KR20230038219A - 메티오닌 아미노펩티다아제 2 억제제 및 vegfr/vegf 억제제의 조합 - Google Patents

메티오닌 아미노펩티다아제 2 억제제 및 vegfr/vegf 억제제의 조합 Download PDF

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펠릭스 로디흐
끌로드 김미
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 (S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드 및 VEGFR/VEGF 억제제, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 조합 뿐만 아니라 암의 예방 또는 치료를 위한 이러한 조합의 용도에 관한 것이다.

Description

메티오닌 아미노펩티다아제 2 억제제 및 VEGFR/VEGF 억제제의 조합
본 발명은 (S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드 (이하, 화합물 A 로 지칭) 및 VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 및 VEGF (이하, VEGFR/VEGF 억제제로 지칭) 중 하나 이상의 억제제, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 조합 뿐만 아니라 암의 예방 또는 치료를 위한 이러한 조합의 용도에 관한 것이다.
1990 년에, 유다 포크먼 (Judah Folkman) 의 연구실은 1951 년에 진균 아스페르길루스 푸미가투스 (Aspergillus fumigatus) 로부터 단리된, 푸마질린 (fumagillin) 으로 지칭되는 천연 화합물의 항혈관신생 활성에 대해 발표하였다 (Ingber et al., Nature 1990;348(6301):555-7). 푸마질린 및 유도체의 분자 표적은 1997 년에 크레이그 크루즈 (Craig Crews) 의 연구실에 의해 메티오닌 아미노펩티다아제 2 (MetAP2) 로서 확인되었다 (Sin et al., Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:6099-103). 메티오닌 아미노펩티다아제는 번역 과정 동안 또는 이후 단백질로부터 아미노 말단 아미노산 메티오닌을 제거하는 효소이다. 메티오닌은 모든 세포 단백질이 아닌 일부, 특히 두 번째 위치에 작은 아미노산을 보유하는 단백질로부터 절단된다. 단백질 성숙의 일부로서, 절단은 단백질 안정성 (N-말단 규칙) 및 적절한 기능 (단백질 접힘, N-말단 미리스토일화) 과 관련이 있는 것으로 추정된다.
3 개의 MetAP 는 인간에서 발견될 수 있으며, MetAP1, MetAP2 및 MAP1D 이다. MetAP2 는 mRNA 발현 데이터를 기반으로 하여 발현 수준의 차이가 존재하지만, 모든 인간 조직에서 광범위하게 발현된다. 마우스에서의 MetAP2 의 완전 녹아웃은 장배 형성 단계에서 현저한 차단을 갖는 배아 치사 (embryonic lethal) 이다. 혈관 내피 세포 구획에서의 조직-제한된 녹아웃은 배아 치사였고, 혈관 발생에서 뚜렷한 이상을 나타내었는데 (Yeh et al., Proc Natl Acad Sci USA 2006;103(27):10379-84.), 이는 MetAP2 가 발생 동안 중요하고 혈관계의 형성에 필요하다는 것을 나타낸다.
상이한 부류의 억제제를 사용하는 MetAP2 의 약리학적 억제는 혈관 내피 세포의 증식을 차단하는 것으로 나타났는데, 이는 적어도 부분적으로, 항-혈관신생 작용 메커니즘을 설명한다 (Wang et al., Proc Natl Acad Sci USA 2008;105(6):1838-43.; Bernier et al., J Cell Biochem 2005;95(6):1191-203). 이어서, 종양 세포주에 대한 항증식 활성이 직접적인 항종양 효과에 대한 가능성을 나타내는 것으로 입증되었다 (Wang et al., Cancer Res 2003;63(22):7861-9; Wang et al., Proc Natl Acad Sci USA 2008;105(6):1838-43).
강력한 항혈관신생 및 항증식 활성을 갖는 푸마질린의 발견은 새로운 부류의 항암제로서 MetAP2 길항제의 개발을 촉진하였다. MetAP2 는 상이한 유형의 암 발생에 중요한 역할을 한다. MetAP2 억제는 내피 세포 및 종양 세포의 부분집합에서 세포 주기 진행의 지연을 일으킨다. 이에 의해, MetAP2 억제제는 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 신혈관신생을 차단하며 마우스 모델에서 인간 기원의 다양한 종양 유형에서 강력한 항종양 효능을 나타낸다.
임상 시험에서 푸마질린은 그의 뚜렷한 신경독성으로 인해 항암제로 적합하지 않다는 것이 증명되었다. 화합물 A 는 MetAP2 의 강력한, 가역적, 비공유적 및 경구로 생체이용가능한 억제제이다 (또한 Heinrich et al., J Med Chem. 2019;62(24):11119-11134. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01070 참조). 화합물 A 는 푸마질린과 화학적으로 관련이 없으며 독성학 연구에서 신경독성의 징후를 나타내지 않았다. 화합물 A 는 내피 세포, 쥐과 및 인간 종양 세포 뿐만 아니라 환자-유래 종양의 성장을 억제하는 것으로 발견되었다. 화합물 A 는 마우스 모델에서 항혈관신생 및 항종양 활성을 입증하였다. 처리되지 않은 MetAP2 기질, 메티오닐화된 신장 인자 1α, Met-EF1α 의 축적에 의해 입증되는 바와 같이, MetAP2 는 화합물 A 를 사용하여 효과적으로 억제될 수 있는 것으로 나타났다. 비가역적 MetAP2 억제제와 비교하여, 화합물 A 는 개선된 안전성 및 내약성 프로파일의 전망을 가지며, 이는 연장된 기간에 걸친 투여에 유리하다. 화합물 A, 그의 제조 방법 뿐만 아니라 암의 치료에서의 그의 용도가 WO 2013/149704 A1 (화합물 A 는 WO 2013/149704 A1 에서 "B8" 로 지칭됨) 에 개시되어 있다; 또한 WO 2012/048775 A1 을 참조한다. 또한, 화합물 A 의 비대칭적 합성은 Heinrich et al. J Med Chem. 2019;62(24):11119-11134. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01070 에 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 화합물 A 의 약리학적 유용성을 더 향상시키는 방법을 발견하는 것이었다. 이와 관련하여, 화합물 A 와 VEGFR/VEGF 억제제의 조합을 연구하였다.
공지된 VEGFR/VEGF 억제제는 아플리베르셉트, 아파티닙, 엑시티닙, 베바시주맙, 브리바닙 알라니네이트, 카보잔티닙, 세디라닙, 렌바티닙, 리니파닙, 파조파닙, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙 및 항-VEGFR2 항체 33C3 을 포함한다.
카보잔티닙 (S)-말레이트는 1 차 작용제에 대해 내성이 발생한 전이성 신세포 암종 (mRCC) 을 갖는 환자에 대한 2 차 치료요법으로서 초기에 미국 식품의약청 (FDA) 승인을 받은 티로신 키나아제 억제제이고; 카보잔티닙 (S)-말레이트는 보다 최근에 1 차 치료요법으로서 승인을 받았다. 카보잔티닙은 다른 키나아제 중에서, VEGF 수용체 (VEGFR) 1 ~ 3 을 표적으로 한다. mRCC 에서 카보잔티닙 (S)-말레이트의 권고되는 투약량은 환자가 더 이상 임상적 이득을 경험하지 않거나 허용불가한 독성을 경험할 때까지 음식 없이 1 일 1 회 60 mg 이다 (예를 들어, FDA 의 웹사이트에서 공개된 바와 같은, 2020 년 1 월의 시판 카보잔티닙 (S)-말레이트 제품 Cabometyx 에 대한 라벨 참조: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/208692s007lbl.pdf 참조). 카보잔티닙은 예를 들어 카보잔티닙의 (S)-말레이트 염 (즉, 카보잔티닙 (S)-말레이트) 의 형태로 시판된다.
엑시티닙은 또 다른 티로신 키나아제 억제제이다. 엑시티닙에 대한 정보는, 예를 들어 FDA 의 웹사이트에서 공개된 바와 같은, 2020 년 6 월의 시판 엑시티닙 제품 INLYTA 의 라벨에서 발견될 수 있다 (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/202324s011lbl.pdf): 엑시티닙은 치료적 혈장 농도에서 VEGFR-1, VEGFR-2 및 VEGFR-3 을 포함하는 수용체 티로신 키나아제를 억제하는 것으로 나타났다. VEGF-매개 내피 세포 증식 및 생존은 시험관내 및 마우스 모델에서 엑시티닙에 의해 억제되었다. 엑시티닙은 종양 이종이식편 마우스 모델에서 종양 성장 및 VEGFR-2 의 인산화를 억제하는 것으로 나타났다. 엑시티닙은 예를 들어 하나의 이전 전신 치료요법의 실패 후 진행성 신세포 암종 (RCC) 의 치료를 위한 단일 작용제로서 승인되었다. 아벨루맙과 조합으로, 엑시티닙은 진행성 신세포 암종 (RCC) 환자의 1 차 치료를 위해 지시된다. 펨브롤리주맙과 조합으로, 엑시티닙은 진행성 신세포 암종 환자의 1 차 치료를 위해 지시된다. 엑시티닙은 예를 들어 유리 염기의 형태로 시판된다.
진행성 RCC 의 1 차 치료에서, 엑시티닙의 권장 용량은 질환 진행 또는 허용불가한 독성까지 2 주마다 60 분에 걸쳐 정맥내 주입으로서 투여되는 아벨루맙 800 mg 과 조합으로 음식과 함께 또는 음식 없이 1 일 2 회 (12 시간 간격) 경구 투여되는 5 mg 이다. 엑시티닙을 아벨루맙과 조합으로 사용하는 경우, 초기 5 mg 용량 초과의 엑시티닙의 용량 증가가 2 주 이상의 간격으로 고려될 수 있다. 엑시티닙의 권장 용량은 질환 진행 또는 허용불가한 독성까지 30 분에 걸쳐 정맥내 주입으로서 투여되는 3 주마다의 펨브롤리주맙 200 mg 또는 6 주마다의 400 mg 과 조합으로 음식과 함께 또는 음식 없이 1 일 2 회 (12 시간 간격) 경구 투여되는 5 mg 이다. 엑시티닙을 펨브롤리주맙과 조합으로 사용하는 경우, 초기 5 mg 용량 초과의 엑시티닙의 용량 증가가 6 주 이상의 간격으로 고려될 수 있다.
진행성 RCC 의 2 차 치료에서, 엑시티닙이 단일 작용제로서 사용되는 경우, 권장되는 출발 경구 용량은 1 일 2 회 5 mg 이다. 이러한 맥락에서, 엑시티닙 용량은 음식과 함께 또는 음식 없이 대략 12 시간 간격으로 투여되어야 한다.
전혈관신생 신호전달 분자 VEGF 및 그의 수용체 VEGFR1, VEGFR2 및 VEGFR3 은 종양 발달에 중요한 역할을 한다. 이들 수용체는 병리학적 혈관신생, 종양 성장 및 암 진행에 연루된다. 혈관신생의 유도는 종양 진행에서 중요한 단계로서 점점 더 인식되어 왔으며 암 성장의 특징 중 하나이다. 예를 들어, 혈관신생은 신세포 암종 (RCC) 에서 암 발생 및 진행에 중요한 인자이다. RCC 는 신장으로부터 발생하는 암의 이종 군을 나타낸다. RCC 의 가장 흔한 조직학적 변이체는, RCC 의 약 70% 를 포함하며 가장 높은 전이 가능성을 갖는 투명 세포 RCC 이다. 투명 세포 RCC 는 본히펠린다우 (Von-Hippel Lindau (VHL)) 종양 억제 유전자의 불활성화를 특징으로 하며, 이는 저산소증-유도성 인자-α (HIFα) 의 과활성을 야기한다. 이것은 혈관신생 인자, 예컨대 VEGF 및 혈소판-유래 성장 인자의 생성을 초래한다. 이러한 인자의 활성은 RCC 의 종양발생, 성장 및 전이 가능성과 관련된다.
전이성 RCC (mRCC) 에 대한 의학적 치료는 비특이적 면역 접근방식으로부터 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR) 및 VEGFR 에 대한 표적화된 치료요법으로 상당히 확장되었다. 오늘날 구조 접근방식은, 프로그래밍된 사멸-1 (PD-1) 및 프로그래밍된 사멸-리간드 1 (PD-L1) 을 표적화하는 면역 체크포인트 차단 (ICB) 을 포함하도록 발전하였다 (Salgia et al., Curr Treat Options Oncol 2019;20(5):41.). VEGFR TKI 단독, ICB, 또는 ICB 와 조합된 VEGFR TKI 는 mRCC 의 1 차 치료에 대한 옵션이다. 카보잔티닙, 니볼루맙 및 엑시티닙은 후속 치료요법 옵션이다. 따라서, 티로신 키나아제 억제제 카보잔티닙 및 엑시티닙은 RCC 의 치료를 위한 표준 케어 (SoC) 작용제 중에 있다.
여전히, RCC 를 포함하는 암에 대한 새로운 치료 옵션에 대한 필요성이 남아 있다. 본 발명은 당업계에서 이러한 그리고 다른 필요성을 해결한다.
발명의 개요
놀랍게도, 본 특허 출원의 발명자에 의해, 화합물 A 가 RCC 환자 유래 이종이식편 (PDX) 의 치료에서 카보잔티닙 또는 엑시티닙과 조합될 때 단일요법에 비해 상당한 조합 이익을 달성한다는 것이 발견되었다. 본 발명자들의 발견은 엑시티닙 또는 카보잔티닙과 같은 VEGFR/VEGF 억제제와 조합된 화합물 A 가 RCC 를 포함하는 암을 성공적으로 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 시사한다.
본 발명은 화합물 A 와 카보잔티닙 또는 엑시티닙과 같은 VEGFR/VEGF 억제제, 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염의 조합, 및 RCC 를 포함하는 암의 예방 또는 치료를 위한 이러한 조합의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 청구범위에서 기재된 구현예에 관한 것이다.
상기 요약되고 하기에 추가로 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 조합 및 그의 용도는 RCC 의 치료요법을 포함하는 암 치료요법에서 놀라운 유의한 조합 이익을 초래한다. 이를 하기 실시예에 더 나타낸다.
도 1: 비히클 또는 화합물 A 및/또는 카보잔티닙을 사용한 치료: RCC 환자 유래 이종이식편 (PDX) 을 갖는 마우스의 무진행 생존 기간, 카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 곡선으로 나타냄. 173% 상대 종양 부피 (RTV) 에 도달하는데 필요한 일수 (종말점에 도달하지 않은 경우 최신 평가에서 검열). CompA, 화합물 A.
도 2: 비히클 또는 화합물 A 및/또는 카보잔티닙을 사용한 치료: RCC 환자 유래 이종이식편 (PDX) 을 갖는 마우스의 전체 생존 기간, 카플란-마이어 곡선으로 나타냄. 1000% RTV 에 도달하는데 필요한 일수 (종말점에 도달하지 않은 경우 최신 평가에서 검열). CompA, 화합물 A.
도 3: 비히클 또는 화합물 A 및/또는 카보잔티닙을 사용한 치료: RCC 환자 유래 이종이식편 (PDX) 을 갖는 마우스의 체중 변화; 치료 군 당 나타낸 하나의 예시적 PDX 모델.
도 4: 비히클 또는 화합물 A 및/또는 엑시티닙을 사용한 치료: RCC 환자 유래 이종이식편 (PDX) 을 갖는 마우스의 무진행 생존 기간, 카플란-마이어 곡선으로 나타냄. 173% RTV 에 도달하는데 필요한 일수 (종말점에 도달하지 않은 경우 최신 평가에서 검열). CompA, 화합물 A.
도 5: 비히클 또는 화합물 A 및/또는 엑시티닙을 사용한 치료: RCC 환자 유래 이종이식편 (PDX) 을 갖는 마우스의 전체 생존 기간, 카플란-마이어 곡선으로 나타냄. 1000% RTV 에 도달하는데 필요한 일수 (종말점에 도달하지 않은 경우 최신 평가에서 검열). CompA, 화합물 A.
도 6: 비히클 또는 화합물 A 및/또는 엑시티닙을 사용한 치료: RCC 환자 유래 이종이식편 (PDX) 을 갖는 마우스의 체중 변화; 치료 군 당 나타낸 하나의 예시적 PDX 모델.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 상기 및 하기에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A 와 VEGFR/VEGF 억제제, 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염의 조합, 및 암의 예방 또는 치료를 위한 이러한 조합의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화합물 a) 및 b) 를 포함하는 화합물 혼합물에 관한 것이다:
a) 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염;
b) VEGFR/VEGF 억제제 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
발명의 일부 구현예에서, VEGFR/VEGF 억제제는 아플리베르셉트, 아파티닙, 엑시티닙, 베바시주맙, 브리바닙 알라니네이트, 카보잔티닙, 세디라닙, 렌바티닙, 리니파닙, 파조파닙, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙 및 33C3 으로 이루어지는 군에서 선택된다. 발명의 일부 구현예에서, VEGFR/VEGF 억제제는 카보잔티닙 또는 엑시티닙이다. 일부 특정 구현예에서, VEGFR/VEGF 억제제는 카보잔티닙, 예를 들어 카보잔티닙 (S)-말레이트이다. 다른 특정 구현예에서, VEGFR/VEGF 억제제는 엑시티닙이다.
카보잔티닙은 또한 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드로도 지칭된다. 카보잔티닙 (S)-말레이트는 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (2S)-히드록시부탄-디오에이트로도 지칭된다.
엑시티닙은 N-메틸-2-({3-[(1E)-2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸-6-일}술파닐)벤즈아미드로도 지칭된다.
일부 구현예에서, 따라서 본 발명은 하기 화합물 a) 및 b) 를 포함하는 화합물 혼합물에 관한 것이다:
a) 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염;
b) 카보잔티닙 또는 엑시티닙, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물 a) 및 b) 를 포함하는 화합물 혼합물에 관한 것이다:
a) 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염;
b) 카보잔티닙 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물 a) 및 b) 를 포함하는 화합물 혼합물에 관한 것이다:
a) 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염;
b) 카보잔티닙 (S)-말레이트.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물 a) 및 b) 를 포함하는 화합물 혼합물에 관한 것이다:
a) 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염;
b) 엑시티닙 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
또한, 본 발명은 활성 약학 성분 (API) 화합물 A 및 VEGFR/VEGF 억제제 또는 그의 각각의 생리학적으로 허용가능한 염의 화합물 혼합물을 포함하고, 임의로는 하나 이상의 부형제(들) 및/또는 보조제(들) 를 추가로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 발명의 일부 구현예에서, 약학 조성물로 구성되는 VEGFR/VEGF 억제제는 아플리베르셉트, 아파티닙, 엑시티닙, 베바시주맙, 브리바닙 알라니네이트, 카보잔티닙, 세디라닙, 렌바티닙, 리니파닙, 파조파닙, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙 및 33C3 으로 이루어지는 군에서 선택된다. 발명의 일부 구현예에서, VEGFR/VEGF 억제제는 카보잔티닙 또는 엑시티닙이다. 일부 특정 구현예에서, VEGFR/VEGF 억제제는 카보잔티닙, 예를 들어 카보잔티닙 (S)-말레이트이다. 다른 특정 구현예에서, VEGFR/VEGF 억제제는 엑시티닙이다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물 혼합물 중 어느 하나를 포함하고, 임의로는 하나 이상의 부형제(들) 및/또는 보조제(들) 를 추가로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 화합물에 대해, 적합한 산-부가 염은, 모든 생리학적으로 또는 약리학적으로 허용가능한 산의 무기 또는 유기 염, 예를 들어 할라이드, 특히 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드, 락테이트, 술페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸술포네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔술포네이트이다.
화합물 A 의 바람직한 형태는 그의 유리 염기이다. 화합물 A 의 염 형태는 그의 소듐, 포타슘, 칼슘 또는 마그네슘 염을 포함한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 비로의 2 개의 API 의 혼합물을 포함한다.
약학 조성물은 또한 적어도 하나의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 및/또는 보조제를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 상기 API 혼합물 및 상기 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화합물 a) 및 b) 의 별개의 팩을 포함하는 세트 (키트로도 지칭함) 에 관한 것이다:
a) 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염;
b) VEGFR/VEGF 억제제 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
예를 들어, 본 발명은 하기 성분의 별개의 팩을 포함하는 세트 (키트로도 지칭함) 에 관한 것이다:
a) 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물,
b) VEGFR/VEGF 억제제 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 및 임의로는,
c) 제 3 암 치료제를 포함하는 약학 조성물.
발명의 일부 구현예에서, 세트 (키트) 에서의 VEGFR/VEGF 억제제는 아플리베르셉트, 아파티닙, 엑시티닙, 베바시주맙, 브리바닙 알라니네이트, 카보잔티닙, 세디라닙, 렌바티닙, 리니파닙, 파조파닙, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙 및 33C3 로 이루어지는 군에서 선택된다. 발명의 일부 구현예에서, VEGFR/VEGF 억제제는 카보잔티닙 또는 엑시티닙이다. 일부 특정 구현예에서, VEGFR/VEGF 억제제는 카보잔티닙, 예를 들어 카보잔티닙 (S)-말레이트이다. 다른 특정 구현예에서, VEGFR/VEGF 억제제는 엑시티닙이다.
세트는 박스, 개개의 보틀, 백 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 세트는 예를 들어, 유효량의 화합물 A 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 유효량의 VEGFR/VEGF 억제제 (예를 들어 카보잔티닙 또는 엑시티닙) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 및 임의로는 유효량의 제 3 암 치료제를 포함하는 약학 조성물을 용해된 또는 동결건조된 형태로 각각 함유하는 별개의 앰플을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 A 및 VEGFR/VEGF 억제제 (예를 들어, 카보잔티닙 또는 엑시티닙) 와 "제 3 암 치료제" 로서 조합될 수 있는 암 치료제는 하기 작용제 중 하나 이상, 바람직하게는 하나를 포함할 수 있다:
- 알킬화제, 예컨대 알트레타민 (altretamine), 벤다무스틴 (bendamustine), 부설판 (busulfan), 카르무스틴 (carmustine), 클로람부실 (chlorambucil), 클로르메틴 (chlormethine), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 다카르바진 (dacarbazine), 이포스파미드 (ifosfamide), 임프로설판 토실레이트 (improsulfan tosilate), 로무스틴 (lomustine), 멜팔란 (melphalan), 미토브로니톨 (mitobronitol), 미토락톨 (mitolactol), 니무스틴 (nimustine), 라니무스틴 (ranimustine), 테모졸로미드 (temozolomide), 티오테파 (thiotepa), 트레오설판 (treosulfan), 메클로레타민 (mechloretamine), 카르보퀀 (carboquone), 아파지퀀 (apaziquone), 포테무스틴 (fotemustine), 글루포스파미드 (glufosfamide), 팔리포스파미드 (palifosfamide), 피포브로만 (pipobroman), 트로포스파미드 (trofosfamide), 우라무스틴 (uramustine);
- 백금 화합물, 예컨대 카르보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 엡타플라틴 (eptaplatin), 미리플라틴 (miriplatine) 히드레이트, 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 로바플라틴 (lobaplatin), 네다플라틴 (nedaplatin), 피코플라틴 (picoplatin), 사트라플라틴 (satraplatin);
- DNA 변형제, 예컨대 암루비신 (amrubicin), 비산트렌 (bisantrene), 데시타빈 (decitabine), 미톡산트론 (mitoxantrone), 프로카르바진 (procarbazine), 트라벡테딘 (trabectedin), 클로파라빈 (clofarabine), 암사크린 (amsacrin), 브로스탈리신 (brostallicin), 픽산트론 (pixantrone), 라로무스틴 (laromustine);
- 토포이소머라아제 억제제, 예컨대 에토포시드 (etoposide), 이리노테칸 (irinotecan), 라족산 (razoxane), 소부족산 (sobuzoxane), 테니포시드 (teniposide), 토포테칸 (topotecan), 아모나피드 (amonafide), 벨로테칸 (belotecan), 엘립티늄 아세테이트 (elliptinium acetate), 보렐록신 (voreloxin);
- 미세소관 조절제, 예컨대 카르바지탁셀 (cabazitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 에리불린 (eribulin), 이자베필론 (ixabepilone), 파클리탁셀 (paclitaxel), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 비노렐빈 (vinorelbine), 빈데신 (vindesine), 빈플루닌 (vinflunine), 포스브레타불린 (fosbretabulin), 테세탁셀 (tesetaxel);
- 대사길항물질, 예컨대, 아스파라기나아제, 아자시티딘 (azacitidine), 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈 (capecitabine), 클라드리빈 (cladribine), 시타라빈 (cytarabine), 에노시타빈 (enocitabine), 플록수리딘 (floxuridine), 플루다라빈 (fludarabine), 플루오로우라실, 겜시타빈 (gemcitabine), 메르캅토퓨린 (mercaptopurine), 메토트렉세이트 (methotrexate), 넬라라빈 (nelarabine), 페메트렉세드 (pemetrexed), 프랄라트렉세이트 (pralatrexate), 아자티오프린 (azathioprine), 티오구아닌 (thioguanine), 카르모푸르 (carmofur), 독시플루리딘 (doxifluridine), 엘라시타라빈 (elacytarabine), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 사파시타빈 (sapacitabine), 테가푸르 (tegafur), 트리메트렉세이트 (trimetrexate);
- 항암 항생제, 예컨대 블레오마이신 (bleomycin), 닥티노마이신 (dactinomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 레바미솔 (levamisole), 밀테포신 (miltefosine), 미토마이신 C (mitomycin C), 로미뎁신 (romidepsin), 스트렙토조신 (streptozocin), 발루비신 (valrubicin), 지노스타틴 (zinostatin), 조루비신 (zorubicin), 다우누로비신 (daunurobicin), 플리카마이신 (plicamycin), 아클라루비신 (aclarubicin), 페플로마이신 (peplomycin), 피라루비신 (pirarubicin);
- 호르몬/길항제, 예컨대 아바렐릭스 (abarelix), 아비라테론 (abiraterone), 비칼루타미드 (bicalutamide), 부세렐린 (buserelin), 칼루스테론 (calusterone), 클로로트리아니센 (chlorotrianisene), 데가렐릭스 (degarelix), 덱사메타손 (dexamethasone), 에스트라디올 (estradiol), 플루오코르톨론 (fluocortolone), 플루옥시메스테론 (fluoxymesterone), 플루타미드 (flutamide), 풀베스트란트 (fulvestrant), 고세렐린 (goserelin), 히스트렐린 (histrelin), 류프로렐린 (leuprorelin), 메게스트롤 (megestrol), 미토탄 (mitotane), 나파렐린 (nafarelin), 난드롤론 (nandrolone), 닐루타미드 (nilutamide), 옥트레오티드 (octreotide), 프레드니솔론 (prednisolone), 랄록시펜 (raloxifene), 타목시펜 (tamoxifen), 티로트로핀 알파 (thyrotropin alfa), 토레미펜 (toremifene), 트릴로스탄 (trilostane), 트립토렐린 (triptorelin), 디에틸스틸베스트롤 (diethylstilbestrol), 아콜비펜 (acolbifene), 다나졸 (danazol), 데슬로렐린 (deslorelin), 에피티오스타놀 (epitiostanol), 오르테로넬 (orteronel), 엔잘루타미드 (enzalutamide);
- 아로마타아제 억제제, 예컨대 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 아나스트로졸 (anastrozole), 엑세메스탄 (exemestane), 파드로졸 (fadrozole), 레트로졸 (letrozole), 테스토락톤 (testolactone), 포르메스탄 (formestane);
- 소분자 키나아제 억제제, 예컨대 크리조티닙 (crizotinib), 다사티닙 (dasatinib), 엘로티닙 (erlotinib), 이마티닙 (imatinib), 라파티닙 (lapatinib), 닐로티닙 (nilotinib), 파조파닙 (pazopanib), 레고라페닙 (regorafenib), 룩솔리티닙 (ruxolitinib), 소라페닙 (sorafenib), 수니티닙 (sunitinib), 반데타닙 (vandetanib), 베무라페닙 (vemurafenib), 보수티닙 (bosutinib), 제피티닙 (gefitinib), 아파티닙 (afatinib), 알리세르팁 (alisertib), 다브라페닙 (dabrafenib), 다코미티닙 (dacomitinib), 디나시클립 (dinaciclib), 도비티닙 (dovitinib), 엔자스타우린 (enzastaurin), 니텐다닙 (nintedanib), 렌바티닙 (lenvatinib), 리니파닙 (linifanib), 린시티닙 (linsitinib), 마시티닙 (masitinib), 미도스타우린 (midostaurin), 모테사닙 (motesanib), 네라티닙 (neratinib), 오란티닙 (orantinib), 페리포신 (perifosine), 포나티닙 (ponatinib), 라도티닙 (radotinib), 리고세르팁 (rigosertib), 티피파르닙 (tipifarnib), 티반티닙 (tivantinib), 티보자닙 (tivozanib), 트라메티닙 (trametinib), 피마세르팁 (pimasertib), 브리바닙 알라니네이트 (brivanib alaninate), 세디라닙 (cediranib), 아파티닙 (apatinib), 카르필조밉 (carfilzomib), 이브루티닙 (ibrutinib), 이코티닙 (icotinib);
- 광감작제, 예컨대 메톡살렌 (methoxsalen), 포르피머 소듐 (porfimer sodium), 탈라포르핀 (talaporfin), 테모포르핀 (temoporfin);
- 사이토카인, 예컨대 알데스류킨 (aldesleukin), 인터페론 알파 (interferon alfa), 인터페론 알파2a (interferon alfa2a), 인터페론 알파2b (interferon alfa2b), 타소네르민 (tasonermin), 테셀류킨 (teceleukin), 오프렐베킨 (oprelvekin);
- 약물 컨쥬게이트, 예컨대 데니류킨 디프티톡스 (denileukin diftitox), 이브리투모맙 티욱세탄 (ibritumomab tiuxetan), 이오벤구안 I123 (iobenguane I123), 프레드니무스틴 (prednimustine), 트라스투주맙 엠탄신 (trastuzumab emtansine), 에스트라무스틴 (estramustine), 겜투주맙 오조가미신 (gemtuzumab ozogamicin), 아플리베르셉트 (aflibercept), 신트레데킨 베수도톡스 (cintredekin besudotox), 에도트레오티드 (edotreotide), 이노투주맙 오조가미신 (inotuzumab ozogamicin), 납투모맙 에스타페나톡스 (naptumomab estafenatox), 오포르투주맙 모나톡스 (oportuzumab monatox), 테크네티움 (technetium) (99mTc) 아르시투모맙 (arcitumomab), 빈타폴리드 (vintafolide);
- 백신, 예컨대 시풀루셀 (sipuleucel), 비테스펜 (vitespen), 에메페피무트-S (emepepimut-S), 온코박스 (oncoVAX), 린도페피무트 (rindopepimut), 트로박스 (troVax), 스티무박스 (stimuvax);
- 다양한 작용제, 예컨대 알리트레티노인 (alitretinoin), 벡사로텐 (bexarotene), 보르테조밉 (bortezomib), 에베롤리무스 (everolimus), 이반드론산 (ibandronic acid), 이미퀴모드 (imiquimod), 레날리도미드 (lenalidomide), 레티난 (lentinan), 메티로신 (metirosine), 미파무르티드 (mifamurtide), 파미드론산 (pamidronic acid), 페가스파르가아제 (pegaspargase), 펜토스타틴 (pentostatin), 시푸류셀 (sipuleucel), 시조피란 (sizofiran), 타미바로텐 (tamibarotene), 템시롤리무스 (temsirolimus), 탈리도미드 (thalidomide), 트레티노인 (tretinoin), 비스모데깁 (vismodegib), 졸렌드론산 (zoledronic acid), 탈리도미드 (thalidomide), 보리노스타트 (vorinostat), 셀레콕십 (celecoxib), 실렌지타이드 (cilengitide), 엔티노스타트 (entinostat), 에타니다졸 (etanidazole), 가네테스핍 (ganetespib), 이드로녹실 (idronoxil), 이니파립 (iniparib), 익사조밉 (ixazomib), 로니다민 (lonidamine), 니모라졸 (nimorazole), 파노비노스타트 (panobinostat), 페레티노인 (peretinoin), 플리티뎁신 (plitidepsin), 포말리도미드 (pomalidomide), 프로코다졸 (procodazol), 리다포롤리무스 (ridaforolimus), 타스퀴니모드 (tasquinimod), 텔로트리스타트 (telotristat), 티말파신 (thymalfasin), 티라파자민 (tirapazamine), 토세도스타트 (tosedostat), 트라베데르센 (trabedersen), 우베니멕스 (ubenimex), 발스포다르 (valspodar), 겐디신 (gendicine), 피니바닐 (picibanil), 레올리신 (reolysin), 레타스피마이신 (retaspimycin) 히드로클로라이드, 트레바나닙 (trebananib), 비룰리진 (virulizin).
본 발명에 따른 화합물 및 화합물 혼합물은 임의의 원하는 적합한 방법을 통해, 예를 들어 경구 (구강 또는 설하를 포함), 직장, 비강, 국소 (구강, 설하 또는 경피를 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피부내를 포함) 방법에 의해 투여하기 위해 조정될 수 있다. 이러한 약학 조성물 (약학 제제로도 지칭함) 은 예를 들어 활성 성분(들) 을 부형제(들) 및/또는 보조제(들) 와 조합함으로써, 약학 분야에서 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 조정된 화합물 및 화합물 혼합물은, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 폼 (foam) 또는 폼 식품; 또는 수중유 액체 유액 또는 유중수 액체 유액과 같은 별개의 단위로서 투여될 수 있다.
따라서 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우, 화합물 또는 화합물 혼합물은, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 비-독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학 부형제, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 향료, 보존제, 분산제 및 염료가 마찬가지로 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고, 이를 성형된 젤라틴 쉘에 충전함으로써 제조될 수 있다. 충전 작업 전에, 예를 들어 고체 형태의 고분산 규산, 탤크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활택제 및 윤활제를 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 캡슐을 취한 후, 화합물 또는 화합물 혼합물의 유용성을 개선시키기 위해, 예를 들어 아가-아가 (agar-agar), 칼슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트와 같은 붕괴제 또는 가용화제를 마찬가지로 첨가할 수 있다.
또한, 원하는 경우 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕괴제 뿐만 아니라 염료를 마찬가지로 혼합물에 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로 만들어진 감미료, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔쓰 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투약 형태에 사용되는 윤활제는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕괴제는 전분, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화 또는 건식-압착시키고, 윤활제 및 붕괴제를 첨가하고, 전체 혼합물을 압착시켜 정제를 산출함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은, 적합한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용해 지연제, 4 차 염과 같은 흡수 촉진제 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 흡수제와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은, 이를 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화하고, 이를 체를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 타정기를 통과시키고, 분쇄된 비-균질 형상의 덩어리를 제공함으로써, 과립을 형성할 수 있다. 과립은 정제 캐스팅 몰드에 대한 부착을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 탤크 또는 광유를 첨가하여 윤활될 수 있다. 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 수득한다. 본 발명에 따른 화합물 및 화합물 혼합물을 또한 자유-유동성 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식-압착 단계를 실행하지 않고, 직접 압착하여 정제를 수득할 수 있다. 셸락 밀봉층, 당 또는 중합체 물질의 층 및 왁스의 광택층으로 이루어지는 투명한 또는 불투명한 보호층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위가 구별될 수 있도록, 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구 액체는, 소정량이 사전 명시량의 화합물을 포함하도록 투약 단위의 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물 및 화합물 혼합물을 적합한 향료와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비-독성 알코올 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 화합물을 비-독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향료 첨가제, 예컨대 박하유 또는 천연 감미료 또는 사카린, 또는 다른 인공 감미료 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
경구 투여를 위한 투약 단위 제형은, 원하는 경우, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 제형은 또한, 예를 들어 분체를 중합체, 왁스 등에 코팅 또는 포매시킴으로써, 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 화합물 혼합물 및 이의 염은 또한 리포좀 전달 시스템, 예컨대 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 화합물 혼합물은 또한, 화합물 분자가 커플링되는 개개의 담체로서 단일클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 화합물 및 화합물 혼합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 라디칼로 치환된 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신을 포함할 수 있다. 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 부류의 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여를 위해 조정된 화합물 및 화합물 혼합물은 수용자의 표피와의 연장된, 밀접한 접촉을 위해 독립적인 플라스터로서 투여될 수 있다. 따라서 예를 들어, 활성 성분은 [Pharmaceutical Research, 3(6):318, 1986] 에서 일반적인 용어로 기재된 바와 같이, 이온도입법 (iontophoresis) 에 의해 플라스터로부터 전달될 수 있다.
국소 투여를 위해 조정된 화합물 및 화합물 혼합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 제공하기 위해서 제형화하는 경우, 화합물 또는 화합물 혼합물은 파라핀계 또는 수-혼화성 크림 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 화합물 또는 화합물 혼합물은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림을 제공하도록 제형화될 수 있다.
눈에 대한 국소 적용을 위해 조정된 화합물 및 화합물 혼합물은, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다.
입에서의 국소 적용을 위해 조정된 화합물 및 화합물 혼합물은 로젠지, 파스틸 및 구강 세정제를 포함한다.
직장 투여를 위해 조정된 화합물 및 화합물 혼합물은 좌제 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강내 투여를 위해 조정된 화합물 및 화합물 혼합물은, 입자 크기가, 예를 들어 20-500 마이크론 범위인 조분말 (coarse powder) 을 포함하며, 이는 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로를 통한 신속한 흡입에 의해 투여된다. 담체 물질로서 액체를 갖는 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하기에 적합한 제형은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위해 조정된 화합물 및 화합물 혼합물은, 에어로졸, 분무기 (nebuliser) 또는 흡입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 발생될 수 있는 미립자 더스트 또는 미스트를 포함한다.
질 투여를 위해 조정된 화합물 및 화합물 혼합물은 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형으로서 투여될 수 있다.
비경구 투여를 위해 조정된 화합물 및 화합물 혼합물은, 제형이 치료하고자 하는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 산화방지제, 완충제, 정균제 및 용질을 포함하는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단일 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 필요하도록 냉동-건조 (동결 건조) 상태로 저장될 수 있다. 처방에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 특별히 언급된 성분에 추가로, 본 발명에 따른 화합물 혼합물 및 약학 조성물은 또한 특정한 유형의 약학 제형과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있음은 물론이며; 따라서 예를 들어, 경구 투여에 적합한 화합물 또는 화합물 혼합물은 향료를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제제는 인간 및 수의학에서 약제로서 사용될 수 있다. 적합한 부형제는, 장내 (예를 들어, 경구), 비경구 또는 국소 투여에 적합하며 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물, 에컨대 락토오스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탤크 또는 바셀린이다. 장관 투여에 적합한 것은 특히 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 시럽, 주스, 점적제 또는 좌약이고, 비경구 투여에 적합한 것은 용액, 바람직하게는 오일-기반 또는 수용액, 또한 현탁액, 유액 또는 이식물이고, 국소 적용에 적합한 것은 연고, 크림 또는 분말이다. 화합물 및 화합물 혼합물은 또한 동결 건조될 수 있으며, 생성된 동결 건조물은, 예를 들어 주사 제제의 제조에 사용된다.
표시된 제제는 멸균될 수 있고/있거나 윤활제, 보존제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압을 변형하기 위한 염, 완충 물질, 염료, 향료 및/또는 아로마 물질과 같은 보조제를 포함할 수 있다. 이들은 필요시, 또한 하나 이상의 추가 활성 성분, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화합물 A 는 경구 투여를 위해 1 mg, 5 mg 또는 30 mg 경질 젤라틴 캡슐로서 제형화되며; 이들 구현예 중 일부에서, 다른 부형제는 사용되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 일부 구현예에서, 세트 (키트) 는 화합물 A 를 포함하는 약학 조성물과 같은 경질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 화합물 A 는 경구 투여용 정제로서 제형화된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 시판 카보잔티닙 약품 (즉, 카보잔티닙 (S)-말레이트) 정제 제형 (Cabometyx; Exelixis, Inc.) 가 사용되며; 이 정제 제형은 3 가지 강도 (20, 40 및 60 mg) 로 판매된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 시판 엑시티닙 약품 정제 제형 (Inlyta; Pfizer) 가 사용되며; 이 정제 제형은 2 가지 강도 (1 및 5 mg) 로 판매된다.
본 발명은 또한 대상체에게 하기 화합물 a) 및 b) 를 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다: a) 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염; b) VEGFR/VEGF 억제제 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염. 발명의 일부 구현예에서, 이 방법에서 투여되는 VEGFR/VEGF 억제제는 아플리베르셉트, 아파티닙, 엑시티닙, 베바시주맙, 브리바닙 알라니네이트, 카보잔티닙, 세디라닙, 렌바티닙, 리니파닙, 파조파닙, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙 및 33C3 으로 이루어지는 군에서 선택된다. 발명의 일부 구현예에서, 이 방법에서 투여되는 VEGFR/VEGF 억제제는 카보잔티닙 또는 엑시티닙이다. 본 발명의 일부 특정 구현예에서, 이 방법에서 투여되는 VEGFR/VEGF 억제제는 카보잔티닙, 예를 들어 카보잔티닙 (S)-말레이트이다. 본 발명의 다른 특정 구현예에서, 이 방법에서 투여되는 VEGFR/VEGF 억제제는 엑시티닙이다.
본 발명에 따른 방법에서, 암은 예를 들어 VEGFR/VEGF 억제제가 표준 케어 치료 옵션인 암 (예를 들어, 카보잔티닙 또는 엑시티닙이 표준 케어 치료 옵션인 암) 및/또는 항혈관신생 치료에 민감한 암 (높은 혈관화를 기반으로 함) 일 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 신세포 암종 (RCC), 결장직장암, 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암), 두경부암, 위암 (예를 들어, 위 암종), 위-식도 접합부 (GEJ) 선암종, 위장관 간질성 종양, 교모세포종, 간세포 암종, 유방암, 갑상선암, 연조직 육종, 만성 골수성 백혈병 (CML), 및 필라델피아 염색체-양성 (Ph+) 급성 림프구성 백혈병 (ALL)으로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 RCC 이다. 일부 특정 구현예에서, 암은 투명 세포 RCC 이다.
일부 구현예에서, 따라서 본 발명은 대상체에게 하기 화합물 a) 및 b) 를 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다: a) 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염; b) 카보잔티닙 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에게 하기 화합물 a) 및 b) 를 투여하는 것을 포함하는 RCC (예를 들어 투명 세포 RCC) 의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다: a) 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염; b) 카보잔티닙 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에게 하기 화합물 a) 및 b) 를 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다: a) 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염; b) 카보잔티닙 (S)-말레이트.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에게 하기 화합물 a) 및 b) 를 투여하는 것을 포함하는 RCC (예를 들어 투명 세포 RCC) 의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다: a) 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염; b) 카보잔티닙 (S)-말레이트.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에게 하기 화합물 a) 및 b) 를 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다: a) 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염; b) 엑시티닙 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에게 하기 화합물 a) 및 b) 를 투여하는 것을 포함하는 RCC (예를 들어 투명 세포 RCC) 의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다: a) 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염; b) 엑시티닙 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
본 발명에 따른 방법에서, 화합물 A 및 VEGFR/VEGF 억제제 (예를 들어, 카보잔티닙 또는 엑시티닙), 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염은 임의의 원하는 적합한 경로를 통해, 예를 들어 경구 (구강 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (구강, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 투여에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 화합물 A 및 VEGFR/VEGF 억제제 (예를 들어 카보잔티닙 또는 엑시티닙), 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 화합물 A 및 VEGFR/VEGF 억제제 (또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염) 는 하나의 약학 조성물 중 화합물 혼합물로서 또는 별개의 약학 조성물로서 투여될 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명에 따른 암의 예방 또는 치료 방법은 화합물 A 와 VEGFR/VEGF 억제제 (예를 들어 카보잔티닙 또는 엑시티닙) 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염을 순차적으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 화합물 A 및 카보잔티닙은 60 mg 카보잔티닙 (예를 들어 카보잔티닙 (S)-말레이트) 및 20 mg 또는 35 mg 화합물 A 의 용량으로 1 일 1 회 (즉, QD) 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 A 및 카보잔티닙의 1 일 투여는 경구 투여이다. 일부 구현예에서, 화합물 A 및 카보잔티닙의 1 일 투여는 21 일 사이클로 수행된다.
본 발명의 방법의 다른 구현예에서, 화합물 A 및 엑시티닙은 1 일 2 회 (바람직하게는 12 시간 간격) 취한 5 mg 엑시티닙 및 1 일 1 회 섭취한 20 mg 또는 35 mg 화합물 A 의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 각각 매일 및 1 일 2 회 화합물 A 및 엑시티닙의 투여는 경구 투여이다. 일부 구현예에서, 각각 매일 및 1 일 2 회 화합물 A 및 엑시티닙의 투여는 21 일 사이클로 수행된다.
본 발명의 구현예에서, 화합물이 투여되는 대상체는 임의의 포유동물일 수 있고; 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간 대상체이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 암의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물 A 및 VEGFR/VEGF 억제제 (또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다. 발명의 일부 구현예에서, 이러한 사용을 위한 VEGFR/VEGF 억제제는 아플리베르셉트, 아파티닙, 엑시티닙, 베바시주맙, 브리바닙 알라니네이트, 카보잔티닙, 세디라닙, 렌바티닙, 리니파닙, 파조파닙, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙 및 33C3 으로 이루어지는 군에서 선택된다. 발명의 일부 구현예에서, 이러한 사용을 위한 VEGFR/VEGF 억제제는 카보잔티닙 또는 엑시티닙이다. 일부 특정 구현예에서, 이러한 사용을 위한 VEGFR/VEGF 억제제는 카보잔티닙, 예를 들어 카보잔티닙 (S)-말레이트이다. 다른 특정 구현예에서, 이러한 사용을 위한 VEGFR/VEGF 억제제는 엑시티닙이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 암의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 혼합물 또는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물 혼합물 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
표현 "유효량" 은, 조직, 계, 동물 또는 인간에서, 예를 들어 연구자 또는 의사에 의해 추구되거나 또는 요구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하는, 약제 또는 활성 약학 성분의 양을 나타낸다.
또한, 표현 "치료적 유효량" 은, 이 양을 수용하지 않은 상응하는 대상체와 비교하여, 하기의 결과: 질환, 증후군, 병상, 통증 또는 장애의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 부작용의 예방 또는, 또한 질환, 병상 또는 장애의 진행의 감소를 갖는 양을 나타낸다. 용어 "치료적 유효량" 은 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키는데 효과적인 양을 포함한다.
화합물 또는 화합물 혼합물의 치료적 유효량은, 예를 들어 수용자의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 상태 및 이의 중증도, 제형의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 의존하며, 궁극적으로 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 질환의 치료를 위한 API 의 유효량은 1 일 당 수용자 (포유동물) 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 예를 들어 1 일 당 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위일 수 있다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유동물에 대한 1 일 당 실제량은 7 내지 7000 mg, 예를 들어 70 내지 700 mg 범위일 수 있으며, 이 양은 1 일 당 개별 용량으로서 또는 보다 통상적으로는 총 1 일 용량이 동일해지도록 1 일 당 일련의 부분 용량으로서 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 생리학적 기능성 유도체의 유효량은 본 발명에 따른 화합물 및 화합물 혼합물 그 자체의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다.
실시예
하기 실시예 A1 ~ A8 은 약학 조성물에 관한 것이다:
실시예 A1: 주사 바이알
3 l 의 2 차 증류수 중 100 g 의 본 발명에 따른 화합물 또는 화합물 혼합물 및 5 g 의 디소듐 히드로겐포스페이트의 용액을 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알 내에 옮기고, 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 각각의 주사 바이알은 5 mg 의 활성 성분을 함유한다.
실시예 A2: 좌제
20 g 의 본 발명에 따른 화합물 또는 화합물 혼합물을 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터와 함께 용융시키고, 몰드에 붓고, 냉각시킨다. 각각의 좌제는 20 mg 의 활성 성분을 함유한다.
실시예 A3: 용액
940 ml 의 2 차 증류수 중 1 g 의 본 발명에 따른 화합물 또는 화합물 혼합물, 9.38 g 의 NaH2PO4 x 2 H2O, 28.48 g 의 NaH2PO4 x 12 H2O 및 0.1 g 의 벤잘코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ 로 제조하고, 방사선 조사에 의해 멸균시킨다. 이 용액은 점안액 형태로 사용될 수 있다.
실시예 A4: 연고
500 mg 의 본 발명에 따른 화합물 또는 화합물 혼합물을 99.5 g 의 바세린과 무균 조건 하에 혼합한다.
실시예 A5: 정제
1 kg 의 본 발명에 따른 화합물 또는 화합물 혼합물 (예를 들어 화합물 A), 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탤크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트를 가압하여, 각각의 정제가 10 mg 의 활성 성분을 함유하도록 하는 통상적인 방식으로 정제를 수득한다.
실시예 A6: 코팅된 정제
정제를 실시예 A5 와 유사하게 압착한 후, 수크로오스, 감자 전분, 탤크, 트래거캔쓰 및 염료의 코팅을 이용하여 관례적인 방식으로 코팅한다.
실시예 A7: 캡슐
2 kg 의 본 발명에 따른 화합물 또는 화합물 혼합물 (예를 들어 화합물 A) 을 각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 성분(들) 을 함유하도록 하는 통상적인 방식으로, 경질 젤라틴 캡슐에 도입한다. 대안적으로, 예를 들어, 화합물 A 를 각각의 캡슐이 1 mg, 5 mg 또는 30 mg 의 활성 성분을 함유하도록 하는 통상적인 방식으로, 경질 젤라틴 캡슐에 도입한다.
실시예 A8: 앰플
60 l 의 2 차 증류수 중 1 kg 의 본 발명에 따른 화합물 또는 화합물 혼합물의 용액을 앰플 내에 옮기고, 무균 조건 하에 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 앰플은 10 mg 의 활성 성분을 함유한다.
하기 실시예 B1 및 B2 는 화합물 A 및 VEGFR/VEGF 억제제를 사용하는 조합 연구에 관한 것이다. 본 특허 출원의 발명자에 의해, 하기에서 보다 상세히 보고한 바와 같이, 화합물 A 가 암의 치료에서 카보잔티닙 또는 엑시티닙과 조합될 때 상당한 조합 이익을 달성한다는 것이 발견되었다:
실시예 B1: RCC 환자 유래 종양 모델 (PDX) 에서의 엑시티닙 또는 카보잔티닙과 조합된 화합물 A 의 생체내 효능
1. 요약
이 실시예는 16 개의 RCC 환자 유래 종양 이종이식편 모델 (PDX) 에서 엑시티닙 또는 카보잔티닙 (RCC 의 경우 SoC) 과 조합된 화합물 A 의 항종양 활성을 특징분석한다. 화합물 A, 엑시티닙 및 카보잔티닙 치료된 종양이 단일요법 치료 하에 진행된 반면, 양 작용제의 조합 (즉, 화합물 A 와 엑시티닙의 조합 또는 화합물 A 와 카보잔티닙의 조합) 은 단일요법에 비해 전체 생존 기간 뿐만 아니라 무진행 생존 기간의 증가를 초래하는 상당한 조합 이익을 나타내었다. 치료는 잘 용인되었다.
2. 약어의 목록
aai 아쿠아 애드 이니엑타빌리아 (Aqua ad iniectabilia), 주사용수
AC 환기
BID 매주 2 회
BW 체중
BWL 체중 손실
CMC 카르복시메틸 셀룰로오스
D5W 수 중 5% 덱스트로오스
EDTA 에틸렌 디아민 테트라 아세트산
ELN 전자 연구 노트 (Electronic labor notebook)
H:0 당일 첫 용량 (First dose of the day) = h:0
H:0+12 1 일 2 회 투여, 12 시간 간격
IT 유도 시간
IVC 개별 환기 케이지
kg 킬로그램
MetAP2 메티오닌 아미노 펩티다아제 2
mg 밀리그램
ml 밀리리터
MTD 최대 내약 용량
n/a 해당 사항 없음
NMRI 해군 의학 연구소 (Naval Medical Research Institute)
NMRI Foxn1nu NMRI 백그라운드에서의 무흉선 면역결핍 돌연변이체
n.r. 도달하지 않음
PBS 인산완충식염수
PDX 환자-유래 이종이식편
p.o. 입으로 (Per os), 경구(로)
QD*n n 일 동안 1 일 1 회
RXA 아시아 민족성의 신장 이종이식편
RXF 신장 이종이식편 프라이부르크 (Freiburg)
RTV 상대적 종양 부피
ROP 연구 운영 절차
SOC 표준 케어
SOP 표준 작업 절차
T/C 대조군 값에 비한 시험 값
TV 종양 부피
vs. 대
3. 재료 및 방법
3.1 재료
3.1.1 시험 시스템
3.1.2 시험 재료 및 양성 대조군 재료
3.1.2.1 동물
모든 실험 및 프로토콜은 동물 복지 기구 (animal welfare body) 및 지역 당국에 의해 승인되었고, 모든 적용가능한 국제, 국가 및 지역 법률 및 지침에 따라 수행되었다. 받아들일만한 건강을 갖는 동물만이 시험 절차에 들어가도록 선택되었다. 동물 (암컷 NMRI nu/nu 마우스(NMRI-Foxn1 nu ); Envigo RMS GmbH, Netherlands) 을 4 내지 6 주령에 전달하였고, 적어도 1 주일의 순응화 후에 실험에 사용하였다. 무선 주파수 식별 트랜스폰더를 사용하여 종양 이식 동안 동물을 임의로 넘버링하였다. 각 케이지에 모든 관련 실험 세부 사항을 나타내는 기록 카드를 라벨링하였다.
3.1.2.2 주거 조건
유형 III 또는 유형 II 롱 케이지에서 그룹 크기에 따라, 개별 환기 케이지 (TECNIPLAST SealsafeTM-IVC-System, TECNIPLAST, Hohenpeissenberg, Germany) 에 동물을 수용하였다. 이들은 14L:10D 인공 광 사이클 하에 유지되었다. 케이지 내 상대 습도 40-70% 및 시간 당 60-65 환기로 케이지 내부 온도를 25 ± 1℃ 에서 유지시켰다. 대략 5 x 5 x 1 mm 의 치수를 갖는 포플러 나무 칩으로 이루어지는 방진 침구 (ABEDD® - LAB & VET Service GmbH, Vienna, Austria, Product Code: LTE E-001) 및 추가적인 둥지 재료를 사용하였다. 침구 및 둥지 재료를 포함하는 케이지를 매주 교체하였다. 동물에게 오토클레이브된 Teklad Global 19% Protein Extruded Diet (T.2019S.12) (Envigo RMS SARL) 를 공급하고, 멸균 여과되고 산성화된 (pH 2.5) 수돗물에 접근시켜, 주 2 회 교체하였다. 사료와 물은 무제한으로 제공하였다. 모든 재료는 사용 전에 오토클레이브하였다. 필요한 경우, 동물에게 영양소 강화 워터 젤 (DietGel® Recovery, ClearH2O, Maine, USA) 을 제공하였으며, 격일로 교체하였다.
3.1.2.3 시험 종양
종양 이종이식편은 인간 암 환자의 수술 표본에서 유래하였다. 수술에서 절제 후, 종양 조각을 면역결핍 마우스에 피하 이식하였고, 따라서 환자-유래 종양 이종이식편 (PDX) 으로 지칭한다. PDX 의 확립 및 특징분석을 면역결핍 마우스 내로의 이들의 1 차 이식 (계대 1) 이후에 수행하였다. 종양 이종이식편을 안정한 성장 패턴이 확립될 때까지 계대하였다. 그 시점에서, 초기 계대 PDX 의 마스터 스톡을 액체 질소에서 동결시켰다. 각각의 PDX 에 대한 추가 정보 (예를 들어, 조직학, 성장 특징) 가 표 1 에서 제시된다.
표 1. 16 개 RCC 환자 유래 이종이식편의 특징
Figure pct00001
¹TNM 병기설정 가이드 또는 종양학에 대한 질환의 국제 분류 (세계보건기구에 의해 발표된 ICD-O) 에 따른 단계
표 2. 실험 개괄
Figure pct00002
¹N 앞의 숫자는 계대의 총 수를 나타내고, N 뒤의 숫자는 마지막 동결-융해 사이클 후 계대 수를 나타낸다. ²무작위화에서의 범위 [mm3].
* RXA SMTCA75 모델에서의 낮은 채취 속도로 인해, 18 마리 동물은 양측으로 이식하고 40 마리 동물은 편측으로 이식하였다. 등록 전에 2 개 종양을 가지는 마우스에서 1 개 종양을 제거하였다.
3.1.3 시험 재료
Figure pct00003
엑시티닙에 대한 비히클: 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC; 대조군 비히클 1 로서도 사용).
카보잔티닙에 대한 비히클: 30% 프로필렌 글리콜, 5% Tween 80, 65% D5W (D5W 는 수 중 5% 덱스트로오스를 의미함).
화합물 A 에 대한 비히클: 멸균 주사용수 (wfi) 중 0.25% Methocel (Colorcon) (멸균 wfi; 대조군 비히클 2 로서도 사용).
엑시티닙: 16 ml 비히클에 6.4 mg 건조 물질을 용해시키고 적어도 30 분 동안 교반하여, 4 mg/kg/용량으로 투여하기 위한 0.4 mg/ml 의 투여 용액을 매일 제조하였다. 필요시, 용액을 2 분 동안 초음파처리하였다.
카보잔티닙: 0.2 ml 100% 프로필렌 글리콜을 12 mg 카보잔티닙에 천천히 첨가하여, 10 mg/kg/용량으로 투여하기 위한 1 mg/ml 의 투여 용액을 투여 직전에 제조하였다. 덩어리가 있는 미세 현탁액이 형성될 때까지 자석 교반기 상에서 격렬히 교반한 후, 15-20 초 동안 짧게 볼텍싱하였다. 추가의 3.4 ml 프로필렌 글리콜을 첨가하고, 교반 및 볼텍싱 단계를 반복하였다. 그런 다음, 연속적으로 교반하면서 600 μl 100% Tween 80 을 첨가한 후, 15-20 초 동안 짧게 볼텍싱하였다. 이어서, 용액을 10 분 동안 초음파처리하고, 7.8 ml D5W 를 천천히 교반하면서 첨가하였다. 이 단계에서, 용액은 다수의 기포와 함께 맑았다. 치료요법 투여를 위해 주사기에 현탁액을 넣을 때 이들을 배제하도록 주의하였다.
화합물 A: 18 ml 비히클에 180 mg 건조 물질을 용해시켜, 100 mg/kg/용량으로 투여하기 위한 10 mg/ml 의 투여 용액을 3 일마다 제조하였다. 생성 백색 현탁액을 50℃ 에서 핫 플레이트 (Phoenix Instruments, 모델 RSM-10HS) 가 있는 자석 교반기 상에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온으로 만들고, 매번 잘 혼합한 후, 투여를 위해 주사기에 옮겼다.
모든 치료요법 용액을 10 ml/kg 의 용량 부피로 투여하였다.
3.1.4 용액
모든 시약과 완충제는 제조사의 지시사항에 따라 보관하고 뱃치 만료일 전에 사용하였다. 화합물 A 를 Merck KGaA, Darmstadt, Germany 에서 개발되었다.
Figure pct00004
200 ml 주사용수에 875 mg Methocel® 을 용해하고 용해될 때까지 1000 rpm 에서 65.5℃ 에서 6 시간 동안 교반하여, 화합물 A 에 대한 비히클, aai 중 0.25% Methocel® 을 제조하였다. 그런 다음, 150 ml 물을 첨가하고, 용액을 추가 5 분 동안 교반한 후 멸균 여과하였다.
3.1.5 기기
Figure pct00005
3.2 시험에서의 용량
3.2.1 시험 재료 농도
Figure pct00006
3.2.2 음성 대조군
Figure pct00007
3.3 연구 절차
종양 세포 접종: 누드 마우스에서 연속 계대로 이종이식편으로부터 종양 단편을 수득하였다. 공여자 마우스로부터 제거 후, 종양을 단편 (3-4 mm 가장자리 길이) 으로 절단하고, 10% 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 PBS 에 넣었다. 수용자 동물을 이소플루란의 흡입에 의해 마취시키고, 편측 또는 양측 종양 이식물을 옆구리에 피하로 제공하였다. 채취 속도 < 65% 인 종양 이종이식편을 마우스 당 1 또는 2 개의 종양으로 이식하고, 양측 채취의 경우, 이들 종양 중 하나를 무작위화 전에 이식하였다.
무작위화: 동물 및 종양 이식물을 고형 종양 성장이 충분한 수의 동물에서 검출가능할 때까지 매일 모니터링하였다. 무작위화시, 성장하는 종양의 부피를 결정하였다. 그런 다음, 무작위화 기준을 충족하는 (즉, 50-250 mm3, 바람직하게는 80-200 mm3 의 종양을 가지는) 동물을, 비교할만한 중간 및 평균 군 종양 부피를 목표로 실험군에 분배하였다. 이용가능한 실험에 사용되지 않은 동물을 PD 샘플링을 위한 위성 동물로서 사용하였다. 무작위화일을 실험의 제 0 일로 지정하였다. 표준 종양 부피에서 이식 후 무작위화까지의 시간은 일 단위로 "유도 시간 (IT)" 으로서 표현한다. 종양의 유도 시간을 일상적으로 기록하고, 중간 IT 를 특징분석 목적을 위해 계산한다.
종양 측정 및 계산: 종양 길이 (L) 및 폭 (W) 을 캘리퍼스에 의해 매주 2 회 측정하였다. 종양 부피를 식 LxW2/2 를 사용하여 계산하였다. 제 x 일에서의 절대 개별 종양 부피 (Tx) 를 무작위화일에서의 동일한 종양의 절대 개별 종양 부피 (Tr) 에 의해 나누고 100% 를 곱하여, 제 x 일 동안 개별 종양의 상대 부피 (개별 RTV) 를 계산하였다.
체중: 동물을 주 2 회, 또는 10% 를 초과하는 체중 손실이 기록된다면 매일 칭량하였다. 제 X 일에서의 개별 체중 (BWx) 을 무작위화일에서의 개별 체중 (BWr) 에 의해 나누고 100% 를 곱하여, 개별 동물의 상대 체중을 계산하였다. 군 평균 상대 체중도 평가 목적을 위해 계산하였다.
안락사 기준: 동물 복지 규정 및 관련 SOP 에 따르면, 다음의 안락사 기준은 실험 상황에 관계없이 개별 동물에 적용된다:
종양 부피 > 2000 mm3 (편측)
궤양, 피부 침투 종양
체중 손실 > 30% (1 측정일)
지속되는 체중 손실 > 20% (2 일 초과 동안)
체중에서의 기록된, 급격한 감소 > 20% (2 일 내)
일반적인 상태의 중증 장애 (무관심, 통증, 현저히 감소된 사료 및 수분 섭취, 호흡곤란, 비정상적인 습관 또는 거동)
개별 동물이 안락사 기준을 충족시킨 경우, 샘플링은 예정된 시간에 앞서 수행되었고, 가능한 경우, 마지막 적용 가능한 용량의 투여 후 정확한 시간 간격으로 수행되었다.
샘플링: 모든 관련 동물 복지 지침에 따라, 그리고 멸균 조건 하에 샘플을 수집하였다. 죽은 채 발견된 동물에서는 샘플을 채취하지 않았다. 종양은 안락사 직후 수집하고, 한 부분이 대략 100 mg 이 되도록 두 부분으로 나누었다. 이 단편의 이러한 중량은 이를 튜브 (Precellys) 에 넣고 급속 동결을 위해 액체 질소에 옮기기 전에 문서화하였다. 남아있는 종양 조각을 포르말린 중 고정시켰다. 고정은 약 24 시간 동안 10% 중성 포스페이트-완충 포르말린에서 수행하였다. 이어서, 고정액을 PBS 에 샘플을 침지시킴으로써 교체하고, 샘플을 포매를 위해 파라핀으로 직접 침투시켰다. 종양 물질이 제한적인 경우, FFPE 샘플에 우선권을 부여하였다.
혈액은 이소플루란 마취 하에서 심장 천자에 의해 수집하였다 (혼합된 정맥 및 동맥 혈액의 말단 수집). 혈청은 혈액을 표준 혈청 바이알에서 30 분 동안 실온에서 인큐베이션한 후 10000 x g 에서 5 분 동안 원심분리하여 제조하였다. 혈청 샘플을 -80℃ 에서 보관하였다.
3.4 종말점
전임상 반응 기준은 [Therasse et al., J Nat Cancer Inst 2000; 92(3):205-16] 에 따라 정의되었다.
종양 진행: 종양 진행은 치료 시작시 종양 부피 (시작시 종양 부피 변화는 0% 였음) 와 비교하여 실험 또는 치료 종료시 73% 의 종양 부피 변화에 도달하는 치료 군 또는 개별 마우스로서 정의되었다. (즉, 시작시 상대적 종양 부피 (RTV) 를 100% 로 설정한 경우, 종양 진행은 중간 종양 부피 173% 에 도달하는 치료 군으로서 정의되었다.)
종양 정체: 치료 종료까지 -66% 내지 73% 의 종양 부피 변화
종양 퇴행: 종양 부피 변화 ≤-66% (치료 종료까지)
무진행 생존 기간: 모든 실험에서 최대 70 일까지 연장된 치료 단계. 무진행 생존 기간은 종양이 치료 시작시 상대 종양 부피 (RTV) (= 100%) 와 비교하여 173% 의 상대 종양 부피 (RTV) 에 도달한 경우 정의되어 있다.
전체 생존 기간: 모든 실험에서 최대 70 일까지 연장된 치료 단계. 전체 생존 기간은 종양이 치료 시작시 상대 종양 부피 (RTV) (= 100%) 와 비교하여 1000% 의 상대 종양 부피 (RTV) 에 도달한 경우 정의되어 있다.
반복 용량 연구에서의 MTD : 최대 내약 용량 (MTD) 은 사망률, 20% 미만의 체중 손실 및 비가역적인 임상 또는 병리학적 소견을 일으키지 않는 용량 또는 노출이다. 20% 체중 (군 평균) 또는 ≥10% 약물 관련 사망을 초래하는 투약량은 독성 투약량으로서 간주되었다. 동물 체중은 종양 체중을 포함하였다.
표 3. 군 및 치료
Figure pct00008
¹화합물 A 에 대한 비히클 및 대조군 비히클 2: 멸균 wfi 중 0.25% Methocel; 엑시티닙에 대한 비히클 및 대조군 비히클 1: 0.5% CMC 저점도; 카보잔티닙에 대한 비히클: 30% 프로필렌 글리콜, 5% Tween 80, 65% D5W (수 중 5% 덱스트로오스).
3.5 사용한 컴퓨터 프로그램 및 통계 평가
Figure pct00009
통계 분석: 무진행 생존 기간 (PFS) 및 전체 생존 기간 (OS) 시간의 통계 분석을 로그 순위 (Mantel-cox) 시험을 통해 수행하였다.
4. 결과
SoC 작용제 엑시티닙 또는 카보잔티닙과 조합된 화합물 A 의 항종양 활성을 RCC 의 선택된 피하 환자 유래 이종이식편 모델 16 개에서 평가하였다. 환자 유래 종양 유형으로부터의 종양 단편을 공여자 마우스에서 성장시키고, 수확하고 마우스에 추가로 이식하였다. 각각의 효능 연구에서, 종양을 갖는 동물을 제 0 일로 지정한 치료 시작시에 동일한 평균 종양 크기를 갖는 실험군 (n = 5) 에 배정하였다. 화합물 A 를 100 mg/kg 의 용량으로 QD 경구로 70 일의 정해진 최대 기간 동안 투여하였다. 엑시티닙 및 카보잔티닙을 각각 4 mg/kg (BID) 및 10 mg/kg (QD) 의 용량으로 투여하였다. 병용 치료에 동일한 용량 및 스케줄을 적용하였다. 종양 및 동물 중량을 매주 2 회 측정하였고; 종양 부피 (mm3) 를 식 [길이 x 너비2/2] 으로 계산하였다. 내약성을 치료 기간 동안 체중 % 차이를 기반으로 하여 평가하였다. 무진행 생존 기간 (PFS) 및 전체 생존 기간 (OS) 시간을 70 일의 전체 치료 기간에 걸쳐 정의된 종말점 (PFS = 상대 종양 부피 (RTV) 173%, OS= RTV > 1000%) 을 기반으로 하여 평가하였다.
전체적으로, 화합물 A, 엑시티닙 및 카보잔티닙 단일요법은 종양 성장을 강하게 억제하지 못하였으며, 종양은 치료 하에 진행되었다. 화합물 A 와 엑시티닙 또는 카보잔티닙의 조합은 무진행 생존 기간 (도 1 및 4) 및 전체 생존 기간 (도 2 및 5) 의 증가를 초래하는 상당한 조합 이익을 나타내었다. 모든 치료가 잘 용인되었다 (체중 참조: 치료 군 당 나타낸 PDX 모델의 한 대표예, 도 3 및 6 참조). RECIST 유사 전임상 반응은 Therasse et al. 2000 의 정의에 따라 평가하였다.
실시예 B2: 오픈-라벨, 제 I 상, 진행성 고형 종양을 갖는 대상체에서의 메티오닌 아미노펩티다아제 2 억제제 화합물 A 의 용량 증가 시험
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015

Claims (40)

  1. 하기 화합물 a) 및 b) 를 포함하는 화합물 혼합물:
    a) (S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염;
    b) VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 및 VEGF 중 하나 이상의 억제제, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 억제제가 아플리베르셉트, 아파티닙, 엑시티닙, 베바시주맙, 브리바닙 알라니네이트, 카보잔티닙, 세디라닙, 렌바티닙, 리니파닙, 파조파닙, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙 및 33C3 으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화합물 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 억제제가 카보잔티닙 또는 엑시티닙인 화합물 혼합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 억제제가 카보잔티닙인 화합물 혼합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 b) 가 카보잔티닙 (S)-말레이트인 화합물 혼합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 억제제가 엑시티닙인 화합물 혼합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 혼합물을 포함하고, 임의로는 하나 이상의 부형제(들) 및/또는 보조제(들) 를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  8. 하기 화합물 a) 및 b) 의 개별 팩을 포함하는 키트:
    a) (S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염;
    b) VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 및 VEGF 중 하나 이상의 억제제, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서, 억제제가 아플리베르셉트, 아파티닙, 엑시티닙, 베바시주맙, 브리바닙 알라니네이트, 카보잔티닙, 세디라닙, 렌바티닙, 리니파닙, 파조파닙, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙 및 33C3 으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 키트.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 억제제가 카보잔티닙 또는 엑시티닙인 키트.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 억제제가 카보잔티닙인 키트.
  12. 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 b) 가 카보잔티닙 (S)-말레이트인 키트.
  13. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 억제제가 엑시티닙인 키트.
  14. 하기 화합물 a) 및 b) 를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법:
    a) (S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염;
    b) VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 및 VEGF 중 하나 이상의 억제제, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 14 항에 있어서, 억제제가 아플리베르셉트, 아파티닙, 엑시티닙, 베바시주맙, 브리바닙 알라니네이트, 카보잔티닙, 세디라닙, 렌바티닙, 리니파닙, 파조파닙, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙 및 33C3 으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 억제제가 카보잔티닙 또는 엑시티닙인 방법.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 억제제가 카보잔티닙인 방법.
  18. 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 b) 가 카보잔티닙 (S)-말레이트인 방법.
  19. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 억제제가 엑시티닙인 방법.
  20. 제 14 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이, 억제제가 표준 케어 치료 옵션인 암 및/또는 항혈관신생 치료에 민감한 암인 방법.
  21. 제 14 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 신세포 암종, 결장직장암, 폐암, 두경부암, 위암, 위-식도 접합부 선암종, 위장관 간질성 종양, 교모세포종, 간세포 암종, 유방암, 갑상선암, 연조직 육종, 만성 골수성 백혈병 및 필라델피아 염색체-양성 급성 림프구성 백혈병으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
  22. 제 14 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 신세포 암종인 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 신세포 암종이 투명 세포 신세포 암종인 방법.
  24. 제 14 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 a) 및 b) 가 동시에 투여되는 방법.
  25. 제 14 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 a) 및 b) 가 순차적으로 투여되는 방법.
  26. 화합물 a) 및 b) 를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물 a) 및 b) 로서, 화합물 a) 및 b) 가 하기의 것인 화합물 a) 및 b):
    a) (S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염;
    b) VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 및 VEGF 중 하나 이상의 억제제, 또는 생리학적으로 허용가능한 염.
  27. 제 26 항에 있어서, 억제제가 아플리베르셉트, 아파티닙, 엑시티닙, 베바시주맙, 브리바닙 알라니네이트, 카보잔티닙, 세디라닙, 렌바티닙, 리니파닙, 파조파닙, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙 및 33C3 으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화합물 a) 및 b).
  28. 제 26 항 또는 제 27 항에 있어서, 억제제가 카보잔티닙 또는 엑시티닙인 화합물 a) 및 b).
  29. 제 26 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 억제제가 카보잔티닙인 화합물 a) 및 b).
  30. 제 26 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 b) 가 카보잔티닙 (S)-말레이트인 화합물 a) 및 b).
  31. 제 26 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 억제제가 엑시티닙인 화합물 a) 및 b).
  32. 제 26 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이, 억제제가 표준 케어 치료 옵션인 암 및/또는 항혈관신생 치료에 민감한 암인 화합물 a) 및 b).
  33. 제 26 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 신세포 암종, 결장직장암, 폐암, 두경부암, 위암, 위-식도 접합부 선암종, 위장관 간질성 종양, 교모세포종, 간세포 암종, 유방암, 갑상선암, 연조직 육종, 만성 골수성 백혈병 및 필라델피아 염색체-양성 급성 림프구성 백혈병으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화합물 a) 및 b).
  34. 제 26 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 신세포 암종인 화합물 a) 및 b).
  35. 제 34 항에 있어서, 신세포 암종이 투명 세포 신세포 암종인 화합물 a) 및 b).
  36. 제 26 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 a) 및 b) 가 동시에 투여되는 것인 화합물 a) 및 b).
  37. 제 26 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 a) 및 b) 가 순차적으로 투여되는 것인 화합물 a) 및 b).
  38. 제 14 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 방법인 암의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 혼합물, 또는 제 7 항에 따른 약학 조성물.
  39. 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 a) 및 b) 의 용도로서, 화합물 a) 및 b) 가 하기의 것인 용도:
    a) (S)-3-히드록시-1-(1H-인돌-5-일)-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 3,5-디플루오로-벤질아미드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염;
    b) VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 및 VEGF 중 하나 이상의 억제제, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
  40. 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 혼합물 또는 제 7 항에 따른 약학 조성물의 용도.
KR1020237003949A 2020-07-09 2021-07-06 메티오닌 아미노펩티다아제 2 억제제 및 vegfr/vegf 억제제의 조합 KR20230038219A (ko)

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