VEGF 약물이 AMD 치료에 대한 규제 승인을 받거나(페갑타닙, 라니비주맙) 오프-라벨(베바시주맙)으로 사용된 후 안과에 도입되었다(문헌[Browning, Kaiser et al. 2012]). 이들은 활성 부위, 제형화 방법, 결합 친화도 및 생물학적 활성에서 중요한 차이를 나타낸다(문헌[Julien, Biesemeier et al. 2014]). 페갑타닙(Macugen)은 헤파린-결합 도메인에 부착하여 VEGF(VEGF-A165)의 주요 병리학적 이소형에 선택적으로 결합하고 이를 중화시키는 올리고뉴클레오티드 앱타머이다. 라니비주맙(루센티스(Lucentis), Genentech/Novartis)은 친화도 성숙된 인간화된 모노클로날 항체 단편(Fab)인 반면, 베바시주맙(아바스틴(Avastin), Genentech/Roche)은 전장의 인간화된 모노클로날 항체이다. 둘 모두 VEGF-A의 모든 이소형의 수용체-결합 도메인을 차단함으로써 작용한다(문헌[Ferrara, Damico et al. 2006]). 아플리버셉트(VEGF 트랩-아이(Trap-Eye), Eylea, Regeneron/Bayer)는 미국 식약처(Food and Drug Administration)에서 최근에 승인된 항-VEGF 제제이다. 이는 VEGFR1의 제2 면역글로불린(Ig)-결합 도메인과 인간 IgG1의 단편 결정화가능한(Fc: fragment crystallizable) 영역에 융합된 VEGFR2의 제3 Ig-결합 도메인으로 구성된 완전한 인간 재조합 융합 단백질이다.
아플리버셉트는 VEGF-A 이소형, VEGF-B 및 PlGF에 모두 결합한다(문헌[Papadopoulos, Martin et al. 2012]). 원숭이의 눈에서 유리체 내 주입된 베바시주맙의 효과가 광범위하게 설명되어 있다(문헌[Peters, Heiduschka et al. 2007], 문헌[Julien, Biesemeier et al. 2013], 문헌[Schraermeyer and Julien 2013]). 효과는 맥락막모세혈관 천공(fenestration), 광수용체 손상, 면역 복합체 형성 및 혈전성 미세혈관증(thrombotic microangiopathy) 감소를 포함하였다. 베바시주맙 치료 후 혈전증에 대한 일반적인 근거는 Meyer와 동료들에 의해 제시되었다(문헌[Meyer, Robles-Carrillo et al. 2009]). 이들은 베바시주맙이 VEGF, 헤파린과의 복합체 형성 및 혈소판 Fc 감마 RIIa 수용체의 활성화를 통해 혈소판 응집, 탈과립 및 혈전증을 유발할 수 있음을 발견하였다. 또한, 다른 결과는 베바시주맙의 Fc 도메인이 Fc 수용체 또는 막-결합 VEGF를 통해 인간 RPE 및 인간 탯줄 혈관 내피 세포막에 효과적으로 결합하여, 보체 캐스케이드를 활성화하고 세포 사멸을 유도함을 입증하였다(문헌[Meyer and Holz 2011]). 인간 IgG1의 Fc 도메인도 또한 포함하고 있으므로 아플리버셉트와 유사한 문제가 있는지는 불분명하다. 또한, IgG1 이소타입은 고전적 경로를 통한 보체 시스템의 활성화에 매우 효과적인 것으로 알려져 있다(문헌[Daha, Banda et al. 2011]). 실제로, IgG1의 Fc 부분은 고전적 경로의 후속 활성화를 유발하는 C1q에 결합하는 높은 능력을 갖는다(문헌[Daha, Banda et al. 2011]). 대조적으로, 라니비주맙은 보체 캐스케이드의 활성화를 피하는 Fc 도메인을 보유하지 않지만, 그럼에도 불구하고 비임상 연구에서 또한 용혈 및 피브린 형성을 유도한다(문헌[Julien, Biesemeier et al. 2014]).
VEGF 억제는 암(문헌[Meyer, Robles-Carrillo et al. 2009]) 또는 신생혈관성 AMD(문헌[Schraermeyer and Julien 2013]) 치료를 받은 인간에서 혈소판을 활성화할 수 있다고 보고되었다. 또한, 유리체 내 적용 후 VEGF 약물은 원숭이의 맥락막모세혈관에서 혈전성 미세혈관병증을 유발하였다(문헌[Peters, Heiduschka et al. 2007], 문헌[Schraermeyer and Julien 2012]). 항-VEGF 약물은 또한 맥락막모세혈관 내에서 용혈, 정체 및 피브린 형성을 유도한다(문헌[Schraermeyer and Julien 2012], 문헌[Schraermeyer and Julien 2013], 문헌[Julien, Biesemeier et al. 2014]). 아바스틴은 혈전 현상을 유발하는 헤파린 및 VEGF 단백질 복합체와 함께 형성된다(문헌[Julien, Biesemeier et al. 2013]). 습성 AMD를 앓고 있는 환자의 외과적으로 절제된 맥락막의 혈관에서, 항-VEGF(베바시주맙) 치료는 혈전증 및 단백질 복합체 형성을 유도하였다(문헌[Schraermeyer, Julien et al. 2015]).
이러한 부작용은 나이가 많은 AMD 환자는 뇌졸중이나 기타 혈관 관련 질환을 앓을 위험이 더 높기 때문에 불리하다. 따라서, 습성 AMD가 없는 동일한 연령 및 성별군과 비교하여 베바시주맙으로 치료된 습성 AMD가 있는 개인의 장기 사망률 증가가 보고되었다(문헌[Hanhart, Comaneshter et al. 2017]). 특히 심근경색 후(문헌[Hanhart, Comaneshter et al. 2018]) 및 뇌혈관 질환 후(문헌[Hanhart, Comaneshter et al. 2018]), 항-VEGF 치료로 인한 사망률이 크게 증가한다. 더욱이, 항-VEGF 약물을 사용한 장기간 치료는 습성 AMD 환자에서 원래의 맥락막모세혈관의 손실 및 망막 주변 부분의 지도형 위축을 유발한다(문헌[Schutze, Wedl et al. 2015]). 따라서, 이러한 치료는 이러한 치료 없이는 발생하지 않았을 추가적인 시력 손실을 유발한다.
최근에는, 누출이 이미 발생한 후에 CNV만를 검출하는 이전의 형광 혈관조영술(angiography)의 단점을 극복하고 안구 간섭 단층촬영(OCTA: ocular coherence tomography)과 함께 혈관조영술을 사용할 수 있는 새로운 가능성으로 인해(문헌[Treister, Nesper et al. 2018]), 편측성 삼출성 CNV 및 모든 CNV 병변에 인접한 훨씬 더 큰 맥락막모세혈관 비관류를 갖는 동료 눈에서 준임상 CNV의 현저한 유병률이 검출된다. Treister 등(문헌[Treister et al. 2018])은 동료 준임상 CNV 눈과 비교하여 삼출성 AMD 눈에서 증가된 맥락막모세혈관 비관류 경향을 확인하였다. 이는 이들 환자의 시력 저하 없이 준임상 CNV가 존재한다는 것을 분명히 보여준다. 이러한 새로운 발견은 혈관신생이 광수용체가 생존하는데 도움이 될 수 있는 후기 습성 AMD가 있는 눈의 초기 관찰을 뒷받침한다(문헌[Biesemeier, Julien et al. 2014]).
습성 AMD의 치료에 대한 오랜 역사에 관해서는, 항상 동일한 원칙, 즉 새로 형성된 혈관을 제거하거나 차단하는 것이 사용되었다. 이를 달성하기 위해, 레이저 응고, 수술, 방사선, 광역동 요법 및 오늘날 유리체 내 항-VEGF 약물과 같은 다양한 방법이 사용되었다. 첫 번째 방법 중 어느 것도 시력을 개선할 수 없었지만, 항-VEGF(라니비주맙)의 사용은 성공적이었고 한동안 시력을 개선할 수 있지만 여전히 최적의 구조와는 거리가 멀다.
본 발명의 기초적인 문제는 연령-관련 황반 변성(AMD)과 같은 안구 질환의 치료를 위한 수단의 제공이다.
본 발명의 추가의 기초적인 문제는 연장된 기간 동안 개선된 시력을 제공하는 연령-관련 황반 변성(AMD)과 같은 안구 질환의 치료 수단을 제공하는 것이다.
본 발명의 기초적인 이러한 문제 및 다른 문제는 첨부된 독립항의 주제에 의해 해결된다. 바람직한 실시형태는 첨부된 종속항으로부터 취해질 수 있다.
본 발명의 기초가 되는 문제는 또한 제1 양태의 제1 실시형태이기도 한 제1 양태에서, 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF)에 의해 해결되며, 상기 방법은 대상체에 PEDF를 투여하는 단계를 포함하고 상기 질환의 치료 및/또는 예방은 미로 모세혈관(labyrinth capillary) 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임(tightening), 세포외 기질(extracellular matrix) 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내(guiding)를 포함한다.
제1 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제2 실시형태에서, 질환은 안구 질환이다.
제1 양태의 제2 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제3 실시형태에서, 안구 질환은 황반 변성이고, 바람직하게는 황반 변성은 연령-관련 황반 변성(AMD)이고, 보다 바람직하게는 건성 연령-관련 황반 변성 또는 습성 연령-관련 황반 변성이다.
제1 양태의 제3 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제4 실시형태에서, PEDF는 습성 AMD 및/또는 건성 AMD에서 지도형 위축의 성장 및/또는 형성을 억제한다.
제1 양태의 제2 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제5 실시형태에서, 질환은 중심성 장액성 맥락망막병증(central serous chorioretinopathy), 당뇨 망막병증(diabetic retinopathy), 홍채 홍색증(rubeosis iridis), 각막 혈관신생(corneal neovascularization), 결절성 맥락막 혈관병증(polypoidal choroidal vasculopathy), 미숙아 망막병증(retinopathy of the prematurity) 및 망막 및 맥락막 섬유증(retinal and choroidal fibrosis)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제1 양태의 제5 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제6 실시형태에서, PEDF는 망막 및/또는 맥락막 섬유증의 진행을 억제한다.
본 발명의 기초가 되는 문제는 또한 제2 양태의 제1 실시형태이기도한, 제2 양태에서, 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF를 코딩하는 mRNA를 대상체에 투여하는 단계를 포함하고 상기 질환의 치료 및/또는 예방은 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내를 포함한다.
제2 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제2 양태의 제2 실시형태에서, 질환은 안구 질환이다.
제2 양태의 제2 실시형태의 실시형태이기도한, 제2 양태의 제3 실시형태에서, 안구 질환은 황반 변성이고, 바람직하게는 황반 변성은 연령-관련 황반 변성(AMD)이고, 보다 바람직하게는 건성 연령-관련 황반 변성 또는 습성 연령-관련 황반 변성이다.
제2 양태의 제3 실시형태의 실시형태이기도한, 제2 양태의 제4 실시형태에서, PEDF는 습성 AMD 및/또는 건성 AMD에서 지도형 위축의 성장 및/또는 형성을 억제한다.
제2 양태의 제2 실시형태의 실시형태이기도한, 제2 양태의 제5 실시형태에서, 질환은 중심성 장액성 맥락망막병증, 당뇨 망막병증, 홍채 홍색증, 각막 혈관신생, 결절성 맥락막 혈관병증, 미숙아 망막병증 및 망막 및 맥락막 섬유증을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제2 양태의 제5 실시형태의 실시형태이기도한, 제2 양태의 제6 실시형태에서, PEDF는 망막 및/또는 맥락막 섬유증의 진행을 억제한다.
본 발명의 기초가 되는 문제는 또한 제3 양태의 제1 실시형태이기도한, 제3 양태에서, 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF) 또는 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA를 대상체에 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 안구 질환이다.
제3 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제3 양태의 제2 실시형태에서, 질환의 치료 및/또는 예방은 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막 모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내를 포함한다.
제3 양태의 제1 및 제2 실시형태의 실시형태이기도한, 제3 양태의 제3 실시형태에서, 안구 질환은 황반 변성이고, 바람직하게는 황반 변성은 연령-관련 황반 변성(AMD)이고, 보다 바람직하게는 건성 연령-관련 황반 변성 또는 습성 연령-관련 황반 변성이다.
제3 양태의 제3 실시형태의 실시형태이기도한, 제3 양태의 제4 실시형태에서, PEDF는 습성 AMD 및/또는 건성 AMD에서 지도형 위축의 성장 및/또는 형성을 억제한다.
제3 양태의 제2 실시형태의 실시형태이기도한, 제3 양태의 제5 실시형태에서, 질환은 중심성 장액성 맥락망막병증, 당뇨 망막병증, 홍채 홍색증, 각막 혈관신생, 결절성 맥락막 혈관병증, 미숙아 망막병증 및 망막 및/또는 맥락막 섬유증을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제3 양태의 제5 실시형태의 실시형태이기도한, 제3 양태의 제6 실시형태에서, PEDF는 망막 및/또는 맥락막 섬유증의 진행을 억제한다.
본 발명의 기초가 되는 문제는 또한 제4 양태의 제1 실시형태이기도한, 제4 양태에서, 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF) 또는 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA를 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질환은 황반 변성이다.
제4 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제4 양태의 제2 실시형태에서, 질환의 치료 및/또는 예방은 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내를 포함한다.
제4 양태의 제1 및 제2 실시형태의 실시형태이기도한, 제4 양태의 제3 실시형태에서, 황반 변성은 연령-관련 황반 변성(AMD)이고, 보다 바람직하게는 건성 연령-관련 황반 변성 또는 습성 연령-관련 황반 변성이다.
제4 양태의 제3 실시형태의 실시형태이기도한, 제4 양태의 제4 실시형태에서, PEDF는 습성 AMD 및/또는 건성 AMD에서 지도형 위축의 성장 및/또는 형성을 억제한다.
본 발명의 기초가 되는 문제는 또한, 제5 양태의 제1 실시형태이기도한, 제5 양태에서, 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF) 또는 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA를 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질환은 중심성 장액성 맥락망막병증이다.
제5 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제5 양태의 제2 실시형태에서, 질환의 치료 및/또는 예방은 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내를 포함한다.
본 발명의 기초가 되는 문제는 또한, 제6 양태의 제1 실시형태이기도한, 제6 양태에서, 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF) 또는 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA를 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질환은 당뇨 망막병증이다.
제6 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제6 양태의 제2 실시형태에서, 질환의 치료 및/또는 예방은 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내를 포함한다.
본 발명의 기초가 되는 문제는 또한, 제7 양태의 제1 실시형태이기도한, 제7 양태에서, 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF) 또는 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA를 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질환은 홍채 홍색증이다.
제7 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제7 양태의 제2 실시형태에서, 질환의 치료 및/또는 예방은 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내를 포함한다.
본 발명의 기초가 되는 문제는 또한, 제8 양태의 제1 실시형태이기도한, 제8 양태에서, 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF) 또는 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA를 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질환은 각막 혈관신생이다.
제8 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제8 양태의 제2 실시형태에서, 질환의 치료 및/또는 예방은 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내를 포함한다.
본 발명의 기초가 되는 문제는 또한, 제9 양태의 제1 실시형태이기도한, 제9 양태에서, 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF) 또는 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA를 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질환은 결절성 맥락막 혈관병증이다.
제9 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제9 양태의 제2 실시형태에서, 질환의 치료 및/또는 예방은 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내를 포함한다.
본 발명의 기초가 되는 문제는 또한, 제10 양태의 제1 실시형태이기도한, 제10 양태에서, 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF) 또는 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA를 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질환은 미숙아 망막병증이다.
제10 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제10 양태의 제2 실시형태에서, 질환의 치료 및/또는 예방은 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내를 포함한다.
본 발명의 기초가 되는 문제는 또한, 제11 양태의 제1 실시형태이기도한, 제11 양태에서, 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF) 또는 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA를 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질환은 망막 및/또는 맥락막 섬유증이다.
제11 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제11 양태의 제2 실시형태에서, 질환의 치료 및/또는 예방은 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내를 포함한다.
제11 양태의 제1 및 제2 실시형태의 실시형태이기도한, 제11 양태의 제3 실시형태에서, PEDF 및/또는 PEDF를 코딩하는 mRNA는 망막 및/또는 맥락막 섬유증의 진행을 억제한다.
이의 각각의 및 임의의 실시형태를 포함하여, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 및 제11 양태의 실시형태에서, 미로 모세혈관 형성은 안구, 바람직하게는 안구 질환에서 미로 모세혈관 형성이다.
이의 각각의 및 임의의 실시형태를 포함하여, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 및 제11 양태의 실시형태에서, 맥락막모세혈관 성장 유도는 새로운 맥락막모세혈관의 성장 유도를 포함하거나 새로운 맥락막모세혈관의 성장 유도이고, 바람직하게는 새로운 맥락막모세혈관은 비-누출 맥락막모세혈관이다.
이의 각각의 및 임의의 실시형태를 포함하여, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 및 제11 양태의 실시형태에서, 맥락막모세혈관 성장 유도는 본래의 맥락막 모세혈관을 대체할 수 있는 맥락막모세혈관을 제공하며, 바람직하게는 본래의 맥락막모세혈관은 질환에 걸린 맥락막모세혈관이고, 보다 바람직하게는 본래의 맥락막모세혈관을 대체할 수 있는 맥락막모세혈관은 비-누출 맥락막모세혈관이다.
이의 각각의 및 임의의 실시형태를 포함하여, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 및 제11 양태의 실시형태에서, 맥락막모세혈관 조임은 병리학적 맥락막모세혈관의 조임을 포함한다.
이의 각각의 및 임의의 실시형태를 포함하여, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 및 제11 양태의 실시형태에서, 세포외 기질 형성 억제는 혈관의 내강(lumen) 및/또는 혈관 주변을 향한 세포외 기질의 억제를 포함한다.
이의 각각의 및 임의의 실시형태를 포함하여, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 및 제11 양태의 실시형태에서, 맥락막모세혈관 보호는 항-VEGF 약물 손상 영향으로부터의 맥락막모세혈관 보호를 포함한다.
이의 각각의 및 임의의 실시형태를 포함하여, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 및 제11 양태의 실시형태에서, 맥락막모세혈관 보호는 항-VEGF 약물의 중지(withdrawal)의 손상 영향으로부터의 맥락막모세혈관 보호를 포함한다.
이의 각각의 및 임의의 실시형태를 포함하여, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 및 제11 양태의 실시형태에서, 혈관 발달 안내는 기능성 혈관의 발달, 바람직하게는 병리학적 혈관으로부터의 기능성 혈관의 발달을 포함한다.
이의 각각의 및 임의의 실시형태를 포함하여, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 및 제11 양태의 실시형태에서, 병리학적 혈관은 병리학적 병태, 바람직하게는 대상체의 병리학적 병태의 결과이고, 보다 바람직하게는 병리학적 병태는 대상체가 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 질환 및/또는 PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA가 사용되거나 사용되도록 의도된 치료를 위한 질환이다.
이의 각각의 및 임의의 실시형태를 포함하여, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 및 제11 양태의 실시형태에서, PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA는 유리체 내로 또는 망막 하로 투여된다.
이의 각각의 및 임의의 실시형태를 포함하여, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 및 제11 양태의 실시형태에서, 방법은 항-VEGF 요법의 적용을 추가로 포함하고, 바람직하게는 항-VEGF 요법은 항-VEGF 약물의 대상체로의 투여를 포함하고, 상기 항-VEGF 약물은 페갑타닙, 라니비주맙, 베바시주맙 및 아플리버셉트를 포함하는 군으로부터 선택된다. 이들의 실시형태에서, PEDF와 항-VEGF 요법 둘 모두의 병용 사용은 항-VEGF 요법의 단독 사용과 비교하여 대상체에 투여되는 항-VEGF 요법의 양을 감소시킨다. 대상체에 투여될 항-VEGF 요법의 양의 이러한 감소는 전형적으로 부작용, 특히 상기 항-VEGF 요법의 부작용 예를 들어 심혈관 부작용 및/또는 뇌 부작용을 감소시킨다.
임의의 이론에 의해 구속되지 않고, 본 발명자들은 놀랍게도 색소 상피 유래 인자(PEDF)가 건강하고 기능적인 맥락막모세혈관의 성장을 유도할 수 있고 안구 질환의 치료에 이득이 되는 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 보호 및/또는 혈관 발달 안내와 같은 이와 관련된 영향을 유도할 수 있음을 발견하였다. 지금까지, 본 발명은 혈관 성장을 차단하거나 혈관을 제거하는 것에 기초한 안구 질환의 치료에 있어서 현재의 최신 기술과는 거리가 멀다.
또한, 본 발명자들은 놀랍게도 안구 내 PEDF 단백질 및 VEGF 단백질 수준의 균형을 유지함으로써, 건성 및 습성 연령-관련 황반 변성을 포함한 다양한 안구 질환뿐만 아니라, 각각, 치료-무경험 정지(treatment-naive quiescent) 맥락막 혈관신생 및 지도형 위축과 같은 상기 안구 질환과 관련된 특정 증상 및 형태학적 변화가 치료될 수 있음을 발견하였다. 이와 관련하여 당업자는 PEDF 단백질 및 VEGF 단백질 수준의 이러한 균형이 PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA의 투여와는 별개로 VEGF 또는 항-VEGF 제제의 투여를 필요로 할 수 있음을 알고 있을 것이다. 이러한 항-VEGF 제제는 VEGF의 활성, 특히 안구에서 VEGF의 활성, 보다 구체적으로 VEGF의 혈관신생 활성을 방해하는 제제이다. 이의 임의의 실시형태를 포함하여, 본 발명의 각각의 및 임의의 양태의 실시형태에서, 이러한 항-VEGF 제제는 항-VEGF 요법이고, 보다 구체적으로는 본원에 기술된 항-VEGF 약물이다. PEDF 및/또는 VEGF의 수준이 감소 또는 증가되어야 하는지 여부, 및 그렇다면 어느 정도까지인지를 결정하기 위한 기초로서 유리체 또는 안구 내 유체에서 PEDF 단백질 및 VEGF 단백질의 수준을 결정하는 방법이 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Biesemeier A et al. (2014)]에 기술되어 있다.
이의 임의의 실시형태를 포함하여, 본 발명의 각각의 및 임의의 양태의 실시형태에서, PEDF 투여를 언급할 때, PEDF를 코딩하는 mRNA의 투여가 동등하게 개시되고 포함됨이 추가로 인정될 것이다. 유사하게, VEGF 투여를 언급할 때, VEGF를 코딩하는 mRNA의 투여가 동등하게 개시되고 포함된다. 마지막으로, 이의 임의의 실시형태를 포함하여, 본 발명의 각각의 및 임의의 양태에서, PEDF 및 VEGF 둘 모두가 환자에 투여되는 경우, 이러한 투여는 (a) PEDF 단백질 및 VEGF 단백질의 투여, (b) PEDF를 코딩하는 mRNA 및 VEGF 단백질의 투여, (c) PEDF 및 VEGF를 코딩하는 mRNA의 투여, 및 (d) PEDF를 코딩하는 mRNA 및 VEGF를 코딩하는 mRNA의 투여를 포함할 수 있음이 인정될 것이다.
이러한 PEDF에 의한 미로 모세혈관 형성의 억제에 비추어 볼 때, 안구 질환의 치료에서 PEDF의 치료적 효과는 미로 모세혈관 형성을 나타내는 안구 질환, 예를 들어 연령-관련 황반 변성(AMD), 건성 AMD 및 습성 AMD 둘 모두, 중심성 장액성 맥락망막병증, 당뇨 망막병증, 홍채 홍색증, 각막 혈관신생, 결절성 맥락막 혈관병증 및 미숙아 망막병증에서 타당하다. 예를 들어, 습성 AMD 환자에게 플루오레세인을 주사하면 단시간에 많은 양의 액체가 병리 혈관에서 누출되는 것이 관찰된다. 이러한 발견에 대한 가장 타당한 원인은 내피 벽 사이 또는 내부에 큰 간격이 있다는 것이다. 그러나, 혈액 세포와 세포외 기질을 연결하는 내피의 간격은 발생하지 않는 혈소판에 의해 즉시 닫힌다. 최근에, AMD 환자의 외과적으로 절제된 맥락막 혈관신생(CNV)에서 혈관 내강으로 미로와 같은 구조를 형성하는 내피의 많은 미세 융모와 같은 돌출부가 있는 모세혈관이 발견되었다. 이러한 모세혈관의 내강은 간질을 향한 열린 연결을 보여주었다. 이러한 모세혈관은 혈장으로 채워져 있으므로 혈관망에 연결되어 있으며, 따라서 누출의 원인이 된다. 이러한 유형의 모세혈관은 CNV에서 자주 관찰되며 "미로 모세혈관"이라고 불린다. 이러한 미로 모세혈관의 누출 부위는 미로 모세혈관의 감소된 내강으로 인해 혈소판이 들어갈 수 없기 때문에 혈소판에 의해 닫힐 수 없다. 따라서, 이러한 혈관 유형은 만성 혈장 삼출을 유발하고 부종의 원인이 된다(문헌[Schraermeyer, Julien et al. 2015]).
또한, 색소 상피-유래 인자(PEDF)는 매우 강력한 신경영양 및 신경보호 효과를 갖는다(문헌[King and Suzuma 2000]). 이러한 인자는 정상산소(normoxic) 상태에서 RPE에 의해 생성된다. 저산소증(hypoxia) 동안 생산이 중단된다. 이는 혈관신생을 크게 촉진한다. 연령-관련 황반 변성(AMD)에서, 손상된 RPE 세포는 너무 적은 PEDF를 생성한다. 이는 제어되지 않는 신생혈관형성을 생성한다. 안구에서 PEDF의 중심 효과는 혈관의 신생을 방지하는 것으로 여겨졌지만(문헌[King and Suzuma 2000]), 본 발명에 따라, PEDF는 CNV 혈관을 안정화하고 병리학적 혈관 형성이 VEGF에 의해 시작된 경우 미로 모세혈관 형성을 회피할 수 있다.
이미 나타낸 바와 같이, 제1 양태의 제1 실시형태이기도한 제1 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF)에 의해 해결되며, 상기 방법은 대상체에 PEDF를 투여하는 단계를 포함하고 상기 질환의 치료 및/또는 예방은 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내를 포함한다.
제1 양태의 하기 실시형태는 상기 인용된 제1 양태의 실시형태에 대한 및 제1 양태의 실시형태의 추가 실시형태이다. 제1 양태의 하기 다수의 실시형태는 구체적으로 바로 앞 단락에서 인용된 제1 양태를 지칭한다.
이의 바람직한 실시형태 및 이의 실시형태를 포함하여 각각의 및 임의의 양태에서, PEDF는 인간 PEDF 단백질이며, 보다 바람직한 실시형태에서, PEDF는 SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 포함한다:
이의 바람직한 실시형태 및 이의 실시형태를 포함하여 각각의 및 임의의 양태에서, PEDF는 PEDF의 유도체, 바람직하게는 인간 PEDF의 유도체, 보다 바람직하게는 SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 포함하는 PEDF의 유도체이다. 당업자는 PEDF가 상기 효과 특히 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내 효과를 유발할 수 있는 한 임의의 PEDF 유도체가 사용될 수 있음이 당업자에 의해 인지될 것이다. 실시형태에서, PEDF는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 상동성 또는 동일성을 갖는 것이다. 추가의 실시형태에서, PEDF의 유도체는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 위치 20에서 아미노산 잔기가 피롤리돈 카복실산이고, SEQ ID NO: 1의 아미노산 위치 24에서 아미노산 잔기가 포스포세린이고, SEQ ID NO: 1의 아미노산 위치 114에서 아미노산 잔기가 포스포세린이고, SEQ ID NO: 1의 아미노산 위치 227에서 아미노산 잔기가 포스포세린이고/이거나 SEQ ID NO: 1의 아미노산 위치 285에서 아미노산 잔기가 N-연결된(GlcNAc) 아스파라긴인 것이다.
당업자는 임의의 상기 효과, 특히 미로 모세혈관 형성 및 이의 억제를 포함하는 이의 임의의 변화, 맥락막모세혈관의 성장 유도, 맥락막모세혈관의 조임, 세포외 기질 형성의 억제, 맥락막모세혈관의 보호 및/또는 혈관 발달의 안내는 광학 간섭 단층 촬영(OCT-A: optical coherence tomography)으로 평가될 수 있으며, 누출 혈관을 각각 감지하고 평가하는데 적합한 플루오레세인 혈관조영술(FA: fluorescein angiography)과 결합할 때 바람직하다는 것을 알 것이다(문헌[Spaide et al. 2015]). 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT-A)은 망막과 맥락막의 미세혈관을 영상화하기 위한 비침습적 기술로 등장하였다(문헌[Spaide et al.2015]). 간단하게, OCT-A 기술은 운동하는 적혈구 표면의 레이저 광 반사율을 사용하여 안구의 여러 분할 영역을 통해 혈관을 정확하게 묘사하므로, 혈관 내 염료를 필요로 하지 않는다. 환자 망막의 OCT 스캔은 여러 개의 개별 A-스캔으로 구성되며, 이는 B-스캔으로 컴파일되어 단면 구조 정보를 제공한다. OCT-A 기술을 사용하면, 동일한 조직 영역이 반복적으로 영상화되고 스캔 간에 차이가 분석되므로, 높은 유속을 포함하는 영역, 즉 스캔 간에 현저한 변화가 있는 영역과 스캔간에 유사한, 흐름이 느리거나 전혀 없는 영역을 감지할 수 있다.
OCT-A 및 FA는 또한 각각 망막 및/또는 망막하 공간 내에 위치한 부종의 검출 및 평가에 사용될 수 있다.
제1 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제2 실시형태에서, 질환은 눈 또는 안구 질환이다.
제1 양태의 제1 및 제2 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제3 실시형태에서, 안구 질환은 황반 변성이고, 바람직하게는 연령-관련 황반 변성(AMD)이고, 보다 바람직하게는 건성 연령-관련 황반 변성 또는 습성 연령-관련 황반 변성이다.
제1 양태의 제1 및 제2 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제4 실시형태에서, 안구 질환은 중심성 장액성 맥락망막병증, 당뇨 망막병증, 홍채 홍색증, 각막 혈관신생, 결절성 맥락막 혈관병증 및 미숙아 망막병증을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제1 양태의 제1, 제2, 제3 및 제4 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제5 실시형태에서, 미로 모세혈관 형성은 안구, 바람직하게는 안구 질환에서의 미로 모세혈관 형성이다.
제1 양태의 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제6 실시형태에서, 맥락막모세혈관 성장 유도는 새로운 맥락막모세혈관의 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도를 포함하거나 새로운 맥락막모세혈관의 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도이다.
제1 양태의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 및 제6 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제7 실시형태에서, 맥락막모세혈관 성장 유도는 본래의 맥락막모세혈관을 대체할 수 있는 맥락막모세혈관을 제공하고, 바람직하게는 본래의 맥락막모세혈관은 질환에 걸린 맥락막모세혈관이다. 이와 관련하여, 질환에 걸린 맥락막모세혈관이 부르크막과 RPE 사이에 위치하고 OCT-A에서 볼 수 있다는 것이 당업자에 의해 인정될 것이다.
제1 양태의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6 및 제7 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제8 실시형태에서, 맥락막모세혈관 조임은 병리학적 맥락막모세혈관 조임을 포함한다. 이와 관련하여, 부르크막과 RPE 사이 또는 망막하 공간 내에 위치한 각 신생혈관 맥락막모세혈관 또는 혈관은 바람직하게는 병리학적으로 간주된다는 것이 인정될 것이다. 보다 바람직하게는, 맥락막모세혈관은 미로 모세혈관으로 발달하거나 다른 이유로 누출되는 경우에만 병리학적으로 간주된다. 이의 진단은 OCT-A 및/또는 플루오레세인 혈관조영술(FA)에 의해 수행될 수 있다.
제1 양태의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7 및 제8 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제9 실시형태에서, 세포외 기질 형성 억제는 혈관의 내강 및/또는 혈관 주변을 향한 세포외 기질 형성의 억제를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 혈관은 내강으로의 내피 돌출의 부재에 의해 적혈구 세포의 흐름을 억제하지 않는다.
제1 양태의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8 및 제9 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제10 실시형태에서, 맥락막모세혈관 보호는 항-VEGF 약물의 손상 영향으로부터의 맥락막모세혈관 보호를 포함한다. 이러한 항-VEGF 약물은 바람직하게는 페갑타닙, 라니비주맙, 베바시주맙 및 아플리버셉트를 포함하는 군으로부터 선택되는 것이다. 이와 관련하여, 이러한 손상 영향은 혈관의 퇴화 및 RPE 및 지도형 위축을 초래하는 광수용체의 퇴화를 포함할 수 있음이 인정될 것이다. 지도형 위축은 RPE의 자가형광이 사라지기 때문에 스캐닝 레이저 검안경(SLO: scanning laser ophthalmoscopy)에서 어두운 점으로 감지될 수 있다. SLO 사진은 RPE에서 리포푸신의 자가형광 결과이다.
제1 양태의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 및 제10 실시형태의 실시형태이기도한, 지1 양태의 제11 실시형태에서, 맥락막모세혈관 보호는 항-VEGF 약물의 중지의 손상 영향으로부터의 맥락막모세혈관 보호를 포함한다. 이와 관련하여, 바람직하게는, 혈관이 누출되고 미로 모세혈관으로 변하고; 내피 세포 증식 및 이동이 됨이 인정될 것이다.
제1 양태의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10 및 제11 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제12 실시형태에서, 혈관 발달 안내는 기능성 혈관의 발달, 바람직하게는 병리학적 혈관으로부터의 기능성 혈관의 발달을 포함한다. 이와 관련하여, 바람직하게는 병리학적 혈관은 적절한 혈류를 허용하지 않거나, 너무 많거나 비정형적인 세포외 기질 단백질 형태로 누출되는 혈관이다.
제1 양태의 제12 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제13 실시형태에서, 병리학적 혈관은 병리학적 병태의 결과이다. 이러한 병리학적 병태는 저산소증, HIF 1 알파의 상향조절, 및 성장 인자 및 VEGF의 비정형 형성 중 하나 또는 조합일 수 있다.
제1 양태의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12 및 제13 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제14 실시형태에서, PEDF는 유리체 내로 또는 망막 하로, 또는 PEDF를 코딩하는 아데노-관련 바이러스와 같은 벡터로서 투여된다.
제1 양태의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13 및 제14 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제15 실시형태에서, 방법은 항-VEGF 요법의 적용을 추가로 포함하며, 바람직하게는 항-VEGF 요법은 대상체로의 항-VEGF 약물의 투여를 포함하며, 상기 항-VEGF 약물은 페갑타닙, 라니비주맙, 베바시주맙 및 아플리버셉트를 포함하는 군으로부터 선택된다. 이와 관련하여, PEDF가 초기에 사용될 수 있음을 당업자는 인지할 것이며, 예를 들어 한쪽 눈에서 CNV가 검출될 때, 반대쪽 눈은 예방적으로 치료될 수 있고; 또한 눈의 정상 시력을 가진 준임상 CNV가 진단되면 CNV를 안정적으로 유지하기 위해 치료가 시작될 수 있다.
제1 양태의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14 및 제15 실시형태의 실시형태이기도한, 제1 양태의 제16 실시형태에서, 대상체는 항-VEGF 치료의 부작용, 바람직하게는 항-VEGF 처리로 인해 발생하는 시력 상실을 앓고 있는 대상체이다.
제2 양태의 제1 실시형태이기도한, 제2 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF를 대상체에 투여하는 단계를 포함하며 상기 질환의 치료 및/또는 예방은 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내를 포함한다. 실시형태에서, mRNA는 SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 코딩하는 mRNA이다. 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서와 같이 PEDF를 코딩하는 mRNA가 본 발명에 따라 사용되는 경우, mRNA는 바람직하게는 mRNA를 소포체(ER: endoplasmic reticulum)로 유도하고 이어서 절단되는 신호 펩티드를 코딩하는 서열을 함유한다는 것이 당업자에 의해 인정된다. 실시형태에서, mRNA는 SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 코딩하는 mRNA이다:
SEQ ID NO: 2의 뉴클레오티드 서열의 처음 57개 뉴클레오티드는 인간 PEDF의 신호 펩티드를 코딩한다. 그러나, 상기 신호 펩티드 및 이를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 각각 상이한 신호 펩티드 및 이러한 상이한 신호 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열로 대체되는 것은 본 발명의 범위 내이다. 이러한 상이한 신호 펩티드는 당업계에 공지되어 있다.
대안적인 실시형태에서, mRNA는 SEQ ID NO: 3의 뉴클레오티드 서열이다:
이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제2 양태의 추가의 실시형태에서, mRNA는 바람직하게는 PEDF의 코딩 서열이 취해진 mRNA의 5' UTR 및/또는 3' UTR과 상이한, 5' UTR 및/또는 3' UTR과 같은 구조적 요소를 포함하는 재조합 또는 이종(heterologous) mRNA이다.
이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제1 양태의 개시내용은 동일하게 이의 임의의 실시형태를 포함하여 제2 양태에 적용된다. 즉, 제1 양태의 각각의 및 임의의 실시형태는 또한 이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제2 양태의 실시형태이며, 그 반대도 마찬가지이다.
제12 양태의 제1 실시형태이기도한, 제12 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 또한 대상체에서 건성 황반 변성, 바람직하게는 건성 연령-관련 황반 변성의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF)에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF 및 VEGF를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
제12 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제12 양태의 제2 실시형태에서, 대상체는 치료-무경험 정지(treatment-naive quiescent) 맥락막 혈관신생을 앓고 있다. 이러한 실시형태와 관련하여 치료-무경험 정지 맥락막 혈관신생이 임상 증상의 부재 하에서 맥락막과 망막 색소 상피 사이에서 개체에서 관찰될 수 있음이 인정되어야 한다. 이러한 CNV는 완전히 관류되지만 액체의 누출 및 삼출이 없다. 또한, 이러한 개인의 시력은 정상일 수 있다. (문헌[Querques et al., and Mentes J and Yildirim S] 참조).
제12 양태의 제1 및 제2 실시형태의 실시형태이기도한, 제12 양태의 제3 실시형태에서, 대상체의 시력은 정상이다.
제12 양태의 제1, 제2 및 제3 실시형태의 실시형태이기도한, 제12 양태의 제4 실시형태에서, 대상체는 지도형 위축을 앓고 있다. 이러한 실시형태와 관련하여, 지도형 위축(GA)은 연령-관련 황반 변성(AMD)의 비삼출성 말기 단계를 나타낸다는 것을 인정해야 한다. 이는 전형적으로 광수용체를 포함하는 외부 망막층의 손실 영역, 망막 색소 상피의 변성 및 맥락막모세혈관의 희박화를 특징으로 한다. (문헌[Muller, P. L., et al. (2020)] 참조).
제12 양태의 제4 실시형태의 실시형태이기도한, 제12 양태의 제5 실시형태에서, 지도형 위축은 항-VEGF 요법의 결과이다.
제12 양태의 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 실시형태의 실시형태이기도한, 제12 양태의 제6 실시형태에서, PEDF는 맥락막모세혈관의 성장을 유도한다.
제12 양태의 제6 실시형태의 실시형태이기도한, 제12 양태의 제7 실시형태에서, 맥락막모세혈관은 비-누출 맥락막모세혈관이다.
제12 양태의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6 및 제7 실시형태의 실시형태이기도한, 제12 양태의 제8 실시형태에서, PEDF는 지도형 위축의 성장 및/또는 형성을 억제한다.
이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제1 양태의 개시내용은 동일하게 제12 양태에 적용됨이 인정되어야 한다. 즉, 제1 양태의 각각의 및 임의의 실시형태는 또한 이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제12 양태의 실시형태이며, 그 반대도 마찬가지이다.
제13 양태의 제1 실시형태이기도한, 제13 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 또한 대상체에서 건성 황반 변성, 바람직하게는 건성 연령-관련 황반 변성의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF를 코딩하는 mRNA 및 VEGF 또는 VEGF를 코딩하는 mRNA를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제2 및 제12 양태의 개시내용은 동일하게 제13 양태에 적용됨이 인정되어야 한다. 즉, 제2 양태의 각각의 및 임의의 실시형태 및 제12 양태의 각각의 및 임의의 실시형태는 또한 이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제13 양태의 실시형태이며, 그 반대도 마찬가지이다.
제14 양태의 제1 실시형태이기도한, 제14 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 또한 대상체에서 습성 황반 변성, 바람직하게는 습성 연령-관련 황반 변성의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF)에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF 및 항-VEGF 요법을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
제14 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제14 양태의 제2 실시형태에서, PEDF는 비-누출 맥락막모세혈관의 성장을 유도한다.
제14 양태의 제1 및 제2 실시형태의 실시형태이기도한, 제14 양태의 제3 실시형태에서, 항-VEGF 요법은 대상체로의 항-VEGF 약물 투여를 포함한다.
제14 양태의 제1, 제2 및 제3 실시형태의 실시형태이기도한, 제14 양태의 제4 실시형태에서, 항-VEGF 약물은 페갑타닙, 라니비주맙, 베바시주맙 및 아플리버셉트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
이의 각각의 및 임의의 실시형태를 포함하여, 제1 양태의 개시내용은 동일하게 제14 양태에 적용됨이 인정되어야 한다. 즉, 제1 양태의 각각의 및 임의의 실시형태는 또한 이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제14 양태의 실시형태이며, 그 반대도 마찬가지이다.
제15 양태의 제1 실시형태이기도한, 제15 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 또한 대상체에서 습성 황반 변성, 바람직하게는 습성 연령-관련 황반 변성의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF를 코딩하는 mRNA 및 항-VEGF 요법을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제2 및 제14 양태의 개시내용은 동일하게 제15 양태에 적용됨이 인정되어야 한다. 즉, 제2 양태의 각각의 및 임의의 실시형태 및 제14 양태의 각각의 및 임의의 실시형태는 또한 이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제15 양태의 실시형태이며, 그 반대도 마찬가지이다.
제16 양태의 제1 실시형태이기도한, 제16 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 대상체에서 치료-무경험 정지(treatment-naive quiescent) 맥락막 혈관신생의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF)에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF 및 VEGF를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
제16 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제16 양태의 제2 실시형태에서, 대상체의 시력은 정상이다.
제16 양태의 제1 및 제2 실시형태의 실시형태이기도한, 제16 양태의 제3 실시형태에서, 대상체는 건성 황반 변성, 바람직하게는 건성 연령-관련 황반 변성을 앓고 있다.
제16 양태의 제1, 제2 및 제3 실시형태의 실시형태이기도한, 제16 양태의 제4 실시형태에서, 대상체는 지도형 위축을 앓고 있다.
제16 양태의 제4 실시형태의 실시형태이기도한, 제16 양태의 제5 실시형태에서, 지도형 위축은 항-VEGF 요법의 결과이다.
제16 양태의 제1, 제2, 제3, 제4 및 제5 실시형태의 실시형태이기도한, 제16 양태의 제6 실시형태에서, PEDF는 맥락막모세혈관의 성장을 유도한다.
제16 양태의 제6 실시형태의 실시형태이기도한, 제16 양태의 제7 실시형태에서, 맥락막모세혈관은 비-누출 맥락막모세혈관이다.
이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제1 양태의 개시내용은 동일하게 제16 양태에 적용됨이 인정되어야 한다. 즉, 제1 양태의 각각의 및 임의의 실시형태는 또한 이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제16 양태의 실시형태이며, 그 반대도 마찬가지이다.
제17 양태의 제1 실시형태이기도한, 제17 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 또한 대상체에서 치료-무경험 정지(treatment-naive quiescent) 맥락막 혈관신생의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF를 코딩하는 mRNA 및 VEGF 또는 VEGF를 코딩하는 mRNA를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제2 및 제16 양태의 개시내용은 동일하게 제17 양태에 적용됨이 인정되어야 한다. 즉, 제2 양태의 각각의 및 임의의 실시형태 및 제16 양태의 각각의 및 임의의 실시형태는 또한 이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제17 양태의 실시형태이며, 그 반대도 마찬가지이다.
제18 양태의 제1 실시형태이기도한, 제18 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 또한 대상체에서 준임상 혈관신생의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF)에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
제18 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제18 양태의 제2 실시형태에서, 대상체는 건성 황반 변성, 바람직하게는 건성 연령-관련 황반 변성을 앓고 있다.
제18 양태의 제1 및 제2 실시형태의 실시형태이기도한, 제18 양태의 제3 실시형태에서, PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA는 맥락막모세혈관의 성장을 유도하며, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관의 성장을 유도한다.
제18 양태의 제1, 제2 및 제3 실시형태의 실시형태이기도한, 제18 양태의 제4 실시형태에서, 방법은 VEGF, VEGF를 코딩하는 mRNA, 및/또는 an 항-VEGF 약물을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
제18 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제18 양태의 제5 실시형태에서, 대상체는 습성 황반 변성, 바람직하게는 습성 연령-관련 황반 변성을 앓고 있다.
제19 양태의 제1 실시형태이기도한, 제19 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 대상체에서의 황반 변성의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF) 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA에 의해 해결되며, 상기 대상체는 준임상 혈관신생을 겪고 있다.
제19 양태의 제1 실시형태의 실시형태이기도한, 제19 양태의 제2 실시형태에서, 황반 변성은 연령-관련 황반 변성이다.
제19 양태의 제1 및 제2 실시형태의 실시형태이기도한, 제19 양태의 제3 실시형태에서, 황반 변성은 건성 황반 변성이다.
제19 양태의 제3 실시형태의 실시형태이기도한, 제19 양태의 제4 실시형태에서, 방법은 VEGF 또는 VEGF를 코딩하는 mRNA를 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
제19 양태의 제1, 제2, 제3 및 제4 실시형태의 실시형태이기도한, 제19 양태의 제5 실시형태에서, PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA는 맥락막모세혈관의 성장, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관의 성장을 유도한다.
제19 양태의 제1 및 제2 실시형태의 실시형태이기도한, 제19 양태의 제6 실시형태에서, 황반 변성은 습성 황반 변성이다.
이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제1 및 제2 양태의 개시내용은 동일하게 이의 임의의 실시형태를 포함하여 제18 및 제19 양태에 적용됨이 인정되어야 한다. 즉, 제1 양태 및 제2 양태의 각각의 및 임의의 실시형태는 또한 이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제18 및 제19 양태의 실시형태이며, 그 반대도 마찬가지이다.
제20 양태의 제1 실시형태이기도한, 제20 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 또한 색소 상피-유래 인자(PEDF) 또는 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA를 포함하는 약학 조성물에 의해 해결되며, 상기 약학 조성물은 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 것이며, 상기 방법은 PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA를 대상체에 투여하는 단계를 포함하고 상기 질환의 치료 및/또는 예방은 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내를 포함한다. 바람직하게는, 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제를 포함한다.
이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제1 양태, 제2 양태, 제12 양태, 제13 양태, 제14 양태, 제15 양태, 제16 양태, 제17 양태, 제18 양태 및 제19 양태의 개시내용은 동일하게 이의 임의의 실시형태를 포함하여 제20 양태에 적용된다. 즉, 이들의 임의의 실시형태를 포함하여, 제1 양태, 제2 양태, 제12 양태, 제13 양태, 제14 양태, 제15 양태, 제16 양태, 제17 양태, 제18 양태 및 제19 양태의 각각의 및 임의의 실시형태는 또한 이들의 임의의 실시형태를 포함하여 제20 양태의 실시형태이며, 그 반대도 마찬가지이다.
제21 양태의 제1 실시형태이기도한, 제21 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 또한 색소 상피-유래 인자(PEDF) 또는 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA를 포함하는 약학 조성물에 의해 해결되며, 상기 약학 조성물은 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 것이며, 상기 질환은 안구 질환이다.
이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19 및 제20 양태의 개시내용은 동일하게 이의 임의의 실시형태를 포함하여 제21 양태에 적용된다. 즉, 이들의 임의의 실시형태를 포함하여, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18, 제19 및 제20 양태의 각각의 및 임의의 실시형태는 또한 이들의 임의의 실시형태를 포함하여 제21 양태의 실시형태이며, 그 반대도 마찬가지이다.
제22 양태의 제1 실시형태이기도한, 제22 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서의 색소 상피-유래 인자(PEDF) 또는 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA의 용도에 의해 해결되며, 상기 질환의 치료 및/또는 예방은 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내를 포함한다.
이의 임의의 실시형태를 포함하여, 제1 양태, 제2 양태, 제12 양태, 제13 양태, 제14 양태, 제15 양태, 제16 양태, 제17 양태, 제18 양태 및 제19 양태의 개시내용은 동일하게 이의 임의의 실시형태를 포함하여 제22 양태에 적용된다. 즉, 제1 양태, 제2 양태, 제12 양태, 제13 양태, 제14 양태, 제15 양태, 제16 양태, 제17 양태, 제18 양태 및 제19 양태의 임의의 실시형태는 또한 이들의 임의의 실시형태를 포함하여 제22 양태의 실시형태이며, 그 반대도 마찬가지이다.
제23 양태의 제1 실시형태이기도한, 제23 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 또한 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서의 색소 상피-유래 인자(PEDF) 또는 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA의 용도에 의해 해결되며, 상기 질환은 안구 질환이다.
이들의 임의의 실시형태를 포함하여, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18 및 제19 양태의 개시내용은 동일하게 이들의 임의의 실시형태를 포함하여 제23 양태에 적용된다. 즉, 이들의 임의의 실시형태를 포함하여, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18 및 제19 양태의 각각의 및 임의의 실시형태는 또한 이들의 임의의 실시형태를 포함하여 제23 양태의 실시형태이며, 그 반대도 마찬가지이다.
제24 양태의 제1 실시형태이기도한, 제24 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 대상체에서 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 의해 해결되며, 상기 질환의 치료 및/또는 예방은 치료 유효량의 색소 상피-유래 인자(PEDF) 또는 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA를 대상체에 투여하는 단계를 포함하고 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내를 포함한다.
이들의 임의의 실시형태를 포함하여, 제1 양태, 제2 양태, 제12 양태, 제13 양태, 제14 양태, 제15 양태, 제16 양태, 제17 양태, 제18 양태 및 제19 양태의 개시내용은 동일하게 이들의 임의의 실시형태를 포함하여 제24 양태에 적용된다. 즉, 제1 양태, 제2 양태, 제12 양태, 제13 양태, 제14 양태, 제15 양태, 제16 양태, 제17 양태, 제18 양태 및 제19 양태의 임의의 실시형태는 또한 이들의 임의의 실시형태를 포함하여 제24 양태의 실시형태이며, 그 반대도 마찬가지이다.
제25 양태의 제1 실시형태이기도한 제25 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 또한 대상체에서 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 의해 해결되며, 상기 질환의 치료 및/또는 예방은 대상체에 치료 유효량의 색소 상피-유래 인자 (PEDF) 또는 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA를 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 안구 질환이다.
이들의 임의의 실시형태를 포함하여, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18 및 제19 양태의 개시내용은 동일하게 이들의 임의의 실시형태를 포함하여 제25 양태에 적용된다. 즉, 이들의 임의의 실시형태를 포함하여, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 제18 및 제19 양태의 각각의 및 임의의 실시형태는 또한 이들의 임의의 실시형태를 포함하여 제25 양태의 실시형태이며, 그 반대도 마찬가지이다. 바람직한 실시형태에서, 질환의 치료 및/또는 예방은 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내를 포함한다.
제26 양태의 제1 실시형태이기도한, 제26 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는 대상체에서, 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF)에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
이들의 임의의 실시형태를 포함하여, 제1 양태, 제2 양태, 제12 양태, 제13 양태, 제14 양태, 제15 양태, 제16 양태, 제17 양태, 제18 양태 및 제19 양태의 개시내용은 동일하게 이들의 임의의 실시형태를 포함하여 제26 양태에 적용된다. 즉, 제1 양태, 제2 양태, 제12 양태, 제13 양태, 제14 양태, 제15 양태, 제16 양태, 제17 양태, 제18 양태 및 제19 양태의 임의의 실시형태는 또한 이들의 임의의 실시형태를 포함하여 제26 양태의 실시형태이며, 그 반대도 마찬가지이다.
제27 양태의 제1 실시형태이기도한 제27 양태에서, 본 발명의 기초가 되는 문제는, 대상체에서, 미로 모세혈관 형성 억제, 맥락막모세혈관 성장 유도, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관 성장 유도, 맥락막모세혈관 조임, 세포외 기질 형성 억제, 맥락막모세혈관 보호, 및/또는 혈관 발달 안내 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF)를 코딩하는 mRNA에 의해 해결되며, 상기 방법은 PEDF를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
이들의 임의의 실시형태를 포함하여, 제1 양태, 제2 양태, 제12 양태, 제13 양태, 제14 양태, 제15 양태, 제16 양태, 제17 양태, 제18 양태 및 제19 양태의 개시내용은 동일하게 제27 양태에 적용된다. 즉, 제1 양태 및 제2 양태의 임의의 실시형태는 또한 이들의 임의의 실시형태를 포함하여 제27 양태의 실시형태이며, 그 반대도 마찬가지이다.
이들의 임의의 실시형태를 포함하여, 각각의 및 임의의 양태의 실시형태에서, 대상체는 인간 대상체이다.
이들의 임의의 실시형태를 포함하여, 각각의 및 임의의 양태와 관련하여, VEGF는 인간 VEGF이다.
이들의 임의의 실시형태를 포함하여, 각각의 및 임의의 양태와 관련하여, 바람직하게는 PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA의 양은 이의 치료 유효량이다.
이들의 임의의 실시형태를 포함하여, 각각의 및 임의의 양태와 관련하여, 바람직하게는 VEGF 또는 VEGF를 코딩하는 mRNA 양은 이의 치료 유효량이다.
이들의 임의의 실시형태를 포함하여, 각각의 및 임의의 양태와 관련하여, PEDF를 코딩하는 mRNA는 실제로 삽입, 일반적으로 cDNA 삽입물로서, 적합한 비-바이러스 벡터 또는 아데노-관련 바이러스(AAV)와 같은 바이러스 벡터에서 발현 될 수 있다. 비-바이러스 벡터 또는 바이러스 벡터로부터 발현되는 경우, PEDF를 코딩하는 삽입물은 바람직하게는 구성적(constitutive) 또는 조절 가능한(regulatable) 프로모터에 의한 전사 제어 하에 있다.
이들의 임의의 실시형태를 포함하여, 각각의 및 임의의 양태와 관련하여, VEGF를 코딩하는 mRNA는 실제로 삽입, 일반적으로 cDNA 삽입물로서, 적합한 비-바이러스 벡터 또는 아데노-관련 바이러스(AAV)와 같은 바이러스 벡터에서 발현 될 수 있다. 비-바이러스 벡터 또는 바이러스 벡터로부터 발현되는 경우, VEGF를 코딩하는 삽입물은 바람직하게는 구성적(constitutive) 또는 조절 가능한(regulatable) 프로모터에 의한 전사 제어 하에 있다.
이들의 임의의 실시형태를 포함하여, 각각의 및 임의의 양태와 관련하여, 인간 VEGF는 인간 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D 및 이들의 임의의 이소형을 포함하는 군으로부터 선택된다. 이들의 다양한 이소형을 포함하여, 아미노산 서열 및 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C 및 VEGF-D를 코딩하는 mRNA의 바람직한 실시형태가 도 22 내지 65에 개시되어 있다. 당업자에 의해 mRNA 서열이 실제로 T를 U로 대체함으로써 유도 될 수 있는 cDNA 서열로 묘사된다는 것이 인정될 것이다.
각각의 및 임의의 양태의 실시형태에서 그리고 바람직하게는 본원에서 사용되는 바와 같이, 미로 모세혈관 형성은 안구, 바람직하게는 안구 질환에서의 미로 모세혈관 형성이다.
각각의 및 임의의 양태의 실시형태에서 그리고 바람직하게는 본원에서 사용되는 바와 같이, 맥락막모세혈관 성장 유도는 새로운 맥락막모세혈관의 성장 유도를 포함하거나 새로운 맥락막모세혈관의 성장 유도이다.
각각의 및 임의의 양태의 실시형태에서 그리고 바람직하게는 본원에서 사용되는 바와 같이, 맥락막모세혈관 성장 유도는 본래의 맥락막모세혈관을 대체할 수 있는 맥락막모세혈관을 제공하며, 바람직하게는 본래의 맥락막모세혈관은 질환에 걸린 맥락막모세혈관이다.
각각의 및 임의의 양태의 실시형태에서 그리고 바람직하게는 본원에서 사용되는 바와 같이, 맥락막모세혈관 조임은 병리학적 맥락막모세혈관의 조임을 포함한다.
각각의 및 임의의 양태의 실시형태에서 그리고 바람직하게는 본원에서 사용되는 바와 같이, 세포외 기질 형성 억제는 혈관의 내강 및/또는 혈관 주변을 향한 세포외 기질 형성의 억제를 포함한다.
각각의 및 임의의 양태의 실시형태에서 그리고 바람직하게는 본원에서 사용되는 바와 같이, 맥락막모세혈관 보호는 항-VEGF 약물의 손상 영향으로부터의 맥락막모세혈관 보호를 포함한다.
각각의 및 임의의 양태의 실시형태에서 그리고 바람직하게는 본원에서 사용되는 바와 같이, 맥락막모세혈관 보호는 항-VEGF 약물의 중지의 손상 영향으로부터의 맥락막모세혈관 보호를 포함한다.
각각의 및 임의의 양태의 실시형태에서 그리고 바람직하게는 본원에서 사용되는 바와 같이, 혈관 발달 안내는 기능성 혈관, 바람직하게는 병리학적 혈관으로부터의 기능성 혈관의 발달을 포함한다.
각각의 및 임의의 양태의 실시형태에서 그리고 바람직하게는 본원에서 사용되는 바와 같이, PEDF는 인간 PEDF이다.
각각의 및 임의의 양태의 실시형태에서 그리고 바람직하게는 본원에서 사용되는 바와 같이, 비-누출 맥락막모세혈관은 이의 누출 특성이 건강한 대상체의 누출 특성, 바람직하게는 건강한 인간 대상체의 누출 특성에 해당하는 맥락막모세혈관이다.
임의의 실시형태를 포함하여, 본 발명의 각각의 및 임의의 양태의 실시형태에서, 그리고 바람직하게는 본원에서 사용되는 바와 같이, PEDF 및/또는 PEDF를 코딩하는 mRNA에 대한 대상체는 지시된 질환을 앓고 있는 대상체이다.
임의의 실시형태를 포함하여, 본 발명의 각각의 및 임의의 양태의 실시형태에서, 용어 항-VEGF 약물은 임의의 항-VEGF 요법을 포함한다.
임의의 실시형태를 포함하여, 본 발명의 각각의 및 임의의 양태의 실시형태에서, 항-VEGF 치료는 항-VEGF 요법, 바람직하게는 항-VEGF 약물을 대상체, 바람직하게는 이를 필요로하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
이의 각각의 및 임의의 실시형태를 포함하여, 임의의 양태의 임의의 실시형태는 또한 이들의 임의의 실시형태를 포함하여 각각의 및 임의의 다른 양태 중 하나의 실시형태임이 당업자에 의해 인정될 것이다.
처음으로 언급된 제1 양태의 실시형태가 두 번째로 언급된 제1 양태의 실시형태를 구성함이 당업자에 의해 추가로 인정될 것이다.
미로 모세혈관 형성은 환자군을 정의하기 위한 수단이며 따라서 본 발명의 수단에 의해 치료될 수 있는 임상적 환경, 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 치료로 인해 이러한 미로 모세혈관 형성이 억제되는 임상적 환경임이 또한 인정될 것이다.
또한 맥락막모세혈관의 성장이 거의 없거나 누락된 성장, 바람직하게는 비-누출 맥락막모세혈관의 성장은 환자군을 정의하기 위한 수단이며 따라서 본 발명의 수단에 의해 치료될 수 있는 임상적 환경, 보다 구체적으로는 본 발명에 따른 치료로 인해 맥락막모세혈관의 성장, 바람직하게는 비-누출 맥락막 모세혈관의 성장이 유도되는 임상적 환경임이 또한 인정될 것이다.
비-조임(non-tight) 맥락막모세혈관의 존재는 환자군을 정의하기 위한 수단이며 따라서 본 발명의 수단에 의해 치료될 수 있는 임상적 환경, 보다 구체적으로 본 발명에 따른 치료로 인해 이러한 비-조임 맥락막 모세혈관이 조여지는 임상적 환경임이 또한 인정될 것이다.
풍부한 세포외 기질 형성은 환자군을 정의하기 위한 수단이며 따라서 본 발명의 수단에 의해 치료될 수 있는 임상적 환경, 보다 구체적으로 본 발명에 따른 치료로 인해 이러한 풍부한 세포외 기질 형성이 억제되는 임상적 환경임이 또한 인정될 것이다.
비-보호된 맥락막모세혈관은 환자군을 정의하기 위한 수단이며 따라서 본 발명의 수단에 의해 치료될 수 있는 임상적 환경, 보다 구체적으로 본 발명에 따른 치료로 인해 이러한 비-보호된 맥락막모세혈관이 보호되는 임상적 환경임이 또한 인정될 것이다.
안내되지 않은(unguided) 혈관 발달은 환자군을 정의하기 위한 수단이며 따라서 본 발명의 수단에 의해 치료될 수 있는 임상적 환경, 보다 구체적으로 본 발명에 따른 치료로 인해 이러한 안내되지 않은(unguided) 혈관 발달이 안내된 혈관 발달로 전환될 수 있는 임상적 환경임이 또한 인정될 것이다.
바람직하게는, 준임상 맥락막 혈관신생(준임상 CNV)은 광학 간섭 단층촬영 혈관조영술(예를 들어 문헌[Treister A 2018] 참조)에 의해 의해 검출되고 진단된다.
준임상 맥락막 혈관신생(준임상 CNV)는 본래 Green W 등(문헌[Trans Am Ophthalmol Soc. 1977; 75: 180]) 및 Sarks S 등(문헌[Br J Ophthalmol 1973, 57:951])에 의해 기술되었으며 출혈이나 삼출물을 넘지 않는 사후 안구의 부르크막에서 브레이크를 통과하는 비정상적인 맥락막 혈관이 특징이다. Yannuzzi 등(문헌[Retina, 1992; 12:191-223])은 인코시아닌-녹색 혈관 조영술(ICGA: indocyanine-green angiography)이 맥락막 혈관의 후기 염색으로 과형광으로서 준임상 CNV 병변을 검출하는데 사용될 수 있음을 보여주었다. ICGA는 형광 혈관조영술(FA)과 함께 수행되었다; 그러나, FA는 큰 단백질에 대한 친화력이 낮아서 맥락막으로의 침투 부족뿐만 아니라 더 많은 누출에 의해 제한되는 것으로 나타났다.
약학 조성물이 적어도 PEDF 또는 PEDF를 코딩하는 mRNA 및 바람직하게는 약학적으로 허용되는 부형제를 포함함이 인정될 것이다. 이러한 부형제는 당업계에서 사용되고/되거나 알려진 임의의 부형제일 수 있다. 보다 특히 이러한 부형제는 본원에 개시된 약제의 제조와 관련하여 논의된 바와 같은 임의의 부형제이다. 추가의 실시형태에서, 약학 조성물은 약학적으로 활성인 제제를 추가로 포함한다.
약제 및 약학 조성물의 제조는 본 개시내용에 비추어 당업자에게 알려져 있다. 전형적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사제로서; 주입 전 액체의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체; 경구 투여용 정제 또는 기타 고형물로서; 시간 방출 캡슐제로서; 또는 점안액, 크림, 로션, 연고, 흡입물 등을 포함하여 현재 사용되는 임의의 기타 형태로 제조될 수 있다. 수술 분야의 특정 영역을 치료하기 위해 외과 의사, 내과 의사 또는 의료 종사자에 의한 식염수 기반 세척과 같은 멸균 제형의 사용도 또한 특히 유용할 수 있다. 조성물은 또한 미세장치(microdevice), 미세 입자 또는 스폰지를 통해 전달될 수 있다.
제형화 시, 약제는 투약 제형과 호환되는 방식으로 및 약리학적으로 효과적인 양으로 투여될 것이다. 제형은 상기 기재된 주입 가능한 용액의 유형과 같은 다양한 투약 형태로 쉽게 투여될 수 있지만, 약물 방출 캡슐 등도 사용될 수 있다.
이러한 맥락에서, 투여될 활성 성분의 양 및 조성물의 부피는 치료될 개체 또는 대상체에 따라 달라진다. 투여에 필요한 활성 화합물의 특정 양은 의사의 판단에 따라 다르며 각 개인마다 다르다.
활성 화합물을 분산시키는데 필요한 최소량의 약제가 일반적으로 사용된다. 적합한 투여 요법도 또한 다양하지만, 초기에 화합물을 투여하고 결과를 모니터링한 다음 추가 간격으로 추가 제어 용량을 제공하는 것으로 대표된다.
약학 조성물 또는 약제는 멸균될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 이는 또한 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다. 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 전형적으로 약 0.1% 내지 75%, 바람직하게는 약 1% 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
액체, 특히 주입 가능한 조성물은 예를 들어 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 활성 화합물은 예를 들어 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올, 등과 같은 약학적으로 순수한 용매에 용해되거나 이와 혼합되어 주입 가능한 용액 또는 현탁액을 형성한다. 또한, 주입 전에 액체에 용해하기에 적합한 고체 형태가 제형화될 수 있다.
원하는 경우, 투여될 약학적 조성물 및 약제는 각각 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 및 예를 들어 아세트산나트륨 및 트리에탄올아민 올레에이트와 같은 기타 물질과 같은 비독성 보조 물질을 소량 함유할 수 있다.
본 발명의 핵산 분자 및 약제 각각을 이용하는 투약 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용된 특정 앱타머 또는 이의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 일반적으로 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명은 하기 도면, 실시예 및 서열 목록에 의해 추가로 설명되며, 이들로부터 추가 특징, 실시형태 및 이점이 취해질 수 있다. 이와 관련하여,
도 1은 제핵(enucleation) 후 바로 고정된 처리되지 않은 래트의 맥락막모세혈관을 보여주는 전자현미경 사진이다; 화살표는 부르크막을 향한 내피의 천공을 표시한다; 표시된 막대 = 2 μm;
도 2는 저산소증 14시간 후에 촬영한 전자현미경 사진이다; 크게 감소된 모세혈관 내강 내에 많은 사상위족(filopodia)-유사 돌기가 존재하였다; 모세혈관을 둘러싼 세포외 기질이 강화되었고(화살촉) 세포가 부르크막 내에 나타났다(화살표); 표시된 막대 = 2 μm;
도 3은 저산소증 후에 촬영한 전자현미경 사진이다; 모세혈관 내강으로 돌출된 내피의 개별 사상위족은 길이가 10 μm 초과였다(화살표); 표시된 막대 = 2μm;
도 4는 저산소증 후에 촬영한 전자현미경 사진이다; 미로 모세혈관의 내피 세포(화살촉) 사이 또는 내부에 열린 틈이 많았다; 표시된 막대 = 2 μm;
도 5는 유리체 내 PEDF 주입 및 저산소증 후에 촬영한 전자현미경 사진이다; 미로 모세혈관은 발달하지 않았고 모세혈관의 내강은 생체 내(별표)와 같이 유지되었다; 표시된 막대 = 5 μm;
도 6은 저산소증 후 및 유리체 내 PEDF 주입 없이 촬영한 전자현미경 사진이다; 미로 모세혈관이 발달하고 모세혈관의 내강이 무너졌다(화살표). 표시된 막대 = 5 μm;
도 7은 저산소증 및 아바스틴, PEDF 처리 또는 비처리 후 초박 절편에서 맥락막 모세혈관, 맥락막 모세혈관 내강 및 내피가 차지하는 면적을 정량적으로 분석한 막대 그래프이다;
도 8은 반박형 절편으로 나타낸 CNV의 전자현미경 사진이다; 왼쪽 및 오른쪽 화살표는 CNV의 확장과 RPE가 단층으로 남아 있는 부위를 표시한다; 광수용체 핵층은 더 얇고 외부 세그먼트는 CNV를 향하여 불규칙하다;
도 9는 VEGF-벡터 주입 6주 후 안구에 대해 염료 주입(왼쪽 플루오레세인혈관조영술(FA), 오른쪽(인도시아닌 녹색 혈관조영술(ICG)) 후 약 20분의 대표적인 SLO 혈관조영술 영상을 나타낸다;
도 10은 각 군에 대한 벡터 주입 후 6주(처리 전)와 7주 후(처리 후 1주 후) 측정 사이의 CNV 병변 부위의 최대 두께의 변화의 평균을 나타내는 막대 그래프이다; 평균 표준 편차가 표시되어 있다 * = p < 0.05, *** = p < 0.0001;
도 11은 부르크막(흑색 화살촉)과 RPE 사이에 위치한 새롭게 형성된 맥락막모세혈관을 나타내는 전자현미경 사진이다; 혈관은 적혈구 세포(RB)를 함유한다; PEDF 처리 후 RPE와 새로운 혈관 사이에 새로운 부르크막(백색 화살촉)이 형성되었다;
도 12는 부르크막(흑색 화살촉)과 RPE 사이에 위치한 새롭게 형성된 맥락막모세혈관을 나타내는 전자현미경 사진이다; 혈관은 적혈구 세포(RB)를 함유한다; RPE와 새로운 혈관 사이에 새로운 부르크막(백색 화살촉)이 형성되었다; 주피세포(P: pericyte)는 PEDF 치료 후 RPE를 향하는 내피에 구멍이 뚫린(화살표) 이러한 혈관과 결합한다;
도 13은 PEDF 처리 후 2개의 RPE 세포 사이의 극도로 전자 밀도가 높은 밀착 접합부(화살촉)를 보여주는 전자 현미경 사진이다;
도 14는 PEDF 처리 후 맥락막모세혈관층 세포의 2개의 내피 사이에 전자 밀도가 매우 높고 현저한 접합부(화살촉)를 보여주는 전자현미경 사진이다;
도 15는 두꺼운 세포외 기질(화살촉) 층으로 둘러싸여 있고 PEDF 처리 없이 원래의 RPE 단층으로부터 여러 층의 RPE 세포에 의해 분리된 새로 형성된 혈관을 보여주는 전자현미경 사진이다; 세포외 기질의 돌출부가 내피 주름을 혈관 내강 쪽으로 이동시켰다(백색 별표); 내피 내에서 인간 CNV의 병리학적 혈관에 전형적인(문헌[Schraermeyer, Julien et al. 2015]) 큰 액포(흑색 별표)가 형성된다; 이러한 돌기 또는 액포는 PEDF 처리 후에는 보이지 않았다; 표시된 막대 = 5 μm;
도 16은 편광 현미경으로 촬영한 패널 사진이다; 아래쪽 행은 피크로시리우스 레드 염색 후 CNV가 있는 눈의 절편을 나타낸다; 위쪽 행은 편광 아래에서 동일한 절편을 나타낸다; 흑색 화살촉은 CNV와 맥락막 사이의 경계를 표시한다. 백색 화살촉은 미성숙 콜라겐 유형 III을 나타낸다; 흑색 화살표는 PEDF로 처리한 후 혈관을 둘러싸는 유형 I 콜라겐 고리의 위치를 나타낸다; 별표는 성숙한 콜라겐(유형 I)으로 구성된 공막을 표시한다; 왼쪽 열은 PEDF와 아바스틴 주입 후 눈의 예를 보여준다; 중간 열은 아바스틴으로만 처리된 눈을 보여준다; 오른쪽 열은 PEDF 단독으로 처리한 눈의 예를 보여준다;
도 17a 내지 17h는 성장 인자 감소된 마트리겔 상에서 HUVEC의 내피 세포관 형성의 현미경 사진을 나타낸다; HUVEC는 처리되지 않은 상태로 두거나(a), 250 ng/mL PEDF 단독 (b), 500 ng/mL PEDF 단독(c), 250 μg/mL 베바시주맙 단독 (d) 1 mg/mL 베바시주맙 단독(e), 2 mg/mL 베바시주맙 단독으로(f), 또는 PEDF(250 ng/mL) + 베바시주맙(250 μg/mL) 병용으로(g), PEDF(250 ng/mL) + 베바시주맙(1 mg/mL) 병용으로(h) 처리하였다; 37℃에서 5시간 인큐베이션 후 사진을 촬영하였다;
도 18은 피크로시리우스 레드 염색 후 CNV가 있는 눈으로부터 제조된 파라핀 절편의 현미경 사진 패널이다. 상부 현미경 사진은 절편의 개요를 보여주고, 중간 현미경 사진은 전체 CNV 면적("전체 CNV 면적")을 나타내고, 하부 현미경 사진은 항-VEGF 항체에 의해 영상화된 VEGF 발현의 전체 면적("VEGF 양성 면적")을 나타낸다;
도 19는 AAV-VEGF 벡터 단독, AAV.VEGF 벡터 및 비히클, AAV.VEGF 벡터 및 PEDF 단백질, AAV.VEGF 벡터 및 아바스틴, 및 AAV.VEGF 벡터, PEDF 단백질 및 아바스틴의 삼중 병용 투여 시 전체 CNV의 퍼센트로서 VEGF 양성 면적을 나타내는 상자 플롯 다이어그램이다;
도 20은 눈의 파라핀 절편, 보다 구체적으로는 염색 시 망막의 현미경 사진 패널이다. 왼쪽 현미경 사진은 14시간 저산소증 및 비히클 주입 시 제조된 망막 절편을 나타내고, 오른쪽 현미경 사진은 14시간 저산소증 및 PEDF 단백질 주입 시 제조된 망막 절편을 나타낸다;
도 21은 도 20에 나타낸 결과를 도시한 박스 플롯 다이어그램으로서 비히클 주입 또는 PEFD 단백질 주입 시 사멸된 신경절 세포/μl의 퍼센트(%)를 보다 구체적으로 나타낸다.
도 22는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 a의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001020537.2)(SEQ ID NO: 4)을 나타낸다;
도 23은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 1의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001025366.3) (SEQ ID NO: 5)을 나타낸다;
도 24는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 b의 아미노산 서열(GenBank entry NP_003367.4)(SEQ ID NO: 6)을 나타낸다;
도 25는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 2의 mRNA 서열(GenBank entry NM_003376.6)(SEQ ID NO: 7)을 나타낸다;
도 26은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 c의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001020538.2)(SEQ ID NO: 8)을 나타낸다;
도 27은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 3의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001025367.3)(SEQ ID NO: 9)을 나타낸다;
도 28은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 d의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001020539.2)(SEQ ID NO: 10)을 나타낸다;
도 29는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 4의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001025368.3)(SEQ ID NO: 11)을 나타낸다;
도 30은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 e의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001020540.2)(SEQ ID NO: 12)을 나타낸다;
도 31은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 5의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001025369.3)(SEQ ID NO: 13)을 나타낸다;
도 32는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 f의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001020541.2)(SEQ ID NO: 14)을 나타낸다;
도 33은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 6의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001025370.3)(SEQ ID NO: 15)을 나타낸다;
도 34는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 g의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 16)을 나타낸다;
도 35는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 7의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001033756.3)(SEQ ID NO: 17)을 나타낸다;
도 36는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 h의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001165093.1)(SEQ ID NO: 18)을 나타낸다;
도 37은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 8의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001171622.)(SEQ ID NO: 19)을 나타낸다;
도 38은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 i 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001165094.1)(SEQ ID NO: 20)을 나타낸다;
도 39는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 1의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001171623.1) (SEQ ID NO: 21)을 나타낸다;
도 40은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 j 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001165095.1)(SEQ ID NO: 22)을 나타낸다;
도 41은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 2의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001171624.1)(SEQ ID NO: 23)을 나타낸다;
도 42는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 k 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001165096.1)(SEQ ID NO: 24)을 나타낸다;
도 43은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 3의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001171625.1) (SEQ ID NO: 25)을 나타낸다;
도 44는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 m 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001165098.1)(SEQ ID NO: 26)을 나타낸다;
도 45는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 5의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001171627.1)(SEQ ID NO: 27)을 나타낸다;
도 46은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 n 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001165099.1)(SEQ ID NO: 28)을 나타낸다;
도 47은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 6의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001171628.1)(SEQ ID NO: 29)을 나타낸다;
도 48은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 o 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001165100.1)(SEQ ID NO: 30)을 나타낸다;
도 49는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 7의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001171629.1)(SEQ ID NO: 31)을 나타낸다;
도 50은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 q 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001191313.1)(SEQ ID NO: 32)을 나타낸다;
도 51은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 9의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001204384.1)(SEQ ID NO: 33)을 나타낸다;
도 52는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 r의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001191314.1)(SEQ ID NO: 34)을 나타낸다;
도 53은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 9의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001204385.2)(SEQ ID NO: 35)을 나타낸다;
도 54는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 s의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001273973.1)(SEQ ID NO: 36)을 나타낸다;
도 55는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 10의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001287044.2)(SEQ ID NO: 37)을 나타낸다;
도 56은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 VEGF-Ax 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001303939.1)(SEQ ID NO: 38)을 나타낸다;
도 57은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 4의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001317010.1)(SEQ ID NO: 39)을 나타낸다;
도 58은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 B, 이소형 VEGFB-167 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001230662.1)(SEQ ID NO: 40)을 나타낸다;
도 59는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 B(VEGFB), 전사체 변이체 VEGFB-167의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001243733.2)(SEQ ID NO: 41)을 나타낸다;
도 60은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 B, 이소형 VEGFB-186 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_003368.1)(SEQ ID NO: 42)을 나타낸다;
도 61은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 B(VEGFB), 전사체 변이체 VEGFB-186의 mRNA 서열(GenBank NM_003377.5) (SEQ ID NO: 43)을 나타낸다;
도 62는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 C 프리프로단백질의 아미노산 서열(GenBank entry NP_005420.1)(SEQ ID NO: 44)을 나타낸다;
도 63은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 C(VEGFC)의 mRNA 서열(GenBank entry NM_005429.5)(SEQ ID NO: 45)을 나타낸다;
도 64는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 D 프리프로단백질의 아미노산 서열(GenBank entry NP_004460.1)(SEQ ID NO: 46)을 나타낸다; 그리고
도 65는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 D(VEGFD)의 mRNA 서열(GenBank entry NM_004469.5)(SEQ ID NO: 47)을 나타낸다.
도 1은 제핵(enucleation) 후 바로 고정된 처리되지 않은 래트의 맥락막모세혈관을 보여주는 전자현미경 사진이다; 화살표는 부르크막을 향한 내피의 천공을 표시한다; 표시된 막대 = 2 μm;
도 2는 저산소증 14시간 후에 촬영한 전자현미경 사진이다; 크게 감소된 모세혈관 내강 내에 많은 사상위족(filopodia)-유사 돌기가 존재하였다; 모세혈관을 둘러싼 세포외 기질이 강화되었고(화살촉) 세포가 부르크막 내에 나타났다(화살표); 표시된 막대 = 2 μm;
도 3은 저산소증 후에 촬영한 전자현미경 사진이다; 모세혈관 내강으로 돌출된 내피의 개별 사상위족은 길이가 10 μm 초과였다(화살표); 표시된 막대 = 2μm;
도 4는 저산소증 후에 촬영한 전자현미경 사진이다; 미로 모세혈관의 내피 세포(화살촉) 사이 또는 내부에 열린 틈이 많았다; 표시된 막대 = 2 μm;
도 5는 유리체 내 PEDF 주입 및 저산소증 후에 촬영한 전자현미경 사진이다; 미로 모세혈관은 발달하지 않았고 모세혈관의 내강은 생체 내(별표)와 같이 유지되었다; 표시된 막대 = 5 μm;
도 6은 저산소증 후 및 유리체 내 PEDF 주입 없이 촬영한 전자현미경 사진이다; 미로 모세혈관이 발달하고 모세혈관의 내강이 무너졌다(화살표). 표시된 막대 = 5 μm;
도 7은 저산소증 및 아바스틴, PEDF 처리 또는 비처리 후 초박 절편에서 맥락막 모세혈관, 맥락막 모세혈관 내강 및 내피가 차지하는 면적을 정량적으로 분석한 막대 그래프이다;
도 8은 반박형 절편으로 나타낸 CNV의 전자현미경 사진이다; 왼쪽 및 오른쪽 화살표는 CNV의 확장과 RPE가 단층으로 남아 있는 부위를 표시한다; 광수용체 핵층은 더 얇고 외부 세그먼트는 CNV를 향하여 불규칙하다;
도 9는 VEGF-벡터 주입 6주 후 안구에 대해 염료 주입(왼쪽 플루오레세인혈관조영술(FA), 오른쪽(인도시아닌 녹색 혈관조영술(ICG)) 후 약 20분의 대표적인 SLO 혈관조영술 영상을 나타낸다;
도 10은 각 군에 대한 벡터 주입 후 6주(처리 전)와 7주 후(처리 후 1주 후) 측정 사이의 CNV 병변 부위의 최대 두께의 변화의 평균을 나타내는 막대 그래프이다; 평균 표준 편차가 표시되어 있다 * = p < 0.05, *** = p < 0.0001;
도 11은 부르크막(흑색 화살촉)과 RPE 사이에 위치한 새롭게 형성된 맥락막모세혈관을 나타내는 전자현미경 사진이다; 혈관은 적혈구 세포(RB)를 함유한다; PEDF 처리 후 RPE와 새로운 혈관 사이에 새로운 부르크막(백색 화살촉)이 형성되었다;
도 12는 부르크막(흑색 화살촉)과 RPE 사이에 위치한 새롭게 형성된 맥락막모세혈관을 나타내는 전자현미경 사진이다; 혈관은 적혈구 세포(RB)를 함유한다; RPE와 새로운 혈관 사이에 새로운 부르크막(백색 화살촉)이 형성되었다; 주피세포(P: pericyte)는 PEDF 치료 후 RPE를 향하는 내피에 구멍이 뚫린(화살표) 이러한 혈관과 결합한다;
도 13은 PEDF 처리 후 2개의 RPE 세포 사이의 극도로 전자 밀도가 높은 밀착 접합부(화살촉)를 보여주는 전자 현미경 사진이다;
도 14는 PEDF 처리 후 맥락막모세혈관층 세포의 2개의 내피 사이에 전자 밀도가 매우 높고 현저한 접합부(화살촉)를 보여주는 전자현미경 사진이다;
도 15는 두꺼운 세포외 기질(화살촉) 층으로 둘러싸여 있고 PEDF 처리 없이 원래의 RPE 단층으로부터 여러 층의 RPE 세포에 의해 분리된 새로 형성된 혈관을 보여주는 전자현미경 사진이다; 세포외 기질의 돌출부가 내피 주름을 혈관 내강 쪽으로 이동시켰다(백색 별표); 내피 내에서 인간 CNV의 병리학적 혈관에 전형적인(문헌[Schraermeyer, Julien et al. 2015]) 큰 액포(흑색 별표)가 형성된다; 이러한 돌기 또는 액포는 PEDF 처리 후에는 보이지 않았다; 표시된 막대 = 5 μm;
도 16은 편광 현미경으로 촬영한 패널 사진이다; 아래쪽 행은 피크로시리우스 레드 염색 후 CNV가 있는 눈의 절편을 나타낸다; 위쪽 행은 편광 아래에서 동일한 절편을 나타낸다; 흑색 화살촉은 CNV와 맥락막 사이의 경계를 표시한다. 백색 화살촉은 미성숙 콜라겐 유형 III을 나타낸다; 흑색 화살표는 PEDF로 처리한 후 혈관을 둘러싸는 유형 I 콜라겐 고리의 위치를 나타낸다; 별표는 성숙한 콜라겐(유형 I)으로 구성된 공막을 표시한다; 왼쪽 열은 PEDF와 아바스틴 주입 후 눈의 예를 보여준다; 중간 열은 아바스틴으로만 처리된 눈을 보여준다; 오른쪽 열은 PEDF 단독으로 처리한 눈의 예를 보여준다;
도 17a 내지 17h는 성장 인자 감소된 마트리겔 상에서 HUVEC의 내피 세포관 형성의 현미경 사진을 나타낸다; HUVEC는 처리되지 않은 상태로 두거나(a), 250 ng/mL PEDF 단독 (b), 500 ng/mL PEDF 단독(c), 250 μg/mL 베바시주맙 단독 (d) 1 mg/mL 베바시주맙 단독(e), 2 mg/mL 베바시주맙 단독으로(f), 또는 PEDF(250 ng/mL) + 베바시주맙(250 μg/mL) 병용으로(g), PEDF(250 ng/mL) + 베바시주맙(1 mg/mL) 병용으로(h) 처리하였다; 37℃에서 5시간 인큐베이션 후 사진을 촬영하였다;
도 18은 피크로시리우스 레드 염색 후 CNV가 있는 눈으로부터 제조된 파라핀 절편의 현미경 사진 패널이다. 상부 현미경 사진은 절편의 개요를 보여주고, 중간 현미경 사진은 전체 CNV 면적("전체 CNV 면적")을 나타내고, 하부 현미경 사진은 항-VEGF 항체에 의해 영상화된 VEGF 발현의 전체 면적("VEGF 양성 면적")을 나타낸다;
도 19는 AAV-VEGF 벡터 단독, AAV.VEGF 벡터 및 비히클, AAV.VEGF 벡터 및 PEDF 단백질, AAV.VEGF 벡터 및 아바스틴, 및 AAV.VEGF 벡터, PEDF 단백질 및 아바스틴의 삼중 병용 투여 시 전체 CNV의 퍼센트로서 VEGF 양성 면적을 나타내는 상자 플롯 다이어그램이다;
도 20은 눈의 파라핀 절편, 보다 구체적으로는 염색 시 망막의 현미경 사진 패널이다. 왼쪽 현미경 사진은 14시간 저산소증 및 비히클 주입 시 제조된 망막 절편을 나타내고, 오른쪽 현미경 사진은 14시간 저산소증 및 PEDF 단백질 주입 시 제조된 망막 절편을 나타낸다;
도 21은 도 20에 나타낸 결과를 도시한 박스 플롯 다이어그램으로서 비히클 주입 또는 PEFD 단백질 주입 시 사멸된 신경절 세포/μl의 퍼센트(%)를 보다 구체적으로 나타낸다.
도 22는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 a의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001020537.2)(SEQ ID NO: 4)을 나타낸다;
도 23은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 1의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001025366.3) (SEQ ID NO: 5)을 나타낸다;
도 24는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 b의 아미노산 서열(GenBank entry NP_003367.4)(SEQ ID NO: 6)을 나타낸다;
도 25는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 2의 mRNA 서열(GenBank entry NM_003376.6)(SEQ ID NO: 7)을 나타낸다;
도 26은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 c의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001020538.2)(SEQ ID NO: 8)을 나타낸다;
도 27은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 3의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001025367.3)(SEQ ID NO: 9)을 나타낸다;
도 28은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 d의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001020539.2)(SEQ ID NO: 10)을 나타낸다;
도 29는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 4의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001025368.3)(SEQ ID NO: 11)을 나타낸다;
도 30은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 e의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001020540.2)(SEQ ID NO: 12)을 나타낸다;
도 31은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 5의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001025369.3)(SEQ ID NO: 13)을 나타낸다;
도 32는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 f의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001020541.2)(SEQ ID NO: 14)을 나타낸다;
도 33은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 6의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001025370.3)(SEQ ID NO: 15)을 나타낸다;
도 34는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 g의 아미노산 서열(SEQ ID NO: 16)을 나타낸다;
도 35는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 7의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001033756.3)(SEQ ID NO: 17)을 나타낸다;
도 36는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 h의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001165093.1)(SEQ ID NO: 18)을 나타낸다;
도 37은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 8의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001171622.)(SEQ ID NO: 19)을 나타낸다;
도 38은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 i 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001165094.1)(SEQ ID NO: 20)을 나타낸다;
도 39는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 1의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001171623.1) (SEQ ID NO: 21)을 나타낸다;
도 40은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 j 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001165095.1)(SEQ ID NO: 22)을 나타낸다;
도 41은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 2의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001171624.1)(SEQ ID NO: 23)을 나타낸다;
도 42는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 k 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001165096.1)(SEQ ID NO: 24)을 나타낸다;
도 43은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 3의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001171625.1) (SEQ ID NO: 25)을 나타낸다;
도 44는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 m 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001165098.1)(SEQ ID NO: 26)을 나타낸다;
도 45는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 5의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001171627.1)(SEQ ID NO: 27)을 나타낸다;
도 46은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 n 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001165099.1)(SEQ ID NO: 28)을 나타낸다;
도 47은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 6의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001171628.1)(SEQ ID NO: 29)을 나타낸다;
도 48은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 o 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001165100.1)(SEQ ID NO: 30)을 나타낸다;
도 49는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 7의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001171629.1)(SEQ ID NO: 31)을 나타낸다;
도 50은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 q 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001191313.1)(SEQ ID NO: 32)을 나타낸다;
도 51은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 9의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001204384.1)(SEQ ID NO: 33)을 나타낸다;
도 52는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 r의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001191314.1)(SEQ ID NO: 34)을 나타낸다;
도 53은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 9의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001204385.2)(SEQ ID NO: 35)을 나타낸다;
도 54는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 s의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001273973.1)(SEQ ID NO: 36)을 나타낸다;
도 55는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 10의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001287044.2)(SEQ ID NO: 37)을 나타낸다;
도 56은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A, 이소형 VEGF-Ax 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001303939.1)(SEQ ID NO: 38)을 나타낸다;
도 57은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 전사체 변이체 4의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001317010.1)(SEQ ID NO: 39)을 나타낸다;
도 58은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 B, 이소형 VEGFB-167 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_001230662.1)(SEQ ID NO: 40)을 나타낸다;
도 59는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 B(VEGFB), 전사체 변이체 VEGFB-167의 mRNA 서열(GenBank entry NM_001243733.2)(SEQ ID NO: 41)을 나타낸다;
도 60은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 B, 이소형 VEGFB-186 전구체의 아미노산 서열(GenBank entry NP_003368.1)(SEQ ID NO: 42)을 나타낸다;
도 61은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 B(VEGFB), 전사체 변이체 VEGFB-186의 mRNA 서열(GenBank NM_003377.5) (SEQ ID NO: 43)을 나타낸다;
도 62는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 C 프리프로단백질의 아미노산 서열(GenBank entry NP_005420.1)(SEQ ID NO: 44)을 나타낸다;
도 63은 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 C(VEGFC)의 mRNA 서열(GenBank entry NM_005429.5)(SEQ ID NO: 45)을 나타낸다;
도 64는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 D 프리프로단백질의 아미노산 서열(GenBank entry NP_004460.1)(SEQ ID NO: 46)을 나타낸다; 그리고
도 65는 호모 사피엔스의 혈관 내피 성장 인자 D(VEGFD)의 mRNA 서열(GenBank entry NM_004469.5)(SEQ ID NO: 47)을 나타낸다.
실시예 1: 안구를 저산소증에 노출
16마리 래트의 32개 안구를 가벼운 저산소증에 노출시켰다. 15 ml Falcon 튜브(튜브 당 1개 안구)에서 제핵 후 14시간 동안 4℃에서 DMEM에서 안구를 배양하여 허혈을 모델링하였다. 저체온증은 허혈성 손상에 대한 내성 시간을 연장할 수 있다. 튜브에 7 ml DMEM 및 공기를 채웠다. DMEM과 공기 사이의 산소 교환을 향상시키기 위해 수평으로 보관하였다. 14시간 후 안구의 절반을 면역세포화학을 위해 파라핀에 삽입하거나 전자현미경을 위해 Epon에 삽입하였다. 제핵 직후 12개의 안구를 삽입하여 대조군으로 사용하였다.
이러한 생체 외 실험에서 마취된 살아있는 래트의 안구에서 비교하기 위해 안구의 유리체에 삽입된 보정된 광섬유 산소 센서(WPI, 독일 프라이드베르크 소재)로 산소 압력을 측정하였다. 제핵 직후 산소 압력은 생체 내 농도의 2%까지 떨어졌다가 점차 증가하여 1시간 후에 생체 내 농도에 도달하였다. 그 후 생체 내 산소 농도가 저하되지 않았다.
실시예 2: 내피세포의 사상위족-유사 돌기의 내부 원주 윤곽 측정
각각의 플라스틱이 삽입된 안구로부터 맥락막모세혈관의 전자 현미경 사진을 사상위족-유사 돌기의 내부 원주 윤곽에 대해 분석하였다. 또한, 절개된 혈관 면적당 외부 내피 세포 원주 윤곽의 길이를 측정하였다. iTEM 영상 분석 소프트웨어(iTEM 버전 5.0; Olympus Soft Imaging Solutions, 독일 뮌스터 소재)를 측정에 사용하였다. 결과는 비모수 Mann-Whitney 시험을 사용하여 Microsoft Excel 2011 및 IBM SPSS Statistics 22 소프트웨어에서 분석하였다. 0.05 미만의 p-값은 군 간에 유의하게 상이한 것으로 간주하였다. 내피 세포 원주 윤곽의 길이는 대조군과 비교하여 58%(p<0.001) 증가했으며, 이는 혈관 내강을 향한 미세융모 내피 세포 돌기의 형성을 나타낸다. 이러한 혈관은 인간 CNV의 미로 모세혈관과 정확히 일치한다(문헌[Schraermeyer, Julien et al. 2015]).
실시예 3: 저산소증의 맥락막모세혈관에 대한 영향
저산소증에 노출되지 않은 맥락막모세혈관은 부르크막의 측면을 향한 천공이 있는 규칙적인 얇은 내피를 함유한다(도 1 화살표 참조). 모세혈관의 내강에는 세포질 돌기가 없다. 저산소증 14시간 후 모세혈관 내강 내에 많은 사상위족-유사 돌기가 있었다(도 2 참조). 모세혈관을 둘러싼 세포외 기질이 강화되었고(화살촉) 세포가 부르크막 내에 나타났다(화살표). 모세관 내강 내의 개별 사상위족은 길이가 10 μm 초과였다(도 3 화살표 참조). 저산소증 후 내피 세포 사이 또는 내부에 많은 열린 틈이 있었다(도 4 화살촉 참조).
실시예 4: 저산소증 후 VEGF 및 HIF-1α의 발현
대조군과 허혈성 안구를 표준 절차에 따라 포르말린-고정 및 파라핀-포매하였다. 4-μm 두께 절편을 절단하고, 파라핀을 제거하고 재수화한 다음, 구연산 완충액(pH=6.0)에서 끓였다. TBS(pH=7.6)에서 세 번의 세척 단계 후, HIF-1α 및 VEGF의 면역조직화학적 염색을 가습 챔버에서 제조업체가 제공한 지침에 따라 수행하였다. 슬라이드를 1차 토끼 항-HIF-1α 항체(1:100, Abcam, 덴마크 소재)와 함께 37℃에서 120분 동안 인큐베이션한 다음 DAKO REAL Detection System Alkaline Phosphatase/RED 키트 토끼/마우스를 사용하여 처리한 다음, 헤마톡실린으로 대조염색하고 덮었다. TBS 완충액(pH=9.0)에서 1차 마우스 항체(1:50, Gene Tex, 미국 소재) 및 끓이기를 사용하여 VEGF에 대한 면역 반응성 분석을 위해 동일한 절차를 수행하였다.
대조군 래트에서, HIF-1α는 맥락막에서 발현되지 않았다. 저산소증 후 HIF-1α가 맥락막에서 검출되었다. 대조군 안구의 VEGF가 RPE 내에서 검출되었다. 14시간의 허혈 후 VEGF의 염색이 추가로 망막과 맥락막에 나타났다.
실시예 5: PEDF에 의한 미로 모세혈관 형성 억제
12개의 안구에 20 μg PEDF(BioVendor)를 주입한 다음 실시예 1에 기재된 바와 같이 저산소증에 노출시켰다. 3개의 안구에 0.8 μl 베바시주맙(아바스틴)을 주입하였다. 6개의 안구도 또한 주입 없이 저산소증에 노출시켰다. 안구의 초박막 절편을 전자현미경으로 조사하였다.
처리 없이 맥락막모세혈관은 도 1 내지 4에 도시된 바와 같이 내피 사이에 틈이 있는 미로 모세혈관으로 변하였고 붕괴되어 종종 모세혈관 내강의 완전한 손실로 이어졌다(도 5의 화살표 참조). 대조적으로 맥락막모세혈관의 내강은 생체 내 고정 후처럼 나타났고 잘 보존되었다(도 6의 별표 참조).
절개된 혈관 당 내부 및 외부 내피 세포 원주 윤곽으로 둘러싸인 영역을 모든 안구에서 전자 현미경 사진으로 측정하였다. 이들 측정으로부터 전체 맥락막모세혈관층, 맥락막모세혈관층의 내강 및 내피가 차지하는 면적을 계산하였다. PEDF는 혈관 내강과 간극을 향한 내피 사상위족의 형성을 억제했을 뿐만 아니라, 처리하지 않은 것(도 7 참조)(p< 0.0000003) 및 아바스틴 처리(p < 0.023)와 비교하여 유의하게 더 혈관 내강을 보존하였다. 또한, 세포의 부피에 비례할 가능성이 있는 절단된 내피 세포의 면적은 처리되지 않은 것에 비해 유의하게 더 컸던 반면(도 7 오른쪽 참조)(p < 0.03) 아바스틴은 효과가 없었다(p = 0.75).
스튜던트 t-검정을 수행하여 상이한 실험군의 결과를 비교하였다. 분석을 위해 엑셀 소프트웨어를 사용하였다. 오류 확률은 5%였다(통계적으로 유의한 p<0.05).
실시예 6: VEGF 과발현 및 PEDF 처리 후 기능적인 단단한 맥락막모세혈관 및 부르크막 형성
이전의 아데노-벡터 연구(문헌[Julien, Kreppel et al. 2008])에서와 동일한 VEGF 카세트를 사용하여, 본 프로젝트를 위해 새로운 벡터 시스템을 설계하였다. 플라스미드 pBLAST49-hVEGF(Invivogen, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터의 인간 VEGF-A165 cDNA를 Sirion Biotech GmbH(독일 뮌헨 소재)에 의해 생산된 최첨단 AAV2 벡터(서브타입 4) 백본에 삽입하였다. 새로운 AAV 벡터는 이전에 아데노바이러스 연구에서 사용된 비특이적 CMV 프로모터 대신 RPE 특이적 RPE65 프로모터를 포함한다는 이점이 있다. 이러한 새로운 AAV-벡터(예를 들어 AAV-VEGF)는 독성이 적고 아데노-벡터에 비해 발현 시간이 길어 발현 속도가 느려서 수 개월의 기간에 걸쳐 치료를 위한 약물 후보를 평가하기 위한 장시간 발현 연구에 유리하다(문헌[Rolling, Le Meur et al. 2006]).
래트 안구에서 AAV.VEGF-A165 벡터의 망막하 주입
2 μl PBS에 희석된 AAV-VEGF 벡터의 2×109 바이러스 입자를 30마리 Long Evans 래트의 양쪽 눈에 망막 하로 주입하였다. 간단히 설명하면, 3가지 성분 마취제(체중 kg 당 펜타닐 0.005 mg, 미다졸람 2 mg 및 메데토미딘 0.15 mg)를 복강 내 주입하여 마취한 후, 메드리아티쿰 점적액(Pharmacy of the University of Tubingen, 독일 소재) 1 내지 2방울로 동공을 확장시키고 국소 마취제 Novesine(OmniVision, 독일 푸크하임 소재) 한 방울을 적용하였다. Methocel(OmniVision, 독일 푸크하임 소재) 점안액을 사용하여 안구의 건조를 방지하였다. 외과용 현미경을 사용하여 주입을 수행하였다. 먼저 윤부(limbus)에 가까운 25G 바늘로 공막을 연 다음 2 μl의 벡터 현탁액(2 μl에는 2×109 바이러스 입자 AAV-VEGF 포함, 최대 가능한 용량)을 NanoFil 34 G 무딘 바늘(World Precision Instruments)이 있는 10 μl NanoFil 주사기(World Precision Instruments)를 사용하여 망막 하로(평면부) 주입하였다. 국소 항생제 점안제 Gentamicin-POS®(Ursapharm, 독일 자르브루켄 소재)를 주입 후 적용하였다. 해독제(kg 체중 당 날록손 0.12 mg, 플루마제닐 0.2 mg, 아티파메졸 0.75 mg)를 피하 주입하여 마취를 중화시켰다.
유리체 내 주입
VEGF 벡터 주입 후 6주 후에 치료 물질을 유리체 내 주입하였다.
유리체 내 주입을 위해, 안구 바깥쪽 모서리의 결막에 작은 절개를 만들었다. 가는 핀셋으로 결막을 잡고 부드럽게 잡아당겨 안구를 회전시켰다. NanoFil 34 게이지 비스듬한 바늘(World Precision Instruments)이 있는 10 μl NanoFil 주사기를 사용하여 구멍을 통해 5 μl 부피를 유리체 내 주입하였다. 주입 후, 바늘은 역류를 줄이기 위해 추가로 3 내지 4초 동안 눈에 남아 있다가 다시 당겼다. 안구를 정상 위치로 되돌려놓고, 항생제 연고를 안구에 도포하였다. 전체 절차는 조명이 장착된 외과용 현미경을 사용하여 수행하였다. 세 군을 조사하였다.
1) 아바스틴®(베바시주맙; 25 mg/ml; Roche)을 20개 안구에 유리체 내로 주입하였다;
튀빙겐 대학 병원 약국에서 구입하여 분주하였다. 100 mg의 아바스틴®을 240 mg a,a-트레할로스 2 H2O, 23.2 mg Na2HPO4 H2O, 4.8 mg NaH2PO4, 및 1.6 mg 폴리솔베이트 20을 함유하는 비히클 용액 4 ml에 희석하였다.
2) PEDF 인간 HEK293 재조합 단
백질(1 μg/μl; BioVendor)을 20개 안구에 유리체 내로 주입하였다.
재조합 단백질의 펠릿을 여과(0.4 μm)하고 20 mM TRIS, 50 mM NaCl, pH 7.5에서 0.5 mg/mL로 동결건조하였다. 제품 데이터 시트에 따라, 1 μg/μl의 작동 저장 용액을 얻기 위해 탈이온수(Ampuwa water)에 용해하였다.
3) 20개의 안구는 처리하지 않았다
생체 내 영상화(SLO/OCT, FA 및 ICG 혈관조영술) 및 정량화를 (문헌[Wang, Rendahl et al. 2003])에 따라 수행하였다. 망막하 AAV-VEGF는 주입 후 5주 내지 20개월에 RPE 증식을 야기하였고, 플루오레세인 혈관 조영술에 의해 2 내지 12개월부터 누출을 관찰할 수 있다. 따라서 스캐닝 레이저 검안경(SLO), 광학 간섭 단층촬영(OCT), 플루오레세인 혈관조영술(FA) 및 인도시아닌 녹색 혈관조영술(ICG)을 벡터 주입 6주 후에 수행하였다. (문헌[Fischer, Huber et al. 2009], 문헌[Huber, Beck et al. 2009])의 프로토콜에 따라 동물과 함께 사용하도록 수정된 SpectralisTM HRA+OCT(Heidelberg Engineering, 독일 하이델베르크 소재) 장치를 사용하여 VEGF 벡터 주입 7주 후 안구를 재조사하였다. 78 dpt 이중 비구면 렌즈(Volk Optical, Inc., Mentor, OH 44060, 미국 소재)를 장치의 배출구에 직접 배치하고, 추가적인 맞춤형 +3.5 dpt 콘택트 렌즈를 래트의 안구에 직접 장착하였다. 래트를 마취시키고, 동공을 확장시키고 Methocel로 처리하여 안구의 건조를 방지하고 3.5 dpt 렌즈의 접착력을 높였다. ICG 염료(250 μl(VERDYE, 5 mg/ml, Diagnostic Green)를 꼬리 정맥에 주입하고, 플루오레세인 염료(Alcon 10%(1/10 희석), 250 μl)를 피하로 주입하였다. SLO/OCT는 초기 단계의 경우 주입 후 약 2 내지 5분에 수행하였고 후기 혈관조영술 영상화의 경우 약 15 내지 20분 후에 수행하였다. SLO/OCT 기계는 인간의 눈으로 사용하도록 보정되었으므로, x 및 y축의 치수는 래트에 사용하기 위해 보정하지 않는다. 망막 높이와 같은 z축의 치수가 적절하게 표시된다. 따라서, 여기에서 수행된 혈관조영술 측정에서 CNV 과형광 영역의 측정은 원래 하이델베르그 보정을 사용하여 μm이 아닌 임의의 단위(au)로 표시된다. OCT 데이터 세트에서 수행된 두께 측정의 정량화는 빔의 z 방향에 놓여 있으므로 μm 단위로 표시된다.
조직학을 위한 안구의 처리
전자 현미경(EM)을 위해, 전체 눈을 0.1 M 카코딜산 완충액(pH 7.4) 중 5% 글루타르알데히드로 밤새 고정시켰다. 그러면 혈관조영술에서 보였던 병변 부위를 절개하여 매립하는 것이 가능할 것이다.
통계
처리된 동물의 결과를 대조군과 비교하기 위해 Students t-검정을 수행하였다. 분석을 위해 엑셀 소프트웨어를 사용하였다. 오류 확률은 5%였다(통계적으로 유의한 p<0.05). 다중 비교 문제를 피하기 위해, Holm-Bonferroni 방법을 사용하여 결과를 보정하였다.
혈관조영술에 의한 래트의 안구에 AAV.VEGF-A165의 망막 하 주입 6주 후 CNV의 조사
AAV-VEGF 촉발된 래트 CNV 모델은 생체 내 영상화에 의해 기록된 바와 같이 VEGF 형질도입 6주 후에 완전히 성장한 CNV를 보여주었다. 대표적인 영상이 (도 8 참조)에 표시된다.
VEGF를 과발현한 60개 안구 모두 FA 및 ICG 영상화에서 전형적인 CNV 병변-유사 과형광을 보였으며(도 9) 이는 VEGF 형질도입 효능이 100%라는 것을 의미한다.
하기에서, VEGF 벡터로 성공적으로 형질도입되고 CNV-유사 병변을 보이는 안구를 "CNV 눈", CNV-유사 병변을 "CNV 병변"이라고 한다.
모든 안구를 혈관조영술로 조사하였다. 대부분의 CNV 병변은 FA 및 ICG 혈관조영술에서 전형적인 고리형 패턴을 보였다. 중앙 저형광 영역은 특히 FA 영상에서 밝은 초형광 고리로 둘러싸여 있다(도 9 왼쪽 패널 참조). 이러한 패턴은 과반사 영역에서 두드러진 망막하 병변을 보여주는 OCT 분석과 잘 연관되어 있다. 대조적으로, ICG 신호는 일반적으로 병변의 저형광 중심 주변의 더 넓은 영역에 걸쳐 뻗어 있는 다소 반점이 있는 패턴을 보여주었다.
ICG는 반감기가 매우 길고 내강 단백질에 결합하는 염료이다. 따라서, 조직 내에 남아 있으면 단일 정맥 주사 후 여러 시점에서 기록될 수 있다. 이것은 예를 들어 CNV 혈관에서 주변 조직으로 단백질이 누출될 때 발생한다.
도 9(오른쪽 패널, 녹색 채널)에 도시된 바와 같이 그리고 FA 신호와 대조적으로, ICG 과형광은 시간이 지남에 따라 확산되는 CNV 병변 주위에 다소 반점이 있는 패턴을 보여준다(20분 이내, 그러나 이후 시점에서 추가 염료 주입 없이 ICG 재조사 시, 여기에서는 첫 번째 혈관조영술 세션 1주일 후). 마지막으로, 이것은 후기 시점에서 안구의 전체 배경을 덮을 수 있는 단일 과형광 하이라이트의 더 큰 필드를 형성하게 한다. 그러나 이러한 패턴은 추가 ICG 염료를 주입한 직후에 크게 변하지 않는다.
PEDF 처리에 의한 CNV 병변 부위의 두께 감소
각각의 안구에 대해 전체 CNV 병변 영역(SLO 혈관조영술로 검출됨)의 영역을 OCT로 스크리닝하였다. 병변의 최대 두께 영역을 결정하고 영상화하였다. 이러한 영상에서 최대 두께가 측정되었다. 상이한 제제로 처리에 따른 변화를 분석하기 위해 벡터의 망막하 주사 후 7주(처리 후 1주) 분석을 위해 각 안구에 대한 측정값과 6주 분석(처리 전)을 위한 해당 값의 차이를 결정하였다. PEDF는 세포 증식과 섬유화를 억제하여 비처리군에 비해 CNV의 두께를 현저히 감소시켰으나, 아바스틴군과 같이 혈관이 완전히 붕괴되지는 않았다. 따라서 CNV는 아바스틴군에서 더 평평해졌다(도 10 참조).
건강한 맥락막모세혈관층, 부르크막 및 접합 복합체의 새로운 형성에 대한 PEDF의 효과
PEDF 단백질 처리 후 안구를 전자현미경으로 조사하였고 PEDF 처리 없이 VEGF 벡터 주입 후 안구를 대조군으로 사용하였다. PEDF 처리의 가장 두드러진 효과는 새로 형성된 맥락막모세혈관이 아무런 처리 없이도 건강한 맥락막모세혈관과 매우 유사하다는 것이었다. 새로 형성된 혈관은 RPE 바로 아래에 위치하고 새로운 부르크막을 형성하였다(도 11 참조). 내피 세포는 건강한 혈관에서처럼 얇았고, 주피세포와 연관되었고, 천공이 발달했으며(도 12 참조) 망막하 공간으로 성장하지 않았다.
또한, 망막 색소 상피 세포(도 14)와 맥락막모세혈관의 내피 세포(도 15) 사이의 접합 복합체는 VEGF 벡터만 처리된 안구에 비해 극적으로 확대되고 전자 밀도가 높았다. 이러한 복합체는 부착 접합부와 밀착 접합부로 구성된다. 이전에는 이러한 혈관에서 보고되지 않았지만 맥락막모세혈관의 내피 세포 사이에도 단단한 접합부가 나타났다. 혈액 망막 장벽은 망막 혈관의 밀착 접합부와 망막 색소 상피의 밀착 접합부에 의해 형성되는 것으로 일반적으로 받아들여지고 있다. 접합부에 대한 효과는 VEGF 과발현과 함께 PEDF에 의해 매개된다.
PEDF는 또한 RPE 세포의 분열을 감소시켰고 세포외 기질을 포함하는 혈관 내 돌기의 형성을 억제하였다(도 2 및 15 참조). 이러한 현상은 CNV의 토끼 모델에서도 설명되었다(문헌[Julien, Kreppel et al. 2008]). 이러한 돌기는 PEDF 처리 후에는 보이지 않았으며, 새로 형성된 혈관에서 단층 기저막이 형성되는 반면 처리하지 않으면 기저막이 다층화된다. 또한, 새로 형성된 혈관이 망막하 공간과 망막으로 파고드는 현상은 PEDF 처리 후에는 일어나지 않았지만 PEDF 주입 없이는 관찰되었다.
실시예 7: PEDF와 항-VEGF 약물의 병용 효과
PEDF와 항-VEGF 약물, 예를 들어 베바시주맙(아바스틴)의 병용은 상승작용을 발휘하고 새로운 기능성 혈관의 조정된 성장을 지원하며 또한 새로 형성된 맥락막모세혈관의 천공 형성을 개선한다.
실시예 8: PEDF는 CNV에서 세포외 기질의 형성을 감소시킨다
이러한 실시예에서 볼 수 있듯이, PEDF는 CNV에서 세포외 기질의 형성을 감소시켰다. 따라서, CNV의 전형적인 흉터가 최소화되었으며 따라서 새로 형성된 혈관에서 PRE 및 광수용체로의 산소 및 영양 공급 거리가 단축되었다.
방법
CNV를 유도하기 위해 2 μl AAV.VEGF-A165(AAV-VEGF 벡터의 2×109 바이러스 입자, 2 μl PBS에 희석됨)의 망막하 주사를 롱 에반스(Long Evans) 래트의 48개 안구에서 수행하였다. 3주 후, CNV 발달을 생체 내 검사에 의해 확인하였고 100% 안구(n=48개 안구)에서 CNV가 나타났다.
생체 내 조사 직후, 안구를 4 μl의 PEDF 단백질(10 μg) "1군"(n=12개 안구) 또는 아바스틴(50 μg) "2군"(n=12개 안구) 또는 병용 요법(PEDF 단백질(10 μg) + 아바스틴(50 μg)) "3군"(n=12개 안구)으로 유리체 내로 처리하였다. 처리하지 않은 안구를 대조군 "4군"(n=12개 안구)로 사용하였다.
6주에 PEDF 단백질 또는 아바스틴 또는 두 단백질의 병용의 두 번째 유리체 내 처리를 3주에 대해 기술된 바와 같이 수행하였다. 1주 후 7주에, CNV에서 세포외 기질의 성숙에 대한 효과를 편광 현미경으로 평가하였다.
안구의 파라핀 절편을 하기 프로토콜에 따라 염색하였다.
피크로시리우스 레드 염색 프로토콜
1.
증류수에서 파라핀을 제거하고 수화한다
2.
Weigerts 헤마톡실린에서 8분 동안 염색한다
3.
증류수에서 잘 헹군다
4.
용액 A에 2분 동안 둔다
5.
증류수로 헹군다
6.
용액 B에 60분 동안 둔다
7.
용액 C에 2분 동안 둔다
8.
70% 에탄올에 45초 동안
9.
탈수하고, 제거하고 장착한다
10.
편광 현미경(Axioplan, Zeiss)으로 슬라이드를 평가한다. 이 방법을 사용하면 다양한 유형의 콜라겐을 색상으로 구별할 수 있다. 유형 Ⅰ(적색, 주황색); 유형 Ⅲ(황색, 녹색).
결과
결과가 도 16에 도시되어 있다.
맥락막 혈관신생 영역 내에서 콜라겐은 PEDF와 아바스틴 주입 후 편광 현미경 하에서 녹색으로 나타났다(도 16, 왼쪽 열). 또한, 아바스틴 단독 주사 후 콜라겐은 녹색을 띠었지만 두 단백질을 모두 주사한 경우에 비해 콜라겐의 양이 크게 증가하였다(도 16, 가운데 열). 녹색은 콜라겐이 섬유성 조직에 전형적인 유형 III임을 나타낸다. PEDF 단독 주입 후 콜라겐은 주황색이 되었고 얇은 층으로 혈관을 둘러쌌다(도 16, 화살표, 오른쪽 열). 이것은 콜라겐이 성숙하고 세포외 기질과 혈관의 새로운 형성이 중단되었음을 나타낸다. PEDF 주입 후 시편을 360도 회전시킨 후 녹색을 띤 콜라겐이 보이지 않았다. 처리 없이 콜라겐은 녹색을 띠고 아바스틴 주입 후 결과(도 16, 중간 열)와 유사하게 CNV 영역의 대부분을 차지하였다(도시되지 않음).
실시예 9: VEGF의 망막하 또는 유리체 내 주입에 의한 인간 AMD의 모방
2 μl PBS의 100 ng VEGF 단백질(hVEGF Sigma)을 롱 에반스(Long Evans) 래트의 안구에 망막하 또는 유리체 내 주입하였다. 대조군의 경우, PBS만 주입하였다.
전자현미경과 면역세포화학으로 1시간과 24시간 후에 안구를 조사하였다. 맥락막모세혈관은 도 2 내지 4에 도시되고 인간 CNV의 이전 간행물(문헌[Schraermeyer, Julien et al. 2015])에 제시된 바와 같이 미로 모세혈관으로 변하였다. 또한, 부르크막 내부와 맥락막모세혈관 주변의 세포외 기질이 눈에 띄게 증가하였다. 도 15에 나타낸 바와 같이 혈관 내강으로의 내피 함입을 유도하는 세포외 기질의 돌출도 또한 존재하였다. RPE와 혈관의 기저막 합성은 다층으로 향상되었다. 또한, RPE는 고도로 활성화되어 단일층 밖으로 이동하였다. 맥락막모세혈관 내에서, 혈소판이 활성화되고 적혈구가 아마도 보체 활성화에 의해 용해되고 정체가 또한 발생하였다. 이러한 모든 결과는 주입 후 1 내지 24시간에 놀랍게도 이미 관찰되었으며, 대조군에서는 없었고 AMD를 앓고 있는 인간의 눈에서 보이는 결과를 모방하였다.
실시예 10: 혈관신생에 대한 PEDF, 베바시주맙 또는 PEDF와 베바시주맙의 병용의 시험관 내 효과
PEDF, 베바시주맙(아바스틴) 또는 PEDF와 베바시주맙(아바스틴)의 병용이 혈관신생에 미치는 시험관 내 효과를 내피 세포관 형성 분석에서 측정하였다. 내피 세포관 형성 분석은 잠재적인 약물 후보의 혈관신생 및 항-혈관신생 효과를 연구하기 위한 고전적인 시험관 내 분석이다.
방법: 내피 세포관 형성 분석
96-웰 플레이트(Corning, 미국 소재)를 60 μL의 성장 인자 감소된 마트리겔(BD Biosciences, 미국 소재)로 미리 코팅하고, ECGM 배지(Promocell, 독일 소재)의 HUVEC 세포(13000개 세포/웰)를 플레이트에 시딩하였다. 웰을 PEDF 단독(250 ng/ml, 500 ng/ml), 베바시주맙 단독(아바스틴; Genentech, Inc., 미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재)(250 μg/mL, 1 mg/mL, 2 mg/mL) 및 PEDF(250 ng/mL) + 베바시주맙(250 μg/mL) 및 PEDF(250 ng/mL) + 베바시주맙(1 mg/mL)의 농도로 함께 보충하여 내피 세포관 형성에 대한 이러한 분자의 영향을 결정하였다. 37℃에서 5시간 동안 인큐베이션한 후 관 형성을 Leica DM IL LED 반전 위상차 현미경을 사용하여 웰에서 분석하였다.
결과
결과를 도 17a 내지 17h에 도시하였다.
250 ng/mL의 농도에서 PEDF로 내피관 형성의 억제가 거의 없었고(도 17b), 500 ng/mL에서 관찰된 완전한 억제가 있었다(도 17c). 베바시주맙은 2 mg/mL의 농도에서만 관 형성을 억제하였다(도 17f). PEDF와 베바시주맙을 각각 250 ng/mL(PEDF)와 250 μg/mL(베바시주맙) 농도로 병용투여한 결과, PEDF나 베바시주맙을 동일한 농도로 개별적으로 처리한 경우보다 관 형성에 대한 훨씬 더 강력한 억제 효과를 보였다(도 17g). 이것은 단독으로 사용될 때 2 mg/mL의 고농도에서만 내피관 형성을 억제하는 베바시주맙의 경우 특히 분명하였다. 따라서, 베바시주맙은 PEDF와 병용하여 처리될 때 훨씬 더 낮은 농도에서 관 형성을 억제하는데 효과적이었다(도 17b 및 17h). 이러한 데이터는 내피관 형성 억제 및 이에 따른 혈관신생 억제에 관한 PEDF 및 베바시주맙의 상승적 효과를 나타낸다.
실시예 11: PEDF는 맥락막모세혈관의 성장을 유도한다
본 실시예는 요오드산나트륨(NaIO3)-을 사용하는 건성 AMD 모델에서 입증된 바와 같이 PEDF가 맥락막모세혈관의 성장을 유도함을 보여준다.
요오드산나트륨(NaIO3)-유도 망막 변성 모델은 일부 건성 AMD-관련 특징을 나타내는 것으로 나타났다(문헌[Hanus, J., et al. (2016). "Retinal pigment epithelial cell necroptosis in response to sodium iodate." Cell Death Discov 2: 16054]).
LE 래트에서, 40 mg/kg NaIO3의 정맥 투여량은 RPE의 국소적 및 시간 의존적 변화를 유도하는데 최적인 것으로 나타났다. 여기에서, NaIO3 중독 직후 주어진 단일 유리체 내 주사 후 PEDF 단백질 단독(11 μg) 또는 아바스틴(50 μg)과 같은 항-VEGF 제제와 병용하여 처리하는 효능이 도시된다.
생체 내 검사 및 편평형 RPE/맥락막 복합체는 3일 후에 새로운 건강한 맥락막모세혈관의 형성을 보여준다.
실시예 12: VEGF와 병용된 PEDF는 맥락막모세혈관의 성장을 유도한다
본 실시예는 요오드산나트륨(NaIO3)을 사용한 건성 AMD 모델에서 입증된 바와 같이 VEGF와 병용된 PEDF가 맥락막모세혈관의 성장을 유도함을 보여준다.
요오드산나트륨(NaIO3)-유도 망막 변성 모델은 일부 건성 AMD-관련 특징을 나타내는 것으로 나타났다. LE 래트에서, 40 mg/kg NaIO3의 정맥 투여량은 RPE의 국소적 및 시간 의존적 변화를 유도하는데 최적인 것으로 나타났다. 여기에서, NaIO3 중독 직후 주어진 단일 유리체 내 주사 후 PEDF 단백질(11 μg) 단독 또는 VEGF(2 내지 4 μg) 단백질과 병용하여 처리하는 효능이 도시된다. 두 단백질 모두 별도로 주입하였다.
생체 내 검사 및 편평형 RPE/맥락막 복합체는 3일 후에 새로운 건강한 맥락막모세혈관의 형성을 보여준다. PEDF와 VEGF를 병용하거나 PEDF를 단독으로 사용하는 경우 새로운 맥락막모세혈관은 건강하였고, 즉 누출이 없었고 기능적이었다.
실시예 13: 항 VEGF 약물과 병용된 PEDF는 건강한 망막 혈관의 성장을 유도한다
본 실시예는 항-VEGF 약물과 병용된 PEDF가 산소-유도된 허혈성 망막병증 모델을 사용하는 혈관신생 모델에서 입증된 바와 같이 건강한 망막 혈관의 성장을 유도함을 보여준다.
신생아 래트 산소-유도된 허혈성 망막병증(OIR: oxygen-induced ischemic retinopathy)에서 PEDF 단백질 단독(11 μg) 또는 항-VEGF 항체(아바스틴, 50 μg)와의 병용은 새로운 망막 혈관 형성을 유도한다.
상기 모델은 미숙아 망막병증(ROP: retinopathy of prematurity)을 대표하는 것으로 간주되며 이미 Semkova I 등(문헌[Semkova, I., et al. (2002)])에 기술되어 있다. 문헌["Autologous transplantation of genetically modified iris pigment epithelial cells: a promising concept for the treatment of age-related macular degeneration and other disorders of the eye." Proc Natl Acad Sci U S A 99(20): 13090-13095)].
간단히 말해서, 래트를 정상산소증군의 경우 실내 공기에서 유지하는 반면, 고산소증군의 래트를 출생 후 7일(P7)부터 P12까지 75% 산소에 노출한 다음, 실내 공기로 제거하여 즉시 처리하였다.
비-관류 영역 및 혈관화 정도를 Semkova 등(2002)(상기)에 기술된 바와 같이 결정하였다. PEDF가 단독으로 사용되거나 항-VEGF 약물과 병용하여 사용될때 새로운 망막 혈관은 건강하고, 즉 누출이 없었으며, 기능적이었다.
실시예 14: 항-VEGF와 병용된 PEDF는 PEDF 단독보다 더 효과적인 VEGF의 양을 감소시켰다
실시예 6에 기술된 실험에서 생성된 맥락막 혈관신생(CNV)을 파라핀 절편에서 항-VEGF 항체로 염색하였다. 30마리의 래트에 AAV-VEGF 벡터를 망막하 주사하였다. 그로부터 3주 후, 이들 모두 주사 부위 주변에 CNV가 발생하였다. 래트를 5개 군으로 나누었다. 총 CNV 면적과 VEGF 양성 면적을 반자동 기계 학습 기반 접근법(WEKA 분할)을 사용하여 FIJI 소프트웨어를 사용하여 측정하였다.
결과를 도 18 및 19에 도시하였다.
도 19에 도시된 바와 같이, PEDF(11 μg) + 아바스틴(50 μg)(n = 6)로 처리하면 미처리 대조군(n=5)과 비교하여 이러한 군의 CNV 영역에서 VEGF의 유의한 감소를 초래하였다. PEDF 단독 처리는 이러한 군(n = 5)에서 VEGF의 강력한 개인 내 변동을 초래하였다. 이러한 PEDF 군에 비해, 아바스틴+PEDF 군도 유의한 감소를 보였다. 데이터를 Kruskal-Wallis 사후 검정와 함께 Wilcoxon 검정으로 분석하였다(* p<0.05). PEDF와 아바스틴의 병용이 아바스틴 단독보다 약간만 더 효과적이기는 했지만 병용은 PEDF의 항-아폽토시스 효과로 인해 유리하다(실시예 15 참조).
실시예
15: PEDF의
신경보호 효과
본 실시예는 PEDF가 저산소증 래트 안구 모델에서 입증된 바와 같이 신경 보호적이라는 것을 보여준다.
실시예 1에 기술된 바와 같이 저산소 망막을 생성하였다. 래트의 안구를 단리하고 즉시 PBS(비히클) 또는 PEDF 용액(11,5 μg/μl)을 주사하였다. 냉장고(4℃)에서 14시간 인큐베이션한 후, 안구를 고정하고 파라핀에 포매하였다. Tunnel-분석을 제조업체에서 권장하는 제자리(in situ) 세포 사멸 감지 TMR 레드 TUNEL 키트(Roche Diagnostics, 독일 만하임 소재)를 사용하여 수행하였다. 아폽토시스 세포 핵은 빨간색으로 표시되었고; 광수용체의 외부 부분도 빨간색으로 보였지만, 이것은 망막 형광단에 의해 발생하였다.
결과는 도 20 및 도 21에 도시되어 있다.
PEDF로의 처리는 실시예 1에 기술된 생체 외 망막 저산소증 모델에서 아폽토시스 세포의 수를 감소시켰고 이는 비히클 처리와 비교하여 신경절 세포에 유의한 신경보호 효과를 제공하였다. (* * p<0.05).
참고문헌
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SEQUENCE LISTING
<110> Curebiotec GmbH
<120> Method for the treatment of a disease using pigment
epithelium-derived factor (PEDF)
<130> S 10126 PCT
<150> EP 20 194 463.4
<151> 2020-09-03
<150> EP 20 195 140.7
<151> 2020-09-08
<160> 47
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 399
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Gln Asn Pro Ala Ser Pro Pro Glu Glu Gly Ser Pro Asp Pro Asp Ser
1 5 10 15
Thr Gly Ala Leu Val Glu Glu Glu Asp Pro Phe Phe Lys Val Pro Val
20 25 30
Asn Lys Leu Ala Ala Ala Val Ser Asn Phe Gly Tyr Asp Leu Tyr Arg
35 40 45
Val Arg Ser Ser Thr Ser Pro Thr Thr Asn Val Leu Leu Ser Pro Leu
50 55 60
Ser Val Ala Thr Ala Leu Ser Ala Leu Ser Leu Gly Ala Glu Gln Arg
65 70 75 80
Thr Glu Ser Ile Ile His Arg Ala Leu Tyr Tyr Asp Leu Ile Ser Ser
85 90 95
Pro Asp Ile His Gly Thr Tyr Lys Glu Leu Leu Asp Thr Val Thr Ala
100 105 110
Pro Gln Lys Asn Leu Lys Ser Ala Ser Arg Ile Val Phe Glu Lys Lys
115 120 125
Leu Arg Ile Lys Ser Ser Phe Val Ala Pro Leu Glu Lys Ser Tyr Gly
130 135 140
Thr Arg Pro Arg Val Leu Thr Gly Asn Pro Arg Leu Asp Leu Gln Glu
145 150 155 160
Ile Asn Asn Trp Val Gln Ala Gln Met Lys Gly Lys Leu Ala Arg Ser
165 170 175
Thr Lys Glu Ile Pro Asp Glu Ile Ser Ile Leu Leu Leu Gly Val Ala
180 185 190
His Phe Lys Gly Gln Trp Val Thr Lys Phe Asp Ser Arg Lys Thr Ser
195 200 205
Leu Glu Asp Phe Tyr Leu Asp Glu Glu Arg Thr Val Arg Val Pro Met
210 215 220
Met Ser Asp Pro Lys Ala Val Leu Arg Tyr Gly Leu Asp Ser Asp Leu
225 230 235 240
Ser Cys Lys Ile Ala Gln Leu Pro Leu Thr Gly Ser Met Ser Ile Ile
245 250 255
Phe Phe Leu Pro Leu Lys Val Thr Gln Asn Leu Thr Leu Ile Glu Glu
260 265 270
Ser Leu Thr Ser Glu Phe Ile His Asp Ile Asp Arg Glu Leu Lys Thr
275 280 285
Val Gln Ala Val Leu Thr Val Pro Lys Leu Lys Leu Ser Tyr Glu Gly
290 295 300
Glu Val Thr Lys Ser Leu Gln Glu Met Lys Leu Gln Ser Leu Phe Asp
305 310 315 320
Ser Pro Asp Phe Ser Lys Ile Thr Gly Lys Pro Ile Lys Leu Thr Gln
325 330 335
Val Glu His Arg Ala Gly Phe Glu Trp Asn Glu Asp Gly Ala Gly Thr
340 345 350
Thr Pro Ser Pro Gly Leu Gln Pro Ala His Leu Thr Phe Pro Leu Asp
355 360 365
Tyr His Leu Asn Gln Pro Phe Ile Phe Val Leu Arg Asp Thr Asp Thr
370 375 380
Gly Ala Leu Leu Phe Ile Gly Lys Ile Leu Asp Pro Arg Gly Pro
385 390 395
<210> 2
<211> 1257
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
augcaggccc uggugcuacu ccucugcauu ggagcccucc ucgggcacag cagcugccag 60
aacccugcca gccccccgga ggagggcucc ccagaccccg acagcacagg ggcgcuggug 120
gaggaggagg auccuuucuu caaagucccc gugaacaagc uggcagcggc ugucuccaac 180
uucggcuaug accuguaccg ggugcgaucc agcacgagcc ccacgaccaa cgugcuccug 240
ucuccucuca guguggccac ggcccucucg gcccucucgc ugggagcgga gcagcgaaca 300
gaauccauca uucaccgggc ucucuacuau gacuugauca gcagcccaga cauccauggu 360
accuauaagg agcuccuuga cacggucacc gccccccaga agaaccucaa gagugccucc 420
cggaucgucu uugagaagaa gcugcgcaua aaauccagcu uuguggcacc ucuggaaaag 480
ucauauggga ccaggcccag aguccugacg ggcaacccuc gcuuggaccu gcaagagauc 540
aacaacuggg ugcaggcgca gaugaaaggg aagcucgcca gguccacaaa ggaaauuccc 600
gaugagauca gcauucuccu ucucggugug gcgcacuuca aggggcagug gguaacaaag 660
uuugacucca gaaagacuuc ccucgaggau uucuacuugg augaagagag gaccgugagg 720
guccccauga ugucggaccc uaaggcuguu uuacgcuaug gcuuggauuc agaucucagc 780
ugcaagauug cccagcugcc cuugaccgga agcaugagua ucaucuucuu ccugccccug 840
aaagugaccc agaauuugac cuugauagag gagagccuca ccuccgaguu cauucaugac 900
auagaccgag aacugaagac cgugcaggcg guccucacug uccccaagcu gaagcugagu 960
uacgaaggcg aagucaccaa gucccugcag gagaugaagc ugcaauccuu guuugauuca 1020
ccagacuuua gcaagaucac aggcaaaccc aucaagcuga cucaggugga acaccgggcu 1080
ggcuuugagu ggaacgagga uggggcggga accaccccca gcccagggcu gcagccugcc 1140
caccucaccu ucccgcugga cuaucaccuu aaccagccuu ucaucuucgu acugagggac 1200
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cugccagccc cccggaggag ggcuccccag accccgacag cacaggggcg cugguggagg 240
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gcuaugaccu guaccgggug cgauccagca ugagccccac gaccaacgug cuccugucuc 360
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165 170 175
Ala Ser Glu Thr Met Asn Phe Leu Leu Ser Trp Val His Trp Ser Leu
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Ala Leu Leu Leu Tyr Leu His His Ala Lys Trp Ser Gln Ala Ala Pro
195 200 205
Met Ala Glu Gly Gly Gly Gln Asn His His Glu Val Val Lys Phe Met
210 215 220
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245 250 255
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260 265 270
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aaaccagcag aaagaggaaa gagguagcaa gagcuccaga gagaagucga ggaagagaga 360
gacgggguca gagagagcgc gcgggcgugc gagcagcgaa agcgacaggg gcaaagugag 420
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auauauauau aaaaauaaau aucucuauuu uauauauaua aaauauauau auucuuuuuu 1980
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Arg
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cgcucugucg ggaggcgcag cgguuaggug gaccggucag cggacucacc ggccagggcg 120
cucggugcug gaauuugaua uucauugauc cggguuuuau cccucuucuu uuuucuuaaa 180
cauuuuuuuu uaaaacugua uuguuucucg uuuuaauuua uuuuugcuug ccauucccca 240
cuugaaucgg gccgacggcu uggggagauu gcucuacuuc cccaaaucac uguggauuuu 300
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cgcagcugac cagucgcgcu gacggacaga cagacagaca ccgcccccag ccccagcuac 540
caccuccucc ccggccggcg gcggacagug gacgcggcgg cgagccgcgg gcaggggccg 600
gagcccgcgc ccggaggcgg gguggagggg gucggggcuc gcggcgucgc acugaaacuu 660
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ggaggaagga gccucccuca ggguuucggg aaccagaucu cucaccagga aagacugaua 1620
cagaacgauc gauacagaaa ccacgcugcc gccaccacac caucaccauc gacagaacag 1680
uccuuaaucc agaaaccuga aaugaaggaa gaggagacuc ugcgcagagc acuuuggguc 1740
cggagggcga gacuccggcg gaagcauucc cgggcgggug acccagcacg gucccucuug 1800
gaauuggauu cgccauuuua uuuuucuugc ugcuaaauca ccgagcccgg aagauuagag 1860
aguuuuauuu cugggauucc uguagacaca cccacccaca uacauacauu uauauauaua 1920
uauauuauau auauauaaaa auaaauaucu cuauuuuaua uauauaaaau auauauauuc 1980
uuuuuuuaaa uuaacagugc uaauguuauu ggugucuuca cuggauguau uugacugcug 2040
uggacuugag uugggagggg aauguuccca cucagauccu gacagggaag aggaggagau 2100
gagagacucu ggcaugaucu uuuuuuuguc ccacuuggug gggccagggu ccucuccccu 2160
gcccaggaau gugcaaggcc agggcauggg ggcaaauaug acccaguuuu gggaacaccg 2220
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cuggaagauu caggagccug ggcggccuuc gcuuacucuc accugcuucu gaguugccca 2460
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gaaaguguuu uauauacggu acuuauuuaa uaucccuuuu uaauuagaaa uuaaaacagu 2820
uaauuuaauu aaagaguagg guuuuuuuuc aguauucuug guuaauauuu aauuucaacu 2880
auuuaugaga uguaucuuuu gcucucucuu gcucucuuau uuguaccggu uuuuguauau 2940
aaaauucaug uuuccaaucu cucucucccu gaucggugac agucacuagc uuaucuugaa 3000
cagauauuua auuuugcuaa cacucagcuc ugcccucccc gauccccugg cuccccagca 3060
cacauuccuu ugaaauaagg uuucaauaua caucuacaua cuauauauau auuuggcaac 3120
uuguauuugu guguauauau auauauauau guuuauguau auaugugauu cugauaaaau 3180
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<211> 163
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Met Ala Glu Gly Gly Gly Gln Asn His His Glu Val Val Lys Phe Met
1 5 10 15
Asp Val Tyr Gln Arg Ser Tyr Cys His Pro Ile Glu Thr Leu Val Asp
20 25 30
Ile Phe Gln Glu Tyr Pro Asp Glu Ile Glu Tyr Ile Phe Lys Pro Ser
35 40 45
Cys Val Pro Leu Met Arg Cys Gly Gly Cys Cys Asn Asp Glu Gly Leu
50 55 60
Glu Cys Val Pro Thr Glu Glu Ser Asn Ile Thr Met Gln Ile Met Arg
65 70 75 80
Ile Lys Pro His Gln Gly Gln His Ile Gly Glu Met Ser Phe Leu Gln
85 90 95
His Asn Lys Cys Glu Cys Arg Pro Lys Lys Asp Arg Ala Arg Gln Glu
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Asn Pro Cys Gly Pro Cys Ser Glu Arg Arg Lys His Leu Phe Val Gln
115 120 125
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Lys Ala Arg Gln Leu Glu Leu Asn Glu Arg Thr Cys Arg Cys Asp Lys
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Pro Arg Arg
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
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gagccucccu caggguuucg ggaaccagau cucucaccag gaaagacuga uacagaacga 720
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ccagaaaccu gaaaugaagg aagaggagac ucugcgcaga gcacuuuggg uccggagggc 840
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Arg Ser Tyr Cys His Pro Ile Glu Thr Leu Val Asp Ile Phe Gln Glu
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Tyr Pro Asp Glu Ile Glu Tyr Ile Phe Lys Pro Ser Cys Val Pro Leu
65 70 75 80
Met Arg Cys Gly Gly Cys Cys Asn Asp Glu Gly Leu Glu Cys Val Pro
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100 105 110
Gln Gly Gln His Ile Gly Glu Met Ser Phe Leu Gln His Asn Lys Cys
115 120 125
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Pro Cys Ser Glu Arg Arg Lys His Leu Phe Val Gln Asp Pro Gln Thr
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Leu Glu Leu Asn Glu Arg Thr Cys Arg Cys Asp Lys Pro Arg Arg Ser
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Leu Thr Arg Lys Asp
210
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uugucucccu gaggccauca ucaaacagga cagaguugga agaggagacu gggaggcagc 1140
aagagggguc acauaccagc ucaggggaga auggaguacu gucucaguuu cuaaccacuc 1200
ugugcaagua agcaucuuac aacuggcucu uccuccccuc acuaagaaga cccaaaccuc 1260
ugcauaaugg gauuugggcu uugguacaag aacugugacc cccaacccug auaaaagaga 1320
uggaaggagc ugucccugcc ugugucacug uuugucacug uccaggcugg cugguuuggg 1380
caugaauguc ugcaucacua aauccagagc uugucuugcu cccucauugu gcagauggag 1440
gaaaugagga cuaaggcccc acagcagauc ccaggcaggg ccagaauuau guauucauca 1500
cuuucaaguu auugccacgc augggaguca gggauagccc agucaauaca gacugccugc 1560
ccuccugcuc uucaccaggg uucuuuucua gaaggagaca gccuucugug gccagagagc 1620
uugggguagg acccagaucu acugagugac cuugcuuguc acuaccccug ccucucugag 1680
cagcaguuuc cacaugugca cauagaggga acagaagauu gcugugguug gcguccucgg 1740
gccccagaga aguuugagac uaucuuuacg uaauagaaaa gaacacuugu ucuuccugcc 1800
aggca 1805
<210> 44
<211> 419
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Met His Leu Leu Gly Phe Phe Ser Val Ala Cys Ser Leu Leu Ala Ala
1 5 10 15
Ala Leu Leu Pro Gly Pro Arg Glu Ala Pro Ala Ala Ala Ala Ala Phe
20 25 30
Glu Ser Gly Leu Asp Leu Ser Asp Ala Glu Pro Asp Ala Gly Glu Ala
35 40 45
Thr Ala Tyr Ala Ser Lys Asp Leu Glu Glu Gln Leu Arg Ser Val Ser
50 55 60
Ser Val Asp Glu Leu Met Thr Val Leu Tyr Pro Glu Tyr Trp Lys Met
65 70 75 80
Tyr Lys Cys Gln Leu Arg Lys Gly Gly Trp Gln His Asn Arg Glu Gln
85 90 95
Ala Asn Leu Asn Ser Arg Thr Glu Glu Thr Ile Lys Phe Ala Ala Ala
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Gly Val Ala Thr Asn Thr Phe Phe Lys Pro Pro Cys Val Ser Val Tyr
145 150 155 160
Arg Cys Gly Gly Cys Cys Asn Ser Glu Gly Leu Gln Cys Met Asn Thr
165 170 175
Ser Thr Ser Tyr Leu Ser Lys Thr Leu Phe Glu Ile Thr Val Pro Leu
180 185 190
Ser Gln Gly Pro Lys Pro Val Thr Ile Ser Phe Ala Asn His Thr Ser
195 200 205
Cys Arg Cys Met Ser Lys Leu Asp Val Tyr Arg Gln Val His Ser Ile
210 215 220
Ile Arg Arg Ser Leu Pro Ala Thr Leu Pro Gln Cys Gln Ala Ala Asn
225 230 235 240
Lys Thr Cys Pro Thr Asn Tyr Met Trp Asn Asn His Ile Cys Arg Cys
245 250 255
Leu Ala Gln Glu Asp Phe Met Phe Ser Ser Asp Ala Gly Asp Asp Ser
260 265 270
Thr Asp Gly Phe His Asp Ile Cys Gly Pro Asn Lys Glu Leu Asp Glu
275 280 285
Glu Thr Cys Gln Cys Val Cys Arg Ala Gly Leu Arg Pro Ala Ser Cys
290 295 300
Gly Pro His Lys Glu Leu Asp Arg Asn Ser Cys Gln Cys Val Cys Lys
305 310 315 320
Asn Lys Leu Phe Pro Ser Gln Cys Gly Ala Asn Arg Glu Phe Asp Glu
325 330 335
Asn Thr Cys Gln Cys Val Cys Lys Arg Thr Cys Pro Arg Asn Gln Pro
340 345 350
Leu Asn Pro Gly Lys Cys Ala Cys Glu Cys Thr Glu Ser Pro Gln Lys
355 360 365
Cys Leu Leu Lys Gly Lys Lys Phe His His Gln Thr Cys Ser Cys Tyr
370 375 380
Arg Arg Pro Cys Thr Asn Arg Gln Lys Ala Cys Glu Pro Gly Phe Ser
385 390 395 400
Tyr Ser Glu Glu Val Cys Arg Cys Val Pro Ser Tyr Trp Lys Arg Pro
405 410 415
Gln Met Ser
<210> 45
<211> 2259
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 45
augcccugcc ccugcgcccg ccgccgccgc cgccgccgcu cagcccggcg cgcucuggag 60
gauccugcgc cgcggcgcuc ccgggccccg ccgccgccag ccgccccgcc gcccuccucc 120
cgcccccggc accgccgcca gcgcccccgc cgcagcgccc gcggcccggc uccucucacu 180
ucggggaagg ggagggagga gggggacgag ggcucuggcg gguuuggagg ggcugaacau 240
cgcggggugu ucuggugucc cccgccccgc cucuccaaaa agcuacaccg acgcggaccg 300
cggcggcguc cucccucgcc cucgcuucac cucgcgggcu ccgaaugcgg ggagcucgga 360
uguccgguuu ccugugaggc uuuuaccuga cacccgccgc cuuuccccgg cacuggcugg 420
gagggcgccc ugcaaaguug ggaacgcgga gccccggacc cgcucccgcc gccuccggcu 480
cgcccagggg gggucgccgg gaggagcccg ggggagaggg accaggaggg gcccgcggcc 540
ucgcaggggc gcccgcgccc ccaccccugc ccccgccagc ggaccggucc cccacccccg 600
guccuuccac caugcacuug cugggcuucu ucucuguggc guguucucug cucgccgcug 660
cgcugcuccc ggguccucgc gaggcgcccg ccgccgccgc cgccuucgag uccggacucg 720
accucucgga cgcggagccc gacgcgggcg aggccacggc uuaugcaagc aaagaucugg 780
aggagcaguu acggucugug uccaguguag augaacucau gacuguacuc uacccagaau 840
auuggaaaau guacaagugu cagcuaagga aaggaggcug gcaacauaac agagaacagg 900
ccaaccucaa cucaaggaca gaagagacua uaaaauuugc ugcagcacau uauaauacag 960
agaucuugaa aaguauugau aaugagugga gaaagacuca augcaugcca cgggaggugu 1020
guauagaugu ggggaaggag uuuggagucg cgacaaacac cuucuuuaaa ccuccaugug 1080
uguccgucua cagauguggg gguugcugca auagugaggg gcugcagugc augaacacca 1140
gcacgagcua ccucagcaag acguuauuug aaauuacagu gccucucucu caaggcccca 1200
aaccaguaac aaucaguuuu gccaaucaca cuuccugccg augcaugucu aaacuggaug 1260
uuuacagaca aguucauucc auuauuagac guucccugcc agcaacacua ccacaguguc 1320
aggcagcgaa caagaccugc cccaccaauu acauguggaa uaaucacauc ugcagaugcc 1380
uggcucagga agauuuuaug uuuuccucgg augcuggaga ugacucaaca gauggauucc 1440
augacaucug uggaccaaac aaggagcugg augaagagac cugucagugu gucugcagag 1500
cggggcuucg gccugccagc uguggacccc acaaagaacu agacagaaac ucaugccagu 1560
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caaaaggccu cuuguaaaga cugguuuucu gccaaugacc aaacagccaa gauuuuccuc 2100
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auucauuuuu auagcaacaa caauugguaa aacucacugu gaucaauauu uuuauaucau 2220
gcaaaauaug uuuaaaauaa aaugaaaauu guauuauaa 2259
<210> 46
<211> 354
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Met Tyr Arg Glu Trp Val Val Val Asn Val Phe Met Met Leu Tyr Val
1 5 10 15
Gln Leu Val Gln Gly Ser Ser Asn Glu His Gly Pro Val Lys Arg Ser
20 25 30
Ser Gln Ser Thr Leu Glu Arg Ser Glu Gln Gln Ile Arg Ala Ala Ser
35 40 45
Ser Leu Glu Glu Leu Leu Arg Ile Thr His Ser Glu Asp Trp Lys Leu
50 55 60
Trp Arg Cys Arg Leu Arg Leu Lys Ser Phe Thr Ser Met Asp Ser Arg
65 70 75 80
Ser Ala Ser His Arg Ser Thr Arg Phe Ala Ala Thr Phe Tyr Asp Ile
85 90 95
Glu Thr Leu Lys Val Ile Asp Glu Glu Trp Gln Arg Thr Gln Cys Ser
100 105 110
Pro Arg Glu Thr Cys Val Glu Val Ala Ser Glu Leu Gly Lys Ser Thr
115 120 125
Asn Thr Phe Phe Lys Pro Pro Cys Val Asn Val Phe Arg Cys Gly Gly
130 135 140
Cys Cys Asn Glu Glu Ser Leu Ile Cys Met Asn Thr Ser Thr Ser Tyr
145 150 155 160
Ile Ser Lys Gln Leu Phe Glu Ile Ser Val Pro Leu Thr Ser Val Pro
165 170 175
Glu Leu Val Pro Val Lys Val Ala Asn His Thr Gly Cys Lys Cys Leu
180 185 190
Pro Thr Ala Pro Arg His Pro Tyr Ser Ile Ile Arg Arg Ser Ile Gln
195 200 205
Ile Pro Glu Glu Asp Arg Cys Ser His Ser Lys Lys Leu Cys Pro Ile
210 215 220
Asp Met Leu Trp Asp Ser Asn Lys Cys Lys Cys Val Leu Gln Glu Glu
225 230 235 240
Asn Pro Leu Ala Gly Thr Glu Asp His Ser His Leu Gln Glu Pro Ala
245 250 255
Leu Cys Gly Pro His Met Met Phe Asp Glu Asp Arg Cys Glu Cys Val
260 265 270
Cys Lys Thr Pro Cys Pro Lys Asp Leu Ile Gln His Pro Lys Asn Cys
275 280 285
Ser Cys Phe Glu Cys Lys Glu Ser Leu Glu Thr Cys Cys Gln Lys His
290 295 300
Lys Leu Phe His Pro Asp Thr Cys Ser Cys Glu Asp Arg Cys Pro Phe
305 310 315 320
His Thr Arg Pro Cys Ala Ser Gly Lys Thr Ala Cys Ala Lys His Cys
325 330 335
Arg Phe Pro Lys Glu Lys Arg Ala Ala Gln Gly Pro His Ser Arg Lys
340 345 350
Asn Pro
<210> 47
<211> 2069
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 47
aagacacaug cuucugcaag cuuccaugaa gguugugcaa aaaaguuuca auccagaguu 60
ggguuccagc uuucuguagc uguaagcauu gguggccaca ccaccuccuu acaaagcaac 120
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gagugcuuuc uaauuucagg uagaagacau guccaccuuc ugauuauuuu uggagaacau 240
uuugauuuuu uucaucucuc ucuccccacc ccuaagauug ugcaaaaaaa gcguaccuug 300
ccuaauugaa auaauuucau uggauuuuga ucagaacuga uuauuugguu uucuguguga 360
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aauggcaaag aacucagugc agcccuagag aaacgugcgu ggagguggcc agugagcugg 840
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aaagaaaaua aacaccauua uucaagcca 2069
Claims (18)
- 대상체에서 건성 황반 변성, 바람직하게는 건성 연령-관련 황반 변성의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF: pigment epithelium-derived factor)로서,
상기 방법은 PEDF 및 VEGF를 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 PEDF 및 VEGF는 대상체에 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 색소 상피-유래 인자(PEDF). - 제1항에 있어서,
대상체는 치료-무경험 정지(treatment-naive quiescent) 맥락막 혈관신생을 앓고 있는, 색소 상피-유래 인자(PEDF). - 제1항 또는 제2항에 있어서,
대상체는 지도형 위축을 앓고 있는, 색소 상피-유래 인자(PEDF). - 제3항에 있어서,
지도형 위축은 항-VEGF 요법의 결과인, 색소 상피-유래 인자(PEDF). - 제1항, 제2항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
PEDF는 맥락막 모세혈관의 성장을 유도하는, 색소 상피-유래 인자(PEDF). - 제5항에 있어서,
맥락막 모세혈관은 비-누출 맥락막모세혈관인, 색소 상피-유래 인자(PEDF). - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 제3항, 제4항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
PEDF는 지도형 위축의 성장 및/또는 형성을 억제하는, 색소 상피-유래 인자(PEDF). - 대상체에서 습성 황반 변성, 바람직하게는 습성 연령-관련 황반 변성의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF)로서,
상기 방법은 PEDF 및 항-VEGF 요법을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 PEDF 및 항-VEGF 요법은 대상체에 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 색소 상피-유래 인자(PEDF). - 제8항에 있어서,
PEDF는 비-누출 맥락막 모세혈관의 성장을 유도하는, 색소 상피-유래 인자(PEDF). - 제8항 또는 제9항에 있어서,
항-VEGF 요법은 항-VEGF 약물의 대상체로의 투여를 포함하는, 색소 상피-유래 인자(PEDF). - 제8항, 제9항, 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
항-VEGF 약물은 페갑타닙, 라니비주맙, 베바시주맙 및 아플리버셉트를 포함하는 군으로부터 선택되는, 색소 상피-유래 인자(PEDF). - 대상체에서 치료-무경험 정지(treatment-naive quiescent) 맥락막 혈관신생의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 색소 상피-유래 인자(PEDF)로서,
상기 방법은 PEDF 및 VEGF를 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 PEDF 및 VEGF는 대상체에 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 색소 상피-유래 인자(PEDF). - 제12항에 있어서,
대상체는 건성 황반 변성, 바람직하게는 건성 연령-관련 황반 변성을 앓고 있는, 색소 상피-유래 인자(PEDF). - 제12항 또는 제13항에 있어서,
대상체는 지도형 위축을 앓고 있는, 색소 상피-유래 인자(PEDF). - 제14항에 있어서,
지도형 위축은 항-VEGF 요법의 결과인, 색소 상피-유래 인자(PEDF). - 제12항, 제13항, 제14항, 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
PEDF는 맥락막 모세혈관의 성장을 유도하는, 색소 상피-유래 인자(PEDF). - 제16항에 있어서,
맥락막 모세혈관은 비-누출 맥락막모세혈관인, 색소 상피-유래 인자(PEDF). - 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 제14항, 제15항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
PEDF는 지도형 위축의 성장 및/또는 형성을 억제하는, 색소 상피-유래 인자(PEDF).
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |