KR20230057426A - 종양 미세환경의 유전적 조절을 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

종양 미세환경의 유전적 조절을 위한 방법 및 조성물 Download PDF

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KR20230057426A
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리드 피. 비소네트
로즈마리 엠. 세사리오
로버트 굿나우
파보드 쇼자에이
미릴 길링스
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후야바이오 인터내셔널, 엘엘씨
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Abstract

HDAC 억제제(HDACi), 및/또는 PD-L1 및/또는 PD-1 억제제, 및/또는 CTLA-4 억제제를 포함하는 요법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 조합 요법은 키트 또는 조성물 또는 약학 조성물일 수 있다. 또한, 조합 요법을 사용하여 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

종양 미세환경의 유전적 조절을 위한 방법 및 조성물
상호 참조
본 출원은 2020년 8월 25일에 출원된 미국 가출원 제63/070,173호를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
분야
본 발명은 다른 체크포인트 억제제 중에서 HDAC 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 및 CTLA-4 억제제의 조합, 및 암의 치료에서 이러한 조합의 사용에 관한 것이다.
암은 전세계적으로 이환율 및 사망률의 중요한 원인이다. 많은 다양한 암에 대한 관리 표준이 수년 간 매우 개선되었지만, 현재 관리 표준은 여전히 암의 치료를 개선시키는데 효과적인 요법에 대한 요구를 충족시키는데 실패한다. 세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(CTLA-4) 및 예정 세포사 수용체-1(PD-1) 및 이의 리간드 PD-L1를 표적으로 하는 면역종양학 제제의 임상적 사용은 많은 암 유형의 치료에서 관리 표준에 대한 개선을 야기하였다. 이들 체크포인트 억제제가 이러한 특정한 암에서 개선된 임상적 반응을 생성하였지만, 오래 가는 임상적 반응은 환자의 약 10-45%에서만 발생한다. 게다가, 종양의 상당한 수는 내성이 있거나 난치성이 된다. 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDACi)와 같은 후성유전적 조절제는 일부 혈액암 치료에서 성공적이었지만, 고형 종양에 대한 활성을 증명하는 전임상 데이터에도 불구하고, 이러한 결과는 단일요법으로서 진료소로 옮겨가지 못했다. 따라서, 예를 들면, 암 치료를 위한 조합 요법을 포함하는 신규한 요법에 대한 당해 분야의 요구가 존재한다. 당해 분야에서 이들 및 다른 문제에 대한 해결책이 본원에 제공된다.
그 중에서도, 추가로 CTLA-4 억제제와 조합으로, HDAC 억제제(HDACi) 및 PD-L1 및/또는 PD-1 억제제를 포함하는 조합이 본원에 제공된다. 조합은, 추가로 CTLA-4 억제제와 조합으로, 화학식 I의 화합물 및 PD-L1 및/또는 PD-1 억제제를 포함한다. 특정한 예에서, PD-L1 억제제, PD-1 억제제, 및/또는 CTLA-4 억제제는 항체이다. 일부 실시양태에서, 조합은 HDAC 억제제(HDACi), PD-L1 억제제, 및 CTLA-4 억제제이다. 일부 실시양태에서, 조합은 HDAC 억제제(HDACi), PD-1 억제제, 및 CTLA-4 억제제이다.
개시내용의 제1 측면에서 PD-L1 억제제, PD-1 억제제, CTLA-4 억제제, CD276 억제제의 치료 유효량, 하기 화학식 I의 화합물의 치료 유효량, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 조합이 본원에 제공되고, 여기서 화학식 I은
Figure pct00001
이고; 상기 식에서, A는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 페닐, 및 복소환 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 복소환 기이고; B는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; Y는 선형인 -CO-를 포함하는 모이어티이고, 여기서 고리 B의 중심(W1), 고리 A의 중심(W2) 및 모이어티 Y 내의 수소 결합 수용체로서의 산소 원자(W3) 사이의 거리가 각각 W1 - W2 = 약 6.0 Å, W1 - W3 = 약 3.0 Å 내지 약 6.0 Å, 및 W2 - W3 = 약 4.0 Å 내지 약 8.0 Å이고; Z는 결합 또는 C1-C4 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CS-, -SO-, 또는 -SO2-이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고; R3은 수소 또는 C1-C4 알킬이고; R4는 수소 또는 -NH2이고; X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, 또는 C1-C4 알콕시카보닐이고, 이때 X1, X2, X3, 또는 X4 중 다른 것들은 독립적으로 수소이고, 단, R4가 수소인 경우, X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 -NH2, 아미노알킬기 또는 알킬아미노기이다. 일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 구조를 갖는다:
Figure pct00002
일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 N-(2-아미노-4-플루오로페닐)-4-[[[(2E)-1-옥소-3-(3-피리디닐)-2-프로펜-1-일]아미노]메틸]벤즈아미드이다. 일부 실시양태에서, 상기 PD-L1 억제제, PD-1 억제제, CTLA-4 억제제, 및/또는 CD276 억제제는 소분자 화합물, 핵산, 펩타이드, 단백질, 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단쇄 가변 단편(ScFv), 또는 이들의 단편 또는 변이체이다. 일부 실시양태에서, 상기 PD-L1 억제제, PD-1 억제제, CTLA-4 억제제, 및/또는 CD276 억제제 중 적어도 하나는 항체이다. 일부 실시양태에서, 상기 억제제 항체는 단일클론 항체이다. 일부 실시양태에서, 상기 억제제 항체는 인간 항체, 마우스 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 인간화 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 억제제 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 상기 억제제 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 억제제 항체는 약 0.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 억제제 항체는 약 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 20 mg/kg의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 조합은 암 환자에의 비경구 투여에 적합한다. 일부 실시양태에서, 상기 비경구 투여는 정맥내(IV) 투여를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나의 조합, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나의 조합 또는 본원에 기재된 실시양태의 약학 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 적어도 하나의 투여 장치를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트의 구성품은 살균된다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 암의 치료 방법으로서, 상기 방법이 본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나의 조합 또는 본원에 기재된 실시양태의 약학 조성물의 치료 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 돌연변이 BRAF 유전자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 편평세포암종, 비편평세포암종, 비소세포폐암(NSCLC), 소세포폐암, 흑색종, 간세포암종, 신세포암종, 난소암, 두경부암, 요로상피암, 유방암, 전립선암, 교모세포종, 결장직장암, 췌장암, 림프종, 평활근육종, 지방육종, 활액막육종, 또는 악성말초신경초종(MPNST)으로 이루어진 군으로부터 선택된 고형 종양 암이다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 비소세포폐암(NSCLC), 간세포암종, 흑색종, 난소암, 유방암, 췌장암, 신세포암종, 또는 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨 림프종, 리드 스턴버그 질환, 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다. 일부 실시양태에서, 상기 암 환자는 치료를 받은 적이 없다(treatment naive). 일부 실시양태에서, 상기 암 환자는 비소세포폐암(NSCLC), 간세포암종, 흑색종, 난소암, 유방암, 췌장암, 신세포암종, 또는 결장직장암에 대하여 치료를 받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 상기 조합은 상기 암 환자에게 1차 치료로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 조합은 상기 암 환자에게 2차, 3차, 4차, 5차 또는 6차 치료로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 조합은 적어도 하나의 항암 요법에 의한 처리 후 상기 암 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 항암 요법은 화학요법, 방사선요법, 수술, 표적 치료, 면역요법, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 적어도 하나의 항암제에 내성이 있다. 일부 실시양태에서, 상기 조합의 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 억제제는 동시에 또는 순차적으로 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 주당 2회 내지 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 PD-L1 억제제, PD-1 억제제, CTLA-4 억제제, 및/또는 CD276 억제제 및 상기 화학식 I의 화합물은 투여 섭생의 제1일에 부수적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 조합은 상기 환자에게 섭생으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 섭생은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 반복된다. 일부 실시양태에서, 상기 섭생은 연속 투여 기간 사이에 적어도 1일의 휴지 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 조합의 상기 화학식 I의 화합물은 상기 섭생에서 주당 2회 내지 3회 투여되고, 상기 PD-L1 억제제, PD-1 억제제, CTLA-4 억제제, 및/또는 CD276 억제제는 2주 내지 3주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 조합의 상기 화학식 I의 화합물은 상기 섭생에서 21일 동안 1일 1회("QD") 투여되고, 상기 억제제 항체는 2주 내지 3주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 암의 치료 방법은 상기 환자에서 상기 암의 전이를 억제한다. 일부 실시양태에서, 상기 암의 치료 방법은 상기 환자에서 종양 또는 종양 부담을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 암의 치료 방법은 상기 환자에서 상기 암의 기존 전이를 억제한다. 일부 실시양태에서, 상기 암의 치료 방법은 상기 환자에서 상기 암의 질환 진행까지의 시간을 연장시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 암의 치료 방법은 상기 환자의 생존을 연장시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 암의 치료 방법은 상기 환자의 무진행 생존율을 증가시킨다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 암의 치료 방법으로서, 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDAC 억제제) 및 PD-L1 억제제 및/또는 PD-1 억제제, 더하여 CTLA-4 억제제의 조합의 치료 유효량을 치료가 필요하고 대상체의 암이 체크포인트 억제제로 이전에 치료를 받은 적이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 암의 치료 방법은 PD-L1 억제제, PD-1 억제제, CTLA-4 억제제, CD276 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDAC 억제제), 또는 이들의 임의의 조합의 치료 유효량을 치료가 필요하고 대상체의 암이 체크포인트 억제제로 이전에 치료를 받은 적이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 암의 치료 방법으로서, PD-L1 억제제, PD-1 억제제, CTLA-4 억제제, CD276 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDAC 억제제), 또는 이들의 임의의 조합의 치료 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체가 돌연변이 BRAF 유전자를 포함하는 것인 방법을 포함한다. 암의 치료 방법은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 억제제 항체의 치료 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 상기 하나 이상의 억제제 항체는 PD-L1 억제제, PD-1 억제제, CTLA-4 억제제, CD276 억제제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하고, 여기서 상기 하나 이상의 억제제 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 양으로 존재하고; 여기서 화학식 I은
Figure pct00003
이고; 상기 식에서, A는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 페닐, 및 복소환 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 복소환 기이고; B는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; Y는 선형인 -CO-를 포함하는 모이어티이고, 여기서 고리 B의 중심(W1), 고리 A의 중심(W2) 및 모이어티 Y 내의 수소 결합 수용체로서의 산소 원자(W3) 사이의 거리가 각각 W1 - W2 = 약 6.0 Å, W1 - W3 = 약 3.0 Å 내지 약 6.0 Å, 및 W2 - W3 = 약 4.0 Å 내지 약 8.0 Å이고; Z는 결합 또는 C1-C4 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CS-, -SO-, 또는 -SO2-이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고; R3은 수소 또는 C1-C4 알킬이고; R4는 수소 또는 -NH2이고; X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, 또는 C1-C4 알콕시카보닐이고, 이때 X1, X2, X3, 또는 X4 중 다른 것들은 독립적으로 수소이고, 단, R4가 수소인 경우, X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 -NH2, 아미노알킬기 또는 알킬아미노기이다. 일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 구조를 갖는다:
Figure pct00004
일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 N-(2-아미노-4-플루오로페닐)-4-[[[(2E)-1-옥소-3-(3-피리디닐)-2-프로펜-1-일]아미노]메틸]벤즈아미드이다. 일부 실시양태에서, 상기 하나 이상의 억제제 항체는 단일클론 항체이다. 일부 실시양태에서, 상기 하나 이상의 억제제 항체는 인간 항체, 마우스 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 인간화 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 억제제 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 편평세포암종, 비편평세포암종, 비소세포폐암(NSCLC), 소세포폐암, 흑색종, 간세포암종, 신세포암종, 난소암, 두경부암, 요로상피암, 유방암, 전립선암, 교모세포종, 결장직장암, 췌장암, 림프종, 평활근육종, 지방육종, 활액막육종, 또는 악성말초신경초종(MPNST)으로 이루어진 군으로부터 선택된 고형 종양 암이다. 일부 실시양태에서, 상기 암 환자는 치료를 받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 상기 암 환자는 비소세포폐암(NSCLC), 간세포암종, 흑색종, 난소암, 유방암, 췌장암, 신세포암종, 또는 결장직장암에 대하여 치료를 받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 상기 조합은 상기 암 환자에게 1차 치료로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 조합은 상기 암 환자에게 2차, 3차, 4차, 5차 또는 6차 치료로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 조합은 적어도 하나의 항암 요법에 의한 치료 후 상기 암 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 항암 요법은 화학요법, 방사선요법, 수술, 표적 치료, 면역요법, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 적어도 하나의 항암제에 내성이 있다. 일부 실시양태에서, 상기 조합의 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 주당 2회 내지 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 PD-L1 억제제, PD-1 억제제, CTLA-4 억제제, 및/또는 CD276 억제제 및 상기 화학식 I의 화합물은 투여 섭생의 제1일에 부수적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 PD-L1 억제제, PD-1 억제제, CTLA-4 억제제, 및/또는 CD276 억제제 및 상기 화학식 I의 화합물은 상기 환자에게 섭생으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 섭생은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 반복된다. 일부 실시양태에서, 상기 섭생은 연속 투여 기간 사이에 적어도 1일의 휴지 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 주당 2회 내지 3회 투여되고, 상기 PD-L1 억제제, PD-1 억제제, CTLA-4 억제제, 및/또는 CD276 억제제는 2주 내지 3주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 조합의 상기 화학식 I의 화합물은 상기 섭생에서 21일 동안 1일 1회("QD") 투여되고, 상기 억제제 항체는 2주 내지 3주마다 투여된다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 1) PD-L1 억제제 및/또는 PD-1 억제제의 치료 유효량, 2) CTLA-4 억제제의 치료 유효량, 및 3) 하기 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 포함하는 조합을 제공한다:
Figure pct00005
상기 식에서,
A는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 페닐, 및 복소환 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 복소환 기이고,
B는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고,
Y는 선형인 -CO-를 포함하는 모이어티이고, 여기서 고리 B의 중심(W1), 고리 A의 중심(W2) 및 모이어티 Y 내의 수소 결합 수용체로서의 산소 원자(W3) 사이의 거리가 각각 W1 - W2 = 약 6.0 Å, W1 - W3 = 약 3.0 Å 내지 약 6.0 Å, 및 W2 - W3 = 약 4.0 Å 내지 약 8.0 Å이고;
Z는 결합 또는 C1-C4 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CS-, -SO-, 또는 -SO2-이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
R3은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
R4는 수소 또는 -NH2이고;
X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, 또는 C1-C4 알콕시카보닐이고, 이때 X1, X2, X3, 또는 X4 중 다른 것들은 독립적으로 수소이고; 단, R4가 수소인 경우, X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 -NH2, 아미노알킬기, 또는 알킬아미노기이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 본원에서 HBI-8000, 또는 치다마이드로 지칭되는 N-(2-아미노-4-플루오로페닐)-4-[[[(2E)-1-옥소-3-(3-피리디닐)-2-프로펜-1-일]아미노]메틸]벤즈아미드이다.
또 다른 실시양태에서, PD-L1 억제제는 소분자 화합물, 핵산, 펩타이드, 단백질, 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단쇄 가변 단편(ScFv), 또는 이들의 단편 또는 변이체이다.
또 다른 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항체이다.
또 다른 실시양태에서, PD-L1 억제제 항체는 더발루맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, BMS-936559, STI-A1010, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1013, STI-A1014, 또는 STI-A1015(Sorrento Therapeutics)로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 소분자 화합물, 핵산, 펩타이드, 단백질, 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단쇄 가변 단편(ScFv), 또는 이들의 단편 또는 변이체이다.
또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 항체이다.
또 다른 실시양태에서, PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, REGN2810(또한 SAR-439684로 공지됨), PDR001, SHR-1210또는 MEDI0680으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 소분자 화합물, 핵산, 펩타이드, 단백질, 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단쇄 가변 단편(ScFv), 또는 이들의 단편 또는 변이체이다.
또 다른 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 항체이다.
또 다른 실시양태에서, CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 조합 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 조합 또는 약학 조성물을 포함하는 키트가 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 조합 또는 약학 조성물의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구항에서 특정하게 기재된다. 본 발명의 특징 및 이점은 본 발명의 원리가 이용된 예시적인 실시양태가 기재된 하기 상세한 설명, 및 하기와 같은 첨부된 도면을 참조하여 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 화학식 I의 화합물, CTLA-4 억제 항체, 및 PD-1 억제 항체의 조합을 포함하는 처리군 중에서 중앙 종양 부피를 보여준다. 각각의 치료의 투약은 그래프 아래의 화살표에 의해 표시된다.
도 2는 도 1로부터의 동일한 실험군에 대한 카플란 마이어(Kaplan-Meier) 생존 그래프를 보여준다.
도 3a는 흑색종에서 화학식 I의 화합물 및 니볼루맙을 포함하는 조합 요법으로부터 야기된 개월에 관한 무진행 생존 확률("PFS")을 보여준다.
도 3b는 니볼루맙 단일요법, 이필리무맙 단일요법, 또는 니볼루맙과 이필리무맙의 조합 요법으로 처리된 환자에 대한 PFS를 보여준다.
도 4는 니볼루맙과 조합으로 화학식 I의 화합물을 투약받은, 체크포인트 억제제("CPI")-나이브(naive) 대상체를 보여준다.
도 5는 화학식 I의 화합물과 PD-1 억제 항체로 처리된 흑생종 대상체에 대한 치료 섭생에 대한 총 시간, 종료 이유, 및 가장 우수한 ORR을 보여준다.
도 6a는 화학식 I의 화합물, PD-1 억제 항체, 및 화학식 I의 화합물과 PD-1 억제 항체의 조합의 투여에 반응하는 면역 유전자 활성화를 보여준다.
도 6b는 화학식 I의 화합물 단독 또는 PD-1 억제 항체 단독과 비교된 조합 요법으로 처리된 실험군 중에서 생존율에 대한 개선을 보여준다.
도 7a는 단일요법으로 사용된 화학식 I의 화합물을 제공받은 재발성 또는 난치성 말초 T 세포 림프종("RR/PTCL") 환자에 대한 추정된 PFS를 보여준다.
도 7b는 단일요법으로 사용된 화학식 I의 화합물을 제공받은 재발성 또는 난치성 말초 T 세포 림프종("RR/PTCL") 환자에 대한 추정된 생존 그래프를 보여준다.
도 8a-k는 ICI, HBI-8000, 또는 이들의 조합으로 처리된 마우스에서 종양 성장 억제(TGI)를 보여준다. 동계 MC38(A-D), RENCA(E&F), CT26(G&H), 및 A20(I&J) 종양을 C57BL/6 또는 BALB/c 마우스에 이식하고, 평균 종양 부피가 ~100 mm3이 될 때까지 성장하도록 하였다. 그 다음, 동물을 등가의 평균 종양 부피를 가진 군으로 무작위로 나누고, 지시된 치료제로 처리하였다. 도 8k에 나타낸 데이터는 요법의 개시 후 지시된 일자에서의 각각의 처리군에 대한 중앙 종양 부피(도 8a, 8c, 8e, 8g, 및 8i) 뿐만 아니라 동물당 개별적인 종양 부피(도 8b, 8d, 8f, 8h, 및 8j)를 나타낸다.
도 9a-b는 PD-1 Ab, HBI-8000, 또는 이들의 조합에 의해 조절된 면역 세포 유형 및 경로를 보여준다. 동계 MC38 종양을 C57BL/6 마우스에 이식하고, 평균 종양 부피가 ~100 mm3이 될 때까지 성장하도록 하였다. 그 다음, 마우스를 등가의 평균 종양 부피를 가진 20마리 마우스의 군으로 무작위로 나누고, 지시된 치료제로 처리하였다. 제7일, 제14일, 및 제17일에, 20마리 마우스의 군을 사멸시키고, 종양을 절제하고, 포르말린에 고정하고, 파라핀에 포매시켰다. 그 다음, 종양 절편을 방법에 기재된 바와 같이 엔카운터(nCounter) 유전자 발현 분석을 위하여 처리하였다. 도 9a. 각각의 처리군에 있어서 제7일, 제14일, 및 제17일에 PD-1 Ab, HBI-8000, 또는 이들의 조합에 의해 조절된 TME에서 면역 세포 유형의 플롯. 도 9b. PD-1 Ab, HBI-8000, 또는 이들의 조합에 의해 조절된 면역 체크포인트(PD1, PD-L1, CTLA4, CD86, CD276, 및 CD244). 데이터는 제7일, 제14일, 및 제17일에 각각의 유전자에 대한 mRNA 발현 수준을 기술한다. 통계적 유의성은 그래프에 나타낸 바와 같다. 개별적인 마우스를 항종양 반응에 따라 태그한다. 적색 원(●)은 TGI > 75%를 나타내고, 녹색 역삼각형(▼)은 25% 내지 75%의 TGI를 나타내고, 청색 사각형(□)은 TGI < 25%를 가진 마우스에 할당되었다.
도 10은 TNFα, KLRD1, CCR5, CCL2, CD137, 및 IRF4의 발현 분석을 보여준다. 도 2에 기재된 바와 같은 실험 및 데이터 분석.
도 11은 PD-1 Ab, HBI-8000, 또는 이들의 조합에 의해 조절된 TME 면역 반응 관련 마커를 보여준다. 비히클, HBI-8000, PD-1 Ab, 및 HBI-8000 및 PD-1 Ab 군의 조합에서 마우스로부터 단리된 종양에서 IL-2Rα, CD8α, CCR1, ENTPD1, GZMB, 및 PRF1의 발현.
도 12는 PD-1 Ab, HBI-8000, 또는 이들의 조합에 의해 조절되는 사이토킨/케모킨 수용체, MHC 클래스 I 및 클래스 II의 발현을 보여준다. 엔카운터 데이터 분석(방법 및 도 2에 설명된 바와 같음)은 비히클 처리군과 비교하여 PD-1 Ab, HBI-8000, 또는 이들의 조합으로 처리된 종양에서 IL-7R, CXCR6, CX3CR1, CXCR3, H2-Aa, H2-Eb1, H2-D1, 및 H2-K1의 발현에서 유의한 차이를 식별하였다.
도 13은 ICI(PD-L1 Ab)과 HBI-8000의 합이 PD-1 Ab 요법에 대한 내성을 역전시키고, PD-1 Ab 요법에 대하여 MC38 종양 진행을 가진 마우스를 구조한다는 것을 보여준다. MC38 종양이 이식된 마우스를 18-21일 동안 1차 치료로서 PD-1 Ab로 처리하고, 이 시점에서 안정하거나 느린 종양 성장을 나타내는 마우스를 비히클, HBI-8000, PD-1 Ab, PD-1 Ab와 HBI-8000의 합, PD-L1 Ab, 및 PD-L1 Ab와 HBI-8000의 합을 포함하는 2차 처리군 6개 중 하나로 무작위로 나누었다. 나타낸 데이터는 각 처리 코호트에서 동물당 개별적인 종양 부피를 나타낸다.
도 14. 도 14a는 각각의 종양 샘플에 대하여 제17일에 PD-1 Ab, HBI-8000, 또는 이들의 조합에 의해 조절된 종양 미세환경(TME)에서 상이한 면역 세포 유형의 미가공 풍부도(abundance)를 보여주는 히트맵을 보여준다. 오렌지색은 높은 풍부도를 나타내고, 청색은 낮은 풍부도를 나타낸다. 도 14b는 대조군과 비교된 각각의 처리군에 대하여 제17일에 PD-1 Ab, HBI-8000, 또는 이들의 조합에 의해 조절된 TME에서 면역 경로 유형에 대하여 지향된 전체적 유의성 점수 뿐만 아니라, 무반응자(TGI < 25%) vs. 반응자(TGI > 75%), 및 부분적 반응자(TGI < 75%, > 25%) vs. 반응자에서 조절된 면역 경로 유형에 대하여 지향된 전체적(처리와 관계 없이 모든 군) 유의성 점수의 히트맵을 보여준다. 지향된 전체적 유의성 통계는 유전자 세트의 유전자가 대조군에 비해 어느 정도 상향조절 또는 하향조절되는지를 측정한다. 적색은 공변량과 함께 유전자가 과도한 과발현을 나타내는 유전자 세트를 나타내고, 청색은 과도한 저발현을 가진 유전자 세트를 나타낸다. 좌측 Y축은 다양한 면역 경로 유형을 나타낸다.
도 15는 도 9의 범례 및 방법 섹션에 기재된 바와 같이, 나노스트링 엔카운터 팬캔서 이뮨 프로파일링 패널(NanoString nCounter PanCancer Immune Profiling Panel)을 사용한 비히클, HBI-8000, PD-1 Ab, 및 HBI-8000와 PD-1 Ab의 조합으로 처리된 MC38 종양에서 LAG-3, TIGIT, NT5E, SIRPα, NFATC4, 및 CD155의 발현의 분석을 보여준다.
도 16은 비히클, HBI-8000, PD-1 Ab, 및 HBI-8000와 PD-1 Ab의 조합으로 처리된 마우스로부터 수집된 MC38 종양에서 CD40L, CD40, ICOS, NKG7, KLRC2, 및 KLRK1의 방현을 보여준다.
정의
본원에 언급된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 간행물은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야의 당업자에게 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 화학적 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다. 기재된 구조와 구조에 주어진 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우, 기재된 구조가 더 가중치를 받는다. 구조의 입체화학 또는 구조의 일부분이 기재된 구조 또는 기재된 구조의 일부분에 표시되지 않은 경우, 기재된 구조는 이의 모든 가능한 입체화학을 포함하는 것으로 해석된다.
본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법, 장치 및 물질은 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다. 하기 정의는 본원에서 자주 사용되는 특정한 용어의 이해를 돕기 위하여 제공되며, 본 개시내용의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우, 달리 기재되지 않는 한, 이 섹션에 있는 것들이 우세하다. 본원에 사용된 제목은 오직 체계성을 위한 것이고 본원에 기재된 발명을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
용어 "PD-L1 억제제"는 인간 PD-L1의 변이체, 이소폼, 종 상동체(예를 들면, 마우스) 및 PD-L1과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함하는, 이의 수용체에 대한 PD-L1의 결합, PD-1, 또는 PD-L1(예를 들면, 예정 세포사 1 리간드; PD-L1(CD274); GI: 30088843)의 활성 또는 발현을 감소, 억제, 차단, 폐기 또는 방해하는 모이어티(예를 들면, 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 항체)를 지칭한다. PD-L1 억제제는 분자 및 거대분자, 예를 들면, 화합물(소분자 화합물), 핵산, 폴리펩타이드, 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단쇄 가변 단편(ScFv), 및 이들의 단편 또는 변이체를 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같은 PD-L1 억제제는 PD-L1 활성, PD-1에 대한 이의 결합, 또는 이의 발현을 길항작용하는 임의의 모이어티를 지칭한다. PD-L1 억제제 효능은, 예를 들면, 50%에서 이의 억제 농도(절반 최대 억제 농도 또는 IC50)에 의해 측정될 수 있다. PD-L1 억제제는 본원에 기재된 예시적인 화합물 및 조성물을 포함한다. PD-L1 억제제 항체는 본원에 기재된 바와 같은 단일클론 또는 다중클론 항체인 PD-L1 억제제를 지칭한다.
용어 "더발루맙," "아벨루맙," "아테졸리주맙," "BMS-936559," "STI-A1010," "STI-A1011," "STI-A1012," "STI-A1013," "STI-A1014," 및 "STI-A1015"는 당업계에서 이해되는 바와 같은 평범하고 일반적인 의미에 따라 사용된다.
용어 "PD-1 억제제"는 인간 PD-1의 변이체, 이소폼, 종 상동체(예를 들면, 마우스) 및 PD-1과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함하는, PD-1(예를 들면, 예정 세포사 단백질 1; PD-1(CD279); GI: 145559515)의 활성 또는 발현을 감소, 억제, 차단, 폐기 또는 방해하는 모이어티(예를 들면, 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 항체)를 지칭한다. PD-1 억제제는 분자 및 거대분자, 예를 들면, 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단쇄 가변 단편(ScFv), 및 이들의 단편 또는 변이체를 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 PD-1 억제제는 PD-1 활성 또는 발현을 길항작용하는 임의의 모이어티를 지칭한다. PD-1 억제제 효능은, 예를 들면, 50%에서 이의 억제 농도(절반 최대 억제 농도 또는 IC50)에 의해 측정될 수 있다. PD-1 억제제는 본원에 기재된 예시적인 화합물 및 조성물을 포함한다. PD-1 항체는 본원에 기재된 바와 같은 단일클론 또는 다중클론 항체인 PD-1 억제제를 지칭한다.
용어 "니볼루맙," "펨브롤리주맙," "피딜리주맙," "AMP-224," "REGN2810," "PDR 001,", "SHR-1210", "SAR-439684" 및 "MEDI0680"은 당업계에서 이해되는 바와 같은 평범하고 일반적인 의미에 따라 사용된다.
용어 "CTLA-4 억제제"는 변이체, 이소폼, 인간 CTLA-4의 종 상동체(예를 들면, 마우스) 및 CTLA-4와 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함하는, CTLA-4의 활성 또는 발현을 감소, 억제, 차단, 폐기 또는 방해하는 모이어티(예를 들면, 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 항체)를 지칭한다. CTLA-4 억제제는 분자 및 거대분자, 예를 들면, 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단쇄 가변 단편(ScFv), 및 이들의 단편 또는 변이체를 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같은 CTLA-4 억제제는 CTLA-4 활성 또는 발현을 길항작용하는 임의의 모이어티를 지칭한다. CTLA-4 억제제 효능은, 예를 들면, 50%에서 이의 억제 농도(절반 최대 억제 농도 또는 IC50)에 의해 측정될 수 있다. CTLA-4 억제제는 본원에 기재된 예시적인 화합물 및 조성물을 포함한다. CTLA-4 항체는 본원에 기재된 바와 같은 단일클론 또는 다중클론 항체인 CTLA-4 억제제를 지칭한다.
용어 "이필리무맙"은 당업계에서 이해되는 바와 같은 평범하고 일반적인 의미에 따라 사용된다.
용어 "CD276 억제제"는 변이체, 이소폼, 인간 CD276의 종 상동체(예를 들면, 마우스) 및 CD276과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함하는, CD276(또한 B7-H3로 지칭됨)의 활성 또는 발현을 감소, 억제, 차단, 폐기 또는 방해하는 모이어티(예를 들면, 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 항체)를 지칭한다. A CD276 억제제는 분자 및 거대분자, 예를 들면, 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단쇄 가변 단편(ScFv), 및 이들의 단편 또는 변이체를 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같은 CD276 억제제는 CD276 활성 또는 발현을 길항작용하는 임의의 모이어티를 지칭한다. CD276 억제제 효능은, 예를 들면, 50%에서 이의 억제 농도(절반 최대 억제 농도 또는 IC50)에 의해 측정될 수 있다. CD276 억제제는 본원에 기재된 예시적인 화합물 및 조성물을 포함한다. CD276 항체는 본원에 기재된 바와 같은 단일클론 또는 다중클론 항체인 CD276 억제제를 지칭한다.
용어 "폴리펩타이드" 및 "단백질"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 적어도 2개 이상의 아미노산을 포함하는 임의의 분자를 지칭한다.
용어 "억제제 항체"는 기질 또는 표적의 활성을 억제하는데 충분한 강도로 이의 기질 또는 표적에 결합하는 단일클론 또는 다중클론 항체를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 억제제 항체는 PD-L1 억제제 항체, PD-1 억제제 항체, CTLA-4 억제제 항체, 및/또는 CD276 억제제 항체를 포함한다.
용어 "유효량"은 기재된 목적을 달성하거나 그렇지 않으면 이것이 투여된 효과를 달성하는데 충분한 요법(예를 들면, 본원에 제공된 조합 또는 또 다른 활성제, 예를 들면, 본원에 기재된 항암제)의 양을 지칭한다. 유효량은 주어진 질환, 장애 또는 병태 및/또는 이와 관련된 증상의 진행, 발달, 재발, 중증도 및/또는 지속을 감소시키고/거나 개선시키는데 충분할 수 있거나, 폴리펩타이드(예를 들면, PD-L1, PD-1, CTLA-4)의 활성 또는 결합 수준을 감소시키는데 충분할 수 있다. 유효량은 치료적 이득, 예를 들면, 주어진 질환, 장애 또는 병태의 발전 또는 진행의 감소 또는 개선, 주어진 질환, 장애 또는 병태의 재발, 발달 또는 개시의 감소 또는 개선을 제공하고/거나 또 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)를 개선시키거나 향상시키는데 충분한 양을 지칭하는 "치료 유효량"일 수 있다. 본원에 기재된 조성물의 치료 유효량은 또 다른 치료제의 치료적 효능을 향상시킬 수 있다.
용어 "섭생"은 본원에 기재된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 하나 이상의 요법(예를 들면, 본원에 기재된 조합 또는 또 다른 활성제, 예를 들면, 본원에 기재된 항암제)의 투약 및 투여 시기에 대한 프로토콜을 지칭한다. 섭생은 당업계에 공지된 바와 같이 활성 투여 기간 및 휴지 기간을 포함할 수 있다. 활성 투여 기간은 이러한 조합 및 조성물의 효능의 지속 시간을 포함한다. 본원에 기재된 섭생의 휴지 기간은 화합물이 활성적으로 투여되지 않는 시간 기간을 포함하고, 특정한 예에서, 이러한 화합물의 효능이 최소가 될 수 있는 시간 기간을 포함한다. 본원에 기재된 섭생에서 활성 투여 및 휴지의 조합은 본원에 기재된 조합 및 조성물의 효능 및/또는 투여의 지속을 증가시킬 수 있다.
용어 "요법들" 및 "요법"은 질환, 장애, 또는 병태 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리, 및/또는 개선에서 사용될 수 있는 임의의 프로토콜(들), 방법(들), 및/또는 제제(들)을 지칭한다. 특정한 경우에, 용어는 본원에 기재된 항암제와 같은 활성제를 지칭한다. 용어 "요법들" 및 "요법"은 항바이러스 요법, 항박테리아 요법, 항진균 요법, 항암 요법, 생물학적 요법, 지지 요법, 및/또는 당업자, 예를 들면, 의사와 같은 의료 전문가에게 공지된 질환, 장애, 또는 병태 또는 이의 하나 이상의 증상의 치료, 관리, 또는 개선에 유용한 다른 요법을 지칭한다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예를 들면, 인간, 소, 래트, 마우스, 개, 원숭이, 유인원, 염소, 양, 소, 또는 사슴을 지칭한다. 일반적으로 본원에 기재된 바와 같은 환자는 인간이다.
용어 "억제", "억제하다", "억제하는"은 폴리펩타이드의 활성, 결합, 또는 발현의 감소 또는 질환, 장애, 또는 병태 또는 이의 증상의 감소 또는 개선을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 억제는 자극의 부분적 또는 전체적 차단, 활성화 또는 결합의 감소, 예방, 또는 지연, 또는 단백질 또는 효소 활성 또는 결합의 불활성화, 탈민감화, 또는 하향조절을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 항체는 다중클론 또는 단일클론일 수 있고, 이종, 동종이계, 또는 동계 형태 및 이의 변형된 버젼(예를 들면, 인간화 또는 키메라)를 포함한다. "항체"는 특이적 분자 항원에 결합할 수 있으며 폴리펩타이드 사슬의 2개의 동일한 쌍으로 구성된 폴리펩타이드의 면역글로불린 클래스 내의 B 세포의 폴리펩타이드 생성물을 의미하는 것을 의도하고, 여기서 각각의 쌍은 하나의 중쇄(약 50-70 kDa) 및 하나의 경쇄(약 25 kDa)를 갖고, 각각의 사슬의 각각의 아미노 말단 부분은 약 100 내지 약 130개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함하고, 각각의 사슬의 각각의 카복시 말단 부분은 불변 영역을 포함한다(문헌[Borrebaeck(ed.)(1995) Antibody Engineering, Second Edition, Oxford University Press.; Kuby (1997) Immunology, Third Edition, W.H. Freeman and Company, New York] 참조). 본원에 기재된 항체에 의해 결합될 수 있는 특이적 분자 항원은 PD-L1, PD-1, CTLA-4, 및 이들의 에피토프를 포함한다.
용어 "단일클론 항체(들)"는 항원의 특정한 에피토프와 면역반응할 수 있는 항원 결합 부위의 하나의 종을 함유하는 항체 분자의 집단을 지칭하는 반면, 용어 "다중클론 항체(들)"는 특정한 항원과 상호작용할 수 있는 항원 결합 부위의 다중 종을 함유하는 항체 분자의 집단을 지칭한다. 단일클론 항체는 전형적으로 이것이 면역반응하는 특정한 항원에 대한 단일 결합 친화도를 나타낸다. 예를 들면, 본 발명에 따라 사용되는 단일클론 항체는, 예를 들면, 하이브리도마 방법(예를 들면, 문헌[Kohler and Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongo et al., Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)]), 재조합 DNA 방법(예를 들면, 미국 특허 제4,816,567호 참조), 파지 디스플레이 기술(예를 들면, 문헌[Clackson et al., Nature, 352: 624-628(1991); Marks et al., J Mo/. Biol. 222: 581-597(1992); Sidhu et al., J. Mal. Biol. 338(2): 299-310(2004); Lee et al., J. Mal. Biol. 340(5): 1073-1093(2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472(2004); and Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)] 참조), 및 인간 면역글로불린 병소 또는 인간 면역글로불린 서열을 인코딩하는 유전자의 부분 또는 모두를 갖는 동물에서의 인간 또는 인간 유사 항체의 제조 기술(예를 들면, 제WO 1998/24893호; 제WO 1996/34096호; 제WO 1996/33735호; 제WO 1991/10741호; 문헌[Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551(1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-258(1993); Bruggemann et al., Year in lmmunol. 7:33(1993)]; 미국 특허 제5,545,807호; 제5,545,806호; 제5,569,825호; 제5,625,126호; 제5,633,425호; and 제5,661,016호; 문헌[Marks et al., Bio/Technology 10: 779-783(1992); Lon berg et al., Nature 368: 856-859(1994); Morrison, Nature 368: 812-813(1994); Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851(1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826(1996); and Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93(1995)] 참조)을 포함하는 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있다.
본원에서 단일클론 항체는 또한 중쇄 및/또는 경쇄의 부분이 특정한 종으로부터 유래되거나 특정한 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 상동성이고, 사슬(들)의 나머지는 또 다른 종으로부터 유래되거나 또 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 "키메라" 항체(면역글로불린) 뿐만 아니라 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 이러한 항체의 단편를 포함한다(미국 특허 제4,816,567호; 문헌[Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, pp.6851-6855(1984)]). "인간화 항체(들)"는 본원에 기재된 키메라 항체의 하위세트로서 간주될 수 있다.
용어 "인간"은, 항체 또는 이의 기능성 단편(예를 들면, "인간화 항체(들)")에 관하여 사용되는 경우, 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 상응하는 인간 가변 영역 또는 이의 부분을 갖는 항체 또는 이의 기능성 단편을 지칭한다. 이러한 인간 생식계열 면역글로불린 서열은 문헌[Kabat et al.(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242]에 기재되어 있다. 본 발명의 맥락에서 인간 항체는 본원에 기재된 바와 같은 PD-L1 또는 이들의 변이체에 결합하는 항체를 포함할 수 있다.
특정한 경우에, 인간 항체는 인간에 의해 생성되고/거나 본원에 개시된 바와 같이 인간 항체를 제조하기 위한 임의의 기술을 사용하여 만들어진 항체의 것에 상응하는 아미노산 서열을 가진 항체이다. 인간 항체는 파지 디스플레이 라이브러리를 포함하는 당업계에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 문헌[Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381(1991); Marks et al., J. Mal. Biol., 222:581(1991)]. 또한 문헌[Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1 985); Boemer et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)]에 기재된 방법이다. 또한 문헌[van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 2:368-74 (2001)]을 참조한다. 인간 항체는 항원 챌린지에 반응하여 이러한 항체를 생성하도록 변형되었지만, 이의 내인성 장소는 손상된 형질전환 동물, 예를 들면, 면역화된 제노마우스에게 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다(예를 들면, 제노마우스 기술에 관한 미국 특허 제6,075.181호 및 제6,150,584호 참조). 예를 들면, 인간 B 세포 하이브리도마 기술을 통해 생성된 인간 항체에 관한 문헌[Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562(2006)]을 참조한다.
"인간화 항체"는 인간 세포에 의해 만들어질 수 있는 매우 밀접하게 유사한 항체로 변경된 가변 또는 가변 및 불변 영역을 가진 비인간 세포에 의해 만들어진 항체를 지칭한다. 예를 들면, 비인간 항체 아미노산 서열을 인간 생식계열 면역글로불린 서열에서 확인된 아미노산을 혼입하도록 변경한다. 본 발명의 인간화 항체는, 예를 들면, CDR에서 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않은 아미노산 잔기(예를 들면, 시험관내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이 유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 인간화 항체는 또한 또 다른 포유동물 종, 예를 들면, 마우스의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 그래프팅된 항체를 포함할 수 있다.
비인간(예를 들면, 뮤린) 항체의 인간화 형태는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 항체이다. 하나의 실시양태에서, 인간화 항체는 수용자의 초가변 영역의 잔기가 원하는 특이성, 친화도, 및/또는 수용력을 갖는 비인간 종(공여자 항체), 예를 들면, 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류의 초가변 영역으로부터의 잔기로 대체된 인간 면역글로불린(수용자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 프레임워크("FR") 잔기는 상응하는 비인간 잔기에 의해 대체된다. 추가로, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 찾을 수 없는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 성능, 예를 들면, 결합 친화도를 추가로 개량하기 위하여 만들어질 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 실질적으로 모든, 적어도 하나, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 포함할 것이고, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비인간 면역글로불린 서열의 것들에 상응하고, FR 영역이 항체 성능, 예를 들면, 결합 친화도, 이성질화, 면역원성 등을 개선시키는 하나 이상의 개별적인 FR 잔기 치환을 포함할 수 있음에도 불구하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. FR에서 이러한 아미노산 치환의 갯수는 전형적으로 H 쇄에서 6개 이하, 및 L 쇄에서 3 개 이하이다. 또한 인간화 항체는 임의로 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부분을 포함할 수 있고, 이는 인간 면역글로불린일 수 있다. 예시적인 방법 및 인간화 항체는 문헌[Jones et al. Nature 321:522-525(1986); Riechmann et al. Nature 332:323-329(1988); and Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596(1992); Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy. Asthma & Immunol. 1:105-115(1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038(1995); Burle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433(1994)] 및 미국 특허 제6,982,321호 및 제7,087,409호에 기재된 것들을 포함한다.
용어 "기능성 단편"은, 항체에 관하여 사용되는 경우, 단편이 유래된 항체로서 결합 활성의 일부 또는 모두를 보유하는 중쇄 또는 경쇄 폴리펩타이드를 포함하는 항체의 일부분을 지칭한다. 이러한 기능성 단편은, 예를 들면, Fd, Fv, Fab, F(ab'), F(ab)2, F(ab')2, 단쇄 Fv(ScFv), 디아바디, 트리아바디, 테트라바디 및 미니바디를 포함할 수 있다. 다른 기능성 단편은, 예를 들면, 이러한 기능성 단편이 결합 활성을 보유하는 한, 중쇄 또는 경쇄 폴리펩타이드, 가변 영역 폴리펩타이드 또는 CDR 폴리펩타이드 또는 이의 부분을 포함할 수 있다. 이러한 항체 결합 단편은, 예를 들면, 문헌[Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York(1989); Myers(ed.), Molec. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference, New York: VCH Publisher, Inc.; Huston et al., Cell Biophysics, 22:189-224(1993); Phickthun and Skerra, Meth. Enzymol., 178:497-515(1989), and Day, E.D., Advanced Immunochemistry, Second Ed., Wiley-Liss, Inc., New York, NY(1990). Antibody Engineering, Second Edition, Oxford University Press, 1995]의 기재에서 찾을 수 있다.
용어 "중쇄"는, 항체에 관하여 사용되는 경우, 아미노 말단 부분이 약 120 내지 130개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함하고 카복시 말단 부분이 불변 영역을 포함하는 약 50-70 kDa의 폴리펩타이드 사슬을 지칭한다. 불변 영역은 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열을 기준으로 알파(α), 델타(δ), 엡실론(ε), 감마(γ) 및 뮤(μ)라고 지칭되는 구별된 유형 5개 중 하나일 수 있다. 구별된 중쇄는 크기가 상이하고, α, δ 및 γ는 약 450개의 아미노산을 함유하고, μ 및 ε은 약 550개의 아미노산을 함유한다. 경쇄와 조합되는 경우, 이러한 중쇄의 구별된 유형은 IgG의 서브클래스 4 개, 즉, IgGl, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하는, 항체의 널리 공지된 클래스 5개, 각각 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM을 야기한다.
용어 "경쇄"는, 항체에 관하여 사용되는 경우, 아미노 말단 부분이 약 100 내지 약 110개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함하고 카복시 말단 부분이 불변 영역을 포함하는 약 25 kDa의 폴리펩타이드 쇄를 지칭한다. 경쇄의 대략적인 길이는 211 내지 217개의 아미노산이다. 불변 도메인의 아미노산 서열을 기준으로 카파(κ) 또는 람다(λ)로 지칭되는 구별된 유형 2개가 존재한다. 경쇄 아미노산 서열은 당업계에 널리 공지되어 있다. 경쇄는 인간 경쇄일 수 있다.
용어 "가변 도메인" 또는 "가변 영역"은 일반적으로 경쇄 또는 중쇄의 아미노 말단에 위치하고 중쇄에서 약 120 내지 130개의 아미노산 길이 및 경쇄에서 약 100 내지 110개의 아미노산 길이를 갖는 항체의 경쇄 또는 중쇄의 일부분을 지칭하고, 이의 특정한 항원에 대한 각각 특정한 항체의 결합 및 특이성에서 사용된다. 가변 도메인은 상이한 항체 사이의 서열에서 과도하게 상이할 수 있다. 서열에서 가변성은 CDR에서 집중되고, 가변 도메인에서 덜 가변적인 부분은 프레임워크 영역(FR)으로 지칭된다. 경쇄 및 중쇄의 CDR은 항체와 항원의 상호작용의 주요 원인이 된다. 본원에서 사용된 아미노산 위치의 넘버링은 문헌[Kabat et al.(1991) Sequences of proteins of immunological interest(U.S. Department of Health and Human Services, Washington, D.C.) 5th Ed]과 같이 EU 인덱스에 따른다. 가변 영역은 인간 가변 영역일 수 있다.
CDR은 면역글로불린(Ig 또는 항체) VH β-시트 프레임워크의 비프레임워크 영역 내의 3 개의 초가변 영역(H1, H2 또는 H3) 중 하나, 또는 항체 VL β-시트 프레임워크의 비프레임워크 영역 내의 3 개의 초가변 영역(L1, L2 또는 L3) 중 하나를 지칭한다. 따라서, CDR은 프레임워크 영역 서열 내에 배치된 가변 영역 서열이다. CDR 영역은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 항체 가변(V) 도메인 내의 대부분의 초가변성의 영역으로 카바트(Kabat)에 의해 정의되었다(Kabat et al., J. Biol. Chem. 252:6609-6616(1977); Kabat, Adv. Prot. Chem. 32:1-75(1978)). 또한 CDR 영역 서열은 보존된 β-시트 프레임워크의 부분이 아니고, 따라서 상이한 형태에 적응할 수 있는 잔기로 코티아(Chothia)에 의해 구조적으로 정의되었다(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917(1987)). 두 용어는 모두 당업계에 널리 인식되어 있다. 표준 항체 가변 도메인 내의 CDR의 위치는 다수의 구조의 비교에 의해 결정되었다(Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948(1997); Morea et al., Methods 20:267-279(2000)). 초가변 영역 내의 잔기의 갯수는 상이한 항체에서 다양하기 때문에, 표준 위치에 상대적인 추가의 잔기는 표준 가변 도메인 넘버링 계획에서 통상적으로 a, b, c로 넘버링되고, 잔기 번호 다음에 기재된다(Al-Lazikani et al., 상기 참조(1997)). 이러한 명명법은 유사하게 당업자에게 널리 공지되어 있다.
예를 들면, 카바트(초가변적), 코티아(구조적), 또는 맥칼럼(MacCallum)(J. Mol. Biol. 262:732-745(1996)) 지정에 따라 정의된 CDR은 하기 표 1에 기재된 바와 같다:
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용어 "암"은 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 임의의 생리학적 병태를 지칭한다. 본원에 기재된 암은 고형 종양 및 혈액암(hematological/blood cancer)을 포함한다. "혈액암"은 임의의 암을 가진 혈액을 지칭하고, 예를 들면, 골수종, 림프종 및 백혈병을 포함한다. "고형 종양" 또는 "종양"은, 악성이든 양성이든, 병변 및 신생물성 세포 성장 및 증식, 및 모든 비정상 조직 성장을 야기하는 전암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "신생물성"은, 악성이든 양성이든, 비정상적인 조직 성장을 야기하는 이상조절되거나 조절되지 않는 세포 성장의 임의의 형태를 지칭한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예를 들면, 완화; 차도; 증상의 감소, 또는 부상, 병리 또는 병태를 환자가 더 견딜 수 있게 만드는 것; 퇴행 또는 감소 속도의 저하; 퇴화의 최종점을 덜 쇠약하게 만드는 것; 또는 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙의 개선을 포함하는 질환, 병리 또는 병태의 진행, 중증도, 및/또는 기간의 성공 또는 개선의 임의의 지표를 지칭한다.
용어 "향상하다"는 이러한 투여 또는 접촉 전에 단백질 또는 세포와 비교하여 본원에 기재된 조합의 투여 또는 이와의 접촉 후, 단백질 또는 세포의 기능 또는 활성에서의 증가 또는 개선을 지칭한다.
용어 "투여"는 본원에 기재된 조합 또는 조성물을 대상체에게 경구, 점막, 국소, 좌제, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병변내, 척추강내, 비강내 또는 피하 투여와 같은 경로에 의해 전달하는 작용을 지칭한다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내, 및 두개내 투여를 포함한다. 투여는 일반적으로 질환, 장애, 또는 병태, 또는 이의 증상의 개시 후에 수행되지만, 특정한 경우에, 질환, 장애, 또는 병태, 또는 이의 증상의 개시 전에 수행될 수 있다(예를 들면, 이러한 질환, 장애, 또는 병태에 걸리기 쉬운 환자를 위한 투여).
용어 "공동투여"는 2개 이상의 제제(예를 들면, 본원에 기재된 조합 및 또 다른 활성제, 예를 들면, 본원에 기재된 항암제)의 투여를 지칭한다. 공동투여의 시기는 투여되는 조합 및 조성물의 부분에 따라 좌우되고, 하나 이상의 추가의 요법, 예를 들면, 암 요법, 예를 들면, 화학요법, 호르몬 요법, 방사선요법, 또는 면역요법의 투여와 동시에, 직전, 또는 직후 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나 공동투여될 수 있다. 공동투여는 개별적으로 또는 조합으로(하나 이상의 화합물 또는 제제) 화합물을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 의도한다. 따라서, 제제는 또한, 원하는 경우, 다른 활성 성분(예를 들면, 대사 저하를 감소시키는)과 조합될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 서로, 암을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 다른 활성제와 조합될 수 있다.
용어 "항암제"는 이의 평범하고 일반적인 의미에 따라 사용되고, 항신생물 성질 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 가진 조성물을 지칭한다. 실시양태에서, 항암제는 화학치료제이다. 실시양태에서, 항암제는 암을 치료하는 방법에서 용도를 갖는 것으로 본원에서 식별된 제제이다. 실시양태에서, 항암제는 암의 치료를 위하여 FDA 또는 미국이 아닌 국가의 유사한 규제 기관에 의해 승인된 제제이다.
용어 "화학치료제" 또는 "화학치료 제제"는 이의 평범하고 일반적인 의미에 따라 사용되고, 항신생물 성질 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 가진 화학 조성물을 지칭한다. "화학요법"은 본원에 기재된 화학치료제 또는 항암제의 투여를 포함하는 요법 또는 섭생을 지칭한다.
용어 "할로", "할로겐", 및 "할라이드"는 -F, -Cl, -Br, 및 -I를 지칭한다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서, 달리 기재되지 않는 한, 불포화를 갖지 않고 일가, 이가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있는 직선형(예를 들면, 비분지형) 또는 분지형 탄소 사슬(탄소), 또는 이들의 조합을 지칭한다. 본원에 정의된 바와 같은 알킬은 이의 탄소 원자의 수에 의해 지정될 수 있다(예를 들면, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미한다). 본원에서 알킬은 C1-C10, C1-C8, C1-C6, 및 C1-C4 길이를 포함할 수 있다. "퍼플루오로알킬"은 알킬 사슬의 모든 수소가 플루오로로 대체된 알킬을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 산소 연결기(-O-)를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬기(예를 들면, C1-C10, C1-C8, C1-C6, 및 C1-C4 알킬)를 지칭한다. 예시적인 알콕시기는 화학식 -OR을 가진 기를 포함하고, 여기서 R은 분지형 또는 선형 알킬이다. "퍼플루오로알콕실" 모이어티는 알킬 사슬의 모든 수소가 플루오로로 대체된 알콕시를 지칭한다.
용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 아미노기로 대체된 알킬기(예를 들면, C1-C10, C1-C8, C1-C6, 및 C1-C4 알킬)를 지칭한다.
용어 "알킬아미노"는 질소 연결기(-NR-)를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬기(예를 들면, C1-C10, C1-C8, C1-C6, 및 C1-C4 알킬)를 지칭한다. 예시적인 알킬아미노기는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-이소프로필아미노 등을 포함한다.
용어 "아실"은 화학식 -C(O)R을 갖는 모이어티를 지칭하고, 여기서 R은 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 또는 아미노 기이다. 용어 "아실아미노"는 부착된 아미노기를 갖는 아실 모이어티를 지칭하고, 예를 들면, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노 등과 같은 모이어티를 포함한다.
용어 "알킬티오"는 황 연결기(-S-)를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬기(예를 들면, C1-C10, C1-C8, C1-C6, 및 C1-C4 알킬)를 지칭한다. 예시적인 알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 포화되거나 불포화되고 하나 이상의 헤테로원자(예를 들면, N, O, 또는 S)를 함유하는 안정한 3 내지 15원 모노사이클릭기를 지칭한다. 예시적인 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 옥세타닐, 아제티딜 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
1. 조성물
예를 들면, 암을 포함하는 다양한 질환, 장애, 및 이의 증상을 치료하는데 유용한 조합(예를 들면, 조합 요법 및 조성물)이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 조합은 HDAC 억제제 및 PD-L1 억제제 및/또는 PD-1 억제제, 및 추가의 CTLA-4 억제제를 포함한다. 하나의 비제한적 예에서, 화학식 I의 벤즈아미드 HDAC 억제제가 제공되고, PD-L1 억제제, PD-1 억제제, 및 CTLA-4 억제제의 예가 본원에 기재된다. 하나의 측면에서, PD-L1 억제제 및/또는 PD-1 억제제, CTLA-4 억제제의 치료 유효량, 및 하기 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 포함하는 조합이 제공된다:
Figure pct00007
상기 식에서,
A는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 페닐, 및 복소환 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 복소환 기이고;
B는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Y는 선형인 -CO-를 포함하는 모이어티이고, 여기서 고리 B의 중심(W1), 고리 A의 중심(W2) 및 모이어티 Y 내의 수소 결합 수용체로서의 산소 원자(W3) 사이의 거리가 각각 W1 - W2 = 약 6.0 Å, W1 - W3 = 약 3.0 Å 내지 약 6.0 Å, 및 W2 - W3 = 약 4.0 Å 내지 약 8.0 Å이고;
Z는 결합 또는 C1-C4 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CS-, -SO-, 또는 -SO2-이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R4는 수소 또는 -NH2이고;
X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, 또는 C1-C4 알콕시카보닐이고, 이때 X1, X2, X3, 또는 X4 중 다른 것들은 독립적으로 수소이고,
단, R4가 수소인 경우, X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 -NH2, 아미노알킬기 또는 알킬아미노기이다.
특정한 경우에, A는 페닐, 또는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 페닐, 또는 복소환 기로 임의로 치환된 페닐이다. A는 -N-, -S-, 또는 -O- 모이어티를 함유하는 복소환기(예를 들면, 5 내지 10원 복소환기)일 수 있다. 특정한 경우에, A는 1, 2, 3, 4 개, 또는 그 초과의 질소 헤테로원자를 가진 5 내지 10원 N-복소환 모이어티, 예를 들면, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페리지닐, 디아지닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 테트라지닐, 아제피닐, 디아제피닐, 아조카닐, 또는 아조시닐이다. A는 포화 또는 불포화 5 내지 10원 N-복소환 모이어티일 수 있다. 특정한 경우에, A는 6원 N-복소환 모이어티, 예를 들면, 피리딘이다.
특정한 실시양태에서, B는 페닐이다. B는 작은 모이어티, 예를 들면, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 일부 실시양태에서, B는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, B는 전자 주는 기(EDG)로 치환된다. 다른 실시양태에서, B는 전자 끄는 기(EWG)로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, B는 C1-C4 알킬로 치환된 페닐이다. B는 메틸-, 에틸-, 또는 프로필-치환된 페닐일 수 있다. B는 메톡시-, 에톡시-, 또는 프로폭시-치환된 페닐일 수 있다.
특정한 경우에, Y는 -C(O)NH-CH2-이다. 특정한 실시양태에서, Z는 결합이다. Z는 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌 모이어티일 수 있다. 일부 실시양태에서, Z는 -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CS-, -SO-, 또는 -SO2-이다.
특정한 경우에, R1 및 R2는 둘 다 수소이다. Rl 및 R2는 둘 다 C1-C4 알킬일 수 있고, 예를 들면, Rl 및 R2는 둘 다 메틸, 에틸, 또는 프로필일 수 있다. 특정한 경우에, R1 또는 R2 중 하나가 수소인 경우, 다른 것은 C1-C4 알킬(예를 들면, 메틸)이다. R3은 수소일 수 있다. 다른 실시양태에서, R3은 C1-C4 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸)이다.
R4는 -NH2일 수 있다. 특정한 경우에, R4는 -NH2이고, 여기서 X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 할로겐이다. R4가 -NH2인 경우, X2 또는 X3은 할로겐일 수 있다. 하나의 실시양태에서, R4는 -NH2이고, X2는 할로겐이다. 이러한 경우에, X2는 -F일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R1, R2, 및 R3은 수소이고, Z는 결합이고, R4는 -NH2이고, Y는 -C(O)NH-CH2-이다. 이러한 실시양태에서, A는 상기 기재된 바와 같은 복소환 모이어티일 수 있고, B는 페닐일 수 있다. X1, X2, X3, 또는 X4는 할로겐(예를 들면, -F) 또는 -NH2일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 미국 특허 제7,244,751호 및 제7,550,490호에 실질적으로 기재된 바와 같은 화합물일 수 있고, 이들은 둘 다 모든 목적을 위하여 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 N-(2-아미노-4-플루오로페닐)-4-[[[(2E)-1-옥소-3-(3-피리디닐)-2-프로펜-l-일]아미노]메틸]벤즈아미드이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 기재된 바와 같은 화학식 Ia를 갖는다:
Figure pct00008
본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 입체이성질체, 프로드러그, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 공결정, 및 다형체를 포함한다.
특정한 경우에, 조합은 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 또는 200 mg 초과의 양으로 존재하는 화학식 I(예를 들면, Ia)의 화합물을 포함한다. 조합은 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 또는 10 mg 초과의 양으로 존재하는 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다. 특정한 경우에, 화학식 I의 화합물은 약 5 mg 또는 약 10 mg 초과의 양으로 존재한다. 조합은 약 1 mg 내지 약 10 mg, 1 mg 내지 약 25 mg, 1 mg 내지 약 50 mg, 5 mg 내지 약 10 mg, 5 mg 내지 약 25 mg, 5 mg 내지 약 50 mg, 10 mg 내지 약 25 mg, 10 mg 내지 약 50 mg, 50 mg 내지 약 100 mg, 또는 100 mg 내지 약 200 mg 초과의 양으로 존재하는 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.
조합은 적어도 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 또는 200 mg의 양으로 존재하는 화합물을 포함할 수 있다. 조합은 적어도 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 또는 10 mg의 양으로 존재하는 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다. 특정한 경우에, 화학식 I의 화합물은 적어도 약 5 mg 또는 약 10 mg의 양으로 존재한다. 조합은 적어도 약 1 mg 내지 약 10 mg, 1 mg 내지 약 25 mg, 1 mg 내지 약 50 mg, 5 mg 내지 약 10 mg, 5 mg 내지 약 25 mg, 5 mg 내지 약 50 mg, 10 mg 내지 약 25 mg, 10 mg 내지 약 50 mg, 50 mg 내지 약 100 mg, 또는 100 mg 내지 약 200 mg의 양으로 존재하는 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.
조합은 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 또는 200 mg의 양으로 존재하는 화합물을 포함할 수 있다. 조합은 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 또는 10 mg의 양으로 존재하는 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다. 특정한 경우에, 화학식 I의 화합물은 약 5 mg 또는 약 10 mg의 양으로 존재한다. 조합은 약 1 mg 내지 약 10 mg, 1 mg 내지 약 25 mg, 1 mg 내지 약 50 mg, 5 mg 내지 약 10 mg, 5 mg 내지 약 25 mg, 5 mg 내지 약 50 mg, 10 mg 내지 약 25 mg, 10 mg 내지 약 50 mg, 50 mg 내지 약 100 mg, 또는 100 mg 내지 약 200 mg의 양으로 존재하는 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 환자의 체중과 관련하여 본원에 기재된 조합에 존재할 수 있다(예를 들면, mg/kg). 일부 경우에, 화학식 I의 화합물은 약 0.0001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 0.05 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg에 등가인 양으로 존재한다. 다른 경우에, 화학식 I의 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg에 등가인 양으로 존재한다.
PD-L1 억제제
본원에 기재된 조합에서 유용한 PD-L1 억제제는 PD-1에 대한 PD-L1의 결합, PD-L1의 활성 또는 발현을 억제, 차단, 폐기, 또는 방해할 수 있는 임의의 분자를 포함한다. 특히, PD-L1 억제제는 소분자 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단쇄 가변 단편(ScFv), 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체일 수 있다. 하나의 경우엥, PD-L1 억제제는 소분자 화합물(예를 들면, 약 1000 Da 미만의 분자량을 갖는 화합물)이다. 하나의 실시양태에서, PD-L1 억제제는 CA-170(AUPM- 170; Curis, Inc.)이다. 다른 경우에, 본원에 기재된 조합에서 유용한 PD-L1 억제제는 핵산 및 폴리펩타이드를 포함한다. PD-L1 억제제는 폴리펩타이드(예를 들면, 매크로사이클릭 폴리펩타이드), 예를 들면, 모든 목적을 위하여 그 전문이 본원에 참조로서 포함되는 미국 특허 출원 공개 제2014/0294898호에 예시화된 것들일 수 있다. 하나의 예에서, PD-L1 억제제는 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, ScFv, 또는 이의 기능성 단편이다. 또 다른 예에서, PD-L1 억제제는 PD-L1 억제제 항체이다. PD-L1 억제제 항체는 단일클론 또는 다중클론 항체일 수 있다. 특정한 실시양태에서, PD-L1 억제제 항체는 단일클론 항체이다.
PD-L1 항체는 본원에 예시화된 것들, 예를 들면, 인간 항체, 마우스 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 인간화 항체를 포함하지만 이에 한정되지 않는 이의 항체 및 기능성 단편의 모든 공지된 유형을 포함한다.
하나의 실시양태에서, PD-L1 억제제 항체는 인간 항체이다. 또 다른 실시양태에서, PD-L1 억제제 항체는 마우스 항체이다. 또 다른 실시양태에서, PD-L1 억제제 항체는 키메라 항체이다. 또 다른 실시양태에서, PD-L1 억제제 항체는 인간화 항체이다. 또 다른 실시양태에서, PD-L1 억제제 항체는 키메라 인간화 항체이다. PD-L1 억제제 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체일 수 있다. PD-L1 억제제 항체는 더발루맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, BMS-936559, STI-A1010, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1013, STI-A1014, 또는 STI-A1015일 수 있다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 PD-L1 항체는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 조합으로 투여된다.
PD-L1 억제제 항체는 더발루맙일 수 있다. 더발루맙은 잠재적인 면역 체크포인트 억제 및 항신생물 활성을 가진, PD-L1에 대하여 지향된 Fc 최적화된 단일클론 항체이다. 임의의 특정한 이론과 결부되지 않고, 더발루맙은 PD-L1에 결합하여, 이로써 활성화된 T 세포에서 발현될 수 있는 이의 수용체, PD-1에 대한 결합 및 이의 활성화를 차단한다. 이는 T 세포 불활성화를 역전시킬 수 있고, 면역계를 활성화시켜 PD-L1 발현 종양 세포에 대한 세포독성 T-림프구(CTL) 반응을 영향을 미칠 수 있다. 더발루맙의 Fc 영역은 항체 의존적 세포독성(ADCC) 또는 보체 의존적 세포독성(CDC)을 유도하지 않는 방식으로 변형된다.
PD-L1 억제제 항체는 아벨루맙일 수 있다. 아벨루맙은 잠재적인 면역 체크포인트 억제 및 항신생물 활성을 가진, PD-L1에 대하여 지향된 인간 면역글로불린 G1(IgG1) 단일클론 항체이다. 임의의 특정한 이론과 결부되지 않고, 아벨루맙은 PD-L1에 결합하고, PD-L1와 이의 수용체, PD-1의 상호작용을 방지한다. 이는 PD-1의 활성화 및 이의 다운스트림 신호전달 경로를 억제한다. 이는 PD-Ll 과발현 종양 세포를 표적으로 하는 세포독성 T-림프구(CTL)의 활성화를 통해 면역 기능을 복구시킬 수 있다. 아벨루맙은 PD-L1 발현 종양 세포에 대한 항체 의존적 세포성 세포독성(ADCC) 반응을 유도하는 것으로 나타난다.
PD-L1 억제제 항체는 아테졸리주맙일 수 있다. 아테졸리주맙은 잠재적인 면역 체크포인트 억제 및 항신생물 활성을 가진, 단백질 리간드 PD-L1에 대하여 지향된 인간, Fc 최적화된 단일클론 항체이다. 임의의 특정한 이론과 결부되지 않고, 아테졸리주맙은 PD-L1에 결합하여, 활성화된 T 세포에서 발현된 이의 수용체, PD-1에 대한 이의 결합 및 이의 활성화를 차단하고, 이는 신생물에 대한 T 세포 매개된 면역 반응을 향상시키고 T 세포 불활성화를 역전시킬 수 있다. 추가로, PD-L1에 결합함으로써, 아테졸리주맙은 또한 활성화된 T 세포에서 발현된 B7.1에 대한 PD-L1의 결합을 방지하는 것으로 보이고, 이는 T 세포 매개된 면역 반응을 추가로 향상시킬 수 있다. 아테졸리주맙의 Fc 영역은 항체 의존적 세포독성(ADCC) 또는 보체 의존적 세포독성(CDC)을 유도하지 않는 방식으로 변형된다.
PD-L1 억제제 항체는 BMS-936559일 수 있다. BMS-936559는 잠재적인 면역 체크포인트 억제 활성을 가진, PD-L1에 대하여 지향된 완전 인간 IgG4 단일클론 항체이다. 임의의 특정한 이론과 결부되지 않고, BMS-936559는 PD-L1에 결합하고, PD-1 및 CD80 둘 다에 대한 이의 결합을 억제한다.
PD-L1 억제제 항체는 STI-A1010, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1013, STI-A1014, 또는 STI-A1015일 수 있다. STI-A1010, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1013, STI-A1014, 및 STI-A1015(Sorrento Therapeutics)는 각각 PD-Ll에 대하여 지향된 완전 인간 단일클론 항체이다.
PD-1 억제제
본원에 기재된 조합에 유용한 PD-1 억제제는 PD-1의 활성 또는 발현을 억제, 차단, 폐기 또는 방해할 수 있는 임의의 분자를 포함한다. 특히, PD-1 억제제는 소분자 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단쇄 가변 단편(ScFv), 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체일 수 있다. 하나의 경우에, PD-1 억제제는 소분자 화합물(예를 들면, 약 1000 Da 미만의 분자량을 가진 화합물). 다른 경우에, 본원에 기재된 조합에 유용한 PD-1 억제제는 핵산 및 폴리펩타이드를 포함한다. PD-1 억제제는 폴리펩타이드(예를 들면, 매크로사이클릭 폴리펩타이드), 예를 들면, 모든 목적을 위하여 그 전문이 본원에 참조로서 포함되는 미국 특허 출원 제2014/0294898호에서 예시화된 것들일 수 있다. 하나의 예에서, PD-1 억제제는 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, ScFv, 또는 이의 기능성 단편이다. 하나의 예에서, PD-1 억제제는 AMP-224(GSK)이다.
AMP-224는 PD-1 리간드 예정 세포사 리간드 2(PD-L2)의 세포외 도메인 및 인간 IgG의 Fc 영역을 포함하는 재조합 융합 단백질이다. 특정한 암은, 부분적으로, 임의의 특정한 이론과 결부되지 않고, PD-1와 B7-H1 사이의 상호작용에 의해 면역계를 회피하거나 억제할 수 있다. AMP-224는 이러한 상호작용을 차단하는 것으로 보이고, 따라서 면역 억제를 극복하는 것으로 보인다.
또 다른 예에서, PD-1 억제제는 PD-1 항체이다. PD-1 항체는 단일클론 또는 다중클론 항체일 수 있다. 특정한 실시양태에서, PD-1 항체는 단일클론 항체이다.
PD-1 항체는 본원에 예시화된 것들, 예를 들면, 인간 항체, 마우스 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 인간화 항체를 포함하는 이의 항체 및 기능성 단편의 모든 공지된 유형을 포함한다.
하나의 실시양태에서, PD-1 항체는 인간 항체이다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 항체는 마우스 항체이다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 항체는 키메라 항체이다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 항체는 인간화 항체이다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 항체는 키메라 인간화 항체이다. PD-1 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체일 수 있다. PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, REGN2810, PDR 001, 또는 MEDI0680일 수 있다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 PD-1 항체는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물과의 조합으로 투여된다.
PD-1 항체는 니볼루맙일 수 있다. 니볼루맙(OPDIVO로 판매됨)은 면역강화 활성을 가진, PD-1에 대하여 지향된 완전 인간 단일클론 항체이다. 임의의 특정한 이론과 결부되지 않고, 니볼루맙은 PD-1에 결합하고 이의 동족 리간드에 의한 이의 활성화를 차단하여, T 세포의 활성화 및 종양 세포 또는 병원체에 대한 세포 매개된 면역 반응을 일으킨다.
PD-1 항체는 펨브롤리주맙일 수 있다. 펨브롤리주맙(MK-3475, KEYTRUDA로 판매됨)은 잠재적인 면역강화 활성을 가진, 인간 세포 표면 수용체 PD-1에 대하여 지향된 인간화 단일클론 IgG4 항체이다. 임의의 특정한 이론과 결부되지 않고, 펨브롤리주맙은 활성화된 T 세포의 표면에서 발현되는 억제 신호전달 수용체인 PD-1에 결합하고, PD-1에 대한 결합 및 이의 동족 리간드에 의한 이의 활성화를 차단한다. 결합 및 활성의 차단은 종양 세포에 대한 T 세포 매개된 면역 반응의 활성화를 야기한다.
PD-1 항체는 피딜리주맙일 수 있다. 피딜리주맙(CT-011)은 면역조절 및 항종양 활성을 가진, 인간 PD-1에 대하여 지향된 인간화 단일클론 항체이다. 임의의 특정한 이론과 결부되지 않고, 피딜리주맙은 수용체 PD-1와 이의 리간드 사이의 상호작용을 차단하여, 림프구, 주로 이펙터/기억 T 세포에서 아폽토시스 과정의 감쇠, 및 NK 세포의 항종양 활성의 증가를 야기한다.
PD-1 항체는 REGN2810일 수 있다. REGN2810은 잠재적인 면역 체크포인트 억제 및 항신생물 활성을 가진, PD-1에 대하여 지향된 인간 단일클론 항체이다. 임의의 특정한 이론과 결부되지 않고, REGN2810은 PD-1에 결합하고, 이의 동족 리간드에 대한 결합을 억제하고, 이의 다운스트림 신호전달 경로의 활성화를 방지한다. 이는 세포독성 T 세포의 활성화를 통해 면역 기능을 복구시킬 수 있다.
PD-1 항체는 PDR 001일 수 있다. PDR 001은 면역 체크포인트 억제 및 항신생물 활성을 가진, PD-1에 대하여 지향된 완전 인간화 단일클론 항체이다. 임의의 특정한 이론과 결부되지 않고, PDR 001은 활성화된 T 세포에서 발현된 PD-1에 결합하고, 이의 동족 리간드와의 상호작용을 차단한다. 리간드 결합의 억제는 PD-1 매개된 신호전달을 방지하고, T 세포 활성화 및 종양 세포에 대한 T 세포 매개된 면역 반응의 유도 둘 다를 야기한다.
PD-1 항체는 MEDI0680(AMP-514)일 수 있고, 이는 잠재적인 면역조절 및 항신생물 활성을 가진, PD-1에 대하여 지향된 단일클론 항체이다. 임의의 특정한 이론과 결부되지 않고, MEDI0680은 PD-1의 활성화 및 이의 다운스트림 신호전달 경로를 억제하는 것으로 보인다. 이러한 억제는 T 세포 및 PD-1 과발현 종양 세포에 대한 세포 매개된 면역 반응 둘 다의 활성화를 통해 면역 기능을 복구시킬 수 있다.
CTLA-4 억제제
본원에 기재된 조합에 유용한 CTLA-4 억제제는 CTLA-4의 활성 또는 발현을 억제, 차단, 폐기 또는 방해할 수 있는 임의의 분자를 포함한다. 특히, CTLA-4 억제제는 소분자 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단쇄 가변 단편(ScFv), 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체일 수 있다. 하나의 경우에, CTLA-4 억제제는 소분자 화합물(예를 들면, 약 1000 Da 미만의 분자량을 가진 화합물). 다른 경우에, 본원에 기재된 조합에 유용한 CTLA-4 억제제는 핵산 및 폴리펩타이드를 포함한다. CTLA-4 억제제는 폴리펩타이드(예를 들면, 매크로사이클릭 폴리펩타이드)일 수 있다. 하나의 예에서, CTLA-4 억제제는 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, ScFv, 또는 이의 기능성 단편이다. 하나의 예에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙이다.
또 다른 예에서, CTLA-4 억제제는 CTLA-4 항체이다. CTLA-4 항체는 단일클론 또는 다중클론 항체일 수 있다. 특정한 실시양태에서, CTLA-4 항체는 단일클론 항체이다.
CTLA-4 항체는 본원에서 예시화된 것들, 예를 들면, 인간 항체, 마우스 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 인간화 항체를 포함하지만 이에 한정되지 않는 이의 항체 및 기능성 단편의 모든 공지된 유형을 포함한다.
하나의 실시양태에서, CTLA-4 항체는 인간 항체이다. 또 다른 실시양태에서, CTLA-4 항체는 마우스 항체이다. 또 다른 실시양태에서, CTLA-4 항체는 키메라 항체이다. 또 다른 실시양태에서, CTLA-4 항체는 인간화 항체이다. 또 다른 실시양태에서, CTLA-4 항체는 키메라 인간화 항체이다. CTLA-4 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체일 수 있다. CTLA-4 항체는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물과의 조합으로 투여될 수 있다.
CD276 억제제
CD276(B7-H3)은 상대적으로 최근에 발견되었지만, 면역 체크포인트 패밀리의 중요한 일원이다. CD276은 활성/염증이 있는 "뜨거운(hot)" 종양 미세환경("TME")에서 항원 제시 세포에서 발현되고, CD8+ 세포독성 T 세포를 억제한다. CD276 발현은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 투여에 의해 상향조절된다. 본원에 기재된 조합에 유용한 CD276 억제제는 CD276의 활성 또는 발현을 억제, 차단, 폐기 또는 방해할 수 있는 임의의 분자를 포함한다. 특히, CD276 억제제는 소분자 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단쇄 가변 단편(ScFv), 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체일 수 있다. 하나의 경우에, CD276 억제제는 소분자 화합물(예를 들면, 약 1000 Da 미만의 분자량을 갖는 화합물)이다. 다른 경우에, 본원에 기재된 조합에 유용한 CD276 억제제는 핵산 및 폴리펩타이드를 포함한다. CD276 억제제는 폴리펩타이드(예를 들면, 매크로사이클릭 폴리펩타이드)일 수 있다. 하나의 예에서, CD276 억제제는 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, ScFv, 또는 이의 기능성 단편이다.
또 다른 예에서, CD276 억제제는 CD276 항체이다. CD276 항체는 단일클론 또는 다중클론 항체일 수 있다. 특정한 실시양태에서, CD276 항체는 단일클론 항체이다.
CD276 항체는 본원에 예시화된 것들, 예를 들면, 인간 항체, 마우스 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 인간화 항체를 포함하지만 이에 한정되지 않는 항체 및 이의 기능성 단편의 모든 공지된 유형을 포함한다.
하나의 실시양태에서, CD276 항체는 인간 항체이다. 또 다른 실시양태에서, CD276 항체는 마우스 항체이다. 또 다른 실시양태에서, CD276 항체는 키메라 항체이다. 또 다른 실시양태에서, CD276 항체는 인간화 항체이다. 또 다른 실시양태에서, CD276 항체는 키메라 인간화 항체이다. CD276 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체일 수 있다. CD276 항체는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 본원에 기재된 다른 임의의 조성물과 조합으로 투여될 수 있다.
PD-L1 억제제 항체, PD-1 억제제 항체, CTLA-4 억제제 항체, 및/또는 CD276 억제제 항체(이들 중 어느 하나는 본원에서 "억제제 항체"로 지칭됨)는 임의의 항체 이소형일 수 있다. 용어 이소형은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 인코딩된 항체 클래스를 지칭한다. 주어진 항체 또는 기능성 단편의 중쇄는 그 항체 또는 기능성 단편의 클래스인 IgM, IgG, IgA, IgD 또는 IgE를 결정한다. 각각의 클래스는 κ 또는 λ 경쇄를 가질 수 있다. 용어 서브클래스는 서브클래스를 구별하는 중쇄의 아미노산 서열의 작은 차이를 지칭한다. 인간에서 IgA의 서브클래스 2개(서브클래스 IgAl 및 IgA2)가 존재하고, IgG의 서브클래스 4 개(서브클래스 IgGl, IgG2, IgG3 및 IgG4)가 존재한다. 이러한 클래스 및 서브클래스는 당업자에게 널리 공지되어 있다.
유용한 억제제 항체는 기질(예를 들면, PD-L1, PD-1, CTLA-4, 및/또는 CD276)의 활성을 억제하는데 충분한 강도로 이들의 기질에 결합한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 결합은 복합체를 형성하는 분자 사이의 상호작용을 지칭한다. 상호작용은, 예를 들면, 수소 결합, 이온 결합, 소수성 상호작용, 및/또는 반데르발스 상호작용을 포함하는 비공유 상호작용일 수 있다. 복합체는 또한 공유 또는 비공유 결합, 상호작용 또는 힘에 의해 함께 유지되는 2개 이상의 분자의 결합을 포함할 수 있다. 항체 또는 이의 기능성 단편의 결합은, 예를 들면, 효소 결합 면역흡착 검정 또는 당업자에게 널리 공지된 다수의 방법 중 어느 하나를 사용하여 검출될 수 있다.
억제제 항체 또는 기능성 단편 상의 단일 항원 결합 부위와 표적 분자의 단일 에피토프 사이의 총 비공유 상호작용의 강도는 그 에피토프에 대한 항체 또는 기능성 단편의 친화도이다. 일가 항원에 대한 항체 또는 이의 기능성 단편의 해리(k -1 )에 대한 결합(k 1 )의 비(k 1 /k -1 )는 결합 상수 K이고, 이는 친화성의 척도이다. K 값은 항체 또는 기능성 단편 및 항원의 상이한 복합체에 따라 다양하고, k 1 및 k -1 둘 다에 따라 좌우된다. 본 발명의 항체 또는 기능성 단편에 대한 결합 상수 K는 본원에 제공된 임의의 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
하나의 결합 부위에서 친화도는 언제나 항체 또는 기능성 단편과 항원 사이의 상호작용의 진정한 강도를 반영하지는 않는다. 다중 반복 항원 결정인자를 함유한 복합체 항원이 다중 결합 부위를 함유한 항체와 접촉하는 경우, 하나의 부위에서 이러한 항체 또는 기능성 단편과 항원의 상호작용은 제2 부위에서 반응의 가능성을 증가시킬 것이다. 다가 항체와 항원 사이의 이러한 다중 상호작용의 강도는 결합력(avidity)으로 불린다. 항체 또는 기능성 단편의 결합력은 이의 개별적인 결합 부위의 친화도보다 이의 결합 능력의 더 우수한 척도일 수 있다. 예를 들면, 높은 결합력은 때때로 펜타머 IgM 항체에 대하여 확인되는 바와 같이 낮은 친화도를 보충할 수 있고, 이는 IgG보다 낮은 친화도를 가질 수 있지만, IgM의 높은 결합력을 가질 수 있고, 이는 이의 다원자가로부터 야기되고, 이것이 항원에 효과적으로 결합하는 것을 가능하게 한다.
억제제 항체 또는 이의 기능성 단편의 특이성은 오직 하나의 항원(예를 들면, PD-L1, PD-1, 및 CTLA-4의 단일 에피토프)과 반응하는 개별적인 항체 또는 이의 기능성 단편의 능력을 지칭한다. 항체 또는 기능성 단편은 항원 또는 항원의 이성질체 형태의 1차, 2차 또는 3차 구조에서의 차이를 구별할 수 있는 경우에 특이적인 것으로 간주될 수 있다.
억제제 항체는 이것이 필요한 환자의 체중과 관련한 척도로서의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 억제제 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg의 양으로 존재할 수 있다. 억제제 항체는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 1 mg/kg의 양으로 존재할 수 있다. 억제제 항체는 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 양으로 존재할 수 있다. 억제제 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 양으로 존재할 수 있다.
다른 실시양태에서, 억제제 항체는 약 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 또는 50 mg/kg의 양으로 존재할 수 있다. 억제제 항체는 약 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 또는 30 mg/kg의 양으로 존재할 수 있다. 억제제 항체는 약 3 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 또는 30 mg/kg의 양으로 존재할 수 있다.
억제제 항체는 조합 중에 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 또는 200 mg의 양으로 존재할 수 있다. 억제제 항체는 조합 중에 약 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 또는 2000 mg의 양으로 존재할 수 있다. 억제제 항체는 조합 중에 약 1000 mg 내지 약 2000 mg의 양으로 존재할 수 있다. 억제제 항체는 조합 중에 약 1 mg 내지 약 10 mg, 10 mg 내지 약 20 mg, 25 mg 내지 약 50 mg, 30 mg 내지 약 60 mg, 40 mg 내지 약 50 mg, 50 mg 내지 약 100 mg, 75 mg 내지 약 150 mg, 100 mg 내지 약 200 mg, 200 mg 내지 약 500 mg, 500 mg 내지 약 1000 mg, 1000 mg 내지 약 1200 mg, 1000 mg 내지 약 1500 mg, 1200 mg 내지 약 1500 mg, 또는 1500 내지 약 2000 mg의 양으로 존재할 수 있다.
억제제 항체는 조합 중에 약 0.1 mg/mL, 0.5 mg/mL, 1 mg/mL, 2 mg/mL, 3 mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL, 6 mg/mL, 7 mg/mL, 8 mg/mL, 9 mg/mL, 10 mg/mL, 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL, 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL, 100 mg/mL, 150 mg/mL, 200 mg/mL, 250 mg/mL, 300 mg/mL, 400 mg/mL, 또는 500 mg/mL의 양으로 존재할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 억제제 항체는 조합 중에 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 5 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 10 mg/mL 내지 약 25 mg/mL; 20 mg/mL 내지 약 30 mg/mL; 25 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 또는 50 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 양으로 존재할 수 있다.
특정한 경우에, 억제제 항체의 치료 유효량은 억제제 항체와 함께 제공된 패키지 삽입물에 제공된 양으로 결정된다. 용어 패키지 삽입물은 FDA 또는 미국이 아닌 다른 국가의 유사한 규제 기관에 의해 승인된 약제의 상업적 패키지에 통상적으로 포함된 설명서를 지칭하고, 이는 예를 들면, 이러한 약제의 사용에 관한 용법, 투여량, 투여, 금기, 및/또는 경고를 담고 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 PD-L1 및/또는 PD-1 억제제, 및 CTLA-4 억제제의 양와 상승작용적인 양으로 제공될 수 있다. 용어 상승작용적은 각각의 개별적인 요법 또는 섭생의 부가적 효과보다 더 효과적인 본원에 기재된 조합(예를 들면, 본원에 기재된 항암제와 같은 또 다른 활성제와 공동투여를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 PD-L1 및/또는 PD-1 억제제, 더하여 CTLA-4 억제제) 또는 본원에 기재된 것들과 같은 섭생의 조합을 지칭한다.
본원에 기재된 조합의 상승작용적 효과는 조합의 성분(예를 들면, 화학식 I의 화합물, 또는 PD-L1 억제제, 또는 PD-1 억제제, 또는 CTLA-4 억제제) 중 하나 이상의 더 낮은 투여량의 사용을 허용할 수 있다. 상승작용적 효과는 투여된 요법(예를 들면, 화학식 I의 화합물, 또는 PD-L1 억제제, 또는 PD-1 억제제, 또는 CTLA-4 억제제) 중 적어도 하나의 본원에 기재된 질환, 장애, 또는 병태를 가진 대상체에게의 덜 빈번한 투여를 허용할 수 있다. 이러한 더 낮은 투여량 및 감소된 투여의 빈도는 치료의 효능을 감소시키지 않고 요법(예를 들면, 화학식 I의 화합물, 또는 PD-L1 억제제, 또는 PD-1 억제제, 또는 CTLA-4 억제제) 중 적어도 하나의 대상체에게의 투여와 관련된 독성을 감소시킬 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 상승작용적 효과는 임의의 요법의 사용과 관련된 불리하거나 원하지 않는 부작용을 피하거나 감소시킨다.
2. 약학 조성물
본원에 기재된 조합은 환자에게의 경구, 점막(예를 들면, 비강, 흡입, 폐, 설하, 질, 협측, 또는 직장), 비경구(예를 들면, 피하, 정맥내, 볼루스 주입, 근육내, 또는 동맥내), 국소(예를 들면, 안약 또는 다른 안과용 제제), 피부경유 또는 경피 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는 본원에 기재된 환자에게의 임의의 경로를 통한 투여에 적합한 약학 조성물로서 제공될 수 있다.
예시적인 제형은 정제; 캐플릿; 캡슐(예를 들면, 젤라틴 캡슐); 카셰; 로젠지; 좌제; 분말; 겔; 환자에게의 비경구 투여에 적합한 액체 제형; 및 환자에게의 비경구 투여에 적합한 액체 제형을 제공하도록 재구성될 수 있는 무균 고체(예를 들면, 결정질 또는 비정질 고체)를 포함한다.
본원에 기재된 약학 조성물 및 제형은 전형적으로 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 특정한 부형제가 약학 조성물 또는 제형으로의 혼입에 적합한지 여부는 다양한 인자, 예를 들면, 환자에게의 의도된 투여 경로에 따라 좌우된다. 본원에 기재된 약학 조성물은 안정제, 활택제, 완충제, 및 활성 성분이 특정한 제제로 분해될 수 있는 속도를 감소시킬 수 있는 붕해제와 같은 다른 제제를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 약학 조성물은 특정한 경우에 본원에 제공된 양으로 본원에 기재된 조합에서의 것들(예를 들면, 본원에 기재된 것들과 같은 항암제)과 다른 추가의 활성제를 포함할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구 제형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 비경구 투여에 적합한 액체 중에 재현탁될 수 있는 분말(예를 들면, 동결건조된 분말)로서 제공된다.
본우너에 기재된 PD-L1 억제제, PD-1 억제제, 및 CTLA-4 억제제는 환자에게의 이들의 투여를 편리하게 하거나 촉진하는 형태로 제공될 수 있다. 예를 들면, 억제제가 본원에 기재된 바와 같은 억제제 항체인 경우, 억제제는 비경구 투여를 위하여 바로 사용할 수 있도록 제제화될 수 있다. 다른 예에서, 예를 들면, 억제제 항체를 포함하는 억제제는 비경구 투여에 적합한 액체 중에 재현탁될 수 있는 분말(예를 들면, 동결건조된 분말)로서 제제화될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 조합은 정맥내 투여를 위하여 제제화된 억제제 항체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조합은 경구 제형(예를 들면, 정제 또는 캡슐)으로서 제제화된 화학식 I의 화합물 및 정맥내 투여를 위하여 제제화된 억제제 항체를 포함한다.
본원에 기재된 조합은 제어된 방출 약학 제품으로 제공될 수 있고, 이는 이들의 제어되지 않은 대응물에 의해 달성된 것보다 개선된 약물 요법을 목적으로 한다. 제어된 방출 제제는 약물의 활성을 연장하고, 투여량 빈도를 감소시키고, 대상체 순응도를 증가시킬 수 있다. 추가로, 제어된 방출 제제는 작용의 개시 시기 또는 다른 특징, 예를 들면, 약물의 혈액 수치에 영향을 미치는데 사용될 수 있고, 따라서 부작용(예를 들면, 불리한) 효과의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
3. 키트
본원에 기재된 조합 및 약학 조성물은 키트의 부분으로서 제공될 수 있다. 이러한 키트는, 예를 들면, 환자 순응도를 개선시키거나 조합을 투여하기 위한 제제의 정확성 또는 용이함을 개선시킬 수 있다. 키트는 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 제제로 공급된다.
본 발명의 키트는 동일하거나 상이한 제제를 갖는 본원에 기재된 조합을 포함할 수 있다. 키트에서 본원에 기재된 조합의 각각의 성분은 분리된 개별적인 컨테이너로 공급될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 본원에 기재된 조합의 성분은 단일 컨테이너로 공급될 수 있다. 이러한 예에서, 컨테이너는 이것이 필요한 환자에게 투여될 준비가 된 컨테이너, 예를 들면, IV 백, 앰플, 또는 주사기일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 키트에서 화학식 I의 화합물은 경구 투여(예를 들면, 정제, 캡슐, 또는 사셰)를 위하여 제제환된다.
본원에 기재된 키트의 내용물은 무균 형태로 제공될 수 있다. 키트 및 이의 내용물은 이것이 필요한 대상체에게 투여될 준비가 된 형태로 제공될 수 있다. 이러한 예에서, 키트의 조합의 성분은 투여가 사용자에 의한 추가의 작용을 거의 필요로 하지 않거나 필요로 하지 않도록 임의로 투여 장치에 제제로서 공급된다. 키트가 투여 장치를 포함하는 경우, 이러한 장치는 본원에 기재된 투여 경로를 위하여 공지되고 당업자에 의해 이해되는 장치, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 주사기, 펌프, 백, 컵, 흡입기, 점적기, 패치, 크림, 또는 주입기를 포함한다.
4. 방법
본원에 기재된 조합, 약학 조성물, 및 키트는 질환, 장애를 치료하거나, 질환 및 장애, 예를 들면, 암의 증상을 완화시키거나 제거하는데 유용하다. 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 조합 및 약학 조성물의 투여에 관한 것이고, 이러한 조합 및 약학 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 키트의 형태로 제공될 수 있다는 것이 이해된다. 본원에 기재된 조합의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한 본원에 기재된 조합의 치료 유효량을 관리가 필요한 환자에게 투여함으로써 암을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 조합은 암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 본원에 기재된 암이다.
일부 실시양태에서, 조합은 HDAC 억제제(HDACi) PD-L1 억제제, 및 CTLA-4 억제제이다. 일부 실시양태에서, 조합은 HDAC 억제제(HDACi) PD-1 억제제, 및 CTLA-4 억제제이다.
본원에 기재된 방법에 유용한 조합은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
Figure pct00009
상기 식에서,
A는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 페닐, 및 복소환 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 복소환 기이고;
B는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Y는 선형인 -CO-를 포함하는 모이어티이고, 여기서 고리 B의 중심(W1), 고리 A의 중심(W2) 및 모이어티 Y 내의 수소 결합 수용체로서의 산소 원자(W3) 사이의 거리가 각각 W1 - W2 = 약 6.0 Å, W1 - W3 = 약 3.0 Å 내지 약 6.0 Å, 및 W2 - W3 = 약 4.0 Å 내지 약 8.0 Å이고;
Z는 결합 또는 C1-C4 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CS-, -SO-, 또는 -SO2-이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R4는 수소 또는 -NH2이고;
X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, 또는 C1-C4 알콕시카보닐이고, 이때 X1, X2, X3, 또는 X4 중 다른 것들은 독립적으로 수소이고,
단, R4가 수소인 경우, X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 -NH2, 아미노알킬기 또는 알킬아미노기이다.
본원에 기재된 방법에서 유용한 화학식 I의 화합물은 상기 본원에 실질적으로 기재된 바와 같은 화합물을 포함한다. 특정한 경우에, 본원에 제공된 방법에서 암을 치료하는데 사용되는 화학식 I의 화합물은 R1, R2, 및 R3이 수소인 화합물을 포함한다. 특정한 경우에, Y는 -C(O)NH-CH2-이다. 특정한 경우에, R3은 상기 기재된 바와 같은 C1-C4 알킬일 수 있다. 화학식 I의 A는 5 내지 10원 복소환 모이어티일 수 있다. 특히, 상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 유용한 실시양태는 A가 N-헤테로사이클, 예를 들면, 5 또는 6원 복소환 모이어티인 화합물을 포함한다. A는, 특정한 경우에, 피리디닐일 수 있다.
본원에 기재된 방법에서 유용한 화학식 I의 화합물은 R4가 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 20 mg/kg의 -NH2 양이고, 적어도 X1, X2, X3, 또는 X4가 -NH2 또는 할로겐인 화합물일 수 있다. 특정한 경우에, 본원에 기재된 방법에서 유용한 화학식 I의 화합물은 R4가 -NH2이고, X1, X2, X3, 또는 X4 중 적어도 하나가 할로겐(예를 들면, -F)인 화합물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ia의 구조를 가진 화합물이다.
본원에 기재된 방법에서 사용하기 위한 PD-L1 억제제, PD-1 억제제, 및 CTLA-4 억제제는 본원에 기재된 이러한 억제제이다. 예를 들면, PD-L1 억제제, PD-1 억제제, 및 CTLA-4 억제제는 소분자 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단쇄 가변 단편(ScFv), 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체일 수 있다. 하나의 예에서, 억제제는 상기 기재된 바와 같은 억제제 항체일 수 있다.
표적 암
암은 고형 종양일 수 있다. 암은 혈액암일 수 있다. 특정한 경우에, 암은 편평세포암종, 비편평세포암종, 비소세포폐암(NSCLC), 소세포폐암, 흑색종, 간세포암종, 신세포암종, 난소암, 두경부암, 요로상피암, 유방암, 전립선암, 교모세포종, 결장직장암, 췌장암, 림프종, 평활근육종, 지방육종, 활액막육종, 또는 악성말초신경초종(MPNST)으로 이루어진 군으로부터 선택된 고형 종양이다.
특정한 실시양태에서, 암은 비소세포폐암(NSCLC), 간세포암종, 흑색종, 난소암, 유방암, 췌장암, 신세포암종, 또는 결장직장암으로부터 선택된 고형 종양이다. 암은 비소세포폐암(NSCLC)일 수 있다. 암은 간세포암종일 수 있다. 암은 흑색종일 수 있다. 암은 난소암일 수 있다. 암은 유방암일 수 있다. 암은 췌장암일 수 있다. 암은 신세포암종일 수 있다. 암은 결장직장암일 수 있다.
조합이 화학식 I의 화합물 및 억제제 항체를 포함하는 본원에 기재된 조합의 치료 유효량을 투여함으로써 NSCLC를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 IIA기 또는 IIB기이다. NSCLC는 IIIA기 또는 IIIB기 암일 수 있다. NSCLC는 IV기 암일 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 암의 병기는 당업계에서 널리 이해되는 바와 같이, 미국 공동 암 위원회(American Joint Committee on Cancer)의 악성 종양 암 병기 표기법의 TNM 분류에 의해 기재된다. 당업자는 다른 병기 분류 시스템이 본원에 기재된 방법에서 이용 가능하고 적용 가능하다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 특정한 경우에, 방법은 화학식 I의 화합물 및 억제제 항체를 포함하는 본원에 기재된 조합을 투여함으로써 IIIA기 또는 IIIB기 NSCLC를 치료하는 방법이다.
또한 추가로 조합이 화학식 I의 화합물 및 억제제 항체를 포함하는 본원에 기재된 조합의 치료 유효량을 투여함으로써 흑색종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 IIA기, IIB기, 또는 IIC기 암이다. 또 다른 실시양태에서, 흑색종은 IIIA기, IIIB기, 또는 IIIC기 암이다. 또 다른 실시양태에서, 흑색종은 IV기 암이다. 하나의 측면에서, 방법은 조합이 화학식 I의 화합물 및 억제제 항체를 포함하는 본원에 기재된 조합의 치료 유효량을 투여함으로써 II기(예를 들면, IIA기, IIB기, 또는 IIC기) 흑색종을 치료하는 방법이다.
또한 조합이 화학식 I의 화합물 및 억제제 항체를 포함하는 본원에 기재된 조합의 치료 유효량을 투여함으로써 유방암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 유방암은 HER2 음성 유방암일 수 있다. 유방암은 HER2 양성 유방암일 수 있다. 유방암은 삼중 음성 유방암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유방암은 IA기 또는 D3기 암이다. 또 다른 실시양태에서, 유방암은 IIA기 또는 IIB기 암이다. 또 다른 실시양태에서, 유방암은 IIIA기, IIIB기, 또는 IIIC기 암이다. 또 다른 실시양태에서, 유방암은 IV기 암이다.
다른 실시양태에서, 암은 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨 림프종, 리드 스턴버그 질환, 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CIVIL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)으로부터 선택된 혈액암이다. 특정한 실시양태에서, 암은 호지킨 림프종 또는 리드 스턴버그 질환이다.
본원에 기재된 조합은 암 환자에게 진단 후 언제라도 투여될 수 있다. 예를 들면, 암 환자는 치료를 받은 적이 없을 수 있다(예를 들면, 진단된 암에 대하여 암 요법을 받은 적이 없다). 암 환자는 하나의 암에 대하여 치료를 받은 적이 없을 수 있지만, 예를 들면, 전이 또는 악성 종양으로부터 야기된 하나 이상의 다른 암을 진단 받을 수 있다. 암 환자는 하나 이상의 암에 대하여 면역 체크포인트 치료를 받은 적이 없을 수 있다. 암 환자는 난치성인 암을 가질 수 있다. 특정한 경우에, 본원에 기재된 조합은 1차 치료(예를 들면, 치료를 받은 적이 없는 암 환자에게 투여된 첫번째 요법)로서 이것이 필요한 환자에게 투여된다.
그러나, 암 이환율 및 사망률은 효과적이지 못한 요법 또는 하나 이상의 암 요법에 대하여 내성을 얻거나 난치성이 되는 암과 자주 연관된다. 따라서, 본원에 기재된 조합은 이것이 필요한 환자에게 2차, 3차, 4차, 5차, 6차, 또는 그 초과의 치료로서 투여될 수 있다. 본원에 기재된 조합은 적어도 하나의 항암 요법 또는 항암제로 치료된 적이 있는 암 환자에게 투여될 수 있다. 특정한 경우에, 환자는, 예를 들면, 화학요법, 방사선요법, 수술, 표적 치료, 면역요법, 또는 이들의 조합을 포함하는 적어도 하나의 항암 요법을 받은 적이 있다. 환자는 적어도 하나의 항암제에 의한 치료에 내성/난치성인 암을 가질 수 있다.
본원에서 암을 치료하는 방법은 체크포인트 억제제로 치료를 받은 적이 있고 치료에 반응이 없거나 부분적 반응 또는 안정된 질환을 경험한 적이 있지만, 그 후, 질환의 진행에 따라 치료에 대한 내성이 발달한 대상체, 또는 치료에 대한 완전 반응을 경험한 적이 있지만, 그 후, 질환의 진행에 따라 치료에 대한 내성이 발달한 대상체를 치료하는 것을 포함한다(RECIST 또는 다른 기준에 따라 정의된 바와 같음). 내성은 치료 동안 질환 진행 또는 치료에 대한 반응의 부족을 정의된다. 이러한 억제제 항체 치료 실패는 HDAC 억제제, 예를 들면, 제한 없이, HBI-8000, 또는 HDAC1, HDAC2, 또는 HDAC3 중 하나 이상으로부터 선택된 암 관련 클래스 I HDAC를 억제하는 HDAC 억제제와의 조합인 억제제 항체로 치료될 수 있다. 일부 경우에, HDAC 억제제는 또한 클래스 IIb HDAC1을 억제한다.
반응 기준
RECIST:
RECIST는 임상 시험 및 임상 실행에서 환자 반응, 안정성 및 진행을 평가하기 위하여 국제적으로 인정된 확립된 기준 또는 표준의 한 세트이다. 유럽 암 연구 및 치료 기구(European Organization for Research and Treatment of Cancer), 미국 국립 암 연구소(National Cancer Institute of the United States) 및 캐나다 임상 시험 그룹의 국림 암 연구소(National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group)의 공동 노력으로 2000년에 처음 출간되고 2009년에 개정된(Eisenhauer EA, et al.; New response criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1); Eur J Cancer 2009; 45:228-47) RECIST는 전통적으로 화학요법에 대한 반응의 평가에 이용되어 왔다.
표적 병변의 평가:
완전 반응(CR): 모든 표적 병변의 소멸; 부분적 반응(PR): 기준선 LD 합을 기준으로, 표적 병변의 LD(가장 긴 직경)의 합의 적어도 30% 감소; 안정된 질환(SD): 치료가 시작되었을 때부터 가장 작은 LD 합을 기준으로, PR를 위한 자격만큼 충분히 축소하지 못하거나 PD를 위한 자격만큼 증가하지 못함; 진행 질환(PD): 치료가 시작되었을 때부터 기록된 가장 작은 LD 합을 기준으로, 표적 병변의 LD의 합의 적어도 20% 증가, 또는 하나 이상의 새로운 병변의 출현.
비표적 병변의 평가:
완전 반응(CR): 모든 비표적 병변의 소멸 및 종양 마커 수준의 정상화; 불완전 반응/안정된 질환(SD): 하나 이상의 비표적 병변(들)의 지속 또는/및 정상 한계를 초과하는 종양 마커 수준의 유지; 진행 질환(PD): 하나 이상의 새로운 병변의 출현 및/또는 기존의 비표적 병변의 분명한 진행.
다른 반응 기준:
다른 반응 기준은 2009년에 볼초크(Wolchok) 등에 의해 정의된 바와 같은 면역 관련 반응 기준 또는 iRECIST(Wolchok JD, et al.; Guidelines for the Evaluation of Immune Therapy Activity in Solid Tumors: Immune-Related Response Criteria. Clin Cancer Res 2009; 15(23):7412-20) 및 개정된 국제 실무 그룹 반응 기준(Cheson BD et al,. Revised response criteria for malignant lymphoma. J. Clin. Oncol. 2007; 25:579-586)을 포함한다.
암의 치료 방법은 조합이 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 PD-L1 억제제 및/또는 PD-1 억제제, 더하여 CTLA-4 억제제를 포함하는 본원에 기재된 조합의 치료 유효량을 투여함으로써 세포 성장을 억제하는 방법을 포함한다.
또한 조합이 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 PD-L1 억제제 및/또는 PD-1 억제제, 더하여 CTLA-4 억제제를 포함하는 본원에 기재된 조합의 치료 유효량을 투여함으로써 암의 전이의 억제가 필요한 환자에서 암의 전이를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 전이는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 억제된다.
추가의 측면에서, 조합이 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 PD-L1 억제제 및/또는 PD-1 억제제, 더하여 CTLA-4 억제제를 포함하는 본원에 기재된 조합의 치료 유효량을 투여함으로써 기존 종양 전이의 감소가 필요한 암 환자에서 기존 종양 전이를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 기존 종양 전이는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 감소한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료 방법은 또한 조합이 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 PD-L1 억제제 및/또는 PD-1 억제제, 더하여 CTLA-4 억제제를 포함하는 본원에 기재된 조합의 치료 유효량을 투여함으로써 개체에서 종양 부담을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 종양 부담은 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 감소한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료 방법은 또한 조합이 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 PD-L1 억제제 및/또는 PD-1 억제제, 더하여 CTLA-4 억제제를 포함하는 본원에 기재된 조합의 치료 유효량을 투여함으로써 개체에서 종양 부담을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 종양 부담은 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 감소한다.
본원에 기재된 암의 치료 방법은 또한 특정한 병기(암의 진행 병기, 예를 들면, 본원에 기재된 III기 및 IV기 암 포함)의 질환 진행까지의 시간을 증가시키거나 그렇지 않으면 연장시키는 방법을 제공한다. 질환 진행까지의 시간은 조합이 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 PD-L1 억제제 및/또는 PD-1 억제제, 더하여 CTLA-4 억제제를 포함하는 본원에 기재된 조합의 치료 유효량을 투여함으로써 환자에서 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 증가는 본원에 기재된 조합에 의한 치료가 없는 질환 진행까지의 시간과 없는 질환 진행까지의 시간 사이의 비교이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 질환 진행까지의 시간을 그 안의 값을 포함하여 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3 개월, 4 개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 또는 그 초과만큼 연장시킨다.
본원에 기재된 암의 치료 방법은 또한 본원에 기재된 바와 같은 암으로 진단된 환자의 생존(전체 생존을 포함)을 증가시키거나 그렇지 않으면 연장시키는 방법을 제공한다. 환자 생존은 조합이 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 PD-L1 억제제 및/또는 PD-1 억제제, 더하여 CTLA-4 억제제를 포함하는 본원에 기재된 조합의 치료 유효량을 투여함으로써 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 증가는 본원에 기재된 바와 같은 조합에 의한 치료가 있는 생존과 없는 생존 사이의 비교이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 생존을 그 안의 값을 포함하여 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3 개월, 4 개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 2년, 또는 그 초과만큼 연장시킨다.
본원에 기재된 암의 치료 방법은 또한 본원에 기재된 바와 같은 암으로 진단된 환자의 무진행 생존을 증가시키는 방법을 제공한다. 환자 무진행 생존은 조합이 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 PD-L1 억제제 및/또는 PD-1 억제제, 더하여 CTLA-4 억제제를 포함하는 본원에 기재된 조합의 치료 유효량을 투여함으로써 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 증가는 본원에 기재된 바와 같은 조합에 의한 치료가 있는 무진행 생존과 없는 무진행 생존의 사이의 비교이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 무진행 생존을 그 안의 값을 포함하여 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3 개월, 4 개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 2년, 또는 그 초과만큼 증가시킨다.
또한 조합이 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 PD-L1 억제제 및/또는 PD-1 억제제, 더하여 CTLA-4 억제제를 포함하는 본원에 기재된 조합의 치료 유효량을 투여함으로써 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 수준의 감소가 필요한 환자에서 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 수준을 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다. MDSC의 감소는 본원에 기재된 암의 치료에 이득이 될 수 있다. 인간 환자에서 MDSC의 수준은 본원에 기재된 조합의 투여 전, 동안, 및 후에 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이는 환자에서 투여 전 및 투여 후 MDSC의 양을 비교하는데 유용할 수 있다. 투여 후 MDSC의 양, 수준, 또는 갯수의 감소는, 예를 들면, 본원에 기재된 암의 치료에서 조합의 유효성을 나타낼 수 있다. MD SC 수준은 본원에 기재된 조합에 의한 본원에 기재된 치료 또는 섭생의 과정 동안 모니터링될 수 있다. 이러한 경우에, 투여 과정 동안 다양한 시점에서 MD SC 수준의 측정은 섭생의 유효성을 나타낼 수 있다.
또한 Treg 세포의 퍼센트 또는 수준의 감소가 필요한 환자에서 Treg 세포의 퍼센트 또는 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 방법은 조합이 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 PD-L1 억제제 및/또는 PD-1 억제제, 더하여 CTLA-4 억제제를 포함하는 본원에 기재된 조합의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. Treg 세포의 감소는 본원에 기재된 암의 치료에 이득이 될 수 있다. 인간 환자에서 Treg 세포의 수준은 본원에 기재된 조합의 투여 전, 동안, 및 후에 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이는 환자에서 투여 전 및 투여 후 Treg 세포의 양을 비교하는데 유용할 수 있다. 투여 후 Treg 세포의 양, 수준, 또는 갯수의 감소는, 예를 들면, 본원에 기재된 암의 치료에서 조합의 유효성을 나타낼 수 있다. Treg 세포 수준은 본원에 기재된 조합에 의한 본원에 기재된 치료 또는 섭생의 과정 동안 모니터링될 수 있다. 이러한 경우에, 투여 과정 동안 다양한 시점에서 Treg 세포 수준의 측정은 섭생의 유효성을 나타낼 수 있다.
본원에 기재된 조합은 자연 살해(NK) 세포의 활성을 향상시키는 방법에서 유용할 수 있다. 또한 본원에 기재된 조합은 세포독성 T 세포의 활성을 향상시키는 방법에서 유용할 수 있다. 향상 방법은 조합이 접촉 전의 이의 활성에 상대적으로 NK 세포 또는 세포독성 T 세포의 활성을 향상시키는 본원에 기재된 조합과 NK 세포 또는 세포독성 T 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, NK 세포 또는 세포독성 T 세포의 향상된 활성은 본원에 기재된 바와 같은 조합이 투여된 암 환자에서의 것이다.
본원에 기재된 조합은 또한 본원에 기재된 바와 같은 조합의 투여하에 암 환자에서 항체 의존적 세포 매개 세포독성을 향상시킬 수 있다.
본원에 기재된 조합은 각각의 요법(예를 들면, 화학식 I의 화합물 및 PD-L1 억제제 및/또는 PD-1 억제제, 더하여 CTLA-4 억제제)의 투여를 포함할 수 있고, 여기서 투여는 동시에 또는 순차적으로(어느 순서든) 수행된다. 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 PD-L1 억제제 및/또는 PD-1 억제제, 더하여 CTLA-4 억제제는 동시에(예를 들면, 서로 적어도 1 내지 5분 내에) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 PD-L1 억제제 및/또는 PD-1 억제제, 더하여 CTLA-4 억제제는 순차적으로(예를 들면, 서로 적어도 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 5시간, 10시간, 12시간, 1일, 2일, 5일, 7일, 14일, 또는 21일 내에) 투여된다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 3 개월 동안 BIW 후, 1개월 후 재개와 같이, 연속 기반 또는 간헐적 기반으로 정기적으로, 1일에 1회(QD), 매일 2회(BID), 1주에 1회(QW), 매주 2회(BIW), 1주에 3회(TIW), 또는 매월(QM) 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 BID 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 TIW 투여될 수 있다. 특정한 경우에, 화학식 I의 화합물은 1주에 2회 내지 3회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 QD 투여된다. 화합물은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 약 1일 내지 약 7일, 1일 내지 약 14일, 1일 내지 약 21일, 1일 내지 약 28일, 또는 매일 동안 QD 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 투여는, 부분적으로, 환자의 내약성에 따라 좌우될 수 있고, 여기서 내약성이 클수록 더 크거나 빈번한 투여를 허용할 수 있다. 대안적으로, 환자가 화학식 I의 화합물에 대한 불량한 내약성을 보이는 경우, 화합물의 더 적은 양 또는 덜 빈번한 투여가 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 섭생으로 투여될 수 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 또는 200 mg의 양으로 QD 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 또는 200 mg의 양으로 BIW 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 또는 200 mg의 양으로 TIW 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 또는 200 mg의 양으로 QW 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 또는 200 mg의 양으로 Q2W 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 5 mg 또는 약 10 mg의 양으로 QD 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 5 mg 또는 약 10 mg의 양으로 BIW 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 5 mg 또는 약 10 mg의 양으로 TIW 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 5 mg 또는 약 10 mg의 양으로 QW 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 5 mg 또는 약 10 mg의 양으로 Q2W 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 투여는 연속적일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 투여는 간헐적일 수 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 1 mg 내지 약 10 mg, 1 mg 내지 약 25 mg, 1 mg 내지 약 50 mg, 5 mg 내지 약 10 mg, 5 mg 내지 약 25 mg, 5 mg 내지 약 50 mg, 10 mg 내지 약 25 mg, 10 mg 내지 약 50 mg, 50 mg 내지 약 100 mg, 또는 100 mg 내지 약 200 mg의 양으로 QD 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 1 mg 내지 약 10 mg, 1 mg 내지 약 25 mg, 1 mg 내지 약 50 mg, 5 mg 내지 약 10 mg, 5 mg 내지 약 25 mg, 5 mg 내지 약 50 mg, 10 mg 내지 약 25 mg, 10 mg 내지 약 50 mg, 50 mg 내지 약 100 mg, 또는 100 mg 내지 약 200 mg의 양으로 BIW 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 1 mg 내지 약 10 mg, 1 mg 내지 약 25 mg, 1 mg 내지 약 50 mg, 5 mg 내지 약 10 mg, 5 mg 내지 약 25 mg, 5 mg 내지 약 50 mg, 10 mg 내지 약 25 mg, 10 mg 내지 약 50 mg, 50 mg 내지 약 100 mg, 또는 100 mg 내지 약 200 mg의 양으로 TIW 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 1 mg 내지 약 10 mg, 1 mg 내지 약 25 mg, 1 mg 내지 약 50 mg, 5 mg 내지 약 10 mg, 5 mg 내지 약 25 mg, 5 mg 내지 약 50 mg, 10 mg 내지 약 25 mg, 10 mg 내지 약 50 mg, 50 mg 내지 약 100 mg, 또는 100 mg 내지 약 200 mg의 양으로 QW 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 1 mg 내지 약 10 mg, 1 mg 내지 약 25 mg, 1 mg 내지 약 50 mg, 5 mg 내지 약 10 mg, 5 mg 내지 약 25 mg, 5 mg 내지 약 50 mg, 10 mg 내지 약 25 mg, 10 mg 내지 약 50 mg, 50 mg 내지 약 100 mg, 또는 100 mg 내지 약 200 mg의 양으로 Q2W 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 투여는 연속적일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 투여는 간헐적일 수 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 0.0001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 0.05 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 양으로 QD 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 0.0001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 양으로 BIW 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 0.0001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 양으로 TIW 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 0.0001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 양으로 QW 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 0.0001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 양으로 Q2W 투여될 수 있다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 약 15 mg/kg 내지 약 75 mg/kg의 양으로 QD 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 약 20 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 양으로 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.001 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 또는 200 mg/kg의 양으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 투여는 연속적일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 투여는 간헐적일 수 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 양으로 QD 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 양으로 BIW 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 양으로 TIW 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 양으로 QW 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 양으로 Q2W 투여될 수 있다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 약 15 mg/kg 내지 약 75 mg/kg의 양으로 QD 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 약 20 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 양으로 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.001 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 또는 200 mg/kg의 양으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 투여는 연속적일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 투여는 간헐적일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 매일은 본원에 기재된 조합의 치료적 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 시간 기간 동안 매일 1회 이상 투여된다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 연속적은 본원에 기재된 조합의 치료적 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 적어도 10일 내지 52주의 중단되지 않는 기간 동안 매일 투여된다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 간헐적 또는 간헐적으로는 규칙적이거나 불규칙적인 간격의 중단 및 시작을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 본원에 기재된 조합의 치료적 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 간헐적 투여는 주당 1 내지 6일(예를 들면, 주당 2회 내지 3회 또는 QD) 투여, 주기적인 투여(예를 들면, 연속 2 내지 8주 동안 매일 투여 후, 적어도 1일 동안 투여하지 않는 휴지 기간), 또는, 예를 들면, 격일 투여를 포함한다.
억제제가 억제제 항체인 경우, 이는 확립된 섭생, 예를 들면, 패키지 삽입물에 제공된 것들에 따라 투여될 수 있다. 억제제 항체는 본원에 기재된 양으로 투여될 수 있고, QW, 2주마다 1회(Q2W), 3주마다 1회(Q3W), 또는 4주마다 1회(Q4W) 투여될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 억제제 항체는 Q2W 또는 Q4W 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 억제제 항체는 Q2W 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 억제제 항체는 Q3W 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 억제제 항체는 적어도 3주 동안 BIW 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 억제제 항체는 Q4W 투여된다.
예를 들면, 억제제 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg(예를 들면, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 10 mg/kg, 12 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg 포함)의 양으로 QW 투여될 수 있다. 예를 들면, 억제제 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg(예를 들면, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 10 mg/kg, 12 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg)의 양으로 Q2W 투여될 수 있다. 예를 들면, 억제제 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg(예를 들면, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 10 mg/kg, 12 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg 포함)의 양으로 Q4W 투여될 수 있다. 예를 들면, 억제제 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg(예를 들면, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 10 mg/kg, 12 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg 포함)의 양으로 B4W(4주마다 2회) 투여될 수 있다. 예를 들면, 억제제 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg(예를 들면, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 10 mg/kg, 12 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg 포함)의 양으로 Q3W 투여될 수 있다. 예를 들면, 억제제 항체는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg(예를 들면, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg 포함)의 양으로 Q2W 투여될 수 있다. 예를 들면, 억제제 항체는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg(예를 들면, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg 포함)의 양으로 Q3W 투여될 수 있다. 예를 들면, 억제제 항체는 약 1000 mg 내지 약 2000 mg(예를 들면, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg 포함)의 양으로 Q4W 투여될 수 있다. 억제제 항체의 투여는 연속적일 수 있다. 억제제 항체의 투여는 간헐적일 수 있다.
억제제 항체는 정맥내 주입으로 약 10, 20, 30, 40, 50, 또는 60분 이상 동안 투여될 수 있다. 억제제 항체는 정맥내 주입으로 약 60분 동안 1, 2, 3, 4, 5주 이상마다 1회 투여될 수 있다. 억제제 항체는 정맥내 주입으로 약 60분 동안 2주마다 1회 투여될 수 있다. 억제제 항체는 정맥내 주입으로 약 60분 동안 3주마다 1회 투여될 수 있다. 억제제 항체는 정맥내 주입으로 약 60분 동안 4주마다 1회 투여될 수 있다. 억제제 항체는 정맥내 주입으로 패키지 삽입물에 따라 투여될 수 있다. 억제제 항체의 투여는 연속적일 수 있다. 억제제 항체의 투여는 간헐적일 수 있다.
본원에 기재된 조합은 섭생으로 투여될 수 있다. 섭생은 시간의 예정된 기간(예를 들면, 투여 시간) 동안 화학식 I의 화합물 및 억제제, 예를 들면, 억제제 항체의 의 치료 유효량을 제공하도록 구성될 수 있다. 섭생은 본원에 기재된 조합의 각각의 성분의 부작용 또는 원하지 않는 합병증을 제한하거나 방지하도록 구성될 수 있다. 섭생은 조합의 두 요법에 대한 증가된 효과(예를 들면, 상승작용)를 야기하는 방식으로 구성될 수 있다. 암의 치료에 유용한 섭생은, 필요한 경우, 반복될 수 있는 임의의 투여 일수를 포함할 수 있다. 투여 기간은 적어도 하나의 요법의 투여되지 않음을 포함하는 휴지 기간에 의해 파괴될 수 있다. 예를 들면, 섭생은 2, 3, 5, 7, 10, 15, 21, 28일 이상을 포함하는 투여 기간을 포함할 수 있다. 이들 기간은 반복적일 수 있다. 예를 들면, 섭생은 이전에 기재된 바와 같은 한 사트의 일수를 포함할 수 있고, 여기서 섭생은 섭생이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13회 이상 반복되는 이전에 기재된 바와 같은 한 세트의 일수를 포함할 수 있다.
섭생은 적어도 1, 2, 3, 5, 7, 10일 이상의 휴지 기간을 포함할 수 있고, 여기서 적어도 하나의 요법은 환자에게 더 이상 투여되지 않는다. 휴지 기간은, 예를 들면, 약물에 대한 환자의 반응을 모니터링하거나 치료의 효능을 측정함으로써 결정될 수 있다. 휴지 기간은 본원에 기재된 조합의 오직 하나의 요법만 휴지 기간에 중단되고 다른 요법(들)은 여전히 투여되도록 단일 요법에 적용될 수 있다. 휴지 기간은 대상체가 휴지 기간 동안 시간의 한 세트의 기간 동안 요법을 받지 않도록 대상체에게 투여되는 모든 요법에 적용될 수 있다.
본원에 기재된 조합을 사용하는 암의 치료에서 본원에 기재된 섭생은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 계속될 수 있다.
본원에 기재된 조합의 투여를 위한 섭생은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물 BIW 또는 TIW 투여 및 PD-L1 및/또는 PD-1 억제제, 더하여 CTLA-4 억제제의 투여를 포함한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 21일 동안 QD 투여될 수 있고, 본원에 기재된 억제제 항체는 Q2W 또는 Q4W 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 BIW 또는 TIW 투여될 수 있고, 본원에 기재된 억제제 항체는 Q2W 투여될 수 있다. 또 다른 예시적인 섭생에서, 화학식 I의 화합물은 BIW 또는 TIW 투여될 수 있고, 억제제 항체는 2 또는 3주 동안 BIW 투여될 수 있다. 또 다른 예시적인 섭생에서, 화학식 I의 화합물은 BIW 또는 TIW 투여될 수 있고, 억제제 항체는 Q4W 투여될 수 있다. 또 다른 예시적인 섭생에서, 화학식 I의 화합물은 BIW 투여될 수 있고, 본원에 기재된 억제제는 Q2W, Q3W, 또는 Q4W 투여될 수 있다. 특정한 경우에, 이러한 섭생은 Q2W, Q3W, 또는 Q4W 투여되는 억제제 항체의 투여를 포함한다. yet 또 다른 예시적인 섭생에서, 화학식 I의 화합물은 TIW 투여될 수 있고, 본원에 기재된 억제제는 Q2W, Q3W, 또는 Q4W 투여될 수 있다. 특정한 경우에, 이러한 섭생은 Q2W, Q3W, 또는 Q4W 투여되는 억제제 항체의 투여를 포함한다. 특정한 경우에, 이러한 섭생은 QD 투여되는 화학식 I의 화합물의 투여를 포함한다. 특정한 경우에, 이러한 섭생은 적어도 21일 동안 QD 투여되는 화학식 I의 화합물의 투여를 포함한다. 또 다른 예시적인 섭생에서, 화학식 I의 화합물은 QD 또는 QW 투여될 수 있고, 억제제(예를 들면, 억제제 항체)는 Q2W, Q3W, 또는 Q4W 투여된다.
섭생은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 함께 억제제 항체의 투여를 위한 섭생일 수 있다. 억제제 항체를 포함하는 하나의 예시적인 섭생에서, 화학식 I의 화합물은 BIW 또는 TIW 투여될 수 있고, 억제제 항체는, 예를 들면, 패키지 삽입물에 제공된 처방 정보에 따라 투여된다. 또 다른 예시적인 섭생에서, 억제제 항체는 섭생의 제1일에 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 양으로, 그 후, 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 Q2W 투여되고, 화학식 I의 화합물은 동일한 기간 동안 BIW 또는 TIW 투여된다. 또 다른 예시적인 섭생에서, 억제제 항체는 섭생 제1일에 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 양으로, 그 후, 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 Q3W 투여되고, 화학식 I의 화합물은 동일한 기간 동안 BIW 또는 TIW 투여된다. 억제제 항체는 화학식 I의 화합물과 함께 Q4W 투여될 수 있고, 여기서 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 이러한 섭생의 과정 동안 BIW 또는 TIW 투여된다. 억제제 항체는 화학식 I의 화합물과 함께 Q2W 투여될 수 있고, 여기서 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 이러한 섭생 과정 동안 BIW 또는 TIW 투여된다. 또 다른 예시적인 섭생에서, 억제제 항체는 화학식 I의 화합물과 함께 Q2W 또는 Q4W 투여될 수 있고, 여기서 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 이러한 섭생 과정 동안 QD 또는 QW 투여된다. 이러한 섭생은 상기 기재된 바와 같이 반복될 수 있다(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 그 초과의 횟수).
억제제 항체를 포함하는 또 다른 예시적인 섭생에서, 화학식 I의 화합물은 QD 투여될 수 있고, 억제제 항체는, 예를 들면, 패키지 삽입물에 제공된 처방 정보에 따라 투여된다. 또 다른 예시적인 섭생에서, 억제제 항체는 섭생의 제1일에 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 양으로, 그 후, 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 Q2W 투여되고, 화학식 I의 화합물은 동일한 기간 동안 QD 투여된다. 또 다른 예시적인 섭생에서, 억제제 항체는 섭생의 제1일에 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 양으로, 그 후, 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 Q3W 투여되고, 화학식 I의 화합물은 동일한 기간 동안 QD 투여된다. 억제제 항체는 화학식 I의 화합물과 함께 Q4W 투여되고, 여기서 화학식 I의 화합물은 이러한 섭생의 과정 동안 QD 투여된다. 억제제 항체는 화학식 I의 화합물과 함께 Q2W 투여될 수 있고, 여기서 화학식 I의 화합물은 이러한 섭생의 과정 동안 QD 투여된다. 이러한 섭생은 상기 기재된 바와 같이 반복될 수 있다(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 그 초과의 횟수).
또한 암을 치료하기 위한 본원에 기재된 조합은 본원에 기재된 조합에 존재하는 것들 이외의 다른 활성제(예를 들면, 항암제)와 공동투여될 수 있다는 것이 인식되어야 한다. 상기 기재된 예시적인 섭생을 포함하는 본원에 기재된 조합의 투여를 위한 섭생은 필요에 따라 이러한 활성제의 투여를 포함하도록 수정될 수 있다. 이러한 활성제, 예를 들면, 항암제의 투여는 QD, QW, QM, BID, BIW, TIW, Q2W, Q3W, 또는 Q4W, 또는 예를 들면, 패키지 삽입물에 기재된 바와 같은 이러한 항암제에 대한 처방 정보에 따라 수행될 수 있다. 예시적인 항암제는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 아브락산; 아비라테론; ace-11; 아클라루비신; 아시비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 악티노마이신; 아실풀벤; 아데사이펜올; 아도젤레신; 아드리아마이신; 알데스류킨; 모든 트랜스-레틴산(ATRA); 알트레타민; 암바무스틴; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미녹스; 아미포스틴; 아미노글루테티미드; 아미노레벌린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐라이드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 안타렐릭스; 안트라마이신; 아파이디콜린 글리시네이트; 아퓨린산; ara-CDP-DLPTBA; 아르기닌 데아미나제; ARRY-162; ARRY-300; ARRY-142266; AS703026; 아스파라기나제; 아스페를린; 아설라크라인; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 아자시티딘; AZD8330; 아제테파; 아조토마이신; 발라놀; 바티마스테이트; BAY 11-7082; BAY 43-9006; BAY 869766; 벤다무스틴; 벤조클로린; 벤조데파; 벤조일스타우로스포린; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; b-FGF 억제제; 바이칼루타마이드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스페르민; 바이스나파이드; 바이스나파이드 디메실레이트; 비스트라텐 A; 비스안트렌 하이드로클로라이드; 블레오마이신; 블레오마이신 설페이트; 부설판; 바이젤레신; 브레플레이트; 보르테조밉; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부도티테인; 부티오닌 설폭시민; 브리오스타틴; 칵티노마이신; 칼루스테론; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카페시타빈; 카복사미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; 카레스트 M3; CARN 700; 카라세마이드; 카르베티머; 카보플라틴; 카무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 카스타노스페리민; 세크로핀 B; 세데핀골; 셀레콕십; 세트로렐릭스; 클로린; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 클로르암부실; 클로로푸신; 사이롤레마이신; 시스플라틴; CI-1040; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로마이펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크리스나톨 메실레이트; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜트안트라퀴논; 사이클로 플라탐; 사이페마이신; 사이클로포스파마이드; 사이타라빈; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다카바진; 닥티노마이신; 다우노루비신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데카바진; 다클릭시맙; 다사티닙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파마이드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 덱소르파플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로 5 아자시티딘; 디하이드로탁솔; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 드로나비놀; 두아조마이신; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 데다트렉세이트; 에플로니틴 하이드로클로라이드; 에플로니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에프리스테라이드; 에르불로졸; 에리불린; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 엑세메스탄; 파드로졸; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레즈엘라스틴; 플루아스테론; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루다라빈; 플루오로다우노루비신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 플루오로우라실; 플록소우리딘; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사파이린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 젤다나마이신; 고씨폴; GDC-0973; GSK1120212/트라메티닙; 헤르셉틴; 하이드록시우레아; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이브루티닙;이다루비신;이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파마이드; 칸포스파마이드; 일모포신; 이프로플라틴; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리도네스; 이마티닙(예를 들면, 글리벡); 이미퀴모드; 아이오벤구안; 아이오도독소루비신; 아이포메아놀; 이리노테칸; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 아이르소글라딘; 아이소벤가졸; 아이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 이모포신; 인터류킨 IL-2(재조합 인터류킨 IL-2; 또는 r1L.sub.2 포함); 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 자스플라키놀라이드; 카할라리드 F; 라멜라린 N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 류프로렐린; 레바미솔; 레날리도마이드; 렌바티닙; 리아로졸; 리쏘클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소크산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사파이린; 라이소필린; 란레오타이드 아세테이트; 라파티닙; 레트로졸; 류코보린; 류프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소크산트론 하이드로클로라이드; 포말리도마이드; LY294002; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴라이신 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라마이드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토나파이드; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모피다몰; 마이카퍼옥사이드 B; 마이리아포론; 메이탄신; 메클로르에타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 나파렐린; 나그레스트립; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 산화질소 산화방지제; 니트룰린; 노코다졸; 노갈라마이신; 오블리메르센(제나센스); 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도물질; 오르마플라틴; 옥시수란; 옥살로플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일라이족신; 팔미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가스; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 페르포스파마이드; 페릴릴 알코올; 펜아지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로스타글란딘 J2; 피라졸로아크리딘; 파클리탁셀; PD035901; PD184352; PD318026; PD98059; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; PKC412; 피포브로만; 피포설판; 파이록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포도필로톡신; 폴리페놀 E; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진; 프로카바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조퓨린; 랄티트렉세드; 라모세트론; 레텔립틴 데메틸화된; 라이족신; 리툭시맙; RII 레틴아미드; 로글레티마이드; 로히투카인; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 부비기논 B1; 루복실; 리보프린; 로미뎁신; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 사인토핀; 사르코파이톨 A; 사르그라모스팀; 세무스틴; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소네르민; 소라페닙; 수니티닙; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스폰지스타틴 2; 스폰지스타틴 3; 스폰지스타틴 4; 스폰지스타틴 5; 스폰지스타틴 6; 스폰지스타틴 7; 스폰지스타틴 8; 및 스폰지스타틴 9; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜라이신 억제제; 설피노신; 수리다스타; 수라민; 스와인소닌; SB239063; 셀루메티닙/AZD6244; 심트라젠; SP600125; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 테모포르핀; 테모졸로마이드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 티라파자민; 티타노센 이염화물; 탑센틴; 토레미펜; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 타이르포스틴; 탈리소마이신; TAK-733; 탁소테르; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트라스투주맙; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 종양 괴사 인자와 관련된 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL); UBC 억제제; 우베니멕스; U0126; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 빈블라스틴; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 보르트만닌; XL518; 조노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 지노스타틴 스티말라머; 지노스타틴; 및 조루비신 하이드로클로라이드.
다른 예시적인 항암제는 에르불로졸(예를 들면, R-55104); 돌라스타틴 10(예를 들면, DLS-10 및 NSC-376128); 미보불린 이세티오네이트(예를 들면, CI-980); NSC-639829; 디스코데르몰라이드(예를 들면, NVP-XX-A-296); ABT-751(Abbott; 예를 들면, E-7010); 알토리르틴 A; 알토리르틴 C; 세마도틴 하이드로클로라이드(예를 들면, LU-103793 및 NSC-D-669356); 에포틸론 A; 에포틸론 B; 에포틸론 C; 에포틸론 D; 에포틸론 E; 에포틸론 F; 에포틸론 B N-산화물; 에포틸론 A N-산화물; 16-아자-에포틸론 B; 21-아미노에포틸론 B; 21-하이드록시에포틸론 D; 26-플루오로에포틸론; 아우리스타틴 PE(예를 들면, NSC-654663); 소블리도틴(예를 들면, TZT-1027); LS-4559-P(Pharmacia; 예를 들면, LS-4577); LS-4578(Pharmacia; 예를 들면, LS-477-P); LS-4477(Pharmacia); LS-4559(Pharmacia); RPR-112378(Aventis); DZ-3358(Daiichi); FR-182877(Fujisawa; 예를 들면, WS-9265B); GS-164(Takeda); GS-198(Takeda); KAR-2(Hungarian Academy of Sciences); BSF-223651(BASF; 예를 들면, ILX-651 및 LU-223651); SAH-49960(Lilly/Novartis); SDZ-268970(Lilly/Novartis); AM-97(Armad/Kyowa Hakko); AM-132(Armad); AM-138(Armad/Kyowa Hakko); IDN-5005(Indena); 크립토파이신 52(예를 들면, LY-355703); AC-7739(Ajinomoto; 예를 들면, AVE-8063A 및 CS-39HCl); AC-7700(Ajinomoto; 예를 들면, AVE-8062; AVE-8062A; CS-39-L-SerHCl; 및 RPR-258062A); 비틸레부아미드; 투불라이신 A; 카나덴솔; CA-170(Curis, Inc); 센타우레이딘(예를 들면, NSC-106969); T-138067(Tularik; 예를 들면, T-67; TL-138067 및 TI-138067); COBRA-1(Parker Hughes Institute; 예를 들면, DDE-261 및 WHI-261); H10(Kansas State University); H16(Kansas State University); 온코시딘 A1(예를 들면, BTO-956 및 DIME); DDE-313(Parker Hughes Institute); 피지아놀리드 B; 라울리말라이드; SPA-2(Parker Hughes Institute); SPA-1(Parker Hughes Institute; 예를 들면, SPIKET-P); 3-IAABU(Cytoskeleton/Mt Sinai School of Medicine; 예를 들면, MF-569); 나르코신(예를 들면, NSC-5366); 나스카핀; D-24851(Asta Medica); A-105972(Abbott); 헤미아스테를린; 3-BAABU(Cytoskeleton/Mt Sinai School of Medicine; 예를 들면, MF-191); TMPN(Arizona State University); 바나도센 아세틸아세토네이트; T-138026(Tularik); 몬사트롤; 이나노신(예를 들면, NSC-698666); 3-IAABE(Cytoskeleton/Mt Sinai School of Medicine); A-204197(Abbott); T-607(Tuiarik; 예를 들면, T-900607); RPR-115781(Aventis); 엘류테로빈(예를 들면, 데스메틸엘류테로빈; 데사에틸엘류테로빈; 이소엘류테로빈 A; 및 Z-엘류테로빈); 카리바에오시드; 카리바에올린; 할리콘드린 B; D-64131(Asta Medica); D-68144(Asta Medica); 디아존아미드 A; A-293620(Abbott); NPI-2350(Nereus); 타칼로놀리드 A; TUB-245(Aventis); A-259754(Abbott); 디오조스타틴; (-)-페닐라히스틴(예를 들면, NSCL-96F037); D-62638(Asta Medica); D-62636(Asta Medica); 미오세베린 B; D-43411(Zentaris; 예를 들면, D-81862); A-289099(Abbott); A-318315(Abbott); HTI-286(예를 들면, SPA-110; 트리플루오로아세테이트 염)(Wyeth); D-82317(Zentaris); D-82318(Zentaris); SC-12983(NCI); 레스베라스타틴 포스페이트 나트륨; BPR-OY-007(National Health Research Institutes); 및 SSR-250411(Sanofi)); 고세렐린; 류프롤라이드; 트립톨라이드; 호모하링토닌; 토포테칸; 이트라코나졸; 데옥시아데노신; 세르트알린; 피타바스타틴; 클로파지민; 5-노닐옥시트립트아민; 베무라페닙; 다브라페닙; 게피티닙(이레싸); 에를로티닙(타르세바); 세툭시맙(어비툭스); 라파티닙(타이커브); 파니투무맙(벡티빅스); 반데타닙(카프렐사); 아파티닙/BIBW2992; CI-1033/카네르티닙; 네라티닙/HKI-272; CP-724714; TAK-285; AST-1306; ARRY334543; ARRY-380; AG-1478; 다코미티닙/PF299804; OSI-420/데스메틸 에를로티닙; AZD8931; AEE726; 펠리티닙/EKB-569; CUDC-101; WZ8040; WZ4002; WZ3146; AG-490; XL647; PD153035; 5-아자티오프린; 5-아자-2'-데옥시시티딘; 17-N-알릴아미노-17-데메톡시젤다나마이신(17-AAG); 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5 에티닐우라실; 및 BMS-599626을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 상기 기재된 항암제와 공동투여되고, 여기서 항암제는 특정한 암에 대한 공지된 활성을 갖는다(예를 들면, 췌장암을 치료하기 위하여 본원에 기재된 조합과 공동투여된 젬시티빈). 상기 항암제는 당업계에 공지된 농도, 양, 및 치료 섭생을 사용하여 특정한 징후(예를 들면, 특정한 암)를 치료하는데 사용되도록 승인될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시양태의 활성에 실질적으로 영향을 주지 않는 변형이 본원에 제공된 본 발명의 정의 내에 또한 포함되는 것이 이해된다.
후성유전적 변형제로서 HBI-8000
세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA-4) 및 예정 세포사 수용체/리간드-1(PD-1)/(PD-L1) 축을 표적으로 하는 면역 체크포인트 억제제(ICI)에 의한 치료는 많은 암 유형에 대하여 효과적이다. 그러나, 부분적으로는 무반응성 또는 획득된 내성으로 인하여 모든 환자가 ICI에 대한 지속적인 반응을 경험하는 것은 아니다. 종양 미세환경에서 후성유전적 변화는 면역요법에 대한 반응을 변경할 수 있다. ICI와의 조합으로, 클래스 I-선택성 HDAC 억제제는 면역 반응을 재활성화시킨다. 우리는 후성유전적 면역조절제로서 HBI-8000을 사용하여 종양 미세환경을 면역학적으로 차가움(무반응성)에서 뜨거움(반응성)으로 재프로그래밍하였다. 우리는 이를 전임상 동계 마우스 종양 면역요법 모델에서 시험하였다.
하기 세포주를 사용하여 8주 연령의 암컷 마우스에서 동계 종양을 생성하였다: MC38 및 CT26 뮤린 결장 암종, RENCA 신장 선암종, A20 B 세포 림프종, 및 4T1 유방 암종 세포(C57BL/6에서 MC38; BALB/c에서 CT26, A20, 및 4T1). 처리 개시 전에 종양을 ~100 mm3로 성장시켰다. 마우스를 HBI-8000(경구적으로)로 단독으로 또는 PD-1, PD-1L, 또는 CTLA-4 항체(복강내로)와 조합으로 매일 처리하였다. 나노스트링 엔카운터 팬캔서 이뮨 프로파일링 패널을 사용하여 단독으로 또는 ICI와의 조합으로 HBI-8000로 처리된 MC38 종양에서 면역 반응 관련 유전자의 발현을 몇몇 시점에서 평가하였다.
단일 제제 ICI 요법과 비교하여, HBI-8000은 PD-1, PD-1 리간드, 또는 CTLA-4를 표적으로 하는 ICI 항체의 활성을 증가시켰고, 몇몇 전임상 모델에서 종양 퇴행(p<0.05)을 유의하게 증가시켰다. 처리된 MC38 종양의 유전자 발현 분석은 향상된 수지상 세포 및 항원 제시 세포 기능, 개선된 선천 및 적응 면역 점수, 및 몇몇 중요한 면역 반응 관련 유전자 및 주요 주조직 적합성 클래스 I 및 II 분자의 조절과 함께, 면역 체크포인트의 mRNA 발현에서의 유의한 변화를 드러냈다.
이러한 발견은 종양 미세환경에서 후성유전적을 조절하여, ICI의 개선된 효능을 야기한다는 것을 보여준다.
MC38 및 CT26 동계 뮤린 결장 암종, RENCA 신장 선암종, 및 4T1 유방 암종 세포는 ATCC(미국 버지니아주 머내서스 소재)로부터 입수하였고, A20 세포는 코반스(Covance, 미국 뉴저지주 프린스턴 소재)로부터 입수하였다. 판매사에 의해 제공된 프로토콜을 사용하여 세포를 계대배양하고 유지하였다. HBI-8000은 후야 바이오사이언스 인터내셔널(HUYA Bioscience International)로부터 공급받았다. HBI-8000(HUYA Bioscience International)을 pH 2.5 탈이온수 중의 10% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 10% 프로필렌 글리콜로 제제화하였다. 투여 용액은 매주 새로 제조하고, 4℃에서 저장하였다. 동물에게 21일 동안 50 mg/kg HBI-8000을 매일 경구 투여하였다.
마우스 PD-1(클론 RPM-14), PDL-1(클론(10F.9G2), 및 CTLA-4(클론 9H10)에 대한 단일클론 항체(mAb)는 바이오엑스셀(Bio-X-세포, 미국 뉴햄프셔주 웨스트 레바논 소재)로부터 구입하였다. 각각의 투여일에 살균 인산염 완충 식염수 중의 항체 투여 용액을 제조하고, 4℃에서 저장하였다. 마우스에게 PD-1 항체(Ab) 또는 PD-L1 Ab(10 mg/kg)를 3주 동안 매주 2회 복강내로 주사하였다. CTLA-4 Ab(2.5 mg/kg)를 제1일, 제4일, 및 제7일에 복강내로 투여하였다.
모든 동물 실험 연구는 찰스 리버(Charles River)(MC38, CT26, 4T1) 및 챔피온스 온콜로지(Champions Oncology)(RENCA)의 동물 실험 윤리 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 승인되었고 감독되었다. 찰스 리버(미국 노스캐롤라이나주 모리스빌 소재)로부터 입수한 모든 마우스는 암컷이며, 종양이 이식되었을 때 8주 연령이었다. MC38 종양의 경우, C57BL/6 마우스에 1×106 MC38 세포(0.1-mL 세포 현탁액)를 우측 옆구리에 피하 이식하였다. CT26 종양의 경우, BALB/c 마우스에 3×105 CT26 종양 세포(0.1-mL 세포 현탁액)를 우측 옆구리에 피하 주사하였다. A20의 경우, BALB/c 마우스에 1×106 A20 세포(0.1-mL 세포 현탁액)을 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 4T1의 경우, BALB/c 마우스에 1×106 4T1 세포(0.1-mL 세포 현탁액)를 유선 지방 패드로 동소 이식하였다. 100 mm3의 평균 부피가 도달될 때까지 종양 성장을 모니터링하였고, 이 시점에 마우스를 다양한 처리군으로 무작위로 나누었다(제0일). 처리는 제1일에 개시하였다. 하기 식에 따라 캘리퍼 측정을 사용하여 종양 부피를 계산하였다: 종양 부피(mm^3) = (w^2 ×l)/2, 여기서 w는 종양의 너비이고, l은 종양의 길이(mm)이다.
PD-1 항체 실패 또는 안정된 질환의 모델을 확립하기 위하여, 마우스 150마리를 초기에 1차 항-PD-1 Ab(5 mg/kg, 복강내 투여)으로 3주 동안 매주 2회 처리하였다. 느린 진행 또는 안정된 질환(느린 진행은 정의되고; 종양 부피에서 3 개 연속 측정에서 유의한 변화를 보이지 않는 것으로 정의되었음)을 나타내는 종양을 가진 마우스를 후속적으로 비히클, HBI-8000, PD-1 Ab, PD-1 Ab + HBI-8000, PD-L1 Ab, 및 PD-L1 Ab + HBI-8000을 포함하는 2차 요법 군(n = 10/군)으로 재등록시켰다.
나노스트링 엔카운터 팬캔서 이뮨 프로파일링 패널 유전자 발현 연구
7, 14, 또는 17일 동안 HBI-8000(50 mg/kg, 매일), 항-PD-1(10 mg/kg, 매주 2회), 또는 HBI-8000+항-PD-1 조합(50 mg/kg, 매일, 10 mg/kg, 매주 2회)로 처리된 동계 C57BL/6 마우스로부터 단리된 절제된 MC38 종양(n = 20 동물/처리)을 사용하여 유전자 발현 연구를 수행하였다. 연구 종료시, 처리된 마우스로부터의 종양 샘플을 수집하고, 24시간 동안 포르말린에 고정하고, EtOH로 옮긴 후, 포르말린으로 고정된 파라핀 포매 블록을 제조하였다. 종양 절편(5-10 μm)을 포르말린으로 고정된 파라핀 포매 블록으로부터 제조하고, 나노스트링 테크놀로지스(NanoString Technologies, 미국 워싱턴주 시애틀 소재)에 의해 권고된 프로토콜을 사용하여 4 내지 6개의 슬라이드로부터 긁어낸 조직으로부터 전체 RNA를 단리하였다. 패널 플러스 코드세트(Panel Plus Codeset)로서 추가된 추가의 20개의 유전자와 함께 발현 분석을 위하여 나노스트링 테크놀로지스에 의해 개발되고 제공된 엔카운터 팬캔서 이뮨 프로파일링 패널을 초기에 선택하였다. HBI-8000 +/- ICI 처리에 의해 조절될 추가의 유전자는 예상되었다. 엔카운터 검정은 엔카운터 FLEX 시스템을 사용하여 제조사의 지침에 따라 수행하였다.
나노스트링 테크놀로지스 인크(NanoString Technologies, Inc.)에 의해 제공된 엔솔버(nSolver) 소프트웨어를 사용하여 유전자 발현 데이터를 분석하였다. 제조사에 의해 권고된 바와 같이 미가공 데이터를 내부 합성 양성 대조군의 기하 평균 값 및 하우스키핑 유전자의 기하 평균로 정규화하였다. 나노스트링 테크놀로지스의 엔솔버 분석 소프트웨어 4.0은 세포 유형 점수, 경로 점수, 히트맵, 및 개별적인 유전자 정규화된 데이터를 엔카운터 팬캔서 이뮨 프로파일링 패널 플러스 데이터세트(nCounter PanCancer Immune Profiling Panel Plus dataset)로부터 생성하였다. 세포 유형 점수는 주어진 세포 유형에 대한 마커 유전자를 사용하여 세포 집단을 정량화하고; 각각의 세포 유형에 대하여 평균에 0에 중심을 맞추어 면역 세포 유형 풍부도를 동일한 스케일에서 비교할 수 있다. 동일한 방법을 사용하여 면역 관련 경로 점수를 생성하였고; 데이터를 경로에서의 다중 유전자로부터 단일 점수로 요약하는 것은 경로 분석을 위하여 처리 사이의 비교를 가능하게 하였다.
개별적인 유전자에 대한 정규화된 유전자 발현 데이터를 엔솔버로부터 내보내기(export)하고, 종양 성장 억제의 퍼센트(%TGI)로 주석을 단 다음, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 7.04으로 가져오기(import)한다. %TGI를 사용하여 동물들을 하기와 같은 3 개의 범주로 나누었다: 무반응자(TGI<25%), 부분적 반응자(TGI 25-75%), 및 반응자(TGI>75%). 각각의 마우스에 대한 유전자 발현 데이터를 컬러 코딩하여(TGI<25%, TGI 25-75%, TGI>75%) 종양 반응과 함께 유전자 발현을 추적하고, 유전자 발현의 변화가 종양 반응과 상관관계가 있는지 여부를 결정하는데 사용하였다.
군 중에서 종양 크기의 차이를 양측(2-tailed) 통계 분석을 사용하여 평가하였다. 통계 시험은 프리즘(Prism) ver. 7.04(GraphPad, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 사용하여 수행하였다. 결과는 P > 0.05에서 유의하지 않음(ns), 0.01 ≤ P < 0.05에서 유의함(*), 0.001 ≤ P < 0.01에서 매우 유의함(**), 및 P < 0.001에서 극히 유의함(***)으로 보고된다.
마우스 PD-1, PD-L1, 및 CTLA-4에 대한 길항제 mAb와 HBI-8000의 조합은 항종양 반응을 향상시키고 종양 퇴행을 야기한다.
HBI-8000이 PD-(L)1 면역 체크포인트 축을 억제하는 항종양 효과를 증가시키는지 여부를 시험하기 위하여, 우리는 MC38 동계 종양을 가진 마우스를 HBI-8000, 마우스 PD-1 Ab, 또는 HBI-8000 + PD-1 Ab로 처리하였다(도 8a, b). 도 8b는 개별적인 마우스에서 종양 성장을 보여준다. 추가로, 우리는 MC38 종양을 가진 마우스를 HBI-8000, 마우스 PD-L1 Ab, 또는 HBI-8000 + PD-L1 Ab로 처리하였다(도 8c, d). 단일 제제(HBI-8000, PD-1 Ab, 또는 PD-L1 Ab)에 의한 처리는 종양 성장 또는 생존(데이터 표시되지 않음)에 유의하게 영향을 미치지 않았다. 종양 퇴행(즉, 검출 가능한 종양의 부재)은 임의의 단일 제제 코호트에서 볼 수 없었고, 모든 종양은 연구 전체에서 계속 성장하였다. 대조적으로, PD-1 Ab 또는 PD-L1 Ab와 HBI-8000의 조합은 종양 성장 및 진행에서 통계적으로 유의하고 재생산 가능하게 상승작용적인 감소 또는 지연을 생성하였다(도 8a, c). 이들 결과를 확증하기 위하여, 우리는 우리 연구를 3 개의 다른 동계 종양 모델로 확장하였다. RENCA 또는 A20 종양을 가진 마우스를 동일한 양식으로 처리하고, 유사한 결과를 생성하였다. 단일 제제 HBI-8000, PD-1 Ab(RENCA, 도 8e, f), 또는 PD-L1 Ab(A20, 도 8i, j)는 중앙 종양 성장 또는 생존에 유의한 영향을 미치지 않는다. 그러나, MC38 모델에서 볼 수 있듯이, PD-1 Ab 또는 PD-L1 Ab와 HBI-8000의 조합은 종양 성장 및 진행에서 유의하고 상승작용적인 감소 또는 지연을 생성하였고, 중요하게는 종양 퇴행을 가진 마우스의 수를 증가시킨다. 최종적으로, 우리는 CT26 모델에서 HBI-8000, 마우스 CTLA-4 Ab, 또는 HBI-8000 + CTLA-4 Ab를 시험하였다(도 8g, h). PD-1 및 PD-L1을 표적으로 하는 ICI와 유사하게, CTLA-4 Ab 단독은 종양 성장에 유의하게 영향을 미치지 않는다. HBI-8000와 CTLA-4 Ab의 조합은 종양 진행에서 매우 유의한 지연을 생성하고, 종양을 가진 마우스의 20%는 완전 퇴행을 경험하였다.
요약하면, 마우스 종양 모델 또는 ICI Ab와 관계 없이, 단일 제제 요법은 시험된 어떤 모델에서도 종양 성장을 억제/퇴행시키지 않는다. HBI-8000와 조합된 모든 처리에서, 우리는 처리 후 종양 퇴행을 관찰하였고, 종양의 하위세트는 진행에서 유의한 지연 또는 전면적인 퇴행을 보였다. 데이터는 HDACi HBI-8000와 ICI Ab의 조합이 다중 동물 모델에서 매우 효과적이었다는 것을 나타낸다.
HBI-8000은 TME를 후성유전적으로 재프로그래밍하고, 향상된 항원 제시, 수지상 세포 기능, 및 이펙터 세포 항종양 세포독성을 나타내는 유전자의 발현을 증가시킨다.
ICI와 조합 요법에서 HBI-8000의 작용의 메커니즘을 조사하기 위하여, 마우스의 더 큰 군(n = 20/군)에 MC38 종양을 이식하여 통계 분석을 충분하게 작동시켰다. 기준선 비처리 종양을 가진 군을 처리를 개시하기 전 1일에 사멸시켰다. 각각의 처리 아암(arm)(n = 20)에서 마우스를 처리 개시 후 제7일, 제14일, 및 제17일에 사멸시켰다. 나노스트링 엔카운터 팬캔서 이뮨 프로파일링 패널 분석은 면역 반응 관련 유전자를 면역 반응의 요소(즉, 세포 유형, 경로)를 대표하는 것으로 선택된 유전자의 수집을 포함하는 "유전자 세트"로 클러스터링하는 것을 가능하게 하고, 항종양 반응의 높은 수준의 관점을 제공하고, 이는 도 9a에 산점도로 도시된다. PD-1 Ab + HBI-8000 조합 제제 코호트에서 모든 점수가 평가되었지만, 세포 유형 점수의 하위세트가 초기 제7일에 PD-1 Ab 또는 HBI-8000 단독에 의해 증가되었다는 것이 주목할 만하였다. 고갈된 CD8 T 세포 및 호중구에 대한 점수는 PD-1 Ab에 의해 주로 증가되었다. 대조적으로, HBI-8000은 수지상 세포, 대식세포, NK 세포, 세포독성 세포, 및 CD45 세포에 상응하는 점수를 증가시켰고, 이는 HBI-8000 단독이 TME에서 면역 관련 유전자 발현에 대한 극심한 컨디셔닝 또는 프라이밍 효과를 갖는다는 것을 증명하고, 이것이 ICI 요법이 더 효과적이도록 TME를 재프로그래밍한다는 것을 제시한다.
새로운 종양 선택성 T 세포 클론의 신규한 생성은 PD-1/PD-L1 체크포인트 차단에 대한 반응에서 주요 인자일 수 있다. 예비 연구로부터의 데이터가 HBI-8000는 단독으로 또는 PD-1 Ab와의 조합으로 면역 반응의 초기 또는 프라이밍 단계에 극심한 효과를 갖는다고 제시하였기 때문에, 우리는 수지상 세포 기능, 항원 프로세싱, 및 MHC 클래스 II 항원 제시와 관련된 유전자의 발현에서의 변화를 조사하였다. 일관되게, 단일 제제 HBI-8000 처리된 종양에서 유전자 발현 분석은 이들 유전자 세트 내에서 HBI-8000 + ICI Ab 조합 요법에 대한 반응에 의해 적어도 부분적인 공동 클러스터링(co-clustering)을 보였다(도 14a). HBI-8000은 또한 MHC 클래스 I 항원 발현 및 제시의 수준에서 조합 요법에 의해 공동 클러스터링되었고, 이는 이펙터 T 세포 인식 및 종양 세포의 사멸에 중요하다(도 14b). 지시된 면역 세포 유형 점수의 감독되지 않은 계층적 클러스터링 vs. 처리 및 종양 반응(도 14a)은 이들 점수를 대표하는 유전자 발현 변화가 PD-1 Ab + HBI-8000 조합 코호트, 및 반응자 vs. 무반응자(도 14b)에서 가장 뚜렷하였다는 것을 보여주었다. 분석은 또한 적응 vs. 선천 반응 세포 유형의 분리된 클러스터링을 증명하였다. 놀랄 것도 없이, PD-1 Ab + HBI-8000 조합 요법은 높은 반응율(TGI >75%)을 나타내는 유전자 발현 세트와 공동 클러스터링되었고, 이는 적응 및 선천 면역 세포 유형 둘 다에서 관찰되었다. HBI-8000은 또한 사이토킨, 케모킨 및 이들의 수용체와 관련된 유전자 세트, 및 적응 면역 관련 유전자의 발현의 조절에서 HBI-8000/PD-1 Ab 조합과 공동 클러스터링되었다. 데이터는 클래스 I/II 선택적 HDACi가 TME에서 유전자 발현 패턴을 후성유전적으로 조절할 수 있고, 이는 항종양 면역 반응의 여러 측면에 기여하고, 이펙터 T 및 B 세포의 프라이밍, T 세포에 의한 종양 세포의 인식과 관련 사이토킨 및 상응하는 수용체의 발현에서 그 결과 이동, 및 선천 및 적응 면역 반응 둘 다의 증가를 야기한다고 제시한다. 또한 하기 표 2의 히트맵 데이터를 참조한다.
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HBI-8000은 단독으로 또는 PD-1 Ab와 조합으로 TME에서 몇몇 면역 체크포인트의 변화를 유도한다.
MC38 TME에서 면역 체크포인트에서 관찰된 변화는 도 9b에 나타낸다. 데이터 플롯은 종양 성장 억제 >75%, 25% 내지 75%, 또는 25% 미만을 각각 반응자, 안정된 질환, 및 진행자로 나타내도록 예시화하는 목적으로 임의로 설정된 각각의 개별적인 동물에 대하여 나타난 종양 성장 억제 반응을 나타내도록 컬러 코딩된다. 우리는 면역 체크포인트 PD-1, PD-L1, CTLA-4, 및 CD86(CD28L)의 증가된 발현을 관찰하였고, 이의 발현 수준은 항종양 효능 및 종양 퇴행과 상관관계가 있다(도 9b). 우리는 또한 면역 체크포인트 CD276/B7-H3 및 CD244(도 9b) 뿐만 아니라 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3), Ig 및 및 ITIM 도메인이 있는 T 세포 면역수용체 (TIGIT), 엑토-5'-뉴클레오티다제(NT5E/CD73), 신호 조절 단백질 α(SIRPα), 활성화된 T 세포 4의 핵 인자(NFATC4), 및 폴리오바이러스 수용체(CD155; 도 15)의 발현에서 통계적으로 유의한 변화를 관찰하였다. 상기 유전자의 발현의 조절은 염증이 없는(차가운) TME에서 염증이 있는(뜨거운) TME로의 이동을 나타내고, MC38 종양을 가진 마우스에서 항종양 반응과 상관관계가 있다.
HBI-8000은 단독으로 또는 PD-1 Ab와의 조합으로 TME에서 공동자극인자를 포함하는 면역 마커, 세포독성의 마커, 사이토킨 및 관련 수용체, 및 MHC의 변화를 유도한다.
다양한 면역 경로, 세포 유형 기능 점수, 및 면역 체크포인트 마커에 대한 HBI-8000, PD-1 Ab, 또는 이들의 조합의 효과를 분석하는 것 이외에, 우리는 선천 또는 적응 면역과 관련된 다수의 개별적인 유전자에 대한 HBI-8000, PD-1 Ab, 및 이들의 조합의 효과를 시험하였다(도 10-12, 및 보충적인 도 15, 16). PD-1 Ab에 의해 주로 조절되는 유전자는 CD8a(도 11), 유도성 T 세포 공동자극인자(ICOS/CD278), 및 CD40/CD40L(도 16)를 포함하였다. PD-1 Ab는 또한 CXCR6(도 12), ICOS, CD40, 및 이의 리간드 CD40L/CD154(도 16)를 포함하는 T 세포 동원, 기억, 및 CD8 T 세포 반응에 포함된 유전자의 발현의 변화에 대한 동인이었다. 엔카운터(nCounter) 데이터(도 11)의 우리의 분석은 증가한 T-이펙터 및 인터페론-γ 유전자 점수를 나타냈고, 이는 그랜자임 B(GZMB) 및 퍼포린-1(PRF1)와 함께 향상된 T-이펙터 및 인터페론-γ 유전자와 종합적으로 일치하고, 이는 향상된 기존 면역 능력을 반영한다.
많은 유전자의 조절이 일어났고, 이는 TME 염증 상태가 HBI-8000 + PD-1 Ab의 조합에 대하여 독점적으로 의존하였다는 것을 나타낸다. 예는 공동자극인자 CD86(도 9B), 주화인자 수용체 C-C 케모킨 수용체(CCR) 5(도 10), 및 CCR1(도 11)을 포함하였고, 이는 이펙터 T 세포 분화, 증가된 종양 반응성 이펙터 세포의 마커, 예를 들면, 엑토뉴클레오사이드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라제-1(ENTPD1/CD39; 도 11), PRF1(도 11), 및 이펙터 T 세포 기억 전구체(인터류킨 7 수용체[IL7R] 및 인터페론 조절 인자 4[IRF4], 각각 도 12, 10)에 초기 사례에서 중요하다. HBI-8000이 CD8 T 세포 및 NK 세포 활성 및 기능 둘 다를 향상시키기 때문에, HBI-8000에 의해 주로 조절되는 관련 유전자는 매우 흥미롭다. HBI-8000 단독은 4-1BB/CD137(도 10) 및 종양 괴사 인자 α(TNFα; 도 10), 인터류킨 2 수용체 알파(IL2Rα)/CD25 및 GZMB(도 11), IRF4(도 10), 및 케모킨(C-X3-C 모티프) 수용체 1(CXC3R1), 케모킨(CXC 모티프) 수용체(CXCR)6, 및 CXCR3(도 12), 초기 사이토킨 또는 CD8 이펙터 반응, 종양 침윤성 림프구(TIL) 동원, 이펙터 세포 분화, 및 이펙터 기억과 관련된 유전자의 발현의 변화를 이끌어냈지만, PD-1 Ab 단독은 그렇지 않았다.
중요하게는, 많은 유전자는 항종양 반응에서 상대적으로 초기에(제7일) HBI-8000 단독에 의해 조절되었다(예를 들면, 4-1BB/CD137, CD86, TNFα, CCR5, 케모킨(C-C 모티프) 리간드 2(CCL2), IL2Rα/CD25[각각 도 10, 9b, 10, 10, 10, 11], 및 CCR1 및 GZMB[도 11]). NK 세포 기능 및 선천 면역에 대한 긍정적인 효과를 갖는 HBI-8000의 보고와 일치하게, 우리는 단독 또는 PD-1 Ab과 조합된 HBI-8000가 GZMB(도 11), 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1/CD94; 도 10), 및 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C2(NKG2c/KLRC2), 자연 살해 세포 과립 단백질 7(NKG7), 및 살해 세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1; 도 16)의 발현을 조절한다는 것을 관찰하였다. 마지막으로, 항원 제시 기구 및 항원 제시 또는 종양 세포 인식의 지지와 관련된 모든 점수에서 상향 이동과 일치하게, 우리는 주로 HBI-8000 단독(H2-D1, H2-K1) 또는 HBI-8000 및 PD-1 Ab의 조합(H2-Aa, H2-Eb1)에 대한 반응에서 몇몇 MHC 클래스 I(H2-D1, H2-K1) 및 II 유전자(H2-Aa, H2-Eb1)의 발현의 증가를 관찰하였다(도 12). 이는 중요한 관찰이고, 즉, 이펙터 CD8 T 세포에 의한 종양 세포 인식 뿐만 아니라 나이브한 새로운 항종양 면역 세포에 대한 신항원을 포함하는 종양 항원의 제시를 방해하는 MHC 클래스 I 및 클래스 II 분자의 손실과 같은, ICI에 대한 내성의 공지된 메커니즘의 역전에 관한 것이다.
ICI와 조합된 HBI-8000은 안정된 질환의 모델에서 획득된 내성 및 진행을 야기하는 단일 제제 ICI 요법에서 진행 중인 마우스를 구조한다.
ICI 요법을 받는 중인 인간 암 환자는 자주 일시적 반응 또는 안정된 질환을 경험하지만, 결국 내성이 발달하고 진행되는데, 주요 노력이 집중되는 도전이다. 유전자 발현 데이터는 HBI-8000 단독이 유의한 수의 면역 관련 경로 점수 및 유전자에서 긍정적인 변화를 유도하였다는 것을 보여주었기 때문에, 우리는 단독으로 또는 ICI와의 조합으로, 단일 제제 ICI 요법으로 먼저 처리된 마우스에서 진행을 멈추거나 심지어 역전시키는 HBI-8000의 능력을 시험하였다. 획득된 내성에 대한 HBI-8000 + ICI의 효과를 탐색하기 위하여, 우리는 반복된 관찰을 기반으로 단일 제제 PD-1 Ab 또는 PD-L1 Ab로 초기에(1차) 처리된 종양을 가진 마우스가 4 개의 성장 패턴을 나타내는 모델을 개발하였다: 약 20%는 빠른 진행을 경험하고, 약 20%는 완전 퇴행을 경험하고, 약 60%는 안정한 종양 성장(유의한 변화 없는 3 개의 연속 종양 부피 측정으로 정의됨) 또는 느린 진행(빠른 성장 및 진행에 비해)을 경험하고, 이는 어느 정도 임상적인 상황과 비슷하다. 상기 모델을 사용하여, 우리는 종양을 가진 마우스의 큰 코호트를 PD-1 Ab 단독으로 처리하였다. 이들이 안정된 질환 또는 느린 진행에 대한 기준에 도달하면, 이들을 도 13에 지시된 바와 같은 6개의 처리 아암으로 무작위로 나누었다. 우리는 PD-1 Ab, 또는 HBI-8000과 조합인 PD-1 Ab에 의한 처리는 계속하면서 중단 처리(비히클)의 효과를 비교하였다. 우리는 또한 단독으로 또는 HBI-8000와의 조합으로 PD-L1 Ab로 처리하여 상호 표적, PD-L1에 대하여 지향된 mAb의 효과를 비교하였다. 하나의 대표적인 실험의 결과는 도 13에 도시된다. PD-1 Ab 요법에 실패한 마우스에서, HBI-8000는 2차 요법으로 적당하게 활성이었고, 연구 종료시 마우스 2마리에서는 완전 반응 및 마우스 3마리에서는 부분적 반응이었다. 그러나, PD-1 Ab의 제2 과정은 종양 성장에 유의한 효과를 미치는데 실패하였다. PD-L1 Ab 단독에 의한 처리에 의해 제공된 전체 종양 성장에서 적당한 지연이 나타났지만, 1마리의 완전 반응자(종양 퇴행) 및 4마리의 부분적 반응자가 있었다. HBI-8000과 조합된 항-PD-1 요법의 제2 과정은 항-PD-1 단독과 비교하여 종양 성장에서 지연을 생성하지 않았다. 대조적으로, HBI-8000 및 항-PD-L1와의 조합 요법은 종양 성장을 유의하게(p<0.05) 억제하였고, 이는 하나의 ICI 요법에서 진행 중인 마우스가 HBI-8000과 조합인 대안적인 ICI로부터의 이득을 볼 수 있을 것임을 나타낸다.
클래스 I-선택적 HDAC 억제제는 ICI와 조합되는 경우, 면역 반응을 재활성화시킨다. 최근 보고를 기반으로, HBI-8000은 후성유전적 면역조절제로서 기능하여 TME를 재프로그래밍하여, 면역학적으로 차갑거나 무반응성인 종양을 뜨겁거나 또는 반응성인 종양으로 전환시킬 것이고, 이 가설은 종양 면역요법의 전임상 동계 마우스 모델에서 시험된다. 항종양 면역에 중요한 몇몇 면역 경로를 조절하는 HDACi로서 HBI-8000의 능력은 TME 후성유전체에서 이러한 변화가 ICI에 대한 전체 반응을 유의하게 개선시킬 수 있다는 것을 나타냈다. 이는 벤즈아미드 클래스 I-선택적 HDACi가 TME 후성유전체를 재프로그래밍하여 ICI의 항종양 효능을 개선시킨다는 늘어나는 증거와 일치한다(7, 35-38, 50, 51). 실제로, 임의의 3 개의 시험된 ICI(PD-1 Ab, PD-L1 Ab, 및 CTLA-4 Ab)와 조합된 HBI-8000은 향상된 종양 성장 억제를 나타냈다. 엔카운터 데이터는 HBI-8000의 활성이 적응 및 선천 면역 기능성 둘 다로 확장되었다는 것을 제시한다. 이는 면역 T 세포 염증 TME와 관련된 몇몇 면역 체크포인트 분자의 발현에서 우리가 관찰한 변화와 일치한다. 흥미롭게도, 유전자 발현 반응은 다음 3가지 패턴이 관찰되었다(표 1): i) PD-1 Ab 및 조합에 의해 주로 유도된 것들, ii) HBI-8000에 의해 주로 유도된 것들, 및 iii) 이들 유전자의 발현의 유도에서 HBI-8000와 항-PD-1 사이의 협동을 분명하게 나타내는, 조합에 의해 주로 또는 독점적으로 조절된 것들. 특히, CD276/B7-H3 및 CD244/2B4(도 9b) 뿐만 아니라 CD73/NT5E(도 15)은 PD-1 Ab 부가가 거의 기여하지 않거나 기여하지 않고, HBI-8000에 의해 주로 조절되었고, 이는 HDACi에 의한 TME에 대한 후성유전적 재프로그래밍 또는 "프라이밍" 효과를 다시 지지한다.
HBI-8000은, 단독으로 또는 PD-1 Ab와 조합으로, 몇몇 면역 체크포인트의 발현을 변경시켰고, 이들 중 다수는 HBI-8000과의 면역요법 조합을 위한 잠재적인 표적을 제공한다. 흥미롭게도, 이는 어느 쪽이든 단독으로는 충분하지 않았기 때문에, 대부분의 경우 HBI-8000 및 PD-1 Ab의 협동 효과인 것으로 나타났다. 그러나, 일부 경우, 예를 들면, CD276/B7-H3 및 CD244/2B4 증가된 발현은 HBI-8000 단독에 의해 매개되었다. CD276은 항원 제시 세포에서 발현하고, T 세포 활성화 및 기능의 억제에서 중요한 역할을 한다. HBI-8000에 의한 CD276/B7-H3 발현의 증가는 수지상 세포의 관찰된 증가 및 HBI-8000에 의해 관련된 항원 제시 기구와 상관관계가 있을 수 있다. 또한 이는 선천 면역 반응에 영향을 미치고, NK 매개된 세포독성으로부터 종양 세포를 보호할 수 있다. CD244는 주로 억제 신호전달 및 T 세포 고갈을 매개하는 기능으로 보이는 활성화 및 억제 성질 둘 다를 가진 신호전달 림프구 활성화 분자(SLAM) 패밀리에서 면역조절 수용체이고, 면역요법에 대한 또 다른 잠재적인 표적을 제공한다.
종양 염증 림프구는 몇몇 암 유형에서 생존 이득 및 면역요법에 대한 반응과 관련이 있다. 인간 암 세포에 대한 CD8 T 세포 TIL 반응을 유지하기 위한 요건은 종양 내에서 CD8 T 세포의 구별되는 소집단인 줄기 유사 T 세포의 존재에 따라 좌우될 수 있다. 줄기 유사 T 세포는 TCF1, IL7R, 및 IL2Rα/CD25(우리의 엔카운터 데이터에서 관찰된 변화) 뿐만 아니라 공동자극성 분자 CD28, CD226, 및 CD2의 발현에 의해 기술된다. 줄기 유사 T 세포는 최종적으로 이펙터 CD8 T 세포로 분화되고, 이는 그랜자임, 퍼포린, 및 체크포인트 분자의 더 높은 수준을 발현한다. 이러한 줄기 유사 T 세포는 종양 내의 밀도 있는 항원 제시 세포 장소에 거주하고, 이러한 구조를 형성하는데 실패한 종양은 T 세포에 의해 과도하게 침윤되지 않는다. 게다가, 진행성 질환을 가진 환자는 이러한 면역 잘소가 부족하다. HBI-8000에 의해 유도된 MHC 클래스 I 및 II 유전자 발현 둘 다의 증가와 함께 증가된 수지상 세포, MHC 클래스 I 및 II 항원 제시 기구 점수는 이러한 항원 제시 세포 장소의 형성 및 유지에 기여할 수 있고, 이는 TME에서 CD8 T 세포 TIL 반응을 일으킨다. 실제로, PD-1 Ab 또는 PD-L1 Ab와의 조합인 HBI-8000은 처리된 종양에서 인터페론-, 그랜자임, 퍼포린, 및 체크포인트 분자의 더 높은 수준과 함께 TIL(도 11)에서 CD8의 발현의 증가를 유도하였다. HBI-8000와 조합된 섭생에서 면역 체크포인트 활성의 증가가 종양 또는 면역에서 직접적으로 유도된 후성유전적 변화의 결과인지 TME 사이토킨/케모킨 프로파일에서 이동의 결과인지는 분명하지 않은 채로 남아 있다. 그러나, 현재 데이터는 HBI-8000가 TME 후성유전체를 변경하고, 이는 줄기 유사 및 이펙터 CD8 세포 집단 둘 다를 확장하고 유지하는데 필요하며, 이는 고갈된 CD8 점수에 비해 세포독성 세포, NK CD56dim, CD8 및 CD8에서의 증가에 의해 반영되는 바와 같이, 더 많고 활성화된 CD8 이펙터 세포를 야기한다는 것을 제시한다.
적응 종양 내성의 중요하고 저평가된 메커니즘은 아폽토시스 기구의 후성유전적 또는 돌연변이 침묵이다. 면역원성 종양 세포 사멸은 종양 선택적 이펙터 T 세포의 프라이밍 및 클론 확장을 유도할 수 있지만, 이는 궁극적으로 종양 세포를 사멸시키는 세포독성 세포의 능력이다. HBI-8000은 다수의 종양 세포 및 종양 세포주에서 세포 주기 정지 및 아폽토시스를 직접적으로 유도할 수 있지만[NCI-60 Panel(데이터는 표시되지 않음)], 또한 아폽토시스 촉진 단백질을 향한 발현의 균형을 왜곡시키고, 따라서 아폽토시스 반응을 촉발시킴으로써 다수의 항암제의 세포독성 활성을 강화하는 것으로 나타났다. 현재 데이터 뿐만 아니라 다른 클래스 I 선택적 HDACi의 면역조절 활성을 설명하는 최근 보고를 기반으로, 적어도 2개의 메커니즘이 작용한다: i) 면역 이펙터 세포에 의한 항원 제시 및 종양 세포 인식의 강화를 포함하는 면역조절 활성의 유도, 및 ii) 신항원의 방출 및 T 세포 프라이밍 및 새로운 종양-선택적 이펙터 T 세포 클론의 신규한 생성의 잠재적인 증가를 야기하는 면역원성 세포 사멸. 강력하고 지속적인 항종양 면역 반응은 신규한 종양 선택적 T 세포 클론의 생성에 따라 좌우되고, 고갈된 T 세포의 재활성화 또는 재프로그래밍이 필수적인 것은 아니라는 증거가 늘어나고 있다. 고갈된 T 세포에 대한 CD8 이펙터 T 세포의 비에서의 관찰된 이동은 새로운 종양-선택적 T 세포의 유입을 반영할 수 있다.
ICI 및 종양 진행에 대한 내성의 모델을 사용하여, 우리는 ICI와 조합인 2차 HBI-8000이 ICI 요법에 실패한 마우스의 퍼센트를 구하였다는 것을 확인하였다(도 13). 면역계가 내성 암 세포를 표적화하게 하는 HBI-8000의 능력은 부분적으로 항원 제시 및 면역 반응의 클론 재생산에 대한 이의 추정되는 효과, 또는 고갈된 T 세포의 재활성화를 향상시키는 이의 능력 둘 다로 인한 것일 수 있다. 궁극적으로, HBI-8000 및 다른 클래스 I-선택적 HDACi는 항종양 또는 자가면역 반응을 이끌어내는데 필요한 면역원성(전염증성) 신호전달의 역치를 달성하는데 기여하는 조절 메커니즘을 후성유전적으로 변경할 수 있다.
클래스 I HDAC를 표적화하는 것 이외에, HBI-8000은 클래스 II HDAC10의 활성을 억제하고, 이는 항종양 면역 반응에 적응 내성에 관련된다. 최근 연구에서, HDAC10의 녹다운은 면역요법 바이오마커에 대한 HDAC 억제제의 효과를 재현하였다. 따라서, HDAC 1, 2, 및 3의 억제 이외에 HDAC10의 표적화는 TME의 후성유전적 조절제 및 프라이머로서 HBI-8000의 역할에 대한 추가의 지지를 제공할 수 있다.
요약하면, 우리의 데이터는 TME에서 클래스 I HDAC 억제제의 효과에 대한 더 깊은 이해를 제공한다. 본원에 제시된 전임상 데이터와 일치하게, 니볼루맙과 조합인 HBI-8000의 임상 데이터는 흑색종, 신세포암종, 및 비소세포폐암을 가진 환자에서 HBI-8000에 의한 니볼루맙의 활성의 강화를 제시하고(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02718066), 여기서 반응의 내구성 및 지속가능성은 심지어 처리 중단 후에도 상승한 것으로 나타난다. 이는 HDACi를 체크포인트 억제제와 함께 사용하여 ICI에 의한 이전 치료가 실패한 환자에서 임상 반응을 생성하려는 다른 시도와 대조적이다(https://www.ascopost.com/News/59894). 현재 전임상 데이터는 임상 환경에서 니볼루맙과 조합인 HBI-8000의 효능 및 내구성을 추가로 설명할 수 있다. 미래 연구는 세포 및 분자 분석을 통해 환자 샘플을 조사함으로써 HBI-8000에 의해 유발된 반응의 내구성을 더 잘 이해하는 것을 목표로 할 것이다.
약어:
Ab 항체
CTLA-4 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4
CCL2 케모킨(C-C 모티프) 리간드 2
CCR 케모킨(C-C 모티프) 수용체
CXCR 케모킨(CXC 모티프) 수용체
CXC3R1 케모킨(C-X3-C 모티프) 수용체 1
ENTPD1 엑토뉴클레오사이드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라제-1
GZMB 그랜자임 B
HDAC 히스톤 데아세틸라제
HDACi 히스톤 데아세틸라제 억제제
ICI 면역 체크포인트 억제제
ICOS 유도성 T 세포 공동자극인자
IL2Rα 인터류킨 2 수용체 알파
IL7R 인터류킨 7 수용체
IRF4 인터페론 조절 인자 4
KLRC2 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C2
KLRD1 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1
KLRK1 살해 세포 렉틴 유사 수용체 K1
LAG-3 림프구 활성화 유전자-3
mAb 단일클론 항체
MHC 주조직 적합성 복합체
NK 자연 살해
NKG7 자연 살해 세포 과립 단백질 7
NFATC4 활성화된 T 세포 4의 핵 인자
NT5E 엑토-5'-뉴클레오티다제
PD-1 예정 세포사 수용체-1
PD-L1 예정 세포사 수용체-1 리간드 1
PRF1 퍼포린-1
SIRPα 신호 조절 단백질 α
TGI 종양 성장 억제
TIGIT Ig 및 ITIM 도메인이 있는 T 세포 면역수용체
TIL 종양 침윤성 림프구
TME 종양 미세환경
TNFα 종양 괴사 인자 알파
Figure pct00012
Figure pct00013
본 발명은 개시된 실시양태를 참조하여 기재되었지만, 당업자는 상기 설명된 특정한 예시 및 연구가 오직 본 발명을 설명하기 위한 것임을 용이하게 인식할 것이다. 본 발명의 취지를 벗어나지 않고 다양한 변형이 만들어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 오직 하기 청구항에 의해서만 제한된다.
실시예
하기 실시예는 오직 설명의 목적을 위하여 포함된 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다.
실시예 1:
치료 선택권으로서 암 면역요법을 추구하는 동기는 종양이 자기(정상 조직)보다는 비자기(바이러스 감염된 세포와 같은 병원체의 면역 검출과 유사함)로 인식될 수 있는 증거의 오랜 역사에 의해 추진되어 왔다. 면역계는 면역계에 의해 외래로 인식할 수 있는 종양 세포에 나타난 분자의 초기 검출을 통해 대부분 종양을 비자기로 보고, 이는 이상적으로 활성화되고 종양 세포를 효과적으로 공격하고 제거한다. 다수의 단계는 활성화된 면역 반응에 선행하여야 하고, 그 동안 항종양 면역 세포는 현재 면역학적으로 염증이 있거나 "뜨거운" 종양 내에 악성 세포에 진입하고(침윤하고) 결합(engage)할 수 있다. 이는 흔히 암 면역 주기(Cancer-Immunity Cycle(Chen et al.))로 지칭된다. 그러나 종양 세포는 시간이 지남에 따라 적응할 수 있거나 항종양 면역 반응에 내성이 될 수 있다. 다수의 이러한 메커니즘은 현재 공지되어 있고, 현재 승인된 면역요법은 이러한 내성 메커니즘 중 일부를 차단하도록 개발되었다. 예를 들면, CTLA-4 리간드(Yervoy®, 이필리무맙), PD-1 수용체(Opdivo®, 니볼루맙; Keytruda®, 펨브롤리주맙 등) 또는 이의 리간드 PD-L1(Tecentriq®, 아테졸리주맙 등)에 대하여 지향된 항체는 이들 면역 체크포인트를 표적으로 하고, 적어도 환자의 일부분에서, CTLA-4/B7.1 및 B7.2 면역 체크포인트 억제 축 또는 PD-1/PD-L1 체크포인트 억제 축을 통해 매개된 항종양 내성을 완화시킨다. 이러한 면역 체크포인트 표적화 항체의 사용이 유의하게 개선된 환자 이득을 야기하고 다양한 암에서 주목할 만한 임상 반응을 생성함에도 불구하고, 환자의 유의한 수는 선천적으로 내성이거나 내성이 발달한 종양을 갖고, 이들의 종양은 비염증성면역 세포 침윤(TIL)이 부족한, 염증이 없는 상태가 되고, 이는 면역학적으로 "차가운"으로 지칭되고, 질환은 결국 진행된다. 이러한 이유로, 이러한 체크포인트 억제제 및 다른 면역조절제와의 합리적인 약물 조합은 내구성 있는 반응 및 환자 생존의 비율을 개선시키는데 반드시 필요하다(문헌[West AC and Johnstone RW.(2014) New and emerging HDAC inhibitors for cancer treatment. J. Clin. Invest. 124(1): 30-39] 참조).
HBI-8000은 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDACi)이고, 이는 DNA 서열을 변화시키지 않고 유전자의 발현을 상향 또는 하향으로 변화시킬 수 있고, 따라서 암 세포에서 일탈되거나 침묵되거나 과발현되는 유전자의 발현을 변경하는 능력을 가진 후성유전적 조절제이다[West and Johnstone, 2014]. 최근 다수의 종양 내성 메커니즘에 대하여 긍정적인 영향을 통해 항종양 면역을 향상시키는 일부 HDACi(예를 들면, HBI-8000)의 능력이 기재된 몇몇 보고가 있었다. HDACi는 활성이 되고 항종양 면역을 추진하는 면역 세포 침윤이 있는 염증이 있거나 "뜨거운" 면역 종양 환경을 복구할 수 있다.
종양 미세환경("TME")에 대한 HDACi HBI-8000의 면역조절 효과는 잘 문서화되어 있다. HBI-8000 투여는 CD8+ T 세포 및 NK 세포의 유입을 증가시키고, 이들의 기능을 개선시킨다. HBI-8000 투여는 또한 조절 T 세포(TREG) 및 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 수 및 활성을 감소시키고, M2(억제성)의 M1(항종양) 대식세포로의 전환을 촉진한다. HBI-8000 투여는 또한 차가운 것에서 뜨거운 것으로의 전환을 나타내는 몇몇 다른 중요한 면역 특징과 함께 "차가운" 종양에서 PD-1 및 PD-L1 발현을 증가시키고, 반응자의 수가 그러하듯 이러한 과정은 초기에 시작하여 시간이 지남에 따라 증가한다. HBI-8000은 TME에서 수지상 세포 점수 및 특징에서 긍정적인 변화, 항원 제시, 프로세싱, 및 표시 경로, 예를 들면, MHC 클래스 I 및 클래스 II 발현(종양 회피의 메커니즘)에서의 긍정적인 변화를 유도한다. HBI-8000은 "고갈된" CD8 T 세포 및 세포독성 점수 및 특징에 대한 활성 CD8+ 이펙터 T 세포의 비를 증가시키고, 이는 불활성 종양 선택적 T 세포의 재활성화를 암시한다. HBI-8000은 종양 세포 그 자체에서 변화를 유도하고, 이들을 항종양 면역 반응에 대하여 프라이밍하고 민감화하고, 아폽토시스 점수 및 특징을 증가시키고, 종양 세포를 사멸하는데 필요한 아폽토시스 기구의 재발현을 나타낸다. HBI-8000에 의해 유도된 TME 변화는 또한 NK 세포 및 M1 대식세포(선천 면역계)의 증가된 존재 및 활성을 야기하고, 이들은 둘 다 전체 항종양 면역 반응에 기여한다.
항-CTLA-4 및 항-PD-1 체크포인트 억제제 항체와 조합인 HBI-8000의 효능을 결정하기 위하여, 암컷 C57BL/6 마우스에서 동계 MC38 결장 선암종을 사용하여 연구를 수행하였다. 이 연구는 11개의 군(n = 투여가 개시되는 연구 제1일에 피하 MC38 종양(평균 부피: 106 mm3 - 111 mm3)을 가진 암컷 C57BL/6 마우스 9 또는 8마리)으로 구성되었다. 비히클(10% 하이드록시프로필-(3-사이클로덱스트린, DI수 중의 10% 프로필렌 글리콜, pH 2.5) 및 HBI-8000(50 mg/kg)을 21일 동안 매일 1회(qd x 21) 경구로(p.o.) 투여하였다. 항-CTLA-4를 제1일, 제4일, 및 제7일에 2.5 mg/kg의 용량으로 복강내로(i.p.) 투여하였다. 항-PD-1을 2주 동안 1주에 2회(biw x 2) 5 mg/kg로 i.p. 투여하였다.
Figure pct00014
어느 쪽이 먼저 오든 종양 부피가 3000 mm3에 도달하거나 연구의 마지막 날(제43일)에 동물을 안락사시키고, 종점까지의 시간(TTE)을 계산하였다. 처리 결과는 처리군 대 대조군 마우스에 대한 중앙 TTE에서의 퍼센트 증가로서 정의되는 퍼센트 종양 성장 지연(%TGD)로부터 결정되었고, 처리군 사이의 차이는 로그순위 생존 분석을 사용하여 P<0.05에서 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 또한 마우스를 완전 퇴행(CR) 및 부분 퇴행(PR) 반응에 대하여 모니터링하였다. 치료 내약성은 체중(BW) 측정 및 치료 관련(TR) 부작용의 임상 증상에 대한 빈번한 관찰에 의해 평가하였다.
이들 실험의 결과는 도 1에서 확인된다. 화학식 I의 화합물, 본원에 기재된 바와 같은 CTLA-4 억제제, 및 본원에 기재된 바와 같은 PD-1 억제제를 포함하는 삼중 조합 요법은 통계적으로 유의한 종양 부피 감소를 야기하였다. 삼중 조합 군의 대상체는 또한 실험의 결과에서 40-50% 생존율을 보였다(도 2 참조). 종합적으로, 이들 결과는 화학식 I의 화합물이 삼중 조합 요법의 활성을 향상시킨다는 것을 보여준다.
실시예 2:
도 3a는 흑색종에서 화학식 I의 화합물 및 니볼루맙을 포함하는 조합 요법으로부터 야기된 개월의 관점에서 무진행 생존 확률("PFS")을 도시한다. 이 확률은 니볼루맙 단일요법, 이필리무맙 단일요법, 또는 니볼루맙 + 이필리무맙 조합 요법으로 처리된 환자의 PFS를 보여주는 뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨(New England Journal of Medicine)에서 공개된 결과로부터 생성되었다(도 3b 참조). 조합 요법으로부터 도 3b에서의 플롯의 "테일링(tailing)"은 니볼루맙과 이필리무맙 사이의 상승작용 효과를 제시한다.
이 가설을 시험하기 위하여, 화학식 I의 화합물을 니볼루맙과 조합으로 흑색종("MEL")을 앓고 있는 환자 20명(이들 환자 중 15명은 1차 치료에 해당하였음), 신세포암종("RCC")을 앓고 있는 환자 11명, 및 비소세포폐암("NSCLC")을 앓고 있는 환자 13명에게 투여하였다. 시험 전, 니볼루맙의 표준 용량과 조합으로 화학식 I의 화합물의 증가하는 용량을 투여함으로써 화학식 I의 화합물의 다양한 투여량의 안전성 프로파일을 시험하였다. 30 mg BIW가 확립되었다. MEL 환자 20명의 프로파일은 표 3에 기재된다.
Figure pct00015
Figure pct00016
영상 연구를 8주마다 수행하여 RECIST v1.1에 따라 종양 반응을 평가하였다. 객관적 반응율(ORR), 질환 제어율(DCR), 및 표준 질환(SD)에 대하여 종양을 관찰하였다. 영상 연구의 결과는 표 4에 요약된다. 이러한 결과는 도 4에 추가로 설명된다. 도 4의 폭포 플롯은 니볼루맙과 조합으로 화학식 I의 화합물이 투여된 CPI-나이브 대상체를 나타낸다. 각각의 막대는 퍼센트의 변화에 관하여 측정된(기준선은 0% 변화이다) 표적 병변 직경의 합에 의해 정의된 바와 같은 단일 환자의 가장 우수한 반응을 나타낸다. 종양 크기에서 +20% 증가 및 종양 크기의 -30% 감소에 속하는 막대는 안정된 질환으로 간주된다. 연구로부터의 대상체의 추가의 특성은 표 5에 요약된다. 그리고 전이 분포에 의해 특성화된 PFS는 표 6에 요약되고, 전이 부위에 의해 특성화된 PFS의 분포는 표 7에 요약된다.
MEL 대상체 군을 치료 섭생의 총 시간, 종료 이유, 및 가장 우수한 ORR에 대하여 분석하였다. 대상체의 BRAF 유전자의 상태 또한 기재된다. 결과는 도 5의 스위머 플롯(swimmer plot)에 요약된다. 모든 처리는 "2L"로 기재되지 않는 한, 1차였다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
실시예 3:
면역 체크포인트 처리 전에 흑색종 환자에서 화학식 I의 화합물 및 니볼루맙을 포함하는 조합 요법의 효과를 시험하기 위하여 추가의 연구를 수행하였다. 이러한 연구에서, 환자 8명이 평가 가능하였다. 환자 8명 중 2명은 PR을 나타냈다. 환자 8명 중 4명은 SD를 나타냈다. 추가로, ORR은 이 군에서 25%이었고, DCR은 75%이었다. 이 연구로부터의 한 환자는 NRAS 양성인 종양을 가졌다. 추가로, 환자는 높은 LDH 및 PD-L1 발현의 미확인 수준을 가졌다. 이 환자는 수술, 방사선, 이필리무맙 + 니볼루맙, 니볼루맙 유지, T-vec 및 펨브롤리주맙, TIL + 고용량 IL-2를 포함하는 과도한 이전 치료를 받았다. 이 환자는 54일 내에 PR을 달성하였고, 249일 동안 치료를 받았다. 이 PR은 종양에 대한 후성유전적 효과를 암시한다. 이 연구에서 환자에 대한 특성 및 결과 요약은 표 8에 요약된다. 흑색종-나이브 환자로부터 수집된 데이터(도 5)와 조합된 이들 결과를 기반으로, 화학식 I의 화합물과 니볼루맙의 조합 치료는 BRAF/MEK 억제제가 실패한 환자(BRAF 돌연변이를 가진 환자)에 대한 2차 치료로서 사용되는 것이 권고된다.
Figure pct00022
Figure pct00023
실시예 4:
화학식 I의 화합물, 니볼루맙, 및 화학식 I의 화합물과 니볼루맙의 조합의 내약성을 시험하였다. 화학식 I의 화합물의 30 mg BIW의 2상 임상 투여량을 투여하였다. 이용 가능한 이상 반응("AE") 데이터를 가진 대상체 63명 중에서, 치료 긴급 이상 반응("TEAE"), 52%는 치료 관련 이상 반응("TRAE")으로 간주되었다. TRAE 중에서, 47%는 화학식 I의 화합물과 니볼루맙("NIVO")의 조합과 관련되고, 39%는 화학식 I의 화합물 단독과 관련되고, 14%는 NIVO 단독과 관련되었다. NIVO 단독과 관련된 덜 빈번한 TRAE는 리파아제 증가(n=6), 발진(n=10), TSH 증가(n=5), 아밀라제 증가(n=4)였다. 추가로, 3등급 AE 중에서, 오직 피로, 두통, 설사, 메스꺼움, 구토만이 증상이 있었고, 다른 것들은 무증상이었다. 한 대상체에서 3등급 피로는 저용량 경구 스테로이드에 반응하였다. 또 다른 대상체에서 피로는 개입의 필요 없이 오직 약물을 보류함으로써 해결되었다. 3등급 설사는 처방전 없이 살 수 있는 약물로 해결되었다. 3등급 두통은 처방전 없이 살 수 있는 약물에 반응하였고 후속적인 투여에서 다시 일어나지 않았다. 추가로, 메스꺼움 및 구토는 경구 약물에 반응하였다. AE는 종양학 실시에서 관리하기 어렵지 않았고, 어느 것도 연구자에 의해 의학적 문제를 유발하지 않았다. 다른 무증상 AE는 혈액 시험의 이상이었고, 대부분 치료를 필요로 하지 않았다. 증상이 있는 AE를 계산할 때, 대상체 20명 중 오직 4명만이 nivo + 화학식 I의 화합물에서 임상적으로 유의한 AE를 경험하였다. 이 연구의 발견은 하기 표 9에 요약된다.
Figure pct00024
실시예 5:
화학식 I의 화합물, PD-1 억제 항체, 및 화학식 I의 화합물과 PD-1 억제 항체의 조합의 투여에 대한 반응에서 면역 유전자 활성화를 MC38 종양 모델을 사용하여 시험하였다. 결과는 도 6a에 요약된다. 이들 결과는 화학식 I의 화합물과 PD-1 억제 항체의 조합이 종양 미세환경에서 면역 유전자 발현을 상승적으로 활성화시켰다는 것을 보여준다. 도 6b는 화학식 I의 화합물 단독 또는 PD-1 억제 항체 단독과 비교하여 조합 요법으로 처리된 실험군 중에서 생존에 대한 개선을 요약한다.
실시예 6:
화학식 I의 화합물을 재발성 또는 난치성 말초 T 세포 림프종("RR/PTCL")에 대하여 단일 요법으로 사용하였다. 이 연구에 대하여 40 mg biw의 투여량이 승인되었다. 결과의 요약은 표 10에서 확인된다. 이들 결과를 RR/PTCL에 대한 몇몇 공지된 치료에 대한 효능/이력 벤치마크와 비교하였다(표 11 참조). 이전 치료 후 시간은 96일이었다(vs. 로미뎁신 P2 시험에 있어서 222일). 실험의 추정된 PFS 및 OS는 도 7a-b에서 확인된다. 이들 결과에 있어서, PD 데이터는 연구자 판단으로 인한 것이었다. 중앙 PFS(개월)는 7.6이었다.
Figure pct00025
Figure pct00026
실시예 7:
화학식 I의 화합물을 재발성 또는 난치성 침습 성인 T 세포 림프종("RR/ATL")에 대하여 단일요법으로 사용하였다. 이 연구에 대하여 40 mg biw의 투여량이 승인되었다. 결과의 요약은 표 12에서 확인된다. 이들 결과를 RR/ATL에 대한 몇몇 공지된 치료에 대한 효능/이력 벤치마크와 비교하였다(표 13 참조). 이전 치료 후 시간은 88일이었다(vs. 레날리도미드 P2 시험에 있어서 234일). 모든 환자는 모가물리주맙("moga")을 제공받았다(moga 환자에서 레날리도미드 ORR은 18%이었다).
Figure pct00027
Figure pct00028
본 발명의 실시양태가 본원에 도시되고 기재되었지만, 이러한 실시양태는 오직 예시로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않고 다수의 변형, 변화, 및 치환이 이제 당업자에게 일어날 것이다. 본원에 기재된 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 하기 청구항은 본 발명의 범위를 정의하고, 이들 청구항 범위 내의 방법 및 구조 및 이의 동등물은 이에 포함된다는 것이 의도된다.

Claims (92)

  1. 종양 미세환경의 구성이 필요한 환자에서 면역 체크포인트 억제제 요법에 반응하도록 종양 미세환경을 구성하는 방법으로서, 환자에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의, 종양 미세환경을 구성하는 양을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00029
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    A는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 페닐, 및 복소환 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 복소환 기이고;
    B는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Y는 선형인 -CO-를 포함하는 모이어티이고, 여기서 고리 B의 중심(W1), 고리 A의 중심(W2) 및 모이어티 Y 내의 수소 결합 수용체로서의 산소 원자(W3) 사이의 거리가 각각 W1 - W2 = 약 6.0 Å, W1 - W3 = 약 3.0 Å 내지 약 6.0 Å, 및 W2 - W3 = 약 4.0 Å 내지 약 8.0 Å이고;
    Z는 결합 또는 C1-C4 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CS-, -SO-, 또는 -SO2-이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R4는 수소 또는 -NH2이고;
    X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, 또는 C1-C4 알콕시카보닐이고, 이때 X1, X2, X3, 또는 X4 중 다른 것들은 독립적으로 수소이고,
    단, R4가 수소인 경우, X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 -NH2, 아미노알킬기 또는 알킬아미노기이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 클래스 I, 클래스 II, 또는 둘 다의 선택적 히스톤 데아세틸라제 억제제인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00030
    (HBI-8000) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 투여는, 종양 미세환경에서 하나 이상의 면역 체크포인트의 발현을 증가시키는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 VISTA, PD-L1, CTLA-4, PD-L2, B7-1(CD80), B7-2(CD86), B7-H3(CD276), B7-H2, B7-H4(VTCN1), HVEM(CD270, TNFRSF14), 갈렉틴(Galectin) 9, 갈렉틴 3, CEACAM1(CD66a), OX-2(CD200), PVR(CD155), PVRL2(넥틴(Nectin)-2, CD112), FGL-1, PECAM-1, TSG-6, CD47, 스타빌린(Stabilin)-1(클레버(Clever)-1), 뉴로필린(Neuropilin) 1, 뉴로필린 2, CD158(패밀리), IGSF2(CD101), CD155, GITRL, CD137L, OX40L, LIGHT, CD70, PD-1, RGMB, CTLA-4(CD152), BTLA, CD160, Tim-3, CD200R, TIGIT, CD112R(PVRIG), LAG-3(CD223), PECAM-1, CD44, SIRP 알파(CD172a), 또는 이들의 조합의 억제제를 포함하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 억제제는 소분자 화합물, 핵산, 펩타이드, 단백질, 단일클론 항체, 인간 항체, 마우스 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 인간화 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단쇄 가변 단편(ScFv), 또는 이들의 단편 또는 변이체를 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 히스톤 데아세틸라제의 발현을 침묵시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제는 HDAC10을 포함하는 것인 방법.
  10. 제4항에 있어서, 하나 이상의 면역 체크포인트는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD86, CD276/B7-H3, CD244, 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3), Ig 및 ITIM 도메인이 있는 T 세포 면역수용체(TIGIT), 엑토-5'-뉴클레오티다제(NT5E/CD73), 신호 조절 단백질 α(SIRPα), 활성화된 T 세포 4의 핵 인자(NFATC4), 폴리오바이러스 수용체(CD155), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 하나 이상의 면역 체크포인트는 CD276/B7-H3, CD244, NT5E/CD73, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 투여는 하나 이상의 적응 면역 유전자의 발현을 증가시키는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 적응 면역 유전자는 4-1BB/CD137, 종양 괴사 인자 α(TNFα), 인터류킨 2 수용체 알파(IL2Rα)/CD25, GZMB(그랜자임 B), IRF4, 및 케모킨(C-X3-C 모티프) 수용체 1(CXC3R1), 케모킨(CXC 모티프) 수용체 6(CXCR6), CXCR3, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 적응 면역 유전자의 발현은 환자에게 화학식 I의 화합물을 초기 투여한 후 7일 이내에 증가하는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 투여는 하나 이상의 자연 살해(NK) 세포 기능 유전자의 발현을 증가시키는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, NK 세포 기능 유전자는 GZMB, 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1/CD94), 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C2(NKG2c/KLRC2), 자연 살해 세포 과립 단백질 7(NKG7), 살해 세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 투여는 하나 이상의 MHC 클래스 I 유전자의 발현을 증가시키는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, MHC 클래스 I 유전자는 H2-D1, H2-K1, 또는 둘 다를 포함하는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 투여는 하나 이상의 MHC 클래스 II 유전자의 발현을 증가시키는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, MHC 클래스 II 유전자는 H2-Aa, H2-Eb1, 또는 둘 다를 포함하는 것인 방법.
  21. 환자의 종양 미세환경에서 하나 이상의 면역 체크포인트의 발현을 증가시키는 방법으로서, 상기 환자에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의, 면역 체크포인트 발현을 증가시키는 양을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00031
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    A는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 페닐, 및 복소환 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 복소환 기이고;
    B는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Y는 선형인 -CO-를 포함하는 모이어티이고, 여기서 고리 B의 중심(W1), 고리 A의 중심(W2) 및 모이어티 Y 내의 수소 결합 수용체로서의 산소 원자(W3) 사이의 거리가 각각 W1 - W2 = 약 6.0 Å, W1 - W3 = 약 3.0 Å 내지 약 6.0 Å, 및 W2 - W3 = 약 4.0 Å 내지 약 8.0 Å이고;
    Z는 결합 또는 C1-C4 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CS-, -SO-, 또는 -SO2-이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R4는 수소 또는 -NH2이고;
    X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, 또는 C1-C4 알콕시카보닐이고, 이때 X1, X2, X3, 또는 X4 중 다른 것들은 독립적으로 수소이고,
    단, R4가 수소인 경우, X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 -NH2, 아미노알킬기 또는 알킬아미노기이다.
  22. 제21항에 있어서, 하나 이상의 면역 체크포인트의 발현을 증가시키는 것은 PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD86, CD276/B7-H3, CD244, 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3), Ig 및 ITIM 도메인이 있는 T 세포 면역수용체(TIGIT), 엑토-5'-뉴클레오티다제(NT5E/CD73), 신호 조절 단백질 α(SIRPα), 활성화된 T 세포 4의 핵 인자(NFATC4), 폴리오바이러스 수용체(CD155), 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상의 발현을 증가시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  23. 환자의 종양 미세환경에서 하나 이상의 적응 면역 유전자의 발현을 증가시키는 방법으로서, 상기 환자에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의, 적응 면역 유전자 발현을 증가시키는 양을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00032
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    A는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 페닐, 및 복소환 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 복소환 기이고;
    B는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Y는 선형인 -CO-를 포함하는 모이어티이고, 여기서 고리 B의 중심(W1), 고리 A의 중심(W2) 및 모이어티 Y 내의 수소 결합 수용체로서의 산소 원자(W3) 사이의 거리가 각각 W1 - W2 = 약 6.0 Å, W1 - W3 = 약 3.0 Å 내지 약 6.0 Å, 및 W2 - W3 = 약 4.0 Å 내지 약 8.0 Å이고;
    Z는 결합 또는 C1-C4 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CS-, -SO-, 또는 -SO2-이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R4는 수소 또는 -NH2이고;
    X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, 또는 C1-C4 알콕시카보닐이고, 이때 X1, X2, X3, 또는 X4 중 다른 것들은 독립적으로 수소이고,
    단, R4가 수소인 경우, X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 -NH2, 아미노알킬기 또는 알킬아미노기이다.
  24. 제23항에 있어서, 상기 적응 면역 유전자는 4-1BB/CD137, 종양 괴사 인자 α(TNFα), 인터류킨 2 수용체 알파(IL2Rα)/CD25, GZMB(그랜자임 B), IRF4, 및 케모킨(C-X3-C 모티프) 수용체 1(CXC3R1), 케모킨(CXC 모티프) 수용체 6(CXCR6), CXCR3, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
  25. 환자의 종양 미세환경에서 하나 이상의 자연 살해(NK) 세포 기능 유전자의 발현을 증가시키는 방법으로서, 상기 환자에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의, 자연 살해(NK) 세포 기능 유전자 발현을 증가시키는 양을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00033
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    A는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 페닐, 및 복소환 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 복소환 기이고;
    B는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Y는 선형인 -CO-를 포함하는 모이어티이고, 여기서 고리 B의 중심(W1), 고리 A의 중심(W2) 및 모이어티 Y 내의 수소 결합 수용체로서의 산소 원자(W3) 사이의 거리가 각각 W1 - W2 = 약 6.0 Å, W1 - W3 = 약 3.0 Å 내지 약 6.0 Å, 및 W2 - W3 = 약 4.0 Å 내지 약 8.0 Å이고;
    Z는 결합 또는 C1-C4 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CS-, -SO-, 또는 -SO2-이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R4는 수소 또는 -NH2이고;
    X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, 또는 C1-C4 알콕시카보닐이고, 이때 X1, X2, X3, 또는 X4 중 다른 것들은 독립적으로 수소이고,
    단, R4가 수소인 경우, X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 -NH2, 아미노알킬기 또는 알킬아미노기이다.
  26. 제24항에 있어서, NK 세포 기능 유전자는 GZMB, 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1/CD94), 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C2(NKG2c/KLRC2), 자연 살해 세포 과립 단백질 7(NKG7), 살해 세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
  27. 환자의 종양 미세환경에서 하나 이상의 MHC 클래스 I 유전자의 발현을 증가시키는 방법으로서, 상기 환자에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의, MHC 클래스 I 유전자 발현을 증가시키는 양을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00034
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    A는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 페닐, 및 복소환 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 복소환 기이고;
    B는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Y는 선형인 -CO-를 포함하는 모이어티이고, 여기서 고리 B의 중심(W1), 고리 A의 중심(W2) 및 모이어티 Y 내의 수소 결합 수용체로서의 산소 원자(W3) 사이의 거리가 각각 W1 - W2 = 약 6.0 Å, W1 - W3 = 약 3.0 Å 내지 약 6.0 Å, 및 W2 - W3 = 약 4.0 Å 내지 약 8.0 Å이고;
    Z는 결합 또는 C1-C4 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CS-, -SO-, 또는 -SO2-이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R4는 수소 또는 -NH2이고;
    X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, 또는 C1-C4 알콕시카보닐이고, 이때 X1, X2, X3, 또는 X4 중 다른 것들은 독립적으로 수소이고,
    단, R4가 수소인 경우, X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 -NH2, 아미노알킬기 또는 알킬아미노기이다.
  28. 제26항에 있어서, MHC 클래스 I 유전자는 H2-D1, H2-K1, 또는 둘 다를 포함하는 것인 방법.
  29. 환자의 종양 미세환경에서 하나 이상의 MHC 클래스 II 유전자의 발현을 증가시키는 방법으로서, 상기 환자에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의, MHC 클래스 II 유전자 발현을 증가시키는 양을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00035
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    A는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 페닐, 및 복소환 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 복소환 기이고;
    B는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Y는 선형인 -CO-를 포함하는 모이어티이고, 여기서 고리 B의 중심(W1), 고리 A의 중심(W2) 및 모이어티 Y 내의 수소 결합 수용체로서의 산소 원자(W3) 사이의 거리가 각각 W1 - W2 = 약 6.0 Å, W1 - W3 = 약 3.0 Å 내지 약 6.0 Å, 및 W2 - W3 = 약 4.0 Å 내지 약 8.0 Å이고;
    Z는 결합 또는 C1-C4 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CS-, -SO-, 또는 -SO2-이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R4는 수소 또는 -NH2이고;
    X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, 또는 C1-C4 알콕시카보닐이고, 이때 X1, X2, X3, 또는 X4 중 다른 것들은 독립적으로 수소이고,
    단, R4가 수소인 경우, X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 -NH2, 아미노알킬기 또는 알킬아미노기이다.
  30. 제28항에 있어서, 종양 미세환경에서 하나 이상의 MHC 클래스 II 유전자의 발현을 증가시키는 것은 H2-Aa, H2-Eb1, 또는 둘 다의 발현을 증가시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  31. 제21항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 HBI-8000, 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 벨리노스타트, 엔티노스타트, 모세티노스타트, 지비노스타트, 프라크티노스타트, 퀴시노스타트, 아벡시노스타트, chr-3996, 또는 AR-42인 방법.
  32. 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 VISTA, PD-L1, CTLA-4, PD-L2, B7-1(CD80), B7-2(CD86), B7-H3(CD276), B7-H2, B7-H4(VTCN1), HVEM(CD270, TNFRSF14), 갈렉틴 9, 갈렉틴 3, CEACAM1(CD66a), OX-2(CD200), PVR(CD155), PVRL2(넥틴-2, CD112), FGL-1, PECAM-1, TSG-6, CD47, 스타빌린-1(클레버-1), 뉴로필린 1, 뉴로필린 2, CD158(패밀리), IGSF2(CD101), CD155, GITRL, CD137L, OX40L, LIGHT, CD70, PD-1, RGMB, CTLA-4(CD152), BTLA, CD160, Tim-3, CD200R, TIGIT, CD112R(PVRIG), LAG-3(CD223), PECAM-1, CD44, SIRP 알파(CD172a), 또는 이들의 조합의 억제제를 포함하는 것인 방법.
  34. 제21항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 히스톤 데아세틸라제의 발현을 침묵시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 환자에서 히스톤 데아세틸라제의 발현을 침묵시키는 것은 HDAC10의 발현을 침묵시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의, 종양 미세환경을 구성하는 양은 투여당 약 5 mg 초과의 양인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의, 종양 미세환경을 구성하는 양은 투여당 약 5 mg 내지 약 50 mg의 양인 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제를 투여당 약 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 양으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 약 0.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 양으로 존재하는 것인 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의, 종양 미세환경을 구성하는 양은 하나 이상의 면역 체크포인트, 적응 면역 유전자, NK 세포 기능 유전자, MHC 클래스 I 유전자, MHC 클래스 II 유전자, 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 증가시키는데 충분한 양이고, 하나 이상의 면역 체크포인트, 적응 면역 유전자, NK 세포 기능 유전자, MHC 클래스 I 유전자, MHC 클래스 II 유전자의 억제 정도가, 화학식 I의 화합물이 투여되지 않은 환자의 종양 미세환경에 비해 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 100%, 약 150%, 약 2배, 약 3배, 약 4배, 약 5배, 약 10배, 약 15배, 약 20배, 또는 약 25배인 방법.
  41. PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제의 치료 유효량 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 포함하는 조합:
    Figure pct00036
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    A는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 페닐, 및 복소환 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 복소환 기이고;
    B는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Y는 선형인 -CO-를 포함하는 모이어티이고, 여기서 고리 B의 중심(W1), 고리 A의 중심(W2) 및 모이어티 Y 내의 수소 결합 수용체로서의 산소 원자(W3) 사이의 거리가 각각 W1 - W2 = 약 6.0 Å, W1 - W3 = 약 3.0 Å 내지 약 6.0 Å, 및 W2 - W3 = 약 4.0 Å 내지 약 8.0 Å이고;
    Z는 결합 또는 C1-C4 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CS-, -SO-, 또는 -SO2-이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R4는 수소 또는 -NH2이고;
    X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, 또는 C1-C4 알콕시카보닐이고, 이때 X1, X2, X3, 또는 X4 중 다른 것들은 독립적으로 수소이고,
    단, R4가 수소인 경우, X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 -NH2, 아미노알킬기 또는 알킬아미노기이다.
  42. 제41항에 있어서, 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00037
    (HBI-8000) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 조합.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 N-(2-아미노-4-플루오로페닐)-4-[[[(2E)-1-옥소-3-(3-피리디닐)-2-프로펜-1-일]아미노]메틸]벤즈아미드인 조합.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 약 5 mg 초과의 양으로 존재하는 것인 조합.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 양으로 존재하는 것인 조합.
  46. 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제는 소분자 화합물, 핵산, 펩타이드, 단백질, 단일클론 항체, 인간 항체, 마우스 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 인간화 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단쇄 가변 단편(ScFv), 또는 이들의 단편 또는 변이체인 조합.
  47. 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제는 더발루맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 또는 BMS-936559를 포함하는 인간화 항체인 조합.
  48. 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제는 투여당 약 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 양으로 투여되는 인간화 항체인 조합.
  49. 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제는 투여당 약 0.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 양으로 투여되는 인간화 항체인 조합.
  50. 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제는 투여당 약 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 20 mg/kg의 양으로 투여되는 인간화 항체인 조합.
  51. 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 암 환자에게 투여하는데 적합한 조합.
  52. 제41항 내지 제51항 중 어느 한 항의 조합 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  53. 제41항 내지 제51항 중 어느 한 항의 조합 또는 제52항의 약학 조성물 및 임의로 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 키트.
  54. 암을 치료하는 방법으로서, 제41항 내지 제51항 중 어느 한 항의 조합 또는 제52항의 약학 조성물의 치료 유효량을 치료가 필요한 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 암은 편평세포암종, 비편평세포암종, 비소세포폐암(NSCLC), 소세포폐암, 흑색종, 간세포암종, 신세포암종, 난소암, 두경부암, 요로상피암, 유방암, 전립선암, 교모세포종, 결장직장암, 췌장암, 림프종, 평활근육종, 지방육종, 활액막육종, 또는 악성말초신경초종(MPNST)으로 이루어진 군으로부터 선택된 고형 종양 암인 방법.
  56. 제54항에 있어서, 암은 비소세포폐암(NSCLC), 간세포암종, 흑색종, 난소암, 유방암, 췌장암, 신세포암종, 또는 결장직장암인 방법.
  57. 제54항에 있어서, 암은 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨 림프종, 리드 스턴버그 질환, 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)인 방법.
  58. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 환자는 치료를 받은 적이 없는(treatment naive) 것인 방법.
  59. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 암 환자는 비소세포폐암(NSCLC), 간세포암종, 흑색종, 난소암, 유방암, 췌장암, 신세포암종, 또는 결장직장암에 대하여 치료를 받은 적이 없는 것인 방법.
  60. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 암 환자에게 1차 치료로서 투여되는 것인 방법.
  61. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 암 환자에게 2차, 3차, 4차, 5차 또는 6차 치료로서 투여되는 것인 방법.
  62. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 이전 항암 요법에 의한 치료 후, 암 환자에게 투여되는 것인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 적어도 하나의 이전 항암 요법은 화학요법, 방사선요법, 수술, 표적 치료, 면역요법, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  64. 제54항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 적어도 하나의 항암제에 내성인 방법.
  65. 제54항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 또는 CTLA-4 억제제는 동시에 또는 순차적으로 환자에게 투여되는 것인 방법.
  66. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 1주에 2회 내지 3회 투여되는 것인 방법.
  67. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 매일 투여되는 것인 방법.
  68. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 또는 CTLA-4 억제제 중 하나 이상의 조합은 투여 섭생의 제1일에 투여되는 것인 방법.
  69. 제54항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 또는 CTLA-4 억제제는 소분자 화합물, 핵산, 펩타이드, 단백질, 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단쇄 가변 단편(ScFv), 또는 이들의 변이체인 방법.
  70. 제54항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 또는 CTLA-4 억제제는 PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제 항체인 방법.
  71. 제70항에 있어서, PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제 항체는 더발루맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, BMS-936559, STI-A1010, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1013, STI-A1014, 또는 STI-A1015(Sorrento Therapeutics) 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  72. 제70항에 있어서, PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제 항체는 더발루맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 또는 BMS-936559 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  73. 제54항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 조합은 환자에게 섭생으로서 투여되는 것인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 섭생은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 반복되는 것인 방법.
  75. 제73항에 있어서, 섭생은 연속 투여 기간 사이에 적어도 1일의 휴지 기간을 포함하는 것인 방법.
  76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 조합의 화학식 I의 화합물은 섭생에서 1주에 2회 내지 3회 투여되고, PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제 항체는 2주 내지 3주마다 투여되는 것인 방법.
  77. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 조합의 화학식 I의 화합물은 섭생에서 21일 동안 QD 투여되고, PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제 항체는 2주 내지 3주마다 투여되는 것인 방법.
  78. 제54항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 치료하는 방법은 환자에서 암의 전이를 억제하고, 환자에서 종양 또는 종양 부담을 감소시키고, 환자에서 암의 기존 전이를 억제하고, 환자에서 암의 질환 진행까지의 시간을 연장시키고, 환자의 생존을 연장시키고, 환자의 무진행 생존을 증가시키는 것인 방법.
  79. 골수 유래 억제 세포(MDSC) 또는 조절 T 세포(Treg 세포)의 수준의 감소가 필요한 환자에서 골수 유래 억제 세포(MDSC) 또는 조절 T 세포(Treg 세포)의 수준을 감소시켜, 생체내 자연 살해(NK) 또는 세포독성 T 세포 활성의 활성을 향상시키거나, 또는 암 환자에서 항체 의존적 세포 매개 세포독성을 향상시키는 방법으로서, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 조합 또는 제52항의 약학 조성물의 치료 유효량을 이것이 필요한 환자에게 투여하고, 투여 후 MDSC의 수준을 측정하는 것을 포함하는 방법.
  80. 암을 치료하는 방법으로서, 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDACi)와 PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제의 조합의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 환자의 암은 PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제에 의해 이전에 치료를 받은 적이 있는 것인 방법.
  81. 제80항에 있어서, PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제로 치료를 받은 후 암은 부분적 반응을 일으켰지만, 그 후, 질환의 진행과 함께 PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4에 대한 내성이 발달한 것인 방법.
  82. 제80항에 있어서, PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제로 치료를 받은 후 암은 안정된 질환을 유도하였지만, 그 후, 질환의 진행과 함께 PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4에 대한 내성이 발달한 것인 방법.
  83. 제80항에 있어서, PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제로 치료를 받은 후 암은 완전 반응을 일으켰지만, 그 후, 질환의 진행과 함께 PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4에 대한 내성이 발달한 것인 방법.
  84. 제80항에 있어서, PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제로 치료를 받은 후 암은 치료에 대한 반응을 일으키지 않았던 것인 방법.
  85. 제80항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제는 소분자 화합물, 핵산, 펩타이드, 단백질, 항체, 펩티바디, 디아바디, 미니바디, 단쇄 가변 단편(ScFv), 또는 이들의 단편 또는 변이체인 방법.
  86. 제80항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1, PD-L1, 또는 CTLA-4 억제제는 항체를 포함하는 것인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 항체는 더발루맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, BMS-936559, STI-A1010, STI-A1011, STI-A1012, STI-A1013, STI-A1014, 또는 STI-A1015 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  88. 제80항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, HDAC 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00038
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    A는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 페닐, 및 복소환 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 복소환 기이고;
    B는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, C1-C4 알콕시카보닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Y는 선형인 -CO-를 포함하는 모이어티이고, 여기서 고리 B의 중심(W1), 고리 A의 중심(W2) 및 모이어티 Y 내의 수소 결합 수용체로서의 산소 원자(W3) 사이의 거리가 각각 W1 - W2 = 약 6.0 Å, W1 - W3 = 약 3.0 Å 내지 약 6.0 Å, 및 W2 - W3 = 약 4.0 Å 내지 약 8.0 Å이고;
    Z는 결합 또는 C1-C4 알킬렌, -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CS-, -SO-, 또는 -SO2-이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R4는 수소 또는 -NH2이고;
    X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 임의로 치환된, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, C2-C4 아실, C2-C4 아실아미노, C1-C4 알킬티오, C1-C4 퍼플루오로알킬, C1-C4 퍼플루오로알킬옥시, 또는 C1-C4 알콕시카보닐이고, 이때 X1, X2, X3, 또는 X4 중 다른 것들은 독립적으로 수소이고,
    단, R4가 수소인 경우, X1, X2, X3, 또는 X4 중 하나는 -NH2, 아미노알킬기 또는 알킬아미노기이다.
  89. 제80항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, HDAC 억제제는 N-(2-아미노-4-플루오로페닐)-4-[[[(2E)-1-옥소-3-(3-피리디닐)-2-프로펜-1-일]아미노]메틸]벤즈아미드인 방법.
  90. 제80항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, HDAC 억제제는 하기 화학식:
    Figure pct00039
    (HBI-8000) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 것인 방법.
  91. 제80항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, HDAC 억제제는 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 벨리노스타트, 엔티노스타트, 모세티노스타트, 지비노스타트, 프라크티노스타트, 퀴시노스타트, 아벡시노스타트, chr-3996, 및 AR-42로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
  92. 제80항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 암은 전립선암, 피부암, 난소암; 심장, 태반, 골격근 및 폐를 포함하는 비림프성 실질 기관의 암; 유방암; 다양한 림프종, 예컨대 맨틀 세포 림프종, 비호지킨 B 세포 림프종, PTCL, 선종, 편평세포암종, 후두 암종, 타액 암종, 흉선종 및 흉선 암종을 포함하는 두경부의 암; 백혈병; 망막의 암; 식도의 암; 다발성 골수종; 흑색종; 결장직장암; 폐암; 자궁경부암; 자궁내막 암종; 담낭암; 간암; 갑상선 여포암; 위암; 비소세포 세포 폐 암종; 신경교종; 요로상피암; 방광암; 전립선암; 신세포암; 침윤성 관 암종; 및 다형성 교모세포종 중 하나 이상인 방법.
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