KR20230058104A - 원발 담즙성 담관염의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 우르소데옥시콜산 (UDCA) 에 내성이 없는 대상에서 원발 담즙성 담관염 (PBC) 을 치료하는데 사용하기 위한, 엘라피브라노 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

원발 담즙성 담관염의 치료를 위한 조성물 및 방법

원발 담즙성 담관염 (PBC) 은 자가면역 병인학의 드문, 만성, 진행성 간 질환이며, 치료받지 않은 환자에서, 간 섬유증, 간경변, 간대상부전, 및 환자가 간 이식을 받지 않으면 사망으로 진행할 수 있는 간내 담관 결석의 손상을 특징으로 한다. PBC 은 불균형적으로 여자 vs 남자 (대략 10:1) 에게 발생하고, 전형적으로 40 세 내지 60 세 연령의 환자에서 진단된다. 유럽, 북아메리카, 아시아, 및 호주에서, PBC 의 발병률 및 유병률은, 각각, 주민 100,000 명 당 0.33 내지 5.8 명 및 주민 100,000 명 당 1.91 내지 40.2 명 범위로 보고된다.

새로 진단된 사례의 60% 이상이 무증상이다. 대다수의 무증상 환자가 10 년 안에 증상을 보이게 된다. PBC 의 가장 흔한 증상은 피로 및 소양증이다 (Crosignani A, et al., Clinical features and management of primary biliary cirrhosis. World J Gastroenterol. 2008;14(21):3313-3327). 이들 증상의 기저 메카니즘은 잘 설명되지 않고, 질환 시기 또는 임상 결과와 상관관계가 없다.

PBC 은 간 이식에 관한 선두적인 적응증 중 하나에 해당한다. 그것의 희귀성에도 불구하고, PBC 은 그러므로 여전히 서양 세계에서 사망률의 중요한 원인이다. PBC 은 또한 간세포암종의 중요한 위험 인자로 확인되었다.

PBC 은 간에서 담즙 흐름의 진행성 손상과 집합담관의 자가면역 파괴에 의해 야기되는 담즙정체를 특징으로 한다. 이는 간에 독성인 증가된 간세포 담즙산 농도를 초래한다. 이러한 간세포 손상은 초기에 혈청 알칼리성 포스파타아제 (ALP) 수준의 비정상 상승을 초래하는 국소 염증 반응과 연관된다. 실제로, ALP 수준의 상승은 정상 수준과 연관되는 위험보다 2.0 내지 2.5 배 더 높은 간 이식 또는 사망의 위험과 연관된다. 질환 진행에서 후기에 발생하는, 비정상적으로 상승된 빌리루빈 수준이 또한 간 이식 또는 사망 위험이 정상 수준과 연관되는 위험의 5.1 내지 10.7 배인 결과의 강한 예측인자이다.

PBC 을 갖는 환자를 치료하기 위해 승인된 유일한 약물은 우르소데옥시콜산 (UDCA) 및 더욱 최근에는 오칼리바 (Ocaliva)® (오베티콜산, OCA) 이다.

UDCA (우르소데옥시콜산) 은 ALP 및 빌리루빈 수준을 개선하고, 조직학적 진행을 지연시켜, 간 이식 없이 생존율을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, UDCA-치료되는 환자의 최대 40% 가 차선의 반응을 보인다 (Ali AH, et al., Orphan drugs in development for primary biliary cirrhosis: challenges and progress. Orphan Drugs: Research and Reviews. 2015;5:83-97). ALP 는 현재 치료되고 있거나 UDCA 에 불내성인 환자의 최대 70% 에서 상승된 상태로 유지되는 것으로 밝혀졌다 (Lammers WJ, et al., Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis: an international follow-up study. Gastroenterology. 2014; 147(6):1338-1349.).

더욱이, 환자의 3 내지 5% 는 UDCA 에 대해 내성이 없다.

<<UDCA 에 내성이 없음>> 은 다음 중 하나를 의미한다:

- 임산부와 같이 UDCA 에 의해 치료하기에 금기 사항을 갖는 것; 간외 기원의 완전한 담도 폐쇄를 갖는 환자; 광범위한 간내 폐쇄를 갖는 환자; 석회화된 콜레스테롤 결석, 방사선 불투과성 결석 또는 방사선 투과성 담즙 색소 결석 담낭 기능을 상실한 환자, 담낭 또는 담도의 급성 염증을 갖는 환자, 빈번한 담도 폐쇄성 환자, 또는 ursodiol® 또는 제형 내의 임의의 성분에 과민성인 환자

- 또는 심각한 부작용(들) 또는 심각한 상태(들) 로 인해 UDCA 약물을 준수할 수 없는 경우. 내성을 초래하는 가능한 심각한 부작용 또는 심각한 상태 중에서, 백혈구감소증; 궤양성 면역 억제 및 이에 따른 발열; 강박성 또는 다른 설명되지 않은 설사; 폐렴; 인두염; 중이염; 기관지폐렴; 기관지염; 구강 모닐리아증; 농양 형성; 배뇨장애 또는 재발성 장액성 설사; 위 화상; 요세관 간질성 신염; 백혈구 파괴성 혈관염; 피부 발진; 혈소판감소증; 재발성 천명음, 기침 또는 간질성 폐 질환; 소실성 담관 증후군, 소양증, 담관염, 복수, 담즙정체 증가, 문맥 고혈압 또는 간 세포 부전과 같은 간 합병증; 경련; 오심; 구토; 수면 장애 또는 당뇨병을 들 수 있다.

현재 이용가능한 치료 옵션의 효능 및 내약성 문제를 고려할 때, UDCA 에 내성이 있는 환자에 대해, PBC 의 치료를 가능하게 하는, PBC 를 갖는 환자를 위한 치료 옵션에 대한 충족되지 않은 필요가 있다.

엘라피브라노 (Elafibranor) (2-(2,6-디메틸-4-{3-[4-(메틸술파닐)페닐]-3-옥소프로펜-1-일}페녹시)-2-메틸프로판산) 는 PBC 의 치료를 위한 주요 제 III 상 연구에서 현재 시험되는 약물이다. 엘라피브라노는 또한 PBC 의 치료에 대해 제 II 상 연구에서 평가되었다. PBC 에 대한 제 II 상 연구의 결과는 혈청 ALP 의 기준선으로부터 종결점까지의 평균 상대 변화 (%) 가 엘라피브라노 80 ㎎ 치료군에서 -48.3%, 엘라피브라노 120 ㎎ 치료군에서 -40.6%, 및 플라시보에서 3.2% 였음을 보여준다. 종결점에서 혈청 ALP 의 기준선으로부터의 절대 변화는 엘라피브라노 80 ㎎ 치료군 (p < 0.001) 및 엘라피브라노 120 ㎎ 치료군 둘 모두에서 플라시보와 통계적으로 유의하게 상이했다.

따라서, 엘라피브라노를 이용한 치료는 플라시보와 비교시 기준선으로부터의 혈장 ALP 수준의 일관되고 통계적으로 유의한 감소를 초래했다. 더욱이, 엘라피브라노는 안전하고 환자에 의해 잘 용인된다.

따라서, 본 발명은 UDCA 에 내성이 없는 환자에서 PBC 를 치료하는데 사용하기 위한, 엘라피브라노 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 PBC 를 갖고 UDCA 에 내성이 없는 대상에서 PBC 의 치료 방법에서 사용하기 위한, 엘라피브라노 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 필요로 하는 UDCA-내성없는 대상체에서 PBC 와 연관되는 적어도 하나의 유해 사례를 유발 및/또는 악화시키지 않으면서 PBC 을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료적 유효량의 엘라피브라노 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 UDCA 에 내성이 없는 대상체에서 PBC 을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료적 유효량의 엘라피브라노 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 PBC 를 갖고 UDCA 에 내성이 없는 대상체에서 PBC 을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료적 유효량의 엘라피브라노 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.

엘라피브라노를 합성하는 예시적인 방법은 PCT 출원 WO2004/005233, WO2005/005369 및 WO 2011/144579 에 기재된 것을 포함한다.

본 발명에 따르면, 본 발명의 약학 조성물은 엘라피브라노 또는 GFT1007, 또는 엘라피브라노 또는 GFT1007 의 염의 입체이성질체를 포함할 수 있다.

본 발명의 일부 구현예에서, 엘라피브라노의 활성 대사산물인 GFT1007 이 사용된다. GFT1007 은 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산이다. 그것의 특성 및 합성은 PCT 출원 WO2007/147879 에 기재되어 있으며, 이 문헌에서 그것은 화합물 1 로 지칭된다.

입체이성질체는 동일한 분자식 및 서열의 결합된 원자들을 갖지만, 공간에서의 그것의 원자들의 3D-차원 배향이 상이한 이성질체 화합물이다. 입체이성질체에는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 시스-트랜스 및 E-Z 이성질체, 컨포머 및 호변이성질체를 포함한다.

엘라피브라노 또는 GFT1007 은 약학적으로 허용가능한 염, 특히 약학적 용도와 상용성인 산 또는 염기 염으로서 제형화될 수 있다. 본원에서 구현된 엘라피브라노 또는 GFT1007 의 염은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염, 약학적으로 허용가능한 금속 염, 암모늄 및 알킬화된 암모늄 염을 포함한다. 이들 염은 화합물의 최종 정제 단계 동안 또는 앞서 정제된 화합물에 염을 혼입시킴으로써 수득될 수 있다.

특히, "약학적으로 허용가능한 염" 은 무기 뿐만 아니라 유기 산 염을 포함한다. 반대 이온은 다음의 비제한적인 목록으로부터 선택될 수 있다 : 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, tert-부틸아민 (에르부민), 칼슘 히드록사이드, 콜린 히드록사이드, 데아놀, 디에탄올아민 (2,2'-이미노비스(에탄올), 디에틸아민, 에폴라민 (1-(2-히드록시에틸)피롤리딘), 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민 (2-아미노에탄올), 에틸렌디아민, 글라이신, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 마그네슘 히드록사이드, 메글루민 (N-메틸-글루카민), 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 포타슘 히드록사이드, 소듐 히드록사이드, 트리에탄올아민 (2,2',2"-니트릴로-트리스(에탄올)), 트로메타민, 아연 히드록사이드, 특히 트로메타민, 포타슘, 소듐, 베네타민, 벤자틴, L-아르기닌, 에탄올아민, 메글루민, 글라이신, 에르부민, L-라이신, 에폴라민, 콜린, 바람직하게는 트로메타민, 포타슘, 소듐, 베네타민, 벤자틴, L-아르기닌, 더욱 바람직하게는 트로메타민, 포타슘, 소듐, L-아르기닌, 더욱 특히 트로메타민.

특정 구현예에서, 본 발명은 엘라피브라노 또는 GFT1007 의 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, tert-부틸아민 (에르부민), 칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민 (2,2'-이미노비스(에탄올), 디에틸아민, 에폴라민 (1-(2-히드록시에틸)피롤리딘), 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민 (2-아미노에탄올), 에틸렌디아민, 글라이신, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 마그네슘, 메글루민 (N-메틸-글루카민), 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 포타슘, 소듐, 트리에탄올아민 (2,2',2"-니트릴로-트리스(에탄올)), 트로메타민 또는 아연 염을 구현한다. 추가의 특정 구현예에서, 엘라피브라노 또는 GFT1007 의 염은 엘라피브라노 또는 GFT1007 의 트로메타민, 포타슘, 소듐, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 에탄올아민, 메글루민, 글라이신, 에르부민, L-라이신, 콜린, 에폴라민, 마그네슘 또는 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올 염으로부터 선택된다.

엘라피브라노 또는 GFT1007 (특히 엘라피브라노) 또는 그의 약학 염은 약학 조성물로 제형화될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 약학적 조성물은 제약 상황에서 허용가능한 하나 또는 여러 개의 부형제 또는 비히클 (예를 들어 제약 용도와 양립할 수 있고 당업자에게 잘 알려진 식염수, 생리학적 용액, 등장성 용액 등) 을 포함할 수 있다. 이 조성물은 또한 분산제, 가용화제, 안정화제, 보존제 등에서 선택되는 하나 또는 몇몇의 작용제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 이들 제제 (액상 및/또는 주사용 및/또는 고형)에 유용한 작용제 또는 비히클은 특히 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리솔베이트 80, 만니톨, 젤라틴, 락토스, 식물성 오일, 아카시아, 리포솜 등이다. 엘라피브라노는 장 또는 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 엘라피브라노는 경구, 혈관내 (예를 들어, 정맥내 또는 동맥내), 근육내, 복강내, 피하, 경피 또는 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 약학적 조성물은 고체 또는 액체 투여 형태일 수 있다. 예시적 제형은 주사가능한 현탁액, 또는 경구 섭취용 현탁액, 겔, 오일, 환제, 정제, 좌제, 분말, 겔 캡, 캡슐, 에어로졸, 연고, 크림, 패치, 또는 연장 및/또는 느린 방출을 위한 갈레닉 형태의 수단을 제한 없이 포함한다.

본원에서 개시되는 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는 것" 은 개선, 질환 또는 장애의 예방을 지칭하거나, 또는 적어도 하나의 증상이 그로부터 식별될 수 있다. 이는 또한 대상에서 반드시 식별가능하지는 않은, 치료되는 질환 또는 장애와 연관된 적어도 하나의 측정가능한 물리적 파라미터의 개선, 방지를 의미한다. "치료" 또는 "치료하는 것" 은 또한 질병 또는 장애의 진행의 억제 또는 둔화, 물리적으로, 식별가능한 증상의 안정화, 생리적으로, 예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화, 또는 둘 모두를 지칭한다. "치료" 또는 "치료하는 것" 은 또한 질환 또는 장애의 발병의 지연을 지칭한다. 일부 특정 구현예에서, 관심의 화합물은 예방 대책으로서 투여된다. 이러한 맥락에서, "예방" 또는 "예방하는 것" 은 구체화된 질환 또는 장애가 발생할 위험성의 감소를 지칭한다.

용어 "환자", "대상체", "개체" 등은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고, 인간, 실험실, 가축, 야생 또는 농장 동물을 포함하여, 임의의 인간 또는 인간 이외의 포유동물 대상체를 의미한다. 특정 비제한적인 구현예에서, 환자, 대상체, 또는 개체는 인간이다. 바람직하게는 대상은 그의 연령 또는 성별에 관계없이 인간 환자이고, 신생아, 유아, 어린이, 성인이 포함된다. 바람직하게는, 환자는 40 세 내지 60 세이다. 바람직하게는, 환자는 여성이다.

상기 상세한 바와 같이, 환자의 3 내지 5% 는 UDCA 에 대해 내성이 없다. << UDCA 에 내성이 없음>> 또는 "UDCA 를 사용한 치료에 내성이 없음" 은 다음 중 하나를 의미한다:

- 임산부와 같이 UDCA 에 의해 치료하기에 금기 사항을 갖는 것; 간외 기원의 완전한 담도 폐쇄를 갖는 환자; 광범위한 간내 폐쇄를 갖는 환자; 석회화된 콜레스테롤 결석, 방사선 불투과성 결석 또는 방사선 투과성 담즙 색소 결석 담낭 기능을 상실한 환자, 담낭 또는 담도의 급성 염증을 갖는 환자, 빈번한 담도 폐쇄성 환자, 또는 ursodiol® 또는 제형 내의 임의의 성분에 과민성인 환자

- 또는 심각한 부작용(들) 또는 심각한 상태(들) 로 인해 UDCA 약물을 준수할 수 없는 경우. 내성을 초래하는 가능한 심각한 부작용 또는 심각한 상태 중에서, 백혈구감소증; 궤양성 면역 억제 및 이에 따른 발열; 강박성 또는 다른 설명되지 않은 설사; 폐렴; 인두염; 중이염; 기관지폐렴; 기관지염; 구강 모닐리아증; 농양 형성; 배뇨장애 또는 재발성 장액성 설사; 위 화상; 요세관 간질성 신염; 백혈구 파괴성 혈관염; 피부 발진; 혈소판감소증; 재발성 천명음, 기침 또는 간질성 폐 질환; 소실성 담관 증후군, 소양증, 담관염, 복수, 담즙정체 증가, 문맥 고혈압 또는 간 세포 부전과 같은 간 합병증; 경련; 오심; 구토; 수면 장애 또는 당뇨병을 들 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량" 은 PBC 및 이의 부작용 중 하나를 예방, 제거 또는 감소시키는 엘라피브라노의 양을 지칭한다. 특히, 엘라피브라노의 약학적 염의 양은 이 약학적 염에서 엘라피브라노의 유리 형태의 양으로서 의도된다.

투여량은 당업자에 의해 조정될 수 있다. 특히, 투여의 도스 및 섭생법은 치료될 PBC 의 단계 및 중증도, 뿐만 아니라 치료될 대상체의 체중, 연령 및 전반적인 건강, 뿐만 아니라 의사의 판단의 함수일 수 있다.

특정 구현예에서, 엘라피브라노 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 투여 당 10 ㎎ 내지 200 ㎎, 우선적으로는 투여 당 80 ㎎ 내지 120 ㎎ 의 도스로 투여된다. 추가의 특정 구현예에서, 엘라피브라노 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 투여 당 80 ㎎ 의 도스로 투여된다. 또다른 특정 구현예에서, 엘라피브라노 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 투여 당 120 ㎎ 의 도스로 투여된다.

또다른 구현예에서, 엘라피브라노, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 경구 투여된다. 바람직하게는, 엘라피브라노, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 1 일 1 회 경구 투여된다.

하나의 구현예에 따르면, 약학적 조성물은 고체 투여 형태, 예컨대 정제이다. 추가의 특정 구현예에서, 상기 정제는 10 ㎎ 내지 200 ㎎ 의 엘라피브라노 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 80 ㎎ 내지 120 ㎎ 의 엘라피브라노 또는 이의 약학적 염을 포함한다. 예를 들어, 정제는 80 mg 의 엘라피브라노 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 120 mg 의 엘라피브라노 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

또다른 구현예에서, 80 mg 의 엘라피브라노를 포함하는 정제는 1 일 1 회 경구 투여된다.

도면 및 표의 설명

도면, 표 및 본문에 사용된 약어:

Ab 항체

ABV 부피에 의한 알코올

ADR 약물 유해 반응

AE 부작용

AESI 특별한 관심의 부작용

AFP 알파-태아단백질

AIH 자가면역 간염

ALD 알코올성 간 질환

ALP 알칼리성 포스파타아제

ALT 알라닌 아미노트랜스퍼라제

AMA 항-미토콘드리아 항체

ANA 항핵 항체

ANCOVA 공분산의 분석

AST 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제

AT 아미노트랜스퍼라아제

AUCss 곡선 정상 상태 하 면적

BP 혈압

BUN 혈액 우레아 질소

C4 혈청 7α-히드록시-4-콜레스텐-3-온

CA 콜산

CCl4 사염화탄소

CDCA 케노데옥시콜산

CI 신뢰 구간

CK-18 사이토케라틴-18

CKD-EPI 만성 신장 질환 - 역학 협력

CPK 크레아틴 포스포키나아제

CRF 사례 보고서 양식

CRO 임상 연구 기관

CSR 임상 연구 보고서

CT 컴퓨터 단층촬영

CYP 시토크롬 P450

DB 이중 맹검

DCA 데옥시콜산

DDI 약물-약물 상호작용

DILI 약물-유도 간 손상

DSUR 개발 안전 업데이트 보고서

EAIR 노출 조정 발생률

ECG 심전도

eCRF 전자적 사례 보고서 양식

eGFR 추정 사구체 여과율

ELF 강화 간 섬유증

ELISA 효소-연결 면역흡착 어세이

EOT 치료 종결점

ePRO 전자적 환자 보고 결과

FGF19 섬유아세포 성장 인자 19

FPG 공복 혈장 글루코스

GCA 글리코콜산

GCDCA 글리코케노데옥시콜산

GCP 우수 임상 사례

GDCA 글리코데옥시콜산

GGT 감마-글루타밀 트랜스퍼라제

GLCA 글리콜리토콜산

HBV A 형 간염 바이러스

HBsAg B 형 간염 표면 항원

hCG 인간 융모성 성선자극호르몬

HCV C 형 간염 바이러스

HCV Ab C 형 간염 바이러스 항체

HDL-C 고밀도 지단백 콜레스테롤

hHSC 인간 간 성상 세포

HIV 인간 면역결핍 바이러스

HRQoL 건강 관련 삶의 질

hsCRP 고감도 C-반응성 단백질

ICE 병발성 사건

ICF 사전 동의 양식

IgG 면역글로불린 G

IgM 면역글로불린 M

IL 인터루킨

INR 국제 표준화 비율

IRT 대화형 응답 기술

ITT 전체 치료 환자군 (intent-to-treat)

LCA 리토콜산

LDL-C 저밀도 지단백 콜레스테롤

LLN 정상의 하한

LTE 장기 연장

LVDB 최종 방문 이중 맹검

MCP 단핵구 주화성 단백질

MDR3 다중약물 내성 단백질 타입 3

MDRD 신장 질환에서의 식이의 변형

MELD-Na 말기 간질환-나트륨에 대한 모델

MMRM 반복 측정이 있는 혼합 모델

MRI 자기 공명 영상

NA 적용 불가

NASH 비알콜성 지방간염

NF-κB 핵 인자-카파 B

NOAEL 관찰된 부작용 수준 없음

NRS 수치 등급 척도

OATP1B3 유기 음이온 수송 폴리펩티드 1B3

OCA 오베티콜산

PAI 플라스미노겐 활성화제 억제제

PBC 원발 담즙성 담관염

PBI 플라시보-기반 다중 대체법

PDGF 혈소판-유래 성장 인자

PGIC 환자의 전반적인 변화의 인상

PGIC 환자의 전반적인 심각성의 인상

PK 약동학

PKS 약동학 세트

PP 프로토콜-당

PPAR 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체

PRO 환자 보고된 결과

PSC 원발 경화성 담관염

PT 프로트롬빈 시간

QoL 삶의 질

RNA 리보핵산

SADR 심각한 약물 유해 반응

SAE 심각한 부작용

SAP 통계 분석 계획

SD 표준 편차

SMA 평활근 항체

SOP 표준 작업 절차

SS 안전성 세트

SUSAR 의심되는 예상치 못한 심각한 부작용

SV 스크리닝 방문

TB 총 빌리루빈

TC 총 콜레스테롤

TCA 타우로콜산

TCDCA 타우로케노데옥시콜산

TDCA 타우로데옥시콜산

TE 순간 탄성측정법

TG 트리글리세리드

TGF-β 형질전환 성장 인자 베타

TIPS 경경정맥 간내 문맥전신 션트

TLCA 타우로리토콜산

TNFα 종양 괴사 인자-알파

Trt 처리

UDCA 우르소데옥시콜산

ULN 정상의 상한

Urine ACR 소변 알부민 대 크레아티닌 비율

UV-LLNA UV-국소 림프절 어세이

VLDL 초저밀도 지단백질

WBC 백혈구 수

WOCBP 가임기 여성

도 1: 종결점에서 혈청 알칼리성 포스파타아제의 기준선으로부터의 상대 변화 -일차 효능 종결점 - 일차 및 지지 분석
ALP = 알칼리 포스파타제; ANCOVA = 공분산 분석; CI = 신뢰 구간; EOT = 치료 종료; SD = 표준 편차; trt = 치료.
^a 기준선 ALP 를 공변량으로 사용하는 비-파라미터 무작위화 기반 ANCOVA. p-값은 귀무 가설 하에 계산되었지만 (집단의 재-무작위화에 기초함), 추정값 및 CI 은 대립 가설 하에 계산되었다 (반복된 무작위 샘플추출에 기초함).
^b 기준선 ALP 를 공변량으로서 사용한 교호 작용이 없는 ANCOVA.
도 2: 치료군별 기준선으로부터 제 12 주까지의 평균 알칼리성 포스파타아제 값
도 3: 치료군별 알칼리성 포스파타아제의 기준선으로부터 제 12 주까지의 평균 상대 변화

실시예

실시예 1: 사용된 약물

엘라피브라노 (2-(2,6-디메틸-4-{3-[4-(메틸술파닐)페닐]-3-옥소프로펜-1-일}페녹시)-2-메틸프로판산) 는 처방 내용이 프린트되어 있지 않은 80 ㎎ 백색 내지 유백색 둥근 코팅된 정제로서 공급되었다.

엘라피브라노 80 ㎎ 과 매치되는 플라시보 정제 (상응하는 활성 정제와 동일한 크기를 갖는다) 가 처방 내용이 프린트되어 있지 않은 80 ㎎ 또는 120 ㎎ 백색 내지 유백색 둥근 코팅된 정제로서 제공되었다. 플라시보 정제는 활성 제형과 동일한 부형제 뿐만 아니라 락토오스 일수화물 (이는 활성 성분 대신에 사용되었다) 을 함유했다.

실시예 2　: ALP 수준에 대한 결과

혈청 ALP 의 기준선으로부터 종결점까지의 평균 상대 변화 (%) 는 엘라피브라노 80 ㎎ 치료군의 경우에 -48.3%, 엘라피브라노 120 ㎎ 치료군의 경우에 -40.6%, 및 플라시보의 경우에 3.2% 였다.

기준선 ALP 를 공변량으로서 사용한 비-파라미터 무작위화-기반 ANCOVA 를 사용하여 수행된 일차 효능 분석에서, 각각의 도스는 플라시보에 비해 통계적으로 유의한 치료 효과를 입증했다 (p < 0.001). 치료 효과 추정값은 엘라피브라노 80 ㎎ 치료군의 경우에 -52.0% (95% CI [-62.5 ; -41.5]) 및 엘라피브라노 120 ㎎ 치료군의 경우에 -43.9% (95% CI [-55.7 ; -32.1]) 였다 (도 1).

기준선 ALP 를 공변량으로서 사용한 ANCOVA 를 사용하여 수행된 일차 효능 지지 분석은 일차 효능 분석과 일치했다. 치료 효과 추정값은 엘라피브라노 80 ㎎ 치료군의 경우에 -51.4% (95% CI [-63.3; -39.5]) 및 엘라피브라노 120 ㎎ 치료군의 경우에 -43.9% (95% CI [-55.8; -31.9]) 였다 (도 1).

기준선으로부터 제 12 주까지의 평균 (95% CI) ALP 값이 도 2 에 치료군별로 제시되어 있다. 엘라피브라노 80 ㎎ 및 120 ㎎ 치료군 둘 모두 12 주 연구에 걸쳐 하락하는 평균 ALP 값을 입증했다.

기준선으로부터 제 12 주까지의 ALP 값의 평균 (95% CI) 상대 변화 (%) 가 도 3 에 치료군별로 제시되어 있다. 기준선으로부터의 평균 상대 변화 (%) 는 제 2 주에 시작해서 제 12 주까지 계속해서 엘라피브라노 80 ㎎ 및 120 ㎎ 치료군의 경우에 시간의 흐름에 따른 ALP 값의 감소를 보인다.

혈청 ALP 의 기준선으로부터의 상대 변화는 엘라피브라노 80 ㎎ 치료군 및 엘라피브라노 120 ㎎ 치료군 둘 모두의 경우에 종결점에서 플라시보와 통계적으로 유의하게 상이했다.

실시예 3: PBC 에 대한 임상 시험

원발 담즙성 담관염 및 우르소데옥시콜산 내성 환자를 대상으로 이중 맹검 (DB), 무작위, 플라시보 대조, 3상 연구 및 공개-표지 장기 연장 임상 시험을 수행하여 경구 (매일 80 mg) 로 제공된 엘라피브라노로의 치료의 효능 및 안전성을 평가한다.

DB 기간에, 환자는 2:1 비율로 무작위화되어 80 mg 의 엘라피브라노 또는 플라시보를 하루에 한 번 받는다. DB 기간은 안전성 및 임상 결과 데이터를 DB 방식으로 추가로 수집하기 위해, 마지막 완료된 주 52 (V6) 또는 최대 104 주 DB 기간까지 지속될 것이다. DB 기간 후, 모든 환자는 LTE 기간 동안 최대 5 년 동안 매일 80 mg 의 엘라피브라노를 투여받는다.

1차 종결점

1차 종결점은 우르소데옥시콜산 (UDCA) 에 내성이 없는 환자에서 플라시보와 비교하여 치료 52 주에 걸쳐 담즙정체에 대한 엘라피브라노 (80 mg/일) 의 효과를 평가하는 것이다.

2차 목적

2 차 목적은 다음과 같다:

1) 플라시보와 비교하여 치료 52 주에 걸쳐 알칼리성 포스파타제 (ALP) 의 정상화에 대한 엘라피브라노 (80 mg/일) 의 효과를 평가하기 위한 것

2) 플라시보와 비교하여 치료 52 주에 걸쳐 소양증에 대한 엘라피브라노 (80 mg/일) 의 효과를 평가하기 위한 것

3) 하기에 대해 플라시보와 비교하여 치료 52 주에 걸쳐 엘라피브라노 (80 mg/일) 의 효과를 평가하기 위한 것:

a) 간담도 손상 및 간 기능 마커

b) 염증 및 간 섬유증

c) 지질 파라미터

d) 담즙산

e) 소양증 환자 보고 결과 (PRO)

f) 환자-보고 피로

g) 환자-보고 수면

h) 건강 관련 삶의 질 (HRQoL)

i) 건강 유틸리티

j) 간 조직학 (효능 및 안전성 기준 모두)

k) 안전성 및 내약성

4) UDCA 치료에 불내성을 나타내는 PBC 환자에서 80 mg 으로 매일의 경구 투여 후 정상 상태에서, 엘라피브라노 및 이의 활성 대사산물 GFT1007 의 약동학 (PK) 파라미터를 결정하기 위한 것

5) 하기에 대해 LTE 기간 동안 엘라피브라노 (80 mg/일) 의 효과를 평가하기 위한 것:

a) 안전성 및 내약성

b) DB 기간으로부터의 효능 유지

포함 기준

환자는 연구에 무작위화에 적격이 되기 위해 다음의 포함 기준을 모두 충족해야 한다:

1) 서면 동의서를 제공하고 연구 프로토콜을 준수하는 데 동의해야 한다

2) 첫번째 스크리닝 방문 (SV) 시 포함된 18~75 세 이상 남성 또는 여성

3) 하기 3 개의 진단 인자 중 2 개 이상의 존재에 의해 입증되는 확실한 또는 개연성 있는 PBC 진단:

a. 무작위화 (V1) 전 ≥ 6 개월 동안 상승된 ALP 수준의 이력

b. 양성 항-미토콘드리아 항체 (AMA) 역가 (면역형광에서 > 1/40 또는 효소-결합 면역흡착 어세이에 의한 M2 양성) 또는 양성 PBC-특이적 항핵 항체 (ANA)

c. PBC 와 일치하는 간 생검

4) 간 생검을 진행하는 것이 안전하고 실용적이며 다음 사항에 동의하는 환자:

a. 스크리닝 기간 동안 1 회 간 생검 (스크리닝 전 12 개월 이내에 이용가능한 과거 생검이 없는 경우)

b. 52 주 치료 후 1 회 간 생검

5) ALP ≥ 1.67x 정상의 상한 (ULN)

6) 총 빌리루빈 (TB) ≤ 2x ULN. 중간 정도 진행된 질환 또는 임상 결과로의 진행의 위험이 있는 환자의 적절한 대표성을 보장하기 위해, 무작위 환자 중 적어도 10% 는 Rotterdam Criteria 당 중간 정도 진행될 것이고 (TB > ULN 또는 알부민 < 정상의 하한 [LLN]), 적어도 20% 는 TB > 0.6 x ULN 을 가질 것이다 (진행의 위험이 있는 환자)

7) 무작위화 (V1) 전 14 일 동안 7 일 간격 각각 동안 PBC Worst Itch Numeric Rating Scale (NRS) 에 대해 적어도 4 개의 이용가능한 값을 가져야 하며, 무작위화 (V1) 전 마지막 14 일 동안 PBC Worst Itch NRS 에 대해 총 적어도 8 개의 값을 가져야 한다

8) 무작위화 (국가 표준 캐어 투여 당) 전에 UDCA 치료를 허용할 수 없음 (≥ 3개월 동안 UDCA 없음)

9) 콜히친을 복용하는 경우 무작위화 전 ≥ 3 개월 동안 안정한 용량이어야 한다

10) 소양증의 관리를 위한 약물 (예를 들어, 콜레스티라민, 리팜핀, 날트렉손 또는 세르트랄린) 은 무작위화 전에 ≥ 3 개월 동안 안정한 용량이어야 한다

11) 스타틴 또는 에제티미베를 복용하는 환자는 무작위화 전 ≥ 2 개월 동안 안정한 용량이어야 한다

12) 본 연구에 참여하는 여성은 임신 가능성이 없거나, 연구 전체 기간 동안 및 마지막 약물 섭취 후 1 개월 동안 매우 효율적인 피임을 사용해야 한다:

· 비임신 가능성: 무작위화 전 > 6 개월 동안 양측성 난소절제술, 자궁절제술, 또는 의학적으로 문서화된 난소 부전과 같은 난소 부전 또는 외과적 불임으로 인한 적어도 12 개월 동안의 월경 중단

· 지역 Institutional Review Board (IRB) / Independent Ethics Committee (IEC) 및 / 또는 국가 규정에서 요구하는 경우, 성 금욕이 적절한 것으로 간주될 수 있다 (성 금욕의 신뢰성은 임상 연구 기간 및 환자의 선호되고 일반적인 생활 방식과 관련하여 평가되어야 함).

· 스크리닝 전 ≥ 3 개월 동안 매우 효과적인 비-호르몬 의료 피임 (양측 난관 폐색, 정관수술된 파트너 또는 자궁 내 장치) 사용

· 피임의 장벽 또는 매우 효과적인 호르몬 방법을 이용한 매우 효과적인 피임 (경구, 질내 또는 경피 조합된 에스트로겐 및 배란 억제와 관련된 프로게스토겐 호르몬 피임, 경구, 배란 억제 또는 자궁내 호르몬 방출 시스템과 관련된 주사가능 또는 이식가능 프로게스토겐-단독 호르몬 피임) 호르몬 피임은 스크리닝 전 적어도 1 개월 전에 시작되어야 한다.

배제 기준:

하기 배제 기준 중 어느 하나를 나타내는 환자는 연구에 무작위화에 적격이 아닐 것이다:

1) 하기를 포함하는 다른 수반 간 질환의 이력 또는 존재:

a) 양성 항-A 형 간염 바이러스 (HAV) 면역글로불린 M (IgM) 항체 또는 양성 B 형 간염 표면 항원 (HBsAg) 또는 양성 항-C 형 간염 바이러스 (HCV) 리보핵산 (RNA) (스크리닝시 공지된 경화된 HCV 감염 또는 양성 HCV Ab 의 경우에 대해 시험됨)

b) 원발 경화성 담관염 (PSC)

c) 알코올성 간 질환 (ALD)

d) 자가면역 간염 (AIH) 또는 PBC 와 AIH 의 중복에 대해 치료된 경우, 또는 UDCA 에 대한 불충분한 반응에 의해 단독으로 설명될 수 없는 중복 AIH 특징의 의심과 증거가 있는 경우

e) 비알콜성 지방간염 (NASH)

f) 길버트 증후군 (빌리루빈 수준의 해석 가능성으로 인한 배제)

g) 알파-1 안티트립신 결핍증의 알려진 병력

2) 다음을 포함하는, 임상적으로 중요한 간 대상부전:

a) 간 이식 이력, 간 이식 목록에의 현재 배치, 간 손상에 연관된 현재 Model for End-Stage Liver Disease-Sodium (MELD-Na) 점수 ≥ 12

b) 예를 들어, 공지된 식도 정맥류, 복수, 정맥류 출혈의 병력 또는 관련 개입 (예를 들어, 정맥류 밴드 또는 경경정맥 간내 문맥전신 션트 [TIPS]), 및 간 뇌병증, 자발성 박테리아 복막염의 병력 또는 존재, 간세포 암종을 포함하여, 간경변/문맥 고혈압 합병증을 갖는 환자

c) 간신 증후군 (유형 I 또는 II)

3) ALP 의 비-간 증가를 야기할 수 있거나 (예를 들어, 파제트병), 또는 공지된 암을 포함하여 2 년 미만으로 예상 수명을 감소시킬 수 있는 의학적 상태

4) 환자는 스크리닝시 제 1 형 또는 제 2 형 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 양성 검사를 받았거나, HIV 에 대해 양성으로 시험된 것으로 알려짐

5) 조사자에 의해 평가된 임의의 다른 불안정하거나 치료되지 않은 임상적으로 유의한 면역학적, 내분비, 혈액학적, 위장관, 신경학적 또는 정신학적 질환의 증거

6) 잘 조절되지 않거나 약물이 필요한 기타 임상적으로 중요한 의학적 상태는 연구 중에 변경될 것으로 예상된다

7) 스크리닝 방문 (SV1) 전 1 년 이내에 남성의 경우 하루 30 g 이상의 순수 알코올, 여성의 경우 하루 20 g 이상의 순수 알코올을 섭취하거나 기타 물질 남용으로 정의되는 알코올 남용 이력

8) 여성 환자의 경우: 알려진 임신, 또는 소변 임신 검사 양성 (양성 혈청 임신 검사로 확인) 또는 수유 중

9) 다음 약물의 투여는 아래 명시된 바와 같이 금지된다:

a) 무작위화 2 개월 전 및 연구 기간 내내 (마지막 연구 방문까지): 피브레이트 및 글리타존

b) 무작위화 3 개월 전 및 연구 내내 (마지막 연구 방문까지): 오베티콜산 (OCA), 아자티오프린, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트, 펜톡시필린, 부데소니드 및 다른 전신 코르티코스테로이드; 잠재적으로 간독성 약물 (α-메틸-도파, 나트륨 발프로산 이소니아지드, 또는 니트로푸란토인 포함)

c) 무작위화 12 개월 전 및 연구 내내 (마지막 연구 방문까지): 인터루킨 (IL) 또는 다른 사이토카인 또는 케모카인에 대한 항체 또는 면역요법

10) 현재 스크리닝 전 30 일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 활성 물질을 포함하는 조사 약물 연구 또는 의료 기기 연구에 참여하고 있거나, 참여할 계획이 있거나, 참여한 환자; 셀라델파에 대한 이전 노출 환자는 제외한다.

11) 엘라피브라노에 이전에 노출된 환자

12) 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및/또는 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 의 SV 값 > 5x ULN

13) 알부민의 SV 값 < 3.0 g/dL

14) Rotterdam 기준 (TB > ULN 및 알부민 < LLN) 에 따른 중증 진행 환자

15) 간 기능 변경으로 인해 국제 표준화 비율 (INR) 의 SV 값 > 1.3

16) 크레아틴 포스포키나제 CPK 의 SV 값 > 2X ULN

17) 스크리닝 혈청 크레아티닌 > 1.5 mg/dL

18) 신장 질환 (MDRD) 에서 식이요법의 변형에 의해 계산된 신장 증후군, 만성 신장 질환 (신부전 손상 마커 또는 추정된 사구체 여과율 [eGFR] < 60 mL/분/1,73 m2 을 갖는 환자로 정의됨) 을 포함하는, 유의성 있는 신장 질환

19) 혈소판 수 < 150 X 103/μL

20) 간암의 존재를 암시하는 4-상 간 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상 (MRI) 과 함께의 알파-태아단백질 (AFP) > 20 ng/mL

무작위화

모든 자격 기준을 충족하는 환자는 다음 그룹 중 하나에 대해 2:1 비율로 무작위 배정될 것이다:

· 엘라피브라노 80 mg

· 플라시보

중앙 랜덤화 시스템 (Interactive Voice/Web Response system (IXRS)) 이 사용된다.

무작위화는 기준선 (V1) 에서 2 개의 인자 (ALP > 3 x ULN 또는 빌리루빈 > ULN 및 평균된 Worst Itch 점수 - 14 일 선행 기준선에 걸쳐 - ≥ 4) 에 대해 계층화된다. LTE 기간 동안, 모든 환자는 최대 5 년 동안, 매일 한 번 엘라피브라노 80 mg 을 투여받을 것이다.

장기 임상 결과 중간 질환 단계의 실질적인 위험을 갖는 환자의 관련 비율의 포함을 보장하기 위해, 최소 15 명 (총 무작위화 환자의 적어도 10%) 은 ULN 초과의 TB 또는 LLN 미만의 알부민을 나타내고, 최소 30 명 (총 무작위화 환자의 적어도 20%) 은 0.6x ULN 초과의 TB 를 나타낸다.

1차 종결점

1차 종결점은 ALP < 1.67 x ULN 및 TB ≤ ULN 및 ALP 감소율 ≥ 15% 로 정의되는 52 주에서의 치료에 대한 반응이다.

2차 종결점

52 주에 ALP 정상화에 기초한 치료에 대한 반응.

PBC Worst Itch NRS 점수에 대한 기준선으로부터 52 주까지의 소양증의 변화.

다른 2차 종결점:

1) 4, 13, 26, 39 및 52 주에 ALP 에서 기준선으로부터 변화

2) ALP 반응은 52 주에 기준선으로부터 10%, 20% 및 40% ALP 감소로서 정의됨

3) 하기에 따른 52 주에의 치료에 대한 반응:

a) ALP < 1.5x ULN, ALP 감소 ≥ 40% 및 TB ≤ ULN

b) ALP < 3x ULN, AST <2x ULN 및 TB ≤ 1 mg/dL (Paris I)

c) ALP ≤ 1.5x ULN, AST ≤ 1.5x ULN 및 TB ≤ 1mg/dL (Paris II)

d) TB 반응률 15% 변화

e) 비정상 TB 및/또는 알부민의 정규화 (Rotterdam)

f) TB ≤ 0.6 x ULN

g) ALP ≤ 1.67x ULN 및 TB ≤ 1 mg/dL

h) TB 의 악화는 52 주에 TB≤ ULN 의 수준으로 정의되거나, 52 주에 기준선으로부터 0.1XULN 초과의 증가가 없음

4) 52 주에 PBC 위험 점수: United Kingdom (UK) PBC 점수 및 GLOBE 점수

5) 52 주에 빌리루빈 정규화 (TB ≤ ULN) 에 기초한 반응

6) 52 주에 알부민 정규화에 기초한 반응

7) AST, ALT, 감마-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT), 5' NT, 총 및 컨쥬게이션된 빌리루빈, 알부민, INR 및 ALP 분획화 (간) 에 의해 측정된 바와 같이, 간 손상 및 간 기능에서 기준선으로부터 52 주까지의 변화

8) 고-민감성 CReactive Protein (hsCRP), 피브리노겐, 합토글로빈 및 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 에 의해 측정된 염증 바이오마커에서 기준선으로부터 52 주까지의 변화

9) 면역글로불린 G (IgG) 및 IgM 에 의해 측정된 바와 같은 면역 반응에서 기준선으로부터 52 주까지의 변화

10) 강화된 간섬유증 (ELF)(HA, PIINP, TIMP-1), 플라스미노겐 활성인자 억제제-1 (PAI-1), 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β), 사이토케라틴-18 (CK-18) (M65 및 M30), Pro-C3 및 순간 탄성측정법 (TE) 에 의해 측정된 간 경직도 (연속적) 에 의해 측정된 바와 같은, 바이오마커, 간 섬유증의 비-침습성 및 침습성 척도의 변화

11) 총 콜레스테롤 (TC), 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C), 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C), 계산된 VLDL-C 및 TG 에 의해 측정된 지질 파라미터의 기준선으로부터 52 주까지의 변화

12) 공복 혈장 글루코스 (FPG) 에서 기준선으로부터 52 주까지의 변화

13) 담즙산, 혈청 7α-히드록시-4-콜레스테렌-3-온 (C4) 및 섬유아세포 성장 인자 19 (FGF-19) 에 의해 측정된 담즙산 및 담즙산 합성의 바이오마커에서 기준선으로부터 52 주까지의 변화

14) PBC Worst Itch NRS 에 의해 측정된 바와 같이 기준선으로부터 52 주까지 소양증의 악화가 없는 환자의 비율

15) 기준선 NRS ≥ 4 를 갖는 환자에서 52 주에 NRS 의 기준선으로부터 적어도 30% 감소로서 정의된 PBC Worst Itch NRS 에서의 반응

16) 5D-Itch 에서의 기준선으로부터 52 주까지의 변화

17) Patient Reported Outcome Measurement Information System (PROMIS) Fatigue Short Form 7a 에서의 기준선으로부터 52 주까지의 변화

18) Epworth Sleepiness Scale (ESS) 에서의 기준선으로부터 52 주까지의 변화

19) PBC-40 에서의 기준선으로부터 52 주까지의 변화

20) EQ-5D-5L 에 의해 측정된 건강 유틸리티에서의 기준선으로부터 52 주까지의 변화

21) 다음과 같이 구성된 복합 종결점으로 설명된 임상 결과의 개시:

a) 기준선에서 비 간경변 환자에 대한 조직학적 간경변증으로의 진행

b) 기준선 MELD-Na ≤12 를 갖는 환자에 대한 MELD-Na > 14

c) 간 이식

d) 치료가 필요한 비통제된 복수

e) 다음 중 어느 하나의 신규 발병 또는 재발을 위한 입원:

i) 정맥류 출혈

ii) West-Haven/Conn 점수 2 이상으로 정의되는 간 뇌병증

iii) 자발성 세균성 복막염

f) 사망

22) 조직학적 점수에서의 기준선으로부터의 변화

a) Nakanuma 점수에 따른 섬유증 단계

b) 담관 점수

c) 담관염 활성

d) 계면 간염 활성

e) 질환 단계 (Nakanuma 및 담관 점수에 의한 섬유증 단계의 합계)

f) 기타 탐색 점수 (개질된 Ishak 점수화, 문맥 염증, 세관 반응, 담즙 정체, 동심성 경피 섬유증에 따른 섬유증)

23) 하기에 의해 평가되는 안전성 및 내약성

a) 심각한 부작용 (SAE), 부작용 (AE), 특수 관심 부작용 (AESI), 신체 검사, 바이탈 사인, 병력, 심전도 (ECG)

b) 화학 및 혈액학

c) 간 마커

d) 신장 바이오마커 (소변검사 포함)

e) 다른 생화학적 안전성 마커

f) 조직학

24) 혈장 중 엘라피브라노 및 GF1007 농도 측정에 의해 평가된 PK

엘라피브라노는 플라시보에 비해 UDCA 에 내성이 없는 환자에서 기준선으로부터 치료 종료까지 혈청 ALP 의 유의한 감소를 유도할 것으로 예상된다. 또한, 엘라피브라노는 이들 환자에서 2차 종결점 중 적어도 하나에서 유의한 개선을 유도할 것으로 예상된다.

Claims (9)

1. 우르소데옥시콜산 (UDCA) 으로의 치료에 내성이 없는 환자에서 원발 담즙성 담관염 (PBC) 을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 2-(2,6-디메틸-4-{3-[4-(메틸술파닐)페닐]-3-옥소프로펜-1-일}페녹시)-2-메틸프로판산 (엘라피브라노) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 환자는 UDCA 에 의해 치료하기에 금기 사항을 갖거나, 또는 심각한 부작용(들) 또는 심각한 상태(들) 로 인해 UDCA-약물을 준수할 수 없는, 사용을 위한 약학 조성물.
3. 제 2 항에 있어서, UDCA 에 의해 치료하기에 금기 사항을 갖는 환자가 임산부; 간외 기원의 완전한 담도 폐쇄를 갖는 환자; 광범위한 간내 폐쇄를 갖는 환자; 석회화된 콜레스테롤 결석, 방사선 불투과성 결석 또는 방사선 투과성 담즙 색소 결석이 있는, 담낭 기능을 상실한 환자; 담낭 또는 담도의 급성 염증을 갖는 환자; 빈번한 담도 폐쇄성 환자; 또는 ursodiol® 또는 제형 내의 임의의 성분에 과민성인 환자인, 사용을 위한 약학 조성물.
4. 제 2 항에 있어서, 심각한 부작용(들) 또는 심각한 상태(들) 로 인해 UDCA-약물을 준수할 수 없는 환자가, 백혈구감소증; 궤양; 면역 억제 및 이에 따른 발열; 강박성 또는 다른 설명되지 않은 설사; 폐렴; 인두염; 중이염; 기관지폐렴; 기관지염; 구강 모닐리아증; 농양 형성; 배뇨장애 또는 재발성 장액성 설사; 위 화상; 요세관 간질성 신염; 백혈구 파괴성 혈관염; 피부 발진; 혈소판감소증; 재발성 천명음, 기침 또는 간질성 폐 질환; 소실성 담관 증후군, 소양증, 담관염, 복수, 담즙정체 증가, 문맥 고혈압 또는 간 세포 부전과 같은 간 합병증; 경련; 오심; 구토; 수면 장애; 또는 당뇨병으로부터 선택되는 부작용 또는 상태를 갖는, 사용을 위한 약학 조성물.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 정제, 주사가능한 현탁액, 겔, 오일, 알약, 좌제, 분말, 겔 캡, 캡슐, 에어로졸 또는 지속성 및/또는 서방성 투여 형태인, 사용을 위한 약학 조성물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 하루에 한번 경구 투여를 위한 것인, 사용을 위한 약학 조성물.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라피브라노 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 투여 당 10 mg 내지 200 mg 의 다양한 용량으로 투여되는, 사용을 위한 약학 조성물.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라피브라노 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 투여 당 80 mg 내지 120 mg 의 다양한 용량으로 투여되는, 사용을 위한 약학 조성물.
9. 제 8 항에 있어서, 상기 약학 조성물이 80 mg 의 엘라피브라노를 포함하는 정제인, 사용을 위한 약학 조성물.

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