KR20230052919A - 면역조절 제형 및 관련 방법 - Google Patents

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Abstract

면역조절을 위한 조성물 및 상응하는 방법. 조성물은 활성 성분과 혼합된 약제학적으로 허용되는 담체로부터 형성된 에멀젼을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 조성물의 15-85wt%이다. 활성 성분은 외인성 칸나비노이드의 공급원을 제공하는 대마 추출물의 유효량, 칸나비노이드 가수분해효소를 억제하는 칸나비노이드 강화제의 유효량, 안투라지 효과를 통해 칸나비노이드 활성을 향상시키는 지방산 아미드의 유효량, 불안을 완화시키는 카바 추출물의 유효량, 및 하나 이상의 활성 성분의 생체이용률을 향상시키는 알칼로이드의 유효량을 포함한다.

Description

면역조절 제형 및 관련 방법
관련 출원
본 개시내용은 2020년 8월 13일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/065,301호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전문은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 코로나바이러스 감염에 의해 유발된 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
SARS-CoV-2(COVID-19)는 표면에 외피- 및 스파이크-유사 돌출부를 갖는 센스 RNA 바이러스이다. 코로나바이러스는 인간을 포함한 광범위한 척추동물을 감염시킬 수 있다. 코로나바이러스는 경증에서 중증까지 다양한 증상(예를 들어, 독감, 발열, 기침, 피로, 숨가쁨, 하기도 감염, 폐렴, 폐 소혈관에 혈전증을 동반한 섬유증 등) 및 사망까지 나타낼 수 있다. 코로나바이러스는 또한 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation, DIC)와 같이 통제 불능의 면역 반응과 관련된 합병증을 야기할 수 있다. 질환의 중증도는 영향을 받은 개체의 면역계의 효율성 및 동반 질환의 존재에 따라 좌우될 수 있다. 일반적인 특징은 상승된 C-반응성 단백질(CRP), 전염증성 사이토카인 생산(Il-6, IL-10, IL-1), 보다 높은 TNF-α, 호중구 수, D-이량체 및 혈중 요소를 통해 나타나는 강력한 염증 반응이다. SARS-CoV-2는 일반 독감보다 0.8%-3% 더 높은 비율로 인구에 퍼지며 높은 친화도로 안지오텐신-전환 효소 2(ACE2)에 결합하여 인간을 감염시킨다.
개시된 원리는 코로나바이러스에 대한 면역조절용 조성물, 조성물의 제조 방법, 및 코로나바이러스 뿐만 아니라 코로나바이러스에 의한 감염으로 인한 인간에서 발견되는 증상을 퇴치하고 치료하기 위한 면역조절 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 조성물은 활성 성분과 혼합된 약제학적으로 허용되는 담체로부터 형성된 에멀젼을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 조성물의 15-85wt%이다. 활성 성분은 외인성 칸나비노이드의 공급원을 제공하는 대마 추출물의 유효량, 칸나비노이드 가수분해효소를 억제하는 칸나비노이드 강화제의 유효량, 안투라지 효과(entourage effect)를 통해 칸나비노이드 활성을 향상시키는 지방산 아미드의 유효량, 불안을 완화시키는 카바 추출물의 유효량, 및 하나 이상의 활성 성분의 생체이용률을 향상시키는 알칼로이드의 유효량을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "유효량"은 숙련가의 건전한 판단 범위 내에서 치료되는 병태의 긍정적인 변경을 유의하게 유도할 수 있지만, 원치 않는 부작용을 피할 수 있을 만큼 충분히 낮은 화합물의 충분한 양을 의미한다. 화합물의 유효량은 치료되는 특정 병태, 치료되는 생물학적 대상체의 연령 및 상태, 병태의 중증도, 치료 기간, 및 숙련가의 지식 및 전문성 내의 다른 요인에 따라 달라질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 조성물의 제조 방법은 약제학적으로 허용되는 담체를 활성 성분과 조합하여 용액을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 활성 성분은 외인성 칸나비노이드의 공급원을 제공하는 대마 추출물의 유효량, 칸나비노이드 가수분해효소를 억제하는 칸나비노이드 강화제의 유효량, 안투라지 효과를 통해 칸나비노이드 활성을 향상시키는 지방산 아미드의 유효량, 및 하나 이상의 활성 성분의 생체이용률을 향상시키는 알칼로이드의 유효량을 포함한다. 상기 방법은 또한 용액을 약 60℃ 미만의 온도로 냉각시키는 단계, 냉각된 용액에 카바 추출물을 첨가하는 단계, 및 냉각된 용액을 약 0℃ 미만의 온도로 추가로 냉각시켜 조성물을 형성하는 단계를 포함한다.
본 개시내용 및 이의 이점에 대한 보다 완전한 이해를 위해, 이하에서는 하기 설명 및 첨부된 도면을 참조하며, 여기서:
도 1은 예시적인 실시양태에 따른 면역조절 조성물을 형성하는 방법의 순서도를 예시하고;
도 2는 약제학적으로 허용되는 담체를 활성 성분과 조합하여 예시적인 실시양태에 따른 용액을 형성하는 방법의 순서도를 예시하고;
도 3은 예시적인 실시양태에 따른 면역조절 조성물을 사용하여 질환을 치료하는 방법의 순서도를 예시한다.
하기 상세한 설명은 본 개시내용의 예시적인 실시양태를 포함하며 이의 일부를 형성하는 첨부된 도면을 참조한다. 여기에 있는 도면은 개시된 원리가 실시될 수 있는 실시양태들을 예시하기 위해 도시된다. 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않고 이루어진 구조적 변경 및 수정을 포함할 수 있는 다른 실시양태들이 사용될 것이다.
현재, COVID-19 치료를 지원하는 것은 염증 및 폐 섬유증(첫 번째 사망 원인으로 인식됨)과 같은 바이러스로 인한 부작용, 및 증후 및 호흡 지원(산소 요법 및 체외막 산소공급)에 중점을 둔다. 일부 상황에서는, 회복기 혈장(convalescent plasma) 및 면역글로불린 G가 환자에게 투여되었다. 인플루엔자 바이러스에 대해 일반적으로 사용되는 항바이러스 약물 및 전신 코르티코스테로이드 치료는 COVID-19를 치료하는 데 비효율적이다. 바이러스로부터 개체를 보호하기 위해 개발된 백신은 감염을 예방하는 데 완전히 효과적이지는 않다. 또한, 일부 백신은 COVID-19 바이러스의 돌연변이에 대한 감소된 효과를 갖는 것으로 판명되었다.
SARS-CoV-2 바이러스가 그토록 '성공적'이고 - 따라서 위험한 - 이유 중 하나는 이것이 이러한 비특이적 면역 반응을 억제할 수 있기 때문이다. 또한, 이것은 인간 세포가 바이러스 단백질 PLpro(파파인-유사 프로테아제)를 생성하게 한다. PLpro는 두 가지 기능을 갖는다: 새로운 바이러스 입자의 성숙 및 방출에 역할을 하고, 제1형 인터페론의 발생을 억제한다. 인터페론(IFN)은 숙주 세포에 의해 만들어지고 몇 가지 바이러스의 존재에 반응하여 방출되는 신호전달 단백질의 한 그룹이다. IFN은 병원체를 근절하는 데 도움이 되는 면역계의 보호 방어를 유발하기 위해 세포 간의 통신에 사용되는 분자인 사이토카인으로 알려진 큰 종류의 단백질에 속한다. 인터페론은 바이러스 감염으로부터 세포를 보호함으로써 바이러스 복제를 "방해"하는 능력으로 명명되었다. IFN은 또한 다양한 다른 기능을 갖는다: 이들은 자연 살해 세포 및 대식세포와 같은 면역 세포를 활성화시키고; 주요 조직적합성 복합체(MHC) 항원의 발현을 증가시킴으로써 항원 제시를 상향-조절하여 숙주 방어를 증가시킨다. 발열, 근육통 및 "독감-유사 증상"과 같은 감염의 특정 증상이 또한 IFN 및 기타 사이토카인의 생성에 의해 유발된다.
칸나비노이드는 사이토카인 및 케모카인 생산을 하향조절할 수 있으며, 일부 모델에서는, 염증 반응을 억제하기 위해 T-조절 세포를 상향조절할 수 있다. 엔도칸나비노이드 시스템은 또한 면역조절에 관여한다. 예를 들면, 엔도칸나비노이드의 투여 또는 엔도칸나비노이드를 분해하는 효소의 억제제의 사용은 간과 같은 기관에 대한 면역-매개 손상으로부터의 회복 및 면역억제를 유도하였다. 엔도칸나비노이드의 조작 및/또는 생체내 외인성 칸나비노이드의 사용은 염증성 장애에 대한 강력한 치료 방식을 구성할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 다발성 경화증(MS), 라임병 및 림프종을 포함하는 다른 자가면역 관련 질환의 가능성 뿐만 아니라 코로나바이러스(예를 들어 COVID-19)를 퇴치하고 치료하기 위한 면역조절(면역 용량 부스터)의 다중-수용체 방법으로서 사용될 수 있다. 개시된 화합물의 성분의 개시된 제조는 "면역조절" 또는 면역 기능을 조절/향상시키고, 또한 고혈압을 감소시키기 위해 상승작용할 수 있다. 개시된 화합물은 SARS CoV-2 바이러스가 체내에 들어간 조직에서 ACE 2 발현을 조절하고 또한 바이러스가 ACE 2 부위에서 S 단백질 프라이밍에 사용하는 TMPRSS2를 하향조절하는 것으로 밝혀진 성분(즉, 구성분)을 포함할 수 있다(Hoffmann et al., 2020). 개시된 성분은 제1형 인터페론의 방출을 자극하고, 새로운 바이러스를 생성 및 방출하고 제1형 인터페론의 발생을 억제하는 바이러스에 의해 생성된 물질인 PlPro를 방지할 수 있다(Hoffmann et al., 2020). 개시된 화합물은, CB2 효능제와 함께, 인터페론을 방출하기 위해 고전적인 칸나비노이드 수용체 타입 2 또는 CB2 수용체를 표적으로 할 수 있다.
안지오텐신-전환 효소 2를 나타내는 ACE2는 인체의 다수 유형의 세포 표면에 있는 단백질이다. ACE2 수용체는 SARS-CoV, NL63 및 SARS-CoV-2의 세 가지 코로나바이러스 균주의 세포로의 진입을 매개한다. ACE2 수용체는 어디에나 있으며 심장, 혈관, 장, 폐(특히 제2형 폐포세포 및 대식세포), 신장, 고환 및 뇌에서 널리 발현된다. ACE2는 대부분 세포막에 결합되어 있으며 가용성 형태로 순환계에 거의 존재하지 않는다. 막-결합된 가용성 ACE2의 중요한 유익한 기능은 안지오텐신 II를 안지오텐신1-7로 분해하는 것이다. 결과적으로, ACE2 수용체는 혈관수축, 강화된 염증 및 혈전증을 포함하는, AT1 수용체에 대한 안지오텐신 II의 결합으로 인한 몇 가지 해로운 영향을 제한한다. 안지오텐신1-7의 증가된 생성은 또한 G-단백질-커플링된 Mas 수용체에 결합을 통해 대응-조절(counter-regulatory) 보호 효과를 유발한다.
불행하게도, 막 융합을 통한 세포로의 SARS-CoV2의 진입은 ACE2 수용체를 현저하게 하향-조절하고 막의 외부 부위에서 이러한 수용체의 촉매 효과를 손실한다. 증가된 폐 염증 및 응고는 ACE→ 안지오텐신 II → AT1 수용체 축을 통한 강화되고 반대되지 않는 안지오텐신 II 효과의 원치않는 효과로 보고되었다. SARS-CoV-2에 감염된 환자는 감염 및 질환의 중증도와 관련된 여러 특징(예를 들어, 고령, 고혈압, 당뇨병, 심혈관 질환)이 다양한 정도의 ACE2 결핍을 공유한다는 것을 보여준다. 개시된 화합물과 관련하여, 바이러스 침입에 의해 유도된 ACE2 하향-조절은 상기 병태와 관련된 기준선 ACE2 결핍이 있는 사람들에서 해로울 수 있다. 바이러스 침입 후 추가 ACE2 결핍은 '불리한'ACE→안지오텐신 II→AT1 수용체 축과 '보호적' ACE2→안지오텐신1-7→Mas 수용체 축 사이의 조절 장애를 증폭시킬 수 있다. 폐에서, 이러한 조절 장애는 안지오텐신1-7에 의해 반대되지 않는 국소 안지오텐신 II 과활성에 의해 유발되는 염증성 및 혈전성 과정의 진행을 도울 것이다(Hoffmann et al., 2020). ACE 2는 SARS-CoV-2가 결합하는 곳이라는 점에서 중요하다. ACE2 아미노산은 SARS-CoV-2의 스파이크가 꼭 들어맞거나 "결합"하는 홈이 있는 주머니를 형성한다. 여기에서 SARS-CoV-2가 세포를 장악하고 복제를 시작하여 COVID-19를 생성하는 감염을 생성한다. 따라서, ACE2 발현이 많을수록 대상 코로나바이러스가 침입하여 퍼져야 하는 결합 부위가 더 많아진다. 관문 조직에서 ACE2 발현을 조절함으로써 본 발명자들은 세포를 침입하는 코로나바이러스의 능력을 감소시켜 질환 감수성을 감소시키고 또한 현재 감염된 개체에서 진입 지점을 감소시킨다.
ACE2가 바이러스 진입을 위한 수용체이지만, TMPRSS2는 바이러스 스파이크 단백질을 프라이밍하므로 숙주 세포로의 SARS-CoV2 진입에 중요하다. 최근 연구에서 TMPRSS 억제제가 바이러스 진입을 차단하는 것으로 나타났다. 몇몇 양구슬냉이(C. sativa) 추출물이 EpiOral 및 Epiintestinal 조직에서 TMPRSS2 유전자 발현을 하향-조절하는 것으로 나타났다(Wang et al., 2020).
개시된 성분은 또한 내인성 인터루킨-1 수용체를 자극하여 프로 항염증성 사이토카인 Il-1Ra를 방출하여, 항염증성 사이토카인 IL-4, IL-10, 및 IL-6 미오카인의 방출을 향상시키는 것으로 나타났다. 이것은 COVID-19가 생성하는 "사이토카인 폭풍"을 중지시킨다.
개시된 화합물은 다수의 방식으로 면역계를 조절함으로써 COVID-19의 증상을 감소시키는데 사용될 수 있다. 개시된 화합물 중 적어도 하나는 영양 보충제로서 판매되는 FDA에 의한 천연 GRAS(일반적으로 안전한 것으로 간주됨)를 포함하거나, 내인성 신경화학물질이다. 개시된 화합물은 엔도칸나비노이드 시스템에 중점을 둘 수 있다. 칸나비노이드는 사이토카인 및 케모카인 생산을 하향조절하고 T-조절 세포(Tregs)를 상향조절하여 염증 반응을 억제하는 능력을 입증하였다. 엔도칸나비노이드 시스템은 또한 면역조절에 관여한다. 예를 들면, 엔도칸나비노이드의 투여 또는 엔도칸나비노이드를 분해하는 효소의 억제제의 사용은 간과 같은 기관에 대한 면역-매개 손상으로부터의 회복 및 면역억제를 유도하였다. 엔도칸나비노이드의 조작 및/또는 생체내 외인성 칸나비노이드의 사용은 염증성 장애에 대한 강력한 치료 방식을 구성할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 인간 칸나비노이드 시스템을 표적화하도록 제형화될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 고전적인 칸나비노이드 수용체 타입 1(CB1) 및 2(CB2), GPR55 및 GPR119를 표적화할 수 있다. 추가적으로, 개시된 화합물은 IL-1B 뿐만 아니라 TRPV 이온 채널을 표적화할 수 있다. 상이한 유형의 eCBE의 예는 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH) 억제제를 포함한다. 이것은 인체에서 칸나비노이드의 효과와 지속 시간을 향상시킨다. 제형에서 선택된 칸나비노이드 뿐만 아니라 eCBE는 자연적으로 발생할 수 있다. 개시된 화합물은 CB2 수용체에 대해 큰 친화성을 갖는 것으로 밝혀진 칸나비노이드를 사용할 수 있다. CB2의 자극은 SARS-CoV-2 환자에서 염증 반응을 감소시켜 환자의 전반적인 상태를 개선하는 것으로 나타났다. CB2의 자극은 많은 수의 사이토카인의 생성을 감소시키는 능력을 고려하여 여러 체크포인트에서 염증 캐스케이드를 제어한다. 또한, 다중 공급원으로부터의 다중 칸나비노이드를 사용하고 eCBE로 이들의 효과를 향상시킴으로써, 본 발명자들은 일반적으로 "안투라지 효과"로 알려진 것을 만든다. 안투라지 효과는 테트라하이드로칸나비놀(THC) 이외의 대마초 화합물이 이와 (서로) 상승작용하여 식물(칸나비노이드)의 전반적인 효과를 조절하는 제안된 메커니즘이다. 칸나비노이드 시스템 외에도, 본 발명자들은 고혈압을 줄이고 행복감을 제공하기 위해 γ-아미노부티르산 타입 A 수용체(GABAAR)를 표적화한다.
개시된 화합물의 성분 중 일부는 엔도칸나비노이드 강화제(eCBE)일 수 있으며, 이는 엔도칸나비노이드의 세포외 농도를 증가시킴으로써 엔도칸나비노이드 시스템의 활성을 향상시키는데 사용될 수 있다. 개시된 화합물은 CB2 수용체의 자극이 SARS-CoV-2를 가진 사람에서 염증 반응을 감소시키고 인터페론(IFN)을 방출할 수 있기 때문에 CB2 수용체에 대한 높은 친화성을 갖는 eCBE 및 칸나비노이드를 포함할 수 있다. 칸나비노이드 수용체를 효능제로 표적화하면 중요한 항염증성 사이토카인인 IL-1ra 수용체가 생성된다. 칸나비노이드 시스템을 표적화함으로써, 개시된 화합물은 IL-1ra의 방출을 향상시킬 수 있으며, 이는 면역계를 자극하여 항염증성 사이토카인을 생성한다. 항염증성 사이토카인의 생산은 새로운 바이러스의 방출 및 생산을 중단시킨다. 개시된 화합물은 또한 "메신저" 인터페론의 방출을 자극할 수 있으며, 이는 신체에 어떤 세포가 감염되었는지 알려줄 뿐만 아니라 인접한 세포에 이들의 방어력을 증가시키도록 알려준다. 개시된 화합물은 감마-아미노부티르산 타입 A 수용체(GABAAR)를 표적화하도록 제형화될 수 있으며, 이는 고혈압을 줄이고 행복감을 제공한다.
전염증성 사이토카인은 감염성 또는 비감염성 기원의 염증성 질환에서 중심적인 역할을 한다. PAMP 및 DAMP는 초기에 전염증성 사이토카인(IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-γ, IL-18 및 TNF 자체)으로 구성된 사이토카인 캐스케이드를 촉발한다(Srinivasan et al., 2017). 이들 사이토카인은 국소 및 전신 염증 반응의 활성화를 통해 염증성 병소를 억제하고 해결하는 역할을 한다. TNF는 또한 전염증성 사이토카인 합성을 차단하는 항염증성 사이토카인 뿐만 아니라 전염증성 사이토카인 작용을 차단하는 사이토카인 억제제의 사이토카인 캐스케이드를 촉발한다. 대부분의 경우 염증 반응이 성공적으로 해결된다. 그러나 사이토카인의 과도한 생산 또는 전염증성 사이토카인 생산 차단 불능은 전신 순환계에서 사이토카인의 농도를 증가시킬 수 있다("사이토카인 폭풍"). 이러한 지속적인 사이토카인 생산은 저혈압, 혈관내 혈전증, 폐부종 및 출혈의 발달과 함께 숙주에 해로운 영향을 미칠 수 있으며; 이 과정을 확인하지 않으면, 다발성 장기 부전 및 사망으로 이어질 수 있다. 이 상태는 종종 전신 염증 반응 증후군(SIRS)으로 지칭된다. 이 용어는 혈관 투과성을 증가시키는 광범위한 내피 염증의 임상 증상을 설명한다. 이 상태는 세균성 패혈증, 허혈, 화상 손상, 외상 및 조직 손상, 및 출혈성 쇼크와 같은 다양한 장애 그룹의 병리학적 개시 과정이다.
전염증성 및 항염증성 매개체 간의 상호작용이 염증 반응을 조절한다는 것이 분명해졌다. 항염증성 사이토카인, 특히 IL-10은 특정 사이토카인 억제제의 수준을 증가시키면서 전염증성 사이토카인 합성 및 부착 분자 발현을 억제한다. 그러나 항염증성 사이토카인의 과도한 생산은 면역 세포 기능의 억제를 통해 미생물을 제거하는 숙주의 능력을 손상시킬 수 있다. 균형이 유지되지 않으면, 결과는 과도한 전염증 반응 또는 면역억제 및 2차 감염에 대한 감수성 증가이다. 따라서, 사이토카인 캐스케이드는 염증 반응을 개시함으로써 숙주에 유익할 수 있다; 그러나 전염증성 또는 항염증성 내인성 매개체의 과잉 생산 또는 과소 생산은 실제로 숙주에 해로울 수 있다(Srinivasan et al., 2017).
현재까지, TNF 및 IL-1β와 같은 전염증성 사이토카인을 표적으로 하는 치료 전략은 SIRS의 치료에 효과적이지 않은 것으로 판명되었다 - 전염증성 매개체의 길항제에 대한 다수의 임상 시험은 어떠한 개선도 입증하지 못했으며, 일부 경우에는 생존을 악화시켰다. 전염증성 사이토카인은 염증 반응의 개시에 중요하다; 그러나, 이들의 수준은 SIRS의 임상 징후 및 증상이 명백해지기 전에 정점에 도달했을 수 있다. 또한, 과염증 반응이 패혈증-관련 사망의 일부 사례의 원인이 될 수 있지만, 다수의 기타 경우에, 특히 신생아 또는 노인과 같이 면역계가 약화된 집단에서는 우세한 항염증 반응 또는 전반적인 사이토카인 억제가 원인일 수 있다. 결과적으로, 최근의 치료 접근법은 림프구 보충에 중요한 역할을 하는 과립구-단핵구 콜로니-자극 인자 또는 IL-7과 같은 면역조절 또는 면역자극 매개체에 더 초점을 맞추고 있다. 또한, 질환 진행에서 나중에 나타나는 매개체는 심각한 패혈증 및 자가면역 장애의 맥락에서 통제되지 않은 염증에 대한 치료적 개입을 약속할 수 있다. DAMP, 예를 들어 HMGB1, 미토콘드리아 DNA 및 열 충격 단백질, 및 미토콘드리아 포르밀 펩티드가 중요한 후기 전염증성 매개체이다. 원래 DNA-결합 단백질로서 확인되었던 HMGB1은 현재 패혈증 및 SIRS의 후기 매개체로서 인식되고 있다. HMGB1은 염증 반응 동안 대식세포 및 내피 세포에 의해 능동적으로 방출될 뿐만 아니라 괴사 세포로부터 수동적으로 방출된다. HMGB1은 국소 및 전신적으로 수많은 전염증 작용을 매개한다. HMGB1에 대해 지시된 항체 또는 길항제는 패혈증 및 SIRS의 동물 모델에서 보호적이다.
또 다른 후기 전염증성 매개체인 대식세포 억제 인자는 원래 대식세포 이동의 조절제로서 확인되었고; 현재 염증 반응의 중요한 조절자로 인식되고 있다. 감염 및 패혈증의 동물 모델에서, 항-대식세포 억제 인자 요법은 생존을 유의하게 개선시켰다. 따라서, 이들 "후기" 전염증성 매개체는 SIRS의 치료를 위한 신규한 치료 표적을 제공할 수 있다. PAMP에 대한 적절한 면역 반응을 허용하면서 DAMP-관련 염증 반응을 선택적으로 표적화하는 전략은 SIRS 및 패혈증의 맥락에서 특히 관심을 끈다. 외인성 및 내인성 칸나비노이드는 모두 톨-유사 수용체(TLR)를 통해 자극된 대식세포에 의한 전염증성 사이토카인 생산을 억제한다. TLR은 염증 반응을 촉발하는 위험을 감지하는 대식세포에서 중요한 역할을 한다. 또한, 토종꿀과 구별되는 마누카 꿀의 항균 특성도 예시적인 개시된 제형에 도입될 수 있다. 메틸글리옥살이 이의 활성 성분이며 이러한 항균 효과를 담당할 가능성이 높다. 또한, 마누카 꿀은 항바이러스, 항염증 및 항산화 효과를 갖는다.
조성물의 제형화
일반적인 실시양태에서, 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 활성 성분으로부터 형성된 에멀젼이다. 활성 성분은 대마 추출물, 칸나비노이드 강화제, 지방산 아미드, 카바 추출물 및 알칼로이드를 포함할 수 있다. 보다 특정 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 중쇄 트리글리세리드(MCT)이고, 칸나비노이드 강화제는 올레아미드이며, 지방산 아미드는 팔미토일에탄올아미드(PEA)이고, 알칼로이드는 피페린이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 레시틴을 포함할 수 있다.
MCT는 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 본원에 개시된 화합물에 대한 MCT는 당업계에 공지된 다양한 분리 기술을 통해 코코넛유 및/또는 팜 핵유와 같은 천연 공급원으로부터 수득될 수 있다. MCT는 본원에 개시된 화합물의 제조를 위한 용매로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 본원에 개시된 화합물은 MCT에서 팅크(tincture) 포맷으로 제조될 수 있다. 설하 점막 흡수를 촉진하기 위해 팅크 배지를 사용하는 것이 유리할 수 있으며, 이는 환자가 삽관되는 상황에 도움이 된다.
카바 추출물은 하나 이상의 카발락톤을 포함할 수 있다. 카바 추출물 중의 카발락톤은 데스메톡시얀고닌, 메티스티신, 얀고닌, 디하이드로메티스티신, 디하이드로카바인, 카바인, 10-메톡시얀고닌, 11-메톡시얀고닌, 11-하이드록시얀고닌, 11-메톡시-12-하이드록시데하이드로카바인, 7,8-디하이드로얀고닌, 5-하이드록시카바인, 5,6-디하이드로얀고닌, 7,8-디하이드로카바인, 5,6,7,8-테트라하이드로얀고닌, 5,6-데하이드로메티스티신, 7,8-디하이드로메티스티신, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
카발락톤은 불안을 완화시키는데 있어 효과를 입증하였다. 예를 들면, 카바인은 서브유닛 조성에 관계없이 모든 수용체를 긍정적으로 조절하는 능력을 입증하였다. 카바인은 α4β2δ GABAAR에서 더 큰 정도의 향상을 입증하였다. 카발락톤은 또한 척추위 부위에 의해 지시되는 a- 및 g-척수 운동 시스템의 감쇠를 유도하는 능력을 입증하였으며 또한 근육 이완을 촉진하는 CYP450 효소(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 및 4A9/11)의 억제제인 것으로 보고되었다. 또한, 카발락톤은 칼슘 채널을 억제할 수 있으며, 다양한 카발락톤이 부가적으로 그렇게 할 수 있어 칼슘 유입을 최대 70%까지 감소시킬 수 있다. 따라서, 카발락톤은 뉴런 발화의 광범위한 억제를 촉진할 수 있다.
몇몇 카발락톤은 또한 나트륨 채널을 억제하여 억제 효과에 더욱 기여하는 것으로 밝혀졌다. 카발락톤은 다른 유익한 향정신성 특성을 가질 수 있다. 카발락톤은 또한 혈소판 MAO B 효소를 가역적으로 차단하는 능력을 입증하였다. 카바인은 인간 MAO-B의 양호한 효능의 시험관내 억제제가 될 수 있는 능력을 입증하였다. 카바인은 MAO-A 및 MAO-B와 가역적이고 경쟁적으로 상호작용한다. 얀고닌은 MAO-A 및 MAO-B에 대해 특히 강력한 MAO 억제제가 될 수 있는 능력을 입증하였다. 따라서, 카발락톤의 중추적인 효과(예를 들어, 불안완화) 중 일부는 MAO 억제에 의해 매개될 수 있다. 카바-카바 추출물은 손상되지 않은 혈소판 및 파괴된 혈소판 균질물에서 MAO-B의 가역적인 억제제가 될 수 있는 능력을 갖는다. 카바 피론의 구조적 차이는 MAO-B 억제의 상이한 효능을 초래한다. 적어도 하나의 예에서, 선택된 카바 피론의 효능의 순서는 데스메톡시얀고닌 > 메티스티신 > 얀고닌 > 디하이드로메티스티신 > 디하이드로카바인 > 카바인이었다. 이러한 예에서, 두 개의 가장 강력한 카바 피론(데스메톡시얀고닌 및 메티스티신)은 특히 높은 억제 패턴을 촉진하였다. 따라서, 이들의 향정신성 활성에 대한 MAO-B의 억제를 위해 카바 피론-풍부 추출물을 포함시키는 것이 유리할 수 있다. .
인간 재조합체에서 주요 불안완화성 카발락톤인 카바인의 기능적 특성은 2전극 전압 클램프 기술을 사용하여 제노푸스 난모세포에서 발현된 α1β2, β2γ2L, αxβ2γ2L(x = 1, 2, 3 및 5), α1βxγ2L(x = 1, 2 및 3) 및 α4β2δ GABAAR를 포함할 수 있다. 카바인은 서브유닛 조성에 관계없이 모든 수용체를 긍정적으로 조절하는 능력을 입증하였지만 α1β2γ2L GABAAR보다 α4β2δ에서 더 높은 정도의 향상을 나타내었다(Ligresti et al., 2012). 얀고닌은 Ki=0.72μM로 인간 재조합 CB1 수용체에 대한 친화도를 나타내고 CB2 수용체에 비한 선택성(Ki> 10μM)을 나타내었다. 얀고닌의 CB1 수용체 친화도는 엔도칸나비노이드 시스템이 전통적인 카바 음료 및 카바 식물로부터 수득된 불안완화성 제제의 복잡한 인간 정신약리학에 기여할 수 있음을 나타낸다.
레시틴은 당지질, 트리글리세리드 및 인지질을 포함하는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 적합한 인지질의 예는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 및 포스파티딜이노시톨일 수 있다. 대두 레시틴은 세포내 영역으로의 치료 인자의 캡슐화, 제어 방출 및 성공적인 전달을 수행하는 능력을 입증하였으며, 여기서 이들은 큰 수성 중심 및 생체적합성 지질, 자기-조립, 조정 가능한 특성, 및 높은 로딩 용량과 같은 이들의 유연한 물리화학적 및 생물물리학적 특성으로부터 이러한 특성을 얻는다. SARS-CoV2는 폐를 이들의 복제 동력원으로서 사용한다. 대두 레시틴은 폐를 표적화하는 에어로졸 또는 가능하게는 기화 가능한 제품의 반감기 및 전달을 증가시키는 데 사용될 수 있다.
약물 운반체로서의 대두 레시틴 리포솜은 결핵(TB)을 치료하는 능력을 입증하였다. 대두 레시틴 리포솜은 마이코박테륨 투베르쿨로시스(M. tuberculosis) 균주의 약물 내성 메커니즘을 우회하면서 더 낮은 투여량 및 최소한의 부작용으로 항-TB 약물의 표적 투여를 달성하는 추가적인 생물학적 메커니즘을 제공할 수 있다. 리포솜과 같은 나노소자(Nanodevice)는 마이코박테륨 투베르쿨로시스 균주의 약물 내성 메커니즘을 우회하면서 더 낮은 투여량 및 최소한의 부작용으로 항-TB 약물의 표적 투여를 달성하는 데 매우 필요한 생물학적 메커니즘을 제공한다. 일부 경우에는, 흡입 약물이 박테리아가 명백하게 존재하고 마이코박테륨 투베르쿨로시스 균주가 빠르게 증식하는 기관지 수상 구조의 공동성 병변에 도달할 수 있기 때문에 치료 전략으로서 바람직할 수 있다. 리포솜의 도움으로, 항-TB 요법의 반감기 및 표적화 효율은 리포솜이 없는 흡입 가능한 건조 분말 제형과 비교할 때 향상될 수 있다. 그러나, 이전 연구에서는 리포솜에서 항-TB 약물 포획에 특정 어려움이 있음을 기록하였다. 하나의 예에서, 에티온아미드가 지질 막에서의 혼입을 위해 사용되었을 때, 포획 효율은 42%로 증가하였지만, 0.04의 약물:지질의 당량 몰비는 기대되는 치료 이점을 달성하기에는 너무 낮았다. 리포솜은 천연 인지질 및 무독성 콜레스테롤(Cruz et al., 2009)로부터 생산될 수 있는 더 작은 구형의 인공 소포이며 신체의 특정 위치에서 화합물의 생체분포를 개선하기 위해 개발되었다. 따라서, 이들은 이들이 관련된 화합물의 활성을 향상 및/또는 변형시킬 수 있는 능력을 갖는 생물학적 활성 화합물의 운반체로서 인식되었다. 이러한 효과는 화학적 조성 및 인지질 구조에 따라 좌우된다(Machado et al., 2014). 리포솜 DRV 타입의 제조의 한 가지 방법은, 탈수 및 재수화 과정에 기초하여, (물에서 제조된) 작은 빈 리포솜의 현탁액을 혼합하고, 혼합 후 동결건조하는 것을 포함한다. 온도(>Tt) 및 지질 농도의 특정 조건하에서 이러한 재수화를 준비하면 DRV("탈수 재수화 소포")라고 하는 높은 캡슐화율을 갖는 리포솜을 수득하게 되고 높은 캡슐화율이 가능해진다(Frezard et al., 2005). 나노 크기의 리포솜의 생산을 위한 지질 막 수화의 고전적인 방법은 단순성과 저렴한 비용으로 인해 여전히 사용되고 있다(Mertins, 2004). 본 개시내용에서는, 분무화, 동결건조, 교반, 초음파 처리 및 동결-해동 압출을 보완 기술로서 구조를 표준화하기 위해 적용하였다.
대마 추출물은 하나 이상의 칸나비노이드를 포함할 수 있다. 칸나비노이드는 인터루킨-1(IL-1), 종양 괴사 인자(TNF) α 및 산화 질소(NO)를 포함한 전염증성 분자의 방출을 억제하고(Molina-Holgado et al., 1997, 2002; Shohami et al., 1997; Puffenbarger et al., 2000; Cabral et al., 2001) 항염증성 사이토카인 IL-4, IL-10(Klein et al., 2000), 및 IL-6(Molina-Holgado et al., 1998)의 방출을 향상시키기 위해 아교세포 및 뉴런에 작용한다. 특히, 효능제로 칸나비노이드 수용체를 표적화하면 중요한 항염증성 사이토카인인 IL-1ra가 생성된다. 그러나 CB1 및 CB2 수용체가 모두 내인성 IL-1ra의 방출을 조절한다는 것은 주목할 만하다. CB에 대한 신경보호 작용 메커니즘은 CB1 및 CB2 수용체-의존성 경로 모두에 의해 매개되는 염증성 또는 흥분성 독 손상에 대한 반응으로 사용될 수 있다. 또한, 항염증성 사이토카인 IL-1ra는 뉴런 및 아교세포에 대한 CB 작용의 필수 매개체이며 CB1 및 CB2 수용체 모두가 1차 배양된 아교 세포로부터 IL-1ra의 방출을 조절한다. 따라서, 칸나비노이드 시스템을 표적화함으로써 본 발명자들은 면역계를 자극하는 Il1-ra의 방출을 향상시켜 IL-1을 매개하여 새로운 바이러스의 방출 및 생성을 중지시키는 PLpro의 작용을 매개하는 항염증성 사이토카인을 생성할 수 있다. 개시된 화합물 및/또는 제형은 신체의 세포 "메신저" 인터페론의 방출을 자극할 수 있으며, 이는 신체에 어떤 세포가 감염되었는지 알려줄 뿐만 아니라 인접한 세포가 이들의 방어력을 강화하도록 알려준다.
대마 추출물 중의 칸나비노이드는 N-아실에탄올아민, 캠페롤, 임의의 N-알킬아미드, 루타마린, 3,3'-디인돌릴메탄, 비로드하민, 기니신, 칸나비디올(CBD), 임의의 테트라하이드로칸나비놀(THC) 이성체, 어느 하나의 테르펜, 후물렌, 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나일 수 있다. N-아실에탄올아민에 결합된 관능 그룹의 일부 예는 리놀레오일, 올레오일, 및 팔미토일을 포함할 수 있다. N-아실에탄올아민은 FAAH 억제제로서 작용할 수 있다. N-아실에탄올아민은 또한 GPR55 수용체를 표적으로 할 수 있다. 캠페롤은 다양한 농도에서 MAGL 및 FAAH 억제제로서 작용할 수 있다. 예를 들면, 캠페롤은 IC50 <100nM의 농도에서 MAGL 억제제로서 치료적으로 효과적일 수 있다. 추가적으로, 캠페롤은 IC50 < 1μM의 농도에서 FAAH 억제제로서 치료적으로 효과적일 수 있다. N-알킬아미드는 다양한 농도에서 CB2 수용체에 대한 선택적 친화도를 나타낸다. 예를 들면, N-알킬아미드는 Ki 값 < 100nM의 농도에서 CB2 수용체를 선택하는데 치료적으로 효과적일 수 있다. N-알킬아미드는 또한 (ECS) PPAR, 이온 채널, AEA 수송 억제, 부분 FAAH 억제제를 표적화하는 능력을 나타낸다. 루타마린은 다양한 농도에서 CB2 수용체에 대한 선택적 친화도를 나타낸다. 예를 들면, 루타마린은 Ki 값 < 10μM의 농도에서 CB2 수용체를 선택하는데 치료적으로 효과적일 수 있다. 3,3'-디인돌릴메탄은 다양한 농도에서 CB2 수용체에 대한 선택적 친화도를 나타낸다. 예를 들면, 3,3'-디인돌릴메탄은 Ki 값
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1μM의 농도에서 CB2 수용체를 선택하는데 치료적으로 효과적일 수 있다. 3,3'-디인돌릴메탄은 CB2 수용체에서 부분 효능제이다. 비로드하민(O-아라키도노일 에탄올아민; O-AEA)는 엔도칸나비노이드 및 비고전적인 에이코사노이드이다. 엔도칸나비노이드 강화제(eCBE)는 엔도칸나비노이드의 세포외 농도를 증가시킴으로써 엔도칸나비노이드 시스템의 활성을 향상시키는 칸나비노이드 약물의 일종이다. 상이한 유형의 eCBE의 예는 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH) 억제제를 포함한다. 이것은 인체에서 칸나비노이드의 효과 및 지속 기간을 향상시킨다.
O-아라키도노일 에탄올아민은 아난다미드에서 발견되는 아미드 결합의 반대인 에스테르 결합에 의해 결합된 아라키돈산과 에탄올아민이다. 비로드하민은 CB1 수용체의 길항제이자 CB2 수용체의 효능제로서 작용한다. 인간 해마에서 비로드하민 농도는 아난다미드의 농도와 유사하지만 CB2를 발현하는 말초 조직에서는 2 내지 9배 더 높을 수 있다. O-AEA는 CYP2J2 에폭시게나제의 억제제이다. 함께, CYP2J2의 eCB 억제제로서의 O-AEA의 역할은 생체내 심혈관 CYP2J2의 활성을 제어하고 잠재적으로 심혈관 엔도칸나비노이드와 시토크롬 P450 시스템 사이의 혼선을 제어할 수 있다. 기닌신은 칸나비노이드 수송 조절제로서 작용할 수 있다. 기닌신은 아난다미드와 2-아라키도노일글리세롤의 세포 재흡수를 억제할 수 있다. 이것은 칸나비노이드로 분류되는 두 가지 신경 전달 물질의 활성 증가를 유발할 수 있다. 기니신은 용량-의존적으로 칸나비유사 효과(cannabimimetic effect)를 생성할 수 있으며, 이는 강력한 긴장성, 진통성, 저-운동성 및 저-체온성 효과로 나타난다. 기니신은 또한 다양한 농도에서 시험관내 모노아민 산화효소 억제제(MAOI)이다. 예를 들면, 기니신은 IC50=139.2μM에서 치료적으로 효과적일 수 있다. 기닌신은 내독소혈증에서 전염증성 사이토카인 생산을 억제하는 능력을 나타내었다. 따라서, 개시된 화합물에 기니신을 포함시키는 것이 유리하다.
CBD는 CB2-의존성 메커니즘을 통해 염증 과정을 조절하는 능력을 입증하였다. CBD는 AEA 수준을 증가시킴으로써 간접적으로 CB2 활성화를 유도할 수 있다. CBD는 전염증성 사이토카인을 감소시킴으로써 이의 항염증 특성을 발휘한다. CBD는 다양한 면역 세포 유형의 활성화의 직접 억제, 아폽토시스의 유도, 조절 세포의 촉진을 수반하여 결국 다른 면역 세포 표적을 제어할 수 있는 메커니즘을 갖는 면역 억제제로 작용할 수 있는 능력을 입증하였다. 억제의 표적은 사이토카인, 예를 들어 TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-1β, IL-2, IL-17A, 및 케모카인, 예를 들어 CCL-2를 포함할 수 있다. 일반적으로, CBD는 키나제 캐스케이드 및 다양한 전사 인자의 억제를 통해 이펙터 T 세포 및 소교 세포와 같은 표적 세포를 억제하는 작용을 할 수 있다. 예를 들면, 인산화된 p38의 CBD-유도된 억제는 손상된 AP-1 또는 NF-κB 활성을 유발할 수 있다. 표적 세포의 직접 억제는 또한 감소된 NF-κB 활성에 기여할 수 있는 IκB의 유도를 포함할 수 있다. CBD에 의한 조절 세포 유도의 참여는 또한 CBD가 면역 반응을 제어하는 메커니즘의 주요 부분이며, CBD는 Treg 및 MDSC를 유도하는 것으로 나타났다. 마지막으로, CBD-유도된 아폽토시스는 많은 표적 세포에서 중요한 메커니즘일 가능성이 높다. 또한, Δ9-테트라하이드로칸나비놀(Δ9-THC)은 TRPV2에서 강력하게 작용할 수 있으며, TRPV3, TRPV4, TRPA1 및 TRPM8 및 Cb1을 적당히 조절할 수 있다. THC에 대한 값: CB1 친화도(Ki)=10nM 부분 효능제; CB2 친화도(Ki)=24nM 부분 효능제. 표 1은 칸나비디올 효과를 매개하는 데 관여하는 수용체를 예시한다.
표 1
수용체 활성
CB1 효능제
CB2 효능제
FAAH 억제
TRPV1 효능제
아데노신 A2A 효능제
PPAR-감마 활성화
5-HT1a 효능제
GPR55 길항제
조성물에 포함될 수 있는 테르펜의 일부 예는 베타-카로필렌((E)-BCP) 및/또는 알파-후물렌일 수 있다. (E)-BCP는 CB2 수용체에 선택적으로 결합할 수 있으며(Ki = 155±4nM), 이는 (E)-BCP를 기능성 CB2 효능제로 만들 수 있다. CB2 수용체에 결합시, (E)-BCP는 아데닐레이트 사이클라제를 억제할 수 있으며, 이는 세포내 칼슘 과도기를 초래하고 1차 인간 단핵구에서 미토겐-활성화 키나제 Erk1/2 및 p38을 약하게 활성화시킨다. (E)-BCP는 또한 말초 혈액에서 지질다당류(LPS)-유도된 전염증성 사이토카인 발현을 억제하고 단핵구에서 LPS-자극된 Erk1/2 및 JNK1/2 인산화를 약화시킨다. (E)-BCP는 식품의 기능성 비향정신성 CB2 수용체 리간드 및 마크로사이클릭 항염증 칸나비노이드이다. (E)-BCP는 경구 생체이용 가능해지는 능력을 입증하였다. 따라서, 경구 소비를 위해 (E)-BCP를 포함시키는 것이 유리할 것이다. α-카리오필렌 또는 알파-후물렌으로도 알려진 후물렌은 β-카리오필렌의 개환 이성체이다. 후물렌은 효과적인 항염증 활성이 될 수 있는 능력을 입증하였다. 후물렌은 국소 및 전신 항염증 특성을 모두 가지며(Chaves et al., 2008) 국소적으로, 경구로 또는 에어로졸로 복용할 때 효과적인 진통제이다(Rogerio et al., 2009). 후물렌은 아폽토시스를 유도함으로써 항종양 효과를 초래할 수 있다. 베타-카리오필렌은 상승작용적으로 사용될 수 있다(Legault and Pichette, 2007). α-카리오필렌으로도 알려진 후물렌은 β-카리오필렌의 개환 이성체이다. 후물렌은 동물 모델에서 덱사메타손과 동일한 강력한 항염증 활성을 갖는다(Fernandes et al., 2007). 후물렌은 상처 치유에 도움이 되지만 전형적으로 항암 화합물과 관련이 없는 혈관신생 촉진을 포함한 다양한 기능을 가진 케모카인인 IL-8의 분비를 증가시키는 능력을 입증하였다(Satsu et al., 2004).
피페린은 화학적 보호 및 항산화 활성을 입증하였다. 추가로, 피페린은 또한 면역조절성, 항발암성, 자극성, 간보호성, 항염증성(Darshan and Doreswamy 2004), 항미생물성(Yang et al 2002) 및 항궤양성 활성(Bai and Xu 2000)을 입증하였다. 피페린은 또한 생체변형 효과를 가지며 흡수를 증가시키거나 약물의 대사를 늦추거나 두 가지의 조합에 의해 리팜피신, 설파디아진, 테트라사이클린 및 페니토인과 같은 상이한 약물들의 생체이용률을 향상시킬 수 있다(Atal and other 1985; Wu 2007). 피페린은 췌장의 소화 효소를 자극하고, 산화적 손상으로부터 보호하고, 지질 과산화를 낮추고, 다수의 치료 약물의 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 또한, 피페린의 항염증 활성은 카라기난-유도된 래트 발 부종, 코튼 펠릿-유도된 육아종, 및 크로톤 오일-유도된 육아종 파우치의 래트 모델에서 입증되었다. 파이퍼 종의 구성분은 각각 류코트리엔 및 프로스타글란딘 생합성을 담당하는 효소, 5-리폭시게나제 및 COX-1에 대해 시험관내 억제 활성을 나타내었다. 따라서, 심한 통증을 동반하는 염증 질환을 치료하기 위해 피페린을 혼입하는 것이 유리하다. 피페린에 의한 얼얼함(pungency)의 성분은 통증-감지 신경 세포인 통각 수용기에서 열- 및 산도-감지 TRPV 이온 채널인 TRPV1 및 TRPA1의 활성화로부터 야기된다. 피페린은 다양한 농도에서 용량 의존적 방식으로 IL6 및 MMP13의 발현을 억제하고 PGE2의 생산을 감소시키는 능력을 입증하였다. 예를 들면, 피페린은 약 10 내지 약 100μg/ml의 농도에서 치료적으로 효과적일 수 있다. 또 다른 예에서, 피페린은 약 10μg/ml의 피페린 농도에서 PGE2를 억제하는데 치료적으로 효과적이었다. 따라서, 피페린은 Il-1b(사이토카인의 IL 계열의 구성원)를 통해 항염증, 항통각수용성 및 항관절염 효과를 생성하는 입증된 능력을 가지고 있다. 또한, 피페린은 30% 내지 200%에 이르는 다양한 약물의 생체이용률을 증가시킬 수 있다. 따라서, SARS CoV-2와 같은 질환의 부정적인 효과를 막을 의도로 면역 기능을 조절하는 데 도움을 주기 위해 치료 화합물에 피페린을 혼입하는 것이 유리하다.
피페린은 또한 TPRV 이온 채널을 활성화시킬 수 있다. 이 채널은 이온 진입을 조절하여 온도, 압력 및 pH 뿐만 아니라 냄새, 맛, 시각 및 통증 인식의 감각과 관련된 다양한 신경 신호전달 과정을 매개한다. 신경병증성 통증, 염증 및 호흡기 장애를 포함하는 많은 질환은 TRP 채널 기능 장애를 수반한다. 칸나비노이드는 TRP 채널의 특정 서브세트를 조절하는 능력을 입증하였다. TRP 바닐로이드(TRPV), TRP 안키린(TRPA) 및 TRP 멜라스타틴(TRPM) 서브패밀리는 모두 여러 내인성, 식물성 및 합성 칸나비노이드에 의해 조절될 수 있는 채널을 포함하는 것으로 밝혀졌다. 위에서 언급한 3개의 서브패밀리로부터의 적어도 6개의 TRP 채널이 칸나비노이드 활성을 매개하는 것으로 보고되었다: TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPA1 및 TRPM8. 피페린은 물에 약간 용해된다(18℃에서 40mg/L; Vasavirama and Upender 2014). 물에서의 피페린의 낮은 용해도 및 이의 열악한 용해는 피페린의 흡수 과정에서 속도를 제어한다. 피페린의 약제학적 활성은 이의 낮은 수 용해도로 인해 및 고농도로 사용하면 중추 신경계 및 생식계에 유독할 수 있기 때문에 제한될 수 있다(Veerareddy and others 2004; Pachauri and others 2015). 본원에 개시된 화합물의 일부 예에서, 피페린의 지질 캡슐화는 피페린 및 화합물의 다른 성분들의 생체이용률을 증가시키기 위해 혼입될 수 있다.
시스-9,10-옥타데카노아미드(올레아미드, ODA)는 수면-유도 물질로서 사용될 수 있다(Cravatt et al., 1995). '안투라지' 효과가 제안되었다(Lambert & Di Marzo, 1999). ODA는 효소 FAAH를 경쟁적으로 억제함으로써 AEA와 같은 엔도칸나비노이드의 효과를 강화하거나 연장시킬 수 있다(Mechoulam et al., 1997). 또한, ODA는 완전한 칸나비노이드 CB1 수용체 효능제로서 작용할 수 있다. 따라서, 다른 수용체의 알로스테릭 조절 및 지방산 아미드 가수분해효소 억제로 인한 가능한 안투라지 효과에 더하여, ODA의 효과는 CB1 수용체를 통해 직접 매개될 수 있다. ODA에 대한 일부 조사에서 CYP2D2의 대사 활성의 감소와 함께 CYP1A2, CYP2B 및 CYP2C11의 대사 활성 및 단백질 수준 감소가 나타났다. 올레아미드는 리포터 유전자 실험에서 인간 프레그난 X, 구성적 안드로스탄 또는 아릴 탄화수소 수용체와 상호작용하는 경향을 나타내지 않았으며, 1차 인간 간세포에서 이들의 표적 P450 유전자를 조절하지 못했다. 시험관내 올레아미드는 생체이물 대사(xenobiotic metabolism)의 조절에 관여하는 주요 인간 핵 수용체의 효능제도 길항제도 아니다.
팔미토일에탄올아미드(PEA)는 핵 인자 효능제의 부류에 속하는 지방산 아미드이다. PEA는 핵 수용체에 결합하여 이를 통해 만성 염증 및 통증과 일부 관련된 다양한 생물학적 효과를 발휘하는 능력을 입증하였다. 일부 상황에서, PEA는 퍼옥시좀 증식-활성화 수용체 알파(PPAR-α)를 표적화하는 경향을 나타내었다. PEA는 또한 칸나비노이드-유사 G-결합 수용체 GPR55 및 GPR119에 대한 친화성을 나타내었다. 일반적으로, PEA는 칸나비노이드 수용체 CB1 및 CB2에 대해 친화성을 나타내지 않을 수 있다. 그러나, PEA (또는 다른 구조적으로 관련된 N-아실에탄올아민)의 존재는 "안투라지 효과"를 통해 아난다미드 활성을 향상시키는 경향이 있다. 또한, PEA는 CB2 수용체를 직접 또는 간접적으로 자극할 수 있다(Re, Barbero, Miolo, & Di Marzo, 2007). PEA는 또한 CB1 수용체에 결합하는 능력을 나타내었다(Lin, Lu, Wu, Huang, & Wang, 2015). PEA 및 OEA는 증식-활성화 수용체 알파(PPARα) 또는 GPR119를 통해 이들의 효과를 발휘하는 경향이 있다(Hansen & Artmann, 2008). PEA는 또한 대장염의 모든 거시적 징후를 개선하고 전염증성 사이토카인을 감소시키는 능력을 입증하였다. 급성 또는 만성 염증이 있는 상황에서는 PEA 수준이 변경되고 엔도칸나비노이드 시스템(ECS)이 불균형해지는 경향이 있다. 적어도 하나의 경우에서, 칸나비노이드 수용체 및 이의 내인성 리간드의 탈조절(deregulation)은 β-아밀로이드-유도된 신경염증의 발달 및 진행을 수반한다. PEA는 또한 항염증, 항통각수용, 신경보호, 및 항경련 특성을 갖는 능력을 입증하였다.
아난다미드(AEA), PEA 및 올레오일에탄올아미드(OEA)는 N-아실포스파티딜에탄올아민-특이적 포스포리파제 D(NAPE-PLD)에 의해 막의 인지질로부터 합성된다. PEA 및 OEA는 CB1R에 결합하지 않지만, 바닐로이드 타입-1(TRPV1)의 일시적 수용체 전위 채널에서 AEA 활성을 향상시킬 수 있다. AEA, PEA 및 OEA는 모두 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH)에 의해 분해된다. OEA 및 PEA는 FAAH에 대해 AEA와 경쟁하거나(주로 OEA) FAAH 발현을 하향조절함으로써(주로 PEA) AEA 수준을 증가시킬 수 있다. 대마초 식물의 비-향정신성 성분인 칸나비디올(CBD)은 퍼옥시좀 증식-활성화 수용체(PPAR) 및 TPRV1을 활성화하고 FAAH를 억제하며 따라서 ASD를 가진 아동에서 보다 낮은 수준의 AEA, OEA 및 PEA를 보충할 수 있다.
개시된 화합물은 에피갈로카테킨-3-갈레이트로도 알려져 있는 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)를 포함할 수 있다. EGCG는 CB1 수용체에 대한 친화성을 입증하였다. EGCG는 CB2 효능제이자 GABAA 수용체 44의 조절제이다. 개시된 화합물은 또한 비오카닌 A를 포함할 수 있다. 비오카닌 A는 일반적으로 플라보노이드로 알려져 있다. 비오카닌 A는 FAAH 억제제이다. 비오카닌 A는 CB1 또는 CB2 수용체 또는 FAAH-2와 주요한 정도로 상호작용하는 경향을 입증하지 않았다. 비오카닌 A는 약 1.8 내지 약 2.4μM 범위의 IC50 값으로 0.5μM AEA FAAH의 가수분해를 억제하는 능력을 입증하였다. 비오카닌 A는 포르말린의 발바닥내 주사에 의해 생성된 세포외 신호-조절된 키나제의 척추 인산화를 억제하는 능력을 입증하였다. 두 화합물의 효과는 CB1 수용체 길항제/역 효능제 AM251(30μg i.pl)에 의해 상당히 감소되었다. 비오카닌 A(15mg·kg-1 i.v.)는 뇌 AEA 농도를 증가시키는 능력을 입증하지 못했지만 10mg·kg-1 i.v. AEA의 효과를 약간 강화시켰다.
개시된 화합물은 하기 플라보노이드 중 적어도 하나를 포함한다: 탁시폴린, 모린, 케르세틴, 피세틴, 아피제닌, 및 갈란긴. 개시된 플라보노이드는 바이러스 감염 및 자가면역 질환과 상관관계가 있는 효소를 억제하는 능력을 입증하였다. 예를 들면, 개시된 플라보노이드는 MAOB 효소를 억제하는 능력을 나타내었으며, 이는 질환(예를 들어, 코로나바이러스 감염, 자가면역 질환, 및 암) 동안 상승된 수준을 나타낸다. 아피제닌은 다수의 과일, 채소 및 한약재에 풍부하게 존재하는 일반적인 식이 플라보노이드이며 강력한 항염증, 항산화, 항균 및 항바이러스 활성 및 혈압 감소와 같은 여러 생리학적 기능을 제공한다. 아피제닌은 세포 아폽토시스 및 자가포식 유발, 세포 주기 정지 유도, 세포 이동 및 침입 억제, 면역 반응 자극과 같은 여러 생물학적 효과에 의해 시험관내 및 생체내에서 다양한 인간 암을 억제하는 능력을 입증하였다. 아피제닌은 식이 보충제로서 또는 암 치료를 위한 보조 화학요법제로서 개발될 수 있는 능력을 입증하였다. 그리고 상기 도입된 바와 같이, 마누카 꿀의 항균 특성 및 항바이러스성, 항염증성 및 항산화성 혜택이 암을 표적으로 하는 제형에 추가될 수 있다.
개시된 화합물은 커큐민을 포함할 수 있다. 커큐민(및 레스베라트롤)은 PIAS3의 상향조절을 통해 STAT3의 구성적 활성화를 억제하는 능력을 입증하였다. 커큐민은 MAO 억제제(MAO-A 및 MAO-B)로서 기능할 수 있다.
칸나비노이드 수용체를 표적화함으로써 SARS-CoV-2의 감염을 치료하기 위한 조성물은 활성 성분과 혼합된 약제학적으로 허용되는 담체로부터 형성된 에멀젼을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 조성물의 15-85wt%일 수 있다. 조성물이 액체 형태인 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 50-85wt%일 수 있다. 조성물이 겔 형태인 또 다른 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 15-35wt%일 수 있다. 활성 성분은 다음을 포함할 수 있다: 엔도칸나비노이드의 공급원을 제공하는 대마 추출물의 유효량; 엔도칸나비노이드 가수분해효소를 억제하는 엔도칸나비노이드 강화제의 유효량; 안투라지 효과를 통해 엔도칸나비노이드 활성을 향상시키는 지방산 아미드의 유효량; 불안을 완화시키는 카바 추출물의 유효량; 및 하나 이상의 활성 성분의 생체이용률을 향상시키는 알칼로이드의 유효량.
약제학적으로 허용되는 용매는 중쇄 트리글리세리드일 수 있다. 중쇄 트리글리세리드는 팜 핵유 및 코코넛유와 같은 오일로부터 유래될 수 있다. 예를 들면, 오일로부터의 추출물은 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 하나의 예에서, 칸나비노이드 강화제는 올레아미드일 수 있다. 지방산은 PEA 및 비로드하민 중 적어도 하나일 수 있다. 알칼로이드는 피페린일 수 있다.
대마 추출물의 유효량은 조성물의 5-40wt%일 수 있다. 조성물이 액체 형태인 실시양태에서, 대마 추출물은 5-13wt%일 수 있다. 조성물이 겔 형태인 또 다른 실시양태에서, 대마 추출물은 15-40wt%일 수 있다. 지방산 1차 아미드의 유효량은 조성물의 1.5-6wt%일 수 있다. 조성물이 액체 형태인 실시양태에서, 지방산 1차 아미드는 1.5-4wt%일 수 있다. 조성물이 겔 형태인 또 다른 실시양태에서, 지방산 1차 아미드는 2-6wt%일 수 있다. 지방산 아미드의 유효량은 조성물의 1.5-11wt%일 수 있다. 조성물이 액체 형태인 실시양태에서, 지방산 아미드는 1.5-4wt%일 수 있다. 조성물이 겔 형태인 또 다른 실시양태에서, 지방산 아미드는 5-11wt%일 수 있다. 알칼로이드의 유효량은 조성물의 0.2-3wt%일 수 있다. 조성물이 액체 형태인 실시양태에서, 알칼로이드는 0.2-3wt%일 수 있다. 조성물이 겔 형태인 또 다른 실시양태에서, 알칼로이드는 0.5-3wt%일 수 있다.
카바 추출물은 데스메톡시얀고닌, 메티스티신, 얀고닌, 디하이드로메티스티신, 디하이드로카바인, 카바인, 10-메톡시얀고닌, 11-메톡시얀고닌, 11-하이드록시얀고닌, 11-메톡시-12-하이드록시데하이드로카바인, 7,8-디하이드로얀고닌, 5-하이드록시카바인, 5,6-디하이드로얀고닌, 7,8-디하이드로카바인, 5,6,7,8-테트라하이드로얀고닌, 5,6-데하이드로메티스티신 및 7,8-디하이드로메티스티신 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 카바 추출물의 유효량은 6.0-35wt%일 수 있다. 조성물이 액체 형태인 실시양태에서, 카바 추출물은 6.0-12.0wt%일 수 있다. 조성물이 겔 형태인 또 다른 실시양태에서, 카바 추출물은 15-35.0wt%일 수 있다.
일부 예에서 활성 성분의 일부는 적어도 부분적으로 레시틴으로 캡슐화되고, 레시틴은 조성물의 약 2wt%의 양으로 존재할 수 있다. 조성물이 액체 형태인 실시양태에서, 레시틴은 0.2-3wt%일 수 있다. 조성물이 겔 형태인 또 다른 실시양태에서, 레시틴은 0.5-3wt%일 수 있다. 적어도 부분적으로 레시틴으로 캡슐화된 활성 성분은 알칼로이드를 포함할 수 있다.
대마 추출물은 칸나비디올(CBD), 테트라하이드로칸나비놀(THC), 칸나비게롤, 칸나비놀 및 테르펜 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. CBD가 존재하는 예에서, CBD는 대마 추출물 중의 칸나비노이드의 99.5%를 구성할 수 있다. 대마 추출물은 전체-스펙트럼 CBD 또는 CBD 단리물을 포함할 수 있다. 대마 추출물의 유효량은 xx-8wt%일 수 있다. 대마 추출물은 조성물의 0.005-0.03wt%의 양으로 베타-카리필렌을 포함할 수 있다.
개시된 조성물은 탁시폴린, 모린, 퀘르세틴, 피세틴, 아피게닌, 및 갈란긴 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 개시된 조성물은 탁시폴린을 0.1-3wt%의 양으로, 모린을 0.6-4wt%의 양으로, 케르세틴을 1.0-6wt%의 양으로, 피세틴을 2-8wt의 양으로, 아피게닌을 0.3-2wt%의 양으로, 갈란긴을 8-20wt%의 양으로 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 개시된 조성물은 커큐민을 1-15wt%의 양으로 포함할 수 있다.
개시된 조성물 중의 구성분의 유효량은 조성물의 형태에 따라 달라질 수 있다. 표 2는 액체 형태의 조성물 중의 구성분에 대한 유효량의 한 예를 예시한다. 표 3은 겔 형태의 조성물 중의 구성분에 대한 유효량의 한 예를 예시한다.
표 2
조성물(액체)의 구성분 조성물의 질량 퍼센트
MCT 50.0-85.0
레시틴 0.2-3.0
올레아미드 1.5-4.0
PEA 1.5-4.0
피페린 0.2-3.0
CBD 8.0-13.0
카발락톤 6.0-12.0
표 3
조성물(겔)의 구성분 조성물의 질량 퍼센트
MCT 15.0-35.0
레시틴 0.5-3.0
올레아미드 2.0-6.0
PEA 5.0-11.0
피페린 0.5-3.0
CBD 단리물 15.0-35.0
카발락톤 15.0-35.0
베타-카리오필렌 0.005-0.03
조성물의 제조
도 1을 참조하면, 예시적인 실시양태에 따른 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 순서도(100)는 약제학적으로 허용되는 담체가 활성 성분과 조합되어 용액을 형성하는 단계(102)에서 시작한다. 활성 성분은 엔도칸나비노이드의 공급원을 제공하는 대마 추출물의 유효량, 엔도칸나비노이드 가수분해효소를 억제하는 엔도칸나비노이드 강화제의 유효량, 안투라지 효과를 통해 엔도칸나비노이드 활성을 향상시키는 지방산 아미드의 유효량, 불안을 완화시키는 카바 추출물의 유효량, 및 하나 이상의 활성 성분의 생체이용률을 향상시키는 알칼로이드의 유효량을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "유효량"은 숙련가의 건전한 판단 범위 내에서 치료되는 병태의 긍정적인 변경을 유의하게 유도할 수 있지만, 원치 않는 부작용을 피할 수 있을 만큼 충분히 낮은 화합물의 충분한 양을 의미한다. 화합물의 유효량은 치료되는 특정 병태, 치료되는 생물학적 대상체의 연령 및 상태, 병태의 중증도, 치료 기간, 및 숙련가의 지식 및 전문성 내의 다른 요인에 따라 달라질 수 있다.
단계(104)에서, 용액은 약 60℃ 미만의 온도로 냉각된다.
단계(106)에서, 카바 추출물이 냉각된 용액에 첨가된다. 대마 추출물이 칸나비디올 단리물을 포함하는 실시양태에서, 베타-카리필렌이 카바 추출물과 함께 냉각된 용액에 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 냉각된 용액은 담체 전체에 걸쳐 하나 이상의 활성 성분을 충분히 분산시키도록 유화된다. 하나의 특정 실시양태에서, 유화는 약 1분 동안 일어난다.
단계(108)에서, 냉각된 용액은 약 0℃ 미만의 온도로 추가로 냉각되어, 조성물을 형성한다. 하나 이상의 비제한적 실시양태에서, 용액은 5-10시간의 기간에 걸쳐 꾸준히 약 0℃ 미만의 온도로 추가로 냉각된다. 다른 실시양태에서, 용액은 약 0℃ 미만의 온도로 추가로 냉각된 다음 5-10시간의 기간 동안 유지된다.
도 2는 약제학적으로 허용되는 담체를 활성 성분과 조합하여 예시적인 실시양태에 따른 용액을 형성하는 단계의 순서도이다. 순서도(200)은 활성 성분들 중 임의의 것을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하기 전에 용매가 약 80℃의 온도로 가열되는 단계(202)에서 시작한다.
단계(204)에서, 약제학적으로 허용되는 담체의 온도가 약 80℃ 내지 약 90℃일 때 레시틴이 약제학적으로 허용되는 담체에 용해되어 제1 중간 용액을 형성한다.
단계(206)에서, 제1 중간 용액의 온도가 약 70℃ 내지 약 80℃일 때 엔도칸나비노이드 강화제가 제1 중간 용액에 용해되어 제2 중간 용액을 형성한다.
단계(208)에서, 제2 중간 용액의 온도가 약 70℃ 내지 약 80℃일 때 지방산 아미드가 제2 중간 용액에 용해되어 제3 중간 용액을 형성한다.
단계(210)에서, 제3 중간 용액의 온도가 약 70℃ 내지 약 85℃일 때 알칼로이드가 제3 중간 용액에 용해되어 제4 중간 용액을 형성한다.
단계(212)에서, 제4 중간 용액의 온도가 약 70℃ 내지 약 85℃일 때 대마 추출물이 제4 중간 용액에 첨가되어 용액을 형성한다. 일부 실시양태에서, 용액은 담체 전체에 걸쳐 활성 성분을 충분히 분산시키도록 유화된다. 하나의 특정 실시양태에서, 유화는 약 1분 동안 일어난다.
개시된 원리는 교반(균질화) 및 동결을 포함하는 팅크를 사용하는 예에서 캡슐화 정도를 달성하기 위해 상이한 방법을 이용할 수 있다. 또 다른 제조에서, 방법은 인라인 초음파 처리를 사용할 수 있다.
본원에 개시된 바와 같이, 화합물 및 치료법은 코로나바이러스(예를 들어, COVID-19), 자가면역 질환, 폐 섬유증, 암 및 다발성 경화증에 대한 유리한 결과로 사용되어 왔다. 개시된 원리는 또한 많은 다른 질환과 유리한 결과를 가질 수 있다. 대상포진 바이러스 발병(대상포진)에 대한 긍정적인 결과가 관찰되었다: 개체로부터 증상(인지된 통증)의 감소가 대략 10분 내에 경험됨. 개시된 원리는 "대상포진" 통증에 특히 효과적인 치료법이었다. 따라서, 개시된 원리는 대상포진 뿐만 아니라 COVID-19 치료에도 제공된다. 개시된 원리는 또한 전신성 염증 반응 증후군(SIRS)과 함께 작용할 수 있다. 이 용어는 혈관 투과성을 증가시키는 광범위한 내피 염증의 임상 증상을 설명한다. 이러한 병태(SIRS)는 세균성 패혈증, 허혈, 화상 손상, 외상 및 조직 손상과 같은 다양한 장애 그룹의 병리학적 개시 과정이기 때문에, 개시된 원리는 또한 이들에 대한 치료법으로 간주되어야 한다. 더욱이, 개시된 원리는 사람이 "지속적으로 아프다"거나 "지속적인 통증에 있거나" 또는 "몸과 뼈가 아프다"는 유전적 "자가면역 장애"를 앓고 있는 일부 사람들에 의해 사용되어 왔다. 이러한 사람들은 개시된 발명을 받아들인 후 "기분이 좋아졌다", "더 나은 삶의 질을 누린다", "처음으로 정상이라고 느낀다"고 주장한다. 개인은 10-30분 내에 기분이 좋아지거나 "정상"이라는 감각을 나타내었다.
이러한 개시된 제형 중 하나의 개시는 15분 만에 일부 증상의 발병 및 감소와 몇 시간 후에 완전한 행복감으로 COVID-19와 싸우는 것으로 나타났다. SARS-CoV-2 바이러스는 비특이적 또는 선천적 면역 방어를 포함하여 인체의 다양한 방어 메커니즘을 극복해야 한다. 이 과정 동안, 감염된 신체 세포는 제1형 인터페론으로 알려진 메신저 물질을 방출한다. 이들은 자연 살해 세포를 유인하여 감염된 세포를 사멸시킨다.
사용 방법
개시된 화합물은 면역조절을 달성하기 위해 다중 수용체 부위를 표적화하는데 사용될 수 있다. 개시된 화합물은 칸나비노이드 수용체 타입 1(CB1) 및 2(CB2), GPR55, GPR119, PPAR-a, IL-1B 뿐만 아니라 TPRV 이온 채널, GABBA, TLR 및 Ras/Raf/MAPK 신호 경로를 표적화할 수 있다. 개시된 화합물은 염증 반응을 감소시키고, 주요 항바이러스 매개체인 제I형 인터페론의 생산을 자극한다. 이렇게 함으로써, 개시된 화합물은 Sars-Cov2가 우리의 면역계에서 하는 "트릭"을 해결한다. Sars-Cov2가 매우 전염증성인 것으로 나타났기 때문에, 개시된 화합물은 항염증 효과를 갖는 것으로 나타난 칸나비노이드를 포함할 수 있다. CB2의 자극은 염증 반응을 감소시키며 SARS-CoV-2 환자의 경우, 환자의 전반적인 상태를 개선한다. CB2의 자극은 다수의 사이토카인33의 생산을 감소시키는 이의 능력을 고려하여 여러 체크포인트에서 염증 캐스케이드를 제어한다. 개시된 화합물의 사용은 또한 TRPV1 채널이 증식, 아폽토시스, 사이토카인의 분비 또는 T 세포 활성화를 포함하는 많은 세포 과정에 중요한 칼슘 신호전달의 조절에 관여하기 때문에 TRPV1 또는 바닐로이드 수용체 효능제를 이용할 수 있다. 또한, TRPV1은 세포-환경 혼선에 참여하는 폴리모달 수용체(polymodal receptor)로 나타난다. 결과적으로, 이것은 세포 거동 뿐만 아니라 세포 운명에도 영향을 미칠 수 있다. 개시된 화합물은 다시 염증을 줄이고 제I형 인터페론의 생성을 자극하는 것을 목표로 하여; PPAR-a 수용체를 활성화하여 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH)를 억제하여 엔도칸나비노이드, 아난다미드 뿐만 아니라 본 발명자들이 도입하는 모든 외인성 칸나비노이드의 수준과 작용을 향상시키는 다른 성분을 포함할 수 있다. 개시된 화합물은 일반적으로 "안투라지 효과"로 알려진 것을 생성할 수 있다. 안투라지 효과는 대마초 화합물이 칸나비노이드의 전반적인 효과를 조절하기 위해 이와 (서로) 상승적으로 작용하는 제안된 메커니즘이다. 염증, 불안 및 고혈압은 COVID-19의 일반적인 증상이다. 따라서, 칸나비노이드 시스템 이외에, 개시된 화합물은 또한 γ-아미노부티르산 타입 A 수용체(GABAARs)를 표적으로 하는 천연 성분을 포함할 수 있다. GABBA-A 수용체는 염증 및 고혈압과 밀접한 관련이 있다. GABA성(GABAergic) 성분 특징은 항고혈압, 항불안 및 항염증을 포함한다. 성인 뇌의 주요 억제성 신경 전달 물질인 GABA는 면역계에서 유사한 억제 역할을 갖는다. 면역 세포는 GABA를 합성하고 GABA 이화작용을 위한 기구를 갖는다. 항원-제시 세포(APC)는 기능성 GABA 수용체를 발현하고 GABA에 전기생리학적으로 반응한다. 따라서, 면역계는 GABA 신호전달에 필요한 모든 구성분을 보유하고 있으며, GABA 자체는 측분비 또는 자가분비 인자로서 기능할 수 있다. GABA성 제제는 APC에 직접 작용하여 MAPK 신호를 감소시키고 또한 일부 다발성 경화증 모델에서 후속 적응 염증 반응을 감소시킨다. GABA 수용체 전사체는 면역 세포에 존재하며 GABA 치료는 말초 대식세포에서 염증성 사이토카인 생산을 감소시킨다. GABA 및 GABA 타입 A 수용체(GABA-A-R) 효능제는 세포독성 면역 반응 및 피부 지연형 과민반응을 감소시킨다. GABA로의 치료는 제1형 당뇨병의 비-비만 당뇨병 마우스 모델에서 염증 반응의 발달 및 T 세포 자가면역을 감소시켰다. 그러나, 적응 면역 반응에서 GABA의 작용 부위는 여전히 모호하다.
SARS-CoV-2 바이러스는 비특이적 또는 선천적 면역 방어를 포함하는 인체의 다양한 방어 메커니즘을 극복해야 한다. 이 과정 동안, 감염된 신체 세포는 제1형 인터페론으로 알려진 메신저 물질을 방출한다. 이들은 자연 살해 세포를 유인하여 감염된 세포를 사멸시킨다. SARS-CoV-2 바이러스가 이렇게 '성공적'이고 - 따라서 위험한 - 이유 중 하나는 이것이 이러한 비특이적 면역 반응을 억제할 수 있기 때문이다. 또한, 이것은 침입한 인간 세포가 바이러스 단백질 PLpro(파파인-유사 프로테아제)를 생성하도록 한다. PLpro는 두 가지 기능을 갖는다: 새로운 바이러스 입자의 성숙과 방출에서 역할을 하고 제1형 인터페론의 발달을 억제한다.
개시된 조성물은 SARS-CoV-2의 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 제1형 인터페론의 방출은 면역계가 바이러스 감염에 반응하도록 유도한다. 예를 들면, 내인성 인터루킨-1 수용체는 항염증성 사이토카인 IL-4, IL-10, 및 IL-6의 방출을 향상시키면서 동시에 프로 항염증성 사이토카인 Il-1Ra를 방출하도록 자극된다. 파파인-유사 프로테아제 단백질 생산의 억제는 바이러스 폴리 단백질을 처리하여 기능적 레플리카제 복합체를 생성하고 바이러스 확산을 가능하게 하는 코로나바이러스 효소의 능력을 감소시킨다. ACE2 발현 조절은 코로나바이러스가 세포를 침입하는 능력을 감소시킨다. 또한, ACE2 발현 조절은 질환 감수성을 감소시키고 감염된 개체에서 진입 지점을 감소시킨다. TMPRSS2 유전자 발현의 탈조절은 코로나바이러스가 폐에서 복제하는 능력을 감소시킨다. 또한, TMPRSS2 유전자 발현의 탈조절은 신체에서 병리를 개시한다.
이제 도 3을 참조하면, 예시적인 실시양태에 따른 면역조절 조성물로 질환을 치료하는 방법이 있다. 순서도(300)은 단계(302)에서 제1형 인터페론의 방출을 자극함으로써 시작한다. 단계(304)에서, 파파인-유사 프로테아제 단백질의 생산이 억제된다. 단계(306)에서, 전염증성 분자의 방출이 억제된다. 단계(308)에서 ACE2 발현이 관문 조직에서 조절되어 다수의 바이러스 결합 부위를 감소시킨다. 예시적인 실시양태에서, 질환이 SARS-CoV-2에 의해 유발된 감염인 경우, ACE2 발현은 다수의 SARS-CoV-2 결합 부위를 감소시키도록 조절된다. 단계(310)에서 TMPRSS2 유전자 발현이 하향조절된다.
본원에 개시된 원리들에 따른 다양한 실시양태들이 위에 기술되었지만, 이들은 단지 예로서 제시되었으며, 제한되는 것은 아님을 이해해야 한다. 따라서, 본 개시내용의 폭 및 범위는 전술한 예시적인 실시양태들 중 임의의 것에 의해 제한되어서는 안 되며, 본 개시내용로부터 발행되는 임의의 청구항 및 이들의 등가물에 따라서만 정의되어야 한다. 더욱이, 상기 이점 및 특징들은 기술된 실시양태들에서 제공되지만, 이러한 발행된 청구항들의 적용을 상기 이점들 중 일부 또는 전부를 달성하는 과정 및 구조에 제한해서는 안 된다.
또한, 본원에서 섹션 제목은 37 C.F.R. 1.77 하에서의 제안과 일치하거나 달리 조직적 단서를 제공하기 위해 제공된다. 이들 표제는 본 개시내용으로부터 발행될 수 있는 임의의 청구항에 제시된 발명(들)을 제한하거나 특성화하지 않는다. 구체적으로, 및 예를 들어, 제목이 "기술 분야"를 언급하더라도, 청구항은 소위 분야를 설명하기 위해 이 제목 아래에서 선택된 언어에 의해 제한되어서는 안 된다. 또한, 배경 정보로서의 기술의 설명은 특정 기술이 본 개시내용에서 임의의 실시양태(들)에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, "요약"은 발행된 청구항에 제시된 실시양태(들)의 특성화로서 간주되어서는 안 된다. 더욱이, 단수로 된 "발명"에 대한 본 개시내용의 어떠한 언급도 본 개시내용에 단지 하나의 신규한 점이 존재한다고 주장하기 위해 사용되어서는 안 된다. 다수의 실시양태들은 본 개시내용로부터 발행된 다수의 청구항들의 제한에 따라 제시될 수 있으며, 이러한 청구항들은 그에 따라 보호되는 실시양태(들) 및 이들의 등가물을 정의한다. 모든 경우에, 이러한 청구항의 범위는 본 개시내용에 비추어 이들 자체의 장점으로 간주되어야 하지만, 본원에 제시된 제목에 의해 제한되어서는 안 된다.
또한, 요약서는 37 C.F.R. §1.72(b)를 준수하도록 제공되므로 독자가 기술적 개시내용의 성격을 신속하게 확인할 수 있도록 하는 요약서가 필요하다. 이것이 청구항의 범위 또는 의미를 해석하거나 제한하는 데 사용되지 않는다는 점을 이해하고 제출한다. 또한, 전술한 상세한 설명에서는, 다양한 특징들이 개시내용의 간소화를 목적으로 단일 실시양태에서 함께 그룹화되어 있음을 알 수 있다. 이러한 개시 방법은 청구된 실시양태가 각각의 청구항에서 명백하게 인용되는 것보다 더 많은 특징을 요구한다는 의도를 반영하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 청구항들이 반영하는 바와 같이, 발명적 주제는 단일 개시된 실시양태의 모든 특징보다 적은 데 있다. 따라서, 하기 청구항은 본원에서 상세한 설명에 통합되며, 각 청구항은 그 자체로 별개의 실시양태를 나타낸다.

Claims (20)

  1. 칸나비노이드 수용체를 표적화하여 SARS-CoV-2의 감염을 치료하기 위한 조성물로서, 상기 조성물이
    활성 성분과 혼합된 약제학적으로 허용되는 담체로부터 형성된 에멀젼을 포함하고, 여기서 약제학적으로 허용되는 담체가 조성물의 15-85wt%이며, 활성 성분이
    외인성 칸나비노이드의 공급원을 제공하는 대마 추출물의 유효량;
    칸나비노이드 가수분해효소를 억제하는 칸나비노이드 강화제의 유효량;
    안투라지 효과를 통해 칸나비노이드 활성을 향상시키는 지방산 아미드의 유효량;
    불안을 완화시키는 카바 추출물의 유효량; 및
    하나 이상의 활성 성분의 생체이용률을 향상시키는 알칼로이드의 유효량을 포함하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 용매가 중쇄 트리글리세리드이고;
    칸나비노이드 강화제가 올레아미드이고;
    지방산 아미드가 팔미토일에탄올아미드(PEA)이고; 그리고
    알칼로이드가 피페린인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    대마 추출물의 유효량이 조성물의 5-40wt%이고;
    칸나비노이드 강화제의 유효량이 조성물의 1.5-6wt%이고;
    지방산 아미드의 유효량이 조성물의 1.5-11wt%이고;
    알칼로이드의 유효량이 조성물의 0.2-3wt%인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 활성 성분의 적어도 일부가 적어도 부분적으로 레시틴으로 캡슐화되고, 여기서 레시틴이 조성물의 약 0.2-3wt%의 양으로 존재하는, 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 활성 성분의 적어도 일부가 알칼로이드를 포함하는, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 대마 추출물이 칸나비디올(CBD), 테트라하이드로칸나비놀(THC), 칸나비게롤, 칸나비놀, 테르펜 중 적어도 하나를 포함하는, 조성물.
  7. 제6항에 있어서, CBD는 대마 추출물 중의 칸나비노이드의 99.5%인, 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 대마 추출물이 CBD를 포함하고, 여기서 CBD가 전체-스펙트럼 CBD 또는 CBD 단리물 중 하나인, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, CBD가 CBD 단리물이고, 대마 추출물의 유효량이 8wt%인, 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 대마 추출물이 베타-카리필렌을 조성물의 0.005-0.03wt%의 양으로 포함하는, 조성물.
  11. SARS-CoV-2의 감염 치료용 조성물을 제조하는 방법으로서,
    약제학적으로 허용되는 담체를 활성 성분과 조합하여 용액을 형성하는 단계(여기서, 상기 활성 성분은
    외인성 칸나비노이드의 공급원을 제공하는 대마 추출물의 유효량;
    칸나비노이드 가수분해효소를 억제하는 칸나비노이드 강화제의 유효량;
    안투라지 효과를 통해 칸나비노이드 활성을 향상시키는 지방산 아미드의 유효량; 및
    하나 이상의 활성 성분의 생체이용률을 향상시키는 알칼로이드의 유효량을 포함한다);
    용액을 약 60℃ 미만의 온도로 냉각시키는 단계;
    냉각된 용액에 카바 추출물을 첨가하는 단계; 및
    냉각된 용액을 약 0℃ 미만의 온도로 추가로 냉각시켜 조성물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 활성 성분과 조합하는 단계가 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하기 전에 약제학적으로 허용되는 담체를 적어도 약 80℃의 온도로 가열하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 활성 성분과 조합하는 단계가 약제학적으로 허용되는 담체의 온도가 약 80℃ 내지 약 90℃일 때 레시틴을 약제학적으로 허용되는 담체에 용해시켜 제1 중간 용액을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 활성 성분과 조합하는 단계가 제1 중간 용액의 온도가 약 70℃ 내지 약 80℃일 때 칸나비노이드 강화제를 제1 중간 용액에 용해시켜 제2 중간 용액을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 활성 성분과 조합하는 단계가 제2 중간 용액의 온도가 약 70℃ 내지 약 80℃일 때 지방산 아미드를 제2 중간 용액에 용해시켜 제3 중간 용액을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  16. 제14항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 활성 성분과 조합하는 단계가 제3 중간 용액의 온도가 약 70℃ 내지 약 85℃일 때 알칼로이드를 제3 중간 용액에 용해시켜 제4 중간 용액을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 활성 성분과 조합하는 단계가 제4 중간 용액의 온도가 약 70℃ 내지 약 85℃일 때 대마 추출물을 제4 중간 용액에 첨가하여 용액을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  18. 제16항에 있어서, 용액을 유화시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 추가 냉각 단계가 약 5시간 내지 약 10시간 동안 수행되고, 카바 추출물을 냉각된 용액에 첨가하는 단계가 냉각된 용액을 유화시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  20. 제10항에 있어서, 대마 추출물이 칸나비디올 단리물이고, 냉각된 용액에 베타-카리필렌을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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