KR20230058013A - 향상된 합성 t 세포 수용체 및 항원 수용체 - Google Patents
향상된 합성 t 세포 수용체 및 항원 수용체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230058013A KR20230058013A KR1020227045555A KR20227045555A KR20230058013A KR 20230058013 A KR20230058013 A KR 20230058013A KR 1020227045555 A KR1020227045555 A KR 1020227045555A KR 20227045555 A KR20227045555 A KR 20227045555A KR 20230058013 A KR20230058013 A KR 20230058013A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- tcr
- chain
- ser
- leu
- antigen
- Prior art date
Links
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 517
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 515
- 108010092262 T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 title abstract description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 257
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims abstract description 40
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims abstract description 32
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 221
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 221
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 221
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 152
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 81
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 72
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 62
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 62
- 101100096028 Mus musculus Smok1 gene Proteins 0.000 claims description 49
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 46
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 45
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 43
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 claims description 28
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 claims description 28
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 26
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 23
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 21
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 20
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 13
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 10
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 10
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 8
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 claims description 8
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 8
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 7
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 7
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 7
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 7
- -1 ICOS Proteins 0.000 claims description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 claims description 7
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 7
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 102000004626 Colony-Stimulating Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010003384 Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 claims description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims description 2
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 claims 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 5
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 273
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 143
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 143
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 83
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 53
- 230000006870 function Effects 0.000 description 48
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 39
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 38
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 38
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 34
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 34
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 33
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 32
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 30
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 29
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 29
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 28
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 27
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 27
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 27
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 26
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 25
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 25
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 25
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 25
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 25
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 24
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 24
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 24
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 23
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 23
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 22
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 21
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 21
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 21
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 21
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 20
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 20
- 238000013461 design Methods 0.000 description 19
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 19
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 18
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 18
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 18
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 17
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 17
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 17
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 17
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 16
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 16
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 16
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 16
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 16
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 16
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 16
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 15
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 14
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 14
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 13
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 13
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 13
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 12
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 12
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 12
- 102100022662 Guanylyl cyclase C Human genes 0.000 description 11
- 101000899808 Homo sapiens Guanylyl cyclase C Proteins 0.000 description 11
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 11
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 10
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 10
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 10
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 10
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- OGSQONVYSTZIJB-WDSOQIARSA-N Arg-Leu-Trp Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O OGSQONVYSTZIJB-WDSOQIARSA-N 0.000 description 9
- RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 9
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 9
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 9
- JVTYXRRFZCEPPK-RHYQMDGZSA-N Leu-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O JVTYXRRFZCEPPK-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 9
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 9
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 9
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 9
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 9
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 9
- KBKTUNYBNJWFRL-UBHSHLNASA-N Trp-Ser-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 KBKTUNYBNJWFRL-UBHSHLNASA-N 0.000 description 9
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 9
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 9
- AGXGCFSECFQMKB-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N AGXGCFSECFQMKB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 9
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 9
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 9
- 108010090037 glycyl-alanyl-isoleucine Proteins 0.000 description 9
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 9
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 9
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 9
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 9
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 9
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 8
- GHWWTICYPDKPTE-NGZCFLSTSA-N Asn-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N GHWWTICYPDKPTE-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 8
- CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N Gln-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 8
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 8
- ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N His-Ser-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 8
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- MECSIDWUTYRHRJ-KKUMJFAQSA-N Phe-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MECSIDWUTYRHRJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 8
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 8
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 8
- TWAVEIJGFCBWCG-JYJNAYRXSA-N Tyr-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N TWAVEIJGFCBWCG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 8
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 8
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 8
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 8
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 8
- 210000004475 gamma-delta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 8
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 8
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- QQXOYLWJQUPXJU-WHFBIAKZSA-N Asp-Cys-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O QQXOYLWJQUPXJU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- ZVGRHIRJLWBWGJ-ACZMJKKPSA-N Asp-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZVGRHIRJLWBWGJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 7
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- KCPOQGRVVXYLAC-KKUMJFAQSA-N Cys-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N KCPOQGRVVXYLAC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 7
- AAOBFSKXAVIORT-GUBZILKMSA-N Gln-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AAOBFSKXAVIORT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- SYPULFZAGBBIOM-GVXVVHGQSA-N His-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N SYPULFZAGBBIOM-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 7
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N Leu-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 7
- ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N Lys-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 7
- GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 7
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 7
- GNHRVXYZKWSJTF-HJGDQZAQSA-N Thr-Asp-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O GNHRVXYZKWSJTF-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 7
- ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N 0.000 description 7
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 7
- XKTWZYNTLXITCY-QRTARXTBSA-N Trp-Val-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 XKTWZYNTLXITCY-QRTARXTBSA-N 0.000 description 7
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N Val-Gln-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N 0.000 description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 7
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 7
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 7
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 7
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 7
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 108010045269 tryptophyltryptophan Proteins 0.000 description 7
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XAXMJQUMRJAFCH-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 XAXMJQUMRJAFCH-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 6
- QIWYWCYNUMJBTC-CIUDSAMLSA-N Arg-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QIWYWCYNUMJBTC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- JGIAYNNXZKKKOW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JGIAYNNXZKKKOW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- YUOXLJYVSZYPBJ-CIUDSAMLSA-N Asn-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUOXLJYVSZYPBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- VMVUDJUXJKDGNR-FXQIFTODSA-N Asp-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VMVUDJUXJKDGNR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- ORYMMTRPKVTGSJ-XVKPBYJWSA-N Gln-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ORYMMTRPKVTGSJ-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 6
- ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N Gln-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 6
- RSUVOPBMWMTVDI-XEGUGMAKSA-N Glu-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RSUVOPBMWMTVDI-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 6
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 6
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 6
- UILIPCLTHRPCRB-XUXIUFHCSA-N Leu-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N UILIPCLTHRPCRB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 6
- MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N Leu-Asn-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- WAAZECNCPVGPIV-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O WAAZECNCPVGPIV-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 6
- AWMMBHDKERMOID-YTQUADARSA-N Lys-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O AWMMBHDKERMOID-YTQUADARSA-N 0.000 description 6
- TZLYIHDABYBOCJ-FXQIFTODSA-N Met-Asp-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O TZLYIHDABYBOCJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- UNPGTBHYKJOCCZ-DCAQKATOSA-N Met-Lys-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UNPGTBHYKJOCCZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- BFYHIHGIHGROAT-HTUGSXCWSA-N Phe-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BFYHIHGIHGROAT-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 6
- WLYPRKLMRIYGPP-JYJNAYRXSA-N Phe-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WLYPRKLMRIYGPP-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 6
- YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 6
- QXNSKJLSLYCTMT-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Asp Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O QXNSKJLSLYCTMT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 6
- SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- HSQXHRIRJSFDOH-URLPEUOOSA-N Thr-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HSQXHRIRJSFDOH-URLPEUOOSA-N 0.000 description 6
- FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N Thr-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 6
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 6
- DXYWRYQRKPIGGU-BPNCWPANSA-N Tyr-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DXYWRYQRKPIGGU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 6
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- DJQIUOKSNRBTSV-CYDGBPFRSA-N Val-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DJQIUOKSNRBTSV-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 6
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 6
- 125000003588 lysine group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 6
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 6
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 6
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 6
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DRARURMRLANNLS-GUBZILKMSA-N Ala-Met-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DRARURMRLANNLS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 5
- HAVKMRGWNXMCDR-STQMWFEESA-N Arg-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HAVKMRGWNXMCDR-STQMWFEESA-N 0.000 description 5
- LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N Arg-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- VNLYIYOYUNGURO-ZLUOBGJFSA-N Cys-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VNLYIYOYUNGURO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 5
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 5
- BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N Lys-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 5
- AAERWTUHZKLDLC-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O AAERWTUHZKLDLC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- KQUMFXGQTSAEJE-PMVMPFDFSA-N Phe-Trp-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KQUMFXGQTSAEJE-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 5
- WOIFYRZPIORBRY-AVGNSLFASA-N Pro-Lys-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WOIFYRZPIORBRY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 5
- ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- GCXFWAZRHBRYEM-NUMRIWBASA-N Thr-Gln-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O GCXFWAZRHBRYEM-NUMRIWBASA-N 0.000 description 5
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 5
- IRLYZKKNBFPQBW-XGEHTFHBSA-N Val-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O IRLYZKKNBFPQBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 5
- DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N Val-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 5
- DOBHJKVVACOQTN-DZKIICNBSA-N Val-Tyr-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 DOBHJKVVACOQTN-DZKIICNBSA-N 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 5
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 5
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 5
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 5
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 5
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 5
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N Ala-Leu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N Ala-Met-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N 0.000 description 4
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 4
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- NGTYEHIRESTSRX-UWVGGRQHSA-N Arg-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N NGTYEHIRESTSRX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- ZMUQQMGITUJQTI-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZMUQQMGITUJQTI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- QXOPPIDJKPEKCW-GUBZILKMSA-N Asn-Pro-Arg Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O QXOPPIDJKPEKCW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 4
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 4
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 4
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 4
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N Glu-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 4
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- UQULNJAARAXSPO-ZCWPNWOLSA-N Glu-Thr-Thr-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UQULNJAARAXSPO-ZCWPNWOLSA-N 0.000 description 4
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 4
- FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 4
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 4
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 4
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- LQSBBHNVAVNZSX-GHCJXIJMSA-N Ile-Ala-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N LQSBBHNVAVNZSX-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 4
- UAQSZXGJGLHMNV-XEGUGMAKSA-N Ile-Gly-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N UAQSZXGJGLHMNV-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 4
- PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N Ile-Leu-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N 0.000 description 4
- YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 4
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 4
- USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N Leu-Asn-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 4
- SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Asn Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- QQUJSUFWEDZQQY-AVGNSLFASA-N Lys-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QQUJSUFWEDZQQY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 4
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 4
- LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- PZHJLTWGMYERRJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PZHJLTWGMYERRJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- VEVYMLNYMULSMS-AVGNSLFASA-N Ser-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VEVYMLNYMULSMS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- PXQUBKWZENPDGE-CIQUZCHMSA-N Thr-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PXQUBKWZENPDGE-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 4
- YOSLMIPKOUAHKI-OLHMAJIHSA-N Thr-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YOSLMIPKOUAHKI-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 4
- GMXIJHCBTZDAPD-QPHKQPEJSA-N Thr-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N GMXIJHCBTZDAPD-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 4
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- CVXURBLRELTJKO-BWAGICSOSA-N Tyr-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)O CVXURBLRELTJKO-BWAGICSOSA-N 0.000 description 4
- WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 4
- HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N Val-His-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- ODUHAIXFXFACDY-SRVKXCTJSA-N Val-Val-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C ODUHAIXFXFACDY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 4
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 4
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 4
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 108010048994 glycyl-tyrosyl-alanine Proteins 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 4
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 3
- KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- YRTOMUMWSTUQAX-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YRTOMUMWSTUQAX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N Asn-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 3
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 3
- PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N Asn-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Lys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- WOPJVEMFXYHZEE-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WOPJVEMFXYHZEE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)CN=C(N)N JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N Gln-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 3
- ZMXZGYLINVNTKH-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Phe Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZMXZGYLINVNTKH-DZKIICNBSA-N 0.000 description 3
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 3
- 101100534458 Homo sapiens STAT5A gene Proteins 0.000 description 3
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 3
- 108010017411 Interleukin-21 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000004527 Interleukin-21 Receptors Human genes 0.000 description 3
- BPANDPNDMJHFEV-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BPANDPNDMJHFEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- YWKNKRAKOCLOLH-OEAJRASXSA-N Leu-Phe-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YWKNKRAKOCLOLH-OEAJRASXSA-N 0.000 description 3
- BMVFXOQHDQZAQU-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N BMVFXOQHDQZAQU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- OIYWBDBHEGAVST-BZSNNMDCSA-N Lys-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OIYWBDBHEGAVST-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 3
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N Phe-Cys-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- WKLMCMXFMQEKCX-SLFFLAALSA-N Phe-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O WKLMCMXFMQEKCX-SLFFLAALSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- CYQQWUPHIZVCNY-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CYQQWUPHIZVCNY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- KIGGUSRFHJCIEJ-DCAQKATOSA-N Pro-Asp-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O KIGGUSRFHJCIEJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 3
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 3
- ODXKUIGEPAGKKV-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ODXKUIGEPAGKKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 3
- ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- XIHGJKFSIDTDKV-LYARXQMPSA-N Thr-Phe-Trp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O XIHGJKFSIDTDKV-LYARXQMPSA-N 0.000 description 3
- ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 3
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 3
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- VMSSYINFMOFLJM-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N)O VMSSYINFMOFLJM-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- WDIJBEWLXLQQKD-ULQDDVLXSA-N Tyr-Arg-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O WDIJBEWLXLQQKD-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- IMXAAEFAIBRCQF-SIUGBPQLSA-N Tyr-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N IMXAAEFAIBRCQF-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 3
- CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N Tyr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 3
- KHCSOLAHNLOXJR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHCSOLAHNLOXJR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- YLRAFVVWZRSZQC-DZKIICNBSA-N Val-Phe-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YLRAFVVWZRSZQC-DZKIICNBSA-N 0.000 description 3
- BGXVHVMJZCSOCA-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BGXVHVMJZCSOCA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 3
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010087408 alpha-beta T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000006707 alpha-beta T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 3
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 3
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 3
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 108010007375 seryl-seryl-seryl-arginine Proteins 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 3
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 3
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- DQVAZKGVGKHQDS-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[2-[(2-amino-4-methylpentanoyl)amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O DQVAZKGVGKHQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- CXZFXHGJJPVUJE-CIUDSAMLSA-N Ala-Cys-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N CXZFXHGJJPVUJE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N Ala-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- XYTNPQNAZREREP-XQXXSGGOSA-N Ala-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XYTNPQNAZREREP-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- PNALXAODQKTNLV-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PNALXAODQKTNLV-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- ZBLQIYPCUWZSRZ-QEJZJMRPSA-N Ala-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=CC=C1 ZBLQIYPCUWZSRZ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N Ala-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- XSLGWYYNOSUMRM-ZKWXMUAHSA-N Ala-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XSLGWYYNOSUMRM-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ZCUFMRIQCPNOHZ-NRPADANISA-N Ala-Val-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N ZCUFMRIQCPNOHZ-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N Ala-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VWVPYNGMOCSSGK-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O VWVPYNGMOCSSGK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NABSCJGZKWSNHX-RCWTZXSCSA-N Arg-Arg-Thr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N NABSCJGZKWSNHX-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SQKPKIJVWHAWNF-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SQKPKIJVWHAWNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- XTGGTAWGUFXJSV-NAKRPEOUSA-N Arg-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N XTGGTAWGUFXJSV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- OOIMKQRCPJBGPD-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OOIMKQRCPJBGPD-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OWSMKCJUBAPHED-JYJNAYRXSA-N Arg-Pro-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OWSMKCJUBAPHED-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- WQSCVMQDZYTFQU-FXQIFTODSA-N Asn-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WQSCVMQDZYTFQU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NKTLGLBAGUJEGA-BIIVOSGPSA-N Asn-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O NKTLGLBAGUJEGA-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- NNMUHYLAYUSTTN-FXQIFTODSA-N Asn-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O NNMUHYLAYUSTTN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KWQPAXYXVMHJJR-AVGNSLFASA-N Asn-Gln-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KWQPAXYXVMHJJR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- KOWWUKUFQYDZID-SRVKXCTJSA-N Asn-Gly-Pro-His Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O KOWWUKUFQYDZID-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NVWJMQNYLYWVNQ-BYULHYEWSA-N Asn-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O NVWJMQNYLYWVNQ-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N Asn-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- ZVUMKOMKQCANOM-AVGNSLFASA-N Asn-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZVUMKOMKQCANOM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N Asn-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- HPASIOLTWSNMFB-OLHMAJIHSA-N Asn-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HPASIOLTWSNMFB-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 2
- FMNBYVSGRCXWEK-FOHZUACHSA-N Asn-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O FMNBYVSGRCXWEK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- HCZQKHSRYHCPSD-IUKAMOBKSA-N Asn-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HCZQKHSRYHCPSD-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 2
- FMWHSNJMHUNLAG-FXQIFTODSA-N Asp-Cys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FMWHSNJMHUNLAG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- RYKWOUUZJFSJOH-FXQIFTODSA-N Asp-Gln-Glu Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N RYKWOUUZJFSJOH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- PYXXJFRXIYAESU-PCBIJLKTSA-N Asp-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PYXXJFRXIYAESU-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 2
- UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YVHGKXAOSVBGJV-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YVHGKXAOSVBGJV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- GXHDGYOXPNQCKM-XVSYOHENSA-N Asp-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O GXHDGYOXPNQCKM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N Asp-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- RFHGRMMADHHQSA-KBIXCLLPSA-N Cys-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RFHGRMMADHHQSA-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- KGIHMGPYGXBYJJ-SRVKXCTJSA-N Cys-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CS KGIHMGPYGXBYJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N Gln-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- KHGGWBRVRPHFMH-PEFMBERDSA-N Gln-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KHGGWBRVRPHFMH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- AMHIFFIUJOJEKJ-SZMVWBNQSA-N Gln-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AMHIFFIUJOJEKJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N Gln-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 2
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N Glu-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 2
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- OPAINBJQDQTGJY-JGVFFNPUSA-N Glu-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O OPAINBJQDQTGJY-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N Glu-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- DVLZZEPUNFEUBW-AVGNSLFASA-N Glu-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N DVLZZEPUNFEUBW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- BDISFWMLMNBTGP-NUMRIWBASA-N Glu-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BDISFWMLMNBTGP-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N Gly-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 2
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 2
- TTZAWSKKNCEINZ-AVGNSLFASA-N His-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TTZAWSKKNCEINZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- OBTMRGFRLJBSFI-GARJFASQSA-N His-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O OBTMRGFRLJBSFI-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- RGPWUJOMKFYFSR-QWRGUYRKSA-N His-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RGPWUJOMKFYFSR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- KMBPQYKVZBMRMH-PEFMBERDSA-N Ile-Gln-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KMBPQYKVZBMRMH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- HPCFRQWLTRDGHT-AJNGGQMLSA-N Ile-Leu-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HPCFRQWLTRDGHT-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- GLYJPWIRLBAIJH-FQUUOJAGSA-N Ile-Lys-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GLYJPWIRLBAIJH-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 2
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Leu Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CC=CC=C1 LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 2
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N Ile-Thr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)O)N YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 2
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- WKSHBPRUIRGWRZ-KCTSRDHCSA-N Ile-Trp-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N WKSHBPRUIRGWRZ-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 2
- SWNRZNLXMXRCJC-VKOGCVSHSA-N Ile-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 SWNRZNLXMXRCJC-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- QPRQGENIBFLVEB-BJDJZHNGSA-N Leu-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O QPRQGENIBFLVEB-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N Leu-Asn-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMEDVBWCMGRKKC-GARJFASQSA-N Leu-Asp-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N MMEDVBWCMGRKKC-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N Leu-Gly-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N Leu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 2
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- DCGXHWINSHEPIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DCGXHWINSHEPIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VVQJGYPTIYOFBR-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N VVQJGYPTIYOFBR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- MJWVXZABPOKJJF-ACRUOGEOSA-N Leu-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MJWVXZABPOKJJF-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WQWZXKWOEVSGQM-DCAQKATOSA-N Lys-Ala-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WQWZXKWOEVSGQM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- HQVDJTYKCMIWJP-YUMQZZPRSA-N Lys-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O HQVDJTYKCMIWJP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- KZOHPCYVORJBLG-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N KZOHPCYVORJBLG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- WGLAORUKDGRINI-WDCWCFNPSA-N Lys-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGLAORUKDGRINI-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N Lys-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- YDDDRTIPNTWGIG-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YDDDRTIPNTWGIG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GOVDTWNJCBRRBJ-DCAQKATOSA-N Lys-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N GOVDTWNJCBRRBJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- IPTUBUUIFRZMJK-ACRUOGEOSA-N Lys-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IPTUBUUIFRZMJK-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N Lys-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- YNOVBMBQSQTLFM-DCAQKATOSA-N Met-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YNOVBMBQSQTLFM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N Met-Asp-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- SODXFJOPSCXOHE-IHRRRGAJSA-N Met-Leu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SODXFJOPSCXOHE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- HTTYNOXBBOWZTB-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N HTTYNOXBBOWZTB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HCTXJGRYAACKOB-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N HCTXJGRYAACKOB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OJUMUUXGSXUZJZ-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OJUMUUXGSXUZJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- RFEXGCASCQGGHZ-STQMWFEESA-N Phe-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RFEXGCASCQGGHZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- JEBWZLWTRPZQRX-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JEBWZLWTRPZQRX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- BYAIIACBWBOJCU-URLPEUOOSA-N Phe-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BYAIIACBWBOJCU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 2
- YKUGPVXSDOOANW-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YKUGPVXSDOOANW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- RSPUIENXSJYZQO-JYJNAYRXSA-N Phe-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RSPUIENXSJYZQO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- GPLWGAYGROGDEN-BZSNNMDCSA-N Phe-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPLWGAYGROGDEN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 2
- LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N Pro-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- QSKCKTUQPICLSO-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O QSKCKTUQPICLSO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- DEDANIDYQAPTFI-IHRRRGAJSA-N Pro-Asp-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O DEDANIDYQAPTFI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- XUSDDSLCRPUKLP-QXEWZRGKSA-N Pro-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XUSDDSLCRPUKLP-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FISHYTLIMUYTQY-GUBZILKMSA-N Pro-Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FISHYTLIMUYTQY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- WVOXLKUUVCCCSU-ZPFDUUQYSA-N Pro-Glu-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WVOXLKUUVCCCSU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N Pro-Ile-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ZVEQWRWMRFIVSD-HRCADAONSA-N Pro-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)O ZVEQWRWMRFIVSD-HRCADAONSA-N 0.000 description 2
- GFHXZNVJIKMAGO-IHRRRGAJSA-N Pro-Phe-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GFHXZNVJIKMAGO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- ITUDDXVFGFEKPD-NAKRPEOUSA-N Pro-Ser-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ITUDDXVFGFEKPD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GBUNEGKQPSAMNK-QTKMDUPCSA-N Pro-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O GBUNEGKQPSAMNK-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- YIPFBJGBRCJJJD-FHWLQOOXSA-N Pro-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@@H]3CCCN3 YIPFBJGBRCJJJD-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N Ser-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- YPUSXTWURJANKF-KBIXCLLPSA-N Ser-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YPUSXTWURJANKF-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N Ser-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- UICKAKRRRBTILH-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N UICKAKRRRBTILH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- QKQDTEYDEIJPNK-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QKQDTEYDEIJPNK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N Ser-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- ATEQEHCGZKBEMU-GQGQLFGLSA-N Ser-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N ATEQEHCGZKBEMU-GQGQLFGLSA-N 0.000 description 2
- MFQMZDPAZRZAPV-NAKRPEOUSA-N Ser-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)N MFQMZDPAZRZAPV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 2
- ZUXQFMVPAYGPFJ-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUXQFMVPAYGPFJ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- YLXAMFZYJTZXFH-OLHMAJIHSA-N Thr-Asn-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O YLXAMFZYJTZXFH-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 2
- PZVGOVRNGKEFCB-KKHAAJSZSA-N Thr-Asn-Val Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N)O PZVGOVRNGKEFCB-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- UTCFSBBXPWKLTG-XKBZYTNZSA-N Thr-Cys-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O UTCFSBBXPWKLTG-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- MMTOHPRBJKEZHT-BWBBJGPYSA-N Thr-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MMTOHPRBJKEZHT-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- WLDUCKSCDRIVLJ-NUMRIWBASA-N Thr-Gln-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O WLDUCKSCDRIVLJ-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N Thr-Gly-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- MCDVZTRGHNXTGK-HJGDQZAQSA-N Thr-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MCDVZTRGHNXTGK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- LHNNQVXITHUCAB-QTKMDUPCSA-N Thr-Met-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O LHNNQVXITHUCAB-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- NDXSOKGYKCGYKT-VEVYYDQMSA-N Thr-Pro-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NDXSOKGYKCGYKT-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N Thr-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- NXQAOORHSYJRGH-AAEUAGOBSA-N Trp-Gly-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 NXQAOORHSYJRGH-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N Trp-Ile-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N 0.000 description 2
- UKWSFUSPGPBJGU-VFAJRCTISA-N Trp-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O UKWSFUSPGPBJGU-VFAJRCTISA-N 0.000 description 2
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- KCPFDGNYAMKZQP-KBPBESRZSA-N Tyr-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCPFDGNYAMKZQP-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- IZFVRRYRMQFVGX-NRPADANISA-N Val-Ala-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N IZFVRRYRMQFVGX-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N Val-Gln-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- IWZYXFRGWKEKBJ-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N IWZYXFRGWKEKBJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- VVZDBPBZHLQPPB-XVKPBYJWSA-N Val-Glu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VVZDBPBZHLQPPB-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N Val-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- MBGFDZDWMDLXHQ-GUBZILKMSA-N Val-Met-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MBGFDZDWMDLXHQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JVGHIFMSFBZDHH-WPRPVWTQSA-N Val-Met-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)O)N JVGHIFMSFBZDHH-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N Val-Pro-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010043240 arginyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010036999 aspartyl-alanyl-histidyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 108010054812 diprotin A Proteins 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010026364 glycyl-glycyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010074027 glycyl-seryl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 2
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 2
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 108010058119 tryptophyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N (2S,3S)-2-[[[(2S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-methyl-1-oxopentyl]-2-pyrrolidinyl]-oxomethyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H]1NCCC1 BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- IKWHIGGRTYBSIW-OBJOEFQTSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN IKWHIGGRTYBSIW-OBJOEFQTSA-N 0.000 description 1
- 108010088237 ATCGAT-specific type II deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- PJNSIUPOXFBHDM-GUBZILKMSA-N Ala-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PJNSIUPOXFBHDM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YAXNATKKPOWVCP-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YAXNATKKPOWVCP-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GFBLJMHGHAXGNY-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GFBLJMHGHAXGNY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XQGIRPGAVLFKBJ-CIUDSAMLSA-N Ala-Asn-Lys Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O XQGIRPGAVLFKBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WQVYAWIMAWTGMW-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N WQVYAWIMAWTGMW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GWFSQQNGMPGBEF-GHCJXIJMSA-N Ala-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N GWFSQQNGMPGBEF-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- OILNWMNBLIHXQK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OILNWMNBLIHXQK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VBRDBGCROKWTPV-XHNCKOQMSA-N Ala-Glu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N VBRDBGCROKWTPV-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QHASENCZLDHBGX-ONGXEEELSA-N Ala-Gly-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QHASENCZLDHBGX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- TZDNWXDLYFIFPT-BJDJZHNGSA-N Ala-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O TZDNWXDLYFIFPT-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- LNNSWWRRYJLGNI-NAKRPEOUSA-N Ala-Ile-Val Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LNNSWWRRYJLGNI-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- LBYMZCVBOKYZNS-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LBYMZCVBOKYZNS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OQWQTGBOFPJOIF-DLOVCJGASA-N Ala-Lys-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N OQWQTGBOFPJOIF-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- XHNLCGXYBXNRIS-BJDJZHNGSA-N Ala-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O XHNLCGXYBXNRIS-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N Ala-Lys-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N Ala-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MAEQBGQTDWDSJQ-LSJOCFKGSA-N Ala-Met-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N MAEQBGQTDWDSJQ-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- BDQNLQSWRAPHGU-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BDQNLQSWRAPHGU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N Ala-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- LFFOJBOTZUWINF-ZANVPECISA-N Ala-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 LFFOJBOTZUWINF-ZANVPECISA-N 0.000 description 1
- QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- YEBZNKPPOHFZJM-BPNCWPANSA-N Ala-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O YEBZNKPPOHFZJM-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N Ala-Val-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 101100520452 Arabidopsis thaliana PMD2 gene Proteins 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NUBPTCMEOCKWDO-DCAQKATOSA-N Arg-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NUBPTCMEOCKWDO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DXQIQUIQYAGRCC-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Gln Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)CN=C(N)N DXQIQUIQYAGRCC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)CN=C(N)N HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GIVWETPOBCRTND-DCAQKATOSA-N Arg-Gln-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O GIVWETPOBCRTND-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N Arg-Gly-Arg Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- RFXXUWGNVRJTNQ-QXEWZRGKSA-N Arg-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N RFXXUWGNVRJTNQ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N Arg-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- GXXWTNKNFFKTJB-NAKRPEOUSA-N Arg-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GXXWTNKNFFKTJB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N Arg-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N Arg-Lys-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DIIGDGJKTMLQQW-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N DIIGDGJKTMLQQW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VIINVRPKMUZYOI-DCAQKATOSA-N Arg-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VIINVRPKMUZYOI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KZXPVYVSHUJCEO-ULQDDVLXSA-N Arg-Phe-Lys Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KZXPVYVSHUJCEO-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 108010051330 Arg-Pro-Gly-Pro Proteins 0.000 description 1
- VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AMIQZQAAYGYKOP-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AMIQZQAAYGYKOP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JOTRDIXZHNQYGP-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JOTRDIXZHNQYGP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N Arg-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N Arg-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N Arg-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- CUQUEHYSSFETRD-ACZMJKKPSA-N Asn-Asp-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N CUQUEHYSSFETRD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XQQVCUIBGYFKDC-OLHMAJIHSA-N Asn-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XQQVCUIBGYFKDC-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- IYVSIZAXNLOKFQ-BYULHYEWSA-N Asn-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IYVSIZAXNLOKFQ-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- HLTLEIXYIJDFOY-ZLUOBGJFSA-N Asn-Cys-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HLTLEIXYIJDFOY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZMWDUIIACVLIHK-GHCJXIJMSA-N Asn-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZMWDUIIACVLIHK-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- WPOLSNAQGVHROR-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WPOLSNAQGVHROR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HCAUEJAQCXVQQM-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HCAUEJAQCXVQQM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GWNMUVANAWDZTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N GWNMUVANAWDZTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N Asn-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- OOWSBIOUKIUWLO-RCOVLWMOSA-N Asn-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOWSBIOUKIUWLO-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N Asn-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- MYCSPQIARXTUTP-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MYCSPQIARXTUTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- OOXUBGLNDRGOKT-FXQIFTODSA-N Asn-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OOXUBGLNDRGOKT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GZXOUBTUAUAVHD-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GZXOUBTUAUAVHD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- RDLYUKRPEJERMM-XIRDDKMYSA-N Asn-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RDLYUKRPEJERMM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- WSWYMRLTJVKRCE-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WSWYMRLTJVKRCE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VTYQAQFKMQTKQD-ACZMJKKPSA-N Asp-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VTYQAQFKMQTKQD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N Asp-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SLHOOKXYTYAJGQ-XVYDVKMFSA-N Asp-Ala-His Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 SLHOOKXYTYAJGQ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- KVMPVNGOKHTUHZ-GCJQMDKQSA-N Asp-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KVMPVNGOKHTUHZ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- ZLGKHJHFYSRUBH-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLGKHJHFYSRUBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MUWDILPCTSMUHI-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)C(=O)O MUWDILPCTSMUHI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CELPEWWLSXMVPH-CIUDSAMLSA-N Asp-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CELPEWWLSXMVPH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RSMIHCFQDCVVBR-CIUDSAMLSA-N Asp-Gln-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N RSMIHCFQDCVVBR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N Asp-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GISFCCXBVJKGEO-QEJZJMRPSA-N Asp-Glu-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O GISFCCXBVJKGEO-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- DTNUIAJCPRMNBT-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DTNUIAJCPRMNBT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JUWZKMBALYLZCK-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JUWZKMBALYLZCK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BIVYLQMZPHDUIH-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)C(=O)O BIVYLQMZPHDUIH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VIRHEUMYXXLCBF-WDSKDSINSA-N Asp-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VIRHEUMYXXLCBF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N Asp-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- POTCZYQVVNXUIG-BQBZGAKWSA-N Asp-Gly-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O POTCZYQVVNXUIG-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YFSLJHLQOALGSY-ZPFDUUQYSA-N Asp-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YFSLJHLQOALGSY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N Asp-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N Asp-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QNIACYURSSCLRP-GUBZILKMSA-N Asp-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QNIACYURSSCLRP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VSMYBNPOHYAXSD-GUBZILKMSA-N Asp-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VSMYBNPOHYAXSD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FQHBAQLBIXLWAG-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N FQHBAQLBIXLWAG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- ZKAOJVJQGVUIIU-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZKAOJVJQGVUIIU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BWJZSLQJNBSUPM-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BWJZSLQJNBSUPM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UAXIKORUDGGIGA-DCAQKATOSA-N Asp-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O UAXIKORUDGGIGA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QOCFFCUFZGDHTP-NUMRIWBASA-N Asp-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOCFFCUFZGDHTP-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- XOASPVGNFAMYBD-WFBYXXMGSA-N Asp-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XOASPVGNFAMYBD-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- LTARLVHGOGBRHN-AAEUAGOBSA-N Asp-Trp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(O)=O LTARLVHGOGBRHN-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- 108010083946 Asp-Tyr-Leu-Lys Proteins 0.000 description 1
- XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N Asp-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N Asp-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102220485367 C-type lectin domain family 4 member A_T6F_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- DCJNIJAWIRPPBB-CIUDSAMLSA-N Cys-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N DCJNIJAWIRPPBB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XXDLUZLKHOVPNW-IHRRRGAJSA-N Cys-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N)O XXDLUZLKHOVPNW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OIMUAKUQOUEPCZ-WHFBIAKZSA-N Cys-Asn-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIMUAKUQOUEPCZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZIKWRNJXFIQECJ-CIUDSAMLSA-N Cys-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZIKWRNJXFIQECJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MGAWEOHYNIMOQJ-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Asp Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MGAWEOHYNIMOQJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N Cys-Gln-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HHABWQIFXZPZCK-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N HHABWQIFXZPZCK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N Cys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- RWGDABDXVXRLLH-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N RWGDABDXVXRLLH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VBPGTULCFGKGTF-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VBPGTULCFGKGTF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KXUKWRVYDYIPSQ-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXUKWRVYDYIPSQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CIVXDCMSSFGWAL-YUMQZZPRSA-N Cys-Lys-Gly Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N CIVXDCMSSFGWAL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- POSRGGKLRWCUBE-CIUDSAMLSA-N Cys-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N POSRGGKLRWCUBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- TXCCRYAZQBUCOV-CIUDSAMLSA-N Cys-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O TXCCRYAZQBUCOV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZLFRUAFDAIFNHN-LKXGYXEUSA-N Cys-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O ZLFRUAFDAIFNHN-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- FANFRJOFTYCNRG-JYBASQMISA-N Cys-Thr-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O FANFRJOFTYCNRG-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- XKDHARKYRGHLKO-QEJZJMRPSA-N Cys-Trp-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XKDHARKYRGHLKO-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- LPBUBIHAVKXUOT-FXQIFTODSA-N Cys-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N LPBUBIHAVKXUOT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000214054 Equine rhinitis A virus Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KWUSGAIFNHQCBY-DCAQKATOSA-N Gln-Arg-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O KWUSGAIFNHQCBY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CKNUKHBRCSMKMO-XHNCKOQMSA-N Gln-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O CKNUKHBRCSMKMO-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- RMOCFPBLHAOTDU-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOCFPBLHAOTDU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WQWMZOIPXWSZNE-WDSKDSINSA-N Gln-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O WQWMZOIPXWSZNE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KZEUVLLVULIPNX-GUBZILKMSA-N Gln-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KZEUVLLVULIPNX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ITZWDGBYBPUZRG-KBIXCLLPSA-N Gln-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ITZWDGBYBPUZRG-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N Gln-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- IHSGESFHTMFHRB-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O IHSGESFHTMFHRB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KFHASAPTUOASQN-JYJNAYRXSA-N Gln-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KFHASAPTUOASQN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- OREPWMPAUWIIAM-ZPFDUUQYSA-N Gln-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OREPWMPAUWIIAM-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N Gln-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MQJDLNRXBOELJW-KKUMJFAQSA-N Gln-Pro-Phe Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O MQJDLNRXBOELJW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N Gln-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- PAOHIZNRJNIXQY-XQXXSGGOSA-N Gln-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAOHIZNRJNIXQY-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N Gln-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- STHSGOZLFLFGSS-SUSMZKCASA-N Gln-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STHSGOZLFLFGSS-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- QZQYITIKPAUDGN-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N QZQYITIKPAUDGN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DIXKFOPPGWKZLY-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DIXKFOPPGWKZLY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KEBACWCLVOXFNC-DCAQKATOSA-N Glu-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KEBACWCLVOXFNC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HJIFPJUEOGZWRI-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N HJIFPJUEOGZWRI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- OXEMJGCAJFFREE-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXEMJGCAJFFREE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N Glu-Gly-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N Glu-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- BKRQSECBKKCCKW-HVTMNAMFSA-N Glu-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N BKRQSECBKKCCKW-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 1
- ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N Glu-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- JDUKCSSHWNIQQZ-IHRRRGAJSA-N Glu-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JDUKCSSHWNIQQZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CHDWDBPJOZVZSE-KKUMJFAQSA-N Glu-Phe-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CHDWDBPJOZVZSE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HLYCMRDRWGSTPZ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HLYCMRDRWGSTPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JYXKPJVDCAWMDG-ZPFDUUQYSA-N Glu-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JYXKPJVDCAWMDG-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- ARIORLIIMJACKZ-KKUMJFAQSA-N Glu-Pro-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ARIORLIIMJACKZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N Glu-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JVYNYWXHZWVJEF-NUMRIWBASA-N Glu-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O JVYNYWXHZWVJEF-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- QCMVGXDELYMZET-GLLZPBPUSA-N Glu-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QCMVGXDELYMZET-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N Glu-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- HGJREIGJLUQBTJ-SZMVWBNQSA-N Glu-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HGJREIGJLUQBTJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MZZSCEANQDPJER-ONGXEEELSA-N Gly-Ala-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MZZSCEANQDPJER-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAFOTBEULLEQB-WDSKDSINSA-N Gly-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN NZAFOTBEULLEQB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N Gly-Asn-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- QSTLUOIOYLYLLF-WDSKDSINSA-N Gly-Asp-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QSTLUOIOYLYLLF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RPLLQZBOVIVGMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Asp-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RPLLQZBOVIVGMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MQVNVZUEPUIAFA-WDSKDSINSA-N Gly-Cys-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN MQVNVZUEPUIAFA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XXGQRGQPGFYECI-WDSKDSINSA-N Gly-Cys-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O XXGQRGQPGFYECI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N Gly-Glu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LHRXAHLCRMQBGJ-RYUDHWBXSA-N Gly-Glu-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN LHRXAHLCRMQBGJ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- QSVCIFZPGLOZGH-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QSVCIFZPGLOZGH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CUYLIWAAAYJKJH-RYUDHWBXSA-N Gly-Glu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CUYLIWAAAYJKJH-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PDAWDNVHMUKWJR-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-His Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 PDAWDNVHMUKWJR-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N Gly-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N Gly-Ile-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N Gly-Ile-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N Gly-Leu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CLNSYANKYVMZNM-UWVGGRQHSA-N Gly-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N CLNSYANKYVMZNM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FXLVSYVJDPCIHH-STQMWFEESA-N Gly-Phe-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FXLVSYVJDPCIHH-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N Gly-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- YLEIWGJJBFBFHC-KBPBESRZSA-N Gly-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YLEIWGJJBFBFHC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N Gly-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N Gly-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(=O)O ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N Gly-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(O)=O ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- RHRLHXQWHCNJKR-PMVVWTBXSA-N Gly-Thr-His Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 RHRLHXQWHCNJKR-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 1
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N Gly-Thr-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N Gly-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)CN)C(=O)O LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N Gly-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- OMNVOTCFQQLEQU-CIUDSAMLSA-N His-Asn-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OMNVOTCFQQLEQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UROVZOUMHNXPLZ-AVGNSLFASA-N His-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 UROVZOUMHNXPLZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- TWROVBNEHJSXDG-IHRRRGAJSA-N His-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TWROVBNEHJSXDG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- AYUOWUNWZGTNKB-ULQDDVLXSA-N His-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AYUOWUNWZGTNKB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- QCBYAHHNOHBXIH-UWVGGRQHSA-N His-Pro-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CN=CN1 QCBYAHHNOHBXIH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- PGXZHYYGOPKYKM-IHRRRGAJSA-N His-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O PGXZHYYGOPKYKM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ILUVWFTXAUYOBW-CUJWVEQBSA-N His-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O ILUVWFTXAUYOBW-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- DQZCEKQPSOBNMJ-NKIYYHGXSA-N His-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DQZCEKQPSOBNMJ-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- JUCZDDVZBMPKRT-IXOXFDKPSA-N His-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O JUCZDDVZBMPKRT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- UXZMINKIEWBEQU-SZMVWBNQSA-N His-Trp-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N UXZMINKIEWBEQU-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- ZNTSGDNUITWTRA-WDSOQIARSA-N His-Trp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZNTSGDNUITWTRA-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000708741 Homo sapiens Transcription factor RelB Proteins 0.000 description 1
- AQCUAZTZSPQJFF-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ala-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O AQCUAZTZSPQJFF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- QICVAHODWHIWIS-HTFCKZLJSA-N Ile-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N QICVAHODWHIWIS-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N Ile-Ala-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N Ile-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N 0.000 description 1
- AZEYWPUCOYXFOE-CYDGBPFRSA-N Ile-Arg-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N AZEYWPUCOYXFOE-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- XENGULNPUDGALZ-ZPFDUUQYSA-N Ile-Asn-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N XENGULNPUDGALZ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- WTOAPTKSZJJWKK-HTFCKZLJSA-N Ile-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N WTOAPTKSZJJWKK-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- HOLOYAZCIHDQNS-YVNDNENWSA-N Ile-Gln-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N HOLOYAZCIHDQNS-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- HTDRTKMNJRRYOJ-SIUGBPQLSA-N Ile-Gln-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HTDRTKMNJRRYOJ-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- PHIXPNQDGGILMP-YVNDNENWSA-N Ile-Glu-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N PHIXPNQDGGILMP-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- MTFVYKQRLXYAQN-LAEOZQHASA-N Ile-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O MTFVYKQRLXYAQN-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- LWWILHPVAKKLQS-QXEWZRGKSA-N Ile-Gly-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N LWWILHPVAKKLQS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- DMSVBUWGDLYNLC-IAVJCBSLSA-N Ile-Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DMSVBUWGDLYNLC-IAVJCBSLSA-N 0.000 description 1
- UWLHDGMRWXHFFY-HPCHECBXSA-N Ile-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UWLHDGMRWXHFFY-HPCHECBXSA-N 0.000 description 1
- AXNGDPAKKCEKGY-QPHKQPEJSA-N Ile-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N AXNGDPAKKCEKGY-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 1
- PWUMCBLVWPCKNO-MGHWNKPDSA-N Ile-Leu-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PWUMCBLVWPCKNO-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N Ile-Lys-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)O)N PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- FFAUOCITXBMRBT-YTFOTSKYSA-N Ile-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FFAUOCITXBMRBT-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- WVUDHMBJNBWZBU-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N WVUDHMBJNBWZBU-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- XLXPYSDGMXTTNQ-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XLXPYSDGMXTTNQ-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- CIDLJWVDMNDKPT-FIRPJDEBSA-N Ile-Phe-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N CIDLJWVDMNDKPT-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- SHVFUCSSACPBTF-VGDYDELISA-N Ile-Ser-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SHVFUCSSACPBTF-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- ZDNNDIJTUHQCAM-MXAVVETBSA-N Ile-Ser-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N ZDNNDIJTUHQCAM-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- JNLSTRPWUXOORL-MMWGEVLESA-N Ile-Ser-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N JNLSTRPWUXOORL-MMWGEVLESA-N 0.000 description 1
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N Ile-Ser-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N 0.000 description 1
- PZWBBXHHUSIGKH-OSUNSFLBSA-N Ile-Thr-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PZWBBXHHUSIGKH-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- JJQQGCMKLOEGAV-OSUNSFLBSA-N Ile-Thr-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N JJQQGCMKLOEGAV-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- ZUWSVOYKBCHLRR-MGHWNKPDSA-N Ile-Tyr-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZUWSVOYKBCHLRR-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- BCISUQVFDGYZBO-QSFUFRPTSA-N Ile-Val-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O BCISUQVFDGYZBO-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- JZBVBOKASHNXAD-NAKRPEOUSA-N Ile-Val-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JZBVBOKASHNXAD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DUBAVOVZNZKEQQ-AVGNSLFASA-N Leu-Arg-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CCCN=C(N)N DUBAVOVZNZKEQQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RFUBXQQFJFGJFV-GUBZILKMSA-N Leu-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RFUBXQQFJFGJFV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YKNBJXOJTURHCU-DCAQKATOSA-N Leu-Asp-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YKNBJXOJTURHCU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KTFHTMHHKXUYPW-ZPFDUUQYSA-N Leu-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KTFHTMHHKXUYPW-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XVSJMWYYLHPDKY-DCAQKATOSA-N Leu-Asp-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O XVSJMWYYLHPDKY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KWURTLAFFDOTEQ-GUBZILKMSA-N Leu-Cys-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KWURTLAFFDOTEQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PPBKJAQJAUHZKX-SRVKXCTJSA-N Leu-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C PPBKJAQJAUHZKX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VPKIQULSKFVCSM-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VPKIQULSKFVCSM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWGZWUMUUJQDT-IUCAKERBSA-N Leu-Gln-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O DPWGZWUMUUJQDT-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N Leu-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N Leu-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- FIYMBBHGYNQFOP-IUCAKERBSA-N Leu-Gly-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N FIYMBBHGYNQFOP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- IFMPDNRWZZEZSL-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IFMPDNRWZZEZSL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N Leu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ZGUMORRUBUCXEH-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZGUMORRUBUCXEH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N Leu-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N Leu-Lys-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- ZDBMWELMUCLUPL-QEJZJMRPSA-N Leu-Phe-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZDBMWELMUCLUPL-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- SYRTUBLKWNDSDK-DKIMLUQUSA-N Leu-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SYRTUBLKWNDSDK-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N Leu-Pro-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- MUCIDQMDOYQYBR-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N MUCIDQMDOYQYBR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UCXQIIIFOOGYEM-ULQDDVLXSA-N Leu-Pro-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCXQIIIFOOGYEM-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N Leu-Ser-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AEDWWMMHUGYIFD-HJGDQZAQSA-N Leu-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AEDWWMMHUGYIFD-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ICYRCNICGBJLGM-HJGDQZAQSA-N Leu-Thr-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ICYRCNICGBJLGM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- IDGRADDMTTWOQC-WDSOQIARSA-N Leu-Trp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IDGRADDMTTWOQC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- SNOUHRPNNCAOPI-SZMVWBNQSA-N Leu-Trp-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N SNOUHRPNNCAOPI-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- HOMFINRJHIIZNJ-HOCLYGCPSA-N Leu-Trp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(O)=O HOMFINRJHIIZNJ-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- ZGGVHTQAPHVMKM-IHPCNDPISA-N Leu-Trp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZGGVHTQAPHVMKM-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- RIHIGSWBLHSGLV-CQDKDKBSSA-N Leu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RIHIGSWBLHSGLV-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N Leu-Val-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- FMFNIDICDKEMOE-XUXIUFHCSA-N Leu-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FMFNIDICDKEMOE-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N Lys-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N Lys-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N Lys-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N Lys-Asp-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N Lys-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- OPTCSTACHGNULU-DCAQKATOSA-N Lys-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN OPTCSTACHGNULU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N Lys-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VEGLGAOVLFODGC-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VEGLGAOVLFODGC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QZONCCHVHCOBSK-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QZONCCHVHCOBSK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DKTNGXVSCZULPO-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Cys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O DKTNGXVSCZULPO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N Lys-Gly-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UETQMSASAVBGJY-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 UETQMSASAVBGJY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GNLJXWBNLAIPEP-MELADBBJSA-N Lys-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O GNLJXWBNLAIPEP-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- IZJGPPIGYTVXLB-FQUUOJAGSA-N Lys-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IZJGPPIGYTVXLB-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- GFWLIJDQILOEPP-HSCHXYMDSA-N Lys-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N GFWLIJDQILOEPP-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 1
- MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PINHPJWGVBKQII-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N PINHPJWGVBKQII-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N Lys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PLDJDCJLRCYPJB-VOAKCMCISA-N Lys-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PLDJDCJLRCYPJB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- BEGQVWUZFXLNHZ-IHPCNDPISA-N Lys-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 BEGQVWUZFXLNHZ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MGKFCQFVPKOWOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N MGKFCQFVPKOWOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N Lys-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- JHNOXVASMSXSNB-WEDXCCLWSA-N Lys-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O JHNOXVASMSXSNB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- BVRNWWHJYNPJDG-XIRDDKMYSA-N Lys-Trp-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N BVRNWWHJYNPJDG-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ZVZRQKJOQQAFCF-ULQDDVLXSA-N Lys-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZVZRQKJOQQAFCF-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SQRLLZAQNOQCEG-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SQRLLZAQNOQCEG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MDDUIRLQCYVRDO-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MDDUIRLQCYVRDO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- WXHHTBVYQOSYSL-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WXHHTBVYQOSYSL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AHZNUGRZHMZGFL-GUBZILKMSA-N Met-Arg-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CCCNC(N)=N AHZNUGRZHMZGFL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DBOMZJOESVYERT-GUBZILKMSA-N Met-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N DBOMZJOESVYERT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UAPZLLPGGOOCRO-IHRRRGAJSA-N Met-Asn-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N UAPZLLPGGOOCRO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CAODKDAPYGUMLK-FXQIFTODSA-N Met-Asn-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CAODKDAPYGUMLK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XOMXAVJBLRROMC-IHRRRGAJSA-N Met-Asp-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XOMXAVJBLRROMC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MCNGIXXCMJAURZ-VEVYYDQMSA-N Met-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N)O MCNGIXXCMJAURZ-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- NCFZHKMKRCYQBJ-CIUDSAMLSA-N Met-Cys-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N NCFZHKMKRCYQBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YLLWCSDBVGZLOW-CIUDSAMLSA-N Met-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YLLWCSDBVGZLOW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RZJOHSFAEZBWLK-CIUDSAMLSA-N Met-Gln-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N RZJOHSFAEZBWLK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DJDFBVNNDAUPRW-GUBZILKMSA-N Met-Glu-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DJDFBVNNDAUPRW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PQPMMGQTRQFSDA-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-His Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(O)=O PQPMMGQTRQFSDA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HLQWFLJOJRFXHO-CIUDSAMLSA-N Met-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HLQWFLJOJRFXHO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MHQXIBRPDKXDGZ-ZFWWWQNUSA-N Met-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)=CNC2=C1 MHQXIBRPDKXDGZ-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- GETCJHFFECHWHI-QXEWZRGKSA-N Met-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N GETCJHFFECHWHI-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- CHDYFPCQVUOJEB-ULQDDVLXSA-N Met-Leu-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CHDYFPCQVUOJEB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- IMTUWVJPCQPJEE-IUCAKERBSA-N Met-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMTUWVJPCQPJEE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- DJJBHQHOZLUBCN-WDSOQIARSA-N Met-Lys-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DJJBHQHOZLUBCN-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- XOFDBXYPKZUAAM-GUBZILKMSA-N Met-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N XOFDBXYPKZUAAM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HLZORBMOISUNIV-DCAQKATOSA-N Met-Ser-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HLZORBMOISUNIV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QQPMHUCGDRJFQK-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QQPMHUCGDRJFQK-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- NBEFNGUZUOUGFG-KKUMJFAQSA-N Met-Tyr-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N NBEFNGUZUOUGFG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N N-L-tyrosyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102220580206 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2_K17E_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220580214 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2_S11A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N Phe-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- MDHZEOMXGNBSIL-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N MDHZEOMXGNBSIL-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- FPTXMUIBLMGTQH-ONGXEEELSA-N Phe-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FPTXMUIBLMGTQH-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- YMORXCKTSSGYIG-IHRRRGAJSA-N Phe-Arg-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N YMORXCKTSSGYIG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZWJKVFAYPLPCQB-UNQGMJICSA-N Phe-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(O)=O ZWJKVFAYPLPCQB-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ABQFNJAFONNUTH-FHWLQOOXSA-N Phe-Gln-Tyr Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N ABQFNJAFONNUTH-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GHNVJQZQYKNTDX-HJWJTTGWSA-N Phe-Ile-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O GHNVJQZQYKNTDX-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- IEOHQGFKHXUALJ-JYJNAYRXSA-N Phe-Met-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IEOHQGFKHXUALJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- DEZCWWXTRAKZKJ-UFYCRDLUSA-N Phe-Phe-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O DEZCWWXTRAKZKJ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BONHGTUEEPIMPM-AVGNSLFASA-N Phe-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BONHGTUEEPIMPM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GMWNQSGWWGKTSF-LFSVMHDDSA-N Phe-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GMWNQSGWWGKTSF-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- XALFIVXGQUEGKV-JSGCOSHPSA-N Phe-Val-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 XALFIVXGQUEGKV-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- GNZCMRRSXOBHLC-JYJNAYRXSA-N Phe-Val-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N GNZCMRRSXOBHLC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 102220502413 Phosphoribosylformylglycinamidine synthase_R16K_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IWNOFCGBMSFTBC-CIUDSAMLSA-N Pro-Ala-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IWNOFCGBMSFTBC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FYQSMXKJYTZYRP-DCAQKATOSA-N Pro-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FYQSMXKJYTZYRP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OCSACVPBMIYNJE-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OCSACVPBMIYNJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N Pro-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N Pro-Glu-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- YTWNSIDWAFSEEI-RWMBFGLXSA-N Pro-His-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)O YTWNSIDWAFSEEI-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- BWCZJGJKOFUUCN-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BWCZJGJKOFUUCN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- KLSOMAFWRISSNI-OSUNSFLBSA-N Pro-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KLSOMAFWRISSNI-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XYSXOCIWCPFOCG-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYSXOCIWCPFOCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CPRLKHJUFAXVTD-ULQDDVLXSA-N Pro-Leu-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CPRLKHJUFAXVTD-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- JUJCUYWRJMFJJF-AVGNSLFASA-N Pro-Lys-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 JUJCUYWRJMFJJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZUZINZIJHJFJRN-UBHSHLNASA-N Pro-Phe-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 ZUZINZIJHJFJRN-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N Pro-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- DWPXHLIBFQLKLK-CYDGBPFRSA-N Pro-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 DWPXHLIBFQLKLK-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N Pro-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N Pro-Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- WVXQQUWOKUZIEG-VEVYYDQMSA-N Pro-Thr-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WVXQQUWOKUZIEG-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- VPBQDHMASPJHGY-JYJNAYRXSA-N Pro-Trp-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O VPBQDHMASPJHGY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N Pro-Trp-Thr Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N Pro-Val-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- IMNVAOPEMFDAQD-NHCYSSNCSA-N Pro-Val-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IMNVAOPEMFDAQD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102220595928 Protein RCC2_K23T_mutation Human genes 0.000 description 1
- 108010003201 RGH 0205 Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- PZZJMBYSYAKYPK-UWJYBYFXSA-N Ser-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PZZJMBYSYAKYPK-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NLQUOHDCLSFABG-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NLQUOHDCLSFABG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BCKYYTVFBXHPOG-ACZMJKKPSA-N Ser-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N BCKYYTVFBXHPOG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CTRHXXXHUJTTRZ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CTRHXXXHUJTTRZ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BYIROAKULFFTEK-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO BYIROAKULFFTEK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RNFKSBPHLTZHLU-WHFBIAKZSA-N Ser-Cys-Gly Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N)O RNFKSBPHLTZHLU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- COLJZWUVZIXSSS-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N COLJZWUVZIXSSS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RFBKULCUBJAQFT-BIIVOSGPSA-N Ser-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O RFBKULCUBJAQFT-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N Ser-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N Ser-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BKZYBLLIBOBOOW-GHCJXIJMSA-N Ser-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BKZYBLLIBOBOOW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N Ser-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PTWIYDNFWPXQSD-GARJFASQSA-N Ser-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O PTWIYDNFWPXQSD-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- BUYHXYIUQUBEQP-AVGNSLFASA-N Ser-Phe-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BUYHXYIUQUBEQP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N Ser-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FBLNYDYPCLFTSP-IXOXFDKPSA-N Ser-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FBLNYDYPCLFTSP-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- MHVXPTAMDHLTHB-IHPCNDPISA-N Ser-Phe-Trp Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MHVXPTAMDHLTHB-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QUGRFWPMPVIAPW-IHRRRGAJSA-N Ser-Pro-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QUGRFWPMPVIAPW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VFWQQZMRKFOGLE-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O VFWQQZMRKFOGLE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N Ser-Ser-Ser-Ser Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(O)=O JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N Ser-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N Ser-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- TYIHBQYLIPJSIV-NYVOZVTQSA-N Ser-Trp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N TYIHBQYLIPJSIV-NYVOZVTQSA-N 0.000 description 1
- PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SGZVZUCRAVSPKQ-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SGZVZUCRAVSPKQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SYCFMSYTIFXWAJ-DCAQKATOSA-N Ser-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SYCFMSYTIFXWAJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- LHUBVKCLOVALIA-HJGDQZAQSA-N Thr-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LHUBVKCLOVALIA-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NOWXWJLVGTVJKM-PBCZWWQYSA-N Thr-Asp-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O NOWXWJLVGTVJKM-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- APIQKJYZDWVOCE-VEVYYDQMSA-N Thr-Asp-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O APIQKJYZDWVOCE-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- OHAJHDJOCKKJLV-LKXGYXEUSA-N Thr-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OHAJHDJOCKKJLV-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N Thr-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- VLIUBAATANYCOY-GBALPHGKSA-N Thr-Cys-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O VLIUBAATANYCOY-GBALPHGKSA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- XXNLGZRRSKPSGF-HTUGSXCWSA-N Thr-Gln-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O XXNLGZRRSKPSGF-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N Thr-Glu-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- ZTPXSEUVYNNZRB-CDMKHQONSA-N Thr-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZTPXSEUVYNNZRB-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- YUOCMLNTUZAGNF-KLHWPWHYSA-N Thr-His-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O YUOCMLNTUZAGNF-KLHWPWHYSA-N 0.000 description 1
- UYTYTDMCDBPDSC-URLPEUOOSA-N Thr-Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N UYTYTDMCDBPDSC-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- XIULAFZYEKSGAJ-IXOXFDKPSA-N Thr-Leu-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XIULAFZYEKSGAJ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- NZRUWPIYECBYRK-HTUGSXCWSA-N Thr-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O NZRUWPIYECBYRK-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BCYUHPXBHCUYBA-CUJWVEQBSA-N Thr-Ser-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BCYUHPXBHCUYBA-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N Thr-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- JNKAYADBODLPMQ-HSHDSVGOSA-N Thr-Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)=CNC2=C1 JNKAYADBODLPMQ-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- BZTSQFWJNJYZSX-JRQIVUDYSA-N Thr-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BZTSQFWJNJYZSX-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- CURFABYITJVKEW-QTKMDUPCSA-N Thr-Val-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O CURFABYITJVKEW-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100032727 Transcription factor RelB Human genes 0.000 description 1
- 108700029229 Transcriptional Regulatory Elements Proteins 0.000 description 1
- QAXCHNZDPLSFPC-PJODQICGSA-N Trp-Ala-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QAXCHNZDPLSFPC-PJODQICGSA-N 0.000 description 1
- ICNFHVUVCNWUAB-SZMVWBNQSA-N Trp-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N ICNFHVUVCNWUAB-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- DVAAUUVLDFKTAQ-VHWLVUOQSA-N Trp-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N DVAAUUVLDFKTAQ-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- PKUJMYZNJMRHEZ-XIRDDKMYSA-N Trp-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PKUJMYZNJMRHEZ-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- HQJOVVWAPQPYDS-ZFWWWQNUSA-N Trp-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQJOVVWAPQPYDS-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N Trp-Gly-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O)=CNC2=C1 JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JZSLIZLZGWOJBJ-PMVMPFDFSA-N Trp-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N JZSLIZLZGWOJBJ-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- IVBJBFSWJDNQFW-XIRDDKMYSA-N Trp-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IVBJBFSWJDNQFW-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- XOLLWQIBBLBAHQ-WDSOQIARSA-N Trp-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XOLLWQIBBLBAHQ-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- MXKUGFHWYYKVDV-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(C)C)C(O)=O MXKUGFHWYYKVDV-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- CDRYEAWHKJSGAF-BPNCWPANSA-N Tyr-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CDRYEAWHKJSGAF-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N Tyr-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N 0.000 description 1
- SEFNTZYRPGBDCY-IHRRRGAJSA-N Tyr-Arg-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O SEFNTZYRPGBDCY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GFZQWWDXJVGEMW-ULQDDVLXSA-N Tyr-Arg-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O GFZQWWDXJVGEMW-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- JBBYKPZAPOLCPK-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O JBBYKPZAPOLCPK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N Tyr-Arg-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IYHNBRUWVBIVJR-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 IYHNBRUWVBIVJR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RYSNTWVRSLCAJZ-RYUDHWBXSA-N Tyr-Gln-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 RYSNTWVRSLCAJZ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- CKHQKYHIZCRTAP-SOUVJXGZSA-N Tyr-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O CKHQKYHIZCRTAP-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- OLWFDNLLBWQWCP-STQMWFEESA-N Tyr-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O OLWFDNLLBWQWCP-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- QSFJHIRIHOJRKS-ULQDDVLXSA-N Tyr-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QSFJHIRIHOJRKS-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JLKVWTICWVWGSK-JYJNAYRXSA-N Tyr-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JLKVWTICWVWGSK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- WTTRJMAZPDHPGS-KKXDTOCCSA-N Tyr-Phe-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O WTTRJMAZPDHPGS-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- XJPXTYLVMUZGNW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XJPXTYLVMUZGNW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QKXAEWMHAAVVGS-KKUMJFAQSA-N Tyr-Pro-Glu Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QKXAEWMHAAVVGS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N Tyr-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LVILBTSHPTWDGE-PMVMPFDFSA-N Tyr-Trp-Lys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LVILBTSHPTWDGE-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- GPLTZEMVOCZVAV-UFYCRDLUSA-N Tyr-Tyr-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GPLTZEMVOCZVAV-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- BUPRFDPUIJNOLS-UFYCRDLUSA-N Tyr-Tyr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O BUPRFDPUIJNOLS-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- KSGKJSFPWSMJHK-JNPHEJMOSA-N Tyr-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KSGKJSFPWSMJHK-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 102000018478 Ubiquitin-Activating Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010091546 Ubiquitin-Activating Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003431 Ubiquitin-Conjugating Enzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060008747 Ubiquitin-Conjugating Enzyme Proteins 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HNWQUBBOBKSFQV-AVGNSLFASA-N Val-Arg-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N HNWQUBBOBKSFQV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Pro Natural products NC(N)=NCCCC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N Val-Asn-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- NWDOPHYLSORNEX-QXEWZRGKSA-N Val-Asn-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N NWDOPHYLSORNEX-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- CJDZKZFMAXGUOJ-IHRRRGAJSA-N Val-Cys-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N CJDZKZFMAXGUOJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AHHJARQXFFGOKF-NRPADANISA-N Val-Glu-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N AHHJARQXFFGOKF-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- FOADDSDHGRFUOC-DZKIICNBSA-N Val-Glu-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N FOADDSDHGRFUOC-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- CELJCNRXKZPTCX-XPUUQOCRSA-N Val-Gly-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CELJCNRXKZPTCX-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N Val-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- PTFPUAXGIKTVNN-ONGXEEELSA-N Val-His-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)NCC(=O)O)N PTFPUAXGIKTVNN-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N Val-Ile-Leu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- SDUBQHUJJWQTEU-XUXIUFHCSA-N Val-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N SDUBQHUJJWQTEU-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DAVNYIUELQBTAP-XUXIUFHCSA-N Val-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DAVNYIUELQBTAP-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GVJUTBOZZBTBIG-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N GVJUTBOZZBTBIG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- IJGPOONOTBNTFS-GVXVVHGQSA-N Val-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IJGPOONOTBNTFS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- MLADEWAIYAPAAU-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N MLADEWAIYAPAAU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XPKCFQZDQGVJCX-RHYQMDGZSA-N Val-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O XPKCFQZDQGVJCX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- OFQGGTGZTOTLGH-NHCYSSNCSA-N Val-Met-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N OFQGGTGZTOTLGH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- YQMILNREHKTFBS-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N YQMILNREHKTFBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- MJOUSKQHAIARKI-JYJNAYRXSA-N Val-Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MJOUSKQHAIARKI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LGXUZJIQCGXKGZ-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N LGXUZJIQCGXKGZ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- HPOSMQWRPMRMFO-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N HPOSMQWRPMRMFO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N Val-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- VTIAEOKFUJJBTC-YDHLFZDLSA-N Val-Tyr-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N VTIAEOKFUJJBTC-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- CFIBZQOLUDURST-IHRRRGAJSA-N Val-Tyr-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CFIBZQOLUDURST-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JPBGMZDTPVGGMQ-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N JPBGMZDTPVGGMQ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- GTACFKZDQFTVAI-STECZYCISA-N Val-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 GTACFKZDQFTVAI-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- LMVWCLDJNSBOEA-FKBYEOEOSA-N Val-Tyr-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N LMVWCLDJNSBOEA-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 108010087049 alanyl-alanyl-prolyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010039538 alanyl-glycyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 108091036078 conserved sequence Proteins 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007847 digital PCR Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010075431 glycyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010062266 glycyl-glycyl-argininal Proteins 0.000 description 1
- 108010078326 glycyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010083327 glycyl-prolyl-arginyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 108010031424 isoleucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 108010051673 leucyl-glycyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 108010043322 lysyl-tryptophyl-alpha-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010016686 methionyl-alanyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108700023046 methionyl-leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 108010025488 pinealon Proteins 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108010014614 prolyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010025826 prolyl-leucyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108700042769 prolyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010020432 prolyl-prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- KEYDJKSQFDUAGF-YIRKRNQHSA-N prostaglandin D2 ethanolamide Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(=O)NCCO)[C@@H](O)CC1=O KEYDJKSQFDUAGF-YIRKRNQHSA-N 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 108010054624 red fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 108010056030 retronectin Proteins 0.000 description 1
- 102220042680 rs116440799 Human genes 0.000 description 1
- 102200004565 rs11650915 Human genes 0.000 description 1
- 102200098283 rs1770043 Human genes 0.000 description 1
- 102200082911 rs33926764 Human genes 0.000 description 1
- 102220179212 rs753928319 Human genes 0.000 description 1
- 102220138886 rs886057689 Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001111—Immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4632—T-cell receptors [TCR]; antibody T-cell receptor constructs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464412—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464424—CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/10—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the structure of the chimeric antigen receptor [CAR]
- A61K2239/22—Intracellular domain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/27—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by targeting or presenting multiple antigens
- A61K2239/29—Multispecific CARs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
본 발명은 생물의학의 분야, 특히 CD19 및 CD20을 표적으로 하는 향상된 합성 T 세포 수용체 및 항원 수용체(STAR), 합성 T 세포 수용체 항원 수용체를 포함하는 T 세포 및 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 생물의학의 분야, 특히 CD19 및 CD20을 표적으로 하는 향상된 합성 T 세포 수용체 및 항원 수용체(STAR), 합성 T 세포 수용체 항원 수용체를 포함하는 T 세포 및 그의 용도에 관한 것이다.
올해 들어 세포 요법, 특히 T 세포 관련 요법이 급속히 발전하고 있는데, 그 중 키메라항원수용체 T 세포(CAR-T) 요법과 TCR-T 요법이 많은 관심을 받고 있다.
CAR-T 요법은 T 세포에서 CAR 분자의 발현을 기반으로 한다. CAR 분자는 세 부분으로 구성된다: 항체에서 유래된 항원 인식 도메인이며 표적 항원 인식을 담당하는 엑토도메인; 막횡단 도메인; 및 T 세포 수용체로부터 유래된 신호 분자 및 공동자극 신호 분자이며 자극을 받은 후 T 세포 활성화 신호를 전달하는 역할을 하는 엔도도메인. CAR 분자가 그의 상응하는 항원에 결합할 때, 그들은 응집하고, T 세포의 효과기 기능을 시작하고 표적 종양 세포를 죽일 것이다.
TCR-T 요법은 T 세포 수용체(TCR)를 기반으로 한다. TCR은 TCR의 종류에 따라 αβ T 세포와 γ δ T 세포로 나눌 수 있는 T 세포의 정체성이다. 발달 과정에서, T 전구체 세포는 TCR γ 및 TCR δ 사슬에서 VDJ 재배열을 거치게 되며, 재배열이 성공하면, TCR α 및 TCR β 사슬에서 VDJ 재조합을 겪은 다음 αβ T 세포로 발달한다. αβ T 세포는 말초 혈액 T 세포의 90% 내지 95%를 차지하는 반면, γδ T 세포는 말초 혈액 T 세포의 5% 내지 10%를 차지한다. 두 가지 유형의 T 세포는 각각 MHC 제한 및 MHC 비제한 방식으로 항원을 인식하며, 이는 병원체 및 종양에 대한 면역에 중요한 역할을 한다.
T 세포 수용체(TCR) 복합 분자는 TCR α 및 TCR β 사슬 (또는 TCR γ 및 TCR δ 사슬)이 MHC-폴리펩티드 분자를 인식하는 역할을 하고 다른 6개의 CD3 서브유닛은 TCR α/β 사슬 (또는 TCR γ/δ 사슬)에 결합하여 신호 전달 역할을 한다. 천연 TCR 복합체는 10개의 ITAM 신호 서열을 함유하며 이론적으로 CAR보다 더 강한 신호를 전송할 수 있다. 천연 TCR의 신호 전달 기능을 이용함으로써 T 세포 상해를 완화하는 새로운 수용체를 구축할 수 있으며, 이는 더 나은 항고형 종양 역할을 할 수 있다. TCR의 엑토도메인은 항체의 Fab 도메인과 매우 유사하므로 TCR의 가변 영역 서열을 항체의 가변 영역 서열로 대체하여, 항체 특이성만 있을 뿐 아니라 T 세포 활성화를 매개하는 천연 TCR의 우수한 신호 전달 기능도 가지고 있는 합성 TCR 및 항원 수용체(STAR)를 얻을 수 있다.
그러나 천연 TCR로부터 유래된 STAR-T는 T 세포 활성화에 대한 공동자극 신호가 부족하여 증식 및 활성화 능력에 종종 영향을 준다. 따라서 개선된 TCR 및 해당 TCR-T 요법이 이 분야에서 여전히 필요하다.
도 1 불변 영역 시스테인 변형, 막횡단 도메인 및 엔도도메인 변형에 의한 STAR 최적화의 개략도.
도 2 α 및/또는 β 사슬에 공동자극 분자 수용체 엔도도메인을 추가하여 STAR를 최적화하는 개략도.
도 3 α 및/또는 β 사슬 엔도도메인을 결실한 후 링커를 통해 직접 또는 링커를 통해 공동자극 분자 수용체 엔도도메인을 추가하여 STAR를 최적화하는 개략도.
도 4 CD3 서브유닛에 공동자극 분자 수용체 엔도도메인을 추가하여 STAR를 최적화한 개략도.
도 5 α 및/또는 β 사슬에 사이토카인 수용체 신호전달 도메인을 추가하여 STAR를 최적화한 개략도.
도 6 WT-STAR T 세포와 mut-STAR T 세포 사이의 종양 표적 세포 사멸 능력의 비교.
도 7. 상이한 효과기 대 표적(E:T) 비율에서 STAR-T 세포의 표적-사멸 능력에 대한 상이한 공동자극 수용체 엔도도메인의 효과.
도 8 상이한 공동-배양 시간에서 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 상이한 공동자극 수용체 엔도도메인의 효과.
도 9 서로 상이한 E:T 비율에서 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 α 사슬, β 사슬, α 사슬 및 β 사슬에 첨가된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 10 상이한 공동-배양 시간에 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 α 사슬, β 사슬, α 사슬 및 β 사슬에 첨가된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 11 STAR-T 세포의 사이토카인 분비에 대한 상이한 공동자극 수용체 엔도도메인의 효과.
도 12 STAR-T 세포의 증식에 대한 상이한 공동자극 수용체 엔도도메인의 효과.
도 13 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 α 사슬, β 사슬, α 사슬 및 β 사슬에 첨가된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 14 TCR α 사슬에 연결된 상이한 공동자극 수용체 엔도도메인을 갖는 mut-STAR의 종양 사멸 능력.
도 15 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 상이한 CD3 서브유닛에 첨가된 상이한 공동자극 수용체 엔도도메인의 효과.
도 16 STAR-T 세포의 증식에 대한 상이한 CD3 서브유닛에 첨가된 상이한 공동자극 수용체 엔도도메인의 효과.
도 17 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 상이한 G4S 링커를 통해 엔도도메인 결실된 α 사슬에 연결된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 18 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 상이한 G4S 링커를 통해 엔도도메인 결실된 β 사슬에 연결된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 19 STAR-T 세포의 IL-2 분비에 대한 상이한 G4S 링커를 통해 엔도도메인 결실된 α 및/또는 β 사슬에 연결된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 20 STAR-T 세포의 IFN-γ 분비에 대한 상이한 G4S 링커를 통해 엔도도메인 결실된 α 및/또는 β 사슬에 연결된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 21 중심 기억 T 세포 분화에 대한 상이한 G4S 링커를 통해 엔도도메인 결실된 α 사슬에 연결된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 22 T 세포 분화에 대한 상이한 G4S 링커를 통해 엔도도메인 결실된 α 사슬에 연결된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 23 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 막횡단 도메인 또는 엔도도메인에서의 라이신 변형의 효과.
도 24 STAR-T 세포의 IFN-γ 분비에 대한 막횡단 도메인 또는 엔도도메인에서의 라이신 변형의 효과.
도 25 STAR-T 세포의 IL-2 분비에 대한 막횡단 도메인 또는 엔도도메인에서의 라이신 변형의 효과.
도 26 중심 기억 T 세포 분화에 대한 막횡단 도메인 또는 엔도도메인에서의 라이신 변형의 효과.
도 27 T 세포 분화에 대한 막횡단 도메인 또는 엔도도메인에서의 라이신 변형의 효과.
도 28 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 α 및/또는 β 사슬에 연결된 상이한 사이토카인 수용체 신호전달 도메인의 효과.
도 29 상이한 사이토카인 수용체 자극 도메인이 연결된 돌연변이 STAR와 α-del-(G4S) 3-OX40-STAR 사이의 사멸 효과 비교.
도 30 STAR-T 세포의 IL-2 분비에 대한 α 및/또는 β 사슬에 연결된 상이한 사이토카인 수용체 신호전달 도메인의 효과.
도 31 STAR-T 세포의 IFN-γ 분비에 대한 α 및/또는 β 사슬에 연결된 상이한 사이토카인 수용체 신호전달 도메인의 효과.
도 32 중심 기억 T 세포 분화에 대한 α 및/또는 β 사슬에 연결된 상이한 사이토카인 수용체 신호전달 도메인의 효과.
도 33 T 세포 분화에 대한 α 및/또는 β 사슬에 연결된 상이한 사이토카인 수용체 신호전달 도메인의 효과.
도 34 생체내 마우스 종양 모델에서 αβ OX40-STAR T, mut-STAR T 및 CAR-T의 항종양 생체내 효과.
도 35 αβ OX40-STAR T, mut-STAR T 및 CAR-T를 투여한 마우스의 생존 곡선.
도 36 마우스에서 αβ OX40-STAR T, mut-STAR T 및 CAR-T의 생체내 증식.
도 37 마우스 종양 모델에서 상이한 STAR 구조 및 CAR-T의 항종양 생체내 효과.
도 38 불변 영역 시스테인 변형, 막횡단 도메인 및 N-말단 재배열에 의한 STAR 최적화의 개략도.
도 39 공동 자극 분자 도메인과 STAR 구조 사이의 연결 위치의 예. α 사슬에 대한 연결만 표시된다.
도 40 공동자극 분자 도메인을 포함하는 STAR 구조의 예.
도 41 STAR 및 공동자극 인자를 포함하는 STAR의 사멸 능력.
도 42 STAR 및 공동자극 인자를 포함하는 STAR의 증식 신호와 관련된 핵 RELB 수준.
도 43 항-CD19 상이한 STAR의 결과
도 44 α 및 β 사슬에 추가된 공동자극 인자를 갖는 항-CD19 및 CD20 상이한 STAR의 결과.
도 45 α 사슬에 공동자극 인자를 추가한 항-CD19 및 CD20 STAR의 결과.
도 2 α 및/또는 β 사슬에 공동자극 분자 수용체 엔도도메인을 추가하여 STAR를 최적화하는 개략도.
도 3 α 및/또는 β 사슬 엔도도메인을 결실한 후 링커를 통해 직접 또는 링커를 통해 공동자극 분자 수용체 엔도도메인을 추가하여 STAR를 최적화하는 개략도.
도 4 CD3 서브유닛에 공동자극 분자 수용체 엔도도메인을 추가하여 STAR를 최적화한 개략도.
도 5 α 및/또는 β 사슬에 사이토카인 수용체 신호전달 도메인을 추가하여 STAR를 최적화한 개략도.
도 6 WT-STAR T 세포와 mut-STAR T 세포 사이의 종양 표적 세포 사멸 능력의 비교.
도 7. 상이한 효과기 대 표적(E:T) 비율에서 STAR-T 세포의 표적-사멸 능력에 대한 상이한 공동자극 수용체 엔도도메인의 효과.
도 8 상이한 공동-배양 시간에서 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 상이한 공동자극 수용체 엔도도메인의 효과.
도 9 서로 상이한 E:T 비율에서 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 α 사슬, β 사슬, α 사슬 및 β 사슬에 첨가된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 10 상이한 공동-배양 시간에 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 α 사슬, β 사슬, α 사슬 및 β 사슬에 첨가된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 11 STAR-T 세포의 사이토카인 분비에 대한 상이한 공동자극 수용체 엔도도메인의 효과.
도 12 STAR-T 세포의 증식에 대한 상이한 공동자극 수용체 엔도도메인의 효과.
도 13 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 α 사슬, β 사슬, α 사슬 및 β 사슬에 첨가된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 14 TCR α 사슬에 연결된 상이한 공동자극 수용체 엔도도메인을 갖는 mut-STAR의 종양 사멸 능력.
도 15 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 상이한 CD3 서브유닛에 첨가된 상이한 공동자극 수용체 엔도도메인의 효과.
도 16 STAR-T 세포의 증식에 대한 상이한 CD3 서브유닛에 첨가된 상이한 공동자극 수용체 엔도도메인의 효과.
도 17 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 상이한 G4S 링커를 통해 엔도도메인 결실된 α 사슬에 연결된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 18 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 상이한 G4S 링커를 통해 엔도도메인 결실된 β 사슬에 연결된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 19 STAR-T 세포의 IL-2 분비에 대한 상이한 G4S 링커를 통해 엔도도메인 결실된 α 및/또는 β 사슬에 연결된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 20 STAR-T 세포의 IFN-γ 분비에 대한 상이한 G4S 링커를 통해 엔도도메인 결실된 α 및/또는 β 사슬에 연결된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 21 중심 기억 T 세포 분화에 대한 상이한 G4S 링커를 통해 엔도도메인 결실된 α 사슬에 연결된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 22 T 세포 분화에 대한 상이한 G4S 링커를 통해 엔도도메인 결실된 α 사슬에 연결된 OX40 엔도도메인의 효과.
도 23 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 막횡단 도메인 또는 엔도도메인에서의 라이신 변형의 효과.
도 24 STAR-T 세포의 IFN-γ 분비에 대한 막횡단 도메인 또는 엔도도메인에서의 라이신 변형의 효과.
도 25 STAR-T 세포의 IL-2 분비에 대한 막횡단 도메인 또는 엔도도메인에서의 라이신 변형의 효과.
도 26 중심 기억 T 세포 분화에 대한 막횡단 도메인 또는 엔도도메인에서의 라이신 변형의 효과.
도 27 T 세포 분화에 대한 막횡단 도메인 또는 엔도도메인에서의 라이신 변형의 효과.
도 28 STAR-T 세포의 표적 사멸 능력에 대한 α 및/또는 β 사슬에 연결된 상이한 사이토카인 수용체 신호전달 도메인의 효과.
도 29 상이한 사이토카인 수용체 자극 도메인이 연결된 돌연변이 STAR와 α-del-(G4S) 3-OX40-STAR 사이의 사멸 효과 비교.
도 30 STAR-T 세포의 IL-2 분비에 대한 α 및/또는 β 사슬에 연결된 상이한 사이토카인 수용체 신호전달 도메인의 효과.
도 31 STAR-T 세포의 IFN-γ 분비에 대한 α 및/또는 β 사슬에 연결된 상이한 사이토카인 수용체 신호전달 도메인의 효과.
도 32 중심 기억 T 세포 분화에 대한 α 및/또는 β 사슬에 연결된 상이한 사이토카인 수용체 신호전달 도메인의 효과.
도 33 T 세포 분화에 대한 α 및/또는 β 사슬에 연결된 상이한 사이토카인 수용체 신호전달 도메인의 효과.
도 34 생체내 마우스 종양 모델에서 αβ OX40-STAR T, mut-STAR T 및 CAR-T의 항종양 생체내 효과.
도 35 αβ OX40-STAR T, mut-STAR T 및 CAR-T를 투여한 마우스의 생존 곡선.
도 36 마우스에서 αβ OX40-STAR T, mut-STAR T 및 CAR-T의 생체내 증식.
도 37 마우스 종양 모델에서 상이한 STAR 구조 및 CAR-T의 항종양 생체내 효과.
도 38 불변 영역 시스테인 변형, 막횡단 도메인 및 N-말단 재배열에 의한 STAR 최적화의 개략도.
도 39 공동 자극 분자 도메인과 STAR 구조 사이의 연결 위치의 예. α 사슬에 대한 연결만 표시된다.
도 40 공동자극 분자 도메인을 포함하는 STAR 구조의 예.
도 41 STAR 및 공동자극 인자를 포함하는 STAR의 사멸 능력.
도 42 STAR 및 공동자극 인자를 포함하는 STAR의 증식 신호와 관련된 핵 RELB 수준.
도 43 항-CD19 상이한 STAR의 결과
도 44 α 및 β 사슬에 추가된 공동자극 인자를 갖는 항-CD19 및 CD20 상이한 STAR의 결과.
도 45 α 사슬에 공동자극 인자를 추가한 항-CD19 및 CD20 STAR의 결과.
발명의 요약
달리 나타내거나 정의하지 않는 한, 사용된 모든 용어는 당업자가 이해할 수 있는 일반적인 의미를 갖는다. 예를 들어, 표준 매뉴얼, 예컨대 문헌[Sambrook et al., "Molecular cloning: a laboratory manual"; Lewin, "Genes VIII", 및 Roitt et al., "Immunology" (8판)], 및 본 명세서에 인용된 일반적인 선행 기술; 또한 달리 언급되지 않는 한, 구체적으로 설명되지 않은 모든 방법, 단계, 기술 및 동작은 그 자체로 공지된 방식으로 수행될 수 있고 수행되었으며, 이는 당업자에 의해 이해될 것이다. 또한, 예를 들어 표준 매뉴얼, 상기 일반적인 종래 기술 및 인용된 기타 참고문헌을 참조한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"은 그 용어에 의해 연결된 항목들의 모든 조합을 포함하며 본 명세서에서 별도로 열거된 것으로 간주한다. 예를 들어 "A 및/또는 B"는 "A", "A 및 B" 및 "B"를 커버한다. 예를 들어 "A, B 및/또는 C"는 "A", "B", "C", "A 및 B", "A 및 C", "B 및 C", 및 "A 및 B 및 C"를 커버한다.
용어 "포함하는"은 단백질 또는 핵산의 서열을 설명하기 위해 본 명세서에서 사용되며, 이는 상기 서열로 구성될 수 있거나 상기 단백질 또는 핵산의 한쪽 또는 양쪽 말단에 추가 아미노산 또는 뉴클레오티드를 가질 수 있지만 여전히 본 명세서에 설명된 활성을 보유할 수 있다. 또한, 당업자는 폴리펩티드의 N-말단에서 개시 코돈에 의해 인코딩된 메티오닌이 특정 실제 상황(예를 들어, 특정 발현 시스템에서 발현될 때)에서 유지되지만 폴리펩티드의 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않는다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 특정 폴리펩티드 아미노산 서열의 설명에서, N-말단에 개시 코돈에 의해 인코딩된 메티오닌을 함유하지 않을 수 있지만, 시간에 따라 메티오닌을 포함하는 서열을 커버하고, 상응하게, 그의 코딩 뉴클레오타이드 서열은 또한 개시 코돈을 함유할 수 있고; 그 반대일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "서열번호: x를 참조하는 아미노산 번호"(서열번호 x는 본 명세서에 나열된 특정 서열임)는 기재된 특정 아미노산의 위치 번호가 서열번호: x의 해당 아미노산에 해당하는 아미노산의 위치 번호임을 의미한다. 상이한 아미노산 서열 사이의 아미노산 대응은 당업계에 공지된 서열 정렬 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 대응은 EMBL-EBI 온라인 정렬 도구(https://www.ebi.ac.uk/Tools/psa/)에 의해 결정될 수 있으며, 여기서 두 개의 서열은 디폴트 파라미터를 갖는 Needleman-Wunsch 알고리즘을 사용하여 정렬될 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드의 N-말단에서 시작하는 46번 위치의 알라닌이 서열번호:x의 48번 위치에 있는 아미노산과 서열 정렬로 정렬된다면, 폴리펩티드 내의 아미노산은 또한 본 명세서에서 폴리펩티드의 48번 위치의 알라닌으로서 설명될 수 있고, 아미노산 위치는 서열번호: x"를 참조한다. 본 발명에서, α 사슬 불변영역과 관련된 아미노산 위치에 대해 서열번호: 3을 참조한다. 본 발명에서, β 사슬 불변영역과 관련된 아미노산 위치에 대해 서열번호: 4를 참조한다.
한 양태에서, 변형된 T 세포 수용체(TCR) 복합체가 본 명세서에 제공되며, 여기서,
i) TCR은 αβ TCR, TCR α 사슬, TCR β 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ζ를 포함하는 αβ TCR 복합체일 수 있고; 적어도 하나의 기능적 도메인은 TCR α 사슬, TCR β 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 적어도 하나의 C-말단에 연결되고;
TCR α 사슬은 제1 불변 영역 및 제1 항원 결합 영역을 포함하고, TCR β 사슬은 제2 불변 영역 및 제2 항원 결합 영역을 포함하고;
제1 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하고 제2 항원 결합 영역은 제2 항원에 특이적으로 결합하고; 또는 제1 항원 결합 영역과 제2 항원 결합 영역은 서로 조합하여 제1 항원과 제2 항원에 특이적으로 결합하고; 바람직하게는, 제1 항원은 CD19 및 제2 항원은 CD20이거나, 제1 항원은 CD20 및 제2 항원은 CD19이고;
또는
ii) TCR은 γ δ TCR, TCR γ 사슬, TCR δ 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ를 포함하는 γ δ TCR 복합체일 수 있고; 적어도 하나의 기능적 도메인은 TCR γ 사슬, TCR δ 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 적어도 하나의 C-말단에 연결된다.
TCR γ 사슬은 제1 불변 영역 및 제1 항원 결합 영역을 포함하고, TCR δ 사슬은 제2 불변 영역 및 제2 항원 결합 영역을 포함하고;
제1 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하고 제2 항원 결합 영역은 제2 항원에 특이적으로 결합하고; 또는 제1 항원 결합 영역과 제2 항원 결합 영역은 서로 조합하여 제1 항원과 제2 항원에 특이적으로 결합하고; 바람직하게는, 제1 항원은 CD19 및 제2 항원은 CD20이거나, 제1 항원은 CD20 및 제2 항원은 CD19이다.
일반적으로, TCR에서, 항원 결합 영역은 불변 영역의 N-말단에 위치하며, 둘 다 직접 연결되거나 링커를 통해 연결될 수 있다.
한 양태에서, 변형된 T 세포 수용체(TCR)가 제공되며, 여기서 TCR은 하기일 수 있다:
i) TCR α 사슬 및 TCR β 사슬을 포함하는 αβ TCR로서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 αβ TCR의 TCR α 사슬 및/또는 TCR β 사슬의 C-말단에 연결되고;
TCR α 사슬은 제1 불변 영역 및 제1 항원 결합 영역을 포함하고, TCR β 사슬은 제2 불변 영역 및 제2 항원 결합 영역을 포함하고;
제1 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하고 제2 항원 결합 영역은 제2 항원에 특이적으로 결합하고; 또는 제1 항원 결합 영역과 제2 항원 결합 영역은 서로 조합하여 제1 항원과 제2 항원에 특이적으로 결합하고; 바람직하게는, 제1 항원은 CD19 및 제2 항원은 CD20이거나, 제1 항원은 CD20 및 제2 항원은 CD19이고;
또는
ii) TCR γ 사슬 및 TCR δ 사슬을 포함하는 γδ TCR로서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 γδ TCR의 TCR γ 사슬 및/또는 TCR δ 사슬의 C-말단에 연결되고;
TCR γ 사슬은 제1 불변 영역 및 제1 항원 결합 영역을 포함하고, TCR δ 사슬은 제2 불변 영역 및 제2 항원 결합 영역을 포함하고;
제1 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하고 제2 항원 결합 영역은 제2 항원에 특이적으로 결합하고; 또는 제1 항원 결합 영역과 제2 항원 결합 영역은 서로 조합하여 제1 항원과 제2 항원에 특이적으로 결합하고; 바람직하게는, 제1 항원은 CD19 및 제2 항원은 CD20이거나, 제1 항원은 CD20 및 제2 항원은 CD19이다.
일부 구현예에서, αβ TCR 복합체 내의 TCR α 사슬, TCR β 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 적어도 하나의 천연 엔도도메인이 결실되거나, 또는 γδ TCR 복합체 내의 TCR γ 사슬, TCR δ 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 적어도 하나의 천연 엔도도메인이 결실된다.
일부 구현예에서, αβ TCR 내의 TCR α 사슬 및/또는 TCR β 사슬의 천연 엔도도메인이 결실되거나, γδ TCR 내의 TCR γ 사슬 및/또는 TCR δ 사슬의 천연 엔도도메인이 결실된다.
일부 구현예에서, αβ TCR 복합체에서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 결실된 TCR α 사슬, TCR β 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 적어도 하나의 C-말단에 직접적으로 또는 링커를 통해 연결된다.
일부 구현예에서, αβ TCR 복합체에서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 결실된 TCR α 사슬 및 TCR β 사슬의 C-말단에 직접 또는 링커를 통해 연결된다.
일부 구현예에서, γδ TCR 복합체에서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 결실된 TCR α 사슬, TCR β 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 적어도 하나의 C-말단에 직접적으로 또는 링커를 통해 연결된다.
일부 구현예에서, γδ TCR 복합체에서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 결실된 TCR γ 사슬, TCR δ 사슬 중 적어도 하나의 C-말단에 직접 또는 링커를 통해 연결된다.
일부 구현예에서, 링커는 (G4S)n이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수를 나타낸다. 바람직하게는 n은 1 내지 6의 정수이고, 더욱 바람직하게는 n은 2 내지 5의 정수이고, 가장 바람직하게는 n은 3이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 αβ TCR 복합체 내의 TCR α 사슬, TCR β 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 하나의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 αβ TCR 내의R 내의 TCR α 사슬 및/또는 TCR β 사슬의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 γδ TCR 복합체 내의 TCR γ 사슬, TCR δ 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 하나의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 γδ TCR 내의 TCR γ 사슬 및/또는 TCR δ 사슬의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, TCR 복합체 내의 CD3 δ, CD3 γ, CD3 ε 및 CD3 ζ는 그의 C-말단에 추가로 연결된 적어도 하나의 기능적 도메인을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 αβ TCR 복합체 내의 TCR α 사슬의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 αβ TCR 내의 TCR α 사슬의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, TCR α 사슬의 천연 엔도도메인이 결실된다.
일부 구현예에서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 결실된 TCR α 사슬의 C-말단에 직접 또는 링커를 통해 연결된다. 일부 구현예에서, 링커는 (G4S)n이고, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 5의 정수를 나타내고, 가장 바람직하게는 n은 3이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 αβ TCR 복합체 내의 TCR β 사슬의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 αβ TCR 내의 TCR β 사슬의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, TCR β 사슬의 천연 엔도도메인이 결실된다.
일부 구현예에서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 결실된 TCR β 사슬의 C-말단에 직접 또는 링커를 통해 연결된다. 일부 구현예에서, 링커는 (G4S)n이고, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 5의 정수를 나타내고, 가장 바람직하게는 n은 3이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 γδ TCR 복합체 내의 TCR γ 사슬의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 γδ TCR 내의 TCR γ 사슬의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, TCR γ 사슬의 천연 엔도도메인이 결실된다.
일부 구현예에서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 결실된 TCR γ 사슬의 C-말단에 직접 또는 링커를 통해 연결된다. 일부 구현예에서, 링커는 (G4S)n이고, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 5의 정수를 나타내고, 가장 바람직하게는 n은 3이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 γδ TCR 복합체 내의 TCR δ 사슬의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 γδ TCR 내의 TCR δ 사슬의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, TCR δ 사슬의 천연 엔도도메인이 결실된다.
일부 구현예에서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 결실된 TCR δ 사슬의 C-말단에 직접 또는 링커를 통해 연결된다. 일부 구현예에서, 링커는 (G4S)n이고, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 5의 정수를 나타내고, 가장 바람직하게는 n은 3이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 αβ TCR 복합체 내의 TCR α 사슬, TCR β 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 2개의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 γδ TCR 복합체 내의 TCR γ 사슬, TCR δ 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 2개의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 αβ TCR 복합체 내의 TCR α 사슬 및 TCR β 사슬의 각각의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 αβ TCR 내의 TCR α 사슬 및 TCR β 사슬의 각각의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, TCR α 사슬 및 TCR β 사슬 각각의 천연 엔도도메인이 결실된다.
일부 구현예에서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 결실된 TCR α 사슬 및 TCR β 사슬 각각의 C-말단에 직접 또는 링커를 통해 연결된다. 일부 구현예에서, 링커는 (G4S)n이고, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 5의 정수를 나타내고, 가장 바람직하게는 n은 3이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 γδ TCR 복합체 내의 TCR γ 사슬 및 TCR δ 사슬의 각각의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 γδ TCR 내의 TCR γ 사슬 및 TCR δ 사슬의 각각의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, TCR γ 사슬 및 TCR δ 사슬 각각의 천연 엔도도메인이 결실된다.
일부 구현예에서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 결실된 TCR γ 사슬 및 TCR δ 사슬 각각의 C-말단에 직접 또는 링커를 통해 연결된다. 일부 구현예에서, 링커는 (G4S)n이고, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 5의 정수를 나타내고, 가장 바람직하게는 n은 3이다.
일부 구현예에서, αβ TCR 복합체 내의 TCR α 사슬, TCR β 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 2개 이상이 동일하거나 상이한 기능적 도메인에 연결된다.
일부 구현예에서, αβ TCR 내의 TCR α 사슬 및/또는 TCR β 사슬은 동일하거나 상이한 기능적 도메인에 연결된다.
일부 구현예에서, γδ TCR 복합체 내의 TCR γ 사슬, TCR δ 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 2개 이상은 동일하거나 상이한 기능적 도메인에 연결된다.
일부 구현예에서, γδ TCR의 TCR γ 사슬 및/또는 TCR δ 사슬은 동일하거나 상이한 기능적 도메인에 연결된다.
일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과 개의 기능적 도메인은 αβ TCR 복합체 내의 TCR α 사슬, TCR β 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 적어도 하나의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과 개의 기능적 도메인은 αβ TCR 내의 TCR α 사슬 및/또는 TCR β 사슬의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과 개의 기능적 도메인은 γδ TCR 복합체 내의 TCR γ 사슬, TCR δ 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 적어도 하나의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과 개의 기능적 도메인은 γδ TCR 내의 TCR γ 사슬 및/또는 TCR δ 사슬의 C-말단에 연결된다.
일부 구현예에서, 공동자극 분자 엔도도메인과 같은 적어도 하나의 기능적 도메인은 복합체 내의 TCR α 사슬, TCR β 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 C-말단에 연결된다.
일부 바람직한 구현예에서, 공동자극 분자 엔도도메인과 같은 적어도 하나의 기능적 도메인은 복합체 내의 TCR α 사슬, TCR β 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 하나의 C-말단에 연결된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 공동자극 분자 엔도도메인과 같은 적어도 하나의 기능적 도메인은 복합체 내의 TCR α 사슬의 C-말단에 연결된다. 일부 바람직한 구현예에서, 공동자극 분자 엔도도메인은 OX40 또는 ICOS이다. 일부 구현예에서, TCR β 사슬, CD3 δ, CD3 γ, CD3 ε 및 CD3 ξ은 그의 C-말단에 추가로 연결된 공동자극 분자 엔도도메인과 같은 적어도 하나의 기능적 도메인을 함유하지 않을 수 있다.
대안적으로, 일부 구현예에서, 공동자극 분자 엔도도메인과 같은 적어도 하나의 기능적 도메인은 복합체 내의 CD3δ의 C-말단에 연결된다. 일부 구현예에서, TCR α, TCR β, CD3 γ, CD3 ε 및 CD3 ζ는 C-말단에 연결된 공동자극 분자 엔도도메인과 같은 적어도 하나의 기능적 도메인을 함유하지 않을 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서, 공동자극 분자 엔도도메인과 같은 적어도 하나의 기능적 도메인은 복합체 내의 TCR α 사슬, TCR β 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 2개의 C-말단에 연결된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 공동자극 분자 엔도도메인과 같은 적어도 하나의 기능적 도메인은 복합체 내의 TCR α 사슬 및 TCR β 사슬의 C-말단에 연결된다. 일부 바람직한 구현예에서, 공동자극 분자 엔도도메인은 OX40 또는 ICOS이다. 일부 구현예에서, CD3 δ, CD3 γ, CD3 ε 및 CD3 ζ는 그의 C-말단에 추가로 연결된 공동자극 분자 엔도도메인과 같은 적어도 하나의 기능적 도메인을 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, 기능적 도메인은 외인성 기능적 도메인이다. 일부 구현예에서, 기능적 도메인은 외인성 엔도도메인, 예컨대 세포내 형질도입 기능을 담당하는 도메인이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "외인성"은 외래 종으로부터 유래된 단백질 또는 핵산 서열을 의미하거나, 동일한 종으로부터 유래된 경우, 의도적인 인간 개입에 의해 그의 천연 형태로부터 조성 및/또는 위치에 상당한 변화를 겪은 단백질 또는 핵산 서열을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "기능적 도메인"은 공동자극 분자 예컨대 CD40, OX40, ICOS, CD28, 4-1BB, CD27, 및 CD137의 엔도도메인, 또는 공동억제 분자 예컨대 TIM3, PD1, CTLA4, 및 LAG3의 엔도도메인, 또는 사이토카인 수용체 예컨대 인터류킨 수용체 (예컨대 IL-2 수용체, IL-7α 수용체, 또는 IL-21 수용체), 인터페론 수용체, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 수용체, 집락 자극 인자 수용체, 케모카인 수용체, 성장 인자 수용체, 또는 다른 막 단백질의 엔도도메인, 또는 세포내 단백질 예컨대 NIK의 도메인으로부터 선택된다. 기능적 도메인은 또한 직접적으로 또는 링커(예를 들어 (G4S)n (여기서 n은 1 내지 10의 정수를 나타냄)를 통해 사이토카인 수용체 엔도도메인과 인간 STAT5 활성화 모이어티(서열번호: 35로 나타낸 아미노산 서열)와의 융합일 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서, 기능적 도메인은 공동자극 분자 엔도도메인, 바람직하게는 OX40 또는 ICOS 엔도도메인, 보다 바람직하게는 OX40 엔도도메인이다.
예시적인 CD40 엔도도메인은 서열번호: 10으로 나타낸 아미노산 서열을 함유한다. 예시적인 OX40 엔도도메인은 서열번호: 11로 나타낸 아미노산 서열을 함유한다. 예시적인 ICOS 엔도도메인은 서열번호: 12로 나타낸 아미노산 서열을 함유한다. 예시적인 CD28 엔도도메인은 서열번호: 13으로 나타낸 아미노산 서열을 함유한다. 예시적인 4-1BB 엔도도메인은 서열번호: 14로 나타낸 아미노산 서열을 함유한다. 예시적인 CD27 엔도도메인은 서열번호: 15로 나타낸 아미노산 서열을 함유한다. 예시적인 IL-2β 수용체 엔도도메인은 서열번호: 32로 나타낸 아미노산 서열을 함유한다. 예시적인 IL-17α 수용체 엔도도메인은 서열번호: 33으로 나타낸 아미노산 서열을 함유한다. 예시적인 IL-21 수용체 엔도도메인은 서열번호: 34로 나타낸 아미노산 서열을 함유한다. IL-2β 수용체 엔도도메인과 인간 STAT5 활성화 모이어티와의 예시적인 융합 아미노산 서열은 서열번호: 36으로 나타낸다. IL-17α 수용체 엔도도메인과 인간 STAT5 활성화 모이어티와의 예시적인 융합 아미노산 서열은 서열번호: 37로 나타낸다.
일부 구현예에서, 제1 불변 영역은 천연 TCR α 사슬 불변 영역, 예를 들어, 천연 인간 TCR α 사슬 불변 영역 (예시적인 인간 TCR α 사슬 불변 영역 아미노산 서열은 서열번호: 1로 나타냄) 또는 천연 마우스 TCR α 사슬 불변 영역 (예시적인 마우스 TCR α 사슬 불변 영역 아미노산 서열은 서열번호: 3로 나타냄)이거나; 또는 제1 불변 영역은 천연 TCR γ 사슬 불변 영역, 예를 들어, 천연 인간 TCR γ 사슬 불변 영역 (예시적인 인간 TCR γ 사슬 불변 영역 아미노산 서열은 서열번호: 50로 나타냄) 또는 천연 마우스 TCR γ 사슬 불변 영역 (예시적인 마우스 TCR γ 사슬 불변 영역 아미노산 서열은 서열번호: 51로 나타냄)이다.
일부 구현예에서, 제1 불변 영역은 변형된 TCR α 사슬 불변 영역 또는 변형된 TCR γ 사슬 불변 영역이다.
일부 구현예에서, 변형된 TCR α 사슬 불변 영역은 마우스 TCR α 사슬 불변 영역에서 유래된 것으로, 트레오닌(T)과 같은 48번 위치의 아미노산은 야생형 마우스 TCR α 사슬 불변 영역과 비교하여 시스테인(C)으로 돌연변이된다.
일부 구현예에서, 변형된 TCR α 사슬 불변 영역은 마우스 TCR α 사슬 불변 영역으로부터 유래되고, 야생형 마우스 TCR α 사슬 불변 영역과 비교하여, 세린(S)과 같은 위치 112의 아미노산은 류신(L)으로 돌연변이되고, 메티오닌(M)과 같은 114번 위치의 아미노산은 이소류신 (I)로 변이되고, 그리고 글리신(G)과 같은 115번 위치의 아미노산은 발린(V)으로 돌연변이된다.
일부 구현예에서, 변형된 TCR α 사슬 불변 영역은 마우스 TCR α 사슬 불변 영역으로부터 유래되고, 야생형 마우스 TCR α 사슬 불변 영역과 비교하여 6번 위치의 아미노산 (예를 들어, E)은 D에 의해 치환되고, 13번 위치의 K는 R에 의해 치환되고, 그리고 15 내지 18번 위치의 아미노산이 결실된다.
일부 구현예에서, 변형된 TCR α 사슬 불변 영역은 마우스 TCR α 사슬 불변 영역으로부터 유래되고, 야생형 마우스 TCR α 사슬 불변 영역과 비교하여, 트레오닌(T)과 같은 48번 위치의 아미노산은 시스테인 (C)로 돌연변이되고, 세린(S)과 같은 112번 위치의 아미노산은 류신 (L)로 돌연변이되고, 메티오닌(M)과 같은 114번 위치의 아미노산은 이소류신 (I)로 변이되고, 그리고 글리신(G)과 같은 115번 위치의 아미노산은 발린(V)으로 돌연변이된다.
일부 구현예에서, 변형된 TCR α 사슬 불변 영역은 마우스 TCR α 사슬 불변 영역으로부터 유래되고, 야생형 마우스 TCR α 사슬 불변 영역과 비교하여, 6번 위치의 아미노산(예를 들어 E)은 D에 의해 치환되고, 13번 위치의 K은 R에 의해 치환되고, 15 내지 18번 위치의 아미노산은 결실되고, 트레오닌(T)과 같은 위치 48의 아미노산은 시스테인 (C)으로 돌연변이되고, 세린(S)과 같은 112번 위치의 아미노산은 류신 (L)로 돌연변이되고, 메티오닌(M)과 같은 114번 위치의 아미노산은 이소류신 (I)로 변이되고, 그리고 글리신(G)과 같은 115번 위치의 아미노산은 발린(V)으로 돌연변이되는, 변형된 T 세포 수용체.
일부 구현예에서, 변형된 TCR α 사슬 불변 영역은 불변 영역 엔도도메인이 결실된 마우스 TCR α 사슬 불변 영역으로부터 유래되며, 예를 들어, 136-137번 위치의 아미노산은 야생형 마우스 TCR α 사슬 불변 영역과 비교하여 결실된다.
일부 구현예에서, 제1 불변 영역은 서열번호: 1, 3, 5, 7, 8, 26, 41, 42 및 56 중 하나에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 불변 영역은 천연 TCR β 사슬 불변 영역, 예를 들어, 천연 인간 TCR β 사슬 불변 영역 (예시적인 인간 TCR β 사슬 불변 영역 아미노산 서열은 서열번호: 2으로 나타냄) 또는 천연 마우스 TCR β 사슬 불변 영역 (예시적인 마우스 TCR β 사슬 불변 영역 아미노산 서열은 서열번호: 4로 나타냄)이거나; 또는 제2 불변 영역은 천연 TCR δ 사슬 불변 영역, 예를 들어, 천연 인간 TCR δ 사슬 불변 영역 (예시적인 인간 TCR δ 사슬 불변 영역 아미노산 서열은 서열번호: 52로 나타냄) 또는 천연 마우스 TCR δ 사슬 불변 영역 (예시적인 마우스 TCR δ 사슬 불변 영역 아미노산 서열은 서열번호: 53으로 나타냄)이다.
일부 구현예에서, 제2 불변 영역은 변형된 TCR β 사슬 불변 영역; 또는 변형된 TCR δ 사슬 불변 영역이다.
일부 구현예에서, 변형된 TCR β 사슬 불변 영역은 마우스 TCR β 사슬 불변 영역에서 유래된 것으로, 트레오닌(S)과 같은 56번 위치의 아미노산은 야생형 마우스 TCR β 사슬 불변 영역과 비교하여 시스테인(C)으로 돌연변이된다.
일부 구현예에서, 변형된 TCR β 사슬 불변 영역은 마우스 TCR β 사슬 불변 영역으로부터 유래되고, 야생형 마우스 TCR β 사슬 불변 영역과 비교하여, 3번 위치의 아미노산(예를 들어 R)은 K에 의해 치환되고, 6번 위치의 아미노산(예를 들어 T)은 F에 의해 치환되고, 9번 위치의 K는 E에 의해 치환되고, 11번 위치의 S는 A에 의해 치환되고, 12번 위치의 L은 V에 의해 치환되고, 그리고 17 및 21 내지 25번 위치의 아미노산은 결실된다.
일부 구현예에서, 변형된 TCR β 사슬 불변 영역은 마우스 TCR β 사슬 불변 영역으로부터 유래되고, 야생형 마우스 TCR β 사슬 불변 영역과 비교하여, 세린(S)과 같은 56번 위치의 아미노산은 시스테인 (C)으로 돌연변이되고, 3번 위치의 아미노산 (예를 들어, R)은 K에 의해 치환되고, 6번 위치의 아미노산(예를 들어 T)은 F에 의해 치환되고, 9번 위치의 K는 E에 의해 치환되고, 11번 위치의 S는 A에 의해 치환되고, 12번 위치의 L은 V에 의해 치환되고, 그리고 17 및 21 내지 25번 위치의 아미노산은 결실된다.
일부 구현예에서, 변형된 TCR β 사슬 불변 영역은 불변 영역 엔도도메인이 결실된 마우스 TCR β 사슬 불변 영역으로부터 유래되며, 예를 들어, 167-172번 위치의 아미노산은 야생형 마우스 TCR β 사슬 불변 영역과 비교하여 결실된다.
일부 구현예에서, 변형된 TCR β 사슬 불변 영역은 서열번호: 2, 4, 6, 9, 27, 43, 및 49 중 하나에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다.
"항원 결합 영역"은 단독으로 또는 다른 항원 결합 영역과 조합하여 표적 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 도메인을 지칭한다.
일부 구현예에서, 항원 결합 영역은 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항체로부터 유래된다.
일부 구현예에서, 제1 또는 제2 항원 결합 영역은 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 표적 항원, 예를 들어, 제1 항원에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 영역 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 영역에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 구현예에서 항원 결합 영역은 단일 사슬 항체 (예를 들어, scFv) 또는 단일 도메인 항체 (예를 들어, 낙타 항체), 바람직하게는 항원 결합 영역은 단일 사슬 항체, 예컨대 scFv이다. 특정 구현예에서, 단일 사슬 항체는 링커를 통해 연결된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 (G4S)n이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수를 나타내고, 바람직하게는 n은 1 또는 3이다.
일부 구현예에서, CD19에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역은 서열번호: 44로 나타낸 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 및 서열번호: 45로 나타낸 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 서열번호: 44로 나타낸 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 및 서열번호: 45로 나타낸 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 링커를 통해 연결된다. 일부 구현예에서, 링커는 (G4S)n이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수를 나타내고, 바람직하게는 n은 1 또는 3이다.
일부 구현예에서, CD19에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역은 서열번호: 46으로 나타낸 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 및 서열번호: 47로 나타낸 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 서열번호: 46으로 나타낸 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 및 서열번호: 47로 나타낸 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 링커를 통해 연결된다. 일부 구현예에서, 링커는 (G4S)n이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수를 나타내고, 바람직하게는 n은 1 또는 3이다.
일부 구현예에서, CD19에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역은 서열번호: 39로 나타낸 scFv 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역은 서열번호: 54로 나타낸 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 및 서열번호: 55로 나타낸 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 서열번호: 54로 나타낸 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 및 서열번호: 55로 나타낸 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 링커를 통해 연결된다. 일부 구현예에서, 링커는 (G4S)n이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수를 나타내고, 바람직하게는 n은 1 또는 3이다.
일부 구현예에서, CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역은 서열번호: 56으로 나타낸 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 및 서열번호: 57로 나타낸 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 서열번호: 56으로 나타낸 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 및 서열번호: 57로 나타낸 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 링커를 통해 연결된다. 일부 구현예에서, 링커는 (G4S)n이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수를 나타내고, 바람직하게는 n은 1 또는 3이다.
일부 구현예에서, CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역은 서열번호: 38로 나타낸 scFv 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 항원 결합 영역 및 제2 항원 결합 영역은 서로 조합되어 표적 항원에 특이적으로 결합한다. 예를 들어, 제1 항원 결합 영역은 항체의 중쇄를 포함하는 반면, 제2 항원 결합 영역은 항체의 경쇄를 포함하고, 그 역도 마찬가지이다.
일부 구현예에서, 제1 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 가변 영역 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 가변 영역을 포함한 반면, 제2 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 항체 경쇄 가변 영역 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하여, 제1 항원 결합 영역 및 제2 항원 결합 영역은 서로 조합하여 제1 항원과 제2 항원 모두에 특이적으로 결합하도록 한다.
일부 구현예에서, 제1 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 가변 영역 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 경쇄 가변 영역을 포함한 반면, 제2 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 항체 경쇄 가변 영역 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하여, 제1 항원 결합 영역 및 제2 항원 결합 영역은 서로 조합하여 제1 항원과 제2 항원 모두에 특이적으로 결합하도록 한다.
일부 구현예에서, 제1 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 항체 경쇄 가변 영역 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 경쇄 가변 영역을 포함한 반면, 제2 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 가변 영역 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하여, 제1 항원 결합 영역 및 제2 항원 결합 영역은 서로 조합하여 제1 항원과 제2 항원 모두에 특이적으로 결합하도록 한다.
일부 바람직한 구현예에서, 제1 항원은 CD19이고 제2 항원은 CD20이다. 대안적으로, 일부 바람직한 구현예에서, 제1 항원은 CD20이고 제2 항원은 CD19이다.
특정 구현예에서, CD19에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 가변 영역은 서열번호: 44로 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호: 45로 나타낸 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, CD19에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 가변 영역은 서열번호: 46으로 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호: 47로 나타낸 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, CD20에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 가변 영역은 서열번호: 54로 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호: 55로 나타낸 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, CD20에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 가변 영역은 서열번호: 56으로 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호: 57로 나타낸 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, CD3γ, CD3δ, CD3ε 및/ 또는 CD3ξ는 인간 CD3γ, CD3δ, CD3ε 및/ 또는 CD3ξ이다. 일부 구현예에서, 인간 CD3γ는 서열번호: 28로 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 CD3γ는 서열번호: 29로 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 CD3γ는 서열번호: 30으로 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 CD3γ는 서열번호: 31로 나타낸 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 변형된 T 세포 수용체(TCR) 또는 TCR 복합체는 서열번호: 59로 나타낸 TCR α 사슬 및 서열번호: 60으로 나타낸 TCR β 사슬을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 변형된 T 세포 수용체(TCR) 또는 TCR 복합체를 포함하는 단리된 치료적 면역 세포가 본 명세서에 제공된다.
일부 구현예에서, 면역 세포는 T 세포이다. 다른 구현예에서, 면역 세포는 NK 세포이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 TCR α 사슬, TCR β 사슬, TCR γ 사슬, TCR δ 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 적어도 하나를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공하고, 적어도 하나의 외인성 기능적 엔도도메인은 TCR α 사슬, TCR β 사슬, TCR γ 사슬, TCR δ 사슬, CD3 ε, CD3 γ, CD3 δ 및 CD3 ξ 중 적어도 하나의 C-말단에 연결된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 TCR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 그의 C-말단에서 적어도 하나의 공동자극 분자 엔도도메인에 연결된 TCR α 사슬 및/또는 TCR β 사슬을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 i) α 사슬을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, ii) β 사슬을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 iii) 동일한 해독틀에서 i)와 ii) 사이에 위치하는 자가-절단 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. α 사슬을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 β 사슬을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 5' 말단 또는 3' 말단에 위치할 수 있다.
일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 그의 C-말단에서 적어도 하나의 공동자극 분자 엔도도메인에 연결된 TCR γ 사슬 및/또는 TCR δ 사슬을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 i) γ 사슬을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, ii) δ 사슬을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 iii) 동일한 해독틀에서 i)와 ii) 사이에 위치하는 자가-절단 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. γ 사슬을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 δ 사슬을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 5' 말단 또는 3' 말단에 위치할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "자가 절단 펩티드"는 세포 내에서 자가 절단을 수행할 수 있는 펩티드를 의미한다. 예를 들어, 자가 절단 펩티드는 세포 내에서 프로테아제에 의해 인식되고 특이적으로 절단되도록 프로테아제 인식 부위를 함유할 수 있다.
대안적으로, 자가 절단 펩티드는 2A 폴리펩티드일 수 있다. 2A 폴리펩티드는 바이러스의 짧은 펩티드의 일종이고, 번역 동안에서 자가 절단이 일어난다. 2개의 상이한 표적 단백질이 2A 폴리펩티드로 연결되어 동일한 해독틀에서 발현될 때, 두 표적 단백질은 거의 1:1의 비율로 생성된다. 일반적인 2A 폴리펩티드는 돼지 테코바이러스-1의 P2A, 토세아 아시그나 바이러스의 T2A, 말 비염 A 바이러스의 E2A 및 구제역 바이러스의 F2A일 수 있다. 그 중에서 P2A가 절단 효율이 가장 높으므로 바람직하다. 이들 2A 폴리펩티드의 다양한 기능적 변이체는 당업계에 공지되어 있으며, 이는 또한 본 발명에서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 서열번호: 58로 나타낸 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 조절 서열에 작동가능하게 연결된 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 제공한다.
본 발명의 "발현 벡터"는 선형 핵산 단편, 환형 플라스미드, 바이러스 벡터 또는 번역이 가능한 RNA(예를 들어 mRNA)일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 발현 벡터는 렌티바이러스 벡터와 같은 바이러스 벡터이다.
용어 "조절 서열" 및 "조절 요소"는 코딩 서열의 상류(5' 비-코딩 서열), 중간 또는 하류(3' 비인코딩 서열)에 위치한 뉴클레오티드 서열을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용되며, 관련 코딩 서열의 전사, RNA 처리 또는 안정성 또는 번역에 영향을 미친다. 발현 조절 요소는 관심 뉴클레오티드 서열의 전사, RNA 처리 또는 안정성, 또는 번역을 제어할 수 있는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 조절 서열은 프로모터, 번역 리더 서열, 인트론, 인핸서, 및 폴리아데닐화 인식 서열을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "작동가능하게 연결된"은 조절 요소(예를 들어, 프로모터 서열, 전사 종결 서열 등에 제한되지 않음)가 핵산 서열(예를 들어, 코딩 서열 또는 열린 해독틀)을 의미하고, 뉴클레오타이드 서열 전사가 전사 조절 요소에 의해 제어 및 조절되도록 한다. 조절 요소 영역을 핵산 분자에 작동가능하게 연결하기 위한 기술은 당업계에 공지되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 발현 벡터를 면역 세포에 도입하는 것을 포함하는, 본 발명의 치료적 면역 세포를 제조하는 방법을 제공한다.
T 세포 또는 NK 세포와 같은 본 발명의 면역 세포는 말초 혈액 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 복수, 늑막 삼출액, 비장 조직, 및 종양을 비롯한 다수의 비제한적 공급원으로부터 다양한 비제한적 방법에 의해 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 건강한 공여자 또는 암으로 진단된 환자로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 뚜렷한 표현형 프로파일을 나타내는 세포의 혼합 집단의 일부일 수 있다. 예를 들어, T 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 단리한 다음, 특정 항체로 활성화 및 증폭하여 얻을 수 있다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, T 세포와 같은 면역 세포는 대상체의 자가 세포로부터 유래된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "자가"는 대상체를 치료하는데 사용되는 세포, 세포주 또는 세포 집단이 대상체로부터 유래됨을 의미한다. 일부 구현예에서, T 세포와 같은 면역 세포는 대상 인간 백혈구 항원(HLA)과 양립가능한는 공여자와 같은 동종이형 세포로부터 유래된다. 공여자로부터의 세포는 표준 프로토콜을 사용하여 비-동종반응성 세포로 전환될 수 있고 필요에 따라 복제되어 한 명 이상의 환자에게 투여될 수 있는 세포를 생산할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 치료적 면역 세포 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 모든 생리적으로 양립가능한 용매, 분산매, 코팅물, 항균 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의해)에 적합하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체의 질환 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 치료적 면역 세포의 용도를 제공한다.
본원에서 사용되는 "대상체"는 본 발명의 세포, 방법 또는 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 질환(예를 들어, 암)을 앓고 있거나 앓기 쉬운 유기체를 지칭한다. 비제한적인 예는 인간, 소, 랫트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 소, 사슴, 및 다른 비-포유동물을 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 치료적 면역 세포 또는 약제학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암과 같은 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량" 또는 "유효량"은 대상체에게 투여된 후 적어도 치료 효과를 생성하기에 충분한 물질(substance), 화합물, 재료 또는 세포의 양을 지칭한다. 따라서 질환 또는 장애의 증상을 예방, 치유, 개선, 차단 또는 부분적으로 차단하는 데 필요한 양이다. 예를 들어, 본 발명의 세포 또는 약제학적 조성물의 "유효량"은 바람직하게는 장애 증상의 중증도 감소, 장애의 무증상 기간의 빈도 및 기간 증가, 또는 장애로 인한 손상 또는 상해의 예방을 초래할 수 있다. 예를 들어, 종양 치료를 위해, 본 발명의 세포 또는 약제학적 조성물의 "유효량"은 바람직하게는 미치료 대상체와 비교하여 종양 세포 성장 또는 종양 성장을 적어도 약 10%, 바람직하게는 적어도 약 20%, 더 바람직하게는 적어도 약 30%, 더 바람직하게는 적어도 약 40%, 더 바람직하게는 적어도 약 50%, 더 바람직하게는 적어도 약 60%, 더 바람직하게는 적어도 약 70%, 및 더 바람직하게는 적어도 약 80%까지 억제할 수 있다 종양 성장을 억제하는 능력은 인간 종양에서 효능을 예측할 수 있는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 당업자에게 공지된 테스트에 의해 시험관 내에서 결정될 수 있는 종양 세포의 성장을 억제하는 능력을 조사함으로써 평가를 수행하는 것이 가능하다.
실제로, 본 발명의 약제학적 조성물에서 세포의 용량 수준은 특정 환자, 조성물 및 투여 경로에 대해 환자에게 독성 없이 원하는 치료 반응을 효과적으로 달성할 수 있는 활성 성분의 양을 얻기 위해 변할 수 있다. 선택된 용량 수준은 본 발명의 적용된 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 적용된 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 특정 조성물과 조합된 적용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 상태, 치료될 환자의 일반적인 건강 및 병력, 및 의료 분야에서 알려진 유사한 요인을 비롯하여 다양한 약동학적 인자에 따라 달라진다.
본 발명에 따른 치료적 면역 세포 또는 약제학적 조성물 또는 약물의 투여는 주사, 주입, 이식(implantation) 또는 이식(transplantation)과 같은 임의의 편리한 방식으로 수행될 수 있다. 본 명세서에 기재된 세포 또는 조성물의 투여는 정맥내, 림프내, 진피내, 종양내, 수질내, 근육내, 또는 복강내 투여일 수 있다. 한 구현예에서, 본 발명의 세포 또는 조성물은 바람직하게는 정맥내 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 다양한 양태의 구현예에서, 질환은 CD19 및/또는 CD20 관련 질환, 예컨대 CD19 및/또는 CD20 비정상 발현 관련 질환, 예컨대 CD19 및/또는 CD20 관련 암이다. 암은 B-세포 악성 종양, 예컨대 만성 또는 급성 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프모구성 백혈병 포함), 림프구성 림프종, 비-호지킨 림프종, 및 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 CD19 및/또는 CD20 양성 암이다.
실시예
실시예
1: STAR의 개선
1. 야생형 T 세포 수용체 및 그것의 불변 영역-
돌연변이된
STAR 분자의 설계
1.1 STAR의 프로토타입 설계
분비된 항체 (항체, Ab) 또는 B 세포에 의해 생성된 B-세포 수용체 (BCR)은 유전적 구조, 단백질 구조 및 공간 형태의 관점에서 T-세포 수용체 (TCR)와 큰 유사성을 갖는다. 항체 및 TCR 둘 모두는 가변 영역 및 불변 영역으로 이루어지고, 이에서 가변 영역은 항원-인식 및 결합의 역할을 하고, 한편 불변 영역 도메인은 구조적 상호작용 및 신호 전달의 역할을 한다. TCR α 및 β 사슬 (또는 TCR γ 및 δ 사슬)의 가변 영역을 항체의 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)으로 대체함으로써, 합성 T-세포 수용체 및 항체 수용체 (STAR/WT-STAR)로 지칭되는 인공적 합성 키메라 분자는 도 1 (좌측)에 나타난 이의 구조로 작제될 수 있다.
STAR 분자는 2개의 사슬을 갖고, 여기서 제1 사슬은 항원 인식 서열 (예컨대 항체 중쇄 가변 영역)을 T 세포 수용체 α 사슬 (TCR α)의 불변 영역 (C α)와 융합함으로써 수득되고, 제2 사슬은 항원 인식 서열 (예컨대 항체 경쇄 가변 영역)을 T 세포 수용체 β 사슬 (TCR β)의 불변 영역 (C β)와 융합함으로써 수득된다. 작제물에서의 항원 인식 도메인 (예컨대 VH, VL 또는 scFv) 및 불변 도메인 (TCR α, β, γ 및 δ의 불변 도메인)은 배열되고 조합되어 상이한 배열을 가지지만 유사한 기능을 갖는 다양한 작제물을 형성할 수 있다.
T 세포에서 발현 후, STAR 분자의 제1 및 제2 사슬은 소포체에서 내인성 CD3 ε δ, CD3 γ ε 및 CD3 ζ 사슬과 조합되어 8개의 서브유닛 복합체를 형성할 것이고, 이는 복합체의 형태로 세포막의 표면 상에 존재한다. 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프 (ITAM)은 YxxL/V의 그것의 보존 서열을 갖는 TCR 분자에서의 신호 전달 모티프이다. CD3 ε, δ, γ 및 ε 사슬의 엔도도메인은 하나의 ITAM 서열을 포함하고, CD3 ζ 사슬의 것은 3개의 ITAM 서열을 포함하고, 이로써 완전한 STAR 복합체는 총 10개의 ITAM 서열을 갖는다. STAR 수용체의 항원 인식 서열이 그것의 특이적 항원에 결합하는 경우, 세포내 ITAM 서열은 연속적으로 인산화될 것이고, 이는 이후 결국 다운스트림 신호전달 경로를 활성화시키고, 이는 전사 인자 예컨대 NF-κ β, NFAT, 및 AP-1을 활성화시켜 T 세포의 활성화를 개시하고 효과기 기능을 생성한다. 발명자에 의한 이전의 연구는 STAR가 종래의 키메라 항원 수용체 CAR보다 더 양호하게 T 세포를 활성화시킬 수 있고, 항원 자극의 부재하의 배경 활성화는 상당하게 감소되고, 이에 따라 유의미한 장점을 갖는다 (중국 발명 특허 출원 번호 201810898720.2 참조). 그러나, STAR에 대한 추가의 개선이 여전히 요망된다.
1.2. 돌연변이체 STAR (mut-STAR) 및 막횡단 도메인과 변형된 엔도도메인을 갖는 STAR (ub-STAR)의 설계
STAR 프로토타입 설계는 인간화된 TCR α/β 사슬 (또는 TCR γ 및 δ 사슬) 불변 영역 서열 (야생형 인간 TCR α 불변 영역, 서열번호: 1; 야생형 인간 TCR β 불변 영역, 서열번호: 2)을 사용한다. 인간, 영장류 및 쥣과 TCR α/β 사슬 (마우스 TCRaC-WT, 서열번호: 3; 마우스 TCRbC-WT, 서열번호: 4)의 불변 영역 서열이 고도로 보존되고, 또한 동일한 중요 아미노산 서열을 갖기 때문에, 그것은 서로 대체될 수 있다.
T 세포로 전달된 후, STAR 분자는 불변 영역을 통해 T 세포의 내인성 TCR과 불일치될 것이다. 한편으로는, 이 불일치 문제는 STAR 분자의 올바른 쌍형성(pairing)의 효율을 감소시킬 수 있고 그것의 기능을 약화시키며, 다른 한편으로는 이는 불일치로 인해 알려지지 않은 특이성의 가능성을 증가시킬 수 있고 안정성 위험을 증가시킨다. 이러한 문제를 해결하기 위해, STAR 분자의 불변 영역은 발명자들에 의해 쥣과 서열로 대체되어 인간 T 세포로의 전달 후 STAR 분자의 기능을 향상시켰다. STAR 분자의 설계를 추가로 최적화하기 위해, 시스테인 돌연변이는 발명자들에 의해 STAR 분자에 대해 수행되어 분자간 디설파이드 결합을 도입하였고, 그에 따라 STAR 분자의 2개의 사슬 간에 상호 쌍형성을 향상시키고, 내인성 TCR과의 불일치를 감소시켰다. 구체적으로, 위치 48에서의 트레오닌 (T)는 TCR α 사슬 불변 영역에서 시스테인 (C) (마우스 TCRaC-Cys, 서열번호: 5)로 돌연변이되었고, 위치 56에서의 세린 (S)는 TCR β 사슬 불변 영역에서 시스테인 (C) (마우스 TCRbC-Cys, 서열번호: 6)로 돌연변이되었다. 2개의 새롭게 첨가된 시스테인은 STAR의 2개의 사슬 간에 디설파이드 결합을 형성할 것이고, 그에 따라 STAR의 2개의 사슬과 내인성 TCR 사슬 간의 불일치를 감소시키고, STAR 분자가 보다 안정한 안정한 복합체를 형성하는 것을 지원하여, 이에 따라 더 나은 기능을 얻는다. 또한, STAR 분자의 설계를 추가로 최적화하기 위해, 소수성 아미노산 치환이 STAR 분자의 막횡단 도메인에 대해 발명자들에 의해 수행되어 STAR 분자의 안정성을 증가시키고, 그것이 보다 더 지속되는 기능을 수행하도록 지원하였다. 구체적으로, 3개의 아미노산 돌연변이는 TCR α 사슬 불변 영역의 막횡단 도메인 중 아미노산 위치 111 내지 119에서 수행되었다: 위치 112에서의 세린 (S)는 류신 (L)으로 돌연변이되었고, 위치 114에서의 메티오닌 (M)은 이소류신 (I)으로 돌연변이되었고, 위치 115에서의 글리신 (G)는 세린 (V)로 돌연변이되었다. 이 영역에서의 전체의 아미노산 서열은 LSVMGLRIL로부터 LLVIVLRIL로 변화되었고, 이러한 변형은 마우스 TCRaC-TM9로 지칭되었고, 이는 서열번호: 7의 불변 영역 서열을 생성하였다. 이러한 설계는 막횡단 도메인의 소수성을 증가시켰고, TCR 막횡단 도메인에 의해 운반된 양전하에 의해 야기된 불안정성을 상쇄시켜 세포막 상에서 STAR 분자가 보다 안정하게 만들고, 이에 따라 도 1 (중간)에 나타난 이의 구조로 더 나은 기능을 얻는다.
TCR이 항원에 결합되고 활성화가 완료된 후, TCR 분자의 엔도도메인 및 막횡단 도메인에서의 라이신은 유비퀴틴 활성화 효소, 유비퀴틴 결합 효소 및 유비퀴틴 리가제 유비퀴티네이트에 의해 일련의 유비퀴틴화 반응을 통해 유비퀴틴 변형에 가해졌고, 그에 따라 T 세포 세포내이입을 일으키고, 리소좀에 의한 추가의 분해를 위해 세포로의 TCR 분자의 세포내이입을 유도하고, 이에 따라 T 세포막의 표면 상에서의 TCR 분자의 농도를 감소시켜, T 세포 활성화의 효과의 연속적인 감소를 초래하였다. mut-STAR 분자의 α 및 β 사슬의 막횡단 도메인 또는 엔도도메인에서의 아미노산은 발명자들에 의해 변형되었고, 이는 하기를 포함하였다: STAR 분자의 α 사슬 불변 영역의 엔도도메인과 β 사슬 불변 영역의 막횡단 도메인에서의 라이신을 아르기닌으로 돌연변이시키는 것, 마우스 TCR α C-Arg mut (서열번호: 8)의 불변 영역 서열 및 마우스 TCR β C-Arg mut (서열번호: 9)의 불변 영역 서열을 각각 생성하여 라이신 유비퀴틴화에 의해 야기된 STAR 분자의 세포내이입을 감소시키는 것. 이러한 설계는 STAR 분자의 막횡단 도메인 및 엔도도메인의 유비퀴틴화의 가능성을 감소시켰고, 이에 따라 STAR 분자의 세포내이입을 감소시키고, 세포막 상에서 STAR 분자를 보다 안정하게 하고, 도 1 (우측)에 나타난 이의 구조로 더 나은 기능을 얻었다.
2. 공동자극
수용체
엔도도메인을
포함하는 야생형 및 돌연변이체 STAR 분자의 설계
mut-STAR 세포의 생체 내 증식 능력, 유효 생존 시간 및 종량 미세 환경으로 침투하여 표적 세포를 효율적으로 사멸시키는 능력을 개선하기 위해, 새로운 구조가 본 발명자들에 의해 설계되었고, 여기서, mut-STAR 복합체는 변형되었고, 향상된 mut-STAR 세포는 필요에 따라 TCR-T의 임상 반응을 개선하고 지속적인 치유 효과를 실현하기 위해 맞춤화될 수 있다.
2.1. 공동자극 분자 수용체 엔도도메인을 포함하는 mut-STAR 분자 (co-STAR) 의 설계
TCR은 모든 T 세포의 표면 상의 특별한 마커이고, 이는 αβ TCR과 γ δ TCR로 나누어질 수 있고, 이의 상응하는 T 세포는 각각 αβ T 세포 및 γ δ T 세포이다. αβ-STAR 및 tγ δ-STAR는 각각 발명자들에 의해 공동자극 신호로 변형되어 각각 αβ T 세포 및 γ δ T 세포의 성능이 개선되었다.
αβ T 세포의 TCR은 총 T 세포의 90%-95%를 차지하는 TCR α 및 TCR β 사슬로 이루어진다. αβ TCR은 가변 영역 및 불변 영역으로 이루어지고, 이에서 가변 영역은 넓은 다양성을 가지고, 항원 인식 및 결합의 역할을 하고, 한편 불변 영역 도메인은 구조적 상호작용 및 신호 전달의 역할을 한다. T 세포의 독성 및 증식 지속성을 향상시키기 위해, 본 발명에 따르면, 인간화된 공동자극 수용체의 엔도도메인 서열을 αβ-STAR 불변 영역의 C-말단에 도입하여 (도 2), STAR T 세포 기능의 영향을 연구한다. 본 발명의 STAR 불변 영역은 비변형된 WT-STAR 불변 영역, 추가의 분자간 디설파이드 결합을 함유하는 cys-STAR 불변 영역, 뮤린화된 hm-STAR 불변 영역, 및 하위섹션 1에 기재된 3개의 변형과 조합되는 mut-STAR를 포함한다. 공동-자극 신호전달 구조는 각각 서열번호: 10, 서열번호: 11, 서열번호: 12, 서열번호: 13, 서열번호: 14 및 서열번호: 15의 서열을 갖는 CD40, OX40, ICOS, CD28, 4-1BB 또는 CD27의 세포내 신호 전달 도메인을 포함한다. 공동-자극 엔도도메인은 TCR α 사슬 또는 TCR β 사슬 또는 TCR α 사슬과 β 사슬 (co-STAR) 둘다의 C-말단에 연결될 수 있다. 또한, 공동-자극 엔도도메인은 직접적으로 또는 링커 G4S/(G4S)n (G4S 링커 서열은 각각 서열번호: 16, 서열번호: 17, 서열번호: 18, 서열번호: 19, 서열번호: 20, 서열번호: 21, 서열번호: 22, 서열번호: 23, 서열번호: 24, 서열번호: 25임)을 통해 TCR 불변 영역의 C-말단, 또는 결실된 TCR 분자 (시스테인 치환과 소수성 영역 변형 둘 모두를 포함하는 엔도도메인-결실된 TCR α 사슬 불변 영역 (마우스 TCRaC-del mut, 서열번호: 26), 시스테인 치환을 포함하는 엔도도메인-결실된 TCR β 사슬 불변 영역 (마우스 TCRβC-del mut, 서열번호:27)) (co-링커-STAR, 도 3)의 C-말단에 연결될 수 있다.
γ δ T 세포의 TCR은 TCR γ 및 TCR δ 사슬로 이루어지고, γ δ T 세포는 3개의 하위군으로 나누어질 수 있다: TCR δ 사슬의 유형에 기초한 γ δ 1, γ δ 2 및 γ δ 3, 상이한 하위군은 인간 신체에서 상이한 분포도를 가짐. γ δ T 세포는 MHC-제한 방식으로 항원을 인식하고, 이는 병원체 및 종양을 감시하는 중요한 역할을 한다. 실험은 CD28 또는 4-1BB, 및 유사한 공동자극 신호가 γ δ T 세포의 활성화 및 증식에 있어서 중요한 역할을 하였음을 나타내었다. 인간 공동자극 분자 수용체의 엔도도메인 서열은 각각 발명자들에 의해 TCR γ 및 TCR δ의 C 말단에 도입되어 (도 2, 우측), γ δ T 세포의 성능을 개선하였다.
2.2. 공동자극 분자 수용체 엔도도메인을 포함하는 CD3 분자 (co-CD3-STAR)의 설계
CD3 서브유닛은 γ 사슬, δ 사슬, ε 사슬 및 ζ 사슬을 포함하고, 엑토도메인로부터 엔도도메인에 신호를 전달하는, TCR 분자와 함께 T 세포 수용체 복합체를 형성하고, 이로써 세포의 상태 및 자극에 대한 반응을 조절한다. 향상된 TCR T 세포를 설계하고 생체 내 T 세포의 종양 사멸 능력, 증식 능력 및 생존 시간을 개선하기 위해, CD3 분자는 인간 공동자극 분자 수용체 엔도도메인을 CD3 γ 사슬 (서열번호: 28), δ 사슬 (서열번호: 29), ε 사슬 (서열번호: 30) 및 ζ 사슬 (서열번호: 31)의 C 말단에 도입함으로써 발명자들에 의해 변형되었다 (도 4). 변형된 CD3 분자는 mut-STAR T 세포에서 발현되어 그것의 기능이 개선되었다.
2.3. 사이토카인 수용체 (사이토카인-STAR, CK-STAR)의 자극 영역을 포함하는 CD3 분자의 설계
사이토카인은 T 세포의 증식, 항종양 및 분화에 있어서 중요한 역할을 한다. 상이한 사이토카인은 그것의 각각의 수용체와 조합되어 엑토도메인으로부터 엔도도메인에 신호를 전달하고, 이로써 세포의 상태 및 자극에 대한 반응을 조절한다. 또한, 연구는 다운스트림 분자 STAT5 (서열번호: 35)가 IL-2 수용체 엔도도메인에서 캐스케이드 반응에 의해 활성화되고, 이에 따라 세포 증식 관련 분자의 전사를 향상시키고, CAR-T 세포의 증식 능력을 향상시켰음을 나타내었다. 향상된 STAR-T 세포를 설계하고 생체 내 T 세포의 종양 사멸 능력, 증식 능력 및 생존 시간을 개선하기 위해, STAR 분자는 인간 사이토카인 수용체의 세포내 신호 전달 도메인 (예를 들어, IL-2 β 수용체 엔도도메인 IL2Rb, 서열번호: 32; IL-7 α 수용체 엔도도메인, 서열번호: 33; IL-21 수용체 엔도도메인, 서열번호: 34 등))을 TCR α 사슬 또는 β 사슬 또는 α 및 β 사슬 둘다의 C-말단에 연결함으로써, 또는 G4S (IL-2RbQ, 서열번호: 36; IL-7RbQ, 서열번호: 37)를 통해 STAT5 활성화 모이어티를 IL-2 β 또는 IL-7R α 수용체 엔도도메인에 추가로 연결함으로써 발명자들에 의해 변형되었다 (도 5).
3. 공동-자극 분자 수용체
엔도도메인을
포함하는 야생형 및 돌연변이체 STAR 분자의 벡터의 작제
3.1 벡터 공급원
바이러스 벡터, 플라스미드 벡터 등을 포함하는 본 발명에 사용되는 벡터는 상업 회사로부터 구입하거나 이에 의해 합성되었고, 이들 벡터의 전장 서열을 얻고, 특이적 절단 부위는 알려져 있다.
3.2. 단편 공급원
본 발명에 언급된 TCR은 본 발명에 사용되는 WT-STAR, mut-STAR, ub-STAR, co-STAR, co-링커-STAR, CK-STAR, co-CD3-STAR 등을 포함하는 임의의 기능적 TCR일 수 있다. 본 발명에 사용된 유전자 단편, 예컨대 TCR의 가변 영역, TCR의 불변 영역, 공동-자극 분자 수용체의 엔도도메인, 사이토카인 수용체의 세포내 신호 전달 영역, 태그 서열, 링커 등은 모두 상업 회사에 의해 합성되었다. 이들 유전자 단편은 PCR에 의해 연결되었다.
이 실시예에서, TCR 복합체의 최적화는 서열번호: 38 (항체 표적화 CD20으로부터 유래됨, OFA)에 나타낸 ScFv 및/또는 서열번호: 39 (항체 표적화 CD19로부터 유래됨, FMC63)에 나타낸 ScFv를 포함하는 STAR를 사용하여 검증되었고, 서열번호: 40 (적색 형광 단백질, RFP)에 나타낸 RFP 단백질만을 발현하는 공시험 모의(Mock) 대조군 그룹과 비교하였다.
3.3. 벡터 작제
본원에 사용되는 렌티바이러스 벡터는 pHAGE-EF1 α-IRES-RFP이었고, 여기서 선형 벡터는 제한 효소 Not I/Nhe I에 의해 수득되었고, 유전자 단편은 합성 및 PCR에 의해 수득되었고, 완전한 벡터는 상동 재조합에 의해 수득되었다.
4 세포주의 작제:
4.1 플라스미드 pHAGE-루시퍼라제-GFP의 작제
렌티바이러스 벡터로서, pHAGE는 안정적으로 표적 세포의 게놈에 표적 유전자를 삽입할 수 있고, 이는 안정한 세포주를 작제하기 위한 중요한 방식이다. 루시퍼라제는 촉매적 활성을 갖는 일종의 효소이었고, 이는 기질의 화학적 자체발광을 촉매화하여 표적 세포 발현 루시퍼라제를 안정적으로 만들 수 있고, 표적 세포의 수는 기질을 첨가한 후에 표시될 수 있고, 이에 따라 표적 세포에 대한 기능 세포의 효과를 반영할 수 있다. 제한 엔도뉴클레아제 NotI/ClaI 절단 부위를 수반하는 pHAGE-EF1A 벡터는 2개의 효소에 의해 절단되었고, 루시퍼라제 및 GFP 서열은 NCBI에 의해 수득되었고, 단편은 오버랩 PCR을 사용하여 루시퍼라제 유전자를 GFP 유전자와 조합함으로써 상업 회사인 Ruiboxingke에 의해 합성되었고, 그 다음 루시퍼라제-GFP 단편은 상동 재조합에 의해 pHAGE 벡터에 연결되었다.
4.2 루시퍼라제를 수반하는 표적 세포주의 작제
루시퍼라제 및 GFP를 수반하는 렌티바이러스 벡터가 성공적으로 작제된 후, 렌티바이러스는 Lenti-X-293T에 의해 팩킹되었고, 렌티바이러스 용액은 PEG8000에 의해 농축되었고, 바이러스 역가는 구배 희석법에 의해 측정되었고, 그 다음 림프종 세포주 Raji를 감염시켰고, 감염하고 72 시간 후, 형광 현미경에 의해 GFP 양성 세포가 존재하는지 관찰하였고, 그 다음 GFP 양성 세포를 유세포 분류기(flow sorter)에 의해 분류하였고, 단일클론성 세포를 라이브러리 구축 및 보존을 위해 선택하였다. 동시에, 루시퍼라제 기질을 표적 세포와 인큐베이션하기 위해 사용하였고, 루시퍼라제의 발현 및 검출 수준은 검출되어 발현 수준을 결정하였다.
4.3 TCR α-β 녹아웃 Jurkat 세포주의 작제
TCR의 구조 및 서열 특징에 기초하여, 가이드 서열은 α 및 β 사슬의 불변 영역에서 설계되어 TCR α-β-Jurkat 세포주를 작제하였다. TCR α 및 β 사슬의 불변 영역의 엑손 서열은 NCBI에서 수득되었고, TCR α 및 β 사슬의 불변 영역의 엑손 1 서열을 결과에 기초하여 가이드 서열을 설계하기 위해 tools.genome-engineering.org 웹사이트에 제출하였고, 올리고 서열을 합성하였고, 그 다음 sgRNA-LentiCRISPR 렌티바이러스 벡터 (Aidi gene으로부터 구입)를 작제하였다. α 사슬의 가이드 서열을 LentiCRISPR-puro에 연결하였고, β 사슬의 가이드 서열을 LentiCRISPR-BSD에 연결하였다.
sgRNA-LentiCRISPR 렌티바이러스: HEK-293T의 패키징을 미리 10 cm 접시에 놓고, 세포가 80%-90%까지 성장되었을 때, 형질감염 시스템을 HEK-293T에 첨가하였고, 세포를 배양을 위해 37℃에서 다시 인큐베이터에 넣었다. 이 시점을 0 시간으로 카운팅하였고; 형질감염하고 12시간 후, 새로운 10% FBS-DMEM을 첨가하였다. 바이러스를 형질감염하고 48 시간 및 72 시간 후 수집하였다. 바이러스를 포함하는 배양 배지를 원심분리하고 여과하고, PEG8000와 혼합하고, 12시간 초과 동안 4℃에서 두었고, 그 다음 30분 동안 3500 rpm으로 원심분리하였고, 상청액을 폐기하고 적절한 부피의 배지로 재현탁하고 침전시켰다. 생성물을 -80℃에서 냉동시키거나, 또는 직접적으로 사용하였다.
Jurkat T 세포의 감염 및 스크리닝 및 단일클론성 세포주의 식별: Jurkat T 세포를 12- 또는 24-웰 플레이트에 접종하였고, 이어서 동시에 적절한 부피를 가진 α 사슬 및 β 사슬의 sgRNA-LentiCRISPR 바이러스뿐만 아니라 폴리브렌을 첨가하고 (총 부피에 기초하여 1: 1000의 비로 첨가됨), 웰을 혼합하였다. 원심분리 감염을 90분 동안 32℃에서 1000 rpm으로 수행하였다. 생성물을 37℃에서 인큐베이션에 배치하고 0 시간으로 카운팅하였고; 액체는 10 내지 12 시간 후 변화되었고; 48시간 후, 퓨로마이신 및 BSD를 적절한 최종 농도로 첨가되었고, 추가의 48 시간 동안 처리한 후, 나타낸 바와 같이, 감염되지 않은 대조군에서의 세포는 모두 사멸되었다. 생존 세포를 흡입하고, 원심분리하고, 완전 배지에서 배양하여 TCR α-β-Jurkat 세포 은행을 수득하였다. TCR α-β-Jurkat 세포 은행으로부터의 단일 세포를 유세포 분류기 Aria에 의해 96-웰 플레이트로 분류하였고, 배양하고 2주 후, 성장된 모노클론을 증폭 배양을 위해 흡인하였다. 단일클론성 세포주를 각각 TCR α 사슬 및 β 사슬 항체로 식별하였고, 결핍된 두 사슬을 가진 세포주를 증폭시켜 내인성 TCR 녹아웃 Jurkat-T 세포주를 수득하였다.
5. T 세포를 형질도입하기 위한 바이러스 패키징 시스템의 작제
5.1 렌티바이러스 시스템 및 패키징 방법 (상이한 제너레이션)
Lentix-293T 세포를 5×105/mL로 10 cm 배양 접시에 접종하였고, 5% CO2와 함께 37℃에서 인큐베이터에서 배양하였고, 세포 밀도가 약 80% (현미경하에 관찰됨)에 도달되었을 때 형질감염을 수행하였다. 3개의 플라스미드를 PMD2.G: PSPAX: 전달 플라스미드의 1:2:3 비에 따라 500 μL의 무혈청 DMEM과 혼합하였다. 54 μL의 PEI-Max 및 500 uL의 무혈청 DMEM을 균일하게 혼합하였고, (PEI-Max 대 플라스미드의 3:1 부피-질량 비로) 실온에서 5분 동안 정치시켰다. PEI-max 혼합물을 플라스미드 혼합물에 천천히 첨가하고, 부드럽게 취입하고, 고르게 혼합하고, 그 다음 15분 동안 실온에서 정치시켰다. 최종 혼합물을 배양 배지에 천천히 첨가하고, 고르게 혼합하였고, 그 다음 12시간 또는 16시간 동안 또 다른 배양을 위해 인큐베이터로 다시 넣고, 그 다음 다른 배양을 위해 6% FBS DMEM 배지로 변화시켰고, 바이러스 용액을 48시간 및 72시간 시점에 수집하였다.
5.2 바이러스 역가 측정
Jurkat-C5 세포를 1.5×105 세포/mL로 편평 바닥 96-웰 플레이트에 접종하였고, 10% FBS 및 0.2 μL 1000 × 폴리브렌을 함유하는 100 uL의 1640 배지를 각 웰에 첨가하였다. 1640 완전 배지를 사용하여 10배 희석으로 바이러스 희석을 수행하였고, 바이러스 스톡 용액으로 결정할 때 제1 웰에서의 바이러스 용량은 100 μL이거나, 농축 용액으로 결정할 때 1 μL이었다. 희석된 세포를 100 μL/웰로 바이러스 웰에 첨가하고, 32℃에서 혼합하고, 90분 동안 1500 rpm으로 원심분리하였고, 72시간 동안 5%CO2와 함께 37℃에서 인큐베이터에서 배양하였다. 편평 바닥 96-웰 플레이트로부터의 세포를 둥근 바닥 96-웰 플레이트로 흡인하고, 5분 동안 4℃에서 1800 rpm으로 원심분리하였고, 상청액을 폐기하였다. 200 uL의 1×PBS를 첨가한 후, 원심분리를 5분 동안 4℃에서 1800 rpm으로 수행하였고, 상청액을 폐기하였다. 200 uL의 4% 조직 고정액을 첨가하였고, 생성된 용액을 빛으로부터 멀리 두고, 유세포 분석으로 측정하였다. 감염 효율을 유세포 분석에 의해 측정하였고, 식: 역가 (TU/mL) = 1.5 ×104× 양성률/바이러스 부피 (μL) × 1000에 따라 역가를 계산할 때 2-30%의 유효율(effection rate)을 가진 웰을 선택하였다. 다음의 플라스미드의 바이러스를 상기 방법에 의해 패키징하였다: pHAGE-EF1A-IRES-RFP, WT-STAR, mut-STAR, co-WT-STAR (αβ-4-1BB-WT, αβ-CD27-WT, αβ-CD28-WT, αβ-ICOS-WT, αβ-OX40-WT, αβ-OX40-WT), co-STAR (αβ-4-1BB, αβ-CD27, αβ-CD28, αβ-ICOS, αβ-OX40, αβ-OX40), co-CD3-STAR (CD3 δ-4-1BB, CD3 δ-CD28, CD3 δ-ICOS, CD3 δ-OX40, CD3 ε-4-1BB, CD3 ε-CD28, CD3 ε-ICOS, CD3 ε-OX40, CD3 γ-OX40, CD3 γ-ICOS, CD3 γ-OX40, CD3 ζ-41BB, CD3 ζ-CD28, CD3 ζ-ICOS, CD3 ζ-OX40), co-링커-STAR (TCR β-del-OX40, TCR α-del-G4S-OX40, TCR α-del-G4S-OX40, TCR β-del-(G4S) 3-OX40, TCR β-del-(G4S) 7-OX40), C K-STAR (β-IL-2Rb STAR, β-IL-2RbQ STAR, α-IL-2RbQ STAR, α-IL-7RA STAR, α-IL-7RAQ STAR, α-IL-21R STAR) 등.
6. T 세포 배양 및 감염 방법의 확립
6.1 Jurkat T 세포주 배양
Jurkat T 세포주를 3*105/ml 및 최대 3*106/ml의 배양 밀도로 10% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지에서 배양하였고, 1 내지 2일마다 계대배양하였다. 세포 계수 후, 필요한 수의 세포를 취하고, 배양 배지로 보충하여 상기 밀도를 조절하고, 배양을 위해 CO2 인큐베이터에 두었다.
6.2 Jurkat T 세포주 감염
세포를 계수하였고, 1*106/ml 세포를 취하여 원심분리하고, 액체로 변화시키고, 10% FBS를 함유하는 1 mL의 RPMI 1640 배지로 재현탁시켰고, 또한 첨가된 적당량의 바이러스 용액을 24-웰 플레이트에 첨가하고, 90분 동안 1500 rpm으로 원심분리하고, 배양을 위해 CO2 인큐베이터에 두었다. 감염하고 12시간 후 10% FBS를 함유하는 새로운 RPMI 1640 배지로 액체를 완전하게 변화시켰고, 양성률을 72시간 후 검출하였다.
6.3 인간 일차 T 세포 배양
일차 T 세포를 피콜 방법(Ficoil method)에 의해 단리하여 10% FBS 및 100 IU/mL IL-2를 함유하는 X-VIVO 배지에서 배양하였고, 초기 배양 밀도는 1*106/mL이고, 그 다음 CD3- 및 RetroNectin r-Fibronectin (각각 5ug/ml의 최종 농도를 가짐)-예비-코팅된 웰 플레이트에 첨가하였다. 후기 배양의 밀도는 5*105/mL 및 최대 3*106/mL이었고, 계대배양을 1 내지 2일마다 수행하였다.
6.4 인간 일차 T 세포 감염
48시간 동안의 배양 후, 일차 T 세포를 MOI = 20인 바이러스 용액과 함께 첨가하였고, 90분 동안 1500 rpm으로 원심분리하였고, 그 다음 배양을 위해 CO2 인큐베이터에 두었다. 감염하고 24시간 후, 10% FBS 및 100 IU/mL IL-2를 함유하는 X-VIVO 배지를 보충하였고, 웰을 회전시켰고, 72시간 후, 감염 효율을 태그 단백질 또는 항체에 의해 검출하였다.
6.5. 감염 효율의 검출 방법
감염하고 72시간 후, 세포를 고르게 취입하고 계수하고, 5*105/ml로 취하고, 원심분리하고, 그 다음 상청액을 폐기하였고, 사용된 염색 용액은 PBS+2% FBS+2 mM EDTA이었고, 상응하는 항체를 30분 동안 인큐베이션을 위해 첨가하였고, 그 다음 PBS를 2회 세척을 위해 첨가하였고, 검출은 컴퓨터에서 수행하였다.
7. WT-STAR 수용체 및 그것의 돌연변이체
mut
-STAR T 세포의 시험관 내 기능적 검정
7.1. T 세포 및 표적 세포에 대한 시험관 내 공동-배양 방법
표적 세포 Raji-루시퍼라제, RajiCD19KO-루시퍼라제, RajiCD20KO-루시퍼라제 및 일차 T 세포는 공동-인큐베이션을 위한 현탁 세포이었고, 상응하는 수의 세포를 취하였고, 표적 세포 배지와 혼합하고, 배양을 위해 원심분리하였다. 특정 단계들은 하기와 같았다: 일차 T 세포를 패키징되고 정제된 WT-STAR 및 mut-STAR T 바이러스로 감염시켰고, 공동-배양하기 1일 전, 감염 효율을 유세포 분석에 의해 검출하였고, 효과기 세포 대 표적 세포의 비를 결정하였고, 1:1 비로 통상적으로 사용하였고, T 세포의 총수를 감염 효율에 따라 계산하였고, 표적 세포의 일반 용법은 1×105/웰 (96-웰 플레이트)이었다.
7.2. 표적 항원에 의한 T 세포의 자극
본 발명의 표적 항원은 일반적으로 세포 표면 단백질이고, 이는 T 세포의 기능을 검출하기 위한 T 세포 활성화를 위해 직접적으로 사용될 수 있다. 양성 T 세포를 1×105/웰로 통상적으로 첨가하고, 원심분리하고, 24시간 동안 활성화하였고, 그 다음 T 세포 기능을 검출하기 위해 T 세포 또는 표적 세포를 수집하였다.
7.3. T 세포 사멸 기능 검증: 루시퍼라제 검정
T 세포를 24시간 동안 표적 세포와 공동배양하였고, 그 다음 세포 현탁액을 부드럽고 고르게 취입하였고, 웰당 150 μL의 세포 현탁액을 취하여 백색 96-웰 플레이트에 첨가하고, 5분 동안 1500 rpm/min으로 원심분리하였고, 상청액을 취하고 15분 동안 실온에서 용해를 위해 세포 용해물과 함께 첨가하였고, 그 다음 15분 동안 4℃에서 4000 rpm/min으로 원심분리하였고, 그 다음 상청액을 취하고, 각 웰에 대해 2개의 평행한 웰을 취하고, 루시퍼라제 기질 (반듯불이 루시퍼라제 검정 시약)과 함께 첨가하였고, 그 다음 화학발광 값을 얻기 위해 100으로 게인 값(gain value)을 고정한 다기능 마이크로플레이트 판독기에 의해 검출하였다. 세포 사멸 계산: 사멸 효율 = 100%- (웰당 효과기 세포-표적 세포 값/웰당 대조군 세포-표적 세포 값).
7.4. 루시퍼라제 검정에 의한 T 세포 사멸 기능 테스트의 검출 결과는 도 6 및 표 1에 나타난 바와 같이 돌연변이체 mut-STAR T 세포가 더 강한 T 세포 종양 사멸 능력을 나타내었고, CD19 및 CD20을 표적화하는 mut-STAR T 세포가 Raji-루시퍼라제, RajiCD19KO-루시퍼라제 및 RajiCD20KO-루시퍼라제를 사멸시킨 후, 잔여 종양의 생존율은 각각 2.41%, 13.94% 및 24.40%이었고, 이는 WT-STAR의 것보다 45.73%, 77.00% 및 76.16%만큼 상당하게 더 우수하였고, 이는 돌연변이체 mut-STAR가 보다 상당한 종양-사멸 효과를 가지는 것을 나타내었다.
[표 1] 야생형-STAR 및 STAR와의 공동 배양 후의 표적 세포의 생존율 (%)
8. STAR-T 세포의 기능에 대한
TCR
α 사슬 및
TCR
β 사슬
둘다의
C-말단, 또는
TCR
α 사슬 또는
TCR
β 사슬의 C-말단에 연결된 공동-자극
엔도도메인의
효과
8.1. T 세포 및 표적 세포에 대한 시험관 내 공동-배양 방법
표적 세포 Raji-루시퍼라제 및 일차 T 세포는 공동-인큐베이션을 위한 현탁 세포이었고, 상응하는 수의 세포를 취하여 표적 세포 배지와 혼합하고, 배양을 위해 원심분리하였다. 특정 단계들은 하기와 같았다: 일차 T 세포를 패키징된 정제된 WT-STAR 및 mut-STAR T 바이러스로 감염시켰고, 공동-배양하기 1일전, 감염 효율을 유세포 분석에 의해 검출하였고, 효과기 세포 대 표적 세포의 비를 결정하였고, 공동-인큐베이션을 8:1, 4:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:4 및 1:8의 비로 통상적으로 수행하였고, 시간에 따른 공동-인큐베이션의 차이를 또한 6 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간 및 48 시간에 통상적으로 검출하였다. co-STAR T 세포의 증식을 검출하기 위해, 표적 세포 Raji-루시퍼라제를 7일 동안 일차 T 세포와 함께 인큐베이션하여 세포 증식 수 및 IL-2 분비의 변화를 관찰하였고, 그 다음 양성 T 세포를 유세포 분석에 의해 분류하였고, 2일 동안 항원 자극 없이 나머지 배양을 실행하였고, 이는, 그 다음 다시 24시간 동안 표적 세포와 다시 공동배양하여 T 세포의 사멸을 검출하였고, 표적 세포의 일반 용법은 1×105/웰 (96-웰 플레이트)이었다.
8.2. 표적 항원에 의해 T 세포를 자극하는 방법
본 발명의 표적 항원은 일반적으로 세포 표면 단백질이었고, 이는 T 세포의 기능을 검출하기 위한 T 세포 활성화를 위해 직접적으로 사용될 수 있고, 특히, 표적 항원을 1×105/웰 양성 T 세포와 함께 통상적으로 첨가하고, 원심분리하고, T 세포 기능을 검출하기 위해 세포 현탁액 또는 배양 상청액을 수집하기 위해 24시간 동안 활성화하거나, T 세포의 사멸 기능을 검출하기 위해 6 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간 또는 7 일 동안 활성화하였다.
8.3. T 세포 사멸 기능 검증: 루시퍼라제 검정
T 세포를 상이한 시간 동안 표적 세포와 공동배양하였고, 그 다음 세포 현탁액을 부드럽고 고르게 취입하고, 웰당 150 μL의 세포 현탁액을 취하여 백색 96-웰 플레이트에 첨가하고, 5분 동안 1500 rpm/min으로 원심분리하였고, 상청액을 취하고 15분 동안 실온에서 용해시키기 위해 세포 용해물과 함께 첨가하였고, 그 다음 15분 동안 4℃에서 4000 rpm/min으로 원심분리하였고, 그 다음 상청액을 취하고, 각 웰에 대해 2개의 평행한 웰을 취하고, 루시퍼라제 기질 (반듯불이 루시퍼라제 검정 시약)과 함께 첨가하였고, 그 다음 화학발광 값을 얻기 위해 100으로 게인 값을 고정한 다기능 마이크로플레이트 판독기에 의해 검출하였다. 세포 사멸 계산: 사멸 효율 = 100%- (웰당 효과기 세포-표적 세포 값/웰당 대조군 세포-표적 세포 값).
루시퍼라제 검정에 의한 T 세포 사멸 기능 테스트의 검출 결과는 TCR α 사슬 및 β 사슬 둘다의 C-말단에 연결된 공동-자극 엔도도메인을 갖는 mut-STAR가 T 세포 및 표적 세포의 상이한 E:T 비에서 유사한 종양 사멸 효과를 나타내었고, 도 7 및 표 2에 나타난 바와 같이 상이한 E:T 비에서 잔여 종양 생존율에 있어서 유의미한 차이가 없음을 나타내었다. 그러나, 상이한 시점에서의 종양 사멸의 검출 결과의 관점에서, TCR α 및 β 사슬 (αβ-OX40) 둘다의 C-말단에 연결된 OX40 엔도도메인을 갖는 mut-STAR 및 48시간 동안 Raji-루시퍼라제와 인큐베이션된 mut-STAR는 유사한 종양 사멸 효과, 각각 약 24% 및 19%를 나타내었고, 이는 도 8 및 표 3에서 나타난 바와 같이 TCR α 및 β 사슬 (αβ-41BB, αβ-CD27, αβ-CD28, αβ-ICOS) 둘다의 C-말단에 연결된 다른 공동-자극 엔도도메인을 갖는 mut-STAR보다 상당하게 우수하였다. 상기 결과에 기초하여, TCR α 및 β 사슬 둘다의 C-말단에 공동-자극 분자 OX40의 엔도도메인을 연결하는 것은 mut-STAR의 사멸 효과에 영향을 미치지 않은 것으로 밝혀졌다. 또한, 상기 결과에 기초하여, TCR α 사슬 (α-OX40) 또는 β 사슬 (β-OX40) 단독의 C 말단에 연결된 OX40 엔도도메인을 갖는 mut-STAR는 루시퍼라제 검정에 의해 T 세포 사멸 기능에 대해 검출되었고, 검출 결과는 T 세포 대 공동-인큐베이션된 종양 세포의 상이한 E:T 비 또는 24 시간의 공동-인큐베이션에서, α-OX40 및 β-OX40이 도 9 및 10, 및 표 4 및 5에 나타난 바와 같이 α-β-OX40과 유의미한 차이를 나타내지 않았음을 나타내었다. 상기 사멸 결과에 기초하여, TCR α 사슬 및 β 사슬 (αβ-OX40) 둘다의 C-말단에 연결된 공동-자극 분자 OX40의 엔도도메인을 갖는 mut-STAR와 TCR α 사슬 (α-OX40) 또는 β 사슬 (β-OX40) 단독의 C-말단에 연결된 공동-자극 분자 OX40의 엔도도메인을 갖는 mut-STAR 사이에 유의미한 차이가 없었고, 그러나, 그것의 종양 사멸 능력은 mut-STAR의 것보다 상당하게 더 우수하였다.
8.4. T 세포에 의한 사이토카인 분비의 분석: ELISA
T 세포 활성화 동안, 다수의 사이토카인, 예컨대 TNF-α, IFN-γ 및 IL-2는 방출되어 T 세포가 표적 세포를 사멸시키는 것을 보조하거나 T 세포 자체의 확장을 촉진하였다. T 세포가 표적 세포 또는 항원에 의해 자극된 후, T 세포를 수집하고, 원심분리하였고, 상청액을 취하였다. 사용된 TNF-α, IFN-γ, 및 IL-2 ELISA 키트는 인간 IL-2 미코팅된 ELISA, 인간 TNF-α 미코팅된 ELISA, 및 인간 IFN-γ 미코팅된 ELISA (각각 물품 번호 88-7025, 88-7346, 88-7316)이었다. 특정 단계들은 하기와 같았다: 1X로 ddH2O를 사용하여 10X 코팅 완충액을 희석하고, 코팅된 항체를 첨가하고 (250X), 웰을 혼합하고, 100 μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 플라스틱 랩으로 밀봉하고 4℃에서 밤새 놓아 둔 후, 1X PBST (첨가된 0.05% Tween 20와 함께 1X PBS)를 매번 260 μL/웰로 3회 세척하기 위해 사용하였고, 5X ELISA/ELISPOT 희석제를 1X로 ddH2O를 사용하여 희석하였고, 그 다음 200 μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하였고, 이어서 실온에서 1시간 동안 놓아 두었다. PBST를 1회 세척하기 위해 사용하였고, 표준 곡선 (각각 2 내지 250, 4 내지 500, 4 내지 500의 범위)에 따라 희석을 수행하였고, 샘플을 1x희석제로 20 내지 50배 희석하였다. 표준 곡선에 따라 희석된 샘플을 웰당 100 마이크로리터로 첨가하였고, 2개의 평행한 웰을 취하고, 2 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였고, PBST를 3회 세척을 위해 사용하였고, 그 다음 1x희석제로 희석된 검출 항체를 첨가하였고, 1시간 동안의 인큐베이션 후, PBST를 3회 세척을 위해 사용하였고, 그 다음 1x희석제로 희석된 HRP를 첨가하였고, 30분 동안의 인큐베이션 후, 용액을 6회 세척하였고, TMB를 발색을 위해 첨가하였고, 발색 시간은 15분 미만이었고, 2N H2SO4를 종결을 위해 첨가하였고, 450 nm에서의 광 흡수가 검출되었다.
ELISA 결과는 T 세포가 24시간 동안 표적 세포와 공동-인큐베이션된 후, TCR α 사슬 및 β 사슬 둘다의 C-말단에 연결된 OX40 엔도도메인을 갖는 mut-STAR (αβ-OX40)의 IL-2 분비는 약 10000 pg/ml이었고, 이는 다른 구조를 갖는 STAR의 것보다 상당하게 더 높았고, 이에서 mut-STAR, αβ-41BB, αβ-CD27, αβ-CD28 및 αβ-ICOS의 것은 각각 약 7700 pg/ml, 6450 pg/ml, 6690 pg/ml, 6000 pg/ml, 및 6050 pg/ml이었음을 나타내었고; TNF α 및 IFN-γ 분비의 관점에서, αβ-OX40은 또한 mut-STAR와 유사한 결과를 나타내었고, 한편 다른 구조는 도 11 및 표 6에 나타난 바와 같이 상이한 감소를 나타내었다. ELISA 결과에 기초하여, TCR α 사슬 및 β 사슬 (αβ-OX40) 둘다의 C-말단에 연결된 공동-자극 분자 OX40의 엔도도메인을 갖는 mut-STAR에 의한 IL-2 분비는 mut-STAR에 의한 것보다 상당하게 더 높았음을 나타내었다.
8.5. T 세포 증식 변화의 검출: 유세포 분석에 의한 계수
T 세포의 활성화 동안, 다수의 사이토카인은 방출되어 T 세포가 표적 세포를 사멸시키는 것을 보조하거나 T 세포 자체의 확장을 촉진하였고, T-세포 증식에서의 가장 명백한 발생은 T 세포의 수에 있어서의 상당한 변화이었다. T 세포를 7일 동안 표적 세포와 함께 인큐베이션하였고, 그 다음 원심분리하고, PBS로 200 uL까지 재현탁하고, 양성 T 세포의 수를 유세포 분석에 의해 계수하였다. T 세포 증식의 변화: 증식 배수 = 7일 후 양성 T 세포의 수/첨가된 양성 T 세포의 초기 수.
분류 후, 다양한 구조를 갖는 mut-STAR-T 세포를 1: 3 E:T 비로 Raji-루시퍼라제 세포와 공동배양하고 0 일차로 카운팅하고, 그 다음 유세포 분석을 위해 세포를 각각 1일차 및 7일차에 수집하였다. 이들 중에서, 사용된 배지는 IL-2가 없는 1640 완전 배지이었고, TCR T 세포의 초기 수는 1×105 세포이었고, 각 시점에서의 샘플을 독립적으로 인큐베이션하였고, 나머지 공동-인큐베이션된 샘플을 다음날 액체로 반-변화시켰고, 표적 세포로 보충하였다. 유세포 분석을 위해 사용된 세포를 미리 항-인간 CD3 항체로 염색하였고, 분석을 기계에서 수행할 때 이의 특정 부피를 수집하고 기록하였고, 시스템에서의 T 세포의 수 및 비는 전환율로 알려져 있었다. 도 12 및 표 7에 나타난 바와 같이, mut-STAR 세포의 절대 수의 증식 배수 곡선으로부터 TCR α 사슬 및 β 사슬 (αβ-OX40) 둘다의 C-말단에 연결된 OX40 엔도도메인을 갖는 mut-STAR는 표적 세포 에피토프를 인식한 후 더 나은 활성화 및 증식을 나타내었고, 이는 mut-STAR의 것에 의한 것보다 상당하게 더 높았다. TCR α 사슬 (α-OX40) 또는 β 사슬 (β-OX40) 단독의 C-말단에 연결된 OX40 엔도도메인을 갖는 mut-STAR의 증식은 도 13 및 표 8에 나타나 있고, 여기서 7일 후 TCR α 사슬 (α-OX40) 단독의 C-말단에 연결된 OX40 엔도도메인을 갖는 mut-STAR의 T 세포 증식은 11.75배이었고, 한편 다른 구조의 것 예컨대 mut-STAR, β-OX40 및 αβ-OX40은 각각 2.755배, 4.128배 및 6.744배이었고, 이에 따라 α-OX40의 증식 효과는 다른 구조의 것보다 상당하게 더 높았다. 상기 종양 사멸 결과, ELISA 결과 및 T 세포 증식 결과와 조합하면, TCR α 사슬 (α-OX40) 단독의 C-말단에 연결된 OX40 엔도도메인을 갖는 mut-STAR는 다른 구조보다 더 향상된 증식 및 종양 사멸 능력을 나타내었다.
상기 결과에 따라, 최상의 증식 효과가 또한 T 세포의 사멸 효과에 영향을 미치지 않고 공동-자극 분자 OX40을 TCR-α 사슬에 연결함으로써 얻어졌음이 밝혀졌다. 따라서, T 세포 대 표적 세포의 상이한 E:T 비에서의 사멸 효과에 대한 TCR α 사슬에 연결된 상이한 공동-자극 분자의 엔도도메인을 갖는 mu-STAR의 결과는 연결된 공동-자극 분자 OX40의 엔도도메인을 갖는 mut-STAR의 사멸 효과는 연결된 다른 공동자극 도메인을 가진 STAR의 것보다 더 우수하였음을 나타내었다. 1: 2 및 1: 4 E:T 비에서, 연결된 공동-자극 분자 OX40 (α-OX40)의 엔도도메인을 갖는 mut-STAR T 세포의 효과는 αβ-OX40의 것과 유사하였고, 연결된 다른 공동자극 분자를 가진 mut-STAR T 세포의 것보다 더 우수하였다. 결과는 도 14 및 표 9에 나타나 있다. 상기 사멸 결과에 기초하여, TCR α 사슬 (α-OX40)에 연결된 OX40 엔도도메인을 갖는 mut-STAR에 의해 얻은 종양 사멸 및 증식 능력은 mut-STAR의 것보다 유의미하게 우수하였다.
[표 2] 상이한 E:T 비에서의 co-STAR와의 공동 배양 후의 표적 세포의 생존율 (%)
[표 3] 상이한 시간 동안 co-STAR와의 공동 배양 후의 표적 세포의 생존율 (%)
[표 4] 상이한 E:T 비로 각각 α 사슬 및 β 사슬에 대해 첨가된 OX40을 가진 STAR와의 공동 배양 후의 표적 세포의 생존율 (%)
[표 5] 상이한 시간 동안 각각 α 사슬 및 β 사슬에 대해 첨가된 OX40을 가진 STAR와의 공동 배양 후의 표적 세포의 생존율 (%)
[표 6]
표적 세포와 co-STAR의 공동 배양 후의 IL-2 분비
표적 세포와 co-STAR의 공동 배양 후의 IFN-α 분비
표적 세포와 co-STAR의 공동 배양 후의 IFN-γ 분비
[표 7] 표적 세포와 co-STAR의 공동 배양 후의 증식
[표 8] 이의 α 또는 β 사슬에 연결된 OX40을 포함하는 STAR와 표적 세포의 공동 배양 후의 증식의 비교
[표 9]
9. STAR-T 세포의
기능에 대한 상이한 CD3
사슬에 연결된 공동자극 구조 (co-CD3-STAR)의 효과
9.1. T 세포 및 표적 세포를 위한 시험관 내 공동-배양 방법
표적 세포 Raji-루시퍼라제 및 일차 T 세포는 공동-인큐베이션을 위한 현탁 세포이었고, 상응하는 수의 세포를 취하고, 표적 세포 배지와 혼합하고, 배양을 위해 원심분리하였다. 특정 단계들은 하기와 같았다: 일차 T 세포를 패키징된 정제된 WT-STAR 및 mut-STAR T 바이러스로 감염되었고, 공동-배양하기 1일 전, 감염 효율을 유세포 분석에 의해 검출하였고, 효과기 세포 대 표적 세포의 비를 결정하였고, 공동-인큐베이션을 1:1 또는 2:1의 비로 통상적으로 수행하였고, 또한, 표적 세포 Raji-루시퍼라제 및 일차 T 세포를 7일 동안 공동-인큐베이션하여 세포 증식의 수에 있어서의 변화를 관찰하였다. T 세포의 총수를 감염 효율에 기초하여 계산하였고, 표적 세포의 일반적인 용법은 1×105/웰 (96-웰 플레이트)이었다.
9.2. 표적 항원에 의한 T 세포의 자극
본 발명의 표적 항원은 일반적으로 세포 표면 단백질이고, 이는 T 세포의 기능을 검출하기 위한 T 세포 활성화를 위해 직접적으로 사용될 수 있다. 양성 T 세포를 1×105/웰로 통상적으로 첨가하고, 원심분리하고, 24시간 동안 활성화하였고, 세포 현탁액 또는 배양 상청액을 수집하여 T 세포 기능을 검출하였다.
9.3. T 세포 사멸 기능 검증: 루시퍼라제 검정
T 세포를 상이한 시간 동안 표적 세포와 공동배양하였고, 그 다음 세포 현탁액을 부드럽고 고르게 취입하였고, 웰당 150 μL의 세포 현탁액을 백색 96-웰 플레이트에 대해 취하고, 5분 동안 1500 rpm/min으로 원심분리하였고, 상청액을 취하여 15분 동안 실온에서 용해시키기 위해 세포 용해물과 함께 첨가하였고, 그 다음 15분 동안 4℃에서 4000 rpm/min으로 원심분리하였고, 그 다음 상청액을 취하고 각 웰에 대해 2개의 평행한 웰을 취하고, 루시퍼라제 기질 (반듯불이 루시퍼라제 검정 시약)과 함께 첨가하였고, 그 다음 화학발광 값을 얻기 위해 100으로 게인 값을 고정한 다기능 마이크로플레이트 판독기에 의해 검출하였다. 세포 사멸 계산: 사멸 효율 = 100%- (웰당 효과기 세포-표적 세포 값/웰당 대조군 세포-표적 세포 값).
루시퍼라제 검정에 의한 T 세포 사멸 기능 테스트의 검출 결과는 공동자극 엔도도메인이 CD3 δ 또는 CD3 γ 또는 CD3 ε 또는 CD3 ζ 사슬의 C-말단에 연결되고 mut-STAR T 상에서 공동-발현되었을 때, 상이한 T 세포 대 표적 세포의 1: 1 E:T 비에서의 결과는 모든 co-CD3-STAR가 αβ-OX40보다 더 나은 표적 세포-사멸 효과를 나타내지 못하였지만, mut-STAR, CD3δ-OX40, CD3ζ-41BB, CD3ζ-CD28, CD3ζ-ICOS, CD3ζ-OX40과 비교하여 유사한 종양 사멸 효과를 나타내었고, 이의 잔여 종양 생존율은 도 15 및 표 10에서 나타난 바와 같이 1: 1 E:T 비에서 상당하게 상이하지 않았음을 나타내었다. 상기 결과에 기초하여, 공동-자극 엔도도메인을 상이한 CD3 사슬의 C-말단에 연결함으로써, mut-STAR의 종양 사멸 효과는 상당하게 개선되지 않았으나, CD3 ζ 사슬의 C-말단에 연결된 공동-자극 엔도도메인을 갖는 mut-STAR의 효과는 상당하게 줄어들지 않았다.
9.4. T 세포 증식 변화의 검출: 유세포 분석에 의한 계수
T 세포 활성화 동안, 다수의 사이토카인을 방출하여 T 세포가 표적 세포를 사멸시키는 것을 보조하거나 T 세포 자체의 확장을 촉진하였고, T-세포 증식에서의 가장 명백한 발생은 T 세포의 수에 있어서의 상당한 변화이었다. T 세포를 7일 동안 표적 세포와 함께 인큐베이션하였고, 그 다음 원심분리하고, PBS를 사용하여 200 uL로 재현탁시켰고, 양성 T 세포의 수를 유세포 분석에 의해 계수하였다. T 세포 증식의 변화: 증식 배수 = 7일 후 양성 T 세포의 수/첨가된 양성 T 세포의 초기 수.
분류 후, 다양한 구조를 가진 mut-STAR-T 세포를 1: 3 E:T 비로 Raji-루시퍼라제 세포와 공동배양하고 0 일차로 카운팅하였고, 그 다음 세포를 유세포 분석을 위해 각각 1일차 및 7일차에 수집하였다. 이들 중에서, 사용된 배지는 IL-2가 없는 1640 완전 배지이었고, TCR T 세포의 초기 수는 1×105 세포이었고, 각 시점에서의 샘플을 독립적으로 인큐베이션하였고, 나머지 공동-인큐베이션된 샘플을 다음 날 액체로 반-변화시켰고, 표적 세포를 보충하였다. 유세포 분석을 위해 사용된 세포를 미리 항-인간 CD3 항체로 염색하였고, 분석을 기계에서 수행할 때 이의 특정 부피를 수집하고 기록하였고, 시스템에서의 T 세포의 수 및 비는 전환율로 알려져 있었다. 도 16 및 표 11에 나타난 바와 같이, mut-STAR 세포의 절대 수의 증식 배수 곡선로부터 모든 co-CD3-STAR가 αβ-OX40-mut-STAR와 비교하여 더 나은 표적 세포 사멸 효과를 나타내지 않았으나, CD3 ε-CD28, CD3 δ-OX40, CD3 ζ-CD28, CD3 ζ-ICOS, CD3 ζ-OX40 등은 유사한 증식 효과를 나타내었음을 알 수 있다. 루시퍼라제 검정에 의한 사멸의 검출 결과와 T 세포 증식 결과를 조합하면, CD3 δ 또는 CD3 γ 또는 CD3 ε 또는 CD3 ζ 사슬의 C 말단에 연결된 공동-자극 엔도도메인을 가지고, mut-STAR T 상에서 동시 발현된 구조는 αβ-OX40-mut-STAR T 세포와 비교하여 종양 사멸 및 증식의 더 나은 효과를 나타내지 않았다.
[표 10] 다른 CD3 엔도도메인에 연결된 공동-자극 도메인을 가진 STAR와의 공동 배양 후의 표적 세포의 생존율
[표 11] 7일 동안 다른 CD3 엔도도메인에 연결된 공동-자극 도메인을 갖는 STAR와 표적 세포의 공동 배양 후의 증식
10. STAR-T 세포의 기능에 대한
엔도도메인
-결실된 α 또는 β 불변 영역에 연결된 링커 G
4
S를 포함하는 공동-자극 엔도도메인의 효과
10.1. T 세포 및 표적 세포에 대한 시험관 내 공동-배양 방법
표적 세포 Raji-루시퍼라제 및 일차 T 세포는 공동-인큐베이션을 위한 현탁 세포이었고, 상응하는 수의 세포를 취하여 표적 세포 배지와 혼합하고, 배양을 위해 원심분리하였다. 특정 단계들은 하기와 같았다: 일차 T 세포를 패키징되고 정제된 WT-STAR 및 mut-STAR T 바이러스로 감염시켰고, 공동-배양하기 1일 전, 감염 효율을 유세포 분석에 의해 검출하였고, 효과기 세포 대 표적 세포의 비를 결정하였고, 공동-인큐베이션을 1:1 또는 2:1의 비로 통상적으로 수행하였고, 또한, 표적 세포 Raji-루시퍼라제 및 일차 T 세포를 7일 동안 공동-인큐베이션하여 세포 증식의 수에 있어서의 변화를 관찰하였다. T 세포의 총수를 감염 효율에 기초하여 계산하였고, 표적 세포의 일반적인 용법은 1×105/웰 (96-웰 플레이트)이었다.
10.2. 표적 항원에 의한 T 세포의 자극
본 발명의 표적 항원은 일반적으로 세포 표면 단백질이었고, 이는 T 세포의 기능을 검출하기 위한 T 세포 활성화를 위해 직접적으로 사용될 수 있고, 특히 표적 항원을 1×105/웰 양성 T 세포와 함께 통상적으로 첨가되었고, 원심분리하고, 24시간 동안 활성화하여 T 세포 기능을 검출하기 위해 세포 현탁액 또는 배양 상청액을 수집하였다.
10.3. T 세포 사멸 기능 검증: 루시퍼라제 검정
T 세포를 상이한 시간 동안 표적 세포와 공동배양하였고, 그 다음 세포 현탁액을 부드럽고 고르게 취입하였고, 웰당 150 μL의 세포 현탁액을 백색 96-웰 플레이트에 대해 취하고, 5분 동안 1500 rpm/min으로 원심분리하였고, 상청액을 취하여 15분 동안 실온에서 용해시키기 위해 세포 용해물과 함께 첨가하였고, 그 다음 15분 동안 4℃에서 4000 rpm/min으로 원심분리하였고, 그 다음 상청액을 취하고 각 웰에 대해 2개의 평행한 웰을 취하고, 루시퍼라제 기질 (반듯불이 루시퍼라제 검정 시약)과 함께 첨가하였고, 그 다음 화학발광 값을 얻기 위해 100으로 게인 값을 고정한 다기능 마이크로플레이트 판독기에 의해 검출하였다. 세포 사멸 계산: 사멸 효율 = 100%- (웰당 효과기 세포-표적 세포 값/웰당 대조군 세포-표적 세포 값).
루시퍼라제 검정에 의한 T 세포 사멸 기능 테스트의 검출 결과는 G4S 링커의 상이한 길이를 갖는 공동자극 엔도도메인이 엔도도메인-결실된 α 또는 β 불변 영역에 연결되었음을 나타내었고, T 세포 대 표적 세포의 1: 1 E:T 비에서의 결과는 링커가 α 불변 영역 엔도도메인에 연결되었을 때, α-del-OX40, α-OX40, α-del-G4S-OX40, α-del-(G4S) 3-OX40 및 α-β-ox40은 유사한 사멸 효과를 나타내었고, 이는 α-del-(G4S) 7-OX40 및 α-del-(G4S) 10-OX40의 것보다 우수하였고, 링커가 더 길수록, T 세포 사멸 효과는 더 약해졌고, 링커가 β 불변 영역 엔도도메인에 연결되었을 때, β-del-OX40, β-ox40, β-del-(G4S) 3-OX40 및 α-β-ox40은 유사한 사멸 효과를 나타내었고, 여전히, 링커가 더 길수록, T 세포 사멸 효과는 더 약해지는 것을 나타내었다. 불변 영역 엔도도메인의 제거 후 OX40 (α-del-OX40 또는 β-del-OX40)에의 연결은 이러한 제거 없는 것과 비교하여 효과에서의 약간의 차이를 나타내었으나, 링커 (링커의 수는 3 이하이었음)의 첨가 후, α-del-( G4S) 1-3-OX40 또는 β-del-( G4S) 1-3-OX40의 효과는 α-del-OX40 또는 β-del-OX40의 것보다 더 우수하였다. 링커가 α 불변 영역 엔도도메인에 연결된 경우의 효과와 링커가 β 불변 영역 엔도도메인에 연결된 경우의 효과 사이의 비교는 링커가 α 불변 영역 엔도도메인에 연결된 경우의 효과가 링커가 β 불변 영역 엔도도메인에 연결된 경우의 것보다 더 우수하였음을 나타내었다. 그러나, 도 17 및 18, 및 표 12 및 13에 나타난 바와 같이 2: 1 E:T 비에서 잔여 종양 생존율에서 유의미한 차이가 없었다. 상기 결과에 기초하여, 엔도도메인-결실된 α 또는 β 불변 영역에 연결된 G4S 링커를 포함하는 공동자극 엔도도메인을 가진 mut-STAR는 mut-STAR의 종양 사멸 효과에 영향을 미치지 않았고, α 불변 영역 엔도도메인에 연결될 때의 효과는 β 불변 영역 엔도도메인에 연결될 때의 것보다 더 우수하였나, 링커 길이가 더 길수록, 대신 종양 사멸 효과가 더 약해졌다.
10.4. T 세포에 의한 사이토카인 분비의 분석: ELISA
T 세포 활성화 동안, 다수의 사이토카인, 예컨대 TNF-α, IFN-γ 및 IL-2는 방출되어 T 세포가 표적 세포를 사멸시키는 것을 보조하거나 T 세포 자체의 확장을 촉진하였다. T 세포가 표적 세포 또는 항원에 의해 자극된 후, T 세포를 수집하고, 원심분리하였고, 상청액을 취하였다. 사용된 TNF-α, IFN-γ, 및 IL-2 ELISA 키트는 인간 IL-2 미코팅된 ELISA, 인간 TNF-α 미코팅된 ELISA, 및 인간 IFN-γ 미코팅된 ELISA (각각 물품 번호 88-7025, 88-7346, 88-7316)이었다. 특정 단계들은 하기와 같았다: 1X로 ddH2O를 사용하여 10X 코팅 완충액을 희석하고, 코팅된 항체를 첨가하고 (250X), 웰을 혼합하고, 100 μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 플라스틱 랩으로 밀봉하고 4℃에서 밤새 놓아 둔 후, 1X PBST (또한 세척 완충액(Wash Buffer)으로 지칭됨, 첨가된 0.05% Tween을 가진 1X PBS)를 매번 260 μL/웰로 3회 세척하기 위해 사용하였고, 5X ELISA/ELISPOT 희석제를 1X로 ddH2O를 사용하여 희석하였고, 그 다음 200 μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하였고, 이어서 실온에서 1시간 동안 놓아 두었다. PBST를 1회 세척하기 위해 사용하였고, 표준 곡선 (각각 2 내지 250, 4 내지 500, 4 내지 500의 범위)에 따라 희석을 수행하였고, 샘플을 1x희석제로 20 내지 50배 희석하였다. 표준 곡선에 따라 희석된 샘플을 웰당 100 마이크로리터로 첨가하였고, 2개의 평행한 웰을 취하고, 2 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였고, PBST를 3회 세척을 위해 사용하였고, 그 다음 1x희석제로 희석된 검출 항체를 첨가하였고, 1시간 동안의 인큐베이션 후, PBST를 3회 세척을 위해 사용하였고, 그 다음 1x희석제로 희석된 HRP를 첨가하였고, 30분 동안의 인큐베이션 후, 용액을 6회 세척하였고, TMB를 발색을 위해 첨가하였고, 발색 시간은 15분 미만이었고, 2N H2SO4를 종결을 위해 첨가하였고, 450 nm에서의 광 흡수가 검출되었다.
ELISA의 결과는 T 세포가 24시간 동안 표적 세포와 공동-인큐베이션된 후, α-del-(G4S)7-OX40 OX40의 구조를 갖는 mut-STAR의 IL-2 및 IFN-γ의 분비는 mut-STAR의 것보다 상당하게 더 낮았고, 한편 각각의 다른 구조 β-del-OX40, α-del-OX40, α-del-G4S-OX40 및 α-del-(G4S) 3-OX40의 IL-2 분비는 mut-STAR의 것과 유사하였고; β-del-OX40만이 mut-STAR의 것과 유사한 IFN-γ 분비를 나타내었고, 한편 다른 구조의 IFN-γ 분비는 도 19 및 20, 및 표 14 및 15에 나타난 바와 같이 상이한 감소를 나타내었다. ELISA 결과에 따르면, α 또는 β 불변 영역의 엔도도메인이 결실된 구조에서, α 사슬의 엔도도메인의 결실은 IFN-γ 분비에 영향을 미쳤지만, IL-2 분비에는 영향을 미치지 않았고, 한편 β 사슬의 엔도도메인의 결실은 IL-2 또는 IFN-γ 중 어느 것의 분비에도 영향을 미치지 않았고; 동시에 α 사슬의 엔도도메인이 결실된 후, 링커는 OX40 엔도도메인에 연결하기 위해 사용되었고, 이는 7 미만의 길이를 갖는 링커의 경우, IL-2 분비에 영향을 미치지 않았으나, IFN-γ 분비를 감소시켰다.
10.5. T 세포 분화 변화의 검출: 유세포 분석에 의한 분석
T 세포의 활성화 동안, 다수의 사이토카인 및 다른 케모카인이 방출되었고, 신호는 사이토카인 또는 케모카인 수용체를 통해 핵으로 형질도입되어 T 세포의 분화를 조절하였다. T 세포는 원시 T 세포 (미감작)에서 중앙 기억 T 세포 (Tcm)로, 효과기 기억 T 세포 (Tem)로, 마지막으로 효과기 T 세포 (Teff)로 분화한다. 그러나, 생체 내 T 세포의 증식 및 지속성은 중심 기억 T 세포 (Tcm)로 효과기 기억 T 세포 (Tem)로 분화되는 T 세포의 수에 영향을 받는다. 기억 T 세포는 줄기 세포 T 세포, 중심 기억 T 세포 및 효과기 기억 T 세포로 분류될 수 있다. 중심 기억 T 세포의 분화 비는 생체 내 T 세포의 지속적 사멸 효과에 영향을 미친다. 원시 T 세포 대 효과기 T 세포의 비는 생체 내 T 세포의 종양-사멸 효과 및 지속성에 영향을 미친다. T 세포의 표면 상에서의 CD45RA 및 CCR7의 발현을 유세포 분석에 의해 검출하였고, 이에 따라 T 세포의 분화를 알 수 있다. T 세포를 7일 동안 표적 세포와 함께 인큐베이션하고, 원심분리하고, 30분 동안 항-인간-CD45RA-Percp-cy5.5 및 항-인간-CCR7-APC 유동 항체로 염색하고, 다시 원심분리하고, PBS로 세척하고, 4% 파라포름알데하이드 용액으로 고정하였고, T 세포의 분화를 유세포 분석에 의해 검출하였다.
유세포 분석의 결과는 G4S 링커-함유 공동자극 엔도도메인이 결실된 α 또는 β 불변 영역의 엔도도메인을 갖는 구조에 연결되었을 때, 수득된 α-del-(G4S)3-OX40이 중심 기억 T 세포의 상당한 분화를 나타내었고, 한편 α (α-del-OX40) 또는 β (β-del-OX40) 불변 영역의 엔도도메인에 직접적으로 연결된 OX40을 갖는 구조는 또한 도 21 및 표 16에 나타난 바와 같이 중심 기억 T 세포의 촉진된 분화를 촉진하였음을 나타내었다. 동시에, 다양한 변형된 구조를 갖는 mut-STAR T 세포의 효과기 T 세포의 수는 mut-STAR의 것보다 상당하게 더 낮았지만, 각각의 미감작 T 세포의 비율은 도 22 및 표 17에 나타난 바와 같이 mut-STAR의 것 (28.3%)보다 상당하게 더 높았다. 종양 사멸 결과, ELISA 결과 및 세포 분화의 유세포 분석 검출을 조합하면, (G4S)3 링커를 통해 OX40 엔도도메인에 연결되는 결실된 α 또는 β 불변 영역의 엔도도메인을 갖는 mut-STAR는 종양 사멸 효과 및 IL-2 분비에 영향을 미치지 않고 T 세포의 기억 세포 집단의 분화를 상당하게 개선할 수 있다.
[표 12] 상이한 링커를 통해 그의 α 사슬에 연결된 OX40을 갖는 STAR와 표적 세포의 공동 배양 후의 표적 세포의 사멸 효과
[표 13] 상이한 링커를 통해 그의 β 사슬에 연결된 OX40을 갖는 STAR와 표적 세포의 공동 배양 후의 표적 세포의 사멸 효과
[표 14] 상이한 링커를 통해 그의 α 사슬에 연결된 OX40을 갖는 STAR와 표적 세포의 공동 배양 후의 IL-2 분비
[표 15] 상이한 링커를 통해 그의 α 사슬에 연결된 OX40을 갖는 STAR와 표적 세포의 공동 배양 후의 IFN-α 분비
[표 16] 중심 기억 T 세포의 분화에 대한 상이한 링커를 통한 그의 α 사슬에 연결된 OX40을 갖는 STAR의 효과
[표 17] T 세포의 분화에 대한 상이한 링커를 통해 그의 α 사슬에 연결된 OX40을 갖는 STAR의 효과
11. 돌연변이체 STAR-T 세포의 기능에 대한
막횡단
도메인 또는
엔도도메인에서의
아르기닌으로의 TCR 세포내이입 관련 라이신 변형의 효과
11.1. T 세포 및 표적 세포를 위한 시험관 내 공동-배양 방법
표적 세포 Raji-루시퍼라제 및 일차 T 세포는 공동-인큐베이션을 위한 현탁 세포이었고, 상응하는 수의 세포를 취하였고, 표적 세포 배지와 혼합하고, 배양을 위해 원심분리하였다. 특정 단계들은 하기와 같았다: 일차 T 세포를 패키징되고 정제된 WT-STAR 및 mut-STAR T 바이러스로 감염시켰고, 공동-배양하기 1일 전, 감염 효율을 유세포 분석에 의해 검출하였고, 효과기 세포 대 표적 세포의 비를 결정하였고, 공동-인큐베이션을 1:1 또는 2:1의 비로 통상적으로 수행하였고, 또한, 표적 세포 Raji-루시퍼라제 및 일차 T 세포를 7일 동안 공동-인큐베이션하여 세포 증식의 수에 있어서의 변화를 관찰하였다. T 세포의 총수를 감염 효율에 기초하여 계산하였고, 표적 세포의 일반적인 용법은 1×105/웰 (96-웰 플레이트)이었다.
11.2. 표적 항원에 의한 T 세포의 자극
본 발명의 표적은 일반적으로 세포 표면 단백질이었고, 이는 T 세포의 기능을 검출하기 위한 T 세포 활성화를 위해 직접적으로 사용될 수 있고, 특히, 표적 항원을 1×105/웰 양성 T 세포와 함께 통상적으로 첨가하고, 원심분리하고, 24시간 동안 활성화하여 T 세포 기능을 검출하기 위해 세포 현탁액 또는 배양 상청액을 수집하였다.
11.3. T 세포 사멸 기능 검증: 루시퍼라제 검정
T 세포를 상이한 시간 동안 표적 세포와 공동배양하였고, 그 다음 세포 현탁액을 부드럽게 고르게 취입하였고, 웰당 150 μL의 세포 현탁액을 백색 96-웰 플레이트에 대해 취하고, 5분 동안 1500 rpm/min으로 원심분리하였고, 상청액을 취하고 15분 동안 실온에서 용해를 위해 세포 용해물과 함께 첨가하였고, 그 다음 15분 동안 4℃에서 4000 rpm/min으로 원심분리하였고, 그 다음 상청액을 취하고, 각 웰에 대해 2개의 평행한 웰을 취하고, 루시퍼라제 기질 (반듯불이 루시퍼라제 검정 시약)과 함께 첨가하였고, 그 다음 화학발광 값을 얻기 위해 100으로 게인 값을 고정한 다기능 마이크로플레이트 판독기에 의해 검출하였다. 세포 사멸 계산: 사멸 효율 = 100%- (웰당 효과기 세포-표적 세포 값/웰당 대조군 세포-표적 세포 값).
루시퍼라제 검정에 의한 T 세포 사멸 기능 테스트의 검출 결과는 T 세포 대 표적 세포의 2:1 또는 1:1 E:T 비로 막횡단 도메인 또는 엔도도메인에서 아르기닌으로 변형된 TCR 세포내이입 관련 라이신을 갖는 ub-STAR, mut-STAR의 종양 세포-사멸 효과가 도 23 및 표 18에 나타난 바와 같이 mut-STAR T 세포의 것보다 상당하게 더 낮았음을 나타내었다.
11.4. T 세포에 의해 분비된 사이토카인의 분석: ELISA
T 세포 활성화 동안, 다수의 사이토카인, 예컨대 TNF-α, IFN-γ 및 IL-2는 방출되어 T 세포가 표적 세포를 사멸시키는 것을 보조하거나 T 세포 자체의 확장을 촉진하였다. T 세포가 표적 세포 또는 항원에 의해 자극된 후, T 세포를 수집하고, 원심분리하였고, 상청액을 취하였다. 사용된 IFN-γ, 및 IL-2 ELISA 키트는 인간 IL-2 미코팅된 ELISA, 인간 IFN-γ 미코팅된 ELISA (물품 번호 각각 88-7025, 88-7346, 88-7316)이었다. 특정 단계들은 하기와 같았다: 1X로 ddH2O를 사용하여 10X 코팅 완충액을 희석하고, 코팅된 항체를 첨가하고 (250X), 웰을 혼합하고, 100 μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 플라스틱 랩으로 밀봉하고 4℃에서 밤새 놓아 둔 후, 1X PBST (세척 완충액으로도 지칭됨, 첨가된 0.05% Tween 20와 함께 1X PBS)를 매번 260 μL/웰로 3회 세척하기 위해 사용하였고, 5X ELISA/ELISPOT 희석제를 1X로 ddH2O를 사용하여 희석하였고, 그 다음 200 μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하였고, 이어서 실온에서 1시간 동안 놓아 두었다. PBST를 1회 세척하기 위해 사용하였고, 표준 곡선 (각각 2 내지 250, 4 내지 500, 4 내지 500의 범위)에 따라 희석을 수행하였고, 샘플을 1x희석제로 20 내지 50배 희석되었다. 표준 곡선에 따라 희석된 샘플을 웰당 100 마이크로리터로 첨가하였고, 2개의 평행한 웰을 취하고, 2 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였고, PBST를 3회 세척을 위해 사용하였고, 그 다음 1x희석제로 희석된 검출 항체를 첨가하였고, 1시간 동안의 인큐베이션 후, PBST를 3회 세척을 위해 사용하였고, 그 다음 1x희석제로 희석된 HRP를 첨가하였고, 30분 동안의 인큐베이션 후, 용액을 6회 세척하였고, TMB를 발색을 위해 첨가하였고, 발색 시간은 15분 미만이었고, 2N H2SO4를 종결을 위해 첨가하였고, 450 nm에서의 광 흡수가 검출되었다.
ELISA 결과는 24 시간 동안 T 세포 대 표적 세포의 2:1 또는 1:1 E:T 비로 표적 세포와 함께 공동-인큐베이션된 막횡단 도메인 또는 엔도도메인에서 아르기닌으로 변형된 TCR 세포내이입 관련 라이신을 갖는 ub-STAR, mut-STAR에 의한 IL-2 및 IFN-γ 분비는 도 24, 25, 및 표 19, 20에 나타난 바와 같이 mut-STAR T 세포의 것보다 상당하게 더 낮았다는 것을 나타내었다.
11.5. T 세포 분화 변화의 검출: 유세포 분석에 의한 분석
T 세포 활성화 동안, 다수의 사이토카인 및 다른 케모카인이 방출되었고, 신호는 사이토카인 또는 케모카인 수용체를 통해 핵으로 형질도입되어 T 세포의 분화를 조절하였다. 생체 내 T 세포의 증식 및 지속성은 기억 T 세포로 분화된 T 세포의 수에 영향을 받았다. 기억 T 세포는 줄기 세포 T 세포, 중심 기억 T 세포 및 효과기 기억 T 세포로 분류될 수 있다. T 세포의 표면 상에서의 CD45RA 및 CCR7의 발현을 유세포 분석에 의해 검출하였고, 이에 따라 T 세포의 분화를 알 수 있다. T 세포를 7일 동안 표적 세포와 함께 인큐베이션하고, 원심분리하고, 30분 동안 항-인간-CD45RA-Percp-cy5.5 및 항-인간-CCR7-APC 유동 항체로 염색하고, 다시 원심분리하고, PBS로 세척하고, 4% 파라포름알데하이드 용액으로 고정하였고, T 세포의 분화를 유세포 분석에 의해 검출하였다.
유세포 분석의 결과는 중심 기억 T 세포의 분화 또는 mut-STAR와 ub-STAR 및 막횡단 도메인 또는 엔도도메인에서 아르기닌으로 변형된 TCR 세포내이입 관련 라이신을 갖는 mut-STAR 사이의 미감작 T 세포 대 효과기 T 세포의 비의 어느 것에서도 유의미한 차이는 없었고, 이는 막횡단 도메인 또는 엔도도메인에서 아르기닌으로 변형된 TCR 세포내이입 관련 라이신 변형이 도 26 및 27 및 표 21 및 22에 나타난 바와 같이 mut-STAR T 세포의 분화에 대해 상당한 효과를 가지지 않았음을 나타내었다. 종양 사멸 결과, ELISA 결과 및 세포 분화의 유세포 분석 테스트를 조합하면, ub-STAR, 막횡단 도메인 또는 엔도도메인에서 아르기닌으로 변형된 TCR 세포내이입 관련 라이신을 갖는 mut-STAR는 mut-STAR 변형에 대해 효과적인 촉진 효과를 가지지 않았다.
[표 18] 막횡단 도메인 변형을 가진 STAR와 표적 세포의 공동 배양 후의 사멸 효과
[표 19] 막횡단 도메인 변형을 가진 STAR와 표적 세포의 공동 배양 후의 IL-2 분비
[표 20] 막횡단 도메인 변형을 가진 STAR와 표적 세포의 공동 배양 후의 IFN-γ 분비
[표 21] 중심 기억 STAR-T 세포의 분화에 대한 막횡단 도메인 변형의 효과
[표 22] STAR-T 세포의 분화에 대한 막횡단 도메인 변형의 효과
12. TAR-T 세포의 기능에 대한 α 또는 β 불변 영역
엔도도메인에
연결된 상이한 사이토카인 수용체 자극 영역을 가진 돌연변이체 STAR의 효과
12.1. T 세포 및 표적 세포에 대한 시험관 내 공동-배양 방법
표적 세포 Raji-루시퍼라제 및 일차 T 세포는 공동-인큐베이션을 위한 현탁 세포이었고, 상응하는 수의 세포를 취하였고, 표적 세포 배양 배지와 혼합하고, 그 다음 배양을 위해 원심분리하였다. 특정 단계들은 하기와 같았다: 일차 T 세포를 패키징되고 정제된 WT-STAR 및 mut-STAR T 바이러스로 감염시켰고, 공동-배양하기 1일 전, 감염 효율을 유세포 분석에 의해 검출하였고, 효과기 세포 대 표적 세포의 비를 결정하였고, 공동-인큐베이션을 1:1 또는 2:1의 비로 통상적으로 수행하였고, 또한, 표적 세포 Raji-루시퍼라제 및 일차 T 세포를 7일 동안 공동-인큐베이션하여 세포 증식의 수에 있어서의 변화를 관찰하였다. T 세포의 총수를 감염 효율에 기초하여 계산하였고, 표적 세포의 일반적인 용법은 1×105/웰 (96-웰 플레이트)이었다.
12.2. 표적 항원에 의한 T 세포의 자극
본 발명의 표적은 일반적으로 세포 표면 단백질이었고, 이는 T 세포의 기능을 검출하기 위한 T 세포 활성화를 위해 직접적으로 사용될 수 있고, 특히, 표적 항원을 1×105/웰 양성 T 세포와 함께 통상적으로 첨가하고, 원심분리하고, 24시간 동안 활성화하여 T 세포 기능을 검출하기 위해 세포 현탁액 또는 배양 상청액을 수집하였다.
12.3. T 세포 사멸 기능 검증: 루시퍼라제 검정
T 세포를 상이한 시간 동안 표적 세포와 공동-배양하였고, 그 다음 세포 현탁액을 부드럽게 고르게 취입하였고, 웰당 150 μL의 세포 현탁액을 취하여 백색 96-웰 플레이트에 첨가하고, 5분 동안 1500 rpm/min으로 원심분리하였고, 상청액을 취하고 15분 동안 실온에서 용해를 위해 세포 용해물과 함께 첨가하였고, 그 다음 15분 동안 4℃에서 4000 rpm/min으로 원심분리하였고, 그 다음 상청액을 취하고, 각 웰에 대해 2개의 평행한 웰을 취하고, 루시퍼라제 기질 (반듯불이 루시퍼라제 검정 시약)과 함께 첨가하였고, 그 다음 화학발광 값을 얻기 위해 100으로 게인 값을 고정한 다기능 마이크로플레이트 판독기에 의해 검출하였다. 세포 사멸 계산: 사멸 효율 = 100%- (웰당 효과기 세포-표적 세포 값/웰당 대조군 세포-표적 세포 값).
루시퍼라제 검정에 의한 T 세포 사멸 기능 테스트의 검출 결과는 상이한 사이토카인 수용체 자극 영역이 T 세포 대 표적 세포의 2:1 E:T 비로 돌연변이체 STAR의 α 또는 β 영역 엔도도메인에 연결되었을 때, β-IL-2Rb, α-IL-2Rb, α-IL-7RA, α-IL21R은 모두 mut-STAR의 것과 유사한 사멸 효과를 나타내었고, 한편 β-IL2RbQ, α-IL2RbQ 및 α-IL7RAQ는 도 28 및 표 23에 나타난 바와 같이 mut-STAR의 것보다 상당하게 더 낮은 종양-사멸 효과를 나타내었음을 나타내었다. 또한, 연결된 상이한 사이토카인 수용체 자극 영역을 갖는 돌연변이체 STAR의 사멸 효과가 검출되었고, 도 29 및 표 24에 나타난 바와 같이 2:1 및 1:1 E:T 비의 α-del-(G4S) 3-OX40-STAR의 것과 비교하였고, α-IL7RA의 사멸 효과는 α-del-(G4S) 3-OX40-STAR의 것보다 약간 더 낮았고, 한편 연결된 다른 사이토카인 수용체 구조를 갖는 STAR의 사멸 효과는 α-del-(G4S) 3-OX40-STAR의 것보다 상당하게 더 낮았다.
12.4. T 세포에 의해 분비된 사이토카인의 분석: ELISA
T 세포의 활성화 동안, 다수의 사이토카인, 예컨대 TNF-α, IFN-γ 및 IL-2가 방출되어 T 세포가 표적 세포를 사멸시키는 것을 보조하거나 T 세포 자체의 확장을 촉진하였다. T 세포가 표적 세포 또는 항원에 의해 자극된 후, T 세포를 수집하고, 원심분리하였고, 상청액을 취하였다. 사용된 IFN-γ, 및 IL-2 ELISA 키트는 인간 IL-2 미코팅된 ELISA, 인간 IFN-γ 미코팅된 ELISA (각각 물품 번호 88-7025, 88-7346, 88-7316)이었다. 특정 단계들은 하기와 같았다: 1X로 ddH2O를 사용하여 10X 코팅 완충액을 희석하고, 코팅된 항체를 첨가하고 (250X), 웰을 혼합하고, 100 μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 플라스틱 랩으로 밀봉하고 4℃에서 밤새 놓아 둔 후, 1X PBST (또한 세척 완충액으로 지칭됨, 첨가된 0.05% Tween 20와 함께 1X PBS)를 매번 260 μL/웰로 3회 세척하기 위해 사용하였고, 5X ELISA/ELISPOT 희석제를 1X로 ddH2O를 사용하여 희석하였고, 그 다음 200 μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하였고, 이어서 실온에서 1시간 동안 놓아 두었다. PBST를 1회 세척하기 위해 사용하였고, 표준 곡선 (각각 2 내지 250, 4 내지 500, 4 내지 500의 범위)에 따라 희석을 수행하였고, 샘플을 1x희석제로 20 내지 50배 희석하였다. 표준 곡선에 따라 희석된 샘플을 웰당 100 마이크로리터로 첨가하였고, 2개의 평행한 웰을 취하고, 2 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였고, PBST를 3회 세척을 위해 사용하였고, 그 다음 1x희석제로 희석된 검출 항체를 첨가하였고, 1시간 동안의 인큐베이션 후, PBST를 3회 세척을 위해 사용하였고, 그 다음 1x희석제로 희석된 HRP를 첨가하였고, 30분 동안의 인큐베이션 후, 용액을 6회 세척하였고, TMB를 발색을 위해 첨가하였고, 발색 시간은 15분 미만이었고, 2N H2SO4를 종결을 위해 첨가하였고, 450 nm에서의 광 흡수가 검출되었다.
ELISA 결과는 T 세포가 24시간 동안 표적 세포와 함께 인큐베이션되었을 때, 1: 1 또는 1: 2 E:T 비에서, β-IL-2Rb의 IL-2 분비는 mut-STAR의 것보다 상당하게 더 높았고, 한편 α-IL-2Rb, β-IL-2RbQ 및 α-IL-7RAQ는 유사한 IL-2 분비를 나타내었으나, α-IL-2RbQ의 IL-2 분비는 도 30 및 표 25에 나타난 바와 같이 mut-STAR의 것보다 상당하게 더 낮았음을 나타내었다. β-IL-2Rb의 IFN-γ 분비는 mut-STAR의 것보다 상당하게 더 높았고, 한편 다른 구조의 IFN-γ 분비는 도 31 및 표 26에 나타난 바와 같이 mut-STAR의 것보다 상당하게 더 낮았다.
12.5. T 세포 분화 변화의 검출: 유세포 분석에 의한 분석
T 세포의 활성화 동안, 다수의 사이토카인 및 다른 케모카인이 방출되었고, 신호는 사이토카인 또는 케모카인 수용체를 통해 핵으로 형질도입되어 T 세포의 분화의 변화를 조절하였다. 생체 내 T 세포의 증식 및 지속성은 기억 T 세포로 분화된 T 세포의 수에 영향을 받았다. 기억 T 세포는 줄기 세포 T 세포, 중심 기억 T 세포 및 효과기 기억 T 세포로 분류될 수 있다. T 세포의 표면 상에서의 CD45RA 및 CCR7의 발현은 유세포 분석에 의해 검출되었고, 이에 따라 T 세포의 분화의 상태를 얻었다. T 세포를 7일 동안 표적 세포와 함께 인큐베이션하고, 그 다음 원심분리하고, 30분 동안 항-인간-CD45RA-Percp-cy5.5 및 항-인간-CCR7-APC 유동 항체로 염색하고, 다시 원심분리하고, PBS로 세척하고, 4% 파라포름알데하이드 용액으로 고정하였고, T 세포의 분화를 유세포 분석에 의해 검출하였다.
α 또는 β 불변 영역 엔도도메인에 연결된 상이한 사이토카인 수용체 자극 영역을 갖는 돌연변이체 STAR는 중심 기억 T 세포의 분화에 있어서의 다양한 차이 및 미감작 T 세포 대 효과기 T 세포의 비를 나타내었고, 여기서 α-IL-2Rb, β-IL-2Rb, α-IL-2RbQ, β-IL-2RbQ는 mut-STAR과 비교하여 유의미한 차이가 없음을 나타내었고, 한편 α-IL-7RA, α-IL-7RAQ 및 α-IL-21R은 도 32 및 33, 및 표 27 및 28에 나타난 바와 같이 mut-STAR과 비교하여 유의미한 차이가 없음을 나타내었다. 상기 결과와 기초하여, 상이한 사이토카인 수용체 자극 영역이 돌연변이체 STAR의 α 또는 β 불변 영역 엔도도메인에 연결되었을 때 mut STAR T 세포의 분화는 상당하게 영향을 받았다.
[표 23] 그의 α 사슬에 연결된 상이한 사이토카인 수용체 자극 도메인을 갖는 STAR와 표적 세포의 공동 배양 후의 사멸 효과
[표 24] 그의 α 사슬에 연결된 상이한 사이토카인 수용체 자극 도메인을 갖는 STAR와의 표적 세포의 공동 배양 후의 사멸 효과
[표 25] 그의 α 사슬에 연결된 상이한 사이토카인 수용체 자극 도메인을 갖는 STAR와의 표적 세포의 공동 배양 후의 IL-2 분비
[표 26] 그의 α 사슬에 연결된 상이한 사이토카인 수용체 자극 도메인을 갖는 STAR와의 표적 세포의 공동 배양 후의 IFN-γ 분비
[표 27] 중심 기억 T 세포의 분화에 대한 그의 α 사슬에 연결된 상이한 사이토카인 수용체 자극 도메인을 갖는 STAR의 효과
[표 28] T 세포의 분화에 대한 그의 α 사슬에 연결된 상이한 사이토카인 수용체 자극 도메인을 갖는 STAR의 효과
13. 다양한 STAR-유사 T 세포의 생체 내 증식 및 항종양 능력의 평가
1) 실험 동물 모델
본 실험에서, NSG 면역결핍된 마우스를 모델로서 사용하였다. 마우스 유전자형은 T 세포, B 세포 및 NK 세포가 결여된 NOD-Prkdcem26Il2rgem26/Nju이었고, 이의 대식세포 및 수지상 세포가 또한 결핍되었다. NSG 마우스는 현재 가장 완전한 면역결핍된 마우스 균주이었고, 이는 이식된 종양 및 T 세포를 거부하지 않을 것이기 때문에 T 세포 요법의 전임상 연구에 널리 사용될 수 있다. 본 실험에서, 6 ~ 8 주령의 암컷 NSG 마우스를 사용하였고, 각 배치에서 마우스의 중량 차이를 2 g 내로 제어하였다. 특정 병원체가 없는 (SPF) 배리어 내에서 독립적으로 환기된 케이지에 마우스를 두었고, 정상 식이 및 병원체 오염을 방지하기 위한 pH 약산성인 음용수를 제공하였다.
2) 종양 모델의 작제
혈액 종양 모델을 작제하는 데 있어서, 인간 버킷 림프종 세포주 Raji 세포를 이종이식을 위해 사용하였다. Raji 세포를 렌티바이러스 벡터에 의해 루시퍼라제 유전자를 발현하는 세포 균주이었고, Raji 종양의 발달 및 변화를 마우스에서의 플루오레세인 화학발광 및 생체 내 이미징에 의해 실시간으로 모니터링하였다. 이 모델에서, 상이한 용량 (일반적으로 약 1 내지 3×106 세포)의 Raji-루시퍼라제 세포를 매트릭스 겔과 혼합하였고, 6 내지 8 주령의 암컷 NSG 마우스에 복강내 주사에 의해 접종하였다. 3일 후, 마우스에 복강내로 플루오레세인 칼륨 염 용액을 주사하였고, 생체 내 종양 세포의 형광 신호를 생체 내 이미징에 의해 검출하였다. Raji 세포는 마우스에서 빠르게 성장하였고, 이는 복강에서 고형 종양을 생성하였고, 마우스에서 증상 예컨대 체중 손실을 유발하였고; 요법적 치료가 없이 Raji 종양 부담은 약 40일 내에 마우스의 사멸을 초래하였다.
3) 동물 실험 작동
모든 동물 작업을 동물 프로토콜의 승인 후 수행하였다.
4) 종양 성장을 모니터링하기 위한 수단
본 실험에서, 생체 내 형광 이미징을 하기에 의해 기본적으로 사용하였다: 집락화를 위해 동물에 루시퍼라제 유전자를 가진 종양 세포를 주사함. 마우스에 기질로서 효소의 존재로 특정 파장을 갖는 광을 방출하는 플루오레세인 칼륨 염 용액을 복강내로 주사하였고, 생체 내 종양 세포의 형광 신호를 생체 내 이미징에 의해 검출하였다. 형광 신호의 정량 분석을 수행하여, 종양 성장을 정량적으로 반영하기 위해 히트 맵을 도시하였다.
5) 동물에서 T 세포 활성 및 증폭을 검출하기 위한 방법
생체 내 T 세포의 생존 및 확장은 그것의 최종 항종양 효과와 직접적으로 관련된다. 동물에서 T 세포의 활성 및 증식을 검출하기 위해, 혈액 샘플을 규칙적으로 마우스로부터 수집하였고, 말초 혈액에서의 STAR-T 세포의 비율, 세포 상태 및 세포 그룹화를 분석하였다. 특정 작업은 하기와 같았다: 3-4 일 마다, 마우스를 이소플루란으로 마취하였고, 약 100 uL의 혈액을 마우스 안와에서 수집하였다. 혈액 샘플은 항응고, 혈장 수집 및 적혈구 절단을 거친 다음, 나머지 세포를 유동 염색에 가하여 CD4 대 CD8의 비를 검출하였고, 분자, 예컨대 CCR7, CD45RA, PD-1, LAG-3 및 TIM-3를 T 세포 서브세트 분석 및 세포 상태 분석을 위해 사용하였다. 동시에, 마우스의 말초 혈액에서의 STAR-T 세포의 절대 수를 유세포 분석 또는 디지털 PCR에 의해 얻었다. 또한, 실험 종료시, 마우스는 마우스의 다른 면역 기관에서의 T 세포의 비율을 검출하기 위해 절개될 수 있다.
6) 동물에서 T 세포 안전성을 평가하기 위한 방법
STAR-T 세포의 독성 및 안전성을 평가하기 위해, 부작용이 실험 동물의 STAR-T 세포에 의해 유발되었는지 여부를 검사하였다. 마우스의 행동 상태를 관찰하고, 마우스의 병을 분석하고, 마우스의 중요 기관으로부터 취한 절편을 분석함으로써, 재주입된 T 세포가 상당한 독성을 가졌는지 여부를 평가할 수 있다. 동시에, 마우스의 비-종양 조직에서 T 세포의 침윤을 분석함으로써, T 세포가 마우스의 비-종양 조직에 대한 표적외 사멸 효과를 갖는지 여부를 결정할 수 있다. 또한, 마우스 혈액에서 사이토카인, 예컨대 IL-2, IFN-γ, TNF α 또는 IL-6의 수준을 검출함으로써, T 세포가 체계적인 사이토카인 폭풍을 야기할 수 있는지 여부를 결정할 수 있다.
7) T 세포 종양 침윤 능력을 평가하기 위한 방법
종양을 침윤시키는 T 세포의 능력은 고형 종양을 극복하는 이의 핵심 능력이다. T 세포의 침윤 능력을 검출하기 위해, 종양 조직을 먼저 분리하고, 이어서 소화 및 분쇄하여 단일 세포를 얻을 수 있고, 이는 종양 조직에서 T 세포의 비율을 검출하기 위해 유동 염색에 가해졌다. 동시에, 종양 현탁액에서의 종양 세포, 종양 기질 세포 및 면역 세포는 밀도 구배 원심분리 (예컨대 퍼콜(Percoll) 구배, 피콜(Ficoll) 구배 등)에 의해 추가로 분리될 수 있고, 이로써 정제된 종양-침윤 T 세포를 얻고, 이의 특징, 예컨대 케모카인 수용체 발현, T 세포 고갈 등은 시퀀싱 및 다른 방법에 의해 상세하게 분석될 수 있다.
8) 결과
시험관 내 기능의 상기 결과에 따라, 5×105 Raji-루시퍼라제 종양 세포를 꼬리 정맥을 통해 6-8 주령의 NCG 암컷 마우스에 접종하여 마우스 종양 모델을 작제하였고 (도 34), αβ OX40-STAR 또는 mut-STAR T 세포를 발현하는 생체 내 기능을 추가로 평가하였다. 6일차에, 종양을 갖는 마우스를 4개의 그룹으로 나누었다: A: PBS 주사 그룹 (동등 부피의 PBS가 주사됨); B: mut-STAR T 세포 주사 그룹; C: αβ OX40-STAR T 세포 주사 그룹; D: BBz-CAR-T 세포 주사 그룹. B/C/D 그룹에서의 마우스에 꼬리 정맥으로 5×105 TCR T 세포를 주사하였고, 그룹 A에서의 마우스에 동등 부피의 200 μL PBS를 주사하였다. 다음 몇주 내에, 종양 세포 성장, 생체 내 TCR T 세포 증식 및 마우스 생존을 모니터링하였다. 도 34 및 35에 나타난 바와 같이, 대조군과 비교하여, 실시예에서 작제된 αβ OX40-STAR T 및 mut-STAR T 세포는 종양을 갖는 마우스의 생존 시간을 상당하게 연장시킬 수 있고, 한편 종양이 사라지고 종양 세포가 상이한 시점에 마우스에 재주입된 후, αβ OX40-STAR T 및 mut-STAR T는 적절하게 종양 세포를 제거할 수 있고, αβ OX40-STAR T의 효과는 mut-STAR T의 것보다 더 우수하고, αβ OX40-STAR T 그룹에서의 마우스의 생존 시간은 STAR-T 그룹 및 CAR-T 그룹에서의 것보다 더 높았다. 또한, 도 36에 나타난 바와 같이, STAR-T 그룹과 비교하여, αβ OX40-STAR T 세포의 생체 내 증식 효과는 STAR-T 세포의 것보다 더 우수하였고, 종양 재주입의 경우, 약간의 증식이 αβ OX40-STAR T 세포에서 일어났고, 이는 그러나, STAR-T 세포에서 일어나지 않았다. 상기 동물 실험의 결과에 기초하여, αβ OX40-STAR 구조의 시험관 내 및 생체 내 효과가 mut-STAR의 것보다 더 우수하였음을 발견할 수 있었다.
시험관 내 기능의 상기 결과에 따라, 2×106 Raji-루시퍼라제 종양 세포를 복강내로 6-8 주령의 NCG 암컷 마우스에 접종하여 마우스 종양 모델을 작제하였고 (도 37), 상이한 효과를 발현하는 mut-STAR T 세포의 생체 내 기능을 추가로 평가하였다. 8일차에, 종양을 갖는 마우스를 7개의 그룹으로 나누었다: A: PBS 주사 그룹 (동등 부피의 PBS가 주사됨); B: 이중-car; C: 이중-STAR-T 세포 주사 그룹; D: αβOX40-STAR T 세포 주사 그룹; E: α-del- OX40-STAR-T 세포 주사 그룹; F: α-del-(G4S)3-OX40-STAR-T 세포 주사 그룹; 및 G: α-IL7R-STAR-T 세포 주사 그룹. 그룹 B/C/D/E/F/G에서의 마우스에 꼬리 정맥으로 2×106 TCR T 세포를 주사하였고, 그룹 A에서의 마우스에 동등 부피의 200 μL PBS를 주사하였다. 다음 몇주 내에, 종양 세포 성장, 생체 내 STAR-T 세포 증식 및 마우스 생존을 모니터링하였다. 도 37에 나타난 바와 같이, 대조군과 비교하여, 실시예에서 작제된 α-del-(G4S) 3-OX40-STAR-T 세포는 종양을 갖는 마우스의 종양 세포를 상당하게 사멸시킬 수 있고, 이의 효과는 다른 그룹에 대해 우수하였다. 동물 실험의 결과에 기초하여, α-del-(G4S)3-OX40-STAR 구조의 시험관 내 및 생체 내 효과가 mut-STAR의 것보다 더 우수하였음을 발견할 수 있다.
실시예 2 STAR에 대한 불변 영역 N-말단 변형의 효과
1. STAR 수용체 불변 영역 도메인의 설계
이 실시예에서, hSTAR는 인간 TCR 불변 영역을 포함하는 STAR로 지칭되었다. hmct STAR는 실시예 1에 나타난 바와 같이 시스테인 치환 및 막횡단 도메인 변형을 갖는 불변 영역을 포함하는 STAR로 지칭되었다. 쥣과 TCR α 사슬 불변 영역은 hmct STAR TCR α (서열번호: 41)이었고, 쥣과 TCR β 사슬 불변 영역은 도 38에서와 같은 특정 구조를 갖는 hmct STAR TCRb (서열번호: 6)이었다.
STAR 분자의 설계를 추가로 최적화하기 위해, α 사슬 불변 영역에서의 불변 영역 뮤린화, 시스테인 돌연변이 및 소수성 아미노산 돌연변이에 기초하여, STAR 분자의 불변 영역의 N-말단은 구체적으로 재배열되어 더 나은 결과를 얻었다. 재배열은 일부 서열이 결실되었고, 한편 일부 서열의 인간화된 돌연변이가 수행되었음을 의미하였다. 인간화된 돌연변이의 유의성은 STAR 분자의 기능을 보장하면서 가능한 STAR 분자에서 비-인간 서열을 감소시키는 데 있고, 이로써 가장 큰 정도로 STAR-T 세포가 임상 적용에서 수용체의 의해 거부되는 가능성을 회피한다.
TCR α 사슬 불변 영역의 N-말단에서의 18개의 아미노산 재배열 (쥣과 서열은 DIQNPEPAVYQLKDPRSQ임)의 스케줄이 아미노산 분석에 기초하여 수행되었고, 쥣과 및 인간화된 서열에서의 E6D, K13R, R16K 및 Q18S는 상동성 아미노산 치환에 속하였고, 한편 P15S 치환은 무극성 아미노산 내지 극성 아미노산 치환에 속하고, 이에 따라 이 부위 부근의 단백질은 특징이 보존되지 않았고, 그것의 기능에 영향을 미치지 않고 변형될 수 있다는 것이 고려될 수 있다. 요약하면, 위치 1 내지 14의 아미노산 서열은 유지되고 인간화되었으며, 위치 15 내지 18의 아미노산은 결실되었다.
TCR β 사슬 불변 영역의 N-말단에서의 25개의 아미노산 재배열 (쥣과 서열은 DLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQK임)의 스케줄이 아미노산 분석에 기초하여 수행되었고, 쥣과 및 인간화된 서열에서의 유일하게 R3K 및 L12V만이 상동성 아미노산 치환이었고, T6F, K9E, S11A, K17E, A21S, N22H 및 K23T는 이종 아미노산 치환이었고, 이에 따라 이 부위 부근의 단백질의 특성은 특징이 보존되지 않았고, 그것의 기능에 영향을 미치지 않고 변형될 수 있다는 것이 고려될 수 있다. 요약하면, 위치 1 내지 16에서의 아미노산 서열은 유지되어 인간화되었고, 위치 17 및 21 내지 25에서의 아미노산은 결실되었다.
N- 말단 배열 이후, TCR α 사슬 불변 영역은 Nrec STAR TCRa (서열번호: 42)이었고, TCR β 사슬 불변 영역은 도 38에 나타난 특정 구조를 갖는 Nrec STAR TCRb (서열번호: 43)이었다.
2. STAR 공동자극 인자의 설계
1) STAR의 상이한 최적화 방법의 조합
상이한 STAR 기능에 대한 공동-자극 인자의 효과를 검증하기 위해, 본래의 비최적화된 STAR 구조 (인간 TCR α/β STAR, hSTAR), C-영역 뮤린화, 시스틴 변형 및 막횡단 변형이 있는 hSTAR에 기초한 hmct STAR, 및 N-말단 변형이 있는 hmct STAR에 기초한 Nrec STAR가 선택되었다.
2 공동-자극 인자를 포함하는 STAR 구조의 설계
STAR-T 세포의 독성 및 T 세포 증식 지속성을 향상시키기 위해, 본 발명에 따르면, 인간화된 공동-자극 수용체의 엔도도메인 서열은 STAR 불변 영역의 C-말단에 도입하여 (도 39), STAR - T 세포 기능에 대한 영향을 연구하였다. 본래의 비최적화된 STAR 구조 (인간 TCR α/β STAR, hSTAR), hSTAR에 기초한 hmct STAR, 및 N-말단 변형이 있는 hmct STAR에 기초한 Nrec STAR는 본 발명의 STAR 불변 영역 구조로서 선택되었다. 공동-자극 신호 전달 구조는 CD40, OX40, ICOS, CD28, 4-1BB 및 CD27의 세포내 신호 전달 도메인을 포함하였다. 본 발명에서, 변형은 TCR α 사슬, β 사슬 및 αβ 사슬에서 일어날 수 있고, 본 발명에서, 공동-자극 분자 변형은 도 40에 나타난 바와 같이 TCR αβ 사슬에서 일어났다.
3. CD19-표적화 FMC63-STAR-T 기능
1) CD19-표적화 항체 서열의 결정
공개된 scFv 서열 FMC63은 CD19-표적화 항체 중쇄 가변 영역 (항-CD19 FMC63-VH, 서열번호: 44) 및 항체 경쇄 가변 영역 (항-CD19 FMC63-VL, 서열번호: 45)에 대해 선택되었다.
2) 공동-자극 인자를 포함하는 CD19-표적화 STAR 및 벡터의 작제
STAR는 하기 2개의 폴리펩티드 사슬을 포함하였다: 각각 hSTAR/hmct STAR/Nrec STAR의 TCR bC 사슬과 항-CD19 FMC63-VL을 융합함으로써 형성된 제1 폴리펩티드 사슬, 및 각각 hSTAR/hmct STAR/Nrec STAR의 TCR aC 사슬과 항-CD19 FMC63 VH를 융합함으로써 형성된 제2 폴리펩티드 사슬. GM-CSFR 신호 펩티드는 2개의 사슬에서 사용되었다. hSTAR/hmct STAR/Nrec STAR의 2개의 사슬 서열은 퓨린-p2A 프로테아제 절단 부위의 폴리펩티드 단편에 의해 연결되었고, 전사되고 함께 단백질로 번역되었고, 그 다음 퓨린 및 p2A의 상응하는 프로테아제에 의해 절단되고, 최종적으로 2개의 독립적 단백질 사슬을 생성하였다. 전체의 유전자를 제한 엔도뉴클레아제 부위 NheI 및 NotI를 통해 렌티바이러스 발현 벡터 pHAGE로 삽입하였다. 벡터는 암피신 저항 유전자, EF 1 α 프로모터 및 IRES-RFP 형광 리포터 유전자와 함께 운반되었다. 하기의 플라스미드를 유전자 단편의 클로닝, 어셈블링, 변환, 시퀀싱 및 플라스미드 추출에 의해 수득하였다: FMC63-hSTAR, FMC63-hmct STAR, FMC63-Nrec STAR.
공동-자극 인자를 포함하는 STAR 벡터의 작제: 3개의 CD19-표적화 STAR 벡터, FMC63-hSTAR, FMC63-hmct STAR 및 FMC63-Nrec STAR에 기초하여, CD40, OX40, ICOS, CD28, 41BB 및 CD27을 그 위에서 작제하였고, 상기 서열을 유전자 합성에 의해 얻었다. PCR 및 동일한 공동-자극 인자를 동시에 TCR α 및 β 사슬에 첨가하는 것에 의한 상동 재조합에 의해 FMC63-hSTAR, FMC63-hmct STAR 및 FMC63-Nrec STAR 벡터에 공동-자극 인자를 첨가하였다. FMC63-hSTAR-CD40, FMC63-hSTAR-OX40, FMC63-hSTAR-ICOS, FMC63-hSTAR-CD28, FMC63-hSTAR-41BB, FMC63-hSTAR-CD27, FMC63-hmct STAR-CD40, FMC63-hmct STAR- OX40, FMC63-hmct STAR-ICOS, FMC63-hmct STAR-CD28, FMC63-hmct STAR-41BB, FMC63-hmct STAR-CD27, FMC63-Nrec STAR-CD40, FMC63-Nrec STAR-OX40, FMC63-Nrec STAR-ICOS, FMC63-Nrec STAR-CD28, FMC63-Nrec STAR-41BB 및 FMC63-Nrec STAR-CD27을 최종적으로 작제하였다.
3) CD19-표적화 STAR 및 공동자극 인자를 포함하는 STAR의 사멸 능력의 검출
감염되지 않은 T 세포 (NC 그룹), FMC63-hSTAR, FMC63-hmct STAR, FMC63-Nrec STAR, FMC63-hSTAR-CD40, FMC63-hSTAR-OX40, FMC63-hSTAR-ICOS, FMC63-hSTAR-CD28, FMC63-hSTAR-41BB, FMC63-hSTAR-CD27, FMC63-hmct STAR-CD40, FMC63-hmct STAR- OX40, FMC63-hmct STAR-ICOS, FMC63-hmct STAR-CD28, FMC63-hmct STAR-41BB, FMC63-hmct STAR-CD27, FMC63-Nrec STAR-CD40, FMC63-Nrec STAR-OX40, FMC63-Nrec STAR-ICOS, FMC63-Nrec STAR-CD28, FMC63-Nrec STAR-41BB 및 FMC63-Nrec STAR-CD27을 24시간 동안 24-웰 플레이트에서 RAJI-luc 세포와 공동배양하였다. T 세포의 양성 세포 수는 각각 4E5로 RFP 양성률에 따라 조정되었고, RAJI-luc 세포의 수는 총 1 mL 공동-배양 시스템을 사용하여 4E5이었다. 공동-배양하고 24시간 후, 공동-배양된 세포를 고르게 혼합하였고, 150 μL 현탁액을 흡인하였고, 70 μL 루시퍼라제 기질과 함께 첨가하였고, 어두운 곳에서 10 min 동안 저속도로 진탕한 후, 다작용성 마이크로플레이트 판독기에 의해 형광 값을 검출하였고, 각 그룹의 표적 세포-사멸 효과를 계산하였다. 결과는 hSTAR의 사멸 효과가 hmct STAR 및 Nrec STAR의 것보다 상당하게 더 낮았고, 이들 중에서, Nrec STAR가 최고이었음을 나타내었다. 공동자극 인자를 포함하는 동일한 STAR의 결과는 OX40 및 ICOS가 STAR의 사멸 효과를 상당하게 증가시킬 수 있고, 한편 다른 공동-자극 인자는 STAR의 사멸 능력에 대해 유의미한 효과를 가지지 않았고, 41BB는 그러나 유의미한 차이 없이 STAR의 사멸 기능을 감소시켰음을 나타내었다 (도 41).
도 4. CD19 -적화 STAR 및 공동자극 인자를 포함하는 STAR의 핵 RelB 수준의 검출
다음의 바이러스 FMC63-hSTAR, FMC63-hmct STAR, FMC63-Nrec STAR, FMC63-hSTAR-CD40, FMC63-hSTAR-OX40, FMC63-hSTAR-ICOS, FMC63-hSTAR-CD28, FMC63-hSTAR-41BB, FMC63-hSTAR-CD27, FMC63-hmct STAR-CD40, FMC63-hmct STAR- OX40, FMC63-hmct STAR-ICOS, FMC63-hmct STAR-CD28, FMC63-hmct STAR-41BB, FMC63-hmct STAR-CD27, FMC63-Nrec STAR-CD40, FMC63-Nrec STAR-OX40, FMC63-Nrec STAR-ICOS, FMC63-Nrec STAR-CD28, FMC63-Nrec STAR-41BB 및 FMC63-Nrec STAR-CD27을 MOI=1의 역가에서 Jurkat 세포로 감염시켰고, 감염하고 4일 후, T 세포주 및 CD19 단백질은 12-웰 플레이트 (2 μ g/mL, 500 μL은 12-웰 플레이트 상에 코팅되었고, 4℃ 냉장고에 밤새 두었음)에서 공동-배양하였고, 이에서 STAR-T 세포는 4E6이었고, 표적 세포는 2E5 (표적 세포를 하루 미리 12-웰 플레이트에 접종하였음)이었고, 6시간 동안 배양되었고, 그 다음 세포를 핵 단백질의 추출을 위해 수집하였고, 이는 핵 RelB 수준에 대해 웨스턴 블롯팅으로 검출되었다. 결과는 핵 RelB 수준이 공동자극 인자가 없는 FMC63-hSTAR, FMC63-hmct STAR 및 FMC63-Nrec STAR 그룹에서 매우 낮았고, 이것은 감염되지 않은 STAR-T 그룹과 일치되었고, 공동자극 인자를 첨가한 후, CD28을 제외한 다른 공동자극 인자는 핵 RelB 수준을 상당하게 증가시켰고, 이 중에서, 41BB는 도 42에 나타난 바와 같이 핵 RelB 수준을 최고로 개선하였음을 나타내었다.
4. CD19-표적화 334-STAR-T 기능
1) CD19-표적화 항체 서열의 결정
본 발명자들에 의해 개발된 334 항체 서열은 CD19 -적화 항체 중쇄 가변 영역 (항-CD19 334-VH, 서열번호: 46) 및 항체 경쇄 가변 영역 (항-CD19 334-VL, 서열번호: 47)에 대해 선택되었다.
2) CD19-표적화 STAR 및 공동-자극 인자를 포함하는 벡터의 작제
STAR는 하기 2개의 폴리펩티드 사슬을 포함하였다: 각각 hSTAR/hmct STAR/Nrec STAR의 TCR bC 사슬과 항-CD19 334-VL을 융합함으로써 형성된 제1 폴리펩티드 사슬, 및 각각 hSTAR/hmct STAR/Nrec STAR의 TCR aC 사슬과 항-CD19 334 VH를 융합함으로써 형성된 제2 폴리펩티드 사슬. GM-CSFR 신호 펩티드는 2개의 사슬에서 사용되었다. hmct STAR/Nrec STAR의 2개의 사슬 서열은 퓨린-SGSG-p2A 프로테아제 절단 부위의 폴리펩티드 단편에 의해 연결되고, 전사되고 함께 단백질로 번역되었고, 그 다음 퓨린 및 p2A의 상응하는 프로테아제에 의해 절단되고, 최종적으로 2개의 독립적 단백질 사슬을 생성하였다. 전체의 유전자는 제한 엔도뉴클레아제 부위 NheI 및 NotI를 통해 렌티바이러스 발현 벡터 pHAGE에 삽입되었다. 벡터는 암피신 저항 유전자, EF 1 α 프로모터 및 IRES-RFP 형광 리포터 유전자와 함께 운반되었다. 하기의 플라스미드는 유전자 단편의 클로닝, 어셈블링, 변환, 시퀀싱 및 플라스미드 추출에 의해 얻었다: 334-hmct STAR, 334-Nrec STAR.
공동자극 인자를 포함하는 STAR 벡터의 작제: CD19-표적화 STAR 벡터, 334-hmct STAR 및 334-Nrec STAR에 기초하여, 공동-자극 인자 OX40은 그 위에 작제되었고, 상기 서열은 유전자 합성에 의해 얻었다. PCR 및 동일한 공동-자극 인자를 동시에 TCR α 및 β 사슬에 첨가하는 것에 의한 상동 재조합에 의해 334-hmct STAR 및 334-Nrec STAR 벡터에 공동-자극 인자를 첨가하였다. 최종적으로, 334-hmct STAR-OX40 및 334-Nrec STAR-OX40을 작제하였다.
3) CD19-표적화 STAR 및 공동자극 인자를 포함하는 STAR의 사멸 능력의 검출
감염되지 않은 T 세포 (NC 그룹), 334-hmct STAR, 334-Nrec STAR, 334-hmct STAR- OX40 및 334-Nrec STAR-OX40을 24시간 동안 24-웰 플레이트에서 RAJI-luc 세포와 공동배양하였다. T 세포의 양성 세포 수는 각각 4E5로 RFP 양성률에 따라 조정되었고, RAJI-luc 세포의 수는 총 1 mL 공동-배양 시스템을 사용하여 4E5이었다. 공동-배양하고 24시간 후, 공동-배양된 세포를 고르게 혼합하였고, 150 μL 현탁액을 흡인하였고, 70 μL 루시퍼라제 기질과 함께 첨가하였고, 어두운 곳에서 10 min 동안 저속도로 진탕한 후, 다작용성 마이크로플레이트 판독기에 의해 형광 값을 검출하였고, 각 그룹의 표적 세포-사멸 효과를 계산하였다. 결과는 OX40이 hmct STAR 및 Nrec STAR와 비교하여 사멸 효과를 상당하게 증가시킬 수 있다는 것을 나타내었다. 또한, OX40은 STAR-T 세포의 증식 능력 및 핵 RelB 수준을 상당하게 증가시킬 수 있다. 도 43 참조.
5 CD19 및 CD 20-표적화 STAR-T 기능
1) CD19 및 CD 20-표적화 항체 서열의 결정
CD19-표적화 항체 중쇄 가변 영역 (항-CD19 FMC63-VH, 서열번호: 44) 및 항체 경쇄 가변 영역 (항-CD19 FMC63-VL, 서열번호: 45); CD 20-표적화 항체 중쇄 가변 영역 (항-CD20 2C6-VH, 서열번호: 54) 및 항체 경쇄 가변 영역 (항-CD20 2C6-VL, 서열번호: 55).
2) CD19 및 CD 20-표적화 STAR 및 공동-자극 인자를 포함하는 벡터의 작제
STAR는 하기 2개의 폴리펩티드 사슬을 포함하였다: 각각 hmct STAR/Nrec STAR의 TCR bC 사슬과 항-CD20 2C6 VL-(G4S)3-VH를 융합함으로써 형성된 제1 폴리펩티드 사슬, 및 각각 hmct STAR/Nrec STAR의 TCR aC 사슬과 항-CD19 FMC63 VL-(G4S)3-VH를 융합함으로써 형성된 제2 폴리펩티드 사슬. GM-CSFR 신호 펩티드는 2개의 사슬에서 사용되었다. hmct STAR/Nrec STAR의 2개의 사슬 서열은 퓨린-SGSG-p2A 프로테아제 절단 부위의 폴리펩티드 단편에 의해 연결되고, 전사되어 함께 단백질로 번역되었고, 그 다음 퓨린 및 p2A의 상응하는 프로테아제에 의해 절단되고, 최종적으로 2개의 독립적 단백질 사슬을 생성하였다. 전체의 유전자를 제한 엔도뉴클레아제 부위 NheI 및 NotI를 통해 렌티바이러스 발현 벡터 pHAGE로 삽입하였다. 벡터는 암피신 저항 유전자, EF 1 α 프로모터 및 IRES-RFP 형광 리포터 유전자와 함께 운반되었다. 하기의 플라스미드를 유전자 단편의 클로닝, 어셈블링, 변환, 시퀀싱 및 플라스미드 추출에 의해 수득하였다: FMC63-2C6-hmct STAR 및 FMC63-2C6-Nrec STAR.
공동-자극 인자를 포함하는 STAR 벡터의 작제: CD19 및 CD20-표적화 STAR 벡터, FMC63-2C6-hmct STAR 및 FMC63-2C6-Nrec STAR에 기초하여, 공동-자극 인자 OX40은 그 위에 작제되었고, 상기 서열은 유전자 합성에 의해 얻었다. PCR 및 동일한 공동-자극 인자를 동시에 TCR α 및 β 사슬에 첨가하는 것에 의한 상동 재조합에 의해 FMC63-2C6-hmct STAR 및 FMC63-2C6-Nrec STAR 벡터에 공동-자극 인자를 첨가하였다. 최종적으로, FMC63-2C6-hmct STAR-OX40 및 FMC63-2C6-Nrec STAR-OX40을 작제하였다.
3) CD19 및 CD20-표적화 STAR 및 공동자극 인자를 포함하는 STAR의 사멸 능력의 검출
감염되지 않은 T 세포 (NC 그룹), FMC63-2C6-hmct STAR, FMC63-2C6-Nrec STAR, FMC63-2C6-hmct STAR-OX40 및 FMC63-2C6-Nrec STAR-OX40을 24시간 동안 24-웰 플레이트에서 RAJI-luc 세포와 공동-배양하였다. 양성 T 세포의 수는 각각 4E5로 RFP 양성률에 따라 조정되었고, RAJI-luc 세포의 수는 총 1 mL 공동-배양 시스템을 사용하여 4E5이었다. 공동-배양하고 24시간 후, 공동-배양된 세포를 고르게 혼합하였고, 150 μL 현탁액을 흡인하였고, 70 μL 루시퍼라제 기질과 함께 첨가하였고, 어두운 곳에서 10 min 동안 저속도로 진탕한 후, 다작용성 마이크로플레이트 판독기에 의해 형광 값을 검출하였고, 각 그룹의 표적 세포-사멸 효과를 계산하였다. 결과는 OX40이 hmct STAR 및 Nrec STAR와 비교하여 사멸 효과를 상당하게 증가시킬 수 있다는 것을 나타내었다. 또한, OX40은 STAR-T 세포의 증식 능력 및 핵 RelB 수준을 상당하게 증가시킬 수 있다. 도 44 참조.
4) 공동-자극 인자가 TCR α 사슬에 유일하게 첨가되었을 때 CD19 및 CD20-표적화 STAR의 증식 능력의 개선
제1 폴리펩티드 사슬은 항-CD20 2C6 VL-(G4S)3-VH와 hmct STAR 구조의 TCR βC (서열번호: 6)와 융합함으로써 형성되었고, 제2 폴리펩티드 사슬은 항-CD19 FMC63 VL-(G4S)3-V와 hmct STAR의 TCR αC 불변 영역 (서열번호: 26)과 융합함으로써 형성되었고, 이에서 천연 엔도도메인은 결실되었고, OX40 공동-자극 도메인은 불변 영역의 C-말단에 첨가되었다. GM-CSFR 신호 펩티드는 2개의 사슬에서 사용되었다. STAR의 2개의 사슬 서열은 퓨린-SGSG-p2A 프로테아제 절단 부위의 폴리펩티드 단편에 의해 연결되었고, 전사되어 함께 단백질 (서열번호: 58)로 번역되었고, 그 다음 퓨린 및 p2A의 상응하는 프로테아제에 의해 절단되고, 최종적으로 2개의 독립적 단백질 사슬을 생성하였다. 따라서, 유일하게 TCR α 사슬에 연결된 공동자극 인자를 갖는 CD19 및 CD20-표적화 STAR가 수득되었다: a(G4S)3OX40. 이러한 STAR와 공동자극 인자가 두 TCR α 및 β 사슬에 연결된 CD19 및 CD20-표적화 hmct STAR abOX40 간에 사멸 및 증식 능력의 비교를 수행하였다. 결과는 도 45에 나타나 있다: a(G4S)3OX40은 abOX40보다 우수하다.
Sequence listing
<110> China Immunotech (Beijing) Biotechnology Co., Ltd.
Tsinghua University
<120> Enhanced synthetic T cell receptor and antigen receptor
<130> P2021TC1626
<150> 202011549176.4
<151> 2020-12-24
<150> 202010449454.2
<151> 2020-05-25
<160> 60
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 141
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys
1 5 10 15
Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr
20 25 30
Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr
35 40 45
Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser
65 70 75 80
Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp
85 90 95
Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe
100 105 110
Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala
115 120 125
Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135 140
<210> 2
<211> 176
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser
1 5 10 15
Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala
20 25 30
Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly
35 40 45
Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu
50 55 60
Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg
65 70 75 80
Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln
85 90 95
Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg
100 105 110
Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala
115 120 125
Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala
130 135 140
Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val
145 150 155 160
Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Phe
165 170 175
<210> 3
<211> 137
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 3
Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg
1 5 10 15
Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile
20 25 30
Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr
35 40 45
Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr
65 70 75 80
Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr
85 90 95
Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser
100 105 110
Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu
115 120 125
Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135
<210> 4
<211> 172
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 4
Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser
1 5 10 15
Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala
20 25 30
Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly
35 40 45
Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu
50 55 60
Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr
65 70 75 80
Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His
85 90 95
Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val
100 105 110
Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile
115 120 125
Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr
130 135 140
Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr
145 150 155 160
Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
165 170
<210> 5
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 5
Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg
1 5 10 15
Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile
20 25 30
Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys
35 40 45
Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr
65 70 75 80
Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr
85 90 95
Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser
100 105 110
Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu
115 120 125
Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135
<210> 6
<211> 172
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 6
Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser
1 5 10 15
Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala
20 25 30
Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly
35 40 45
Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu
50 55 60
Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr
65 70 75 80
Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His
85 90 95
Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val
100 105 110
Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile
115 120 125
Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr
130 135 140
Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr
145 150 155 160
Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
165 170
<210> 7
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 7
Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg
1 5 10 15
Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile
20 25 30
Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr
35 40 45
Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr
65 70 75 80
Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr
85 90 95
Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu
100 105 110
Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu
115 120 125
Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135
<210> 8
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 8
Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg
1 5 10 15
Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile
20 25 30
Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys
35 40 45
Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr
65 70 75 80
Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr
85 90 95
Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu
100 105 110
Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Arg Val Ala Gly Phe Asn Leu
115 120 125
Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135
<210> 9
<211> 172
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 9
Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser
1 5 10 15
Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala
20 25 30
Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly
35 40 45
Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu
50 55 60
Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr
65 70 75 80
Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His
85 90 95
Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val
100 105 110
Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile
115 120 125
Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr
130 135 140
Glu Ile Leu Leu Gly Arg Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr
145 150 155 160
Leu Val Val Met Ala Met Val Arg Arg Arg Asn Ser
165 170
<210> 10
<211> 61
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 10
Lys Lys Val Ala Lys Lys Pro Thr Asn Lys Ala Pro His Pro Lys Gln
1 5 10 15
Glu Pro Gln Glu Ile Asn Phe Pro Asp Asp Leu Pro Gly Ser Asn Thr
20 25 30
Ala Ala Pro Val Gln Glu Thr Leu His Gly Cys Gln Pro Val Thr Gln
35 40 45
Glu Asp Gly Lys Glu Ser Arg Ile Ser Val Gln Glu Arg
50 55 60
<210> 11
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 11
Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro Asp Ala His Lys Pro Pro Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln Glu Glu Gln Ala Asp Ala His Ser
20 25 30
Thr Leu Ala Lys Ile
35
<210> 12
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 12
Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro Asn Gly Glu Tyr Met
1 5 10 15
Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser Arg Leu Thr Asp Val
20 25 30
Thr Leu
<210> 13
<211> 41
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 13
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 14
<211> 42
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 14
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
<210> 15
<211> 48
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 15
Gln Arg Arg Lys Tyr Arg Ser Asn Lys Gly Glu Ser Pro Val Glu Pro
1 5 10 15
Ala Glu Pro Cys Arg Tyr Ser Cys Pro Arg Glu Glu Glu Gly Ser Thr
20 25 30
Ile Pro Ile Gln Glu Asp Tyr Arg Lys Pro Glu Pro Ala Cys Ser Pro
35 40 45
<210> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 16
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 17
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 17
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 18
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 18
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 19
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 19
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 20
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 20
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 21
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 21
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25 30
<210> 22
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 22
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser
35
<210> 23
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 23
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40
<210> 24
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 24
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
<210> 25
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 25
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser
50
<210> 26
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 26
Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg
1 5 10 15
Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile
20 25 30
Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys
35 40 45
Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr
65 70 75 80
Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr
85 90 95
Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu
100 105 110
Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu
115 120 125
Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp
130 135
<210> 27
<211> 166
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 27
Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser
1 5 10 15
Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala
20 25 30
Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly
35 40 45
Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu
50 55 60
Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr
65 70 75 80
Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His
85 90 95
Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val
100 105 110
Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile
115 120 125
Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr
130 135 140
Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr
145 150 155 160
Leu Val Val Met Ala Met
165
<210> 28
<211> 182
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Met Glu Gln Gly Lys Gly Leu Ala Val Leu Ile Leu Ala Ile Ile Leu
1 5 10 15
Leu Gln Gly Thr Leu Ala Gln Ser Ile Lys Gly Asn His Leu Val Lys
20 25 30
Val Tyr Asp Tyr Gln Glu Asp Gly Ser Val Leu Leu Thr Cys Asp Ala
35 40 45
Glu Ala Lys Asn Ile Thr Trp Phe Lys Asp Gly Lys Met Ile Gly Phe
50 55 60
Leu Thr Glu Asp Lys Lys Lys Trp Asn Leu Gly Ser Asn Ala Lys Asp
65 70 75 80
Pro Arg Gly Met Tyr Gln Cys Lys Gly Ser Gln Asn Lys Ser Lys Pro
85 90 95
Leu Gln Val Tyr Tyr Arg Met Cys Gln Asn Cys Ile Glu Leu Asn Ala
100 105 110
Ala Thr Ile Ser Gly Phe Leu Phe Ala Glu Ile Val Ser Ile Phe Val
115 120 125
Leu Ala Val Gly Val Tyr Phe Ile Ala Gly Gln Asp Gly Val Arg Gln
130 135 140
Ser Arg Ala Ser Asp Lys Gln Thr Leu Leu Pro Asn Asp Gln Leu Tyr
145 150 155 160
Gln Pro Leu Lys Asp Arg Glu Asp Asp Gln Tyr Ser His Leu Gln Gly
165 170 175
Asn Gln Leu Arg Arg Asn
180
<210> 29
<211> 171
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Met Glu His Ser Thr Phe Leu Ser Gly Leu Val Leu Ala Thr Leu Leu
1 5 10 15
Ser Gln Val Ser Pro Phe Lys Ile Pro Ile Glu Glu Leu Glu Asp Arg
20 25 30
Val Phe Val Asn Cys Asn Thr Ser Ile Thr Trp Val Glu Gly Thr Val
35 40 45
Gly Thr Leu Leu Ser Asp Ile Thr Arg Leu Asp Leu Gly Lys Arg Ile
50 55 60
Leu Asp Pro Arg Gly Ile Tyr Arg Cys Asn Gly Thr Asp Ile Tyr Lys
65 70 75 80
Asp Lys Glu Ser Thr Val Gln Val His Tyr Arg Met Cys Gln Ser Cys
85 90 95
Val Glu Leu Asp Pro Ala Thr Val Ala Gly Ile Ile Val Thr Asp Val
100 105 110
Ile Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu Gly Val Phe Cys Phe Ala Gly His
115 120 125
Glu Thr Gly Arg Leu Ser Gly Ala Ala Asp Thr Gln Ala Leu Leu Arg
130 135 140
Asn Asp Gln Val Tyr Gln Pro Leu Arg Asp Arg Asp Asp Ala Gln Tyr
145 150 155 160
Ser His Leu Gly Gly Asn Trp Ala Arg Asn Lys
165 170
<210> 30
<211> 207
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Met Gln Ser Gly Thr His Trp Arg Val Leu Gly Leu Cys Leu Leu Ser
1 5 10 15
Val Gly Val Trp Gly Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr
20 25 30
Gln Thr Pro Tyr Lys Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr
35 40 45
Cys Pro Gln Tyr Pro Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys
50 55 60
Asn Ile Gly Gly Asp Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp
65 70 75 80
His Leu Ser Leu Lys Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr
85 90 95
Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu
100 105 110
Tyr Leu Arg Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp Val Met
115 120 125
Ser Val Ala Thr Ile Val Ile Val Asp Ile Cys Ile Thr Gly Gly Leu
130 135 140
Leu Leu Leu Val Tyr Tyr Trp Ser Lys Asn Arg Lys Ala Lys Ala Lys
145 150 155 160
Pro Val Thr Arg Gly Ala Gly Ala Gly Gly Arg Gln Arg Gly Gln Asn
165 170 175
Lys Glu Arg Pro Pro Pro Val Pro Asn Pro Asp Tyr Glu Pro Ile Arg
180 185 190
Lys Gly Gln Arg Asp Leu Tyr Ser Gly Leu Asn Gln Arg Arg Ile
195 200 205
<210> 31
<211> 163
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Met Lys Trp Lys Ala Leu Phe Thr Ala Ala Ile Leu Gln Ala Gln Leu
1 5 10 15
Pro Ile Thr Glu Ala Gln Ser Phe Gly Leu Leu Asp Pro Lys Leu Cys
20 25 30
Tyr Leu Leu Asp Gly Ile Leu Phe Ile Tyr Gly Val Ile Leu Thr Ala
35 40 45
Leu Phe Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
50 55 60
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
65 70 75 80
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
85 90 95
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
100 105 110
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
115 120 125
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
130 135 140
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
145 150 155 160
Pro Pro Arg
<210> 32
<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Asn Cys Arg Asn Thr Gly Pro Trp Leu Lys Lys Val Leu Lys Cys Asn
1 5 10 15
Thr Pro Asp Pro Ser Lys Phe Phe Ser Gln Leu Ser Ser Glu His Gly
20 25 30
Gly Asp Val Gln Lys Trp Leu Ser Ser Pro Phe Pro Ser Ser Ser Phe
35 40 45
Ser Pro Gly Gly Leu Ala Pro Glu Ile Ser Pro Leu Glu Val Leu Glu
50 55 60
Arg Asp Lys Val Thr Gln Leu Leu Pro Leu Asn Thr Asp Ala Tyr Leu
65 70 75 80
Ser Leu Gln Glu Leu Gln Gly Gln Asp Pro Thr His Leu Val
85 90
<210> 33
<211> 195
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Lys Lys Arg Ile Lys Pro Ile Val Trp Pro Ser Leu Pro Asp His Lys
1 5 10 15
Lys Thr Leu Glu His Leu Cys Lys Lys Pro Arg Lys Asn Leu Asn Val
20 25 30
Ser Phe Asn Pro Glu Ser Phe Leu Asp Cys Gln Ile His Arg Val Asp
35 40 45
Asp Ile Gln Ala Arg Asp Glu Val Glu Gly Phe Leu Gln Asp Thr Phe
50 55 60
Pro Gln Gln Leu Glu Glu Ser Glu Lys Gln Arg Leu Gly Gly Asp Val
65 70 75 80
Gln Ser Pro Asn Cys Pro Ser Glu Asp Val Val Ile Thr Pro Glu Ser
85 90 95
Phe Gly Arg Asp Ser Ser Leu Thr Cys Leu Ala Gly Asn Val Ser Ala
100 105 110
Cys Asp Ala Pro Ile Leu Ser Ser Ser Arg Ser Leu Asp Cys Arg Glu
115 120 125
Ser Gly Lys Asn Gly Pro His Val Tyr Gln Asp Leu Leu Leu Ser Leu
130 135 140
Gly Thr Thr Asn Ser Thr Leu Pro Pro Pro Phe Ser Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Ile Leu Thr Leu Asn Pro Val Ala Gln Gly Gln Pro Ile Leu Thr Ser
165 170 175
Leu Gly Ser Asn Gln Glu Glu Ala Tyr Val Thr Met Ser Ser Phe Tyr
180 185 190
Gln Asn Gln
195
<210> 34
<211> 285
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Ser Leu Lys Thr His Pro Leu Trp Arg Leu Trp Lys Lys Ile Trp Ala
1 5 10 15
Val Pro Ser Pro Glu Arg Phe Phe Met Pro Leu Tyr Lys Gly Cys Ser
20 25 30
Gly Asp Phe Lys Lys Trp Val Gly Ala Pro Phe Thr Gly Ser Ser Leu
35 40 45
Glu Leu Gly Pro Trp Ser Pro Glu Val Pro Ser Thr Leu Glu Val Tyr
50 55 60
Ser Cys His Pro Pro Arg Ser Pro Ala Lys Arg Leu Gln Leu Thr Glu
65 70 75 80
Leu Gln Glu Pro Ala Glu Leu Val Glu Ser Asp Gly Val Pro Lys Pro
85 90 95
Ser Phe Trp Pro Thr Ala Gln Asn Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Ser Glu
100 105 110
Glu Arg Asp Arg Pro Tyr Gly Leu Val Ser Ile Asp Thr Val Thr Val
115 120 125
Leu Asp Ala Glu Gly Pro Cys Thr Trp Pro Cys Ser Cys Glu Asp Asp
130 135 140
Gly Tyr Pro Ala Leu Asp Leu Asp Ala Gly Leu Glu Pro Ser Pro Gly
145 150 155 160
Leu Glu Asp Pro Leu Leu Asp Ala Gly Thr Thr Val Leu Ser Cys Gly
165 170 175
Cys Val Ser Ala Gly Ser Pro Gly Leu Gly Gly Pro Leu Gly Ser Leu
180 185 190
Leu Asp Arg Leu Lys Pro Pro Leu Ala Asp Gly Glu Asp Trp Ala Gly
195 200 205
Gly Leu Pro Trp Gly Gly Arg Ser Pro Gly Gly Val Ser Glu Ser Glu
210 215 220
Ala Gly Ser Pro Leu Ala Gly Leu Asp Met Asp Thr Phe Asp Ser Gly
225 230 235 240
Phe Val Gly Ser Asp Cys Ser Ser Pro Val Glu Cys Asp Phe Thr Ser
245 250 255
Pro Gly Asp Glu Gly Pro Pro Arg Ser Tyr Leu Arg Gln Trp Val Val
260 265 270
Ile Pro Pro Pro Leu Ser Ser Pro Gly Pro Gln Ala Ser
275 280 285
<210> 35
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Tyr Arg His Gln
1
<210> 36
<211> 103
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 36
Asn Cys Arg Asn Thr Gly Pro Trp Leu Lys Lys Val Leu Lys Cys Asn
1 5 10 15
Thr Pro Asp Pro Ser Lys Phe Phe Ser Gln Leu Ser Ser Glu His Gly
20 25 30
Gly Asp Val Gln Lys Trp Leu Ser Ser Pro Phe Pro Ser Ser Ser Phe
35 40 45
Ser Pro Gly Gly Leu Ala Pro Glu Ile Ser Pro Leu Glu Val Leu Glu
50 55 60
Arg Asp Lys Val Thr Gln Leu Leu Pro Leu Asn Thr Asp Ala Tyr Leu
65 70 75 80
Ser Leu Gln Glu Leu Gln Gly Gln Asp Pro Thr His Leu Val Gly Gly
85 90 95
Gly Gly Ser Tyr Arg His Gln
100
<210> 37
<211> 204
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 37
Lys Lys Arg Ile Lys Pro Ile Val Trp Pro Ser Leu Pro Asp His Lys
1 5 10 15
Lys Thr Leu Glu His Leu Cys Lys Lys Pro Arg Lys Asn Leu Asn Val
20 25 30
Ser Phe Asn Pro Glu Ser Phe Leu Asp Cys Gln Ile His Arg Val Asp
35 40 45
Asp Ile Gln Ala Arg Asp Glu Val Glu Gly Phe Leu Gln Asp Thr Phe
50 55 60
Pro Gln Gln Leu Glu Glu Ser Glu Lys Gln Arg Leu Gly Gly Asp Val
65 70 75 80
Gln Ser Pro Asn Cys Pro Ser Glu Asp Val Val Ile Thr Pro Glu Ser
85 90 95
Phe Gly Arg Asp Ser Ser Leu Thr Cys Leu Ala Gly Asn Val Ser Ala
100 105 110
Cys Asp Ala Pro Ile Leu Ser Ser Ser Arg Ser Leu Asp Cys Arg Glu
115 120 125
Ser Gly Lys Asn Gly Pro His Val Tyr Gln Asp Leu Leu Leu Ser Leu
130 135 140
Gly Thr Thr Asn Ser Thr Leu Pro Pro Pro Phe Ser Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Ile Leu Thr Leu Asn Pro Val Ala Gln Gly Gln Pro Ile Leu Thr Ser
165 170 175
Leu Gly Ser Asn Gln Glu Glu Ala Tyr Val Thr Met Ser Ser Phe Tyr
180 185 190
Gln Asn Gln Gly Gly Gly Gly Ser Tyr Arg His Gln
195 200
<210> 38
<211> 244
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 38
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys
130 135 140
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg
145 150 155 160
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Thr Ile Ser Trp Asn
165 170 175
Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
180 185 190
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
195 200 205
Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Ile Gln Tyr
210 215 220
Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
225 230 235 240
Thr Val Ser Ser
<210> 39
<211> 242
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 39
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Gln Glu
115 120 125
Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys
130 135 140
Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg
145 150 155 160
Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser
165 170 175
Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile
180 185 190
Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln
195 200 205
Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly
210 215 220
Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser
<210> 40
<211> 225
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 40
Met Ala Ser Ser Glu Asp Val Ile Lys Glu Phe Met Arg Phe Lys Val
1 5 10 15
Arg Met Glu Gly Ser Val Asn Gly His Glu Phe Glu Ile Glu Gly Glu
20 25 30
Gly Glu Gly Arg Pro Tyr Glu Gly Thr Gln Thr Ala Lys Leu Lys Val
35 40 45
Thr Lys Gly Gly Pro Leu Pro Phe Ala Trp Asp Ile Leu Ser Pro Gln
50 55 60
Phe Gln Tyr Gly Ser Lys Ala Tyr Val Lys His Pro Ala Asp Ile Pro
65 70 75 80
Asp Tyr Leu Lys Leu Ser Phe Pro Glu Gly Phe Lys Trp Glu Arg Val
85 90 95
Met Asn Phe Glu Asp Gly Gly Val Val Thr Val Thr Gln Asp Ser Ser
100 105 110
Leu Gln Asp Gly Glu Phe Ile Tyr Lys Val Lys Leu Arg Gly Thr Asn
115 120 125
Phe Pro Ser Asp Gly Pro Val Met Gln Lys Lys Thr Met Gly Trp Glu
130 135 140
Ala Ser Thr Glu Arg Met Tyr Pro Glu Asp Gly Ala Leu Lys Gly Glu
145 150 155 160
Ile Lys Met Arg Leu Lys Leu Lys Asp Gly Gly His Tyr Asp Ala Glu
165 170 175
Val Lys Thr Thr Tyr Met Ala Lys Lys Pro Val Gln Leu Pro Gly Ala
180 185 190
Tyr Lys Thr Asp Ile Lys Leu Asp Ile Thr Ser His Asn Glu Asp Tyr
195 200 205
Thr Ile Val Glu Gln Tyr Glu Arg Ala Glu Gly Arg His Ser Thr Gly
210 215 220
Ala
225
<210> 41
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 41
Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg
1 5 10 15
Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile
20 25 30
Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys
35 40 45
Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala
50 55 60
Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr
65 70 75 80
Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr
85 90 95
Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu
100 105 110
Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu
115 120 125
Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135
<210> 42
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 42
Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Asp Ser
1 5 10 15
Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys
20 25 30
Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met
35 40 45
Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln
50 55 60
Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr
65 70 75 80
Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe
85 90 95
Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu
100 105 110
Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu
115 120 125
Arg Leu Trp Ser Ser
130
<210> 43
<211> 166
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 43
Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser
1 5 10 15
Ala Glu Ile Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp
20 25 30
His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly
35 40 45
Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys
50 55 60
Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg
65 70 75 80
Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp
85 90 95
Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala
100 105 110
Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln
115 120 125
Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys
130 135 140
Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met
145 150 155 160
Val Lys Arg Lys Asn Ser
165
<210> 44
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 44
Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 45
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 45
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr
100 105
<210> 46
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 46
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Leu Gly Phe Ile Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Glu Ile His Trp Val Lys Gln Thr Pro Val His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Phe His Pro Gly Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Phe Glu Asp Ser Ala Val Tyr His Cys
85 90 95
Thr Arg Gln Leu Gly Pro Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser
<210> 47
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 47
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr Gln Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 48
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 48
Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Asp Ser
1 5 10 15
Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys
20 25 30
Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met
35 40 45
Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln
50 55 60
Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr
65 70 75 80
Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe
85 90 95
Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu
100 105 110
Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu
115 120 125
Arg Leu Trp
130
<210> 49
<211> 160
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 49
Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser
1 5 10 15
Ala Glu Ile Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp
20 25 30
His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly
35 40 45
Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys
50 55 60
Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg
65 70 75 80
Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp
85 90 95
Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala
100 105 110
Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln
115 120 125
Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys
130 135 140
Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met
145 150 155 160
<210> 50
<211> 173
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Asp Lys Gln Leu Asp Ala Asp Val Ser Pro Lys Pro Thr Ile Phe Leu
1 5 10 15
Pro Ser Ile Ala Glu Thr Lys Leu Gln Lys Ala Gly Thr Tyr Leu Cys
20 25 30
Leu Leu Glu Lys Phe Phe Pro Asp Val Ile Lys Ile His Trp Gln Glu
35 40 45
Lys Lys Ser Asn Thr Ile Leu Gly Ser Gln Glu Gly Asn Thr Met Lys
50 55 60
Thr Asn Asp Thr Tyr Met Lys Phe Ser Trp Leu Thr Val Pro Glu Lys
65 70 75 80
Ser Leu Asp Lys Glu His Arg Cys Ile Val Arg His Glu Asn Asn Lys
85 90 95
Asn Gly Val Asp Gln Glu Ile Ile Phe Pro Pro Ile Lys Thr Asp Val
100 105 110
Ile Thr Met Asp Pro Lys Asp Asn Cys Ser Lys Asp Ala Asn Asp Thr
115 120 125
Leu Leu Leu Gln Leu Thr Asn Thr Ser Ala Tyr Tyr Met Tyr Leu Leu
130 135 140
Leu Leu Leu Lys Ser Val Val Tyr Phe Ala Ile Ile Thr Cys Cys Leu
145 150 155 160
Leu Arg Arg Thr Ala Phe Cys Cys Asn Gly Glu Lys Ser
165 170
<210> 51
<211> 172
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 51
Xaa Lys Arg Leu Asp Ala Asp Ile Ser Pro Lys Pro Thr Ile Phe Leu
1 5 10 15
Pro Ser Val Ala Glu Thr Asn Leu His Lys Thr Gly Thr Tyr Leu Cys
20 25 30
Leu Leu Glu Lys Phe Phe Pro Asp Val Ile Arg Val Tyr Trp Lys Glu
35 40 45
Lys Asp Gly Asn Thr Ile Leu Asp Ser Gln Glu Gly Asp Thr Leu Lys
50 55 60
Thr Asn Asp Thr Tyr Met Lys Phe Ser Trp Leu Thr Val Pro Glu Arg
65 70 75 80
Ala Met Gly Lys Glu His Arg Cys Ile Val Lys His Glu Asn Asn Lys
85 90 95
Gly Gly Ala Asp Gln Glu Ile Phe Phe Pro Ser Ile Lys Lys Val Ala
100 105 110
Val Ser Thr Lys Pro Thr Thr Cys Trp Gln Asp Lys Asn Asp Val Leu
115 120 125
Gln Leu Gln Phe Thr Ile Thr Ser Ala Tyr Tyr Thr Tyr Leu Leu Leu
130 135 140
Leu Leu Lys Ser Val Ile Tyr Leu Ala Ile Ile Ser Phe Ser Leu Leu
145 150 155 160
Arg Arg Thr Ser Val Cys Gly Asn Glu Lys Lys Ser
165 170
<210> 52
<211> 154
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 52
Xaa Ser Gln Pro His Thr Lys Pro Ser Val Phe Val Met Lys Asn Gly
1 5 10 15
Thr Asn Val Ala Cys Leu Val Lys Glu Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Arg
20 25 30
Ile Asn Leu Val Ser Ser Lys Lys Ile Thr Glu Phe Asp Pro Ala Ile
35 40 45
Val Ile Ser Pro Ser Gly Lys Tyr Asn Ala Val Lys Leu Gly Lys Tyr
50 55 60
Glu Asp Ser Asn Ser Val Thr Cys Ser Val Gln His Asp Asn Lys Thr
65 70 75 80
Val His Ser Thr Asp Phe Glu Val Lys Thr Asp Ser Thr Asp His Val
85 90 95
Lys Pro Lys Glu Thr Glu Asn Thr Lys Gln Pro Ser Lys Ser Cys His
100 105 110
Lys Pro Lys Ala Ile Val His Thr Glu Lys Val Asn Met Met Ser Leu
115 120 125
Thr Val Leu Gly Leu Arg Met Leu Phe Ala Lys Thr Val Ala Val Asn
130 135 140
Phe Leu Leu Thr Ala Lys Leu Phe Phe Leu
145 150
<210> 53
<211> 153
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 53
Xaa Ser Gln Pro Pro Ala Lys Pro Ser Val Phe Ile Met Lys Asn Gly
1 5 10 15
Thr Asn Val Ala Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Lys Glu Val Thr
20 25 30
Ile Ser Leu Arg Ser Ser Lys Lys Ile Val Glu Phe Asp Pro Ala Ile
35 40 45
Val Ile Ser Pro Ser Gly Lys Tyr Ser Ala Val Lys Leu Gly Gln Tyr
50 55 60
Gly Asp Ser Asn Ser Val Thr Cys Ser Val Gln His Asn Ser Glu Thr
65 70 75 80
Val His Ser Thr Asp Phe Glu Pro Tyr Ala Asn Ser Phe Asn Asn Glu
85 90 95
Lys Leu Pro Glu Pro Glu Asn Asp Thr Gln Ile Ser Glu Pro Cys Tyr
100 105 110
Gly Pro Arg Val Thr Val His Thr Glu Lys Val Asn Met Met Ser Leu
115 120 125
Thr Val Leu Gly Leu Arg Leu Leu Phe Ala Lys Thr Ile Ala Ile Asn
130 135 140
Phe Leu Leu Thr Val Lys Leu Phe Phe
145 150
<210> 54
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 54
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Lys Asp Asn Gln Tyr Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Gly Leu Gly Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 55
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 55
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 56
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 56
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 57
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 57
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 58
<211> 918
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 58
Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro
1 5 10 15
Ala Phe Leu Leu Ile Pro Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr
20 25 30
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile
65 70 75 80
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
115 120 125
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
145 150 155 160
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr
165 170 175
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
180 185 190
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Thr Lys Asp Asn Gln Tyr Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Gly Leu Gly Val
245 250 255
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Asp Leu Arg Asn
260 265 270
Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile
275 280 285
Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe
290 295 300
Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His
305 310 315 320
Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser
325 330 335
Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn
340 345 350
Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu
355 360 365
Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile
370 375 380
Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser
385 390 395 400
Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu
405 410 415
Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met
420 425 430
Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser Arg Arg Lys Arg Ser Gly Ser Gly
435 440 445
Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn
450 455 460
Pro Gly Pro Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu
465 470 475 480
Pro His Pro Ala Phe Leu Leu Ile Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr
485 490 495
Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys
500 505 510
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys
515 520 525
Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His
530 535 540
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr
545 550 555 560
Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe
565 570 575
Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
580 585 590
Leu Glu Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
595 600 605
Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala
610 615 620
Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu
625 630 635 640
Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu
645 650 655
Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser
660 665 670
Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln
675 680 685
Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr
690 695 700
Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
705 710 715 720
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Asp Ile Gln Asn Pro
725 730 735
Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr
740 745 750
Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr
755 760 765
Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Lys
770 775 780
Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr
785 790 795 800
Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro
805 810 815
Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu
820 825 830
Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Leu Val Ile Val Leu Arg
835 840 845
Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg
850 855 860
Leu Trp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
865 870 875 880
Ser Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro Asp Ala His Lys Pro Pro Gly
885 890 895
Gly Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln Glu Glu Gln Ala Asp Ala His
900 905 910
Ser Thr Leu Ala Lys Ile
915
<210> 59
<211> 429
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 59
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Gln Glu
115 120 125
Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys
130 135 140
Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg
145 150 155 160
Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser
165 170 175
Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile
180 185 190
Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln
195 200 205
Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly
210 215 220
Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp
245 250 255
Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser
260 265 270
Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp
275 280 285
Lys Cys Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala
290 295 300
Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys
305 310 315 320
Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr
325 330 335
Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn
340 345 350
Leu Leu Val Ile Val Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe
355 360 365
Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
370 375 380
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro
385 390 395 400
Asp Ala His Lys Pro Pro Gly Gly Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln
405 410 415
Glu Glu Gln Ala Asp Ala His Ser Thr Leu Ala Lys Ile
420 425
<210> 60
<211> 418
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 60
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Val Gln Leu Val Glu
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys
130 135 140
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr Thr Met His Trp Val Arg
145 150 155 160
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Trp Asn
165 170 175
Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
180 185 190
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
195 200 205
Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Thr Lys Asp Asn Gln Tyr
210 215 220
Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Gly Leu Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val
245 250 255
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala
260 265 270
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu
275 280 285
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp
290 295 300
Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg
305 310 315 320
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg
325 330 335
Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu
340 345 350
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly
355 360 365
Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu
370 375 380
Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr
385 390 395 400
Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys
405 410 415
Asn Ser
Claims (62)
- 변형된 T 세포 수용체(TCR)로서, TCR은,
i) TCR α 사슬 및 TCR β 사슬을 포함하는 αβ TCR로서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 αβ TCR의 TCR α 사슬 및/또는 TCR β 사슬의 C-말단에 연결되고;
TCR α 사슬은 제1 불변 영역 및 제1 항원 결합 영역을 포함하고, TCR β 사슬은 제2 불변 영역 및 제2 항원 결합 영역을 포함하고;
제1 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하고 제2 항원 결합 영역은 제2 항원에 특이적으로 결합하고; 또는 제1 항원 결합 영역과 제2 항원 결합 영역은 서로 조합하여 제1 항원과 제2 항원에 특이적으로 결합하는 αβ TCR;
또는
ii) TCR γ 사슬 및 TCR δ 사슬을 포함하는 γδ TCR로서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 γδ TCR의 TCR γ 사슬 및/또는 TCR δ 사슬의 C-말단에 연결되고;
TCR γ 사슬은 제1 불변 영역 및 제1 항원 결합 영역을 포함하고, TCR δ 사슬은 제2 불변 영역 및 제2 항원 결합 영역을 포함하고;
제1 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하고 제2 항원 결합 영역은 제2 항원에 특이적으로 결합하고; 또는 제1 항원 결합 영역과 제2 항원 결합 영역은 서로 조합하여 제1 항원과 제2 항원에 특이적으로 결합하는 αβ TCR이고;
바람직하게는, 제1 항원은 CD19이고 제2 항원은 CD20이거나, 제1 항원은 CD20이고 제2 항원은 CD19인, 변형된 T 세포 수용체. - 제1항에 있어서, 항원 결합 영역은 항체로부터 유래된, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, i)의 αβ TCR의 TCR α 사슬 및/또는 TCR β 사슬의 천연 엔도도메인이 결실되거나, 또는 ii)의 γδ TCR의 TCR γ 사슬 및/또는 TCR δ 사슬의 천연 엔도도메인이 결실된, 변형된 T 세포 수용체.
- 제3항에 있어서, i)의 αβ TCR에서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 결실된 TCR α 사슬 및/또는 TCR β 사슬의 C-말단에 직접 또는 링커를 통해 연결되거나; 또는 ii)의 γδ TCR에서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 결실된 TCR γ 사슬 및/또는 TCR δ 사슬의 C-말단에 직접 또는 링커를 통해 연결되는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제4항에 있어서, 링커는 (G4S)n이고, n은 1 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 n은 3인, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 공동자극 분자의 엔도도메인과 같은 적어도 하나의 기능적 도메인이 i)의 αβ TCR의 TCR α 사슬 및 TCR β 사슬 중 단 하나의 C-말단에 연결되거나; 또는
적어도 하나의 기능적 도메인은 ii)의 γδ TCR의 TCR γ 사슬 및 TCR δ 사슬 중 단 하나의 C-말단에 연결되는, 변형된 T 세포 수용체. - 제6항에 있어서, 적어도 하나의 기능적 도메인이 i)의 αβ TCR의 TCR α 사슬의 C-말단에 연결된, 변형된 T 세포 수용체.
- 제7항에 있어서, TCR α 사슬의 천연 엔도도메인이 결실된, 변형된 T 세포 수용체.
- 제8항에 있어서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 결실된 TCR α 사슬의 C-말단에 직접 또는 링커를 통해 연결되는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제9항에 있어서, 링커는 예를 들어 (G4S)n이고, n은 1 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 n은 3인, 변형된 T 세포 수용체.
- 제6항에 있어서, 적어도 하나의 기능적 도메인이 i)의 αβ TCR의 TCR β 사슬의 C-말단에 연결된, 변형된 T 세포 수용체.
- 제11항에 있어서, TCR β 사슬의 천연 엔도도메인이 결실된, 변형된 T 세포 수용체.
- 제12항에 있어서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 결실된 TCR β 사슬의 C-말단에 직접 또는 링커를 통해 연결되는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제13항에 있어서, 링커는 예를 들어 (G4S)n이고, n은 1 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 n은 3인, 변형된 T 세포 수용체.
- 제6항에 있어서, 적어도 하나의 기능적 도메인이 ii)의 γδ TCR의 TCR γ 사슬의 C-말단에 연결된, 변형된 T 세포 수용체.
- 제15항에 있어서, TCR γ 사슬의 천연 엔도도메인이 결실된, 변형된 T 세포 수용체.
- 제16항에 있어서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 결실된 TCR γ 사슬의 C-말단에 직접 또는 링커를 통해 연결되는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제17항에 있어서, 링커는 예를 들어 (G4S)n이고, n은 1 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 n은 3인, 변형된 T 세포 수용체.
- 제6항에 있어서, 적어도 하나의 기능적 도메인이 ii)의 γδ TCR의 TCR δ 사슬의 C-말단에 연결된, 변형된 T 세포 수용체.
- 제19항에 있어서, TCR δ 사슬의 천연 엔도도메인이 결실된, 변형된 T 세포 수용체.
- 제20항에 있어서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 결실된 TCR δ 사슬의 C-말단에 직접 또는 링커를 통해 연결되는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제21항에 있어서, 링커는 예를 들어 (G4S)n이고, n은 1 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 n은 3인, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 기능적 도메인이 i)의 αβ TCR의 TCR α 사슬 및 TCR β 사슬의 각각의 C-말단에 연결된, 변형된 T 세포 수용체.
- 제23항에 있어서, TCR α 사슬 및 TCR β 사슬 모두의 천연 엔도도메인이 결실된, 변형된 T 세포 수용체.
- 제24항에 있어서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 각각 결실된 TCR α 사슬 및 TCR β 사슬의 C-말단에 직접 또는 링커를 통해 연결되는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제25항에 있어서, 링커는 예를 들어 (G4S)n이고, n은 1 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 n은 3인, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 기능적 도메인이 ii)의 γδ TCR의 TCR γ 사슬 및 TCR δ 사슬의 각각의 C-말단에 연결된, 변형된 T 세포 수용체.
- 제27항에 있어서, TCR γ 사슬 및 TCR δ 사슬 모두의 천연 엔도도메인이 결실된, 변형된 T 세포 수용체.
- 제28항에 있어서, 기능적 도메인은 천연 엔도도메인이 각각 결실된 TCR γ 사슬 및 TCR δ 사슬의 C-말단에 직접 또는 링커를 통해 연결되는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제29항에 있어서, 링커는 예를 들어 (G4S)n이고, n은 1 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 n은 3인, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, i)의 αβ TCR의 TCR α 사슬 및 TCR β 사슬은 동일하거나 상이한 기능적 도메인에 연결되고; 또는 ii)의 γδ TCR의 TCR γ 사슬 및 TCR δ 사슬은 동일하거나 상이한 기능적 도메인에 연결되는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과 개의 기능적 도메인은 i)의 αβ TCR의 TCR α 사슬 및/또는 TCR β 사슬의 C-말단에 연결되거나; 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과 개의 기능적 도메인은 ii)의 γδ TCR의 TCR γ 사슬 및/또는 TCR δ 사슬의 C-말단에 연결되는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 기능적 도메인은 공동자극 분자 예컨대 CD40, OX40, ICOS, CD28, 4-1BB, CD27, 및 CD137의 엔도도메인, 또는 공동억제 분자 예컨대 TIM3, PD1, CTLA4, 및 LAG3의 엔도도메인, 또는 사이토카인 수용체 예컨대 인터류킨 수용체 (예컨대 IL-2 수용체), 인터페론 수용체, 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 수용체, 집락 자극 인자 수용체, 케모카인 수용체, 성장 인자 수용체, 또는 다른 막 단백질의 엔도도메인, 또는 세포내 단백질 예컨대 NIK의 도메인으로부터 선택되는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 공동자극 분자의 엔도도메인은 OX40 또는 ICOS, 바람직하게는 OX40인, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 불변 영역은 천연 TCR α 사슬 불변 영역, 예를 들어, 천연 인간 TCR α 사슬 불변 영역 또는 천연 마우스 TCR α 사슬 불변 영역이거나; 또는 제1 불변 영역은 천연 TCR γ 사슬 불변 영역, 예를 들어, 천연 인간 TCR γ 사슬 불변 영역 또는 천연 마우스 TCR γ 사슬 불변 영역인, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 불변 영역은 변형된 TCR α 사슬 불변 영역 또는 변형된 TCR γ 사슬 불변 영역인, 변형된 T 세포 수용체.
- 제36항에 있어서, 변형된 TCR α 사슬 불변 영역은 마우스 TCR α 사슬 불변 영역에서 유래된 것으로, 트레오닌(T)과 같은 48번 위치의 아미노산은 야생형 마우스 TCR α 사슬 불변 영역과 비교하여 시스테인(C)으로 돌연변이된, 변형된 T 세포 수용체.
- 제36항에 있어서, 변형된 TCR α 사슬 불변 영역은 마우스 TCR α 사슬 불변 영역으로부터 유래되고, 야생형 마우스 TCR α 사슬 불변 영역과 비교하여, 세린(S)과 같은 위치 112의 아미노산은 류신(L)으로 돌연변이되고, 메티오닌(M)과 같은 114번 위치의 아미노산은 이소류신(I)로 변이되고, 그리고 글리신(G)과 같은 115번 위치의 아미노산은 발린(V)으로 돌연변이되는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제36항에 있어서, 변형된 TCR α 사슬 불변 영역은 마우스 TCR α 사슬 불변 영역으로부터 유래되고, 야생형 마우스 TCR α 사슬 불변 영역과 비교하여 6번 위치의 E와 같은 아미노산은 D에 의해 치환되고, 13번 위치의 K는 R에 의해 치환되고, 그리고 15 내지 18번 위치의 아미노산이 결실되는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제36항에 있어서, 변형된 TCR α 사슬 불변 영역은 마우스 TCR α 사슬 불변 영역으로부터 유래되고, 야생형 마우스 TCR α 사슬 불변 영역과 비교하여, 트레오닌(T)과 같은 48번 위치의 아미노산은 시스테인 (C)로 돌연변이되고, 세린(S)과 같은 112번 위치의 아미노산은 류신 (L)로 돌연변이되고, 메티오닌(M)과 같은 114번 위치의 아미노산은 이소류신 (I)로 변이되고, 그리고 글리신(G)과 같은 115번 위치의 아미노산은 발린(V)으로 돌연변이되는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제36항에 있어서, 변형된 TCR α 사슬 불변 영역은 마우스 TCR α 사슬 불변 영역으로부터 유래되고, 야생형 마우스 TCR α 사슬 불변 영역과 비교하여, 6번 위치의 E와 같은 아미노산은 D에 의해 치환되고, 13번 위치의 K은 R에 의해 치환되고, 15 내지 18번 위치의 아미노산은 결실되고, 트레오닌(T)과 같은 위치 48의 아미노산은 시스테인 (C)으로 돌연변이되고, 세린(S)과 같은 112번 위치의 아미노산은 류신 (L)로 돌연변이되고, 메티오닌(M)과 같은 114번 위치의 아미노산은 이소류신 (I)로 변이되고, 그리고 글리신(G)과 같은 115번 위치의 아미노산은 발린(V)으로 돌연변이되는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 불변 영역은 서열번호: 1, 3, 5, 7, 8, 26, 41, 42 및 48 중 하나에 나타낸 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 불변 영역은 천연 TCR β 사슬 불변 영역, 예를 들어, 천연 인간 TCR β 사슬 불변 영역 또는 천연 마우스 TCR β 사슬 불변 영역이거나; 또는 제2 불변 영역은 천연 TCR δ 사슬 불변 영역, 예를 들어, 천연 인간 TCR δ 사슬 불변 영역 또는 천연 마우스 TCR δ 사슬 불변 영역인, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 불변 영역은 변형된 TCR β 사슬 불변 영역, 또는 변형된 TCR δ 사슬 불변 영역인, 변형된 T 세포 수용체.
- 제44항에 있어서, 변형된 TCR β 사슬 불변 영역은 마우스 TCR β 사슬 불변 영역으로부터 유래되고, 세린(S)과 같은 56번 위치의 아미노산은 야생형 마우스 TCR β 사슬 불변 영역과 비교하여 시스테인 (C)으로 돌연변이되는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제45항에 있어서, 변형된 TCR β 사슬 불변 영역은 마우스 TCR β 사슬 불변 영역으로부터 유래되고, 야생형 마우스 TCR β 사슬 불변 영역과 비교하여, R과 같은 3번 위치의 아미노산은 K에 의해 치환되고, T와 같은 6번 위치의 아미노산은 F에 의해 치환되고, 9번 위치의 K는 E에 의해 치환되고, 11번 위치의 S는 A에 의해 치환되고, 12번 위치의 L은 V에 의해 치환되고, 그리고 17 및 21 내지 25번 위치의 아미노산은 결실되는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제44항에 있어서, 변형된 TCR β 사슬 불변 영역은 마우스 TCR β 사슬 불변 영역으로부터 유래되고, 야생형 마우스 TCR β 사슬 불변 영역과 비교하여, 세린(S)과 같은 56번 위치의 아미노산은 시스테인 (C)으로 돌연변이되고, R과 같은 3번 위치의 아미노산은 K에 의해 치환되고, T와 같은 6번 위치의 아미노산은 F에 의해 치환되고, 9번 위치의 K는 E에 의해 치환되고, 11번 위치의 S는 A에 의해 치환되고, 12번 위치의 L은 V에 의해 치환되고, 그리고 17 및 21 내지 25번 위치의 아미노산은 결실되는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 T 세포 수용체는 서열번호: 2, 4, 6, 9, 27, 43 및 49 중 하나에 나타낸 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 영역은 항체로부터 유래된, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 영역은 단일 사슬 항체 또는 단일 도메인 항체를 포함하고,
예를 들어, 단일 사슬 항체는 (G4S)n과 같은 링커에 의해 연결된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 n은 1 내지 10의 정수를 나타내고, 바람직하게는 n은 1 또는 3인, 변형된 T 세포 수용체. - 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, CD19에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역은 서열번호: 44로 나타낸 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 및 서열번호: 45로 나타낸 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, CD19에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역은 서열번호: 46으로 나타낸 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 및 서열번호: 47로 나타낸 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, CD19에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역은 서열번호: 39로 나타낸 scFv 아미노산 서열을 포함하는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역은 서열번호: 54으로 나타낸 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 및 서열번호: 55로 나타낸 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역은 서열번호: 56으로 나타낸 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 및 서열번호: 57로 나타낸 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, CD20에 특이적으로 결합하는 항원 결합 영역은 서열번호: 38로 나타낸 scFv 아미노산 서열을 포함하는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항에 있어서, TCR α 사슬은 서열번호: 59로 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, TCR β 사슬은 서열번호: 60으로 나타낸 아미노산 서열을 포함하는, 변형된 T 세포 수용체.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
i) 제1 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 가변 영역 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 가변 영역을 포함한 반면, 제2 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 항체 경쇄 가변 영역 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 경쇄 가변 영역을 포함하여, 제1 항원 결합 영역 및 제2 항원 결합 영역은 서로 조합하여 제1 항원과 제2 항원 모두에 특이적으로 결합하도록 하고; 또는
ii) 제1 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 가변 영역 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 경쇄 가변 영역을 포함한 반면, 제2 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 항체 경쇄 가변 영역 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하여, 제1 항원 결합 영역 및 제2 항원 결합 영역은 서로 조합하여 제1 항원과 제2 항원 모두에 특이적으로 결합하도록 하고; 또는
iii) 제1 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 항체 경쇄 가변 영역 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 경쇄 가변 영역을 포함한 반면, 제2 항원 결합 영역은 제1 항원에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 가변 영역 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 가변 영역을 포함하여, 제1 항원 결합 영역 및 제2 항원 결합 영역은 서로 조합하여 제1 항원과 제2 항원 모두에 특이적으로 결합하도록 하고;
바람직하게는, 제1 항원은 CD19이고 제2 항원은 CD20이거나, 제1 항원은 CD20이고 제2 항원은 CD19인, 변형된 T 세포 수용체. - 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 변형된 T 세포 수용체를 포함하는 단리된 치료적 면역 세포.
- 제59항에 있어서, 치료적 면역 세포는 T 세포 또는 NK 세포인, 치료적 면역 세포.
- 제59항 또는 제60항의 치료적 면역 세포 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 대상체에서 암과 같은 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 제59항 또는 제60항의 치료적 면역 세포 또는 제61항의 약제학적 조성물의 용도.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010449454.2 | 2020-05-25 | ||
| CN202010449454 | 2020-05-25 | ||
| CN202011549176 | 2020-12-24 | ||
| CN202011549176.4 | 2020-12-24 | ||
| PCT/CN2021/095733 WO2021238903A1 (zh) | 2020-05-25 | 2021-05-25 | 增强型合成t细胞受体抗原受体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230058013A true KR20230058013A (ko) | 2023-05-02 |
Family
ID=78745573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227045555A KR20230058013A (ko) | 2020-05-25 | 2021-05-25 | 향상된 합성 t 세포 수용체 및 항원 수용체 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240294598A1 (ko) |
| EP (1) | EP4159768A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023527026A (ko) |
| KR (1) | KR20230058013A (ko) |
| CN (1) | CN115715299A (ko) |
| CA (1) | CA3185145A1 (ko) |
| WO (1) | WO2021238903A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20230060488A (ko) * | 2020-05-07 | 2023-05-04 | 브리스타 이뮤노테크 리미티드 | 개선된 t 세포 수용체-공동자극 분자 키메라 |
| WO2023131053A1 (zh) * | 2022-01-05 | 2023-07-13 | 苏州系统医学研究所 | 一种t细胞受体及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG11201802895QA (en) * | 2015-10-23 | 2018-05-30 | Eureka Therapeutics Inc | Antibody/t-cell receptor chimeric constructs and uses thereof |
| JP7538601B2 (ja) * | 2017-04-26 | 2024-08-22 | ユーリカ セラピューティックス， インコーポレイテッド | キメラ活性化受容体及びキメラ刺激受容体を発現する細胞並びにその使用 |
| CN110818802B (zh) * | 2018-08-08 | 2022-02-08 | 华夏英泰（北京）生物技术有限公司 | 一种嵌合t细胞受体star及其应用 |
-
2021
- 2021-05-25 EP EP21812051.7A patent/EP4159768A1/en active Pending
- 2021-05-25 WO PCT/CN2021/095733 patent/WO2021238903A1/zh unknown
- 2021-05-25 JP JP2022572623A patent/JP2023527026A/ja active Pending
- 2021-05-25 KR KR1020227045555A patent/KR20230058013A/ko unknown
- 2021-05-25 CN CN202180038457.XA patent/CN115715299A/zh active Pending
- 2021-05-25 CA CA3185145A patent/CA3185145A1/en active Pending
- 2021-05-25 US US17/927,072 patent/US20240294598A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2023527026A (ja) | 2023-06-26 |
| WO2021238903A1 (zh) | 2021-12-02 |
| EP4159768A1 (en) | 2023-04-05 |
| CA3185145A1 (en) | 2021-12-02 |
| CN115715299A (zh) | 2023-02-24 |
| US20240294598A1 (en) | 2024-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108026151B (zh) | Pd-1-cd28融合蛋白及其在医学中的用途 | |
| US20190367621A1 (en) | Chimeric antigen receptors against axl or ror2 and methods of use thereof | |
| US20240148869A1 (en) | Improved T cell receptor-costimulatory molecule chimera | |
| KR20180041087A (ko) | 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물 | |
| KR20240046645A (ko) | 고형암을 위한 키메라 항원 수용체 및 키메라 항원 수용체가 발현된 t 세포 | |
| US20220089718A1 (en) | Chimeric antigen receptors with modified linker domains and uses thereof | |
| EP3283526B1 (en) | Chimeric protein | |
| CN109320615A (zh) | 靶向新型bcma的嵌合抗原受体及其用途 | |
| JP7233720B2 (ja) | ヒトメソセリンを特異的に認識する細胞表面分子、ｉｌ－７、及びｃｃｌ１９を発現する免疫担当細胞 | |
| CN111440813A (zh) | 基于合成生物学的新型adcc技术 | |
| EP4299597A1 (en) | Dual-target star targeting cd19 and cd22 | |
| KR20230058013A (ko) | 향상된 합성 t 세포 수용체 및 항원 수용체 | |
| WO2016062898A1 (en) | T cell-based immunotherapeutics | |
| US20240148787A1 (en) | Co-expressed cxcr2 and t cells of star specific to gpc3, and use thereof | |
| WO2022098750A1 (en) | Hla class ii-restricted tcrs against the kras g12>v activating mutation | |
| WO2023274382A1 (zh) | 一种多靶点合成t细胞受体抗原/抗体受体及其应用 | |
| WO2023076523A1 (en) | Chimeric adaptor polypeptides | |
| RU2820497C1 (ru) | Улучшенный синтетический т-клеточный рецептор и антигенный рецептор | |
| CN118660908A (zh) | 抗cd84抗体和嵌合抗原受体 |