KR20230051061A - 초고속 화학의 효율적인 최적화를 위한 자동화된 마이크로 반응 장치 및 그를 이용한 초고속 화학의 최적화 방법 - Google Patents

초고속 화학의 효율적인 최적화를 위한 자동화된 마이크로 반응 장치 및 그를 이용한 초고속 화학의 최적화 방법 Download PDF

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KR20230051061A
KR20230051061A KR1020220104799A KR20220104799A KR20230051061A KR 20230051061 A KR20230051061 A KR 20230051061A KR 1020220104799 A KR1020220104799 A KR 1020220104799A KR 20220104799 A KR20220104799 A KR 20220104799A KR 20230051061 A KR20230051061 A KR 20230051061A
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안광노
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포항공과대학교 산학협력단
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Abstract

초고속 화학의 효율적인 최적화를 위한 자동화된 마이크로 반응 장치 및 그를 이용한 초고속 화학의 최적화 방법이 개시된다. 상기 자동화된 마이크로 반응장치는 제1 원료, 제2 원료 및 제3 원료를 포함하는 복수개의 원료를 각각 공급하고, 상기 원료의 유량 속도를 각각 조절하는 복수개의 유량속도 조절기를 포함하는 원료 공급부; 상기 원료 공급부로부터 공급받은 상기 제1 원료와 상기 제2 원료를 혼합하여 제1 혼합물을 생성하는 복수개의 중간체 마이크로 혼합기 및 상기 제1 혼합물을 반응시켜 중간체를 생성하는 복수개의 튜브형 중간체 반응기를 포함하는 중간체 반응부; 상기 튜브형 중간체 반응기의 길이 및 공급되는 상기 제2 원료의 종류 중 1종 이상을 조절하는 밸브부재를 포함하는 중간체 반응 조절부; 및 상기 중간체 반응부로부터 공급받은 상기 중간체와 상기 원료 공급부로부터 공급받은 상기 제3 원료를 혼합하여 제2 혼합물을 생성하는 생산물 마이크로 혼합기를 포함하고, 생산물을 제조하는 생산물 반응부;를 포함하는 것으로, 최고 수율을 얻기 위한 최적의 합성 조건(최적의 온도, 유량, 반응 부피 및 유기리튬 시약 종)을 빠른 시간 내에 찾을 수 있다.

Description

초고속 화학의 효율적인 최적화를 위한 자동화된 마이크로 반응 장치 및 그를 이용한 초고속 화학의 최적화 방법{AUTOMATED MICRO REACTION APPRATUS FOR EFFICIENT OPTIMIZATION OF ULTRAFAST CHEMISTRY, AND OPTIMIZATION METHOD OF ULTRAFAST CHEMISTRY USING SAME}
본 발명은 초고속 화학의 효율적인 최적화를 위한 자동화된 마이크로 반응 장치 및 그를 이용한 초고속 화학의 최적화 방법에 관한 것이다.
화학 합성을 위한 유동 기술 및 마이크로 반응 장치는 의약물질뿐만 아니라 유기 합성을 위한 핵심 도구로서 자리잡고 있다. 마이크로 반응 장치는 높은 표면 대 부피 비율에 기인한 빠른 물질 및 열전달을 기반으로 일반적인 유기 합성의 반응 효율을 극대화할 수 있다. 기존의 배치 반응법으로 열열학적으로 안정한 화합물 합성이 가능한 반면, 마이크로 반응 장치는 반응속도론적 제어가 가능하다. 특히 정밀한 체류 시간 제어를 통해 불안정하고 수명이 짧은 고반응성 유기 리튬 중간체의 제어가 가능하여, 초고속 합성화학 중간체에 의해 의약 활성성분(Active Pharmaceutical Ingredients, API)을 포함한 유기합성에서 중요한 역할을 하므로 큰 관심을 끌고 있다.
그럼에도 불구하고 매우 짧은 반응시간을 포함하여 다양한 반응 변수를 탐색하는 과정에서의 시행착오로 인해 마이크로 반응 장치 기반의 초고속 화학 방법론이 광범위하게 활용되지 못하고 있다. 초고속 화학에서 생성되는 반응 중간체는 각각 고유의 불안정성에 따른 화학적 반응성과 수명시간이 달라서, 이를 고려한 반응 체류시간과 온도 등의 영향을 조사하여 선택성 및 생산성을 최적화하는 일은 합성화학뿐만 아니라 흐름화학 반응시스템에 대한 공학적 이해를 함께 필요로 한다. 또한, 고반응성 초고속 합성화학은 일반적으로 발화성 및 산소 또는 습기 등에 대한 취약성 등으로 인해 고숙련 연구자에게도 적절한 반응을 수행하기가 어렵다. 게다가 마이크로 반응 장치에서 다양한 반응 변수 조합의 정밀한 개별 수행을 필요로 함에 따라 최적의 합성 조건을 찾는 데 시간과 비용이 많이 소요된다.
본 발명의 목적은 상기 문제점들을 해결하기 위한 것으로, 최적의 합성 조건(높은 수율)을 빠른 시간 내에 찾을 수 있는 자동화된 마이크로 반응 장치 및 그를 이용한 초고속 화학의 최적화 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 제1 원료, 제2 원료 및 제3 원료를 포함하는 복수개의 원료를 각각 공급하고, 상기 원료의 유량 속도를 각각 조절하는 복수개의 유량속도 조절기를 포함하는 원료 공급부; 상기 원료 공급부로부터 공급받은 상기 제1 원료와 상기 제2 원료를 혼합하여 제1 혼합물을 생성하는 복수개의 중간체 마이크로 혼합기 및 상기 제1 혼합물을 반응시켜 중간체를 생성하는 복수개의 튜브형 중간체 반응기를 포함하는 중간체 반응부; 상기 튜브형 중간체 반응기의 길이 및 공급되는 상기 제2 원료의 종류 중 1종 이상을 조절하는 밸브부재를 포함하는 중간체 반응 조절부; 및 상기 중간체 반응부로부터 공급받은 상기 중간체와 상기 원료 공급부로부터 공급받은 상기 제3 원료를 혼합하여 제2 혼합물을 생성하는 생산물 마이크로 혼합기를 포함하고, 생산물을 제조하는 생산물 반응부;를 포함하는 자동화된 마이크로 반응장치가 제공된다.
또한, 상기 유량속도 조절기로 조절된 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료의 유량속도와, 상기 밸브부재에 의해 조절된 상기 튜브형 중간체 반응기의 반응부피에 의해 상기 제1 혼합물의 반응 시간을 제어하는 것일 수 있다.
또한, 복수개의 상기 중간체 마이크로 혼합기가 제1 중간체 마이크로 혼합기, 제2 중간체 마이크로 혼합기, …, 제i 중간체 마이크로 혼합기, …, 및 제n 중간체 마이크로 혼합기(n은 자연수, i는 자연수, 1≤i≤n)를 포함하고, 복수개의 상기 튜브형 중간체 반응기가 제1 튜브형 중간체 반응기, 제2 튜브형 중간체 반응기, …, 제i 튜브형 중간체 반응기, …, 및 제n 튜브형 중간체 반응기 (n은 자연수, i는 자연수, 1≤i≤n)를 포함하고, 상기 n개의 중간체 마이크로 혼합기와 상기 n개의 튜브형 중간체 반응기는 순서대로 교대로 직렬로 연결되는 것일 수 있다.
또한, 상기 제2 원료가 공급되는 상기 제i 중간체 마이크로 혼합기를 임의로 선택함에 의해 튜브형 중간체 반응기의 반응부피를 조절하는 것일 수 있다.
또한, 상기 제2 원료가 상기 제i 중간체 마이크로 혼합기로 공급되고, 공급된 상기 제2 원료가 상기 제i 중간체 마이크로 혼합기에서 상기 제1 원료와 혼합되어 상기 제1 혼합물을 형성하고, 상기 제1 혼합물이 상기 반응부피를 통과하며 반응하여 상기 중간체를 생성하는 것일 수 있다.
또한, 상기 반응부피가 제i 튜브형 중간체 반응기의 부피, …, 및 제n 튜브형 중간체 반응기의 부피를 모두 포함할 수 있다.
또한, 상기 유량속도 조절기가 상기 제1 원료, 제2 원료, 및 제3 원료의 유량속도를 각각 조절하는 상기 제1 원료 유량속도 조절기, 제2 원료 유량속도 조절기 및 제3 원료 유량속도 조절기를 포함할 수 있다.
또한, 상기 밸브부재가 제1 밸브, …, 제i 밸브, …, 및 제n 밸브(n은 자연수, i는 자연수, 1≤i≤n)를 포함하고, 상기 n개의 밸브가 서로 병렬로 연결되고, 상기 n개의 밸브가 각각 순서대로 상기 제1 중간체 마이크로 혼합기, …, 제i 중간체 마이크로 혼합기, …, 및 제n 중간체 마이크로 혼합기와 직렬로 연결되고, 상기 n개의 밸브가 각각 상기 제2 원료 유량속도 조절기와 직렬로 연결되고, 상기 n개의 밸브가 각각 독립적으로 열거나(open) 또는 닫음(close)으로써 상기 제2 원료를 상기 n개의 중간체 마이크로 혼합기에 각각 공급하거나 차단하는 것일 수 있다.
또한, 상기 제2 원료가 제2-1 원료, …, 제2-j 원료, …, 및 제2-m 원료(m은 자연수, j는 자연수, 1≤j≤m)를 각각 포함하고, 상기 m개의 제2 원료는 서로 다르고, 상기 제2 원료 유량속도 조절기가 상기 m개의 제2 원료의 유량속도를 각각 조절하는 제2-1 원료 유량속도 조절기, …, 제2-j 원료 유량속도 조절기, …, 및 제2-m 원료 유량속도 조절기(m은 자연수, j는 자연수, 1≤j≤m)를 포함하고, 상기 밸브부재가 제1 밸브, …, 제j 밸브, …, 및 제m 밸브(j는 자연수, m은 자연수, 1≤j≤m)를 포함하고, 상기 m개의 밸브가 각각 순서대로 제2-1 원료 유량속도 조절기, …, 제2-j 원료 유량속도 조절기, …, 및 제2-m 원료 유량속도 조절기와 직렬로 연결되고, 상기 m개의 밸브가 각각 상기 중간체 반응부와 직렬로 연결되고, 상기 m개의 밸브가 각각 독립적으로 열거나(open) 또는 닫음(close)으로써 상기 m개의 제2 원료 중 어느 하나를 중간체 마이크로 혼합기에 각각 공급하거나 차단하는 것일 수 있다.
또한, 상기 제2 원료가 제2-1 원료, …, 제2-j 원료, …, 및 제2-m 원료(m은 자연수, j는 자연수, 1≤j≤m)를 각각 포함하고, 상기 m개의 제2 원료는 서로 다르고, 상기 제2 원료 유량속도 조절기가 상기 m개의 제2 원료의 유량속도를 각각 조절하는 제2-1 원료 유량속도 조절기, …, 제2-j 원료 유량속도 조절기, …, 및 제2-m 원료 유량속도 조절기(m은 자연수, j는 자연수, 1≤j≤m)를 포함하고, 상기 밸브부재가 제1 밸브, …, 제j 밸브, …, 및 제m 밸브(j는 자연수, m은 자연수, 1≤j≤m)를 추가로 포함하고, 상기 m개의 밸브가 각각 순서대로 제2-1 원료 유량속도 조절기, …, 제2-j 원료 유량속도 조절기, …, 및 제2-m 원료 유량속도 조절기와 직렬로 연결되고, 상기 m개의 밸브가 각각 상기 n개의 밸브와 직렬로 연결되고, 상기 m개의 밸브는 각각 독립적으로 열거나(open) 또는 닫음(close)으로써 상기 m개의 제2 원료 중 어느 하나를 상기 n개의 밸브 중 어느 하나를 통해 중간체 마이크로 혼합기에 각각 공급하거나 차단하는 것일 수 있다.
또한, 상기 밸브가 솔레노이드 밸브일 수 있다.
또한, 상기 중간체의 수명이 1 밀리초(ms) 내지 100 초(s)일 수 있다.
또한, 상기 중간체 마이크로 혼합기가 T자형 중간체 마이크로 혼합기일 수 있다.
또한, 상기 마이크로 반응장치가 상기 중간체 반응부 및 상기 생산물 반응부의 온도를 조절하는 온도 조절부;를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 온도 조절부가 순환 항온조 및 쿨링 챔버(cooling camber)를 포함할 수 있다.
또한, 상기 온도 조절부가 상기 중간체 반응부 및 상기 생산물 반응부의 온도를 -80 내지 50 ℃ 범위에서 선택된 어느 하나의 온도로 조절할 수 있다.
또한, 상기 자동화된 마이크로 반응장치가 상기 원료 공급부, 상기 중간체 반응부, 상기 중간체 반응 조절부, 상기 생산물 반응부 및 상기 온도 조절부를 제어하는 인공 지능부;를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 인공지능부가 베이지안 최적화 알고리즘을 사용하여 상기 중간체 반응부의 반응 부피, 상기 원료의 유량속도, 상기 중간체 반응부의 반응온도 및 상기 생산물 반응부의 반응온도의 최적화 값을 도출하는 것일 수 있다.
또한, 상기 1 유량속도 조절기, 상기 제2 유량속도 조절기 및 상기 제3 유량속도 조절기가 각각 실린지 펌프를 포함할 수 있다.
또한, 상기 제2 원료가 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, n-헥실리튬, n-옥틸리튬, tert-옥틸리튬, n-데실리튬, 페닐리튬, 1-나프틸리튬, 4-부틸페닐리튬, p-톨릴리튬, 4-페닐부틸리튬, 사이클로헥실리튬, 4-부틸사이클로헥실리튬 및 4-사이클로헥실부틸리튬으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유기리튬 화합물을 포함할 수 있다.
또한, 상기 자동화된 마이크로 반응장치가 상기 생산물 반응부에서 생성된 상기 생산물을 분석하기 위한 분석기를 포함하는 분석부;를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 분석부가 푸리에 변환 적외선 분광기(FT-IR), 핵자기공명 분광법 (NMR), 기체 크로마토그래피 질량분석법(GC-MS), 액체 크로마토그래피 질량분석법(LC-MS), 및 자외선-가시선 분광분석법(UV-Vis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 장치를 포함할 수 있다.
또한, 상기 자동화된 마이크로 반응장치가 압력 증가를 감지하는 압력센서를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 자동화된 마이크로 반응장치가 초고속 합성 화학에 사용하기 위한 것일 수 있다.
또한, 상기 자동화된 마이크로 반응장치가 상기 제1 원료와 상기 제2 원료의 반응의 최적조건을 도출하기 위해 사용되는 것일 수 잇다.
본 발명의 다른 하나의 측면에 따르면, 원료 공급부, 중간체 반응부, 중간체 반응 조절부 및 생산물 반응부를 포함하는 자동화된 마이크로 반응장치를 사용하는 초고속 화학의 최적화 합성방법이고, (a) 상기 원료 공급부의 복수개의 유량속도 조절기를 각각 사용하여 제1 원료, 제2 원료 및 제3 원료를 포함하는 복수개의 원료를 유량 속도를 각각 조절하여 공급하는 단계; (b) 상기 원료 공급부로부터 공급받은 상기 제1 원료와 상기 제2 원료를 상기 중간체 반응부의 복수개의 중간체 마이크로 혼합기 중 어느 하나에서 혼합하여 제1 혼합물을 생성하고, 복수개의 상기 튜브형 중간체 반응기 중 1종 이상에서 상기 제1 혼합물을 반응시켜 중간체를 생성하는 단계; 및 (c) 상기 중간체 반응부로부터 공급받은 상기 중간체와 상기 원료 공급부로부터 공급받은 상기 제3 원료를 상기 생산물 반응부의 생산물 마이크로 혼합기에서 혼합하여 제2 혼합물을 생성하고 생산물을 제조하는 단계;를 포함하고, 상기 중간체 반응 조절부의 밸브부재가 상기 튜브형 중간체 반응기의 길이 및 공급되는 상기 제2 원료의 종류 중 1종 이상을 조절하는 것인 초고속 화학의 최적화 합성방법이 제공된다.
또한, 상기 초고속 화학의 최적화 합성방법이 상기 유량속도 조절기로 조절된 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료의 유량속도와, 상기 밸브부재에 의해 조절된 상기 튜브형 중간체 반응기의 반응부피에 의해 상기 제1 혼합물의 반응 시간을 제어하는 것일 수 있다.
또한, 상기 자동화된 마이크로 반응장치가 상기 마이크로 반응장치가 상기 중간체 반응부 및 상기 생산물 반응부의 온도를 조절하는 온도 조절부; 및 상기 원료 공급부, 상기 중간체 반응부, 상기 중간체 반응 조절부, 상기 생산물 반응부 및 상기 온도 조절부를 제어하는 인공 지능부;를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 인공지능부가 베이지안 최적화 알고리즘을 사용하여 상기 중간체 반응부의 반응 부피, 상기 원료의 유량속도, 상기 중간체 반응부의 반응온도 및 상기 생산물 반응부의 반응온도의 최적화 값을 도출하는 것일 수 있다.
본 발명의 자동화된 마이크로 반응 장치 및 그를 이용한 초고속 화학의 최적화 방법은 최적의 합성 조건(높은 수율)을 빠른 시간 내에 찾을 수 있다.
이 도면들은 본 발명의 예시적인 실시예를 설명하는데 참조하기 위함이므로, 본 발명의 기술적 사상을 첨부한 도면에 한정해서 해석하여서는 아니 된다.
도 1은 본 발명 하나의 실시예에 따른 자동화된 마이크로 반응장치의 개략도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명 하나의 실시예에 따른 자동화된 마이크로 반응장치의 실제 모습을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치의 모식도를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치를 통해 제조된 티오퀴나졸리논 고리 화합물의 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치를 통해 제조된 티오퀴나졸리논 고리 화합물의 13C NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치를 사용하여 제조된 티오퀴나졸리논 고리 화합물과, 제품 표준 티오퀴나졸리논 고리 화합물의 FT-IR 결과 및 티오퀴나졸리논 고리 화합물 농도 대 FT-IR 피크 강도의 보정 플롯을 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치를 사용하여 제조된 티오퀴나졸리논 고리 화합물의 반응 ??칭(reaction quenching)에 따른 특성 피크 이동 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치에서 사용된 압력센서 및 상기 자동화된 마이크로 반응장치 내부의 압력 프로파일을 나타낸 것이다.
도 9는 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치를 사용자가 임의로 설정한 80 개의 조건에서 티오퀴나졸리논 고리 화합물의 수율 결과를 정리하여 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치를 사용하여 어느 조건 범위에서 인공지능이 최적의 합성 조건을 도출하는 것을 나타낸 것이다.
도 11은 실시예 2의 자동화된 마이크로 반응장치의 모식도를 나타낸 것이다.
도 12는 실시예 2의 자동화된 마이크로 반응장치를 사용하여 어느 조건 범위에서 인공지능이 최적의 합성 조건을 도출하는 것을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 상세히 설명하도록 한다.
그러나, 이하의 설명은 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 도는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 이하에서 사용될 제1, 제2 등과 같이 서수를 포함하는 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되지는 않는다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다.
또한, 어떤 구성요소가 다른 구성요소 상에 "형성되어" 있다거나 "적층되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소의 표면 상의 전면 또는 일면에 직접 부착되어 형성되어 있거나 적층되어 있을 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 더 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다.
이하, 초고속 화학의 효율적인 최적화를 위한 자동화된 마이크로 반응 장치 및 그를 이용한 초고속 화학의 최적화 방법에 대하여 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 예시로서 제시되는 것으로, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않으며 본 발명은 후술할 청구범위의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
도 1은 본 발명 하나의 실시예에 따른 자동화된 마이크로 반응장치의 개략도를 나타낸 것이고, 도 2는 본 발명 하나의 실시예에 따른 자동화된 마이크로 반응장치의 실제 모습을 나타낸 것이고, 도 3은 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치의 모식도를 나타낸 것이고, 도 11은 실시예 2의 자동화된 마이크로 반응장치의 모식도를 나타낸 것이다.
도 1, 2, 3 및 11을 참고하면, 본 발명은 제1 원료, 제2 원료 및 제3 원료를 포함하는 복수개의 원료를 각각 공급하고, 상기 원료의 유량 속도(Q1, Q2, Q3)를 각각 조절하는 복수개의 유량속도 조절기(p1, p2, p3, p4, p5)를 포함하는 원료 공급부; 상기 원료 공급부로부터 공급받은 상기 제1 원료와 상기 제2 원료를 혼합하여 제1 혼합물을 생성하는 복수개의 중간체 마이크로 혼합기(M1, M2, M3, M4) 및 상기 제1 혼합물을 반응시켜 중간체를 생성하는 복수개의 튜브형 중간체 반응기를 포함하는 중간체 반응부; 상기 튜브형 중간체 반응기의 길이 및 공급되는 상기 제2 원료의 종류 중 1종 이상을 조절하는 밸브부재(v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7)를 포함하는 중간체 반응 조절부; 및 상기 중간체 반응부로부터 공급받은 상기 중간체와 상기 원료 공급부로부터 공급받은 상기 제3 원료를 혼합하여 제2 혼합물을 생성하는 생산물 마이크로 혼합기(M5)를 포함하고, 생산물을 제조하는 생산물 반응부;를 포함하는 자동화된 마이크로 반응장치를 제공한다.
또한, 상기 유량속도 조절기로 조절된 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료의 유량속도(Q1, Q2)와, 상기 밸브부재(v1, v2, v3, v4)에 의해 조절된 상기 튜브형 중간체 반응기의 반응부피(VR)에 의해 상기 제1 혼합물의 반응 시간을 제어하는 것일 수 있다.
또한, 복수개의 상기 중간체 마이크로 혼합기가 제1 중간체 마이크로 혼합기, 제2 중간체 마이크로 혼합기, …, 제i 중간체 마이크로 혼합기, …, 및 제n 중간체 마이크로 혼합기(n은 자연수, i는 자연수, 1≤i≤n)를 포함하고, 복수개의 상기 튜브형 중간체 반응기가 제1 튜브형 중간체 반응기, 제2 튜브형 중간체 반응기, …, 제i 튜브형 중간체 반응기, …, 및 제n 튜브형 중간체 반응기 (n은 자연수, i는 자연수, 1≤i≤n)를 포함하고, 상기 n개의 중간체 마이크로 혼합기와 상기 n개의 튜브형 중간체 반응기는 순서대로 교대로 직렬로 연결되는 것일 수 있다.
또한, 상기 제2 원료가 공급되는 상기 제i 중간체 마이크로 혼합기를 임의로 선택함에 의해 튜브형 중간체 반응기의 반응부피(VR)를 조절하는 것일 수 있다.
상기 반응부피는 서로 다른 종류의 원료가 만나 반응을 하는 반응기의 부피일 수 있다. 여기서 반응부피를 조절함에 의해 반응시간을 제어할 수 있다.
또한, 상기 제2 원료가 상기 제i 중간체 마이크로 혼합기로 공급되고, 공급된 상기 제2 원료가 상기 제i 중간체 마이크로 혼합기에서 상기 제1 원료와 혼합되어 상기 제1 혼합물을 형성하고, 상기 제1 혼합물이 상기 반응부피(VR)를 통과하며 반응하여 상기 중간체를 생성하는 것일 수 있다.
또한, 상기 반응부피(VR)가 제i 튜브형 중간체 반응기의 부피, …, 및 제n 튜브형 중간체 반응기의 부피를 모두 포함할 수 있다.
또한, 상기 유량속도 조절기가 상기 제1 원료, 제2 원료, 및 제3 원료의 유량속도를 각각 조절하는 상기 제1 원료 유량속도 조절기(p1), 제2 원료 유량속도 조절기(p2) 및 제3 원료 유량속도 조절기(p3)를 포함할 수 있다.
또한, 상기 밸브부재가 제1 밸브, …, 제i 밸브, …, 및 제n 밸브(n은 자연수, i는 자연수, 1≤i≤n)를 포함하고, 상기 n개의 밸브가 서로 병렬로 연결되고, 상기 n개의 밸브가 각각 순서대로 상기 제1 중간체 마이크로 혼합기, …, 제i 중간체 마이크로 혼합기, …, 및 제n 중간체 마이크로 혼합기와 직렬로 연결되고, 상기 n개의 밸브가 각각 상기 제2 원료 유량속도 조절기와 직렬로 연결되고, 상기 n개의 밸브가 각각 독립적으로 열거나(open) 또는 닫음(close)으로써 상기 제2 원료를 상기 n개의 중간체 마이크로 혼합기에 각각 공급하거나 차단하는 것일 수 있다.
또한, 상기 제2 원료가 제2-1 원료, …, 제2-j 원료, …, 및 제2-m 원료(m은 자연수, j는 자연수, 1≤j≤m)를 각각 포함하고, 상기 m개의 제2 원료는 서로 다르고, 상기 제2 원료 유량속도 조절기가 상기 m개의 제2 원료의 유량속도를 각각 조절하는 제2-1 원료 유량속도 조절기, …, 제2-j 원료 유량속도 조절기, …, 및 제2-m 원료 유량속도 조절기(m은 자연수, j는 자연수, 1≤j≤m)를 포함하고, 상기 밸브부재가 제1 밸브, …, 제j 밸브, …, 및 제m 밸브(j는 자연수, m은 자연수, 1≤j≤m)를 포함하고, 상기 m개의 밸브가 각각 순서대로 제2-1 원료 유량속도 조절기, …, 제2-j 원료 유량속도 조절기, …, 및 제2-m 원료 유량속도 조절기와 직렬로 연결되고, 상기 m개의 밸브가 각각 상기 중간체 반응부와 직렬로 연결되고, 상기 m개의 밸브가 각각 독립적으로 열거나(open) 또는 닫음(close)으로써 상기 m개의 제2 원료 중 어느 하나를 중간체 마이크로 혼합기에 각각 공급하거나 차단하는 것일 수 있다.
또한, 상기 제2 원료가 제2-1 원료, …, 제2-j 원료, …, 및 제2-m 원료(m은 자연수, j는 자연수, 1≤j≤m)를 각각 포함하고, 상기 m개의 제2 원료는 서로 다르고, 상기 제2 원료 유량속도 조절기가 상기 m개의 제2 원료의 유량속도를 각각 조절하는 제2-1 원료 유량속도 조절기, …, 제2-j 원료 유량속도 조절기, …, 및 제2-m 원료 유량속도 조절기(m은 자연수, j는 자연수, 1≤j≤m)를 포함하고, 상기 밸브부재가 제1 밸브, …, 제j 밸브, …, 및 제m 밸브(j는 자연수, m은 자연수, 1≤j≤m)를 추가로 포함하고, 상기 m개의 밸브가 각각 순서대로 제2-1 원료 유량속도 조절기, …, 제2-j 원료 유량속도 조절기, …, 및 제2-m 원료 유량속도 조절기와 직렬로 연결되고, 상기 m개의 밸브가 각각 상기 n개의 밸브와 직렬로 연결되고, 상기 m개의 밸브는 각각 독립적으로 열거나(open) 또는 닫음(close)으로써 상기 m개의 제2 원료 중 어느 하나를 상기 n개의 밸브 중 어느 하나를 통해 중간체 마이크로 혼합기에 각각 공급하거나 차단하는 것일 수 있다.
또한, 상기 밸브가 솔레노이드 밸브일 수 있다.
또한, 상기 중간체의 수명이 1 밀리초(ms) 내지 100 초(s)일 수 있다.
또한, 상기 중간체 마이크로 혼합기가 T자형 중간체 마이크로 혼합기일 수 있다.
또한, 상기 마이크로 반응장치가 상기 중간체 반응부 및 상기 생산물 반응부의 온도(T)를 조절하는 온도 조절부;를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 온도 조절부가 순환 항온조 및 쿨링 챔버(cooling camber)를 포함할 수 있다.
또한, 상기 온도 조절부가 상기 중간체 반응부 및 상기 생산물 반응부의 온도(T)를 -80 내지 50 ℃ 범위에서 선택된 어느 하나의 온도로 조절할 수 있다. 상기 온도가 -80 ℃ 미만인 경우 상기 중간체 반응부 및 상기 생산물 반응부에서 각각 중간체와 생산물이 제조되기 어려운 온도이므로 바람직하지 않고, 50 ℃를 초과할 경우 상기 중간체 반응부 및 상기 생산물 반응부에서 각각 목표하는 물질 외의 부산물이 제조될 수 있어 바람직하지 않다.
또한, 상기 자동화된 마이크로 반응장치가 상기 원료 공급부, 상기 중간체 반응부, 상기 중간체 반응 조절부, 상기 생산물 반응부 및 상기 온도 조절부를 제어하는 인공 지능부;를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 인공지능부가 베이지안 최적화 알고리즘을 사용하여 상기 중간체 반응부의 반응 부피(VR), 상기 원료의 유량속도(Q), 상기 중간체 반응부의 반응온도(T) 및 상기 생산물 반응부의 반응온도(T)의 최적화 값을 도출하는 것일 수 있다.
상기 중간체 반응부의 반응온도와 상기 생산물 반응부의 반응온도는 동일한 것일 수 있다.
또한, 상기 1 유량속도 조절기, 상기 제2 유량속도 조절기 및 상기 제3 유량속도 조절기가 각각 실린지 펌프를 포함할 수 있다.
또한, 상기 제2 원료가 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, n-헥실리튬, n-옥틸리튬, tert-옥틸리튬, n-데실리튬, 페닐리튬, 1-나프틸리튬, 4-부틸페닐리튬, p-톨릴리튬, 4-페닐부틸리튬, 사이클로헥실리튬, 4-부틸사이클로헥실리튬 및 4-사이클로헥실부틸리튬으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유기리튬 화합물을 포함할 수 있고, 바람직하게는 n-헥실리튬을 포함할 수 있다.
또한, 상기 자동화된 마이크로 반응장치가 상기 생산물 반응부에서 생성된 상기 생산물을 분석하기 위한 분석기를 포함하는 분석부;를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 분석부가 푸리에 변환 적외선 분광기(FT-IR), 핵자기공명 분광법 (NMR), 기체 크로마토그래피 질량분석법(GC-MS), 액체 크로마토그래피 질량분석법(LC-MS), 및 자외선-가시선 분광분석법(UV-Vis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 장치를 포함할 수 있다.
또한, 상기 자동화된 마이크로 반응장치가 압력 증가를 감지하는 압력센서를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 자동화된 마이크로 반응장치가 초고속 합성 화학에 사용하기 위한 것일 수 있다.
또한, 상기 자동화된 마이크로 반응장치가 상기 제1 원료와 상기 제2 원료의 반응의 최적조건을 도출하기 위해 사용되는 것일 수 잇다.
본 발명은 원료 공급부, 중간체 반응부, 중간체 반응 조절부 및 생산물 반응부를 포함하는 자동화된 마이크로 반응장치를 사용하는 초고속 화학의 최적화 합성방법이고, (a) 상기 원료 공급부의 복수개의 유량속도 조절기(p1, p2, p3, p4, p5)를 각각 사용하여 제1 원료, 제2 원료 및 제3 원료를 포함하는 복수개의 원료를 유량 속도(Q1, Q2, Q3)를 각각 조절하여 공급하는 단계; (b) 상기 원료 공급부로부터 공급받은 상기 제1 원료와 상기 제2 원료를 상기 중간체 반응부의 복수개의 중간체 마이크로 혼합기(M1, M2, M3, M4) 중 어느 하나에서 혼합하여 제1 혼합물을 생성하고, 복수개의 상기 튜브형 중간체 반응기 중 1종 이상에서 상기 제1 혼합물을 반응시켜 중간체를 생성하는 단계; 및 (c) 상기 중간체 반응부로부터 공급받은 상기 중간체와 상기 원료 공급부로부터 공급받은 상기 제3 원료를 상기 생산물 반응부의 생산물 마이크로 혼합기(M5)에서 혼합하여 제2 혼합물을 생성하고 생산물을 제조하는 단계;를 포함하고, 상기 중간체 반응 조절부의 밸브부재(v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7)가 상기 튜브형 중간체 반응기의 길이 및 공급되는 상기 제2 원료의 종류 중 1종 이상을 조절하는 것인 초고속 화학의 최적화 합성방법을 제공한다.
또한, 상기 초고속 화학의 최적화 합성방법이 상기 유량속도 조절기로 조절된 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료의 유량속도(Q1, Q2)와, 상기 밸브부재(v1, v2, v3, v4)에 의해 조절된 상기 튜브형 중간체 반응기의 반응부피(VR)에 의해 상기 제1 혼합물의 반응 시간을 제어하는 것일 수 있다.
또한, 상기 자동화된 마이크로 반응장치가 상기 마이크로 반응장치가 상기 중간체 반응부 및 상기 생산물 반응부의 온도(T)를 조절하는 온도 조절부; 및 상기 원료 공급부, 상기 중간체 반응부, 상기 중간체 반응 조절부, 상기 생산물 반응부 및 상기 온도 조절부를 제어하는 인공 지능부;를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 인공지능부가 베이지안 최적화 알고리즘을 사용하여 상기 중간체 반응부의 반응 부피(VR), 상기 원료의 유량속도(Q), 상기 중간체 반응부의 반응온도(T) 및 상기 생산물 반응부의 반응온도(T)의 최적화 값을 도출하는 것일 수 있다.
상기 중간체 반응부의 반응온도와 상기 생산물 반응부의 반응온도는 동일한 것일 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 들어 설명하도록 한다. 그러나 이는 예시를 위한 것으로서 이에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 자동화된 마이크로 반응장치
도 1은 본 발명 하나의 실시예에 따른 자동화된 마이크로 반응장치의 개략도를 나타낸 것이고, 도 2는 본 발명 하나의 실시예에 따른 자동화된 마이크로 반응장치의 실제 모습을 나타낸 것이고, 도 3은 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치의 모식도를 나타낸 것이다. 도 1 내지 3을 참고하여 자동화된 마이크로 반응장치를 제조하였다.
원료 공급부는 제1 원료인 2-브로모페닐 이소티오시아네이트(2-bromophenyl isothiocyanate, Alfa Aesar), 제2 원료인 n-부틸리튬(n-butyllithium, n-BuLi, Sigma-Aldrich) 및 제3 원료인 4-니트로페닐이소시아네이트(4-nitrophenylisocyanate, Alfa Aesar)를 각각 공급하는 SGE Analytical Science에서 구입한 기밀 주사기(실린지, syringe)(50 mL, 내경: 27.6 mm)가 장착된 PHD Ultra 실린지 펌프(Harvard Apparatus)(p1, p2, p3)를 포함하고, 상기 실린지 펌프는 RS-232 인터페이스를 통한 직렬 통신에서 MATLAB 프로그램을 통해 정지, 시작 및 유속을 제어할 수 있도록 설정하였다.
중간체 마이크로 혼합기는 T자형이며 내부 지름이 250 μm인 스테인리스강(SUS304) 마이크로 혼합기 4개(Sanko Seiki Co.)(M1, M2, M3, M4)와, T자형이며 내부 지름이 500 μm인 스테인리스강(SUS304) 마이크로 혼합기 1개(Sanko Seiki Co.)(M5)로 준비하였다.
튜브형 중간체 반응기는 내부 지름이 250 μm인 스테인리스강(SUS304) 튜브와, 내부 지름이 1000 μm인 스테인리스강(SUS304) 튜브를 GL Science에서 구입하여 사용하였다. 상기 내부 지름이 250 μm인 스테인리스강(SUS304) 튜브는 4 cm로 절단하여 사용하였고, 상기 내부 지름이 1000 μm인 스테인리스강(SUS304) 튜브는 70, 26 및 4 cm로 절단하여 사용하였다.
상기 내부 지름이 1000 μm인 스테인리스강(SUS304) 튜브는 냉각 장치(cooling unit)로도 사용되었는데, 이 경우 50 cm로 절단하여 사용하였다.
상기 중간체 마이크로 혼합기와 상기 튜브형 중간체 반응기를 스테인리스강 피팅(stainless steel fitting, GL Science, 1/16" OUW)을 사용하여 순서대로 교대로 직렬로 연결하여 중간체 반응부 및 생산물 반응부를 형성하였다.
상기 제2 원료인 n-부틸리튬(n-butyllithium, n-BuLi, Sigma-Aldrich)를 조절하는 제2 원료 유량속도 조절기(실린지 펌프)(p2)를 4개의 솔레노이드 밸브(LVM15R3HY-6C1U, SMC Korea)(v1, v2, v3, v4)와 고순도 PTFE 튜브 (1/16" od, 0.03" id) 및 폴리에틸렌 에테르 케톤 1/4-28 너트(IDEX HEALTH & SCIENCE)를 사용하여 직렬로 연결하였고, 이때 4개의 솔레노이드 밸브(v1, v2, v3, v4)는 서로 병렬로 연결하였으며, 상기 솔레노이드 밸브(v1, v2, v3, v4)는 제1 원료(2-브로모페닐 이소티오시아네이트)에서 Br과 제2 원료(n-부틸리튬)에서 Li의 교환 반응이 일어나는 반응 부피(VR)를 제어하기 위한 것이다.
상기 솔레노이드 밸브는 Interaction Design Institutelvera (Italy)의 마이크로 컨트롤러(Arduino Uno)를 기반으로 자체 제작한 컨트롤 박스에 연결되며, 마이크로 컨트롤러와 MathWorks (MA, USA)의 PC MATLAB 프로그램을 이용한 시리얼 통신으로 개폐를 제어하였다.
Nidec Copal Electronics의 압력 센서(PA-830-101G-10)를 실린지 펌프 p1 과 중간체 마이크로 혼합기 M1 사이에 설치하였다. 상기 압력 센서는 압력을 모니터링하고 막힘과 같은 문제를 식별하여 컨트롤 박스의 마이크로 컨트롤러(Arduino Uno)에 압력 레벨에 비례하는 아날로그 신호를 전달한다. 아날로그 신호는 압력 밸브로 변환되고 PC의 MATLAB 프로그램과 직렬 통신을 통해 읽고 모니터링된다.
상기 중간체 반응부 및 상기 생산물 반응부는 온도(T)를 제어하기 위해 순환 항온조와 연결된 특별히 설계된 쿨링 챔버에 배치되었다. Jeio Tech (Korea)의 순환 항온조(RW3-2035, 20L, -35 ~ 150℃)는 RS-232 방식으로 컴퓨터와 연결되어 Modbus 프로토콜을 통해 PC와 통신하며, MATLAB 프로그램을 통해 냉각수의 목표 온도 및 펌핑 속도 등을 제어할 수 있다.
일반적인 FT-IR 분광기(Jasco FT/IR-4600 분광기)에는 흐름 기반 인-라인 IR 시스템을 구축하기 위해 ZnSe 창 (경로 길이 0.1mm)을 기반으로 하는 밀봉된 흐름 셀 액세서리 (Specac®)가 장착되어 있다. 밀봉된 플로우 셀 액세서리는 전용 홀더를 통해 FT-IR 분광기 장치에 정렬되고 플로우 셀에 연결된 1/16" Swagelok 피팅을 통해 AMR에 연결된다. 흐름 기반 모니터링은 지속적으로 유지되며 스펙트럼 데이터는 샘플당 8 스캔으로 20 초 간격으로 수집되도록 설정하였다.
획득한 데이터는 MATLAB 및 Python 언어를 기반으로 자체 개발한 MACRO 프로그램을 통해 실시간으로 처리할 수 있으며, yield 또는 변환 데이터로 표현된다.
정상 상태에 도달한 후, 별도로 명시되지 않는 한 반응기 또는 인-라인 분석 장치 후에 생성물 용액을 30 초 동안 수집하였다.
실시예 2: 복수개의 유기리튬 중 반응에 최적화된 유기리튬을 도출할 수 있는 자동화된 마이크로 반응장치
도 11은 실시예 2의 자동화된 마이크로 반응장치의 모식도를 나타낸 것이다. 도 11을 참고하여 자동화된 마이크로 반응장치를 제조하였다.
실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치에서 제2 원료를 n-부틸리튬(n-butyllithium, n-BuLi, Sigma-Aldrich)만 사용한 것 대신에, n-부틸리튬(n-butyllithium, n-BuLi, Sigma-Aldrich), 페닐리튬(phenyllithium, PhLi, Sigma-Aldrich) 및 sec-부틸리튬(sec-butyllithium, s-BuLi, Sigma-Aldrich)의 3가지를 제2 원료로 사용하고, 이에 따른 구조적 변화를 제외하고는 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치와 동일하게 실시예 2의 자동화된 마이크로 반응장치를 제조하였다.
제1 원료인 2-브로모페닐 이소티오시아네이트(2-bromophenyl isothiocyanate, Alfa Aesar), 제2 원료인 n-부틸리튬(n-butyllithium, n-BuLi, Sigma-Aldrich), 페닐리튬(phenyllithium, PhLi, Sigma-Aldrich) 및 sec-부틸리튬(sec-butyllithium, s-BuLi, Sigma-Aldrich), 및 제3 원료인 4-니트로페닐이소시아네이트(4-nitrophenylisocyanate, Alfa Aesar) 각각의 제2 원료는 SGE Analytical Science에서 구입한 기밀 주사기(실린지, syringe)(50 mL, 내경: 27.6 mm)가 장착된 PHD Ultra 실린지 펌프(Harvard Apparatus)(p1, p2, p3, p4, p5)를 통해 공급되었다.
n-부틸리튬(n-butyllithium, n-BuLi, Sigma-Aldrich), 페닐리튬(phenyllithium, PhLi, Sigma-Aldrich) 및 sec-부틸리튬(sec-butyllithium, s-BuLi, Sigma-Aldrich)를 각각 공급하는 실린지 펌프(p2, p3, p4)는 고순도 PTFE 튜브(1/16" od, 0.03" id) 및 폴리에틸렌 에테르 케톤 1/4-28 너트(IDEX HEALTH & SCIENCE)를 이용하여 각각 솔레노이드 밸브(LVM15R3HY-6C1U, SMC Korea)(v5, v6, v7)와 직렬로 연결하였다.
이때 3개의 솔레노이드 밸브(v5, v6, v7)는 서로 병렬로 연결하였으며, 상기 3개의 솔레노이드 밸브를 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치에서 4개의 솔레노이드 밸브(v1, v2, v3, v4)와 직렬로 연결하였다.
상기 3개의 솔레노이드 밸브(v5, v6, v7)는 3개의 제2 원료 중 어느 하나를 선택적으로 제공하기 위한 것이고, 상기 4개의 솔레노이드 밸브(v1, v2, v3, v4)는 제1 원료(2-브로모페닐 이소티오시아네이트)에서 Br과 제2 원료(n-BuLi, PhLi 및 s-BuLi 중 선택된 어느 하나)에서 Li의 교환 반응이 일어나는 반응 부피(VR)를 제어하기 위한 것이다.
[시험예]
시험예 1: 티오퀴나졸리논 고리 화합물 합성 확인
도 4는 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치를 통해 제조된 티오퀴나졸리논 고리 화합물의 1H NMR 결과를 나타낸 것이고, 도 5는 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치를 통해 제조된 티오퀴나졸리논 고리 화합물의 13C NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 4 및 5에 따르면, 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치를 통해 목표한 물질인 아래 구조식 1로 표시되는 3-Phenyl-2-thioxo-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one이 잘 합성된 것을 확인할 수 있다.
[구조식 1]
Figure pat00001
시험예 2: 자동화된 마이크로 반응장치의 In-line FT-IR 결과
도 6은 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치를 사용하여 제조된 티오퀴나졸리논 고리 화합물과, 제품 표준 티오퀴나졸리논 고리 화합물의 FT-IR 결과 및 티오퀴나졸리논 고리 화합물 농도 대 FT-IR 피크 강도의 보정 플롯을 나타낸 것이다. 상세하게는 도 6은 제품 표준 티오퀴나졸리논 고리 화합물을 농도별로 FT-IR 분석한 결과(위)와 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치를 사용하여 제조된 티오퀴나졸리논 고리 화합물의 농도별 FT-IR 분석 결과(아래)를 나타낸 것이고, 이를 이용하여 티오퀴나졸리논 고리 화합물 농도 대 FT-IR 피크 강도의 보정 플롯을 나타낸 것이다.
도 6에 따르면, 제품 표준 티오퀴나졸리논 고리 화합물의 카르보닐기 흡수 피크는 1705 cm-1에서 나타난 반면, 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치를 사용하여 제조된 티오퀴나졸리논 고리 화합물의 카르보닐기 흡수 피크는 1675 cm-1에서 나타나 서로 다른 것을 확인할 수 있다. 이는 마이크로 반응장치를 사용하여 제조된 티오퀴나졸리논 고리 화합물의 반응 ??칭(reaction quenching)에 따른 특성 피크의 이동에 의한 것이다. 티오퀴나졸리논 고리 화합물의 농도 대비 FT-IR 피크 강도의 보정 플롯은 유사하게 나타나 보정 플롯의 신뢰성을 증명한다.
도 7은 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치를 사용하여 제조된 티오퀴나졸리논 고리 화합물의 반응 ??칭(reaction quenching)에 따른 특성 피크 이동 결과를 나타낸 것이다.
도 7에 따르면, 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치를 사용하여 제조된 티오퀴나졸리논 고리 화합물의 in situ FT-IR에서는 카르보닐기 흡수 피크가 1675 cm-1에서 나타나나, ??칭(quenching) 후 FT-IR에서는 카르보닐기 흡수 피크가 1705 cm-1에서 나타나는 것을 확인할 수 있다. 또한, 흡수 피크는 이동하나, 흡광도의 강도는 변경되지 않는 것을 확인할 수 있다. 이러한 이동은 리튬 티올레이트가 완전히 소멸됨에 따라 C=O 결합의 강화된 카르보닐 성질에 기인하는 것으로 추정된다.
시험예 3: 압력센서 사용에 따른 효과
도 8은 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치에서 사용된 압력센서 및 상기 자동화된 마이크로 반응장치 내부의 압력 프로파일을 나타낸 것이다. 마이크로 반응장치에서 막힘 현상(Clogging)은 협소한 내부 부피를 갖는 마이크로 반응장치의 고질적인 문제이므로, 압력센서를 실린지 펌프 p1 과 중간체 마이크로 혼합기 M1 사이에 설치하여 막힘에 의한 반응장치 전체의 압력 증가를 감지하도록 하였다.
도 8에 따르면, 고유속에서 아릴 리튬 중간체의 침전에 의한 막힘 현상이 발생하였고, 이때 자동화된 마이크로 반응장치 내부의 압력이 4 kPa 이상으로 증가한다는 정보가 압력센서를 통해 신호로 컴퓨터에 전달되었다. 이후 프로그래밍된 알고리즘에 의해 막힘 현상이 발생한 후 7 초 이내에 자동화된 마이크로 반응장치가 자동으로 정지되어, 내부 압력이 상압으로 복구되는 것을 확인할 수 있다.
시험예 4: 유량속도(Q), 반응부피(V R ) 및 반응 온도(T) 3가지 조건에서 초고속 화학의 최적화 합성 방법
시험예 4-1: 사용자 조건 설정
도 9a는 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치를 사용하여 3-phenyl-2-thioxo-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one을 초고속 화학의 최적화 합성하기 위해 사용자가 설정한 유량속도(Q), 반응부피(VR) 및 반응 온도(T)를 나타낸 것이고, 도 9b는 도 9a에서 설정한 80 가지 조건 하에서 3-phenyl-2-thioxo-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one의 수율을 정리하여 나타낸 것이다.
상세하게는, 먼저 원료 공급부에서 2-브로모페닐 이소티오시아네이트(2-bromophenyl isothiocyanate), n-부틸리튬(n-butyllithium) 및 4-니트로페닐이소시아네이트(4-nitrophenylisocyanate)를 사용자가 설정한 유량 속도(Q1, Q2, Q3)로 각각 조절하여 공급한다.
상기 2-브로모페닐 이소티오시아네이트를 중간체 반응부에 주입하고, 상기 n-부틸리튬을 중앙 컴퓨터의 제어하에 개방되도록 지정된 밸브부재(4개의 솔레노이드 밸브(v1, v2, v3, v4) 중 하나)에 따라 4개의 중간체 마이크로 혼합기(M1, M2, M3, M4) 중 어느 하나에 주입하여 제1 혼합물을 제조하였다. 이에 따라 상기 2-브로모페닐 이소티오시아네이트와 상기 n-부틸리튬은 Br-Li 교환 반응에 의해 제1 혼합물을 반응시켜 중간체를 생성한다. 따라서, 상기 제1 혼합물이 반응하며 통과하는 반응부피(VR)는 2-브로모페닐 이소티오시아네이트와 상기 n-부틸리튬의 혼합이 시작된 위치에 따라 결정된다.
상기 중간체와 4-니트로페닐이소시아네이트(4-nitrophenylisocyanate)를 생산물 마이크로 혼합기(M5)에서 혼합하여 제2 혼합물을 생성하고, 반응시켜 생산물를 제조하였다.
상기 생산물을 인라인 FT-IR 시스템으로 분석하고, 스펙트럼 데이터를 중앙 컴퓨터에서 자동으로 수집 및 처리하여 반응 수율로 표시하였다.
도 9a에 따르면, 유량속도(Q)는 6, 12, 18 및 24 mL/min로 조절하였다. 상기 유량속도(Q)는 2-브로모페닐 이소티오시아네이트의 유량속도(Q1), n-부틸리튬의 유량속도(Q2) 및 4-니트로페닐이소시아네이트의 유량속도(Q3)를 합한 값이며, 각각의 비율(Q1 : Q2 : Q3)은 4 : 1 : 3으로 조절하였다. 상기 반응부피(VR) 787, 237, 33 및 2 μL는 n-부틸리튬의 주입 위치를 조절함으로써 설정되고, 상세하게는 4개의 중간체 마이크로 혼합기(M1, M2, M3, M4)와 각각 직렬로 연결된 밸브(v1, v2, v3, v4)를 각각 독립적으로 열거나(open) 또는 닫음(close)으로써 n-부틸리튬을 상기 4개의 중간체 마이크로 혼합기 중 어느 하나에 공급함으로써 반응부피를 조절하였다. 상기 반응 온도(T)는 -20, -10, 0, 10 및 20 ℃의 5 가지 온도로 조절하여 총 80 가지 조건 하에서 초고속 화학의 최적화 합성방법을 수행하였다.
도 9b에 따르면, 18 mL/min의 유량속도, 2 μL의 반응부피 및 10 ℃의 반응 온도 조건에서 생성물이 88 %의 최고 합성 수율로 달성된 것을 확인할 수 있다. 또한, 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치를 사용한 초고속 화학의 최적화 합성방법은 반응 조건의 설계 및 결정을 제외하고, 사람의 개입 없이 총 작동시간(80개 반응 조건에 대하여 4 시간)을 크게 단축한 것을 확인할 수 있다. 일반적으로 사람이 직접 80개 반응을 수행하는 경우 1주일 이상의 시간 소요가 발생한다.
시험예 4-2: 베이지안 최적화 알고리즘(Bayesian Algorithm) 사용
도 10a는 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치를 사용하여 3-phenyl-2-thioxo-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one을 합성하기 위해 베이지안 최적화 알고리즘에 따른 유량속도(Q), 반응부피(VR) 및 반응 온도(T)의 최적화 값을 도출하는 방법을 나타낸 모식도이다.
도 10a에 따르면, 유량속도(Q)는 6 내지 24 mL/min, 반응 온도(T)는 -20 내지 20 ℃의 범위에서 각각 연속적으로 제어되는 반면, 반응부피(VR)는 787, 237, 33 및 2 μL로 불연속적으로 제어되었다. 상기 유량속도(Q)는 2-브로모페닐 이소티오시아네이트의 유량속도(Q1), n-부틸리튬의 유량속도(Q2) 및 4-니트로페닐이소시아네이트의 유량속도(Q3)를 합한 값이며, 각각의 비율(Q1 : Q2 : Q3)은 4 : 1 : 3으로 조절하였다. 상기 반응부피(VR) 787, 237, 33 및 2 μL는 n-부틸리튬의 주입 위치를 조절함으로써 설정되고, 상세하게는 4개의 중간체 마이크로 혼합기(M1, M2, M3, M4)와 각각 직렬로 연결된 밸브(v1, v2, v3, v4)를 각각 독립적으로 열거나(open) 또는 닫음(close)으로써 n-부틸리튬을 상기 4개의 중간체 마이크로 혼합기 중 어느 하나에 공급함으로써 반응부피를 조절하였다.
초기 실험을 위한 반응 조건은 변수 범위 내에서 무작위로 선택되었으며 반응 결과는 인라인 FT-IR로 자동으로 분석되었다. 1 라운드 당 10번의 실험을 수행하였고, 성능을 통계적으로 검증하기 위해 5번의 라운드를 수행하였다. 각 라운드에서 얻은 데이터는 다른 라운드에 영향을 미치지 않도록 초기화되었다.
도 10b는 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치에 베이지안 최적화 알고리즘을 추가로 사용하여 10번의 최적화 반응실험(1 라운드) 수행 결과를 나타낸 것이다.
도 10b에 따르면, 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치는 화살표 방향으로 표시된 대로 원하는 수율(88 %: 유량속도 17 mL/min, 반응부피 2 μL 및 반응 온도 9 ℃)을 달성하기 위해 10 가지 다른 반응을 성공적으로 수행한 것을 확인할 수 있다.
시험예 2에서 사용자가 설정한 80 개의 조건 중 무작위로 조건을 설정한 경우(RS)와 시험예 3에서 베이지안 최적화 알고리즘으로 조건을 설정한 경우(BO)를 비교하였다. 상기 RS는 100 라운드를 수행하였고, BO는 5 라운드를 수행하였으며 각각의 라운드는 10번의 실험을 수행한 것이다. 각각의 라운드는 평균적으로 1 시간 미만이 소요되었다.
도 10c는 수율을 나타낸 것으로, 상세하게는 사용자가 설정한 80 개의 조건 중 무작위로 조건을 설정한 경우의 평균값(RS, 점선), 베이지안 최적화 알고리즘으로 조건을 설정한 경우의 평균값(BO, 적색 실선) 및 베이지안 최적화 알고리즘으로 조건을 설정한 경우 각각의 라운드 별 결과(회색 실선)를 나타낸 것이다.
도 10c에 따르면, 베이지안 최적화 알고리즘으로 얻은 최종 평균 수율은 초기 평균 수율 63 %에서 최종 평균 수율 87 %로 최대 수율을 추적하지 않은 RS의 결과(초기 및 최종 평균 수율: 74 %)와 확연히 구별되는 것을 확인할 수 있다. 이는 베이지안 최적화 알고리즘을 사용할 경우 단 10 번의 실험에서 원하는 수율로 향하는 반응 조건을 성공적으로 예측할 수 있음을 나타낸다.
또한, 베이지안 최적화 알고리즘을 사용할 경우 6차 실험 이전에는 수율이 크게 변동하였으며 평균 수율이 항상 증가하지는 않는 것을 확인할 수 있는데, 이는 최적의 반응 조건이 낮은 확률로 포함된 탐색 공간의 가장 큰 부분을 신속하게 제거하는 것을 포함하는 탐색 과정 때문이다.
이 단계 이후에는 알고리즘이 축소된 탐색 공간 내에서 최적의 반응 조건에 가장 가깝다고 생각되는 반응 조건을 높은 확률로 선택하여 수행하기 때문에 평균 수율이 훨씬 적은 변동으로 점진적으로 증가하는 것을 확인할 수 있다.
도 10d는 얻은 수율 중 최대 수율값을 나타낸 것으로, 상세하게는 사용자가 설정한 80 개의 조건 중 무작위로 조건을 설정한 경우의 평균값(RS, 점선), 베이지안 최적화 알고리즘으로 조건을 설정한 경우의 평균값(BO, 청색 실선) 및 베이지안 최적화 알고리즘으로 조건을 설정한 경우 각각의 라운드 별 결과(회색 실선)를 나타낸 것이다.
도 10d에 따르면, 베이지안 최적화 알고리즘(BO)은 최대 10번의 실험 끝에 최종적으로 88 %의 수율에 도달하였으며 이는 시험예 2에서 사용자 조건 설정의 결과로 80 개의 실험적 매핑 후에 얻은 최종 수율과 동일하다. 반면에, RS는 85 %에 불과해 원하는 수율에 못 미친 것을 확인할 수 있다.
따라서, 실시예 1의 자동화된 마이크로 반응장치에 베이지안 최적화 알고리즘을 추가로 사용할 경우 적은 수의 실험으로도 통계적으로 최적의 조건을 찾을 수 있다.
도 10e는 번호가 매겨진 실험이 구현된 순서대로 최고 수율에 도달하기 위한 평균 성공률을 나타낸 것으로, 상세하게는 사용자가 설정한 80 개의 조건 중 무작위로 조건을 설정한 경우의 평균값(RS, 점선) 및 베이지안 최적화 알고리즘으로 조건을 설정한 경우의 평균값(BO, 녹색 실선)을 나타낸 것이다.
도 10e에 따르면, 베이지안 최적화 알고리즘(BO)과 무작위 조건 설정(RS)은 최적점을 찾는 성공률에 큰 차이가 있었는데, BO는 성공률이 80 %인 반면, RS는 22 %인 것을 확인할 수 있다.
시험예 5: 유기리튬의 종류, 유량속도(Q), 반응부피(V R ) 및 반응 온도(T) 4가지 조건에서 초고속 화학의 최적화 합성 방법
도 12a는 실시예 2의 자동화된 마이크로 반응장치를 사용하여 3-phenyl-2-thioxo-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one을 합성하기 위해 베이지안 최적화 알고리즘에 따른 유기리튬의 종류, 유량속도(Q), 반응부피(VR) 및 반응 온도(T)의 최적화 값을 도출하는 방법을 나타낸 모식도이다.
도 12a에 따르면, 유량속도(Q)는 6 내지 24 mL/min, 반응 온도(T)는 -20 내지 20 ℃의 범위에서 각각 연속적으로 제어되는 반면, 유기리튬의 종류는 n-부틸리튬(n - BuLi), 페닐리튬(PhLi) 및 sec-부틸리튬(s-BuLi)으로, 반응부피(VR)는 787, 237, 33 및 2 μL로 불연속적으로 제어되었다.
이때 상기 유량속도(Q)는 2-브로모페닐 이소티오시아네이트의 유량속도(Q1), 유기리튬(n-BuLi, PhLi 및 s-BuLi로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나)의 유량속도(Q2) 및 4-니트로페닐이소시아네이트의 유량속도(Q3)를 합한 값이며, 각각의 비율(Q1 : Q2 : Q3)은 4 : 1 : 3으로 조절하였다.
상기 반응부피(VR) 787, 237, 33 및 2 μL는 n-부틸리튬의 주입 위치를 조절함으로써 설정되고, 상세하게는 4개의 중간체 마이크로 혼합기(M1, M2, M3, M4)와 각각 직렬로 연결된 밸브(v1, v2, v3, v4)를 각각 독립적으로 열거나(open) 또는 닫음(close)으로써 n-부틸리튬을 상기 4개의 중간체 마이크로 혼합기 중 어느 하나에 공급함으로써 반응부피를 조절하였다.
유기리튬의 종류는 n--BuLi, PhLi 및 s-BuLi을 각각 포함하는 실린지 펌프(p2, p3, p4)와 연결된 밸브(v5, v6, v7)를 각각 독립적으로 열거나(open) 또는 닫음(close)으로써 n--BuLi, PhLi 및 s-BuLi 중 어느 하나를 상기 중간체 마이크로 혼합기(M1, M2, M3, M4)에 공급함으로써 유기리튬의 종류를 조절하였다.
또한, 초기 실험을 위한 반응 조건은 변수 범위 내에서 무작위로 선택되었으며 반응 결과는 인라인 FT-IR로 자동으로 분석되었다. 총 15회의 실험을 반복하여 유기리튬의 종류, 유량속도(Q), 반응부피(VR) 및 반응 온도(T)의 최적화 값을 도출하였다.
도 12b는 실시예 2의 자동화된 마이크로 반응장치에 베이지안 최적화 알고리즘을 추가로 사용하여 15번의 최적화 반응실험 수행 결과를 나타낸 것이고, 도 12c는 실시예 2의 자동화된 마이크로 반응장치에 베이지안 최적화 알고리즘을 추가로 사용하여 15번의 최적화 반응실험 수율을 정리하여 나타낸 것이다.
도 12b 및 12c에 따르면, 유기리튬으로 페닐리튬(PhLi)을 사용하며, 유량속도(Q) 17 mL/min, 반응부피(VR) 2 μL 및 반응 온도(T) 19 ℃일 경우 1 시간 30 분 이내에 수율이 90 %에 도달하는 것을 확인할 수 있으며, 일반적으로 사용하는 n-부틸리튬(n-BuLi)의 수율인 88 % 보다 우수한 수율을 갖는 것을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명의 자동화된 마이크로 반응장치를 사용할 경우, 유량속도(Q), 반응부피(VR) 및 반응 온도(T)뿐만 아니라 유기리튬의 종류까지 최적화된 값을 짧은 시간 안에 도출할 수 있다.
본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (22)

  1. 제1 원료, 제2 원료 및 제3 원료를 포함하는 복수개의 원료를 각각 공급하고, 상기 원료의 유량 속도를 각각 조절하는 복수개의 유량속도 조절기를 포함하는 원료 공급부;
    상기 원료 공급부로부터 공급받은 상기 제1 원료와 상기 제2 원료를 혼합하여 제1 혼합물을 생성하는 복수개의 중간체 마이크로 혼합기 및 상기 제1 혼합물을 반응시켜 중간체를 생성하는 복수개의 튜브형 중간체 반응기를 포함하는 중간체 반응부;
    상기 튜브형 중간체 반응기의 길이 및 공급되는 상기 제2 원료의 종류 중 1종 이상을 조절하는 밸브부재를 포함하는 중간체 반응 조절부; 및
    상기 중간체 반응부로부터 공급받은 상기 중간체와 상기 원료 공급부로부터 공급받은 상기 제3 원료를 혼합하여 제2 혼합물을 생성하는 생산물 마이크로 혼합기를 포함하고, 생산물을 제조하는 생산물 반응부;를
    포함하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유량속도 조절기로 조절된 제1 원료 및 상기 제2 원료의 유량속도와, 상기 밸브부재에 의해 조절된 상기 튜브형 중간체 반응기의 반응부피에 의해 상기 제1 혼합물의 반응 시간을 제어하는 것을 특징으로 하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  3. 제1항에 있어서,
    복수개의 상기 중간체 마이크로 혼합기가 제1 중간체 마이크로 혼합기, 제2 중간체 마이크로 혼합기, …, 제i 중간체 마이크로 혼합기, …, 및 제n 중간체 마이크로 혼합기(n은 자연수, i는 자연수, 1≤i≤n)를 포함하고,
    복수개의 상기 튜브형 중간체 반응기가 제1 튜브형 중간체 반응기, 제2 튜브형 중간체 반응기, …, 제i 튜브형 중간체 반응기, …, 및 제n 튜브형 중간체 반응기 (n은 자연수, i는 자연수, 1≤i≤n)를 포함하고,
    상기 n개의 중간체 마이크로 혼합기와 상기 n개의 튜브형 중간체 반응기는 순서대로 교대로 직렬로 연결되는 것을 특징으로 하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 제2 원료가 공급되는 상기 제i 중간체 마이크로 혼합기를 임의로 선택함에 의해 튜브형 중간체 반응기의 반응부피를 조절하는 것을 특징으로 하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 제2 원료가 상기 제i 중간체 마이크로 혼합기로 공급되고,
    공급된 상기 제2 원료가 상기 제i 중간체 마이크로 혼합기에서 상기 제1 원료와 혼합되어 상기 제1 혼합물을 형성하고,
    상기 제1 혼합물이 상기 반응부피를 통과하며 반응하여 상기 중간체를 생성하는 것을 특징으로 하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 반응부피가 제i 튜브형 중간체 반응기의 부피, …, 및 제n 튜브형 중간체 반응기의 부피를 모두 포함하는 것을 특징으로 하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 유량속도 조절기가 상기 제1 원료, 제2 원료, 및 제3 원료의 유량속도를 각각 조절하는 상기 제1 원료 유량속도 조절기, 제2 원료 유량속도 조절기 및 제3 원료 유량속도 조절기를 포함하는 것을 특징으로 하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 밸브부재가 제1 밸브, …, 제i 밸브, …, 및 제n 밸브(n은 자연수, i는 자연수, 1≤i≤n)를 포함하고,
    상기 n개의 밸브가 서로 병렬로 연결되고,
    상기 n개의 밸브가 각각 순서대로 상기 제1 중간체 마이크로 혼합기, …, 제i 중간체 마이크로 혼합기, …, 및 제n 중간체 마이크로 혼합기와 직렬로 연결되고,
    상기 n개의 밸브가 각각 상기 제2 원료 유량속도 조절기와 직렬로 연결되고,
    상기 n개의 밸브가 각각 독립적으로 열거나(open) 또는 닫음(close)으로써 상기 제2 원료를 상기 n개의 중간체 마이크로 혼합기에 각각 공급하거나 차단하는 것을 특징으로 하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 제2 원료가 제2-1 원료, …, 제2-j 원료, …, 및 제2-m 원료(m은 자연수, j는 자연수, 1≤j≤m)를 각각 포함하고,
    상기 m개의 제2 원료는 서로 다르고,
    상기 제2 원료 유량속도 조절기가 상기 m개의 제2 원료의 유량속도를 각각 조절하는 제2-1 원료 유량속도 조절기, …, 제2-j 원료 유량속도 조절기, …, 및 제2-m 원료 유량속도 조절기(m은 자연수, j는 자연수, 1≤j≤m)를 포함하고,
    상기 밸브부재가 제1 밸브, …, 제j 밸브, …, 및 제m 밸브(j는 자연수, m은 자연수, 1≤j≤m)를 포함하고,
    상기 m개의 밸브가 각각 순서대로 제2-1 원료 유량속도 조절기, …, 제2-j 원료 유량속도 조절기, …, 및 제2-m 원료 유량속도 조절기와 직렬로 연결되고,
    상기 m개의 밸브가 각각 상기 중간체 반응부와 직렬로 연결되고,
    상기 m개의 밸브가 각각 독립적으로 열거나(open) 또는 닫음(close)으로써 상기 m개의 제2 원료 중 어느 하나를 중간체 마이크로 혼합기에 각각 공급하거나 차단하는 것을 특징으로 하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 제2 원료가 제2-1 원료, …, 제2-j 원료, …, 및 제2-m 원료(m은 자연수, j는 자연수, 1≤j≤m)를 각각 포함하고,
    상기 m개의 제2 원료는 서로 다르고,
    상기 제2 원료 유량속도 조절기가 상기 m개의 제2 원료의 유량속도를 각각 조절하는 제2-1 원료 유량속도 조절기, …, 제2-j 원료 유량속도 조절기, …, 및 제2-m 원료 유량속도 조절기(m은 자연수, j는 자연수, 1≤j≤m)를 포함하고,
    상기 밸브부재가 제1 밸브, …, 제j 밸브, …, 및 제m 밸브(j는 자연수, m은 자연수, 1≤j≤m)를 포함하고,
    상기 m개의 밸브가 각각 순서대로 제2-1 원료 유량속도 조절기, …, 제2-j 원료 유량속도 조절기, …, 및 제2-m 원료 유량속도 조절기와 직렬로 연결되고,
    상기 m개의 밸브가 각각 상기 n개의 밸브와 직렬로 연결되고,
    상기 m개의 밸브는 각각 독립적으로 열거나(open) 또는 닫음(close)으로써 상기 m개의 제2 원료 중 어느 하나를 상기 n개의 밸브 중 어느 하나를 통해 중간체 마이크로 혼합기에 각각 공급하거나 차단하는 것을 특징으로 하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 밸브가 솔레노이드 밸브인 것을 특징으로 하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 중간체의 수명이 1 밀리초(ms) 내지 100 초(s)인 것을 특징으로 하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 중간체 마이크로 혼합기가 T자형 중간체 마이크로 혼합기인 것을 특징으로 하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로 반응장치가 상기 중간체 반응부 및 상기 생산물 반응부의 온도를 조절하는 온도 조절부;를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 자동화된 마이크로 반응장치가
    상기 원료 공급부, 상기 중간체 반응부, 상기 중간체 반응 조절부, 상기 생산물 반응부 및 상기 온도 조절부를 제어하는 인공 지능부;를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 인공지능부가 베이지안 최적화 알고리즘을 사용하여 상기 중간체 반응부의 반응 부피, 상기 원료의 유량속도, 상기 중간체 반응부의 반응온도 및 상기 생산물 반응부의 반응온도의 최적화 값을 도출하는 것을 특징으로 하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 제2 원료가 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, n-헥실리튬, n-옥틸리튬, tert-옥틸리튬, n-데실리튬, 페닐리튬, 1-나프틸리튬, 4-부틸페닐리튬, p-톨릴리튬, 4-페닐부틸리튬, 사이클로헥실리튬, 4-부틸사이클로헥실리튬 및 4-사이클로헥실부틸리튬으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유기리튬 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 자동화된 마이크로 반응장치가 상기 생산물 반응부에서 생성된 상기 생산물을 분석하기 위한 분석기를 포함하는 분석부;를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 자동화된 마이크로 반응장치.
  19. 원료 공급부, 중간체 반응부, 중간체 반응 조절부 및 생산물 반응부를 포함하는 자동화된 마이크로 반응장치를 사용하는 초고속 화학의 최적화 합성방법이고,
    (a) 상기 원료 공급부의 복수개의 유량속도 조절기를 각각 사용하여 제1 원료, 제2 원료 및 제3 원료를 포함하는 복수개의 원료를 유량 속도를 각각 조절하여 공급하는 단계;
    (b) 상기 원료 공급부로부터 공급받은 상기 제1 원료와 상기 제2 원료를 상기 중간체 반응부의 복수개의 중간체 마이크로 혼합기 중 어느 하나에서 혼합하여 제1 혼합물을 생성하고, 복수개의 상기 튜브형 중간체 반응기 중 1종 이상에서 상기 제1 혼합물을 반응시켜 중간체를 생성하는 단계; 및
    (c) 상기 중간체 반응부로부터 공급받은 상기 중간체와 상기 원료 공급부로부터 공급받은 상기 제3 원료를 상기 생산물 반응부의 생산물 마이크로 혼합기에서 혼합하여 제2 혼합물을 생성하고 생산물을 제조하는 단계;를 포함하고,
    상기 중간체 반응 조절부의 밸브부재가 상기 튜브형 중간체 반응기의 길이 및 공급되는 상기 제2 원료의 종류 중 1종 이상을 조절하는 것인 초고속 화학의 최적화 합성방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 초고속 화학의 최적화 합성방법이 상기 유량속도 조절기로 조절된 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료의 유량속도와, 상기 밸브부재에 의해 조절된 상기 튜브형 중간체 반응기의 반응부피에 의해 상기 제1 혼합물의 반응 시간을 제어하는 것을 특징으로 하는 초고속 화학의 최적화 합성방법.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 자동화된 마이크로 반응장치가 상기 마이크로 반응장치가 상기 중간체 반응부 및 상기 생산물 반응부의 온도를 조절하는 온도 조절부; 및
    상기 원료 공급부, 상기 중간체 반응부, 상기 중간체 반응 조절부, 상기 생산물 반응부 및 상기 온도 조절부를 제어하는 인공 지능부;를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 초고속 화학의 최적화 합성방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 인공지능부가 베이지안 최적화 알고리즘을 사용하여 상기 중간체 반응부의 반응 부피, 상기 원료의 유량속도, 상기 중간체 반응부의 반응온도 및 상기 생산물 반응부의 반응온도의 최적화 값을 도출하는 것을 특징으로 하는 초고속 화학의 최적화 합성방법.
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