KR20230057340A - 미량 원소를 포함하는 비경구 영양제 - Google Patents

미량 원소를 포함하는 비경구 영양제 Download PDF

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KR20230057340A
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리처드 로렌스
자스미나 마린코빅
고팔 안야람바틀라
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아메리칸 리전트, 인크.
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Abstract

아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나, 및 아연, 구리, 셀레늄 또는 망간 중 적어도 하나를 포함하는 미량 원소를 포함하는 비경구 영양제가 제공된다. 미량 원소를 포함하는 비경구 영양제는 약 3일 내지 약 14일 동안 안정적이다. 안정적인 주사가능한 비경구 영양제를 제조하고 사용하는 방법도 제공된다.

Description

미량 원소를 포함하는 비경구 영양제
본원은 미량 원소를 포함하는 비경구 영양제에 관한 것으로서, 2020년 7월 2일에 출원된 미국 가출원 제63/047,705호에 대한 우선권을 주장하며, 그 전체 개시내용은 참조로 본 개시내용에 전체적으로 포함된다.
비경구 영양제("PN")는 환자에게 영양분 및 체액을 제공하고 전형적으로 정맥내로 투여된다. 영양분과 체액이 정맥 주입으로 투여된다는 점에서 보통의 구강 음식 섭취와 상이하다. 이러한 방식으로, 전체 소화관을 우회한다. 비경구 영양제는 소화관을 통해 경구로 투여되는 영양 섭취가 불가능하거나 바람직하지 않거나 너무 위험할 때, 지시된다. 따라서, 비경구 영양제는 소화와 흡수에 상당한 장애가 있을 때뿐만 아니라, 집중 치료 의학의 틀에서도 사용된다. 완전한 비경구 영양제는 탄수화물, 지방, 단백질, 비타민, 전해질, 물 및 미량 원소(예를 들어, 미량 금속)를 포함하는 보통의 장관 영양분과 동일한 영양소를 공급할 수 있다.
특정 대사 기능에는 비타민과 함께 미량 원소가 필요할 수 있다. 미량 원소는 인체에 매우 낮은 농도로 존재하며, 신체적 및 정신적 건강을 유지하는 데 도움이 된다. 수많은 메탈로프로테이나제(예를 들어, 구리, 아연), 효소(예를 들어, 셀레늄), 호르몬(예를 들어, 요오드) 또는 비타민(예를 들어, 코발트)의 구조적 및/또는 기능적 구성 요소로서, 미량 원소는 많은 대사 과정에 관여한다. 미량 원소의 결핍은 신체의 중요한 생리적 과정의 최적 발달을 저해한다.
결과적으로, 미량 원소의 첨가는 대사 장애를 예방하거나 줄이는 데 도움이 되는 비경구 영양제 요법의 틀에서 중요한 구성 요소이다. 미량 원소를 첨가하면, 이미 존재하는 미량 금속 결핍을 치료하여, 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있다.
표준화된 비경구 영양제 혼합물의 사용은 처방 혼합을 단순화하고 합병증을 감소시킨다. 또한, 환자의 안전과 치료의 효율성을 향상시킨다. 비경구 영양제는 특정 의약품 제조 규정 및 모든 단계에서의 엄격한 무균 조건에 따라 제조된다.
전형적으로, 일단 혼합되면 비경구 영양제는 비경구 영양제에 미량 원소를 첨가하지 않고도, 상대적으로 짧은 기간 동안 안정적으로 유지된다. 예를 들어, 활성화되면, KABIVEN® 비경구 영양제는 실온 또는 25℃에서 48시간 동안 안정적으로 유지된다. 이러한 안정성은 비경구 영양제에 미량 원소를 첨가하지 않은 상태이다. 즉시 사용하지 않을 경우, 활성화된 KABIVEN® 비경구 영양제는 비경구 영양제에 미량 원소를 첨가하지 않고 2℃ 내지 8℃의 냉장 상태에서 최대 7일 동안 보관할 수 있다. 냉장에서 꺼낸 후, 활성화된 KABIVEN® 비경구 영양제는 48시간 이내에 사용되어야 한다. 그렇지 않다면, 버려야 한다. 이러한 유형의 안정성은 다른 비경구 영양제 제품에도 적용된다.
비경구 영양제는 환자의 특정 대사 요구에 기초하여 혼합된다. 비경구 영양제의 혼합은 무균 조건에서 준비하는 데 시간이 많이 걸리고 비용이 많이 들며 지루할 수 있다. 미량 원소가 비경구 영양제에 첨가되고 비경구 영양제가 실온에서 24 내지 48시간 이상 보관되는 경우, 예를 들어 미립자 형성 및 침전과 같은 안정성 문제가 발생할 수 있다. 이는 의료 서비스 제공자(예를 들어, 약사, 간호사, 의료 시설, 간병인 등)가 24 내지 48시간 후에 사용되지 않은 비경구 영양제를 폐기할 것을 필요로 하기에, 환자 및 의료 서비스 제공자에게 비용 증가를 초래한다.
또한, 환자의 비경구 영양제가 짧은 기간(예를 들어, 48시간) 동안 보류되는 경우; 첨가된 미량 원소를 함유하는 혼합된 비경구 영양제도 폐기될 필요가 있다. 이는 비경구 영양제와 미량 원소를 폐기하고 미량 원소를 함유하는 새로운 비경구 영양제 처방을 다시 혼합해야 하므로, 약물 공급 부족으로 이어질 수 있다. 안정 기간이 짧기 때문에, 미량 원소가 첨가된 비경구 영양제는 매일 환자에게 투여할 시간에 근접해서 준비되며, 이는 의료 시설을 자주 방문해야 할 수 있다. 이것은 또한 미량 원소가 첨가된 비경구 영양제를 많은 일일 투여량 또는 배치로 제조하는 것을 방해한다.
따라서, 장기간 동안 안정적인 미량 원소 또는 원소들을 함유함으로써 빈번한 혼합과 관련된 시간 및 비용을 감소시킬 수 있는 주사가능한 비경구 영양제에 대한 필요성이 존재한다. 주사가능한 비경구 영양제를 혼합하기 위해 의료 시설을 자주 방문하지 않아도 되므로, 환자와 간병인의 삶의 질도 향상된다. 또한, 더 오랜 기간 동안 안정적이기 때문에, 많은 일일 투여량 또는 배치로 만들 수 있는, 미량 원소가 첨가된 비경구 영양제에 대한 필요성도 존재한다.
48시간 동안 안정적인 미량원소가 첨가된 상업적 시판 제품에 비해, 장기간 동안 안정적인 미량원소 함유 주사가능한 비경구 영양제를 제공함으로써, 현재 시판 제품에서 요구되는 잦은 혼합에 따른 시간과 비용을 절감할 수 있다. 주사가능한 비경구 영양제를 혼합하기 위해 의료 시설을 자주 방문하지 않아도 되므로, 환자와 간병인의 삶의 질도 향상된다. 미량 원소를 함유한 주사가능한 비경구 영양제는 장기간 동안 안정적이기 때문에, 일일 투여량 또는 배치로 제조될 수 있다.
아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나, 및 적어도 약 3일 내지 약 14일 동안 안정적인 적어도 하나의 미량 원소를 포함하는 안정적인 비경구 영양제가 제공된다. 다양한 실시예에서, 안정적인 비경구 영양제의 적어도 하나의 미량 원소는 아연, 구리, 셀레늄 및 망간 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
많은 실시예에서, 비경구 영양제는 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질, 또는 이들의 혼합물, 및 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 적어도 하나의 미량 원소 조성물을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 또는 구성된다. 비경구 영양제에 첨가될 수 있는 안정적인 미량 원소 주사가능한 조성물은 주사제의 1mL당, 물, 약 800μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 40μg 내지 약 400μg의 구리, 약 4μg의 약 90μg의 셀레늄, 및 약 1μg 내지 약 80μg의 망간을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 또는 구성된다. 일부 실시예에서, 비경구 영양제에 첨가될 수 있는 미량 원소 주사가능한 조성물은 주사용 증류수, 및 주사가능한 조성물의 1mL당, 약 2000μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 200μg 내지 약 400μg의 구리, 약 30μg 내지 약 90μg의 셀레늄 및 약 20μg 내지 약 80μg의 망간을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성되는 미량 원소를 함유한다.
일부 실시예에서, 미량 원소 주사가능한 조성물은 주사가능한 조성물의 1mL당, 3,000μg의 아연, 300μg의 구리, 60μg의 셀레늄, 및 55μg의 망간을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성된다. 이러한 미량 원소 조성물은 성인 또는 소아 환자를 위한 비경구 영양제에 유용한 첨가제이다.
또 다른 실시예에서, 비경구 영양제에 첨가될 수 있는 안정적인 미량 원소 조성물은 주사가능한 조성물의 1mL당, 1000μg의 아연, 60μg의 구리, 6μg의 셀레늄 및 3μg의 망간을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성된다. 이러한 미량 원소 조성물은 신생아 환자를 위한 비경구 영양제에 유용한 첨가제이다.
다양한 실시예에서, 미량 원소를 포함하는 주사가능한 조성물은 예를 들어, KABIVEN® 및 CLINIMIX®와 같은 시장에서 입수 가능한 비경구 영양제에 첨가될 수 있다. 결과적으로, 본원은 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나와 적어도 약 3일 내지 약 14일 동안 안정적인 아연, 구리, 셀레늄 및 망간 중 적어도 하나를 포함하는 비경구 영양제를 제공한다.
다양한 실시예에서, 본원에 기술된 주사가능한 조성물은 주사가능한 조성물 1mL당, 물, 약 600 μg, 700 μg, 또는 800 μg 내지 약 4,000 μg 양의 아연, 약 40μg 내지 약 400μg 양의 구리, 약 4μg 내지 약 90μg의 셀레늄, 및 약 1μg 내지 약 80μg의 망간 중 적어도 하나를 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성된다.
일부 실시예에서, 미량 원소를 함유하는 비경구 영양제를 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 비경구 영양제에 미량 원소를 첨가하는 것을 포함하며, 상기 미량 원소는 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 약 800μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 40μg 내지 약 400μg의 구리, 약 4μg 내지 약 90μg의 셀레늄, 또는 약 1μg 내지 80μg의 망간을 포함하고, 상기 비경구 영양제는 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 양태에서, 비경구 영양제를 필요로 하는 성인, 소아 또는 신생아 환자에게 칼로리, 단백질, 전해질 또는 필수 지방산의 공급원을 제공하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나를 포함하는 주사가능한 비경구 영양제 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 비경구 영양제는 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 약 800μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 40μg 내지 약 400μg의 구리, 약 4μg 내지 약 90μg의 셀레늄, 또는 약 1μg 내지 약 1μg 내지 80μg의 망간을 포함한다.
일부 실시예에서, 혈장 미량 원소를 이를 필요로 하는 환자에게서 유지하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 비경구 영양제를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 비경구 영양제는 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나, 및 아연, 구리, 셀레늄 및 망간 중 적어도 하나의 내인성 저장소의 고갈 및 후속 고갈 증상을 방지하기 위해 적어도 약 3일 내지 약 14일 동안 안정적인 아연, 구리, 셀레늄 및 망간 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 실시예에서, 하나 이상의 미량 원소를 필요한 환자에게서 유지, 보충 또는 증가시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 유체 약 250mL 내지 4000mL당, 약 800μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 40μg 내지 약 400μg의 구리, 약 4μg의 내지 약 90 μg의 셀레늄, 또는 약 1 μg 내지 약 80 μg의 망간을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 유체는 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
다양한 실시예의 부가적인 특징 및 장점은 다음의 설명에서 부분적으로 설명될 것이고, 부분적으로는 설명으로부터 명백할 것이며, 또는 다양한 실시예의 실시에 의해 파악될 수 있다. 다양한 실시예의 목적 및 다른 이점은 설명 및 첨부된 청구범위에서 특히 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위의 목적을 위해, 달리 지시하지 않는 한, 성분의 양, 물질의 백분율 또는 비율, 반응 조건을 나타내는 모든 숫자, 및 명세서 및 청구범위에 사용된 기타 수치는 모든 경우에 "약"이라는 용어로 수정될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 지시하지 않는 한, 하기 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 청구 범위에 대한 등가 원칙의 적용을 제한하려는 시도가 아니라, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수에 비추어 보통의 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다.
본 발명의 넓은 범위를 제시하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 제시된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 모든 수치에는 각각의 테스트 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 특정 오류가 본질적으로 포함된다. 또한, 본원에 개시된 모든 범위는 그 안에 포함된 임의의 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "1 내지 10"의 범위는 최소값 1과 최대값 10을 포함하여 그 사이의 임의의 모든 하위 범위, 즉 최소값이 1 이상이며 최대값이 10 이하인 임의의 모든 하위 범위, 예컨대 5.5 내지 10를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 모든 과학 및 기술 용어는 달리 명시되지 않는 한, 당업계에서 일반적으로 사용되는 의미를 갖는다. 본 명세서에서 제공되는 정의는 본 명세서에서 자주 사용되는 특정 용어의 이해를 용이하게 하기 위한 것이며, 본 개시내용의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 하나의 지시 대상으로 명백하고 명백하게 제한되지 않는 한, 복수 지시 대상을 포함한다는 점에 유의한다. 따라서, 예를 들어, "미량 원소"에 대한 언급은 하나, 둘, 셋 또는 그 이상의 미량 원소를 포함한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 용어 "또는"은 일반적으로 내용이 명백히 달리 지시하지 않는 한, "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐 언급된 모든 특허, 특허 출원, 공개된 출원 및 간행물, 웹사이트 및 기타 공개된 자료는 그 전체가 참고로 여기에 포함된다. 여기에서 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우, 이 섹션의 정의가 우선한다. URL 또는 기타 그러한 식별자 또는 주소에 대한 언급이 있는 경우, 이러한 식별자는 변경될 수 있고, 인터넷의 특정 정보가 잠깐 있다 없어질 수 있지만, 인터넷을 검색하여 동등한 정보를 찾을 수 있음을 이해해야 한다. 이에 대한 참조는 해당 정보의 가용성 및 대중 보급을 입증한다.
용어 "조성물(들)"은 2개 이상의 물질, 성분 또는 구성요소로부터 형성된 집합체(aggregate) 물질; 전체 또는 혼합물이 구성되는 방식을 의미한다. 의약품을 언급할 때, 조성물은 종종 "제형(들)"이라 지칭된다.
용어 "불순물"은 약제학적 활성 성분 또는 약제학적 조성물의 순도를 손상시키는 구성요소, 성분 또는 요소를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "주사가능한" 또는 "주사가능한 조성물"이라는 용어는 더 큰 부피의 용기 내에 주사되어, 상지(손 및 팔) 또는 중심 정맥(이는 중앙 순환 시스템의 큰 정맥임)에서 발견되는 말초 정맥을 통해 정맥으로 주입될 수 있는 조성물을 의미한다. 카테터는 말초 또는 중앙 정맥에 도달하는 데 사용된다. 예를 들어, 중심정맥 카테터는 경정맥, 쇄골하정맥 또는 대퇴정맥을 통해, 또는 흉부 또는 상완 말초정맥을 통해 경피적으로 또는 외과적으로 삽입될 수 있다.
미량 원소 조성물은 환자(예를 들어, 포유류)에게 정맥내 등을 포함하는 비경구적으로 투여될 수 있다. "포유류"라는 용어는 인간, 원숭이, 침팬지, 유인원, 오랑우탄 및 원숭이와 같은 다른 영장류, 생쥐, 쥐, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말 등를 포함하지만 이들에 제한되지 않는 "포유동물" 분류군에 속하는 유기체를 의미한다.
"참조 목록에 있는 약물"이라는 용어는 제네릭 버전이 생물학적으로 동등함을 나타내기 위해 비교되는 승인된 의약품을 의미한다.
용어 "안정성"은 특정 기준 또는 사양(들) 내에서 유지되는 약제학적 활성 성분 또는 약제학적 조성물의 능력(capability)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "안정적인"은 특정 기간 동안 제형 중 활성제의 효능에 실질적인 변화를 겪지 않으면서, 환자에게 투여하기에 적합한 상태 또는 조건으로 남아 있는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 본원의 미량 원소를 함유하는 주사가능한 비경구 영양제 조성물은, 미량 원소를 함유하는 비경구 영양제 조성물이 실제 사용 시 접할 수 있는 환경 조건 하에서 최대 예상 저장 수명(예를 들어, 제조일로부터 동물(예를 들어, 인간 환자)에 투여될 때까지의 기간) 동안 라벨 상에 특정된 레벨로 그 효능을 유지할 수 있을 경우, 안정적인 것으로 고려된다. 일반적으로, 안정성은 FDA 가이드라인, 예를 들어 Guidance for Industry: Drμg Stability Guidelines (p. 1-48), December 9, 2008에 따라 결정될 수 있다.
효능의 실질적인 변화는 특정 기간 동안, 목표 농도에서 15% 이상 약물 농도를 감소시키는 것이다. 달리 지시하지 않는 한, 안정적인 조성물은 적어도 72시간의 기간 동안, 그 상태(예를 들어, 용기에 침전, 분해 또는 흡착되지 않음)에서 주사가능한 조성물의 원래 양의 적어도 85%를 유지하는 것이다.
약제학적 조성물의 담체 및 부형제 및 기타 성분은 제형의 다른 성분과 양립될 수 있고(compatible) 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "약제학적으로 허용가능"할 수 있다. 따라서, "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 사용 조건 하에서 무-독성이며 안정적인 제형과 양립할 수 있는 반대 이온으로 제조되는 활성 화합물의 염 형태를 지칭한다. 비교적 산성인 작용기를 함유하는 화합물의 경우, 그러한 화합물의 중성 형태를, 순수(neat) 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써, 염기 부가염을 얻을 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제"는 허용 가능한 부작용 프로파일을 갖고, 조성물이 제형화되거나 사용되는 투여 조건 하에서 활성 성분(들)의 저장 또는 투여를 위한 매질을 제공하는 역할을 하는 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 담체 또는 부형제를 의미한다. 담체 또는 부형제는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 수용자에게 유해하지 않다. 명세서 및 청구범위에 사용된 "약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제"는 이러한 담체 또는 부형제를 하나 이상 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 투여되는 특정 조성물뿐만 아니라 조성물을 투여하기 위해 사용되는 특정 방법에 의해 부분적으로 결정된다. 본 발명의 주사가능한 조성물의 경우, 물은 약제학적으로 허용가능한 담체이다. 본 발명의 약제학적 조성물의 매우 다양한 적합한 제형이 존재한다(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., 2018 supra 참조).
용어 "긴장성(tonicity) 조절제"는 혈액 또는 혈장과 같은 체액의 삼투압에 더 근접하도록, 제형의 삼투질농도를 변경하는 데 사용되는 제제를 의미한다. 조성물이 생리학적으로 양립가능 또는 적합하다면, 조성물은 임의의 특정 삼투압을 필요로 하지 않는다. 따라서, 조성물은 저장성, 등장성 또는 고장성일 수 있다. 전형적으로, 약제학적 조성물은 약 250 내지 350 mOsm/kg의 삼투질농도를 갖는다. 약제학적 조성물의 긴장성은 등장화제, 공용매, 착화제, 완충제 또는 부형제 중 임의의 하나 이상의 농도를 조정함으로써 조정될 수 있다. 적합한 긴장성 조절제는 무수 및 함수 형태의 덱스트로스, 예를 들어 수중(in water) 덱스트로스 5%, 덱스트로스 10%, 덱스트로스 20%, 덱스트로스 25% 또는 덱스트로스 50% 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
주사가능한 조성물의 pH는 적절한 경우, 산 또는 산성 염 또는 염기 또는 염기성 염의 첨가에 의해, 언급된 pH 범위 또는 목표 pH로 조정될 수 있다. 예를 들어, pH는 NaOH, KOH, LiOH와 같은 알칼리 금속 수산화물, 또는 Mg(OH)2 또는 Ca(OH)2와 같은 알칼리 토금속 수산화물과 같은 염기, 또는 탄산염으로 조절될 수 있다. pH 조정에 유용한 산은 예를 들어 염산 또는 황산을 포함하나, 이들에 제한되지 않는다.
용어 "약제학적 조성물"은 담체를 구성하는 활성 성분(들) 및 불활성 성분(들)을 포함하는 제품뿐만 아니라, 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 복합화 또는 응집화로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 본원에 기술된 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직간접적으로 생성되는 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "일회용 용기"는 전체 내용물 또는 실질적으로 전체 내용물을 전달하는 단일 작업에 사용되도록 의도되며 무균 환경에서 의약품을 수용하는 밀봉된 약제학적으로 제조된 용기를 지칭한다. 일회용 용기는 일반적으로 방부제가 없으며, 여러 번 옮기려고 시도하는 경우, 단기간(즉 무균 환경이 최초 파기된 후 약 8 내지 10 시간 미만) 내에 완료되어야 한다. 일부 측면에서, 일회용 용기는 이를 필요로 하는 하나의 대상체에게 모든 내용물을 투여하는 데 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 일회용 용기는 이를 필요로 하는 한 명 이상의 대상체에게 투여하는 데 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "믹싱(mixing)"은 혼합(admixing), 접촉, 블렌딩, 교반 또는 혼합, 믹싱, 블렌딩, 교반 등을 가능하게 하는 것을 의미한다.
용어 "용존 산소"는 조성물의 수성 담체에서 발견되는 산소를 의미한다. 용존 산소와 구별되는 것은 헤드스페이스 산소이다. 본원에서 사용되는 용어 "헤드스페이스 산소"는 조성물을 포함하는 밀봉된 용기의 헤드스페이스 부피에서 발견되는 산소를 의미한다.
본 명세서의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서, 본 명세서에 기재된 다양한 실시예에 대해 다양한 수정 및 변경이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 다양한 실시예는 본 교시내용의 범위 내에서 다양한 실시예의 다른 수정 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다.
아래 제목은 어떤 식으로든 개시내용을 제한하려는 것이 아니다. 임의의 제목 하의 실시 예는 임의의 다른 제목 하의 실시 예와 함께 사용될 수 있다.
미량 원소를 함유하는 주사가능한 비경구 영양제는 장기간 동안 안정적이어서, 빈번한 혼합과 관련된 시간 및 비용을 감소시킨다. 주사가능한 비경구 영양제를 혼합하기 위해 의료 시설을 자주 방문하지 않아도 되므로, 환자와 간병인의 삶의 질도 향상된다. 미량 원소를 함유한 주사가능한 비경구 영양제는 장기간 동안 안정적이기 때문에, 일일 투여량 또는 배치로 제조될 수 있다.
예를 들어, 본원의 하나 이상의 미량 원소를 함유하는 PN이 최대 14일 동안 냉장 상태에서 안정적인 것으로 밝혀졌기 때문에, 이제 의료 서비스 제공자(예를 들어, 약사)는 한 명 이상의 환자를 위하여 비경구 영양제의 일일 투여량을 배치로 제조할 수 있고, 예를 들어 특정 환자를 위해 일주일 이상의 공급량을 혼합 및 조제할 수 있으므로, 이제 약사가 환자에게 투여되는 시간에 근접해서 비경구 영양제를 매일 혼합할 필요가 없게 되고, 이는 그러한 필요를 제거하고 비용 또한 절감된다. 또한, 의료 시설을 왕복하는 횟수가 줄어든다.
미량 원소
본원은 미량 원소인 아연, 구리, 망간 및 셀레늄 중 적어도 하나를 포함하는 안정적인 주사가능한 조성물의 개발에 관한 것이다. 본원의 미량 원소는 조성물 1mL당, 아연, 구리, 망간 및 크롬 중 적어도 하나의 일일 양이 현재 시판되는 제품보다 적다.
아연, 구리, 망간 및/또는 셀레늄과 같은 미량 원소는 포유동물의 대사 기능과 정상적인 성장 및 발달을 회복하고 유지하는 데 중요하다. 아연은 미량 원소이다. 아연은 탄산탈수효소, 알코올 및 락트산 탈수소효소, 다양한 펩티다아제를 포함하는 수많은 효소의 구성성분이다. 아연은 알칼리성 포스파타제, 락트산 탈수소효소, RNA 및 DNA 폴리머라제를 포함하는 70가지가 넘는 다양한 효소의 보조 인자로 확인되었다. 아연은 상처 치유를 촉진하고 정상적인 성장 속도, 정상적인 피부 수분 및 미각과 후각을 유지하는 데 도움을 준다. 아연은 단백질, 지방 및 탄수화물의 대사; DNA 결합; 유전자 조절; DNA의 RNA로의 전사; 헴, 장쇄 지방산 및 프로스타글란딘의 합성; 콜레스테롤 수송; 세포막 지질의 안정화; 성적 성숙과 번식; 및 면역 기능을 포함하여, 대부분의 중앙 대사 경로에 관여하는 여러 금속 효소에 참여하는 필수 영양소로 간주된다.
구리는 미량 원소이다. 구리는 철 운반체 단백질인 트랜스페린의 적절한 형성에 필요한 산화 효소인 혈청 세룰로플라스민의 보조 인자로서 필수적이다. 구리는 또한 정상적인 적혈구 및 백혈구 형성 속도를 유지하는 데 도움이 된다. 구리의 대사 기능은 티로시나아제, 요산산화효소, 도파민-β-하이드록실라아제, 아민산화효소, 시토크롬 산화효소 및 세포질 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(후자의 경우 아연과 함께)에서 그 존재와 관련된다. 구리는 결합 조직 형성; 철(예를 들어, 세룰로플라스민), 콜레스테롤 및 포도당의 대사; 미엘린 합성; 뇌에서 도파민의 노르에피네프린으로의 전환, 세로토닌 합성, 멜라닌 색소 형성; 면역 체계에 참여하는 항산화제에 관여하는 금속 효소에 포함된다.
망간은 미량 원소이다. 망간은 포스포글루코뮤타제, 콜린 에스테라제, 산화성 β-케토-데카르복실라제, 특정 펩티다제 및 근육 ATPase와 같은 많은 효소에 대한 활성화 기능을 갖는 것으로 간주된다. 망간은 다당류 폴리머라아제, 간 아르기나아제, 콜린에스테라아제 및 피루브산 카르복실라아제와 같은 효소의 활성제이다. 망간은 에너지 방출, 지방산 및 콜레스테롤 합성, 간에서 지질 방출과 관련된 금속 효소에 포함된다.
셀레늄은 미량 원소이다. 셀레늄은 글루타티온 퍼옥시다제 경로의 일부로, 세포 대사에서 생성되는 과산화물로 인한 산화적 손상으로부터 세포 구성 요소를 보호한다. 셀레늄은 하이드로퍼옥사이드의 분해를 촉매하는 효소인 글루타티온 퍼옥시다제의 활성 부위에 통합되며, 항산화제인 비타민 E와 대사적 상호 관계를 갖는다(Vanek et al., A.S.P.E.N Position Paper, Nutrition in Clinical Practice, Vol. 27, No. 4, pp. 440-491, Aμgust 2012).
다양한 실시예에서, 본원에 기재된 주사가능한 조성물은 주사가능한 조성물 1mL당, 물, 약 800μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 40μg 내지 약 400μg의 구리, 약 4μg 내지 약 90μg의 셀레늄, 및 약 1μg 내지 약 80μg의 망간을 포함한다. 많은 실시예에서, 본원에 기재된 주사가능한 조성물은 주사가능한 조성물 1mL당, 물, 약 2000μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 200μg 내지 약 400μg의 구리, 약 30μg 내지 약 90μg의 셀레늄, 및 약 20μg 내지 약 80μg의 망간을 포함한다. 일부 실시예에서, 아연은 약 800μg, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, 약 4000μg까지의 양이다. 일부 실시예에서, 구리는 약 40μg, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 약 400 μg까지의 양이다. 다른 실시예에서, 셀레늄은 약 4μg, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 약 90μg까지의 양이다. 또 다른 실시예에서, 망간은 약 1μg, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20μg, 30, 40, 50, 60, 70, 약 80μg까지의 양이다. 다양한 실시예에서, 본원에 기재된 주사가능한 조성물은 주사가능한 조성물 1mL당, 물, 약 2000μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 200μg 내지 약 400μg의 구리, 약 30μg의 구리, 약 90μg의 셀레늄, 및 약 20μg 내지 약 80μg의 망간을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성된다.
일부 실시예에서, 주사가능한 조성물은 주사가능한 조성물 1mL당, 3,000μg의 아연, 300μg의 구리, 60μg의 셀레늄, 및 55μg의 망간을 포함한다. 다른 실시예에서, 주사가능한 조성물은 주사가능한 조성물 1mL당, 3,000μg의 아연, 300μg의 구리, 60μg의 셀레늄 및 55μg의 망간으로 필수적으로 구성되거나 구성된다. 이들 실시예는 성인 또는 소아 환자에게 적용가능한 비경구 영양제에 대한 첨가제로서 유용하다. 다른 실시예에서, 주사가능한 조성물은 비경구 영양제의 약 250mL 내지 4000mL당, 아연 1000μg, 구리 60μg, 셀레늄 6μg 및 망간 3μg을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 미량 원소 주사가능한 조성물은 비경구 영양제의 약 250mL 내지 4000mL당, 아연 1000 μg, 구리 60 μg, 셀레늄 6 μg 및 망간 3 μg으로 필수적으로 구성되거나 구성된다. 이들 실시예는 신생아 환자에게 적용가능한 비경구 영양제에 대한 첨가제로서 유용하다.
다양한 양태에서, 주사가능한 조성물은 미량 원소 중 단 하나, 예를 들어 아연, 구리, 망간 또는 셀레늄만을 포함한다. 적어도 하나의 구리는 약 0.23 중량% 내지 약 1.33 중량%로 포함될 수 있다. 적어도 하나의 구리는 약 0.03 중량% 내지 약 0.13 중량%로 포함될 수 있다. 적어도 하나의 망간은 약 0.0055 중량% 내지 약 0.013 중량%로 포함될 수 있다. 적어도 하나의 셀레늄은 약 0.002 중량% 내지 약 0.02 중량%로 포함될 수 있고, 물은 주사가능한 조성물의 총 중량을 기준으로, 주사가능한 조성물의 약 96 중량% 내지 약 99.66 중량%로 포함될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 적어도 하나의 아연은 약 0.3 중량%로 포함되고, 구리는 약 0.03 중량%로 포함되고, 망간은 약 0.0055 중량%로 포함되고, 셀레늄은 약 0.006 중량%로 포함되고, 또는 물은 주사가능한 조성물의 총 중량을 기준으로 주사가능한 조성물의 약 99.66 중량%로 포함된다.
이들 주사가능한 조성물은 불순물을 거의 또는 전혀 함유하지 않지만, 일부 양태에서, 이들 조성물은 약 1μg/mL를 초과하지 않는 양의 크롬 불순물을 포함할 수 있고, 다른 양태에서, 0.5μg/mL를 초과하지 않는 양의 크롬 불순물을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 미량 원소 조성물은 크롬을 거의 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않는다. 존재하는 크롬은 불순물로서 존재할 수 있고, 약 1μg/mL를 초과하지 않고, 다른 실시예에서 0.5μg/mL를 초과하지 않고, 다른 실시예에서 약 0.25μg/mL를 초과하지 않고, 다른 실시예에서 0.1 μg/mL를 초과하지 않는다. 다른 실시예에서, 주사가능한 조성물은 약 0.0001μg/mL 내지 약 0.25μg/mL의 크롬을 함유한다. 많은 경우에, 본 개시내용의 주사가능한 조성물은 임의의 검출가능한 크롬을 함유하지 않거나 크롬을 전혀 함유하지 않는다. 따라서, 미량 원소가 PN에 첨가될 때(예를 들어, 1리터 이상의 PN), PN은 크롬이 첨가되지 않을 것이지만, 일부 실시예에서는 약 0.0001μg/mL 내지 약 0.25μg/mL의 크롬 불순물을 함유할 수 있거나, 또는 또는 일부 실시예에서는, 크롬을 전혀 함유하지 않는다.
일부 실시예에서, 크롬은 약 0.15μg/mL, 0.14μg/mL, 0.13μg/mL, 0.12μg/mL, 0.11μg/mL, 0.10μg/mL, 0.09μg/mL, 0.08μg/mL, 0.07μg/mL, 0.06μg/mL, 0.05μg/mL, 0.04μg/mL, 0.03μg/mL, 0.02μg/mL 내지 약 0.01μg/mL 이하 또는 그 이하의 양으로, 미량 원소 조성물 또는 미량 원소 조성물 자체를 함유하는 PN에 존재할 수 있다. 따라서, 본 실시예에서는 크롬이 없거나 적은 것이 바람직하다.
일부 실시예에서, 본원의 미량 원소 조성물은 첨가된 크롬을 갖지 않거나, 검출가능한 크롬을 갖지 않거나, 크롬을 전혀 갖지 않는다.
많은 양태에서, 조성물 내의 아연은 원소 아연이고, 구리는 원소 구리이고, 셀레늄은 원소 셀레늄이고, 망간은 원소 망간이고, 물은 주사용 멸균수이다. 다른 경우에, 아연 원소는 황산아연 또는 황산아연 7수화물로부터 얻어지고, 원소 구리는 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물로부터 생성되고, 원소 망간은 황산망간 또는 황산망간 1수화물로부터 얻어지고, 원소 셀레늄은 아셀렌산으로부터 얻어진다. 본원에 기재된 주사가능한 조성물은 일부 측면에서 황산아연 7수화물로부터 얻은 아연을 함유하며, 여기서 아연은 약 2.5 내지 약 7mg/일의 투여량이다. 구리는 황산구리(Ⅱ) 5수화물로부터 얻을 수 있으며, 약 0.3 내지 약 1.5mg/일의 투여량이고, 망간은 황산망간 1수화물이며, 약 0.015 내지 약 0.08mg/일의 투여량이고, 셀레늄은 아셀렌산이며, 약 20 내지 약 60μg/일의 투여량이다. 다른 측면에서, 주사가능한 조성물은 황산아연 7수화물로부터 얻은 아연을 함유하며, 여기서 아연은 약 2.5 내지 약 7mg/일의 투여량이고, 구리는 황산구리(Ⅱ) 5수화물로부터 얻어지며, 약 0.5 내지 약 1.5mg/일의 투여량이고, 망간은 황산망간1수화물로부터 얻어지며, 약 0.15 내지 약 0.8mg/일의 투여량이고, 셀레늄은 아셀렌산으로부터 얻어지며, 약 20 내지 약 40 μg/일의 투여량이다.
다양한 양태에서, 본원 조성물의 미량 원소는 주사가능한 조성물 1 mL당, 약 13.1mg(13000μg) 내지 약 13.3mg 양의 황산아연 또는 황산아연 7수화물, 약 1.1mg 내지 약 1.2mg 양의 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물, 약 0.16mg 내지 약 0.18mg 양의 황산망간 또는 황산망간 1수화물, 및 약 95 μg 내지 약 99 μg 양의 아셀렌산을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 또는 구성된다. 다른 양태에서, 주사가능한 조성물에서, 미량 원소는 주사가능한 조성물 1 mL당, 약 13.1mg(13000μg) 내지 약 13.3mg 양의 황산아연 또는 황산아연 7수화물, 약 1.1mg 내지 약 1.2mg 양의 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물, 약 0.016mg 내지 약 0.018mg 양의 황산망간 또는 황산망간 1수화물, 및 약 95 μg 내지 약 99 μg/1 mL 양의 아셀렌산을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성된다. 또 다른 측면에서, 주사가능한 조성물 1mL당, 황산아연 또는 황산아연 7수화물은 약 13.2mg의 양이고, 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물은 약 1.179mg의 양이고, 황산망간 또는 황산망간 1수화물은 약 0.169mg이고, 아셀렌산은 약 98μg의 양이다.
미량 원소에 사용하기 위한 황산아연 7수화물은 미국 뉴저지주 필립스버그 소재의 Avantor Performance Materials, LLC에서 입수할 수 있다. 미량 원소에 사용하기 위한 황산구리(Ⅱ) 5수화물 USP는 독일의 Merck KGa에서 입수할 수 있다. 미량 원소에 사용하기 위한 황산망간 1수화물은 독일의 Merck KGa에서 입수할 수 있다. 미량 원소에 사용하기 위한 아셀렌산은 Sigma Aldrich에서 입수할 수 있다.
다양한 측면에서, 본원에 기재된 주사가능한 조성물은 약 1.0 내지 약 5의 pH를 갖는다. 다른 측면에서, 주사가능한 조성물은 약 1.5 내지 약 3.5 또는 약 1.5 내지 약 4.0의 pH를 갖는다. 많은 측면에서, 본원에 기술된 미량 원소 조성물의 pH는 약 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9. 5.0로부터 변할 수 있다. 일부 실시예에서, 수산화나트륨 또는 황산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다.
일부 실시예에서, 다중 원소 및/또는 단일 실체 미량 원소 주입을 위한 pH 리밋은 아래 표 1에 나열되어 있다.
표 1 - pH 유용한 리밋
Figure pct00001
본원의 조성물은 무방부제 조성물, 멸균 조성물, 또는 비경구 영양제에 주사되거나 첨가되도록 설계된 즉시 사용 가능한 주사가능한 수성 조성물 중 적어도 하나일 수 있다. 그러나, 일부 실시예에서, 조성물은 방부제를 포함할 수 있다. 방부제는 경우에 따라 주사가능한 조성물의 총 중량을 기준으로 0.9 중량% 양의 벤질 알코올일 수 있다.
미량 원소의 주사가능한 조성물은 단일 투여량 바이알에 분배될 수 있거나 다중 투여량 바이알에 분배될 수 있다. 본원의 미량 원소 조성물은 종종 2mL 단일 투여 무방부제 바이알에 1mL 충전으로 제공된다. 많은 경우에, 바이알은 약 1mL, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 약 10mL까지의 유체를 수용할 수 있다. 경우에 따라, 바이알은 파이렉스 유리로 제조되거나, 내부 표면을 실리카로 분무하거나 코팅하거나, 플라스틱 재료로 제조될 수 있다. 이는 미량 원소 치료가 필요한 환자 체중의 0.6 μg/kg를 초과하지 않는 양으로 또는 정맥내(IV) 주사액의 25 μg/L 이하로, 유리 바이알에서 잠재적으로 침출될 수 있는 알루미늄의 양을 최소화하기 위한 것이다. 경우에 따라, 알루미늄의 양은 약 0.1μg/mL 내지 약 0.6μg/mL의 알루미늄까지 다양할 수 있다. 다른 경우에는 알루미늄이 존재하지 않으므로, 부재이다.
다양한 실시예에서, 주사가능한 조성물은 주사가능한 조성물 1mL당, 물, 약 2000μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 200μg 내지 약 400μg의 구리, 약 30μg 내지 약 90μg의 셀레늄, 및 약 20μg 내지 약 80μg의 망간을 포함하고, 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나를 포함하는 비경구 영양제의 성분 또는 첨가제로 사용될 수 있다. 비경구 영양제는 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 적어도, (i) 아미노산은 라이신 염산염, 페닐알라닌, 류신, 발린, 트레오닌, 메티오닌, 이소류신, 트립토판, 알라닌, 아르기닌, 글리신, 프롤린, 히스티딘, 글루탐산, 세린, 아스파르트산, 티로신 또는 이들의 혼합물을 포함하고; (ii) 덱스트로스는 덱스트로스 1수화물을 포함하고; (iii) 지질은 대두유, 인지질, 글리세린 또는 이들의 혼합물을 포함하고; 또는 (iv) 전해질은 아세트산나트륨 3수화물, 염화칼륨, 염화나트륨, 아세트산칼륨, 무수 글리세로인산나트륨, 황산마그네슘 7수화물, 염화칼슘 2수화물, 글루콘산칼슘 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 생성된 비경구 영양제(PN) 조성물은 약 3.5 내지 약 7.9 범위의 pH를 가질 수 있다.
본 개시내용에 기재된 주사가능한 PN 조성물은 또한 비발열성 용액일 수 있다. 전혀 예기치 않게도, 비경구 영양제에 미량 원소를 포함하면, 적어도 약 14일까지 동안 약 2℃ 내지 약 8℃에서 저장될 때, 비경구 영양제가 안정적일 수 있다는 것이 발견되었다. 일부 경우에, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 비경구 영양제는 약 5.86 내지 약 5.50의 pH를 유지할 수 있다. 더욱이, 다른 경우에, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 비경구 영양제는 (i) 10μm보다 큰 mL당 12개 이하의 입자; 또는 (ii) 25 μm보다 큰 mL당 2개 이하의 입자 중 적어도 하나를 포함한다.
리터당 0.2mL 내지 1mL의 미량 원소 주입을 함유하는 비경구 영양제 용액은 예를 들어, 약 0.2μg/L 내지 약 6μg/L의 일일 노출량 및 이를 초과하지 않는, 전혀 포함하지 않거나 무시할 수 있는 양의 알루미늄을 가질 수 있다.
많은 실시예에서, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 비경구 영양제는 미생물 성장을 나타내지 않는다. 그렇지 않을 경우, 비경구 영양제 조성물에서 성장할 수 있는 미생물은 S. 아우레우스(S. aureus), P. 에루기노사(P. aerμginosa), 대장균(E. coli), C. 알비칸스(C. albicans), A. 브라실리엔시스(A. brasiliensis) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본원에 기술된 다른 조성물과 마찬가지로, 미량 원소를 포함하는 비경구 영양제 조성물은 전형적으로 약 50mL 내지 약 4000mL 용기에 분배된다. 비경구 영양제는 약 50mL 용기에서 약 4000mL까지 더 큰 용량의 비경구 영양제를 담을 수 있는 유리, 폴리비닐 클로라이드, 디(2-에틸헥실)프탈레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리카보네이트, 폴리올레핀 또는 이들의 조합 내에 있을 수 있다. 비경구 영양제 용기는 비경구 영양제 용기에 미량 원소 및/또는 다른 첨가제를 주입하기 위한 적어도 하나의 포트를 가질 수 있다.
미량 원소는 비경구 영양제에 첨가되기 전에, 일회용 바이알 또는 앰플 또는 비경구 의약품에 허용되는 마개 및/또는 캡을 갖는 바이알을 포함하는 용기에 존재할 수 있다. 많은 측면에서, 미량 원소는 1mL 단일 투여량 바이알 또는 10mL 다중 투여량 바이알에 넣을 수 있다. 바이알 또는 앰플은 성형 유리, 실리카로 코팅된 유리 또는 폴리프로필렌으로 제조될 수 있다.
미량 원소 조성물은 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물 중 하나에 첨가될 수 있고, 환자에게 비경구적으로(예를 들어, 정맥내로) 투여될 수 있다. 전형적으로, 미량 원소 조성물은 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 미량 원소 조성물은 비경구 영양제에 첨가될 수 있고 정맥내로 투여될 수 있으며, 여기서 약 100mL 내지 4000mL는 예를 들어, 약 4시간 내지 24시간, 또는 약 8시간 내지 48시간에 걸쳐 환자에게 IV 주입을 통해 투여될 수 있다.
비경구 영양제 조성물
비경구 영양제는 생명 유지에 필요한 영양분을 정맥으로 투여하기 위한 용액을 지칭한다. 비경구 영양제는 성인 환자뿐만 아니라 소아 및/또는 신생아 환자를 위해 준비될 수 있다.
하나 이상의 미량 원소가 비경구 영양제에서 아미노산, 덱스트로스, 지질 및/또는 전해질에 첨가될 수 있다. 비경구 영양제의 아미노산, 덱스트로스, 지질 및/또는 전해질은 예를 들어, 다음과 같은 상업적으로 시판되는 영양제 제품일 수 있다: AminoProtect®(필수 및 비-필수 아미노산, Anazao Health Corp.), Aminosy® II(칼슘 함유 덱스트로스 주사액 내 전해질 함유 아미노산 주사액, Hospira, Inc.), Aminosyn® II/Electrolytes(칼슘 함유 덱스트로스 주사액 내 전해질 함유 아미노산 주사액, Hospira Inc.), Aminosyn® M(전해질 함유 결정형 아미노산 용액, Hospira Inc.), Aminosyn®(전해질 함유 결정형 아미노산 용액, Hospira Inc.), Aminosyn®-HBC(무황산염, 아미노산 주사액 높은 분지쇄, Hospira Inc.), Aminosyn®-PF(무황산염, 아미노산 주사액-소아 처방(formula), Hospira Inc.), Aminosyn®-RF(무황산염, 아미노산 주사액 5.2% 신장 처방, Hospira Inc.), Aminosyn®/Electrolytes(전해질 함유 필수 및 비-필수 아미노산 주사액, Hospira Inc.), BranchAmin®(필수 아미노산 이소류신, 류신 및 발린의 분지쇄 아미노산 용액, Baxter Healthcare Corp.), Clinimix® E/Dextrose(아미노산/덱스트로스 2.75/10, Baxter Healthcare Corp.), Clinimix® E/Dextrose(아미노산/덱스트로스 2.75/5, Baxter Healthcare Corp.) .), Clinimix® E/Dextrose(아미노산/덱스트로스 4.25/10, Baxter Healthcare Corp.), Clinimix® E/Dextrose(아미노산/덱스트로스 4.25/25, Baxter Healthcare Corp.), Clinimix® E/Dextrose(아미노산/덱스트로스 4.25/5, Baxter Healthcare Corp.), Clinimix® E/Dextrose(아미노산/덱스트로스 5/15, Baxter Healthcare Corp.), Clinimix® E/Dextrose(아미노산/덱스트로스 5/20, Baxter Healthcare Corp.), Clinimix® E/Dextrose(아미노산/덱스트로스 5/25, Baxter Healthcare Corp.), Clinimix® N14G30E(전해질 함유 아미노산 용액 및 칼슘 함유 포도당 용액, Baxter Healthcare Corp.), Clinimix® N9G15E(전해질 함유 아마노산 용액 및 염화칼슘 함유 포도당 용액, Baxter Healthcare Corp.), Clinimix® N9G20E(주사용 덱스트로스 10% 용액에 전해질이 포함된 2.75% 아미노산 용액, Baxter Healthcare Corp.), Clinimix®/Dextrose(아미노산 /덱스트로스 2.75/5, Baxter Healthcare Corp.), Clinimix®/Dextrose(아미노산/덱스트로스 4.25/10, Baxter Healthcare Corp.), Clinimix®/Dextrose(아미노산/덱스트로스 4.25/20, Baxter Healthcare Corp.), Clinimix®/Dextrose(아미노산/덱스트로스 4.25/25 , Baxter Healthcare Corp.), Clinimix®/Dextrose(아미노산/덱스트로스 4.25/5, Baxter Healthcare Corp.), Clinimix®/Dextrose(아미노산/덱스트로스 5/15, Baxter Healthcare Corp.), Clinimix®/Dextrose( 아미노산/덱스트로스 5/20, Baxter Healthcare Corp.), Clinimix®/Dextrose(아미노산/덱스트로스 5/25, Baxter Healthcare Corp.), Clinisol® SF(아황산염 없는 아미노산 주사액, Baxter Healthcare Corp.), Clinolipid®(지질 주사형 에멀젼, Baxter Healthcare Corp.), Delflex®(주사용 증류수 내의 덱스트로스 및 전해질의 복막 투석액(표준 및 저마그네슘/저칼슘, Fresenius Medical Care North America), Elcys®(시스테인 염산염 주사액, Excela Pharma Science, LLC), FreAmine® HBC(아미노산 주사액, B. Braun Medical Inc.), FreAmine® III(아미노산 주사액, B. Braun Medical Inc.), Hyperlyte® CR(다-전해질 농축액, B. Braun Medical Inc.), Hepatamine®(아미노산 주사액, B. Braun Medical Inc.), Intralipid®(정제 콩기름, 정제 계란 지질 및 무수 글리세롤, Baxter healthcare Corp.), Isolyte® M in dextrose(5% 덱스트로스 내의 다중 전해질 주사액, B . Braun Medical Inc.), Isolyte® P in dextrose(5% 덱스트로스 내의 다중 전해질 주사액, B. Braun Medical Inc.), Isolyte® S in dextrose(다중 전해질 주사액, B. Braun Medical Inc.), Kabiven®(아미노산, 전해질, 덱스트로스 및 지질 주사 가능 에멀젼, Fresenius Kabi), Liposyn® II(5% 홍화유, 5% 대두유, 최대 1.2% 계란 인지질 함유 정맥 지방 에멀젼, Hospira, Inc.), NephrAmine®(필수 아미노산 주사액, B. Braun Medical Inc.), Novamine®(필수 및 비-필수 아미노산의 15% 아미노산 주사액, Hospira Inc.), Nouress®(시스테인 염산염 주사액, Avadel Legacy Pharmaceuticals, LLC), Nutrilipid®(식물성 지방 에멀젼, B. Braun Medical Inc.), Nutrilyte® Pro(다중 전해질 주사액, American Regent Inc.), Nutrilyte® II(다중 전해질 주사액, American Regent Inc.), Omegaven®(어유 트리글리세리드, Fresenius Kabi), Perikabiven®(아미노산, 전해질, 덱스트로스 및 지질 주입 가능한 에멀젼, Fresenius Kabi USA, LLC), Plasma-Lyte® 56(다중 전해질 및 덱스트로스 주사액, 유형 1, USP Baxter Healthcare Corporation), Plasma-Lyte 148®(다중 전해질 및 덱스트로스 주사액, 유형 1, USP Baxter Healthcare Corporation), Procalamine®(전해질 함유 3% 아미노산 및 3% 글리세린 주사액, B. Braun Medical Inc.), Plenamine®(15% 아미노산 주사액, B . Braun Medical Inc.), Premasol®(아황산염 없는 아미노산 주사액, Baxter Healthcare Corp.), Prosol®(아미노산 주사액, Baxter Healthcare Corp.), Renamin®(아미노산 주사액, Baxter Healthcare Corp.), 링거주사액, SMOFlipid(어유 및 식물성 지방 에멀젼, Fresenius Kabi), Synthamin® 17(10% 아미노산 주입 제품, Baxter Healthcare Corp.), Travasol®(정맥용 아미노산 주사액, Baxter Healthcare Corp.), TrophAmine®(아미노산 주사액, B. Braun Medical Inc.), 덱스트로스, 염화나트륨, 염화칼슘, 염화칼륨, 염화마그네슘, 아세트산나트륨, 또는 이들의 조합.
소아 환자에 대한 투여 권장량은 체중을 기준으로 하고, 표 2에 나타낸 바와 같이 하루에 0.2 mL 내지 0.8 mL 범위이며, 여기서 MDD는 최대 일일 투여량(mL)을 나타낸다.
표 2 - 투여량
Figure pct00002
비경구 영양제는 장관 영양 공급을 받을 수 없거나 용인할 수 없는 신생아를 지원하는 필수적인 부분이 되었다. 공급 관행은 일반적으로 출생 체중을 기준으로 하며, 가장 작은 영아는 출생 후 가장 오랜 시간 동안 비경구 영양제를 투여받는다. 일반적으로, 신생아에는 출생 후 처음 4주 동안의 영아가 포함된다. 만삭 신생아의 추정 체중은 약 3kg에서 5kg 미만이며, 조산 신생아의 추정 체중은 3kg 미만이다. 신생아에는 또한 매우 낮은 출생 체중(체중이 1500g 미만인 신생아)과 극도로 낮은 출생 체중(체중이 1000g 미만인 신생아)이 포함된다. 이러한 신생아 영아는 영양 요구 사항이 충족되지 않으면, 출생 후 성장 장애에 취약하다. 미숙아의 출생 후 성장 불량은 어린 시절의 부정적인 신경 발달 결과와 관련이 있다. 따라서, 초기 비경구 영야제는 장낸 영양 공급이 가능하지 않거나 차선책일 때, 미숙아 및 만삭 신생아에게 적절한 단백질과 에너지를 제공하는 데 가장 중요하다. 따라서, 본 출원인은 성인, 소아, 신생아 등 다양한 환자들에게 사용할 수 있는 안정적인 비경구 영양제를 제조하였다.
PN의 영양 성분은 덱스트로스, 아미노산, 지방, 전해질, 종합 비타민, 미량 원소 및 물을 포함한다. PN 용액 또는 조성물의 종합 비타민 및 미량 원소의 함량 및 양과 관련하여, 미국 비경구 및 장관 영양 학회(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition, A.S.P.E.N.)의 권장 사항을 준수한다. A.S.P.E.N. 권장사항에 따라, 비경구 영양제인 주사가능한 조성물이 제공된다. 본원의 비경구 영양제 또는 비경구 영양제 조성물은 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나, 및 아연, 구리, 셀레늄 및 망간 중 적어도 하나를 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성되는 미량 원소 성분을 포함한다. 이는 일부 경우에, 비경구 영양제는 아연, 구리, 망간 또는 셀레늄과 같은 미량 원소 중 하나만을 포함함을 의미한다. 다른 경우에, 비경구 영양제는 하나 이상의 미량 원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 아연과 구리만, 또는 이들 원소 4가지 모두를 포함할 수 있다.
다양한 실시예에서, 임의의 미량 원소 조성물이 비경구 영양제에 첨가되기 전에, 비경구 영양제는 미량의 아연, 구리, 망간 및 크롬을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 비경구 영양제는 내재적으로 및/또는 불순물로서, 약 750μg/L 미만의 양의 아연, 75μg/L 미만의 양의 구리, 15μg/L 미만의 양의 셀레늄, 13.7μg/L 미만의 양의 망간, 0.25μg/mL 미만의 양의 크롬을 포함할 수 있다.
다양한 측면에서, 비경구 영양제는 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 약 800μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 40μg 내지 약 400μg의 구리, 약 4μg 내지 약 90μg의 셀레늄, 및 약 1 μg 내지 약 80 μg의 망간을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성된다. 일부 실시예에서, 비경구 영양제는 3,000μg의 아연, 300μg의 구리, 60μg의 셀레늄 및 55μg의 망간을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성된다. 다른 실시예에서, 비경구 영양제는 1,000μg의 아연, 60μg의 구리, 6μg의 셀레늄 및 3μg의 망간을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성된다.
원소 아연은 황산아연 또는 아연 7수화물에 의해 제공될 수 있다. 구리는 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물에 의해 제공될 수 있다. 망간은 황산망간 또는 황산망간 1수화물로부터 제공될 수 있다. 셀레늄은 아셀렌산으로부터 제공될 수 있다. 따라서, 많은 경우에, 비경구 영양제에서, 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 아연은 약 13.1mg 내지 약 13.3mg 양의 황산아연 또는 황산아연 7수화물을 포함하고, 구리는 약 1.1mg 내지 약 1.2mg 양의 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성되고, 망간은 약 0.16mg 내지 약 0.18mg 양의 황산망간 또는 황산망간 1수화물을 포함하고, 셀레늄은 약 95 μg 내지 약 99 μg 양의 아셀렌산을 포함한다.
일부 실시예에서, 비경구 영양제에서, 황산아연 또는 황산아연 7수화물은 약 13.2mg의 양을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성되고, 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물은 약 1.179mg의 양을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성되고, 황산망간 또는 황산망간 1수화물은 약 0.0169mg의 양을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성되고, 아셀렌산은 약 98μg의 양을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성된다.
일부 실시예에서, 각각의 미량 원소는 한 번에 하나씩 PN 용액에 첨가될 수 있고, 본원의 주사액 조성물은 이들 미량 원소 중 하나만, 예를 들어 아연, 구리, 망간 또는 셀레늄만을 함유할 수 있다. 이러한 접근 방식을 통해 예를 들어, 아연 결핍만 있을 수 있지만, 구리, 망간 또는 셀레늄이 부족하지 않은 특정 환자의 필요에 따라 PN 용액을 조정할 수 있다.
일부 실시예에서, 미량 원소는 셀레늄을 포함한다. 일부 실시예에서, 아셀렌산 주사액, USP는 비경구 영양제(PN)를 위해 제공되는 정맥내 용액에 대한 보충물로서 사용하기 위해 지시될 수 있다. PN 용액에 셀레늄을 투여하면, 혈장 셀레늄 레벨을 유지하고, 내인성 저장소(endogenous stores)의 고갈 및 후속 결핍 증상을 예방하는 데 도움이 된다. 각 mL에는 98.0μg의 아셀렌산, USP(60μg의 원소 셀레늄에 상당), 질산, pH 조정(1.8 내지 2.4)을 위한 국민 처방식(National Formulary(NF)) 및 주사용 증류수, 충분한 양(q.s.)의 USP가 함유된다. 일부 실시예에서, 미량 원소 조성물은 셀레늄 또는 아셀렌산을 포함하고, 약 3.5 내지 약 7.9의 pH를 갖는다.
많은 측면에서, 셀레늄은 황산아연 7수화물 13.20mg(아연 3mg에 상당), 황산구리(Ⅱ) 5수화물 1.18mg(구리 0.3mg에 상당), 황산망간 1수화물 169 μg(망간 55 μg에 상당), pH 조정용 황산 및 충분한 양의 주사용 증류수를 함유하는, 다중 미량 원소 제품의 mL당 60μg의 원소 셀레늄 농도로 존재한다. 아셀렌산 주입 이후, USP는 단일 및 다중 미량 용액의 성분으로서 비경구 용액으로 투여될 수 있으므로, 아셀렌산 주입 USP에 대하여, 아연, 구리 및 망간 USP도 포함하는 미량 원소 주입 연구를 활용하는 것이 적절한 것으로 간주되었다.
많은 측면에서, 비경구 영양제는 (i) 라이신 염산염, 페닐알라닌, 류신, 발린, 트레오닌, 메티오닌, 이소류신, 트립토판, 알라닌, 아르기닌, 글리신, 프롤린, 히스티딘, 글루탐산, 세린, 아스파르트산, 티로신 또는 이들의 혼합물을 포함하는 아미노산; (ii) 덱스트로스 1수화물을 포함하는 덱스트로스; (iii) 대두유, 인지질, 글리세린 또는 이들의 혼합물을 포함하는 지질; (iv) 아세트산나트륨 3수화물, 염화칼륨, 염화나트륨, 아세트산칼륨, 무수 글리세로인산나트륨, 황산마그네슘 7수화물, 염화칼슘 2수화물, 글루콘산칼슘 또는 이들의 혼합물을 포함하는 전해질; 및 (v) 물, 일반적으로 주사용 증류수를 포함한다. 다양한 측면에서, 비경구 영양제 용액은 비발열성이다.
다양한 측면에서, 비경구 영양제는 약 3.5 내지 약 7.9로 변하는 pH를 갖는다. 일부 경우에, pH는 약 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.3, 5.5., 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 약 7.9까지 일 수 있다.
놀랍게도, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 최대 약 14일 동안 저장될 때, 본원의 미량 원소 조성물을 포함하는 비경구 영양제는 이러한 특정 기간 동안 제형의 활성제 효능에 실질적인 변화를 겪지 않으면서, 환자에게 투여하기에 적합한 상태 또는 조건으로 안정적으로 유지된다는 것이 밝혀졌다.
일부 실시예에서, 14일의 안정성은 미량 원소 조성물이 실온에서 비경구 영양제에 첨가되는 시점으로부터 측정된다. 일부 실시예에서, 14일의 안정성은 미량 원소 조성물이 실온에서 비경구 영양제에 첨가된 후, 2℃ 내지 약 8℃에서 냉장 보관되는 시점으로부터 측정된다. 일부 실시예에서, 14일의 안정성은 미량 원소 조성물이 실온에서 비경구 영양제에 첨가되고 막 환자에게 투여하려고 하는 시점으로부터 측정되지만, 환자에게 투여되지 않고 이후 14일 동안 2℃ 내지 약 8℃에서 냉장 보관된다.
또한, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장되었을 때, 비경구 영양제는 약 5.86 내지 약 5.50의 pH를 유지하였다. 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 본원의 비경구 조성물은 (i) 10μm보다 큰 mL당 12개 이하의 입자; 또는 (ii) 25 μm보다 큰 mL당 2개 이하의 입자를 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 또는 구성된다. 더욱이, 본 발명의 비경구 영양제가 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 놀랍게도 S. 아우레우스(S. aureus), P. 에루기노사(P. aerμginosa), 대장균(E. coli), C. 알비칸스(C. albicans), A. 브라실리엔시스(A. brasiliensis) 또는 이들의 혼합물과 같은 미생물에 대해 어떠한 현저한 미생물 성장도 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다.
일반적으로, 비경구 영양제는 투여 전에 미량 원소를 첨가하기 위한 별도의 포트를 가질 수 있는 이중 또는 삼중 챔버 주입 백으로 준비될 수 있다. 비경구 영양제 용액(PNS) 내의 알루미늄(Al) 독성은 종종 비경구 영양제가 필요한, 신장 기능이 손상된 많은 환자에게서 문제가 되어 왔다. 21CFR201.323(2019년 4월 1일 개정)에 따라, 연방 의약품국(FDA)은 알루미늄 함량과 관련하여, 비경구 영양제 용액은 신장 장애 환자에게 장기간 투여 시 독성 레벨에 도달할 수 있는 25mcg/L 이하의 알루미늄을 함유하고 있다는 경고를 포함해야 한다고 규정하고 있다. 조산아는 신장이 미성숙하고 알루미늄이 함유된 다량의 칼슘과 인산염 용액이 필요하기 때문에, 위험이 더 크다. 미숙아를 포함하여 신장 장애 환자는 4 내지 5 mcg/kg/일 보다 큰 비경구적 알루미늄 레벨로 투여받으면, 중추신경계 및 뼈 독성과 관련된 레벨로 알루미늄이 축적된다. 더 낮은 투여 속도에서도 조직 부하(loading)가 발생할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 비경구 영양제가 미량 원소 조성물을 성분으로 포함하는지 여부에 관계없이, 미량 원소 또는 미량 원소 조성물 내의 알루미늄의 양은 약 0.1μg/kg, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 약 0.6 μg/kg까지의 1일 노출량으로 유지되어야 하고, 어떤 경우에도 0.6 μg/kg/일을 초과하지 않아야 한다. 많은 경우에, 본원의 비경구 영양제는 알루미늄 및/또는 크롬을 불순물로 포함하지 않는다.
일부 실시예에서, 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나 및 미량 원소를 포함하는 비경구 영양제에, 하나 이상의 주사가능한 비타민이 첨가될 수 있다. 이러한 하나 이상의 주사가능한 비타민은 비경구 영양제에 개별적으로 또는 함께 첨가될 수 있다. 이러한 비타민에는 비타민 A(예를 들어, 레티놀), 비타민 D(예를 들어, 에르고칼시페롤), 비타민 E(예를 들어, dl-알파-토코페릴 아세테이트), 비타민 K(예를 들어, 피토나디온), 비타민 C(예를 들어, 아스코르브산), 니아신아미드, 비타민 B2(예를 들어, 리보플라빈 5-인산 나트륨), 비타민 B1(예를 들어, 티아민), 비타민 B6(예를 들어, 피리독신 HCl), 덱스판테놀(예를 들어, d-판토테닐 알코올), 비오틴, 엽산, B12(예를 들어, 시아노코발라민) 또는 이들의 조합 중 하나 이상이 포함된다.
미량 원소의 첨가 이전 또는 이후에, 비경구 영양제에 첨가될 수 있는 성인용 주사가능한 비타민(INFUVITE® 성인)의 예는 아래에 나열된 2개의 바이알 시스템에 있는 비타민을 포함한다.
Figure pct00003
* 안정제 및 방부제로서 30% 프로필렌 글리콜 및 2% 젠티식산 에탄올아미드 함유; pH 조정용 수산화나트륨; 1.6% 폴리소르베이트 80; 0.028% 폴리소르베이트 20; 0.002% 부틸화 히드록시톨루엔; 0.0005% 부틸화 히드록시아니솔.
** 지용성 비타민 A, D, E 및 K는 폴리소르베이트 80으로 용해된다.
(a) 1mg의 비타민 A는 3,300 USP 유닛과 동등하다.
(b) 5 mcg의 에르고칼시페롤은 200 USP 유닛과 동등하다.
(c) 10mg 비타민 E는 10 USP 유닛과 동등하다.
Figure pct00004
미량 원소의 첨가 이전 또는 이후에, 비경구 영양제에 첨가될 수 있는 소아 주사가능한 비타민의 예는 INFUVITE® 소아과(Pediatric)에서 발견되는 것을 포함한다.
바이알 1의 각 4mL에는 10가지 비타민이 함유되어 있다(아래 참조).
바이알 1의 4mL 내 활성 성분
활성 성분 양
아스코르빈산(비타민 C) 80mg
비타민 A*(팔미틴산염) 2,300IU (0.7mg에 상당)
비타민 D3*(콜레칼시페롤) 400 IU (10mcg에 상당)
티아민(비타민 B1)(염산염) 1.2mg
리보플라빈(비타민 B2)(리보플라빈 5-인산나트륨) 1.4mg
피리독신 HCl(비타민 B6) 1mg
나이아신아마이드 17mg
덱스판테놀(d-판토테닐 알코올) 5mg
비타민 E*(dl-α-토코페릴 아세테이트) 7IU (7mg에 상당)
비타민 K1* 0.2mg
*폴리소르베이트 80은 오일-용해성 비타민 A, D, E 및 K를 수용성화하는 데 사용된다.
바이알 1의 불활성 성분: 50mg의 폴리소르베이트 80, pH 조정을 위한 수산화나트륨 및/또는 염산, 주사용 증류수. 바이알 2의 각 1mL에는 3가지 비타민이 함유된다(아래 참조).
바이알 2의 1mL 내 활성 성분
활성 성분 양
엽산 140mcg
비오틴 20mcg
비타민 B12(시아노코발라민) 1mcg
바이알 2의 비활성 성분: 75mg의 만니톨, pH 조정을 위한 구연산 및/또는 구연산나트륨 및 주사용 증류수.
미량 원소용 용기
다양한 실시예에서, 미량 원소를 함유하는 주사가능한 조성물은 용기에 배치된다. 용기는 다양한 부피를 가질 수 있다. 전형적으로, 비경구 용액에 첨가되기 전에, 미량 원소용 용기는 약 1mL 내지 약 10mL의 부피를 가질 수 있다. 일부 예에서, 용기는 약 1mL, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 약 10mL까지의 부피를 가질 수 있다.
미량 원소 조성물이 저장될 수 있는 용기는 약제를 저장하기에 적합한 임의의 용기를 포함한다. 일반적인 용기는 미량 원소 조성물에 대해 불활성일 수 있다. 일부 실시예에서, 실리콘화된 유리 용기와 같은 처리된 유리 용기가 또한 유용하다. 일부 실시예에서, 불활성 및/또는 불활성이 되도록 처리 또는 코팅된 플라스틱 용기가 또한 사용될 수 있다. 적합한 용기는 바이알, 앰플, 병, 카트리지, 주사기, 미리 채워진 주사기, 플라스틱 IV 백 등을 포함한다. 용기는 예를 들어, 고무 마개, 플런저, 뚜껑, 상부 등과 같은 클로저로 밀봉될 수 있다. 적절한 불활성 또는 비-반응성 마개는 여러 상업용 제조업체로부터 얻을 수 있다. 일반적으로, 클로저는 침출물이 거의 또는 전혀 없는 불활성, 비-반응성 재료로 제조될 수 있다. 일부 실시예에서, 클로저는 또한 실리콘화된 폴리머 또는 테플론/플루오로폴리머 코팅/처리된 클로저와 같은 불활성 재료로 코팅되거나 처리된 것들을 포함한다. 본원을 제한하지 않는 일 예로서, 본원에 적합한 고무 클로저는 브로모부틸 고무, 클로로부틸 고무, 플루오로폴리머, 실리콘, 실리콘화 브로모부틸 고무 및/또는 실리콘화 클로로부틸 고무를 포함한다.
비-반응성, 비-엘라스토머 클로저도 미량 원소 조성물에 대해 유용하다. 예를 들어, 비-고무 클로저는 금속 클로저, 또는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 나일론, 폴리우레탄, 폴리염화비닐, 폴리아크릴레이트, 폴리카보네이트 등과 같이, 미량 원소 조성물에 거의 또는 전혀 열화를 일으키지 않거나, 미량 원소 조성물을 거의 또는 전혀 열화시키지 않도록 처리 또는 코팅된 플라스틱 클로저를 포함한다.
많은 측면에서, 본 개시내용의 주사가능한 조성물에 유용한 용기는 단일 사용 바이알 또는 앰플을 포함하거나, 용기는 배리어 코팅된 마개 및/또는 알루미늄 캡을 갖는 바이알을 포함한다. 일부 실시예에서, 바이알 또는 앰플은 성형 유리 또는 폴리프로필렌을 포함한다. 다른 경우에, 본 개시내용의 주사가능한 조성물을 위한 용기는 다양한 재료로 제조될 수 있다. 비-제한적 재료는 산소 침투를 방지하고 조성물에 대한 알루미늄, 중금속 및 음이온 오염을 최소화할 수 있다면, 유리, 플라스틱(예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 폴리카보네이트 등) 등을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 용기는 주로 정맥내 사용을 위한 플라스틱 용기인 갤럭시 용기로도 알려진 다층 플라스틱(PL 2501, PL 2040)으로 제조된다. 용액은 용기의 폴리에틸렌 층과 접촉하며, 만료 기간 내에 플라스틱의 특정 화학 성분이 매우 소량으로 침출될 수 있다. 일부 실시예에서, 용기는 저장 동안 알루미늄과 같은 오염 물질을 최소화하는 플라스틱일 수 있다.
다른 양태에서, 용기는 일회용 1mL 바이알, 예를 들어 주사가능한 제품용 유형 I 유리 바이알로서, 유리로 제조될 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 또한 유리 바이알 또는 앰플, 예를 들어 일회용 1 mL 유리 바이알 또는 앰플에 저장될 수 있다. 다양한 실시예에서, 용기는 유형 I 유리(예를 들어, 성형 유리, 튜빙 유리, 실리카로 코팅된 유리 등), 플라스틱(예를 들어, 폴리프로필렌, COC, COP, 다중-쉘 등과 같은 폴리머 재료) 등일 수 있다. 일부 실시예에서, 유형 I 유리는 비교적 불활성이고 내화학성이 우수한 보로실리케이트 유리일 수 있다.
일부 경우에, 주사가능한 조성물은 일회용 용기, 예를 들어 일회용 바이알 또는 앰플일 수 있는 용기 내로 분배되거나, 용기는 배리어 코팅된 마개 및/또는 알루미늄 캡을 갖는 바이알을 포함한다. 전술한 바와 같이, 바이알 또는 앰플은 성형 유리 또는 폴리프로필렌으로 제조될 수 있다. 용기는 선택적으로 광 배리어를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 광 배리어는 파우치 위에 배치된 알루미늄 재료일 수 있다.
미량 원소의 주사가능한 조성물은 예를 들어, 1mL 단일 투여량 바이알에 분배될 수 있거나, 10mL 다중 투여량 바이알에 분배될 수 있다. 경우에 따라, 바이알은 파이렉스 유리로 제조되거나, 실리카로 분무 또는 코팅되거나, 플라스틱 재료로 제조될 수 있다. 이는 미량 원소 치료가 필요한 환자의 체중의 0.6μg/kg을 초과하지 않는 일일 노출량 또는 25μg/L 이하의 정맥내(IV) 주입으로 유리 바이알에서 잠재적으로 침출될 수 있는 알루미늄의 양을 최소화하기 위함이다. 경우에 따라, 알루미늄의 일일 노출량은 약 0.1μg/kg 내지 약 0.6μg/kg 알루미늄까지 다양할 수 있다. 다른 경우에, 본원의 주사가능한 조성물에는 검출가능한 알루미늄이 존재하지 않는다.
다중-성분 PN 내의 알루미늄의 양이 25μg/L(CFR 201.323) 미만으로 유지되도록 하기 위해, Gerresheimer Gx®33과 같은 저알루미늄 함량 바이알을 선택하면, 유리 용기로부터 침출되는 알루미늄의 양을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다. West 4432 FluroTec® B2-40 코팅 마개를 사용할 수 있는 이유는 West 4432 FluroTec® B2-40 마개에 활용되는 B2-40 코팅과 함께 FluroTec® 필름의 배리어 기술이 특히 무기 및 유기 침출성 물질을 줄이고 유리(free) 실리콘 오일 없이 윤활성을 제공함으로써, 미립자 오염의 잠재적인 원인을 크게 줄일 수 있기 때문이다. 코팅된 마개가 있거나 없는 유리 바이알을 사용하면, 목표로 하는 24개월의 유효 기간을 제공할 수 있다.
주사가능한 조성물이 담긴 용기는 특정 성분의 레벨에 영향을 미칠 수 있다. 특정 실시예에서, 주사가능한 조성물은 일회용 용기에 동봉될 수 있다. 이러한 용기에는 예를 들어, 바이알, 앰플, 백 또는 주사기가 포함될 수 있다.
전술한 바와 같이, 비경구 영양제 및/또는 미량 원소를 포함하는 주사가능한 조성물의 pH 범위는 약 1.0 내지 약 9이다. 이러한 pH는 유리 용기 내부의 플라스틱 코팅 또는 실리콘 코팅을 파괴할 수 있고, 이는 알루미늄, 중금속 및 음이온이 제품의 유통기한 동안, 특히 제품을 장기간 보관하는 동안 침출될 수 있게 한다.
본 개시내용에 기재된 최종 의약품에서 모니터링되는 원소 불순물은 제한 없이 Cd, Pb, As, Hg, Co, V, Ni, Tl, Au, Pd, Ir, Os, Rh, Ru, Se, Ag, Pt, Li, Sb, Ba, Mo, Cu, Sn 및 Cr를 포함한다. 일부 실시예에서, 미량 원소를 포함하는 주사가능한 조성물 또는 주사가능한 조성물을 포함하는 비경구 영양제는 0.0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0 , 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 약 5.0ppb까지의 이들 불순물을 포함한다. 그러나, 특정 금속 이온의 레벨이 전체 유효 기간 동안 최종 의약품 유닛에서 모니터링되지만, 배치를 준비하는 데 사용되는 USP인 벌크형 주사용 증류수(WFI)에서는 정량화되지 않는다. 오히려, 가용성 금속 및 기타 전해질의 레벨은 전도도 측정을 통해 벌크형 WFI, USP에서 측정된다.
일부 실시예에서, 본원의 주사가능한 미량 원소의 허용 가능한 일일 리밋(PDL, Permitted Daily Limit)은 가능한 한 적은 양으로, 카드뮴, 납, 비소, 수은, 코발트, 바나듐, 니켈, 탈륨, 금, 팔라듐, 이리듐, 오스뮴, 로듐, 루테늄, 은, 백금, 리튬, 안티몬, 바륨, 몰리브덴, 주석, 크롬, 알루미늄, 붕소, 칼슘, 철, 칼륨, 마그네슘, 나트륨, 텅스텐 및/또는 규소를 포함한다.
일부 실시예에서, 본원의 주사가능한 미량 원소의 허용 가능한 일일 리밋(PDL)은 예를 들어, 카드뮴 약 0.4μg/일, 납 약 0.5μg/일, 비소 약 0.4μg/일, 수은 약 0.4μg/일, 코발트 약 0.4μg/일, 바나듐 약 0.4μg/일, 니켈 약 0.4μg/일, 탈륨 약 0.4μg/일, 금 약 0.4μg/일, 팔라듐 약 0.4μg/일, 이리듐 약 0.4μg/일, 오스뮴 약 0.4μg/일, 로듐 약 0.4μg/일, 루테늄 약 0.4μg/일, 은 약 0.4μg/일, 백금 약 0.4μg/일, 리튬 약 0.4μg/일, 안티몬 약 0.4μg/일, 바륨 약 0.4μg/일, 몰리브덴 약 0.4μg/일, 주석 약 0.4μg/일, 크롬 약 0.4μg/일, 알루미늄 약 0.4μg/일, 붕소 약 0.4μg/일, 칼슘 약 0.4μg/일, 철 약 0.4μg/일, 칼륨 약 0.4μg/일, 마그네슘 약 0.4μg/일, 나트륨 약 0.4μg/일, 텅스텐 약 0.4μg/일 및/또는 규소 약 0.4μg/일을 초과하지 않는다.
헤드스페이스 산소
특정 실시예에서, 미량 원소는 용기 내에, 약 0.5% v/v 내지 약 5.0% v/v, 또는 약 0.5% v/v 내지 약 4.0% v/v, 또는 약 0.5% v/v 내지 약 3.5% v/v, 약 0.5% v/v 내지 약 3.0% v/v, 또는 약 0.5% v/v 내지 약 2.5% v/v, 또는 약 0.5% v/v 내지 약 2.0% v/v, 또는 약 0.5% v/v 내지 약 1.5% v/v, 또는 약 0.5% v/v 내지 약 1.0% v/v, 또는 어떤 경우에는 약 0.1% v/v 내지 약 0.5% v/v, 또는 약 0.1% v/v 내지 약 0.4% v/v, 또는 약 0.1% v/v 내지 약 0.3% v /v, 또는 약 0.1% v/v 내지 약 0.2% v/v의 양으로 산소를 포함하는 헤드스페이스 가스를 추가로 포함할 수 있다. 명료함과 논의 및 측정의 용이성을 위해, 이들 값은 제조 시점("시간 0" 데이터 포인트) 또는 시간 0으로부터 최대 1개월 동안 주사가능한 조성물에 대해 취해진 것이다. 시간 0 데이터 포인트로부터 1개월 이후의 추가 시간 포인트는 유사한 헤드스페이스 산소 레벨을 제공할 수 있다.
특정 이론에 구애됨이 없이, 본원에 기재된 주사가능한 조성물의 밀봉된 용기 내의 용존 산소 레벨 및 헤드스페이스 산소 레벨은 저장 수명 동안 일부 시간 포인트에서 평형에 도달할 수 있다. 이러한 평형은 매우 짧은 시간 동안, 즉 몇 초 동안 유지될 수도 있거나, 또는 매우 오랜 시간 동안, 즉 몇 달 동안 유지될 수도 있다. 이러한 평형은 때때로 단순한 교반 또는 흔들림에 의해 방해받을 수 있다. 따라서, 용존 산소 레벨과 헤드스페이스 산소 레벨은 절대적인 수치 면에서 한 시점에서 다른 시점으로 변동할 수 있음을 인식해야 한다. 그러나, 그러한 수치는 여기에 개시된 범위 내에 유지될 것으로 예상된다. 때때로, 하나의 수치(예를 들어, 용존 산소)는 15일 시점에서 특정 범위(예를 들어, 약 0.5 내지 약 3.0PPM)를 초과하거나 벗어날 수 있지만, 일부 다른 시점(예를 들어, 30일 시점 또는 그 이후)에는 그 범위 내에 속하게 될 수 있다. 따라서, 일부 측면에서, 본원에 개시되고 논의된 범위, 하위 범위 및 특정 데이터 포인트는 0-개월 및 1-개월 시점을 넘어선 시점에 적합하다. 일 측면에서, 시점은 약 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 15개월, 18개월 및 약 24개월로 연장될 수 있다.
일부 경우에, 미량 원소의 밀봉된 용기 내의 산소의 총량은 주사가능한 조성물의 안정성을 평가하기 위한 적절한 척도일 수 있다. 예를 들어, 용기 내의 산소의 총량은 담체 내의 용존 산소량과 헤드스페이스의 산소량을 합산하여 구할 수 있다. 이러한 값은 별도의 단위로 독립적으로 표시될 수도 있다(즉, 용존 산소는 ppm으로, 헤드스페이스 산소는 % v/v로). 일 예는 비경구 영양제 또는 미량 원소의 주사가능한 조성물이 약 0.0ppm 내지 5.0ppm, 보다 구체적으로 약 0.0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 약 5.0ppm까지의 용존 산조 레벨 및 약 0.5% v/ v 내지 약 4.0% v/v의 헤드스페이스 산소 레벨을 함유한다. 특정 실시예에서, 용기 내 산소의 총량은 충전 동안 의약품의 내재적 통기(aeration)(예를 들어, 스플래싱)로 인해 바이알에 충전 시 증가할 것으로 예상된다. 다른 의약품에 대해 관찰된 것에 기초하여, 최종 유닛(예를 들어, 바이알)에서의 용존 산소는 약 0.0ppm 내지 약 7.0ppm, 보다 구체적으로 약 0.0, 0.1, 0.2b 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7 , 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2 , 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 약 7.0ppm까지일 것으로 예상된다.
미량 원소를 수용하는 용기의 헤드스페이스에 존재하는 산소의 양은 헤드스페이스를 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스로 채움으로써, 제어될 수 있다. 대안적으로, 불활성 가스를 사용하지 않고 진공 작동에 의해 헤드스페이스 산소를 제어할 수 있다. 다른 양태에서, 헤드스페이스 산소는 진공 작동 및 불활성 가스 오버레이의 조합에 의해 제어될 수 있다. 하나의 다른 양태에서, 헤드스페이스 산소는 프로세스가 먼저 진공 작동으로 시작하고 이어서 불활성 가스 오버레이가 뒤따르고 이어서 진공 작동이 뒤따르도록, 진공 및 불활성 가스 오버레이의 반복된 펄스에 의해 제어된다. 진공 작동과 불활성 가스 오버레이(또는 불활성 가스 오버레이와 진공 작동)의 조합은 두 단계가 함께 사용될 때, 하나의 펄스로 간주된다. 전형적인 헤드스페이스 제어 동작은 1 내지 8개의 펄스를 포함할 수 있다. 일반적으로, 2, 3, 4 또는 5개의 펄스가 있을 수 있다. 각 펄스는 이러한 특정 목적을 위해 맞춤 설계된 자동화된 고속 장비에 의해 수행될 때, 약 1/10초 내지 5초 또는 5초 내지 15초 동안 지속될 수 있다. 일부 실시예에서, 펄스는 약 0.1 내지 약 2.0초 동안 지속될 수 있다. 일부 실시예에서, 펄스는 약 0.1 내지 약 1.0초, 또는 약 0.1 내지 약 0.4초 동안 지속될 수 있다. 수동 방법을 사용하면, 각각의 펄스는 최대 30 내지 60초 또는 그 이상 걸릴 수 있다.
많은 경우에, 본 개시내용의 주사가능한 조성물에 유용한 용기의 헤드스페이스 산소는 (i) 25℃ 내지 60℃의 온도에서 저장될 때 제조 시점으로부터 제조 후 약 6개월까지 약 0.5% v/v 내지 약 5.0% v/v를 포함하거나, 또는 (ii) 25℃ 내지 60℃의 온도에서 저장될 때 제조 시점으로부터 제조 후 약 6개월까지 약 0.5% v/v 내지 약 10.0% v/v를 포함할 수 있고; 주사가능한 조성물에 존재하는 용존 산소는 실온에서 저장될 때, 제조 시점으로부터 제조 후 약 1개월까지 약 0.1ppm 내지 약 9ppm의 양일 수 있으며, 여기서 조성물은 약 1mL 내지 약 10mL의 부피를 갖는 일회용 용기 내에 동봉된다.
제조 공정 동안, 일 실시예에서, 용존 산소 레벨은 불활성 가스 살포를 통해 제어된다. 또한, 불활성 가스(예를 들어, 질소, 아르곤, 헬륨) 블랭킷은 대기 산소 노출을 제어하기 위해 제조 및 보관 전반에 걸쳐 유지될 수 있으며, 불투명 용기(스테인리스 스틸 또는 호박색 유리)는 제형이 빛에 노출되지 않도록 보호하도록 선택된다.
일부 실시예에서, USP 주사가능 제품인, 아연, 구리, 망간 및 셀레늄 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나를 함유하는 본원의 미량 원소 주사가능한 조성물은 산소에 민감하지 않고, 따라서 혼합 동안의 질소 블랭킷/살포가 미량 원소 주사가능한 조성물의 제조 동안 필요하지 않았다.
일부 실시예에서, 주사가능한 조성물은 무방부제(방부제-프리)이다. 본원에서 사용되는 무방부제는 임의의 방부제를 함유하지 않는 조성물을 포함한다. 따라서, 조성물은 예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸파라벤, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올 또는 벤제토늄을 함유하지 않는다.
일부 실시예에서, 하나 이상의 방부제가 본 개시내용에 기재된 주사가능한 약제학적 조성물, 특히 다중-투여량 주사가능한 조성물에 혼입될 수 있다. 방부제는 박테리아, 효모 및 곰팡이를 죽이기 위해 제약 용액에 도입될 수 있다. 박테리아, 효모 및 곰팡이는 다중 투여량의 약물를 담는 용기로부터 다수의 분액(aliquot)을 꺼낼 때, 우발적으로 유입될 수 있다.
일반적으로 마주치는 오염물의 성장을 죽이거나 방지할 수 있는 다수의 방부제가 이용가능하다; 이러한 오염 물질에는 박테리아 P. 에루기노사(P. aerμginosa), 대장균(E. coli) 및 S. 아우레우스(S. aureus); 효모 C. 알비칸스(C. albicans); 및 곰팡이 A. 브라실리엔시스(A. brasiliensis)가 포함되지만, 이들에 제한되지 않는다. 다양한 실시예에서, 방부제는 주사가능한 조성물의 총 중량을 기준으로 0.9 중량%의 양으로 벤질 알코올을 포함한다.
방부제 또는 방부제들은 원하는 방부제 특성을 부여하기에 효과적인 양으로 존재하고, 최종 조성물이 유럽 약전 2011 항미생물 보존 효능 시험을 준수하고, 비경구에 대한 적어도 B 기준, 및 범주 1(주사가능한) 제품에 대한 항균 효과 테스트를 위한 미국 약전 2011 가이드라인을 충족하여야 한다.
주사가능한 조성물의 제조 방법
본원의 안정적인 주사가능한 조성물은 물과 함께, 약 800μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 40μg 내지 약 400μg의 구리, 약 4μg 내지 약 90μg의 셀레늄, 및 약 1 μg 내지 약 80 μg의 망간을 물과 혼합함으로써, 1 mL의 주사가능한 조성물을 형성할 수 있다.
미량 원소의 성분은 임의의 순서로 혼합될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 미량 원소를 함께 첨가한 다음 물과 혼합하여, 원하는 농도를 갖는 용액을 형성할 수 있다. 혼합된 미량 원소 용액의 pH는 원하는 값으로 조정될 수 있으며, pH 조정된 용액은 선택적으로 하나 이상의 0.22μm 멸균 필터를 통해 여과될 수 있다. 그 다음, 여과된 용액을 원하는 용기에 채워서, 비경구 영양제에 첨가하기에 적합한 주사가능한 미량 원소 용액을 형성할 수 있다.
일부 실시예에서, 미량 원소의 안정적인 주사가능한 조성물은 주사가능한 조성물 1mL당, 3,000μg의 아연, 300μg의 구리, 60μg의 셀레늄, 및 55μg의 망간을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성된다. 이러한 미량 원소 조성물은 성인 및/또는 소아 환자에게 적용하기에 유용하다.
다른 실시예에서, 미량 원소의 안정적인 주사가능한 조성물은 주사가능한 조성물 1mL당, 1000μg의 아연, 60μg의 구리, 6μg의 셀레늄, 및 3μg의 망간을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성된다. 이러한 미량 원소 주사가능한 조성물은 신생아 환자에게 적용하기에 유용하다.
많은 양태에서, 주사가능한 조성물의 미량 원소는 원소 금속이고, 예를 들어 아연은 원소 아연이고, 구리는 원소 구리이고, 셀레늄은 원소 셀레늄이고, 망간은 망간 원소이고, 물은 주사용 멸균수이다. 다른 측면에서, 미량 원소는 이들 금속의 염으로부터 얻어진다. 예를 들어, 원소 아연은 황산아연 또는 황산아연 7수화물로부터 얻어지고, 원소 구리는 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물로부터 얻어지고, 원소 망간은 황산망간 또는 황산망간 1수화물로부터 얻어지고, 원소 셀레늄은 아셀렌산으로부터 얻어진다. 이들 조성물에서, 주사가능한 조성물의 총 중량을 기준으로, 적어도 하나의 아연는 약 0.23 중량% 내지 내지 약 1.33 중량%를 포함하고, 구리는 약 0.05 중량% 내지 약 0.13 중량%를 포함하고, 망간은 약 0.026 중량% 내지 약 0.013 중량%를 포함하고, 셀레늄은 약 0.002 중량% 내지 약 0.02중량%를 포함하고, 또는 물은 주사가능한 조성물의 약 96 중량% 내지 약 98.5 중량%를 포함한다.
많은 경우에, 상기 방법에 의해 제조된 미량 금속 주사가능한 조성물에서, 아연은 황산아연 7수화물로부터 약 2.5 내지 약 7mg/일의 투여량으로 공급되고, 구리는 황산구리(Ⅱ) 5수화물로부터 약 0.5 내지 약 1.5mg/일의 투여량으로 공급되고, 망간은 황산망간 1수화물로부터 약 0.15 내지 약 0.8mg/일의 투여량으로 공급되고, 셀레늄은 아셀렌산으로부터 약 20 내지 60μg/일의 투여량으로 공급된다. 일부 다른 실시예에서, 본원의 미량 금속 조성물을 제조하는 방법은 아연이 약 2.5 내지 약 7mg/일 투여량의 황산아연 7수화물이며, 구리가 약 0.5 내지 약 1.5mg/일 투여량의 황산구리(Ⅱ) 5수화물이며, 망간이 약 0.015 내지 약 0.08mg/일 투여량의 황산망간 1수화물이며, 셀레늄이 약 20 내지 약 60μg/일 투여량의 아셀렌산인 주사가능한 조성물을 제공한다.
일부 실시예에서, 하나 이상의 미량 원소는 비경구 영양제를 위해 제공되는 정맥내 용액에 대한 보충제로서 사용되도록 지시된다. 비경구 TPN 용액 내에 용액을 투여하면, 아연, 구리, 망간, 셀레늄 또는 선택적으로 크롬과 같은 하나 이상의 원소의 혈장 레벨을 유지하고, 이러한 미량 원소의 내인성 저장소 고갈 및 후속 결핍 증상을 방지하는 데 도움이 된다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 미량 원소는 아연, 구리, 망간, 셀레늄 또는 선택적으로 크롬과 같은 하나 이상의 미량 원소를 유지, 보충 또는 증가시키는 데 사용될 수 있다.
미량 원소는 원소일 수 있고, 이의 임의의 염, 수화물 및/또는 용매화물 형태일 수 있다. 예를 들어, 원소 아연은 예를 들어, 글루콘산아연 3수화물, 글루콘산아연, 염화아연, 황산아연, 황산아연 7수화물, 산화아연, 황화아연, 삼나트륨아연, 탄산아연, 아세트산아연, 시트르산아연, 젖산아연, 수산화아연 또는 이들의 조합으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 원소 망간은 예를 들어 황산망간, 황산망간 1수화물, 염화망간, 글루콘산망간, 글리세로포스페이트망간, 탄산망간, 수산화망간, 또는 이들의 조합으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 원소 구리는 예를 들어 황산 제2구리, 황산 제2구 5수화물, 수산화 제2구리, 산화 제2구리, 탄산 구리, 구연산 구리, 글루콘산 구리 또는 이들의 조합으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 원소 셀레늄은 예를 들어 아셀렌산, 아셀렌산나트륨, 아셀렌산이나트륨, 아셀렌산수소나트륨, 아셀렌산칼륨, 아셀렌산아연, 아셀렌산구리, 아셀렌산망간 또는 이들의 조합으로부터 유래될 수 있다. 일부 실시예에서, 아연 아셀렌산염, 구리 아셀렌산염 또는 망간 아셀렌산염 또는 이들의 조합은 물에 쉽게 용해되지 않지만, 약 1.5 내지 약 3.5의 pH에서, 아연 아셀렌산염, 구리 아셀렌산염 또는 망간 아셀렌산염 또는 이들은 조합은 수용성이다. 예를 들어, 원소 크롬은 예를 들어 삼염화크롬, 삼염화크롬 6수화물, 삼황산크롬 또는 이들의 조합으로부터 유래될 수 있다.
미량 원소는 다음과 같은 비율로 미량 원소 조성물에 포함될 수 있다.
Figure pct00005
이들 비율은 원소 대 원소 비율(예를 들어, 원소 Zn 대 원소 Cu, 원소 Zn 대 원소 Mn 등)이다. 일부 실시예에서, 이들 비율은 또한 크롬이 없거나 거의 없는 새로운 제형에 대한 비율일 수 있다. 일부 실시예에서, 미량 원소는 약 100:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 5:1, 2.5:1 내지 약 2:1의 원소 아연 대 원소 구리의 비율이고; 원소 아연 대 원소 망간의 비율은 약 4,000:1, 3,000:1, 2,000:1, 1,000:1, 500:1, 200:1, 100:1, 60:1, 55:1, 50:1, 45:1, 40:1, 35:1, 30:1, 25:1, 20:1, 15;1, 10:1 내지 약 5:1이고; 원소 아연 대 원소 셀레늄의 비율은 약 1000:1, 500:1, 200:1, 100:1, 90:1, 85:1, 83.3:1, 80:1, 75:1, 70:1, 65:1, 60:1, 55:1, 50:1, 45:1, 40:1, 35:1, 30:1, 25:1, 20:1, 15:1, 10:1 내지 약 9:1이고; 원소 구리 대 원소 셀레늄의 비율은 약 100:1, 50:1, 20:1, 15:1, 10:1, 5:1, 3:1, 2:1, 1:1 내지 약 0.4:1이고; 원소 구리 대 원소 망간의 비율은 약 400:1, 300:1, 200:1, 100:1, 90:1, 85:1, 80:1, 75:1, 70:1, 65:1, 60:1, 55:1, 50:1, 45:1, 40:1, 35:1, 30:1, 25:1, 20:1, 15:1, 10:1, 5.5:1, 5:1, 2.5:1, 2:1, 1:1 내지 약 0.5:1이고; 및/또는 원소 셀레늄 대 원소 망간의 비율은 약 100:1, 90:1, 75:1, 50:1, 30:1, 20:1, 10:1, 5:1, 3:1, 2:1, 1.1:1, 1:1, 0.5:1, 0.4:1 내지 약 0.05:1이다.
일부 실시예에서, 미량 원소는 다음의 원소 비율로 미량 원소 조성물에 존재할 수 있다: Zn/Cu: 10:1, Zn/Se: 50:1, Zn/Mn: 55:1, Cu/Se: 5:1, Cu/Mn: 5.5:1, 및/또는 Se/Mn: 1.1:1. 일부 실시예에서, 이들은 미량 원소 조성물 안정성 및 비경구 영양제 안정성을 초래할 수 있다.
본원에서 사용하기 위한 예시적인 미량 원소 조성물은 미국 뉴욕주 아메리칸 리젠트 셜리(American Regent Shirley, NY, USA)로부터 입수가능한 Multitrace®-4를 포함한다.
Figure pct00006
본원에서 사용하기 위한 예시적인 미량 원소 조성물은 또한 미국 뉴욕주 아메리칸 리젠트 셜리(American Regent Shirley)로부터 입수가능한 Multitrace®-5를 포함할 수 있다.
Figure pct00007
본원에서 사용될 수 있는 예시적인 미량 원소 조성물은 크롬이 없는 것을 포함할 수 있으며, 그 중 일부는 아래에 나열되어 있다.
Figure pct00008
크롬이 없는 4개의 미량 원소를 갖는 미량 원소 조성물이 아래에 제시되어 있다.
Figure pct00009
일부 실시예에서, 아셀렌산은 약산이며, 칼륨, 아연, 구리, 망간, 칼슘 또는 몰리브덴과 같은 금속 산화물 및 수산화물과 염을 형성할 수 있다. 이는 또한 암모니아(예를 들어, 암모늄 셀레나이트) 및 유기 염기와 염을 형성할 수 있다.
다양한 실시예에서 상기 방법은 미량 원소의 pH를 조정하기 위해 수산화나트륨 또는 황산을 첨가하는 것을 포함한다. 많은 경우에, 미량 원소 조성물의 pH는 약 1.0 내지 약 9 범위에서 변한다. 일부 경우에, 미량 원소 조성물의 pH는 약 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2 , 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 약 9.0까지 일 수 있다.
일부 실시예에서, 미량 원소 조성물의 pH는 유기 또는 무기 산 및 염기를 포함하는 pH 조절제를 사용하여 조절될 수 있다. 일부 실시예에서, pH는 유기산 또는 무기산 및 염기를 포함하는 pH 조절제를 사용하여 조절될 수 있다. 적합한 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 계피산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 유기산을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 적합한 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, K2CO3, Na2CO3, K3PO4, Na3PO4, K2HPO4, Na2HPO4를 포함하지만, 이들에 제한되지 않으며, 유기 염기는 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 천연 치환 아민을 비롯한 치환 아민, 사이클릭 아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 라이신, 아르기닌, 히스티딘 등을 포함한다.
다양한 실시예에서, 감마 방사선은 미량 원소를 제조하기 위한 말단 멸균 단계에서 사용되며, 이는 본 발명의 미량 원소를 함유하는 바이알 내로 깊숙이 침투하는 감마선으로부터의 이온화 에너지를 이용하는 것을 포함한다. 감마선은 미생물을 죽이는 데 매우 효과적이며, 잔류물을 남기지 않으며, 장치에 방사능을 부여할 충분한 에너지도 가지지 않는다. 주사가능한 조성물이 바이알 또는 앰플인 경우, 감마선 멸균이 고압 또는 진공 조건을 필요로 하지 않아, 주사가능한 조성물의 용기에 응력이 가해지지 않기 때문에, 감마선을 사용할 수 있다.
다른 실시예에서, 전자빔(e-beam) 방사선은 본 명세서에 기술된 주사가능한 미량 원소를 멸균하는 데 사용될 수 있다. 전자빔 방사선은 일반적으로 낮은 투과율과 높은 선량률을 특징으로 하는 이온화 에너지의 한 형태를 포함한다. 전자빔 조사는 미생물의 생식 세포를 포함하여 접촉 시 다양한 화학 및 분자 결합을 변경한다는 점에서 감마선 처리와 유사하다. 전자빔 멸균을 위해 생성된 빔은 전기의 가속 및 변환에 의해 생성된 집중된 고 전하 전자 스트림이다.
오토클레이빙은 일반적으로 오토클레이브에서 수행된다. 오토클레이브는 가압 증기를 멸균제로 사용한다. 오토클레이브의 기본 개념은 액체, 플라스틱 제품, 유리 제품이든, 각 물품을 특정 온도와 압력에서 특정 시간 동안 증기와 직접 접촉시켜 멸균하는 것이다. 시간, 증기, 온도 및 압력은 오토클레이브를 사용한 성공적인 멸균에 필요한 네 가지 주요 파라미터이다.
주사가능한 조성물을 함유하는 바이알 또는 앰플의 멸균에 필요한 시간 및 온도의 양은 멸균을 위해 더 높은 온도를 사용할 수 있고 더 짧은 시간을 요구한다. 가장 일반적으로 사용되는 온도는 121℃ 및 132℃이다. 증기가 이러한 고온에 도달하기 위해서는 증기가 정상 대기압보다 높은 압력으로 챔버 내로 펌핑되어야 한다. 다양한 실시예에서, 최종 멸균 타당성 연구는 완제품이 안정적이고 최종 멸균 시 특성을 유지할 수 있음을 확인했다. 따라서, 본원의 미량 원소 주사가능한 조성물은 122.2℃에서 15분 동안 최종 멸균된다.
많은 측면에서, 본 개시내용은 또한 멸균 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 멸균 의약품 생산에 적합한 절차의 예로는 말단(terminal) 습열 멸균, 에틸렌 옥사이드, 방사선(즉, 감마 및 전자 빔) 및 무균 가공 기술이 포함되지만, 이들에 국한되지 않는다. 이들 멸균 절차 중 임의의 하나를 사용하여 본원에 기술된 멸균 약제학적 조성물을 생성할 수 있다.
무균 약제학적 조성물은 또한 무균 처리 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 무균 재료와 제어된 작업 환경을 사용하여 무균 상태를 유지한다. 용기 및 장치는 바람직하게는 충전 전에, 가열 멸균에 의해 멸균된다. 그 다음, 조성물을 필터에 통과시키고 유닛을 채우는 것과 같은 무균 조건 하에서 용기를 채운다. 따라서, 말단 멸균의 열 스트레스를 피하기 위해 조성물은 용기 내에 멸균 충전될 수 있다.
비경구 영양제 제조 방법
본원의 미량 원소는 현재 이용 가능한 제품보다 조성물 1mL당, 아연, 구리, 망간 또는 크롬 중 적어도 하나의 더 적은 일일량을 포함한다.
용액 중의 미량 원소는 전형적으로 비경구 영양제 용기의 포트에서 무균 기술을 사용하여, 선택적으로 층류 후드 하에서 비경구 영양제에 첨가될 수 있다. 비경구 영양제는 필수 및 비-필수 아미노산, 덱스트로스, 물, 지질 및/또는 전해질을 포함할 수 있다.
많은 실시예에서, 미량 원소를 함유하는 비경구 영양제의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 비경구 영양제에 미량 원소를 첨가하는 것을 포함하며, 상기 미량 원소는 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 약 800μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 40μg 내지 약 400μg의 구리, 약 4μg 내지 약 90μg의 셀레늄, 또는 약 1μg 내지 약 80μg의 망간 중 적어도 하나를 포함하고, 상기 비경구 영양제는 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나를 포함한다. 경우에 따라, 상기 방법으로 얻은 비경구 영양제는 3,000μg의 아연, 300μg의 구리, 60μg의 셀레늄, 55μg의 망간을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 방법으로 얻은 비경구 영양제는 1000μg의 아연, 60μg의 구리, 6μg의 셀레늄 및 3μg의 망간을 함유한다.
다른 경우에, 비경구 영양제에서, 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 아연은 약 13.1mg 내지 약 13.3mg의 양으로 황산아연 또는 황산아연 7수화물을 포함하고, 구리는 약 1.1mg 내지 약 약 1.2mg의 양으로 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물을 포함하고, 망간은 약 0.16mg 내지 약 0.18mg의 양으로 황산망간 또는 황산망간 1수화물을 포함하고, 셀레늄은 약 95 μg 내지 약 99 μg의 양으로 아셀렌산을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 방법에 의해 얻어진 비경구 영양제는 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 약 13.2mg의 양으로 황산아연 또는 황산아연 7수화물, 약 1.179mg의 양으로 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물, 약 0.0169mg 양의 양으로 황산망간 또는 황산망간 1수화물, 약 98 μg의 양으로 아셀렌산을 포함한다.
일부 실시예에서, 미량 원소, 및 (i) 라이신 염산염, 페닐알라닌, 류신, 발린, 트레오닌, 메티오닌, 이소류신, 트립토판, 알라닌, 아르기닌, 글리신, 프롤린, 히스티딘, 글루탐산, 세린, 아스파르트산, 티로신 또는 이들의 혼합물을 포함하는 아미노산; (ii) 덱스트로스 1수화물을 포함하는 덱스트로스; (iii) 대두유, 인지질, 글리세린 또는 이들의 혼합물을 포함하는 지질; 또는 (iv) 아세트산나트륨 3수화물, 염화칼륨, 염화나트륨, 아세트산칼륨, 무수 글리세로인산나트륨, 황산마그네슘 7수화물, 염화칼슘 2수화물, 글루콘산칼슘 또는 이들의 혼합물을 포함하는 전해질 중 적어도 하나를 포함하는 비경구 영양제를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법에 의해 제공되는 비경구 영양제에서, 덱스트로스는 수중(in water) 덱스트로스 5%, 덱스트로스 10%, 덱스트로스 20%, 덱스트로스 25% 또는 덱스트로스 50%를 포함한다.
상기 방법에 의해 제공되는 비경구 영양제는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 최대 약 14일 동안 저장될 때, 안정적이다. 많은 경우에, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 비경구 영양제는 약 5.86 내지 약 5.50의 pH를 유지하였고, 일부 경우에는 약 4.5 내지 약 7의 pH를 유지하였다. 약 2 ℃에서 약 8 ℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 비경구 영양제는 (i) 10 μm보다 큰 mL당 12개 이하의 입자; 또는 (ii) 25 μm보다 큰 mL당 2개 이하의 입자 중 적어도 하나를 포함한다. 다른 경우, 약 2℃에서 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 비경구 영양제는 S. 아우레우스(S. aureus), P. 에루기노사(P. aerμginosa), 대장균(E. coli), C. 알비칸스(C. albicans), A. 브라실리엔시스(A. brasiliensis) 또는 이들의 혼합물과 같은 박테리아와 접촉될 때, 미생물 성장을 나타내지 않았다.
주사가능한 조성물의 사용 방법
미량 원소를 비경구 영양제에 첨가한 후, 비경구 영양제는 IV 튜브 세트에 연결될 수 있고, 비경구 영양제는 환자에게 원하는 기간(예를 들어, 24시간)에 걸쳐 주입을 통해 투여될 수 있다.
비경구 영양제는 비경구 영양제가 필요한 성인 환자에게 칼로리, 단백질, 전해질 또는 필수 지방산의 공급원을 제공하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 본원의 방법은 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나를 포함하는 주사가능한 비경구 영양제 제형을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 환자의 특정 필요 또는 요구에 따라, 하나 이상의 미량 원소(예를 들어, 아연, 구리, 셀레늄, 망간)를 주사가능한 아미노산, 덱스트로스, 물, 지질, 전해질 또는 이들의 조합에 첨가할 수 있다.
미량 원소는 단일 미량 원소(예를 들어, 아연 단독) 또는 미량 원소의 조합(예를 들어, 아연, 구리, 셀레늄, 망간)일 수 있는데, 이는 환자의 특정 필요에 기초하여 주사가능한 아미노산, 덱스트로스, 물, 지질, 전해질 또는 이들의 조합에 첨가될 수 있다.
다양한 다른 실시예에서, 비경구 영양제는 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 약 800μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 40μg 내지 약 400μg의 구리, 약 4μg 내지 약 90μg의 셀레늄, 및 약 1μg 내지 약 80 μg의 망간을 포함한다. 일부 측면에서, 비경구 영양제는 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 3,000μg의 아연, 300μg의 구리, 60μg의 셀레늄 및 55μg의 망간을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성된다. 다른 측면에서, 비경구 영양제는 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 1,000μg의 아연, 60μg의 구리, 6μg의 셀레늄 및 3μg의 망간을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성된다.
다른 측면에서, 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 아연은 약 13.1mg 내지 약 13.3mg의 양으로 황산아연 또는 황산아연 7수화물을 포함하고, 구리는 약 1.1mg 내지 약 1.2mg의 양으로 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물을 포함하고, 망간은 약 0.16mg 내지 약 0.18mg의 양으로 황산망간 또는 황산망간 1수화물을 포함하고, 셀레늄은 약 95μg 내지 약 99μg의 양으로 아셀렌산을 포함한다. 또 다른 측면에서, 황산아연 또는 황산아연 7수화물은 약 13.2mg의 양이고, 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물은 약 1.179mg의 양이고, 황산망간 또는 황산망간 1수화물은 약 0.169mg의 양이고 아셀렌산은 약 98μg의 양이다.
비경구 영양제는 미량 금속이 첨가되기 전에, 칼로리 공급원을 제공하는 아미노산 중 적어도 하나를 포함할 수 있으며, 상기 아미노산은 라이신 하이드로클로라이드, 페닐알라닌, 류신, 발린, 트레오닌, 메티오닌, 이소류신, 트립토판, 알라닌, 아르기닌, 글리신, 프롤린, 히스티딘, 글루탐산, 세린, 아스파르트산, 티로신 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 비경구 영양제에 유용한 덱스트로스는 덱스트로스 1수화물, 무수 및 함수 형태의 덱스트로스, 예를 들어 수중 덱스트로스 5%, 덱스트로스 10%, 덱스트로스 20%, 덱스트로스 25% 또는 덱스트로스 50% 또는 이들의 조합을 포함한다. 유용한 지질은 대두유, 인지질, 글리세린 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 전해질은 아세트산나트륨 3수화물, 염화칼륨, 염화나트륨, 아세트산칼륨, 무수 글리세로인산나트륨, 황산마그네슘 7수화물, 염화칼슘 2수화물, 글루콘산칼슘 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
다양한 측면에서, 칼로리, 단백질, 전해질 또는 필수 지방산의 공급원을 제공하는 비경구 영양제는 비발열성이며, 약 4.5에서 약 7까지 변할 수 있는 pH를 가질 수 있다.
놀랍게도, 칼로리, 단백질, 전해질 또는 필수 지방산의 공급원을 제공하는 방법에 사용되는 비경구 영양제는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 최대 약 14일 동안 저장될 때, 안정적이다는 것이 밝혀졌다. 많은 측면에서, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때 안정적인 비경구 영양제는 약 5.50 내지 약 5.86의 pH를 유지할 수 있다. 다양한 예에서, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 비경구 영양제는 (i) 10μm보다 큰 mL당 12개 이하의 입자; 또는 (ii) 25 μm보다 큰 mL당 2개 이하의 입자 중 적어도 하나를 포함한다. 또한, 약 2℃에서 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 비경구 영양제는 예를 들어, S. 아우레우스(S. aureus), P. 에루기노사(P. aerμginosa), 대장균(E. coli), C. 알비칸스(C. albicans), A. 브라실리엔시스(A. brasiliensis) 또는 이들의 혼합물에 의한 미생물 성장을 나타내지 않았다.
다양한 실시예에서, 혈장 미량 원소를 이를 필요로 하는 환자에게서 유지하는 방법이 제공된다. 혈장 미량 원소를 유지하는 방법은 적어도 주사가능한 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 주사가능한 조성물은 주사가능한 조성물 1mL당, 물, 약 2000μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 200μg 내지 약 400μg의 구리, 약 30μg 내지 약 90μg의 셀레늄, 약 20μg 내지 약 80μg의 망간을 포함한다. 많은 측면에서, 주사가능한 조성물이 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 주사가능한 조성물은 (i) 10μm보다 큰 mL당 12개 이하의 입자; 또는 (ii) 25 μm보다 큰 mL당 2개 이하의 입자 중 적어도 하나를 포함한다. 다른 측면에서, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 주사가능한 조성물은 여러 미생물, 예를 들어, S. 아우레우스(S. aureus), P. 에루기노사(P. aerμginosa), 대장균(E. coli), C. 알비칸스(C. albicans), A. 브라실리엔시스(A. brasiliensis) 또는 이들의 혼합물에 의한 미생물 성장을 나타내지 않았다. 많은 경우에, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 주사가능한 조성물은 약 5.50 내지 약 5.86의 pH를 유지하였다.
다양한 실시예에서, 혈장 미량 원소를 이를 필요로 하는 환자에게서 유지하는 방법은 음의 질소 균형을 갖는 환자를 치료하는 것을 추가로 포함한다. 다른 실시예에서, 혈장 미량 원소를 이를 필요로 하는 환자에게서 유지하는 방법은 이들 미량 원소의 내인성 저장소 고갈 및 후속 결핍 증상을 방지하기 위하여 아연, 구리, 망간 또는 셀레늄 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나의 혈장 레벨을 유지하도록, 비경구 영양제에 대해 주어진 정맥내 용액에 대한 보충물로서 전해질을 사용하는 것을 추가로 포함한다.
본원의 이들 및 다른 양태는 하기 실시예를 참조하면 추가로 이해될 것이며, 이는 출원의 특정한 특정 실시예를 설명하기 위한 것이지만, 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 그 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
실시예
아연, 구리, 셀레늄 및 망간과 같은 미량 원소를 함유하는 안정적인 비경구 조성물의 예는 하기 실시예 중 일부에 기재되어 있다. 실시예는 또한 아연, 구리, 셀레늄 및 망간과 같은 미량 원소가 있거나 없는 비경구 영양제 용액를 포함한다. 본원의 미량 원소는 현재 이용 가능한 제품보다 미량 원소 용액 1mL당, 아연, 구리, 망간 또는 크롬 중 적어도 하나의 더 적은 일일량을 포함한다. 비경구 용액에 첨가되었을 때, 미량 원소를 함유하는 비경구 용액은 냉장 하에 적어도 약 3일 내지 14일 동안 안정적으로 유지되었다.
실시예 1
본 실시예에서, 아연, 구리, 망간 및 셀레늄의 미량 원소를 포함하는 주사가능한 멸균 비발열성 용액은 이들 원소를 주사용 증류수와 혼합하여, 1mL의 주사가능한 조성물을 형성함으로써, 제조된다. 이러한 조성물은 USP 제형 요구사항에 따라 1.0μg 이하의 크롬을 함유한다. 제형은 표 3에 요약되어 있다.
표 3 - 미량 원소 주사가능한 조성물
Figure pct00010
미량 원소 용액의 각 mL은 황산아연, USP(7수화물) 13.20mg(아연 3mg에 상당); 황산구리(Ⅱ), USP(5수화물) 1.18mg(구리 0.3mg에 상당); 아셀렌산, USP 98μg(셀레늄 60μg에 상당); 황산망간, USP(1수화물) 169μg(망간 55μg에 상당); 및 주사용 증류수, 충분한 양(q.s.)의 USP를 함유한다. 용액의 pH 범위는 1.5 내지 3.5이며, 황산, NF로 조절될 수 있다.
실시예 2
본 실시예는 본원에 기술된 미량 원소의 주사가능한 조성물과 혼합된 공지의 비경구 영양제에 대한 연구를 논의한다. 본원의 미량 원소의 주사가능한 조성물과 혼합된 비경구 영양제(PN) 용액에 대한 연구를 3일 및 14일 간격으로 수행하였다. 이러한 연구에 사용된 PN 용액은 아래 표 4에 나열된 CLINIMIX 및 KABIVEN®이었다.
표 4
Figure pct00011
Figure pct00012
CLINIMIX E 4.25/25는 24% 덱스트로스 농도를 함유하였고, 3일 연구에 사용되었다. 이러한 제형이 중단되었기 때문에, 10% 덱스트로스 농도를 함유한 CLINIMIX E 4.25/10이 14일 연구에 사용되었다. 표 2에 기술된 것과 동일한 KABIVEN® 제형이 3일 및 14일 연구 모두에 사용되었다.
이들 연구에서, 1mL의 주사가능한 미량 원소 조성물을 KABIVEN® 및 CLINIMIX E의 2L IV PN 주사액 백에 첨가하였다. 1mL의 주사가능한 미량 원소 조성물이 있거나 없는 KABIVEN® 혼합물을 2℃ 내지 8℃에서 최대 3일(72시간) 동안 저장하였다. 아래에 설명된 테스트에서, KABIVEN® 혼합물은 "무성장(no growth)" 프로토콜의 허용 기준을 충족했다. 주사가능한 미량 원소 조성물이 도입되거나 도입되지 않은 CLINIMIX E 혼합물은 2℃ 내지 8℃ 또는 20℃ 내지 25℃에서 최대 3일(72시간) 동안 저장된 혼합물이 "무성장" 프로토콜의 허용 기준을 충족하는 것으로 나타났다. 이러한 혼합물 연구의 결과를 바탕으로, 우리는 KABIVEN® 및 CLINIMIX E의 2L 주입 PN 용액 내의 주사가능한 미량 원소 조성물의 혼합(물)이 KABIVEN® 및 CLINIMIX E에 대한 제조업체의 원래 패키지 인서트 라벨 권장 사항을 지지한다고 결론지었다.
예를 들어, KABIVEN®의 경우, 라벨 권장 사항에는 "KABIVEN®은 첨가제의 혼합 및 도입 직후에 사용되어야 한다. 즉시 사용하지 않는 경우, 사용 전 보관 시간과 조건은 2℃ 내지 8℃(36℉ 내지 46℉)에서 24시간을 초과해서는 안 된다. 2℃ 내지 8℃(36℉ 내지 46℉)에서의 보관으로부터 꺼낸 후, 혼합물을 24시간 이내에 주입해야 한다. 남은 혼합물은 모두 폐기해야 한다.”라고 기재되어 있다.
CLINIMIX E에 대한 라벨 권장 사항에는 "혼합 후 즉시 사용하시오. 첨가제가 있는 모든 보관은 냉장 보관해야 하며, 24시간을 초과하지 않는 기간으로 제한되어야 한다. 냉장에서 꺼낸 후, 즉시 사용하고, 24시간 이내에 주입을 완료하시오. 남은 혼합물은 모두 폐기해야 한다.”라고 기재되어 있다.
미량 원소의 주사가능한 조성물과 혼합된 비경구 영양제에 대한 안정성 데이터를 확립하기 위해, 우리는 비경구 영양제 혼합물에서 주사가능한 미량 원소 조성물(미량 원소 주사액-4, USP)의 안정성 연구(분석 시험); 주사가능한 미량 원소 조성물(미량 원소 주사액-4, USP) 첨가 시 비경구 영양제(PN) 혼합물의 pH 연구; 비경구 영양제 혼합물에서 주사가능한 미량 원소 조성물(미량 원소 주사액-4, USP)의 적합성 연구; 및 비경구 영양제 혼합물에서 주사가능한 미량 원소 조성물(미량 원소 주사액-4, USP)에 대한 감소된 접종 항미생물 효과 연구를 수행하였다.
이러한 연구는 냉장(2℃ 내지 8℃(36℉ 내지 46℉))에서 최대 9일 동안 USP <797> 중간 위험(medium risk) 보관을 지지하기 위한 것이다. 14-일 혼합물 연구를 시작할 당시, KABIVEN® 및 CLINIMIX의 현재 패키지 인서트(PI) 라벨링에는 보관을 위한 다음과 같은 사용 기간 경과(BUD) 문구가 포함되어 있음이 주목되었다.
KABIVEN®의 경우: 첨가제 없이 일단 활성화되면, KABIVEN®은 25℃(77℉)에서 48시간 동안 안정적으로 유지된다. 즉시 사용하지 않을 경우, 활성화된 백은 냉장(2℃ 내지 8℃(36℉ 내지 46℉))에서 최대 7일 동안 보관할 수 있다. 냉장에서 꺼낸 후, 활성화된 백은 48시간 이내에 사용해야 한다. CLINIMIX E의 경우: 겉포장 제거 후 보관: 투명 보호 겉포장에서 제거한 후, 혼합(필 밀봉 활성화) 또는 비혼합(필 밀봉 온전함)의 경우, CLINIMIX E 용액은 최대 9일 동안 냉장 보관할 수 있다. 결과 또는 우리의 연구는 아래의 실시예 3 내지 6에서 논의된다.
실시예 3 - 비경구 영양제 혼합물 분석 시험에서 주사가능한 미량 원소 조성물(미량 원소 주사액-4, USP)의 안정성 연구
본 실시예에서, 우리는 비경구 영양제(PN) 혼합물에 주사가능한 미량 원소 조성물를 첨가하는 것이 최대 14일의 규정된 사용 조건 하에서 개별 성분의 화학적 분해 또는 저하(degradation)를 야기하는지 여부를 평가하였다. PN 혼합물은 아연, 구리, 셀레늄 및 망간에 대해 분석 테스트되었다. 크롬은 잠재적인 원소 불순물로 평가되었다.
본 실시예에서, KABIVEN® 및 CLINIMIX E의 대조군 PN 혼합물(예를 들어, 주사가능한 미량 원소 조성물을 함유하지 않음)을 아연, 구리, 셀레늄, 망간 및 크롬의 미량 원소 레벨에 대해 테스트하였고, 그 결과를 하기 표 5 및 표 7에 요약하였다. 표 6 및 표 8은 본원의 주사가능한 미량 원소 조성물로 처리되고 2℃ 내지 8℃에서 14일 동안 저장된 KABIVEN® 및 CLINIMIX E PN IV 용액의 분석 결과를 나타낸다.
표 5 - 주사가능한 미량 원소 조성물이 없는 KABIVEN® 대조군 혼합물에 대한 분석 결과
Figure pct00013
표 6 - 2℃ 내지 8℃에서 14일 동안 저장된 KABIVEN® 용액 내 주사가능한 미량 원소 조성물에 대한 분석 결과
Figure pct00014
표 7 - 주사가능한 미량 원소 조성물이 없는 CLINIMIX E 대조군 PN 혼합물에 대한 분석 결과
Figure pct00015
표 8 - 2℃ 내지 8℃에서 14일 동안 저장된 CLINIMIX 용액 내 주사가능한 미량 원소 조성물에 대한 분석 결과
Figure pct00016
이러한 연구의 결과는 1.0mL의 주사가능한 미량 원소 조성물과 각각 스파이킹하고(spiked, 섞고) 냉장 보관(2℃ 내지 8℃)한 2 L 주입 용액 형태의 KABIVEN® 및 CLINIMIX E의 비경구 영양제 용액의 분석 값이 14일의 연구기간 동안 90.0 내지 110.0%의 프로토콜 허용 기준 내에 남아 있었음을 보여준다.
실시예 4 - 주사가능한 미량 원소 조성물(미량 원소 주사액-4) 첨가 시 비경구 영양제(PN) 혼합물의 pH 연구
본 실시예에서, 주사가능한 미량 원소 조성물이 KABIVEN® 및 CLINIMIX E의 PN 용액에 첨가되기 전후의 pH 변화를 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 본 발명의 주사가능한 미량 원소 조성물이 규정된 사용 조건 하에서 PN 혼합물의 pH를 상당히 변화시키는지 여부를 결정하기 위한 연구를 수행하였다. 2℃ 내지 8℃에서 보관된 샘플에 대해 0일, 5일, 7일, 10일 및 14일에 pH 측정을 수행하였고, 그 결과를 표 9 및 표 10에 나타내었다. 표 9 및 표 10에 요약된 분석에서, 대조군 샘플은 IV 백에서 발견되는 KABIVEN® 또는 CLINIMIX E PN 혼합물이고, TE-4는 아연, 구리, 셀레늄, 및 망간을 함유하는 1.0mL의 주사가능한 미량 원소 조성물이 첨가된 KABIVEN® 또는 CLINIMIX E의 백이다.
표 9 - 2℃ 내지 8℃에서 14일 동안 저장된 KABIVEN® 용액에 첨가된 주사가능한 미량 원소 조성물에 대한 pH 결과.
Figure pct00017
대조군 = KABIVEN® 백(bag)
TE-4 = 주사가능한 미량 원소 조성물 1.0mL가 첨가된 KABIVEN® 백
표 10 - 2℃ 내지 8℃에서 14일 동안 저장된 CLINIMIX 용액에 첨가된 주사가능한 미량 원소 조성물에 대한 pH 결과.
Figure pct00018
대조군 = CLINIMIX 백
TE-4 = 주사가능한 미량 원소 조성물 1.0mL가 첨가된 CLINIMIX 백
이들 연구의 결과는 1.0mL의 주사가능한 미량 원소 조성물로 각각 스파이킹된 KABIVEN® 및 CLINIMIX EPN 용액의 pH가 그들 각각의 대조군 샘플의 pH와 상이하지 않음을 보여준다. 또한, KABIVEN® 대조군, CLINIMIX E 및 주사가능한 미량 원소 조성물로 스파이킹한 샘플의 pH는 2℃ 내지 8℃에서 최대 14일 동안 냉장 보관한 후에도 변하지 않았다.
이들 연구의 결과에 기초하여, KABIVEN® 및/또는 CLINIMIX E의 2L 용액에 1.0mL의 주사가능한 미량 원소 조성물을 첨가하는 것은 2℃ 내지 8℃에서 최대 14일 동안 저장될 때, PN 용액의 pH를 변경하지 않을 것이라는 결론을 내릴 수 있었다.
실시예 5 - 비경구 영양제 혼합물에서 주사가능한 미량 원소 조성물(미량 원소 주사액-4, USP)의 적합성 연구
표 11, 표 12, 표 13 및 표 14에 요약된 연구는 본 발명의 주사가능한 미량 원소 조성물 및 KABIVEN와 CLINIMIX E의 PN 용액이 물리적으로 양립할 수 있음을 보장하기 위해 시작되었다. USP <788> 방법 2(Microscopic Particle Count Test)를 사용하여 미량 원소 주사가능한 조성물이 있거나 없는 PN 혼합물을 육안 검사 및 미립자 물질(PM)에 대해 테스트했다. 테스트는 2℃ 내지 8℃에서 저장된 샘플에 대해 0일, 5일, 7일, 10일 및 14일에 수행되었다.
표 11 - 2℃ 내지 8℃에서 14일 동안 저장된 KABIVEN® 백에서 주사가능한 미량 원소 조성물(TE-4)에 대한 PM 결과
Figure pct00019
대조군 = KABIVEN® 백
TE-4 = 주사가능한 미량 원소 조성물 1.0mL가 첨가된 KABIVEN® 백
표 12 - 2℃ 내지 8℃에서 14일 동안 저장된 KABIVEN® 백에서 주사가능한 미량 원소 조성물에 대한 입자 분류
Figure pct00020
대조군 = KABIVEN® 백
TE-4 = 주사가능한 미량 원소 조성물 1.0mL가 첨가된 KABIVEN® 백
표 13 - 2℃ 내지 8℃에서 14일 동안 저장된 CLINIMIX E 백에서 주사가능한 미량 원소 조성물에 대한 PM 결과
Figure pct00021
대조군 = CINIMIX E 백
TE-4 = 주사가능한 미량 원소 조성물 1.0mL가 첨가된 CINIMIX E 백
표 14 - 2℃ 내지 8℃에서 14일 동안 저장된 CLINIMIX E 백에서 주사가능한 미량 원소 조성물에 대한 입자 분류.
Figure pct00022
대조군 = CINIMIX E 백
TE-4 = 주사가능한 미량 원소 조성물 1.0mL가 첨가된 CINIMIX E 백
표 11, 12, 13 및 14에 예시된 대조군 및 혼합물 샘플 모두에 대한 적합성 연구 결과는 이들 샘플 내의 미립자 물질이 대용량 비경구 용액에 대한 USP <788> 리밋 내에 남아 있음을 나타낸다. 또한, 대조군 및 주사가능한 미량 원소 조성물 혼합물 샘플의 입자 수 및 입자 형태(morphologies)의 일관성은 비호환성 또는 비양립가능성(incompatibility)의 증거를 나타내지 않았다.
이러한 연구의 결과에 기초하여, 본원의 아연, 구리, 셀레늄 및 망간을 함유하는 주사가능한 미량 원소 조성물은 냉장(2℃ 내지 8℃)에서 14일 동안 저장될 때, KABIVEN® 및 CLINIMIX E 용액과 호환 내지 양립된다
실시예 6 - 비경구 영양제 혼합물에서 주사가능한 미량 원소 조성물(미량 원소 주사액-4, USP)에 대한 감소된 접종 항미생물 효과 연구
본 실시예에서, 감소된 접종 항미생물 효과 연구의 목적은 아연, 구리, 셀레늄 및 망간을 함유한 주사 가능한 미량 원소 조성물을 갖는 비경구 영양 혼합물을 준비하고 보관하는 동안, 우발적인 미생물 오염 성장이 있는지 여부를 입증하는 것이었다. 주사가능한 미량 원소 조성물로 처리된 Kabiven® 및 CLINIMIX E의 PN 혼합물은 2℃ 내지 8℃에서 보관 조건에서 최대 14일 동안, 낮은 접종 레벨 10-100 콜로니 형성 유닛/mL(CFU)에서 5개의 적절한 미생물(즉, 대장균, 녹농균, 황색포도상구균, 칸디다 알비칸스 및 아스페르질루스 브라실리엔시스)로 면역성 테스트를 하였다(challenged).
칸디다 알비칸스의 접종 농도가 100 CFU/mL의 프로토콜 상한을 초과(120 CFU/mL 획득)한 경우, 보고된 로그(Log) CFU 회수율이 2.1이었다는 것이 주목된다. 연구의 각 시점에서 정확하게 열거된 로그 CFU 회수율로서 연구에 영향을 미치지 않았다.
각각의 테스트 시점에서, 로그 CFU 회수값(Log CFU Recovery Value)이 측정되었고, 10 내지 100 CFU는 1 내지 2 Log CFU와 동일하다. 프로토콜의 허용 기준은 계산된 접종물 농도로부터 0.5 로그 증가 이하로 정의된 "성장 없음"이었다. 표 15, 표 16, 표 17, 표 18, 표 19, 표 20, 표 21 및 표 22의 결과는 제품의 로그 CFU/mL로 보고된다.
표 15 - 주사가능한 미량 원소 조성물을 갖는 KABIVEN® 혼합물 백에 대한 로그 회수값(2℃ 내지 8℃)
Figure pct00023
표 16: 주사가능한 미량 원소 조성물을 갖는 KABIVEN® 혼합물 백에 대한 로그 감소값(2℃ 내지 8℃)
Figure pct00024
표 17: 주사가능한 미량 원소 조성물이 없는 KABIVEN® 혼합물 백에 대한 로그 회수값(2℃ 내지 8℃).
Figure pct00025
표 18: 주사가능한 미량 원소 조성물이 없는 KABIVEN® 혼합물 백에 대한 로그 감소값(2℃ 내지 8℃)
Figure pct00026
아연, 구리, 망간 및 셀레늄을 함유하는 주사가능한 미량 원소를 포함하거나 포함하지 않는 KABIVEN®(전해질과 함께 덱스트로스, 필수 및 비필수 아미노산 및 20% 지질 에멀젼 함유)이 2℃ 내지 8℃에서 최대 14일 동안 저장될 때, "성장 없음"이라는 프로토콜의 허용 기준을 충족했다. 약간 더 높은 C. 알비칸스의 접종 농도는 제품 내 미생물 증식을 강화하지 않았다.
표 19: 주사가능한 미량 원소 조성물을 갖는 CLINIMIX E 혼합물 백에 대한 로그 회수값(2℃ 내지 8℃)
Figure pct00027
표 20: 주사가능한 미량 원소 조성물을 포함하는 CLINIMIX E 혼합물 백(칼슘을 함유한 덱스트로스에서 전해질과 함께 필수 및 비필수 아미노산 함유)에 대한 로그 감소값(2℃ 내지 8℃)
Figure pct00028
표 21: 주사가능한 미량 원소 조성물이 없는 CLINIMIX E 혼합물 백에 대한 로그 회수값(2℃ 내지 8℃)
Figure pct00029
표 22: 주사가능한 미량 원소 조성물이 없는 CLINIMIX E 혼합물 백에 대한 로그 감소값(2℃ 내지 8℃)
Figure pct00030
아연, 구리, 셀레늄 및 망간을 함유하는 주사가능한 미량 원소 조성물을 포함하거나 포함하지 않는 CLINIMIX E IV 혼합물의 로그 회수값 결과는 2℃ 내지 8℃에서 최대 14일 동안 저장된 혼합물이 "성장 없음"의 프로토콜 허용 기준을 충족함을 발견하였다.
감소된 접종 AME 연구의 결과는, 주사가능한 미량 원소 조성물을 도입하거나 도입하지 않고 냉장(2℃ 내지 8℃) 하에 최대 14일 동안 저장된 KABIVEN® 및 CLINIMIX E 혼합물 모두가 "성장 없음"의 프로토콜 허용 기준을 충족함을 발견하였다.
4-혼합물 연구의 결과가 우리의 허용 기준을 충족했기 때문에, 2L 주입 용액(KABIVEN® 및/또는 CLINIMIX E)에 주사가능한 미량 원소 조성물을 첨가하는 것은 PN 혼합물이 냉장 하에 유지될 때 최대 9일 동안 안정적이기 때문에, KABIVEN® 및 CLINIMIX E 둘 다의 제조업체의 현재 패키지 인서트(PI) 라벨링을 지지한다고 결론지었다. 결과적으로, 본원의 주사가능한 미량 원소 조성물에 대한 패키지 인서트는 최대 9일까지 냉장 보관을 위한 패키지 인서트에 대하여 다음의 USP <797> 중간 위험 BUD 문구를 포함할 수 있다.
따라서, 주사가능한 미량 원소 조성물에 대한 패키지 인서트는 다음의 보관 권장 사항을 포함하도록 수정되었다: "혼합 후 즉시 주사가능한 미량 원소 조성물을 함유하는 비경구 영양제 용액을 사용하시오. 혼합물의 모든 보관은 2℃ 내지 8℃(36℉ 내지 46℉)의 냉장 상태에서 9일 이하의 기간으로 제한되어야 한다. 냉장에서 꺼낸 후, 즉시 사용하고 24시간 이내에 주입을 완료하시오. 남은 혼합물은 폐기하시오” 이러한이 패키지 삽입 문구는 2℃ 내지 8℃에서 14일간의 혼합물 연구와 관련하여, 아셀렌산 주사액, USP, 황산아연 주사액, USP 및 냉장(2℃ 내지 8℃(36℉ 내지 46℉))에서 비경구 영양제 주입 용액에 아연, 구리, 망간 및 셀레늄(미량 원소 주사액-4, USP)을 함유하는 주사가능한 미량 원소 조성물에 대한 광범위한 혼합물 안정성 정보를 의료 전문가, 약사 및 최종 사용자에게 제공한다.
실시예 7 - 비교를 통한 미량 원소 조성물
표 23: 체중이 10kg 내지 49kg인 소아 환자 및 각 미량 원소의 해당 양(mcg)에 대한 체중 기반 미량 원소 일일 권장량(mL)
Figure pct00031
미량 원소 추가 보충
체중이 10kg 내지 49kg인 소아 환자의 경우, 아래와 같이 미량 원소의 일일 권장 투여량을 충족하기 위해 추가적인 아연(일부 체중 밴드의 무거운 환자의 경우), 구리 및 셀레늄이 필요할 수 있다. 추가로 필요한 보충량을 결정하려면, 환자의 체중을 기준으로 계산된 일일 권장량과, 미량 원소(표 23) 및 기타 식이 공급원에서 제공하는 각각의 미량 원소의 양을 비교하시오.
아연: 50mcg/kg/일(최대 3,000mcg/일)
구리: 20mcg/kg/일(최대 300mcg/일)
셀레늄: 2mcg/kg/일(최대 60mcg/일).
실시예 8 - 미량 원소 조성물(Tralement™)
Tralement™는 경구 또는 장관 영양이 가능하지 않거나 불충분하거나 금지된 경우, 비경구 영양제를 위한 아연, 구리, 망간 및 셀레늄 공급원으로서, 체중이 10kg 이상인 성인 및 소아 환자에게 지시된다.
미량 원소 조성물(Tralement™)은 단일 투여량 바이알 형태일 수 있다. 각 mL는 아연 3mg(황산아연 7.41mg에 상당), 구리 0.3mg(황산구리(Ⅱ) 0.75mg에 상당), 망간 55mcg(황산망간 151mcg에 상당), 셀레늄 60mcg(아셀렌산 98mcg에 상당), 주사용 증류수를 함유한다. pH를 1.5 내지 3.5 사이로 조절하기 위해 황산을 첨가할 수 있다.
일부 실시예에서, 미량 원소 조성물에 사용되는 아연은 분자식 ZnSO4·7H2O 및 분자량 287.54 g/mol을 갖는 아연 7수화물일 수 있다.
일부 실시예에서, 미량 원소 조성물에 사용되는 구리는 분자식 CuSO4·5H2O 및 분자량 249.69g/mol을 갖는 5수화물 형태인 황산구리(Ⅱ)일 수 있다.
일부 실시예에서, 미량 원소 조성물에 사용되는 망간은 분자식 MnSO4·H2O 및 분자량 169.02 g/mol을 갖는 1수화물 형태인 황산망간일 수 있다.
일부 실시예에서, 미량 원소 조성물에 사용되는 셀레늄은 분자식 H2SeO3·H2O 및 분자량 128.97 g/mol을 갖는 아셀렌산일 수 있다.
실시예 9 미량 원소 조성물(Multrys™)
미량 원소 조성물(Multrys™)은 멸균, 비발열성, 투명 및 무색 내지 약간 청색 용액에 4개의 미량 원소를 함유할 수 있는데, 이는 비경구 영양제를 위한 정맥내 용액에 대한 4개의 미량 원소 및 첨가제의 조합으로서 사용될 수 있다. 이러한 실시예의 특정 실시예에서, 방부제는 없다. 각각의 단일 용량 바이알은 1mL 포함할 수 있다. *각 mL는 아연 1,000mcg(황산아연 2,470mcg 상당), 구리 60mcg(황산구리(Ⅱ) 150mcg 상당), 망간 3mcg(황산망간 8.22mcg 상당), 셀레늄 6mcg(아셀렌산 9.8mcg 상당), 및 주사용 증류수를 함유한다. pH를 1.5에서 3.5 사이로 조절하기 위해 황산을 첨가할 수 있다.
황산아연은 분자식 ZnSO4·7H2O 및 분자량 약 287.54 g/mol을 갖는 7수화물 형태일 수 있다. 황산구리(Ⅱ)는 분자식 CuSO4·5H2O 및 분자량 249.69 g/mol을 갖는 5수화물 형태일 수 있다. 황산망간은 분자식 MnSO4·H2O 및 분자량 약 169.02g/mol을 갖는 1수화물 형태일 수 있다. 아셀렌산은 분자식 H2SeO3 및 분자량 약 128.97g/mol을 갖는다. 이러한 실시예의 특정 실시예에서, 미량 원소 조성물은 1,500mcg/L 이하의 알루미늄을 함유한다.
소아 환자의 권장 투여량 및 모니터링 고려 사항
Multrys™는 고정-조합 제품이다. Multrys™의 각 mL는 아연 1,000mcg, 구리 60mcg, 망간 3mcg 및 셀레늄 6mcg를 제공한다.
체중이 0.4kg 내지 0.59kg인 소아 환자에 대한 권장 투여량
Multrys™의 총 권장 투여량은 격일로 0.2mL이다.
일일 요구량을 충족하기 위해 아연, 구리 및 셀레늄을 매일 보충해 줄 필요가 있다(아래 표 B 참조).
체중이 0.6kg 내지 10kg 미만인 소아 환자에 대한 권장 투여량
Multrys™의 권장 투여량은 0.3mL/kg/일이며 하루 최대 1mL까지 가장 가까운 0.1mL로 반올림된다.
비경구 영양제에 첨가되는 Multrys™의 권장량은 체중을 기준으로 하루 0.2mL에서 하루 1mL이다(아래 표 A 참조).
표 A. Multrys™의 권장 일일 용량 및 각 미량 원소의 상당하는 양(mcg)
Figure pct00032
Multrys™를 사용한 추가적인 미량 원소 보충
Multrys™는 4가지 모두의 개별 미량 원소(즉, 아연, 구리, 망간 및 셀레늄)를 보충할 필요가 있는 소아 환자에게만 권장된다.
● 추가로 필요한 보충량을 결정하려면, 환자의 체중을 기준으로 계산된 일일 권장량과, Multrys™ 및 기타 장관 영양 공급원에 의해 제공되는 각각의 미량 원소의 양을 비교하시오.
표 B: 소아 환자를 위한 미량 원소 보충을 위한 일일 요구량
Figure pct00033
*Multrys™는 이러한 개별 미량 원소 중 하나 이상의 적은 투여량이 필요할 수 있는 소아 환자에게 권장되지 않는다.
**Multrys™ 사용 시 추가 망간 보충을 피하시오. 권장량인 1 mcg/kg/일보다 높은 양을 장기간 투여하면, 뇌에 망간이 축적될 수 있다.
체중이 3kg 미만인 소아 환자의 경우, Multrys™는 아연의 일일 권장량을 제공하지 않는다.
아연: 체중이 3kg 미만인 환자의 경우, 비경구 및/또는 장내 투여 경로를 사용하여 400mcg/kg/일의 총 일일 권장량을 제공하기 위해 황산아연을 추가하시오.
체중이 0.4kg 내지 0.59kg, 4kg 내지 9.9kg인 소아 환자의 경우, Multrys™는 구리 또는 셀레늄의 일일 권장량을 제공하지 않는다.
구리: 체중이 0.4 내지 0.59kg 또는 4kg 내지 9.9kg인 환자의 경우, 비경구 및/또는 장내 투여 경로를 사용하여 20mcg/kg/일의 총 일일 권장량을 제공하기 위해 염화 제2구리를 추가하시오.
셀레늄: 체중이 0.4 내지 0.59kg 또는 4kg 내지 9.9kg인 환자의 경우, 비경구 및/또는 장내 투여 경로를 사용하여 2mcg/kg/일의 총 일일 권장량을 제공하기 위해 아셀렌산을 추가하시오.
모니터링
장기간 비경구 영양제를 투여하는 동안, 아연, 구리 및 셀레늄 혈청 농도와 망간 전혈 농도를 모니터링하시오.
낮은 크롬
일부 실시예에서, 미량 원소 조성물(예를 들어, Multrys™ 또는 Tralement™) 또는 미량 원소 조성물 자체(예를 들어, Multrys™ 또는 Tralement™)를 함유하는 비경구 영양제 내 크롬의 양은 약 0.15μg/mL 이하, 약 0.07μg/mL 이하 또는 그 미만이다. 약 0.15μg/mL 이하의 크롬을 함유하면, 크롬에 대한 최대 잠재적 노출(예를 들어, 0.045μg/kg/일)은 타겟 환자 집단(예를 들어, 어린이(체중 0.4 내지 9.9kg))에서 비경구 영양제에 사용할 수 있는 최대 크롬 투여량의 22.5%가 된다. 이는 예를 들어, 0.3mL/kg/일의 목표 투여량을 기반으로 할 수 있다. 일부 실시예에서, 이것은 비경구 영양제에서 총 크롬 노출로부터의 독성 위험을 감소시킬 것이다(예를 들어, 의도적으로 첨가된 크롬 및 불순물로서의 크롬으로부터).
본 명세서의 교시내용의 기술사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서, 본 명세서에 기재된 다양한 실시예에 대해 다양한 수정 및 변경이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 다양한 실시예는 본 교시내용의 범위 내에서 다양한 실시예의 다른 수정 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 수정은 당업자에게 명백할 것이기 때문에, 본 개시내용은 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되는 것으로 의도된다.

Claims (68)

  1. 비경구 영양제로서, 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나; 및 아연, 구리, 셀레늄 또는 망간 중 적어도 하나를 포함하는 미량 원소를 포함하고, 상기 비경구 영양제는 적어도 약 3일 내지 약 14일 동안 안정적인 상기 미량 원소를 포함하는 비경구 영양제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당(per), 약 800μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 40μg 내지 약 400μg의 구리, 약 4μg 내지 약 90μg의 셀레늄, 또는 약 1μg 내지 80μg의 망간을 포함하는 비경구 영양제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 아연 3,000μg, 구리 300μg, 셀레늄 60μg 및 망간 55μg을 포함하는 비경구 영양제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 아연 1000μg, 구리 60μg, 셀레늄 6μg 및 망간 3μg을 포함하는 비경구 영양제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 비경구 영양제가 인간 환자에게 투여되는 비경구 영양제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 인간 환자는 (i) 성인 또는 (ii) 소아 환자인 비경구 영양제.
  7. 제4항에 있어서, 상기 비경구 영양제가 신생아에게 투여되는 비경구 영양제.
  8. 제1항에 있어서, 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 상기 아연은 약 13.1mg 내지 약 13.3mg의 양으로 황산아연 또는 황산아연 7수화물을 포함하고, 상기 구리는 약 1.1mg 내지 약 1.2mg의 양으로 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물을 포함하고, 상기 망간은 약 0.16mg 내지 약 0.18mg의 양으로 황산망간 또는 황산망간 1수화물을 포함하고, 상기 셀레늄은 약 95μg 내지 약 99μg의 양으로 아셀렌산을 포함하는 비경구 영양제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 황산아연 또는 황산아연 7수화물은 약 13.2mg의 양이고, 상기 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물은 약 1.179mg의 양이고, 상기 황산망간 또는 황산망간 1수화물은 약 0.0169mg의 양이고, 상기 아셀렌산은 약 98μg의 양인 비경구 영양제.
  10. 제1항에 있어서, 적어도, (i) 아미노산은 라이신 염산염, 페닐알라닌, 류신, 발린, 트레오닌, 메티오닌, 이소류신, 트립토판, 알라닌, 아르기닌, 글리신, 프롤린, 히스티딘, 글루탐산, 세린, 아스파르트산, 티로신 또는 이들의 혼합물을 포함하고; (ii) 덱스트로스는 덱스트로스 1수화물을 포함하고; (iii) 지질은 대두유, 인지질, 글리세린 또는 이들의 혼합물을 포함하고; 또는 (iv) 전해질은 아세트산나트륨 3수화물, 염화칼륨, 염화나트륨, 아세트산칼륨, 무수 글리세로인산나트륨, 황산마그네슘 7수화물, 염화칼슘 2수화물, 글루콘산칼슘 또는 이들의 혼합물을 포함하는 비경구 영양제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 비경구 영양제의 pH는 약 3.5 내지 약 7.9인 비경구 영양제.
  12. 제1항에 있어서, 조성물이 비발열성이고 크롬을 함유하지 않는 비경구 영양제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 최대 약 14일 동안 저장될 때, 안정적인 비경구 영양제.
  14. 제1항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 약 5.50 내지 약 5.86의 pH를 유지하는 비경구 영양제.
  15. 제1항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, i) 10μm보다 큰 mL당 12개 이하의 입자; 또는 (ii) 25μm보다 큰 mL당 2개 이하의 입자 중 적어도 하나를 포함하는 비경구 영양제.
  16. 제1항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 25μg/L를 초과하지 않는 양의 알루미늄을 포함하는 비경구 영양제.
  17. 제1항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 미생물 성장을 나타내지 않는 비경구 영양제.
  18. 제17항에 있어서, 미생물은 S. 아우레우스(S. aureus), P. 에루기노사(P. aerμginosa), 대장균(E. coli), C. 알비칸스(C. albicans), A. 브라실리엔시스(A. brasiliensis) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 비경구 영양제.
  19. 미량 원소를 함유하는 비경구 영양제의 제조 방법으로서, 상기 방법은 비경구 영양제에 미량 원소를 첨가하는 것을 포함하며, 상기 미량 원소는 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 약 800μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 40μg 내지 약 400μg의 구리, 약 4μg 내지 약 90μg의 셀레늄, 또는 약 1μg 내지 약 80μg의 망간 중 적어도 하나를 포함하고, 상기 비경구 영양제는 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나를 포함하는 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 덱스트로스는 수중 약 2.5% 덱스트로스, 5% 덱스트로스, 10% 덱스트로스, 20% 덱스트로스, 25% 덱스트로스 또는 약 50% 덱스트로스를 포함하는 제조 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 아연 3,000μg, 구리 300μg, 셀레늄 60μg 및 망간 55μg을 포함하는 제조 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 아연 1,000μg, 구리 60μg, 셀레늄 6μg 및 망간 3μg을 포함하는 제조 방법.
  23. 제19항에 있어서, 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 상기 아연은 약 13.1mg 내지 약 13.3mg의 양으로 황산아연 또는 황산아연 7수화물을 포함하고, 상기 구리는 약 1.1mg 내지 약 1.2mg의 양으로 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물을 포함하고, 상기 망간은 약 0.16mg 내지 약 0.18mg의 양으로 황산망간 또는 황산망간 1수화물을 포함하고, 상기 셀레늄은 약 95μg 내지 약 99 μg의 양으로 아셀렌산을 포함하는 제조 방법.
  24. 제18항에 있어서, 상기 황산아연 또는 황산아연 7수화물은 약 13.2mg의 양이고, 상기 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물은 약 1.179mg의 양이고, 상기 황산망간 또는 황산망간 1수화물은 약 0.0169mg의 양이고, 상기 아셀렌산은 약 98 μg의 양인 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서, 적어도, (i) 아미노산은 라이신 염산염, 페닐알라닌, 류신, 발린, 트레오닌, 메티오닌, 이소류신, 트립토판, 알라닌, 아르기닌, 글리신, 프롤린, 히스티딘, 글루탐산, 세린, 아스파르트산, 티로신 또는 이들의 혼합물을 포함하고; (ii) 덱스트로스는 덱스트로스 1수화물을 포함하고; (iii) 지질은 대두유, 인지질, 글리세린 또는 이들의 혼합물을 포함하고; 또는 (iv) 전해질은 아세트산나트륨 3수화물, 염화칼륨, 염화나트륨, 아세트산칼륨, 무수 글리세로인산나트륨, 황산마그네슘 7수화물, 염화칼슘 2수화물, 글루콘산칼슘 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제조 방법.
  26. 제19항에 있어서, 상기 비경구 영양제의 pH가 약 4.5 내지 약 7인 제조 방법.
  27. 제19항에 있어서, 조성물이 비발열성이며 크롬이 첨가되지 않는 제조 방법.
  28. 제19항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 최대 약 14일 동안 저장될 때, 안정적인 제조 방법.
  29. 제19항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 약 5.50 내지 약 5.86의 pH를 유지하는 제조 방법.
  30. 제19항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, (i) 10μm보다 큰 mL당 12개 이하의 입자; 또는 (ii) 25 μm보다 큰 mL당 2개 이하의 입자 중 적어도 하나를 포함하는 제조 방법.
  31. 제19항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 25μg/L를 초과하지 않는 양으로 알루미늄을 포함하는 제조 방법.
  32. 제19항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 미생물 성장을 나타내지 않는 제조 방법.
  33. 제27항에 있어서, 미생물은 S. 아우레우스(S. aureus), P. 에루기노사(P. aerμginosa), 대장균(E. coli), C. 알비칸스(C. albicans), A. 브라실리엔시스(A. brasiliensis) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제조 방법.
  34. 비경구 영양제를 필요로 하는 성인, 소아 또는 신생아 환자에게 칼로리, 단백질, 전해질 또는 필수 지방산의 공급원을 제공하는 방법으로서, 상기 방법은 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나를 포함하는 주사가능한 비경구 영양제 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 비경구 영양제는 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 약 800μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 40μg 내지 약 400μg의 구리, 약 4μg 내지 약 90μg의 셀레늄, 및 약 1μg 내지 80μg의 망간 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 성인 또는 소아 환자를 위한 것이며, 아연 3,000μg, 구리 300μg, 셀레늄 60μg 및 망간 55μg을 포함하는 방법.
  36. 제34항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 신생아 환자를 위한 것이며, 아연 1,000μg, 구리 60μg, 셀레늄 6μg 및 망간 3μg을 포함하는 방법.
  37. 제34항에 있어서, 비경구 영양제의 약 250mL 내지 약 4000mL당, 상기 아연은 약 13.1mg 내지 약 13.3mg의 양으로 황산아연 또는 황산아연 7수화물을 포함하고, 상기 구리는 약 1.1mg 내지 약 1.2mg의 양으로 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물을 포함하고, 상기 망간은 약 0.16mg 내지 약 0.18mg의 양으로 황산망간 또는 황산망간 1수화물을 포함하고, 상기 셀레늄은 약 95μg 내지 약 99μg의 양으로 아셀렌산을 포함하는 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 황산아연 또는 황산아연 7수화물은 약 13.2mg의 양이고, 상기 황산구리(Ⅱ) 또는 황산구리(Ⅱ) 5수화물은 약 1.179mg의 양이고, 상기 황산망간 또는 황산망간 1수화물은 약 0.169mg의 양이고, 상기 아셀렌산은 약 98 μg의 양인 방법.
  39. 제34항에 있어서, 적어도, (i) 아미노산은 라이신 염산염, 페닐알라닌, 류신, 발린, 트레오닌, 메티오닌, 이소류신, 트립토판, 알라닌, 아르기닌, 글리신, 프롤린, 히스티딘, 글루탐산, 세린, 아스파르트산, 티로신 또는 이들의 혼합물을 포함하고; (ii) 덱스트로스는 덱스트로스 1수화물을 포함하고; (iii) 지질은 대두유, 인지질, 글리세린 또는 이들의 혼합물을 포함하고; 또는 (iv) 전해질은 아세트산나트륨 3수화물, 염화칼륨, 염화나트륨, 아세트산칼륨, 무수 글리세로인산나트륨, 황산마그네슘 7수화물, 염화칼슘 2수화물, 글루콘산칼슘 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  40. 제34항에 있어서, 상기 비경구 영양제의 pH는 약 4.5 내지 약 7인 방법.
  41. 제34항에 있어서, 조성물이 비발열성이며 크롬이 없는 방법.
  42. 제34항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 최대 약 14일 동안 저장될 때, 안정적인 방법.
  43. 제34항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 약 5.50 내지 약 5.86의 pH를 유지하는 방법.
  44. 제34항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, i) 10μm보다 큰 mL당 12개 이하의 입자; 또는 (ii) 25μm보다 큰 mL당 2개 이하의 입자 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  45. 제34항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 25μg/L를 초과하지 않는 양의 알루미늄을 포함하는 방법.
  46. 제34항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 미생물 성장을 나타내지 않는 방법.
  47. 제45항에 있어서, 미생물은 S. 아우레우스(S. aureus), P. 에루기노사(P. aerμginosa), 대장균(E. coli), C. 알비칸스(C. albicans), A. 브라실리엔시스(A. brasiliensis) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  48. 혈장 미량 원소를 이를 필요로 하는 환자에게서 유지하는 방법으로서, 상기 방법은 비경구 영양제를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 비경구 영양제는 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나; 및 아연, 구리, 셀레늄 또는 망간 중 적어도 하나를 포함하며, 아연, 구리, 셀레늄 또는 망간 중 적어도 하나의 내인성 저장소의 고갈 및 후속 고갈 증상을 방지하기 위해 적어도 약 3일 내지 약 14일 동안 안정적인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, i) 10μm보다 큰 mL당 12개 이하의 입자; 또는 (ii) 25μm보다 큰 mL당 2개 이하의 입자 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  50. 제48항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 미생물 성장을 나타내지 않는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 미생물은 S. 아우레우스(S. aureus), P. 에루기노사(P. aerμginosa), 대장균(E. coli), C. 알비칸스(C. albicans), A. 브라실리엔시스(A. brasiliensis) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  52. 제48항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 14일 동안 저장될 때, 약 5.50 내지 약 5.86의 pH를 유지하는 방법.
  53. 제48항에 있어서, 음의 질소 균형을 갖는 환자를 치료하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  54. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 조성물이 인간 환자에게 투여되며, 크롬을 함유하지 않는 비경구 영양제.
  55. 제19항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비경구 영양제가 인간 환자에게 투여되는 방법.
  56. 제2항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 비경구 영양제의 약 250mL 내지 4000mL당, 약 800μg 내지 약 4000μg의 아연을 포함하는 비경구 영양제.
  57. 제2항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 비경구 영양제의 약 250mL 내지 4000mL당, 약 40μg 내지 약 400μg의 구리를 포함하는 비경구 영양제.
  58. 제2항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 비경구 영양제의 약 250mL 내지 4000mL당, 약 4μg 내지 약 90μg의 셀레늄을 포함하는 비경구 영양제.
  59. 제2항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 비경구 영양제의 약 250mL 내지 4000mL당, 약 1μg 내지 약 80μg의 망간을 포함하는 비경구 영양제.
  60. 제1항에 있어서, 상기 비경구 영양제의 미량 원소는 원소 또는 염 형태인 비경구 영양제.
  61. 제1항에 있어서, 상기 비경구 영양제는 비타민을 추가로 포함하는 비경구 영양제.
  62. 제11항에 있어서, 상기 미량 원소는 pH 조절제를 추가로 포함하는 비경구 영양제.
  63. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비경구 영양제가 인간 환자에게 투여되는 비경구 영양제.
  64. 제19항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비경구 영양제가 인간 환자에게 투여되는 방법.
  65. 하나 이상의 미량 원소를, 이를 필요한 환자에게서 유지, 보충 또는 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 유체 약 250mL 내지 4000mL당, 약 800μg 내지 약 4,000μg의 아연, 약 40μg 내지 약 400μg의 구리, 약 4μg의 내지 약 90 μg의 셀레늄, 또는 약 1 μg 내지 약 80 μg의 망간을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 유체는 아미노산, 덱스트로스, 지질, 전해질 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 하나 이상의 미량 원소가 인간 환자에게 투여되는 방법.
  67. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미량 원소는 원소 아연 대 원소 구리의 비율이 약 100:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 5:1, 2.5:1 내지 약 2:1이고; 원소 아연 대 원소 망간의 비율이 약 4000:1, 3,000:1, 2,000:1, 1,000:1, 500:1, 200:1, 100:1, 60:1, 55:1, 50:1, 45:1, 40:1, 35:1, 30:1, 25:1, 20:1, 15;1, 10:1 내지 약 5:1이고; 원소 아연 대 원소 셀레늄의 비율이 약 1000:1, 500:1, 200:1, 100:1, 90:1, 85:1, 83.3:1, 80:1, 75:1, 70:1, 65:1, 60:1, 55:1, 50:1, 45:1, 40:1, 35:1, 30:1, 25:1, 20:1, 15:1, 10:1 내지 약 9:1이고; 원소 구리 대 원소 셀레늄의 비율이 약 100:1, 50:1, 20:1, 15:1, 10:1, 5:1, 3:1, 2:1, 1:1 내지 약 0.4:1이고; 원소 구리 대 원소 망간의 비율이 약 400:1, 300:1, 200:1, 100:1, 90:1, 85:1, 80:1, 75:1, 70:1, 65:1, 60:1, 55:1, 50:1, 45:1, 40:1, 35:1, 30:1, 25:1, 20:1, 15:1, 10:1, 5.5:1, 5: 1, 2.5:1, 2:1, 1:1 내지 약 0.5:1이고; 및/또는 원소 셀레늄 대 원소 망간의 비율이 약 100:1, 90:1, 75:1, 50:1, 30:1, 20:1, 10:1, 5:1, 3:1, 2:1, 1.1:1, 1:1, 0.5:1, 0.4:1 내지 약 0.05:1인 방법.
  68. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미량 원소는 약 0.25μg/mL 미만의 크롬을 함유하는 비경구 영양제.

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