KR20230035597A - 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료에 유용한 벤조디아제핀 유도체 - Google Patents
호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료에 유용한 벤조디아제핀 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
화학식 (Ie)의 벤조디아제핀 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염은 RSV의 억제제이고, 따라서 RSV 감염을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있으며,
여기서:
R1 및 R2 중 1개는 하기 화학식 (II)의 벤조디아제피닐-함유 기이고;
여기서 R8은 H 또는 할로이고;
R1 및 R2 중 다른 1개는 H, C3-C6 시클로알킬, 할로, -NHR9, 벤질, 페닐, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴 및 4- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 Z이고, 여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 OR에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터, 및 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, -OR, -(CH2)mOR, -NR2, -(CH2)mNR2, -NHR", -SOmNR2, -SOmR, -SR, 니트로, -CO2R, -CN, -CONR2, -NHCOR, -CH2NR10R11 및 -NR10R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R"는 C3-C6 시클로알킬이고, m은 1 또는 2이고;
R9 는 페닐 및 4- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 (a) 서로 파라에 위치한 2개의 고리 탄소 원자를 연결하는 -CH2- 기에 의해 임의로 가교된 모르폴린 고리, 또는 (b) 하기 화학식 (b)의 스피로 기를 형성하고;
고리 A는 하기 구조 화학식 (I-1), (I-2) 및 (I-3) 중 하나의 고리이고;
여기서 Y는 O, S, SO2 및 NR로부터 선택되고, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같고, 각각의 R2 내지 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, -OR, -CH2OR, -NR2, -CH2NR12R13, -NRCOOR, -CH2OR, -SOmNR2, -SOmR, -CH2SOmR, 니트로, -CO2R, -CN, -CONR2 또는 -NHCOR이고, 여기서 R 및 m은 상기 정의된 바와 같고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 벤질, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 비치환된 4- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 비치환되거나 C1-C6 알킬 또는 할로로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 R2 내지 R7 중 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개는 C3-C6 시클로알킬 스피로 고리 및 하기 구조 (A)의 스피로 옥세탄 고리로부터 선택된 스피로 고리를 형성한다:
여기서:
R1 및 R2 중 1개는 하기 화학식 (II)의 벤조디아제피닐-함유 기이고;
여기서 R8은 H 또는 할로이고;
R1 및 R2 중 다른 1개는 H, C3-C6 시클로알킬, 할로, -NHR9, 벤질, 페닐, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴 및 4- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 Z이고, 여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 OR에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터, 및 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, -OR, -(CH2)mOR, -NR2, -(CH2)mNR2, -NHR", -SOmNR2, -SOmR, -SR, 니트로, -CO2R, -CN, -CONR2, -NHCOR, -CH2NR10R11 및 -NR10R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R"는 C3-C6 시클로알킬이고, m은 1 또는 2이고;
R9 는 페닐 및 4- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 (a) 서로 파라에 위치한 2개의 고리 탄소 원자를 연결하는 -CH2- 기에 의해 임의로 가교된 모르폴린 고리, 또는 (b) 하기 화학식 (b)의 스피로 기를 형성하고;
고리 A는 하기 구조 화학식 (I-1), (I-2) 및 (I-3) 중 하나의 고리이고;
여기서 Y는 O, S, SO2 및 NR로부터 선택되고, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같고, 각각의 R2 내지 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, -OR, -CH2OR, -NR2, -CH2NR12R13, -NRCOOR, -CH2OR, -SOmNR2, -SOmR, -CH2SOmR, 니트로, -CO2R, -CN, -CONR2 또는 -NHCOR이고, 여기서 R 및 m은 상기 정의된 바와 같고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 벤질, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 비치환된 4- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 비치환되거나 C1-C6 알킬 또는 할로로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 R2 내지 R7 중 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개는 C3-C6 시클로알킬 스피로 고리 및 하기 구조 (A)의 스피로 옥세탄 고리로부터 선택된 스피로 고리를 형성한다:
Description
본 발명은 벤조디아제핀 유도체, 및 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 감염을 치료 또는 예방하는데 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
RSV는 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae) 패밀리의 음성-센스, 단일-가닥 RNA 바이러스이다. RSV는 감염된 사람으로부터의 분비물에 의해 표면 전달 또는 손에서 손으로의 전달을 통해 쉽게 전달된다. 인플루엔자와 달리, 이는 작은-입자 에어로졸에 의해 전달되지는 않는다. 성공적인 전파 후, 잠복 기간은 4 내지 6일이며, 이 기간 동안 바이러스는 감염 세포와 감염되지 않은 세포의 융합 및 괴사성 상피의 파괴에 의해 비인두로부터 하기도로 확산된다. 유아에서, 이는 증가된 점액 분비 및 부종과 함께 점액 막힘을 유발하여, 세기관지염의 지표인 원위 폐 조직의 과다-팽창 및 허탈을 유발할 수 있다. 저산소증이 일반적이고, 호흡 곤란으로 인해 섭식 능력이 종종 손상된다. RSV 폐렴에서, 기도의 염증성 침윤은 단핵 세포로 이루어지고, 세기관지, 기관지 및 폐포의 침범과 함께 전신화된다. 바이러스 배출의 지속기간 및 정도는 질환의 임상 징후 및 중증도와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다.
RSV는 전세계적으로 영유아에서 심각한 기도 감염의 주요 원인이다. 가장 높은 이환율 및 사망률이 조산아 및 만성 폐 또는 심장 질환을 갖는 산아에서 발생하지만, RSV 감염으로 입원한 많은 영유아는 달리 건강하다. 영아기에서의 중증 RSV 감염은 수년간의 재발성 천명으로 이어질 수 있고, 이후 천식의 발생과 연관된다.
RSV는 또한 고령자에서 및 면역손상 소아 및 성인, 뿐만 아니라 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 울혈성 심부전 (CHF)을 갖는 인간에서 이환율 및 사망률의 주요 원인이다.
RSV는 계절성으로 발생하며; 이는 고도로 예측가능하고, 북반구 및 남반구의 겨울에, 유럽 및 북미에서 9월부터 5월까지 발생하며, 12월 및 1월에 최고치를 나타내고, 열대 국가에서는 일년 내내 발생할 수 있다. 이는 2세까지 영유아의 >90%에 영향을 미치고, 자연 면역은 수명이 짧기 때문에; 다수가 매년 재감염될 것이다. 인플루엔자에서와 같이, 고령자에서, RSV는 겨울 입원의 약 10%의 원인이 되고, 10%의 연관된 사망률을 갖는다.
현행 항-RSV 치료는 팔리비주맙으로 불리는, RSV에 대한 모노클로날 항체의 사용을 수반한다. 이러한 팔리비주맙의 사용은 RSV의 치료적 치료보다는 예방적 치료이다. 이 항체는 종종 효과적이지만, 그의 사용은 조산아 및 고위험 유아로 제한된다. 실제로, 그의 제한된 유용성은 항-RSV 치료를 필요로 하는 많은 사람들에게 이용가능하지 않다는 것을 의미한다. 따라서, 기존의 항-RSV 치료에 대한 효과적인 대안이 절실하게 필요하다.
RSV의 억제제로서 소분자가 또한 제안되었다. 이들은 벤즈이미다졸 및 벤조디아제핀을 포함한다. 예를 들어, 서브-마이크로몰 항-RSV 활성을 갖는 벤조디아제핀 화합물인 RSV604의 발견 및 초기 개발이 문헌 [Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Sept. 2007, 3346-3353 (Chapman et al.)]에 기재되어 있다. RSV의 벤조디아제핀 억제제는 또한 WO2004/026843 및 WO2005/089770 (애로우 테라퓨틱스 리미티드(Arrow Therapeutics Limited)); WO2016/166546 및 WO2018/033714 (두람 유니버시티(Durham University)); 및 WO2017/015449, WO2018/129287 및 WO2018/226801 (에난타 파마슈티칼스, 인크.(Enanta Pharmaceuticals, Inc.))을 비롯한 공개에 개시되어 있다.
항-RSV 활성을 갖는 추가의 화합물, 특히 강력한 항바이러스 활성 및 유리한 약동학적 특성의 조합을 갖는 화합물의 확인이 필요하다.
본 발명에 이르러, 신규한 일련의 벤조디아제핀 유도체가 유리한 약동학 및 우수한 물리화학적 특성과 함께 강력한 항-RSV 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 (Ie)의 벤조디아제핀 유도체인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서:
R1 및 R2 중 하나는 하기 화학식 (II)의 벤조디아제피닐-함유 기이고:
여기서 R8은 H 또는 할로이고;
R1 및 R2 중 다른 하나는 H, C3-C6 시클로알킬, 할로, -NHR9, 벤질, 페닐, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴 및 4- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 Z이고, 여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 OR에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터, 및 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, -OR, -(CH2)mOR, -NR2, -(CH2)mNR2, -NHR", -SOmNR2, -SOmR, -SR, 니트로, -CO2R, -CN, -CONR2, -NHCOR, -CH2NR10R11 및 -NR10R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R"는 C3-C6 시클로알킬이고, m은 1 또는 2이고;
R9는 페닐 및 4- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 (a) 서로 파라에 위치한 2개의 고리 탄소 원자를 연결하는 -CH2- 기에 의해 임의로 가교된 모르폴린 고리, 또는 (b) 하기 화학식 (b)의 스피로 기를 형성하고:
고리 A는 하기 구조 화학식 (I-1), (I-2) 및 (I-3) 중 하나의 고리이고:
여기서 Y는 O, S, SO2 및 NR로부터 선택되고, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같고, 각각의 R2 내지 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, -OR, -CH2OR, -NR2, -CH2NR12R13, -NRCOOR, -CH2OR, -SOmNR2, -SOmR, -CH2SOmR, 니트로, -CO2R, -CN, -CONR2 또는 -NHCOR이고, 여기서 R 및 m은 상기 정의된 바와 같고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 벤질, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 비치환된 4- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬 또는 할로로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 R2 내지 R7 중 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개는 C3-C6 시클로알킬 스피로 고리 및 하기 구조의 스피로 옥세탄 고리로부터 선택된 스피로 고리를 형성한다:
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 벤조디아제핀 유도체인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서:
R1 및 R2 중 하나는 하기 화학식 (II)의 벤조디아제피닐-함유 기이고:
여기서 R8은 H 또는 할로이고;
R1 및 R2 중 다른 하나는 H, C3-C6 시클로알킬, -NHR9, 페닐 및 4- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 Z이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, -OR, -NHR", -SOmNR2, -SOmR, 니트로, -CO2R,
-CN, -CONR2, -NHCOR 및 -NR10R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R"은 C3-C6 시클로알킬이고, m은 1 또는 2이고;
R9는 페닐 및 4- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 (a) 서로 파라에 위치한 2개의 고리 탄소 원자를 연결하는 -CH2- 기에 의해 임의로 가교된 모르폴린 고리, 또는 (b) 하기 화학식 (b)의 스피로 기를 형성하고:
고리 A는 하기 구조 화학식 (I-1), (I-2) 및 (I-3) 중 하나의 고리이고:
여기서 Y는 O, S, SO2 및 NR로부터 선택되고, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같고, 각각의 R2 내지 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, -OR, -NR2, -CH2OR, -SOmNR2, -SOmR, 니트로, -CO2R, -CN, -CONR2 또는 -NHCOR이고, 여기서 R 및 m은 상기 정의된 바와 같거나, 또는 R2 내지 R7 중 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개는 C3-C6 시클로알킬 스피로 고리 및 하기 구조의 스피로 옥세탄 고리로부터 선택된 스피로 고리를 형성한다:
한 측면에서, 본 발명의 벤조디아제핀 유도체는 하기 구조 화학식 (Ie') 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
여기서:
R8은 H 또는 할로이고;
(i) T는 N이고, V는 C이고;
Z는 H, C3-C6 시클로알킬, 할로, -NHR9, 벤질, 페닐, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴 및 4- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 OR에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터, 및 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, -OR, -(CH2)mOR, -NR2, -(CH2)mNR2, -NHR", -SOmNR2, -SOmR, -SR, 니트로, -CO2R, -CN, -CONR2, -NHCOR, -CH2NR10R11 및 -NR10R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R"는 C3-C6 시클로알킬이고, m은 1 또는 2이고;
R9는 페닐 및 4- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 (a) 서로 파라에 위치한 2개의 고리 탄소 원자를 연결하는 -CH2- 기에 의해 임의로 가교된 모르폴린 고리, 또는 (b) 하기 화학식 (b)의 스피로 기를 형성하고:
X 및 U는 이들이 부착되어 있는 N 및 C 원자와 함께 하기 화학식 (I'-1) 또는 (I'-2)의 고리를 형성하고:
여기서 각각의 R2 내지 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, -OR, -CH2OR, -NR2, -CH2NR12R13, -NRCOOR, -CH2OR, -SOmNR2, -SOmR, -CH2SOmR, 니트로, -CO2R, -CN, -CONR2 또는 -NHCOR이고, 여기서 R 및 m은 상기 정의된 바와 같고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 벤질, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 비치환된 4- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬 또는 할로로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 R2 내지 R7 중 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개는 C3-C6 시클로알킬 스피로 고리 및 하기 구조의 스피로 옥세탄 고리로부터 선택된 스피로 고리를 형성하거나:
또는
(ii) T는 C이고, V는 N이고, 
은 결합이고, 
은 부재하고;
W는 상기 항목 (i)에서 Z에 대해 주어진 정의를 갖고;
U 및 Z는 이들이 부착되어 있는 N 및 C 원자와 함께 하기 화학식 (I-1) 또는 (I-3)의 고리를 형성하고:
여기서 Y는 O, S, SO2 및 NR로부터 선택되고, 여기서 R은 상기 항목 (i)에 정의된 바와 같고; R2 내지 R7은 상기 항목 (i)에 정의된 바와 같다.
이러한 측면의 한 실시양태에서, 본 발명의 벤조디아제핀 유도체는 하기 구조 화학식 (I') 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
여기서:
R8은 H 또는 할로이고;
(i) T는 N이고, V는 C이고;
Z는 H, C3-C6 시클로알킬, -NHR9, 페닐 및 4- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, -OR, -NHR", -SOmNR2, -SOmR, 니트로, -CO2R, -CN, -CONR2, -NHCOR 및 -NR10R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R"는 C3-C6 시클로알킬이고, m은 1 또는 2이고;
R9는 페닐 및 4- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 (a) 서로 파라에 위치한 2개의 고리 탄소 원자를 연결하는 -CH2- 기에 의해 임의로 가교된 모르폴린 고리, 또는 (b) 하기 화학식 (b)의 스피로 기를 형성하고:
X 및 U는 이들이 부착되어 있는 N 및 C 원자와 함께 하기 화학식 (I'-1) 또는 (I'-2)의 고리를 형성하고:
여기서 각각의 R2 내지 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, -OR, -NR2, -CH2OR, -SOmNR2, -SOmR, 니트로, -CO2R, -CN, -CONR2 또는 -NHCOR이고, 여기서 R 및 m은 상기 정의된 바와 같거나, 또는 R2 내지 R7 중 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개는 C3-C6 시클로알킬 스피로 고리 및 하기 구조의 스피로 옥세탄 고리로부터 선택된 스피로 고리를 형성하거나:
또는
(ii) T는 C이고, V는 N이고, 
은 결합이고, 
은 부재하고;
W는 상기 항목 (i)에서 Z에 대해 주어진 정의를 갖고;
U 및 Z는 이들이 부착되어 있는 N 및 C 원자와 함께 하기 화학식 (I-1) 또는 (I-3)의 고리를 형성하고:
여기서 Y는 O, S, SO2 및 NR로부터 선택되고, 여기서 R은 상기 항목 (i)에 정의된 바와 같고; R2 내지 R7은 상기 항목 (i)에 정의된 바와 같다.
본원에 정의된 임의의 기, 고리, 치환기 또는 모이어티가 치환되는 경우에, 이는 전형적으로 하기 정의된 바와 같은 Q에 의해 치환된다.
C1-6 알킬 기 또는 모이어티는 선형 또는 분지형이다. C1-6 알킬 기는 전형적으로 C1-4 알킬 기 또는 C4-6 알킬 기이다. C1-6 알킬 기 및 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸 (즉 3-메틸부트-1-일), t-펜틸 (즉 2-메틸부트-2-일), 네오펜틸 (즉 2,2-디메틸프로판-1-일), n-헥실, i-헥실 (즉 4-메틸펜탄-1-일), t-헥실 (즉 3-메틸펜탄-3-일) 및 네오펜틸 (즉 3,3-디메틸부탄-1-일)을 포함한다. 의심을 피하기 위해, 2개의 알킬 모이어티가 기에 존재하는 경우에, 알킬 모이어티는 동일하거나 상이할 수 있다. C1-6 알킬 기는 비치환되거나, 또는 전형적으로 하기 정의된 바와 같은 1개 이상의 기 Q에 의해 치환된다. 예를 들어, C1-6 알킬 기는 비치환되거나 또는 하기 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 Q 기에 의해 치환된다.
Q는 할로, 니트로, -CN, OH, C1-6 알콕시, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -CO2R', -NR'2, -SR', -S(=O)R', -S(=O)2R', C3-C10 시클로알킬, 5 내지 10-원 헤테로시클릴, 5- 내지 12-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, 5 내지 10-원 헤테로시클릴, C6 - C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 의심을 피하기 위해, 이들 정의에서 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 그 자체로 전형적으로 비치환된다.
C1-6 알콕시 기는 선형 또는 분지형이다. 이는 전형적으로 C1-4 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시 기이다. C1-6 알콕시 기는 비치환되거나, 또는 전형적으로 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 기 Q에 의해 치환된다.
C1-6 알킬티오 기는 선형 또는 분지형이다. 이는 전형적으로 C1-4 알킬티오 기, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, n-프로필티오, n-부틸티오, sec-부틸티오 또는 tert-부틸티오 기이다. C1-6 알킬티오 기는 비치환되거나, 또는 전형적으로 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 기 Q에 의해 치환된다.
할로겐 또는 할로 기는 F, Cl, Br 또는 I이다. 전형적으로 이는 F 또는 Cl이다. 할로겐에 의해 치환된 C1-6 알킬 기는 "C1-6 할로알킬"로 표시될 수 있으며, 이는 1개 이상의 수소가 할로에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 C1-6 알킬 기를 의미한다. 마찬가지로 할로겐에 의해 치환된 C1-6 알콕시 기는 "C1-6 할로알콕시"로 표시될 수 있으며, 이는 1개 이상의 수소가 할로에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 C1-6 알콕시 기를 의미한다. 전형적으로, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시는 1, 2 또는 3개의 상기 할로겐 원자에 의해 치환된다. 할로알킬 및 할로알콕시 기는 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시 기, 예컨대 -CX3 및 -OCX3 (여기서, X는 할로겐임), 예를 들어 -CF3, -CCl3, -OCF3 및 -OCCl3을 포함한다.
C1-6 히드록시알킬 기는 1개 이상의 OH 기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-6 알킬 기이다. 전형적으로, 이는 1, 2 또는 3개의 OH 기에 의해 치환된다. 바람직하게는, 이는 단일 OH 기에 의해 치환된다.
C6 - C10 아릴 기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 카르보시클릭 기이다. 이는 모노시클릭이거나, 또는 방향족 고리가 또 다른 방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 융합된 비시클릭 고리계이다. C6 - C10 아릴 기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 치환되는 경우에, 아릴 기는 전형적으로 상기 정의된 바와 같은 Q 기, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 Q 기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된다. 보다 특히, 치환된 아릴 기, 예컨대 치환된 페닐 기는 C1-C6 알킬, 할로, -OR8 및 -N(R8)2로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환되고, 여기서 R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 각각의 R8은 2개가 존재하는 경우에 동일하거나 상이하다.
C3-10 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리이다. C3-10 시클로알킬 기는, 예를 들어 C3-C7 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸일 수 있다. 전형적으로 이는 C3-C6 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 한 실시양태에서, 이는 시클로프로필이다. C3-10 시클로알킬 기는 비치환되거나, 또는 전형적으로 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 기 Q에 의해 치환된다.
4- 내지 10-원 헤테로아릴 기 또는 모이어티는 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭 기이다. 이는 모노시클릭 또는 비시클릭이다. 전형적으로 이는 1개의 N 원자 및 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 함유한다. 이는, 예를 들어 모노시클릭 5- 내지 7-원 헤테로아릴 기, 예를 들어 5- 또는 6-원 N-함유 헤테로아릴 기일 수 있다. 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸리디닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴 기를 포함한다. 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜 및 피리미딜 기가 바람직하다. 이는 대안적으로 비시클릭 헤테로아릴 기, 예를 들어 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴 기일 수 있다. 예는 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 이미다조피리다지닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리미디닐 및 피롤로피리미디닐을 포함한다. 치환되는 경우에, 헤테로아릴 기 (모노시클릭 또는 비시클릭)는 전형적으로 C1-4 알킬 및 상기 정의된 바와 같은 기 Q로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된다.
4- 내지 10-원 헤테로시클릴 기는 5 내지 10개의 탄소 원자 및 N, O, S, SO, SO2 및 CO, 보다 전형적으로 N 또는 O로부터 선택된 적어도 1개의 원자 또는 기를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 비-방향족, 포화 또는 불포화 고리계이다. 고리계가 비시클릭인 경우에, 1개의 고리는 포화 및 1개의 고리 불포화일 수 있다. 전형적으로, 이는 고리 내의 탄소 원자 중 1, 2 또는 3개가 O, S, SO2, CO 및 NH로부터 선택된 원자 또는 기로 대체된 C4-10 고리계이다. 보다 전형적으로 이는 모노시클릭 고리, 바람직하게는 모노시클릭 C4-C6 고리이다. 예는 피페리딜, 피페리딘-2,6-디오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S,S-디옥소티오모르폴리닐, 1,3-디옥솔라닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 디아지나닐, 이미다졸-2-오닐, 피롤리딘-2-오닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐 모이어티를 포함한다.
의심을 피하기 위해, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기의 상기 정의는 고리에 존재할 수 있는 "N" 원자를 지칭하지만, 임의의 이러한 N 원자가 단일 결합을 통해 그의 인접한 고리 원자 각각에 부착되는 경우에 양성자화될 것임 (또는 상기 정의된 바와 같은 치환기를 보유할 것임)이 통상의 화학자에게 명백할 것이다. 이러한 양성자화된 형태는 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기의 본 정의 내에 포괄된다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)에서, 고리 A는 전형적으로 Y가 O, S 또는 SO2인 화학식 (I-1)의 고리이다. 보다 전형적으로, 고리 A는 Y가 O인 화학식 (I-1)의 고리이다.
화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)에서, R1이 화학식 (II)의 기이고 R2가 Z인 경우에, A는 전형적으로 Y가 O인 화학식 (I-1)의 고리이거나, 또는 화학식 (I-2)의 고리이다.
화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)에서, R1이 Z이고 R2가 화학식 (II)의 기인 경우에, A는 전형적으로 Y가 O, S 또는 SO2인 화학식 (I-1)의 고리이거나, 또는 화학식 (I-3)의 고리이다. 이러한 실시양태에서 가장 전형적으로 Y는 O이다.
화학식 (Ie) 또는 (Ie') 또는 화학식 (I) 또는 (I')에서 기 Z가 4- 내지 10-원 헤테로아릴인 경우에, 기는 상기 일반적 정의에 열거된 것들로부터 선택될 수 있다. 전형적으로 이는 피리딜, 피라졸릴, 인다졸릴, 피리미디닐, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된다. 보다 전형적으로 이는 피리딜이다.
화학식 (Ie) 또는 (Ie') 또는 화학식 (I) 또는 (I')에서 기 Z가 4- 내지 10-원 헤테로시클릴인 경우에, 기는 상기 일반적 정의에 열거된 것들로부터 선택될 수 있다. 전형적으로 이는 모노시클릭 C4-C6 고리이다. 보다 전형적으로 이는 피페리딜이다.
화학식 (Ie) 또는 (Ie') 또는 화학식 (I) 또는 (I')에서, Z 상의 치환기가 4- 내지 10-원 헤테로시클릴인 경우에, 기는 상기 일반적 정의에 열거된 것들로부터 선택될 수 있다. 전형적으로 이는 고리 내의 탄소 원자 중 1개가 O 및 NH로부터 선택된 원자 또는 기로 대체된 모노시클릭 C4-C6 고리이다. 보다 전형적으로 이는 피롤리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된다.
화학식 (Ie) 또는 (Ie') 또는 화학식 (I) 또는 (I')에서, Z 상의 치환기가 기 -NR10R11이고, 여기서 R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 서로 파라에 위치한 2개의 고리 탄소 원자를 연결하는 -CH2- 기에 의해 가교된 모르폴린 고리를 형성하는 경우에, 기 -NR10R11은 하기 구조 (c) 또는 (d)를 갖는다:
상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)의 한 실시양태에서, 벤조디아제핀 유도체는 하기 화학식 (Ia)를 갖는다:
여기서 모든 기는 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)의 또 다른 실시양태에서, 벤조디아제핀 유도체는 하기 화학식 (Ib)를 갖는다:
여기서 모든 기는 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)의 추가 실시양태에서, 벤조디아제핀 유도체는 하기 화학식 (Ic)를 갖는다:
여기서 모든 기는 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)의 추가 실시양태에서, 벤조디아제핀 유도체는 하기 화학식 (Id)를 갖는다:
여기서 모든 기는 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
상기 화학식 (Ie), (Ie'), (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)에서, R8은 전형적으로 H 또는 F이다.
상기 화학식 (Ie), (Ie'), (I), (I') 및 (Ic)에서, Y는 전형적으로 O, S 또는 SO2이다. 보다 전형적으로 Y는 O 또는 SO2이다. 가장 전형적으로 Y는 O이다. Y가 NR인 경우에, R은 전형적으로 C1-4 알킬 기이다.
상기 화학식 (Ie), (Ie'), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)에서, Z는 전형적으로 H, 할로, 시클로프로필, 시클로헥실 및 하기 구조로부터 선택된다:
여기서 R 및 R"는 화학식 (Ie)에 대해 상기 정의된 바와 같다. 전형적으로 R은 C1-C3 알킬이고, R"는 시클로프로필이다.
전형적으로 또한 화학식 (Ie')에서 W는 Z의 상기 정의를 갖는다.
상기 화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 한 실시양태에서, Z는 전형적으로 H, 시클로프로필 및 하기 구조로부터 선택된다:
여기서 R 및 R"는 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같다. 전형적으로 R은 C1-C3 알킬이고, R"는 시클로프로필이다.
전형적으로 또한 화학식 (I')에서 W는 Z의 상기 정의를 갖는다.
화학식 (Ie), (Ie'), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)에서, 각각의 R2 내지 R7은 전형적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2OR, -CH2NR12R13, -NRCOOR, -CH2SOmR, 또는 할로이고, 여기서 R 및 m은 상기 정의된 바와 같고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 벤질, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 비치환된 4- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬 또는 할로로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 R2 내지 R7 중 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개는 C3-C6 시클로알킬 스피로 고리 및 하기 구조의 스피로 옥세탄 고리로부터 선택된 스피로 고리를 형성하고:
화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 한 실시양태에서, 각각의 R2 내지 R7은 전형적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 할로이거나, 또는 R2 내지 R7 중 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개는 C3-C6 시클로알킬 스피로 고리 및 하기 구조의 스피로 옥세탄 고리로부터 선택된 스피로 고리를 형성하고:
예를 들어, 화학식 (Ie), (Ie'), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)에서, R2 내지 R7은 하기 값을 가질 수 있다:
- 각각의 R2 내지 R7은 H이거나; 또는
- R2 내지 R7 중 1 또는 2개는 독립적으로 C1-C3 알킬이고, R2 내지 R7 중 나머지는 H이거나; 또는
- R2 내지 R7 중 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개는 C3-C6 시클로알킬 스피로 고리 및 하기 구조의 스피로 옥세탄 고리로부터 선택된 스피로 고리를 형성하고:
예를 들어, 화학식 (Ie), (Ie'), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)에서, R2 내지 R7은 하기 값을 가질 수 있다:
- 각각의 R2 내지 R7은 H이거나; 또는
- R4 및 R7 중 1개는 C1-C3 알킬이고, R2 내지 R7 중 나머지는 H이거나; 또는
- R4 및 R5는 둘 다 C1-C3 알킬이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 시클로프로필 스피로 고리 또는 상기 정의된 구조의 스피로 옥세탄 고리인 스피로 고리를 형성하고, R2 내지 R7 중 나머지는 H이거나; 또는
- R6 및 R7은 함께 시클로프로필 스피로 고리인 스피로 고리를 형성하고, R2 내지 R7 중 나머지는 H이다.
예를 들어, 화학식 (Ie), (Ie'), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)에서, R2 내지 R7은 하기 값을 가질 수 있다:
- 각각의 R2 내지 R7은 H이거나; 또는
- R2 내지 R7 중 1개는 C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬, -NRCOOR 예컨대 tert-부틸(메틸)카르바메이트, 또는 -CH2NR12R13이고, 여기서 R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 벤질, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 비치환된 4- 내지 10-원 헤테로아릴, 예를 들어 피라졸, 또는 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬 또는 할로로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 예를 들어 모르폴린 또는 디아지난을 형성하고, R2 내지 R7 중 나머지는 H이거나; 또는
- R2 내지 R7 중 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개는 C3-C6 시클로알킬 스피로 고리 및 하기 구조의 스피로 옥세탄 고리로부터 선택된 스피로 고리를 형성하고:
한 실시양태에서, 예를 들어 화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)에서, R2 내지 R7은 하기 값을 가질 수 있다:
- 각각의 R2 내지 R7은 H이거나; 또는
- R2 내지 R7 중 1 또는 2개는 독립적으로 C1-C3 알킬이고, R2 내지 R7 중 나머지는 H이거나; 또는
- R2 내지 R7 중 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개는 C3-C6 시클로알킬 스피로 고리 및 하기 구조의 스피로 옥세탄 고리로부터 선택된 스피로 고리를 형성하고:
예를 들어, 화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)에서, R2 내지 R7은 하기 값을 가질 수 있다:
- 각각의 R2 내지 R7은 H이거나; 또는
- R4 및 R7 중 1개는 C1-C3 알킬이고, R2 내지 R7 중 나머지는 H이거나; 또는
- R4 및 R5는 둘 다 C1-C3 알킬이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 시클로프로필 스피로 고리 또는 상기 정의된 구조의 스피로 옥세탄 고리인 스피로 고리를 형성하고, R2 내지 R7 중 나머지는 H이거나; 또는
- R6 및 R7은 함께 시클로프로필 스피로 고리인 스피로 고리를 형성하고, R2 내지 R7 중 나머지는 H이다.
각각의 R2 내지 R7을 인접한 C 원자에 연결하는 결합은 5- 또는 6-원 포화 고리의 평면 위 또는 아래로 배향될 수 있으며, 이는 
로 도시된다.
예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 임의의 화학식 (Ie), (Ie'), (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)에서, R2 내지 R7의 임의의 값은 상기 제시된 바와 같이, R4는 
일 수 있다. 유사하게 및 독립적으로, R7은 
일 수 있다. 이러한 실시양태에서, R4 및 R7은 전형적으로 C1-C3 알킬이다.
상기 R2 내지 R7 값 중 임의의 것, 및 R2 내지 R7의 임의의 배향을 갖는 화학식 (Ie), (Ie'), (I), (I') 및 (Ic)에서, Y는 전형적으로 O, S 또는 SO2이다. 보다 전형적으로 Y는 O 또는 SO2이다. 가장 전형적으로 Y는 O이다.
본 발명의 구체적 화합물은 하기를 포함한다:
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[6-(에틸아미노)-2-플루오로피리딘-3-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[2-플루오로-6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5,5-디메틸-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]옥사진-3 카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)스피로[6,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-5,1'-시클로프로판]-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-(프로판-2-일)-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(6S)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(6R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
6-에틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(프로판-2-일)-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
6-시클로프로필-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-프로필-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[6-(시클로프로필아미노)피리딘-3-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-피리딘-3-일-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-피리딘-3-일-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[6-(에틸아미노)피리딘-3-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-페닐-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-페닐-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-페닐스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,3'-옥세탄]-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,3'-옥세탄]-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[2-플루오로-6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[2-플루오로-6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-4,4-디옥소-5H,6H,7H-4λ6-피라졸로[3,2-b][1,3]티아진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-4,4-디옥소-5H,6H,7H-4λ6-피라졸로[3,2-b][1,3]티아진-3-카르복스아미드;
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]티아진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]티아진-3-카르복스아미드;
3-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
7-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-6-카르복스아미드;
3-[6-(시클로프로필아미노)-2-플루오로피리딘-3-일]-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
2-[6-(시클로프로필아미노)-2-플루오로피리딘-3-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-플루오로페닐)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-2-(2-플루오로페닐)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[6-(시클로프로필아미노)-2-플루오로피리딘-3-일]-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-시클로프로필-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[6-(2-히드록시프로필)피리딘-3-일]-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[6-(에틸아미노)-3-피리딜]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(5-시클로프로필-2-플루오로-3-피리딜)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(4-에틸-2-플루오로-페닐)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-2-(6-모르폴리노-3-피리딜)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-(6-모르폴리노-3-피리딜)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2,6-디메틸-3-피리딜)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2,6-디메틸-3-피리딜)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-에틸피리미딘-5-일)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-에틸피리미딘-5-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(3-푸릴)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(3-푸릴)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-(3-티에닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(3-티에닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(6-에틸-2-메틸-3-피리딜)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(6-에틸-2-메틸-3-피리딜)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-(이소프로필아미노)-3-피리딜]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(1-에틸피라졸-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-5-메틸-2-[6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-N-(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-2-(6-프로판-2-일피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-N-[ (3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-(트리듀테리오메틸아미노)피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(6-에틸피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(4-에틸-2-플루오로페닐)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[6-(2-히드록시프로필)피리딘-3-일]-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-2-페닐-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-2-(1-메틸인다졸-5-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(1-에틸피라졸-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[6-(2-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-3-일]-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-5-메틸-N-[(3R)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[2-플루오로-6-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-피리딜]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[6-플루오로-2-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[2-플루오로-6-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[2-플루오로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일]-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-2-[4-메틸-6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-2-[2-메틸-6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-아닐리노-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-아닐리노-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(4-플루오로아닐리노)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-(1-메틸피라졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(1-에틸피라졸-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[4-[(디메틸아미노)메틸]-2-플루오로페닐]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[4-(디에틸아미노메틸)-2-플루오로페닐]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(1-프로판-2-일피라졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(6-에틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드-카르복스아미드;
tert-부틸 N-[3-[[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]카르바모일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일]-N-메틸카르바메이트;
tert-부틸 N-에틸-N-[3-[[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]카르바모일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일]카르바메이트;
(5S)-2-벤질-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-[1-(옥산-4-일)피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-(1-프로판-2-일피라졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(메톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-시클로헥실-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-[1-(옥세탄-3-일)피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[1-(2-히드록시에틸)피라졸-4-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(1,5-디메틸피라졸-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피라졸-4-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(피라졸-1-일메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(1-시클로프로필피라졸-4-일)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(1-시클로프로필피라졸-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-2-(6-에틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2,6-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(1-에틸피라졸-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2,4-디플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-2-(6-에틸피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(6-에틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로-4-메틸술포닐페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로피리딘-3-일)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-플루오로-4-메틸술포닐페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로-6-메틸페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-플루오로-4-메틸술포닐페닐)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(4-카르바모일-2-플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[2-플루오로-4-(메틸술폰이미도일)페닐]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(1-메틸인다졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(1-프로판-2-일피라졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(1-메틸인다졸-4-일)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[1-(옥산-4-일)피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-[1-(옥산-4-일)피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-2-(1-에틸피라졸-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로페닐)-6-히드록시-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-(1-메틸술포닐피페리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-2-(1-메틸술포닐피페리딘-4-일)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(2S)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-7-카르복스아미드;
6-(디에틸아미노메틸)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]피라졸-4-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
5-[(디메틸아미노)메틸]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-[[메틸(옥산-4-일)아미노]메틸]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-[[메틸(옥세탄-3-일)아미노]메틸]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[4-[(디메틸아미노)메틸]-2-플루오로페닐]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
6-[(디메틸아미노)메틸]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(모르폴린-4-일메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
6-[[벤질(에틸)아미노]메틸]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(6-에틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,1'-시클로부탄]-3-카르복스아미드;
2-(6-에틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,1'-시클로부탄]-3-카르복스아미드;
2-[6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,1'-시클로프로판]-3-카르복스아미드;
2-[6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,1'-시클로프로판]-3-카르복스아미드;
2-(6-에틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,1'-시클로프로판]-3-카르복스아미드;
2-(6-에틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,1'-시클로프로판]-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(피롤리딘-1-일메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[2-플루오로-4-[(프로판-2-일아미노)메틸]페닐]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(메틸술포닐메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,1'-시클로부탄]-3-카르복스아미드;
6-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(6R*)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(6S*)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(6R*)-2-(2,6-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(6S*)-2-(2,6-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(6R*)-6-[(디메틸아미노)메틸]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(6S*)-6-[(디메틸아미노)메틸]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R*)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S*)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R*)-2-(2,6-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S*)-2-(2,6-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R*)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S*)-2-(2-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R*)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S*)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
6-(에틸아미노메틸)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로-4-메틸술파닐페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로-4-메틸술피닐페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-브로모-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2,6-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(4-에틸술포닐-2-플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-플루오로-5-메틸술포닐페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로-4-술파모일페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[4-(디메틸술파모일)-2-플루오로페닐]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(1-에틸술포닐피페리딘-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(2R)-6-(2-플루오로페닐)-2-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-7-카르복스아미드;
및 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)의 화합물은 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로, 또는 이성질체의 혼합물의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태, 뿐만 아니라 그의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포괄된다. 단일 위치 이성질체 및 위치 이성질체의 혼합물 둘 다가 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범주 내에 포괄된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 호변이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자 중 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 모든 동위원소체를 포함한다. 따라서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 임의의 중간체 또는 출발 화합물에 존재하는 임의의 원자는 임의의 이용가능한 자연 발생 동위원소 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 탄소 원자는 12C 또는 13C일 수 있다. 수소 원자는 1H 또는 2H (중수소)일 수 있다. 따라서, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은 2H로서 존재하는 1개 이상의 수소 원자를 갖는 중수소화 형태로 제조될 수 있다. 임의의 수소 원자 또는 그의 조합은 중수소로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 실시예에 기재된 합성 방법에 의해, 또는 통상의 화학자에게 친숙한 적절한 출발 물질 및 방법론을 사용하여 이러한 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 제조는 전형적으로, 최종 단계로서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)의 중심 아미드 연결이 형성되는 아미드 커플링 반응을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 실시예에서 절차 A, 절차 B, 절차 C, 절차 D, 절차 E, 절차 F 및 절차 G로 지정된 아미드 커플링 반응에 의해, 또는 적절한 합성 중간체를 사용하여 절차 A, 절차 B, 절차 C, 절차 D, 절차 E, 절차 F 및 절차 G 중 임의의 것과 유사하게 제조할 수 있다. 이러한 중간체는 제조 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)의 벤조디아제핀 유도체는 그의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있고, 염은 통상적인 방법에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)의 벤조디아제핀 유도체를 제약상 허용되는 산과 접촉시켜 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 산 또는 염기와의 염이다.
제약상 허용되는 산은 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 이인산, 브로민화수소산 또는 질산 및 유기 산, 예컨대 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 둘 다를 포함한다. 제약상 허용되는 염기는 알칼리 금속 (예를 들어 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속 (예를 들어 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물 및 유기 염기, 예컨대 알킬 아민, 아르알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민을 포함한다.
본 발명의 화합물은 생물학적 시험에서 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)의 억제제인 것으로 밝혀졌다. 이들은 강력한 항-RSV 활성과 우수한 생체이용률 및 우수한 물리화학적 특성의 조합을 보유한다. 이러한 특성의 조합은 상기 논의된 선행 기술 참고문헌에 개시된 많은 화합물에 비해 화합물을 약물 후보로서 치료상 유용하고 우수하게 만든다.
따라서, 본 발명은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)의 벤조디아제핀 유도체인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 RSV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제공한다. 추가로, 본 발명은 RSV 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 따라서, RSV 감염을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체는 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는 방법에 의해 치료될 수 있다. 이에 의해 대상체의 상태가 개선 또는 호전될 수 있다.
RSV 감염은 전형적으로 기도 감염이다. RSV 감염은 소아, 예를 들어 10세 미만의 소아 또는 2세 미만의 유아에서의 감염일 수 있다. 한 실시양태에서 본 발명은 소아과 환자에서 RSV 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다. 대안적으로 감염은 성인 또는 노인, 예를 들어 60세 초과의 성인, 70세 초과의 성인, 또는 80세 초과의 성인에서의 감염일 수 있다. 본 발명은 노인 환자에서 RSV 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물을 추가로 제공한다.
RSV 감염은 면역손상 개체 또는 COPD 또는 CHF를 앓고 있는 개체에서의 감염일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, RSV 감염은 손상되지 않은 개체, 예를 들어 달리 건강한 개체에서의 감염이다.
본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태로, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제, 캡슐, 당- 또는 필름-코팅된 정제, 액체 용액 또는 현탁액의 형태로 또는 비경구로, 예를 들어 근육내로, 정맥내로 또는 피하로 투여될 수 있다. 따라서, 화합물은 주사, 주입, 또는 흡입 또는 분무에 의해 제공될 수 있다. 화합물은 바람직하게는 경구 투여에 의해 제공된다.
투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태 및 투여 경로를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다. 1일 투여량은 폭넓은 제한 내에서 달라질 수 있고, 각각의 특정한 적용에서 개별 요건에 따라 조정될 것이다. 그러나, 전형적으로, 화합물이 성인 인간에게 단독으로 투여되는 경우에 각각의 투여 경로에 대해 채택되는 투여량은 0.0001 내지 650 mg/kg, 가장 통상적으로 0.001 내지 10 mg/kg 체중 범위, 예를 들어 0.01 내지 1 mg/kg이다. 이러한 투여량은, 예를 들어 1일 1 내지 5회 제공될 수 있다. 정맥내 주사의 경우에 적합한 1일 용량은 0.0001 내지 1 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 mg/kg 체중이다. 1일 투여량은 단일 투여량으로서 또는 분할 용량 스케줄에 따라 투여될 수 있다.
단위 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은 통상적으로 1-250 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 예를 들어, 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)의 화합물은 인간 환자에게 100-250 mg의 용량으로 1일 1회, 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)의 화합물은 인간 환자에게 100-250 mg의 용량으로 1일 1회, 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다.
화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수 있다. 대안적으로, 이들은 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량% (중량퍼센트), 보다 바람직하게는 0.05 내지 80 중량%, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 50 중량%의 활성 성분을 포함할 것이며, 모든 중량 백분율을 전체 조성물을 기준으로 한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 이들은 경구로, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 분산성 분말 또는 과립으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 피하로, 정맥내로, 근육내로, 흉골내로, 경피로, 주입 기술에 의해 또는 흡입 또는 분무에 의해 비경구로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 좌제로서 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 고체 경구 형태는 활성 화합물과 함께 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제; 예를 들어 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 탈응집제, 예를 들어 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 소듐 스타치 글리콜레이트; 발포 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제, 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴술페이트; 및 일반적으로 제약 제제에 사용되는 비독성 및 약리학상 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이러한 제약 제제는 공지된 방식으로, 예를 들어 혼합, 과립화, 정제화, 당 코팅 또는 필름 코팅 공정에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 분산액은 시럽, 에멀젼 및 현탁액일 수 있다. 시럽은 담체로서, 예를 들어 사카로스 또는 사카로스와 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 함유할 수 있다.
현탁액 및 에멀젼은 담체로서, 예를 들어 천연 검, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다. 근육내 주사를 위한 현탁액 또는 용액들은 활성 화합물과 함께 제약상 허용되는 담체, 예를 들어 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 및 원하는 경우에, 적합한 양의 리도카인 히드로클로라이드를 함유할 수 있다. 현탁액을 위한 추가의 적합한 담체는 멸균수, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 폴리소르베이트 80, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 에어로졸 AOT (즉, 소듐 1,2-비스(2-에틸헥속시카르보닐)에탄술포네이트), 플루로닉 F127 및/또는 캅티솔 (즉, 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린)을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기로부터 선택된 담체 중의 수성 현탁액으로서 제제화될 수 있다:
(i) 0.5% w/v 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)/0.1% w/v 폴리소르베이트 80;
(ii) 0.67% w/v 폴리비닐피롤리돈 (PVP)/0.33% w/v 에어로졸 AOT (소듐 1,2-비스(2-에틸헥속시카르보닐)에탄술포네이트);
(iii) 1% w/v 플루로닉 F 127; 및
(iv) 0.5% w/v 폴리소르베이트 80.
담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 절차에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 각각의 담체 (i) 내지 (iv)는 요구되는 양의 부형제를 적합한 용기 내로 칭량하고, 물의 최종 부피의 대략 80%를 첨가하고, 용액이 형성될 때까지 자기 교반함으로써 제조될 수 있다. 이어서 담체를 물을 사용하여 일정 부피가 되게 만들었다. 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)의 화합물의 수성 현탁액은 요구량의 화학식 I의 화합물을 적합한 용기 내로 칭량하고, 100%의 필요한 부피의 담체를 첨가하고, 자기 교반함으로써 제조될 수 있다.
주사 또는 주입을 위한 용액은 담체로서, 예를 들어 멸균수를 함유할 수 있거나, 또는 바람직하게는 멸균 수성 등장성 염수 용액의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 바이러스 감염의 치료에 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 바이러스 감염, 특히 RSV에 의한 감염의 치료 또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제를 또 다른 치료제 또는 치료제들과 동시에 또는 순차적으로 또는 조합 제제로서 투여하는 조합 요법에 관한 것이다.
본원에서, 용어 "조합"이 사용되는 경우, 이는 동시, 개별 또는 순차적 투여를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 한 측면에서 "조합"은 동시 투여를 지칭한다. 본 발명의 또 다른 측면에서 "조합"은 개별 투여를 지칭한다. 본 발명의 추가 측면에서 "조합"은 순차적 투여를 지칭한다. 투여가 순차적 또는 개별적인 경우에, 제2 성분의 투여의 지연은 조합물의 유익한 효과를 상실시키지 않아야 한다.
조합 요법에 사용하기에 적합한 치료제는 하기를 포함한다:
(i) RSV 융합 억제제
(ii) 다른 RSV 뉴클레오캡시드 (N)-단백질 억제제;
(iii) 다른 RSV 단백질 억제제, 예컨대 인단백질 (P) 단백질 및 대형 (L) 단백질을 억제하는 것;
(iv) L 단백질을 억제하는 뉴클레오시드 또는 폴리머라제 억제제;
(v) 항-RSV 모노클로날 항체, 예컨대 F-단백질 항체;
(vi) 면역조정 톨-유사 수용체 화합물;
(vii) 다른 호흡기 바이러스 항바이러스제, 예컨대 항인플루엔자 및 항리노바이러스 화합물; 및/또는
(viii) 항염증 화합물.
RSV 뉴클레오캡시드 (N)-단백질은 바이러스 전사 및 복제에서 중추적 역할을 하여, 게놈 RNA와 바이러스에 의해 코딩된 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 사이의 상호작용을 매개한다. RSV P- 및 L-단백질은 RSV의 바이러스에 의해 코딩된 RNA-의존성 RNA 폴리머라제의 성분이다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, RSV의 치료에 사용하기 위한 상기 (i) 내지 (vi)에 열거된 치료제 중 하나 이상과 조합된 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ie) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하는 역할을 한다. 제조 실시예는 실시예의 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 중간체의 제조에 관한 것이다. 실시예 및 제조 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예
시약은 상업적 공급원으로부터 입수하였고, 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 상업적 공급업체로부터 구매하였고, N2 하에 공급되고 저장된 바와 같이 사용하였다. 반응은 달리 나타내지 않는 한 N2 하에 무수 용매로 수행하였다. 모든 온도는 ℃ 단위이다. TLC를 254 nM의 형광 지시약을 함유한 알루미늄 배킹된 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였다 (중앙 기공 크기 60 Å). 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 KP-Sil 또는 울트라 실리카 겔 칼럼을 사용하는 바이오타지 이솔레라 원(Biotage Isolera One) 시스템 또는 플래쉬퓨어(FlashPure) 또는 레디셉(RediSep) Rf/레디셉 Rf 골드 실리카 겔 칼럼을 사용하는 이스코 콤비플래쉬(Isco CombiFlash) Rf를 사용하여 수행하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피는 이스코 콤비플래쉬 Rf 상에서 텔레다인 이스코 레디셉(Teledyne ISCO RediSep) Rf C18 칼럼을 사용하여 수행하였다. 이온 교환 크로마토그래피를 이솔루트(Isolute) SCX-2: 실리카-프로필술폰산 고체 상 추출 카트리지 상에서 물, MeCN 및 MeOH로부터 선택된 적절한 용매로 세척하면서 수행하였다.
NMR 스펙트럼은 주위 프로브 온도 (공칭 298 K)에서 400, 500, 600 또는 700 MHz 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동 (δ)은 ppm으로 주어지고, 내부 표준으로서 용매의 잔류 피크를 사용하여 보정된다 (CDCl3, δ = 7.26 ppm; DMSO-d6, δ = 2.50 ppm). 커플링 상수는 헤르츠 (Hz)로 주어진다. 0.5H는 1H NMR 할당에서 부분입체이성질체 피크의 1H에 상응한다. 양성 및 음성 이온 모드 사이에서 전환하면서, APCI 또는 ESI 이온 공급원이 장착된 어드비온 플레이트 익스프레스 익스프레션(Advion Plate Express expression)L 컴팩트 질량 분광계를 사용하여 LRMS를 기록하였다.
LCMS 분석은 1, 3, 4 또는 10분에 걸쳐 화합물의 친지성에 적절한 선형 5-95% 아세토니트릴 구배로 0.77 mL/분으로 40℃에서 CSH C18 또는 BEH C18 칼럼 (2.1 x 30 mm)으로 워터스 액퀴티 UPLC를 사용하여 수행하였다. 이동상의 수성 부분은 0.1% 포름산 (CSH C18 칼럼) 또는 10 mM 중탄산암모늄 (BEH C18 칼럼)이었다. LC-UV 크로마토그램을 워터스 액퀴티 포토다이오드 어레이 검출기를 사용하여 210 내지 400 nm에서 기록하였다. 질량 스펙트럼은 양성 및 음성 이온 모드 사이의 ES 스위칭을 갖는 워터스 액퀴티 QDa 검출기를 사용하여 기록하였다.
방법 A: 3분 산성
방법 B: 3분 염기성
방법 C: 10분 산성
방법 D: 10분 염기성
방법 E: 1분 산성
방법 F: 4분 산성
정제용 HPLC를 하기 방법에 의해 주위 칼럼 온도에서 수행하였다. HPLC 방법 1: 42 mL/분으로 제미니(Gemini) NX (30 mm x 150 mm, 5 μm) 및 210 nm에서의 UV 검출. HPLC 방법 2: 42 mL/분으로 루나 페노메넥스(Luna Phenomenex) C18 (150 x 30 mm, 5 μm) 칼럼 및 210 nm에서의 UV 검출. HPLC 방법 3: 40 mL/분으로 워터스 엑스-브리지(Waters X-Bridge) BEH C18 (30 mm x 100 mm, 5 μm) 칼럼 및 PDA를 사용한 모든 파장에 걸친 UV 검출. HPLC 방법 4: 42 mL/분으로 엑스셀렉트(XSelect) CSH C18 칼럼 (30 mm x 150 mm, 5 μm) 및 220 nm에서의 UV 검출. 정제용 키랄 HPLC를 하기 방법에 의해 수행하였다. 정제용 키랄 HPLC 방법 1: 키랄팩 IC (20 x 250 mm; 5 μm), 주위 칼럼 온도, 유량 20 mL/분, 220 nm에서의 UV 검출. 정제용 키랄 HPLC 방법 2: 룩스(Lux) iC5 (21.2 mm x 250 mm, 5 μm), 주위 칼럼 온도, 유량 21 mL/분, 210 nm에서의 UV 검출. 분석용 키랄 HPLC를 하기 방법에 의해 주위 칼럼 온도에서 수행하였다. 분석용 키랄 HPLC 방법 1A: 1.0 mL/분에서 키랄팩 IC-3 칼럼 (2.1 x 150 mm, 3 μm).
정제용 SFC를 하기 방법에 의해 수행하였다. SFC 방법 1: 토루스 디올(Torus Diol) (19 mm x 150 mm, 5 μm), 칼럼 온도 40℃, 유량 68 mL/분 100 BarG 압력, 검출기 파장 237 nm. SFC 방법 2: 토루스 디올 (19 mm x 150 mm, 5 μm), 칼럼 온도 40℃, 유량 68 mL/분 150 BarG 압력, 검출기 파장 210 nm. 정제용 키랄 SFC를 하기 방법에 의해 수행하였다. 정제용 키랄 SFC 방법 1: 키랄팩 IA (250 x 10 mm, 5 μm), 칼럼 온도 40℃, 유량 15 mL/분, 120 BarG 압력, 검출기 파장 210-400 nM. 정제용 키랄 SFC 방법 2: 룩스 C1 (21.2 mm x 250 mm, 5 μm), 칼럼 온도 40℃, 유량 50 mL/분, 100 BarG 압력, 검출기 파장 210 nm. 정제용 키랄 SFC 방법 3: 룩스 C4 (21.2 mm x 250 mm, 5 μm), 칼럼 온도 40℃, 유량 50 mL/분, 125 BarG 압력, 검출기 파장 210 nm. 분석용 키랄 SFC를 하기 방법에 의해 수행하였다. 분석용 키랄 SFC 방법 1A: 키랄팩 IG (4.6 mm x 250 mm, 5 μm), 칼럼 온도 40℃, 유량 4 mL/분, 검출기 파장 210-400 nm, 125 barG 배압. 분석용 키랄 SFC 방법 2A: 룩스 C1 (4.6 mm x 250 mm, 5 μm), 칼럼 온도 40℃, 유량 4 mL/분, 검출기 파장 210-400 nm, 125 barG 배압. 분석용 키랄 SFC 방법 3A: 룩스 C4 (4.6 mm x 250 mm, 5 μm), 칼럼 온도 40℃, 유량 4 mL/분, 검출기 파장 210-400 nm, 125 barG 배압.
예비 중간체 3-브로모-6-에틸-2-메틸피리딘, 5-브로모-6-메틸-N-프로판-2-일피리딘-2-아민, 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로판-2-올 및 5-브로모-4-메틸-N-프로판-2-일피리딘-2-아민을 WO/2021/032992에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 예비 실시예 (3S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 및 (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온을 WO/2004/026843, WO/2005/090319, 및 WO/2017/015449에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
달리 명시되지 않는 한, 정의되지 않은 입체중심을 갖는 실시예를 제조하고, 부분입체이성질체의 혼합물로서 시험하였다.
약어
예비 실시예
1A 에틸 3,5-디브로모-1H-피라졸-4-카르복실레이트
EtOH (60 mL) 중 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5.5 g, 39.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 물 (90 mL) 중 아세트산나트륨 (22.5 g, 271 mmol)을 첨가하고, 이어서 브로민 (8.25 mL, 161 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 포화 수성 Na2S2O3 (100 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-40% MTBE)에 의해 정제하여 백색 고체 (10.3 g, 84%)를 수득하였다. LCMS (방법 A) 297.3/299.4/301.4 [M+H]+ 1.10 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.53 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2A [(3R)-3-히드록시부틸]메탄술포네이트
NEt3 (1.1 mL, 7.89 mmol)에 이어서 MsCl (0.3 mL, 3.88 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중 (3R)-부탄-1,3-디올 (1.00 g, 11.1 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 실온에 도달하도록 하고, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL)로 켄칭하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (2x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 50% 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 무색 오일 (310 mg, 16%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.01 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
2B [(3S)-3-히드록시부틸]메탄술포네이트
중간체 2A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
2C (3-히드록시-3-메틸부틸) 메탄술포네이트
중간체 2A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 4.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 0.5 Hz, 6H).
2D 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸 메탄술포네이트
MsCl (1.53 mL, 19.750 mmol)을 CH2Cl2 (40 mL) 중 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올 (2 mL, 14.11 mmol) 및 NEt3 (5.11 mL, 36.68 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M 수성 HCl로 켄칭하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 상 분리 카트리지에 통과시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 무색 오일 (2.81 g, 80% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.46 - 4.32 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
3A [3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트
NEt3 (3.1 mL, 22.2 mmol)에 이어서 TsCl (2.12 g, 11.1 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중 [3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일]메탄올 (1.31 g, 11.1 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 실온에 도달하도록 하고, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL)로 켄칭하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (2x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 50% 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 무색 오일 (826 mg, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 4.43 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.91 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.86 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
3B (3R)-3-히드록시부틸] 4-메틸벤젠술포네이트
CH2Cl2 (25 mL) 중 TsCl (11.02 g, 57.81 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (40 mL) 중 (R)-(-)-1,3-부탄디올 (4.99 mL, 55.59 mmol) 및 NEt3 (11.62 mL, 83.39 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가함으로써 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수 (각각 80 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (5-60% EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 연황색 오일 (9.04 g, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.70 - 1.49 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LRMS m/z (APCI+) 245.0 [M+H]+.
하기 중간체 화합물을 중간체 3B에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 4-디메틸아미노피리딘 (0.1 당량)을 중간체 3D의 제조에 사용하였다.
표 1 - 토실화에 의해 제조된 예비 실시예.
4A 1-(2-브로모에틸)시클로프로판-1-올
티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.35 mL, 1.20 mmol)를 THF (80 mL) 중 메틸 3-브로모프로피오네이트 (1.31 mL, 11.98 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, EtMgBr (Et2O 중 3.0 M; 8.78 mL, 26.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, 10분 동안 교반한 다음, 1 M 수성 HCl (50 mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켜 오렌지색 오일 (1.52 g, 77%)을 수득하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 3.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 7.6, 2H), 0.84 - 0.75 (m, 2H), 0.65 - 0.53 (m, 2H).
5A S-(3-브로모프로필) 에탄티오에이트
포타슘 에탄티오에이트 (563 mg, 4.93 mmol)를 DMF (10 mL) 중 1,3-디브로모프로판 (0.5 mL, 4.93 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고, MTBE (3x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-30% MTBE)에 의해 정제하여 무색 오일 (516 mg, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.47 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (p, J = 6.7 Hz, 2H).
6A 에틸 3,5-디브로모-1-(3-히드록시프로필)피라졸-4-카르복실레이트
MeCN (6 mL) 중 중간체 1A (500 mg, 1.68 mmol), K2CO3 (465 mg, 3.30 mmol) 및 3-브로모프로판-1-올 (0.16 mL, 1.77 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, MeCN (3x 20 mL)으로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 무색 오일 (561 mg, 89%)을 수득하였다. LCMS (방법 A) 355.1/357.1/359.1 [M+H]+ 1.11 분. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.40 - 4.32 (m, 4H), 3.67 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.75 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
하기 중간체 화합물을 중간체 1A 및 나타낸 시약/중간체로부터 중간체 6A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 2 - 6A에 대해 기재된 일반적 N-알킬화 절차를 통해 제조된 예비 실시예
7A 에틸 1-(3-아세틸술파닐프로필)-3,5-디브로모피라졸-4-카르복실레이트
MeCN (10 mL) 중 중간체 1A (650 mg, 2.18 mmol), K2CO3 (1.21 g, 8.73 mmol), 및 중간체 5A (516 mg, 2.62 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 오렌지색 오일 (937 mg, 79%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 E): m/z 413.1/415.1/417.1 [M+H]+ 0.70 분.
8A 에틸 3,5-디브로모-1-[2-(히드록시메틸)부틸]피라졸-4-카르복실레이트
이미다졸 (654 mg, 9.6 mmol) 및 PPh3 (2.52 g, 9.6 mmol)을 THF (30 mL) 중 2-에틸프로판-1,3-디올 (1.0 g, 9.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 1분 동안 교반한 다음, I2 (3.17 g, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 Na2S2O3 (25 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (25 mL)로 희석하였다. 분리된 수성 층을 CH2Cl2 (2x 25 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하여 무색 오일 (4.00 g)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. MeCN (15 mL) 중 중간체 1A (1.00 g, 3.36 mmol), 조 2-(아이오도메틸)부탄-1-올 (4.00 g, 9.60 mmol) 및 Cs2CO3 (1.43 g, 4.36 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, MeCN (2x 15 ml)으로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (10-40% EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 무색 오일 (740 mg, 57%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.65 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 3H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.40 - 1.26 (m, 4H), 1.25 - 1.12 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LRMS (APCI+) m/z 383.0/385.0/387.0 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 8A와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 3 - 중간체 8A에 대해 기재된 일반적 N-알킬화 절차에 의해 제조된 예비 실시예.
9A 에틸 2-브로모-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 225 mg, 5.63 mmol)를 THF (150 mL) 중 중간체 6A (1.00 g, 2.81 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 ~48시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 분리된 수성 상을 EtOAc (2x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-80% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체 (655 mg, 85%)를 수득하였다. LCMS (방법 A) 275.2/277.2 [M+H]+ 0.97 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.45 - 4.39 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
하기 중간체 화합물을 중간체 9A와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 4 - 일반적 고리화 절차를 통해 제조된 예비 실시예
9N 에틸 (6R)-2-브로모-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
중간체 6F (2.33g, 6.31 mmol)를 사용하여 중간체 9A에 대해 기재된 절차에 의해 제조하여 에틸 2-브로모-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트 (1.71 g, 94%)를 수득하였다. 30:70 EtOH:CO2 (0.2% v/v NH3); 제2 용리 거울상이성질체]의 등용매 혼합물을 사용하여 키랄 SFC 방법 3에 의해 분리하여 표제 화합물을 백색 고체 (670 mg, 40%)로서 수득하였다. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (ddd, J = 10.7, 3.6, 1.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 3H), 4.07 (dd, J = 10.7, 9.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.0, 8.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LRMS (APCI+) m/z 289.0/291.0 [M+H]+.
하기 중간체 화합물을 중간체 9A와 유사한 방식으로 제조하였다. 중간체 9Q, 9R 및 9T를 각각 1 당량, 1.05 당량 및 1.1 당량의 NaH로 제조하였다.
표 5 - 일반적 고리화 절차를 통해 제조된 예비 실시예
10A 에틸 2-브로모-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]티아진-3-카르복실레이트
조질의 중간체 7A (937 mg, 2.26 mmol)를 물/EtOH (1:1; 12 mL) 중 K2CO3 (1.56 g, 11.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 분리된 수성 층을 EtOAc (2x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켜 무색 오일 (644 mg, 98%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 E): m/z 291.7/293.6 [M+H]+ 0.59 분.
11A 에틸 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트
K2CO3 (1.98 g, 14.3 mmol)에 이어서 1,2-디브로모에탄 (0.4 mL, 3.90 mmol)을 MeCN (25 mL) 중 에틸 5-히드록시-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (550 mg, 3.52 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, MeCN (2x 20 mL)으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 40-100% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체 (690 mg, 99%)를 수득하였다. LCMS (방법 A) 169.2 (M-OEt)+ 0.86 분. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.02 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 2H), 4.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
11B 에틸 2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-6-카르복실레이트
중간체 11A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 1,3-디브로모에탄을 사용하여 제조하였다. LCMS (방법 A) 155.1 (M-OEt)+ 0.78 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.87 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 8.6, 7.6 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 8.6, 7.6 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
12A 에틸 3-브로모-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트
N-브로모숙신이미드 (650 mg, 3.65 mmol)를 MeCN (6 mL) 중 중간체 11A의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 분리된 수성 상을 EtOAc (2x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (30-80%, 이소-헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 무색 검 (888 mg, 96%)을 수득하였다. LCMS (방법 A) 229.1/231.1 (M-OEt)+ 1.07 분. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.46 - 4.36 (m, 4H), 4.25 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
12B 에틸 7-브로모-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-6-카르복실레이트
중간체 12A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.16 - 5.13 (m, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13A 에틸 2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
Pd(PPh3)4 (74 mg, 0.060 mmol)를 중간체 9A (118 mg, 0.430 mmol), 2-플루오로페닐보론산 (120 mg, 0.86 mmol) 및 K2CO3 (178 mg, 1.29 mmol)를 함유하는 바이알에 첨가하고, 1,4-디옥산:물 (2:1; 3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 폭기하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Pd(PPh3)4 (74 mg, 0.060 mmol) 및 2-플루오로페닐보론산 (240 mg, 1.72 mmol)을 첨가하고, N2로 폭기하고, 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하고, 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-80% EtOAc)에 의해 정제하여 갈색 오일 (208 mg, 63%)을 수득하였다. LCMS (방법 A) 290.9 [M+H]+ 1.14 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
14A 에틸 2-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트 (스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 절차 A)
반응 용기에 중간체 9A (140 mg, 0.510 mmol), (2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)보론산 (158 mg, 1.02 mmol), K3PO4 (130 mg, 0.610 mmol), XPhos (12 mg, 0.030 mmol) 및 Pd-170 (XPhos Pd(크로틸)Cl; 18 mg, 0.030 mmol)을 채웠다. 반응 용기를 배기시키고, N2로 채운 다음, THF (4 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 폭기하고, 65℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 CH2Cl2 (25 mL)로 희석하고, 염수 (3x 25 mL)로 세척하고, 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체 (130 mg, 78%)를 수득하였다. LCMS (방법 A) 306.6 [M+H]+ 1.03 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
하기 중간체 화합물을 중간체 14A와 유사한 방식으로 제조하였다. 절차는 60-70℃로 다양한 온도에서 수행될 수 있고, 사용된 K3PO4의 화학량론은 1.2 내지 2.0 eq로 다양할 수 있다.
중간체 16C, 16E 및 16F를 상응하는 피나콜 에스테르로부터 제조하였다. 중간체 16D, 16E 및 16F를 Pd-170 (10 mol%), XPhos (20 mol%) 및 4 당량의 K3PO4를 사용하여 제조하였다.
표 6 - 스즈키-미야우라 절차 A를 통해 제조된 예비 실시예.
21A 에틸 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트 (스즈키-미야우라 절차 B)
중간체 9A (300 mg, 1.09 mmol), XPhos Pd G2 (43 mg, 0.055 mmol) 및 2-플루오로피리딘-5-보론산 (231 mg, 1.64 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에서 합하고, 이를 밀봉하고, 배기시키고, N2 (3x)로 폭기하였다. 둘 다 N2로 탈기된 K3PO4 (2 M 수성; 1.09 mL, 2.18 mmol) 및 THF (3 mL)를 첨가하고, 바이알을 MWI에 의해 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 50-100% EtOAc)에 의해 정제하여 회백색 고체 (270 mg, 85%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 - 8.33 (m, 1H), 8.15 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.6, 2.9, 0.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 4.22 - 3.99 (m, 4H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LRMS (APCI+) m/z 292.4 [M+H]+.
하기 중간체 화합물을 중간체 21A와 유사한 방식으로 제조하였다. 반응 시간은 30분 내지 1시간 30분으로 다양하였으며, MWI에 의해 또는 통상적인 가열에 의해 가열하였다.
표 7 - 스즈키-미야우라 절차 B를 통해 제조된 예비 실시예.
26A 에틸 2-(2,4-디플루오로페닐)-4,4-디옥소-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]티아진-3-카르복실레이트
mCPBA (125 mg, 0.510 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL) 중 중간체 20B (65.5 mg, 0.2 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 10% w/v 수성 Na2S2O3 (100 mL)로 켄칭하였다. 분리된 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 상 분리 카트리지에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체 (60 mg, 83%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 E): m/z 357.2 [M+H]+ 0.59 분.
26B 에틸 2-(2-플루오로페닐)-4,4-디옥소-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]티아진-3-카르복실레이트
중간체 26A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. LCMS (방법 E): m/z 339.2 [M+H]+ 0.57 분.
27A 에틸 3-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트
바이알에 Pd-170 (20 mg, 0.030 mmol), 2-플루오로페닐보론산 (155 mg, 1.10 mmol), 중간체 12A (150 mg, 0.55 mmol) 및 K3PO4 (130 mg, 0.610 mmol)를 충전했다. 바이알을 배기시키고, N2로 채우고, THF (2 mL)를 첨가하고, N2로 폭기하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 1:1 물-염수 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (2x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-80%, 이소-헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체 (154 mg, 87%)를 수득하였다. LCMS (방법 A) 245.2 [M-OEt]+ 1.25 분. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 4H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
27B 에틸 3-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트
중간체 27A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. LCMS (방법 A) 264.3 [M-OEt]+ 1.19 분. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.84 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 2H), 4.34 - 4.30 (m, 4H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
28A 에틸 7-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-6-카르복실레이트
중간체 27A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. LCMS (방법 A) 250.2 [M-OEt]+ 1.16 분. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 5.17 - 5.11 (m, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
29A 에틸 2-[6-(에틸아미노)-2-플루오로피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
에틸아민 (1.46 mL, 2.91 mmol, MeOH 중 2 M) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.16 mmol)를 DMSO (3 mL) 중 중간체 14C (180 mg, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 130℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 50-100% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체 (79 mg, 41%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (dd, J = 10.0, 8.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LRMS (APCI+) m/z 334.9 [M+H]+.
하기 중간체 화합물을 중간체 29A와 유사한 방식으로 제조하였다. 아민 반응물의 화학량론은 5-10 eq로 다양할 수 있다.
예비 실시예 29C 및 33A를 50℃에서 밤새 가열하였다. 예비 실시예 30A를 130℃에서 밤새 가열하였다. 예비 실시예 30B 및 30C를 130℃에서 ~48시간 동안 가열하였다.
표 8 - 일반적 SNAr 절차를 통해 제조된 예비 실시예
34A 2-(2-플루오로페닐)-5,5-디메틸-6,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산 (에스테르 가수분해 절차 A)
NaOH (2.5 M 수용액, 0.88 mL, 2.18 mmol)를 EtOH (2 mL) 중 중간체 22A (139 mg, 0.440 mmol)의 용액에 첨가하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (15 mL) 중에 현탁시키고, 1 M HCl (수성; 2.62 mL)을 사용하여 pH 약 2로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 백색 고체 (109 mg, 86%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H). LRMS (APCI+) m/z 291.2 [M+H]+.
하기 중간체 화합물을 중간체 34A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 절차는 특정 반응 기질에 따라 50-70℃로 다양한 온도에서 수행될 수 있다. 절차는 2.5 M 수성 NaOH (5 당량)을 5 M 수성 NaOH (8 당량)으로 대체함으로써 변형될 수 있다.
표 9 - 에스테르 가수분해 절차 A에 의해 제조된 예비 실시예
43A (5R)-2-(2-플루오로페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산
LiOH (1.5 M 수성; 2.52 mL, 3.78 mmol)를 THF:MeOH (1:1; 6 mL) 중 중간체 16A (115 mg, 0.380 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 40℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 MTBE (3x 10 mL)로 세척하고, 수성 상을 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 약 1로 산성화시키고, CHCl3:iPrOH (3:1; 3x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 백색 고체 (92 mg, 78%)를 수득하였다. LCMS (방법 A) 277.6 [M+H]+ 0.86 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 4.64 - 4.51 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
하기 중간체 화합물을 중간체 43A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
46A 2-(2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산
MeOH:THF (1:1; 10 mL) 중 중간체 21B (115 mg, 0.4 mmol) 및 LiOH (1 M 수성; 3.21 mL, 3.21 mmol)의 용액을 35℃에서 48시간 동안 가열하였다. 추가의 LiOH (1 M 수성; 3.21 mL, 3.21 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시키고, EtOAc (3x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압 하에 제거하여 오렌지색 고체 (78 mg, 75%)를 수득하였다. Rf = 0.15 (2:1 EtOAc:헵탄). LRMS (APCI+) m/z 258.8 [M+H]+ .
47A (5R)-2-[2-플루오로-6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산 (에스테르 가수분해 절차 B)
1:1:1 MeOH:THF:물 (3 mL) 중 중간체 31A (46 mg, 0.13 mmol) 및 LiOH (25 mg, 1.04 mmol)의 용액을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (3x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수를 함유하는 상 분리기에 통과시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체 (38 mg, 89%)를 수득하였다. LCMS (방법 A) 335.7 [M+H]+ 0.96 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 9.9, 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
하기 중간체 화합물을 중간체 47A에 대해 기재된 에스테르 가수분해 절차에 의해 제조하였다. 절차는 반응 기질에 따라 LiOH의 화학량론을 4 내지 8 당량으로 변화시킴으로써 변형될 수 있다.
표 10 - 에스테르 가수분해 절차 B에 의해 제조된 예비 실시예
52A 2-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산
MeOH:THF (1:1; 4 mL) 중 중간체 21E (45 mg, 0.146 mmol) 및 LiOH (1 M 수성; 1.17 mL, 1.17 mmol)의 용액을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시키고, EtOAc (3x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 베이지색 고체 (36 mg, 88%)를 수득하였다. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 10.2, 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.23 (tt, J = 6.0, 2.9 Hz, 2H). LRMS (APCI+) m/z 281.0 [M+H]+.
하기 화합물을 중간체 52A와 유사한 방식으로 제조하였다. 절차는 50℃ 내지 55℃의 온도에서 수행될 수 있다.
53A 2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]티아진-3-카르복실산
LiOH (98 mg, 4.08 mmol)를 THF:물:MeOH (1:1:1; 12 mL) 중 중간체 20A (63 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl (10 mL)로 산성화시키고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체 (57 mg, 95%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 E): m/z 279.2 [M+H]+ 0.50 분.
하기 화합물을 중간체 53A와 유사한 방식으로 제조하였다. 절차는 특정 기질에 따라 60℃ 내지 70℃로부터 변형된 온도에서 수행될 수 있다. LiOH의 화학량론은 8 당량 내지 20 당량으로 다양할 수 있다.
55A 2-[6-(시클로프로필아미노)-2-플루오로피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산
LiOH (1.5 M 수성; 1.92 mL, 2.88 mmol)를 THF:MeOH (1:1; 4 mL) 중 중간체 29C (100 mg, 0.288 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 40℃에서 주말 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl (1.9 mL)로 산성화시키고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체 (57 mg, 95%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 E): m/z 319.6 [M+H]+ 0.83 분.
하기 중간체 화합물을 중간체 55A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
59A 에틸 3,5-디브로모-1-(3,4-디히드록시부틸)피라졸-4-카르복실레이트
AcOH (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 중간체 6J (2.91 g, 6.83 mmol)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 CH2Cl2 (100 mL)에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, 상 분리 카트리지에 통과시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 무색 오일 (2.80 g, 85%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 A) 387.1 [M+H]+ 0.99 분. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.50 - 4.30 (m, 4H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 3H).
60A 에틸 3,5-디브로모-1-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]피라졸-4-카르복실레이트
HCl (1 M, 수성) (11 mL, 11 mmol)을 아세톤 (120 mL) 중 중간체 6K (12 g, 28.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (30-70% EtOAc:헵탄)을 사용하여 정제하여 무색 오일 (9.39 g, 86%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.61 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 4H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LRMS m/z (APCI+) 385.6/387.6/389.6 [M+H]+.
61A 에틸 5-벤질-3-브로모-1H-피라졸-4-카르복실레이트
물 (10 mL) 중 아세트산나트륨 (902 mg, 10.9 mmol)의 용액을 EtOH (7 mL) 중 에틸 5-벤질-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 2.17 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 빙조로 0℃로 냉각시키고, Br2 (0.22 mL, 4.34 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후, 빙조를 제거하였다. 추가의 EtOH (7 mL)를 첨가하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 포화 수성 Na2S2O3 (20 mL) 및 EtOAc (15 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (10-50% EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 백색 고체 (385 mg, 57%)를 수득하였다. LRMS m/z (APCI+) 309.3/311.3 [M+H]+. TLC Rf = 0.63 (1:1 EtOAc:헵탄).
62A 에틸 (5R)-2-벤질-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
MeCN (10 mL) 중 중간체 3B (317 mg, 1.30 mmol), 중간체 61A (365 mg, 1.18 mmol) 및 K2CO3 (490 mg, 3.54 mmol)의 용액을 60℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, MeCN (3x 10 mL)으로 세척하면서 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 3-벤질-5-브로모-1-[(2R)-4-히드록시부탄-2-일]피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 5-벤질-3-브로모-1-[(2S)-4-히드록시부탄-2-일]피라졸-4-카르복실레이트의 혼합물을 수득하였으며 (480 mg), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 조 잔류물 (470 mg)을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 99 mg, 2.46 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에 도달하도록 하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x 10 mL)로 추출하였다. 유기부를 각각 물 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 백색 고체 (138 mg, 39%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 - 7.05 (m, 5H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 5H), 2.21 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LRMS m/z (APCI+) 301.4 [M+H]+.
63A 5-브로모-2-에틸피리미딘
Pd(PPh3)4 (304 mg, 0.260 mmol)를 건조 THF (15 mL) 중 5-브로모-2-아이오도피리미딘 (1.5 g, 5.27 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 N2 하에 첨가하였다. 디에틸아연 (헥산 중 1 M; 6.84 mL, 6.84 mmol)을 적가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (25 mL)을 사용하여 켄칭하고, EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc (3x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제하여 무색 오일 (560 mg, 55%)을 수득하였다. LCMS (방법 E) 187.6/189.6 [M+H]+ 0.51 분. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 2H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
64A 1-(5-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올
-78℃에서 THF (10 mL) 중 5-브로모-2-메틸피리딘 (1.4 mL, 3.49 mmol)의 교반 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (THF/헵탄/에틸벤젠 중 2 M; 2.5 mL, 5.0 mmol)를 적가하였다. 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 아세트알데히드 (0.6 mL, 10.7 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온이 되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (3x 20 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-30% EtOAc), 이어서 CH2Cl2 중 0-40% MeOH)에 의해 연속적으로 정제하여 황색 오일 (285 mg, 36%)을 수득하였다. LCMS (방법 F) 216.1/218.1 [M+H]+ 0.66 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.3, 5.6 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
65A 에틸 (5R)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트 (스즈키-미야우라 절차 C)
1,4-디옥산:물 (3:1; 4 mL) 중 2-메톡시피리딘-4-보론산 (115 mg, 0.75 mmol)의 교반 용액에 K3PO4 (400 mg, 1.88 mmol), XPhos Pd G2 (29 mg, 0.04 mmol) 및 중간체 9B (180 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 N2로 폭기하고, 100℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하고, 분리된 수성부를 EtOAc (3x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 30-100% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체 (186 mg, 90%)를 수득하였다. LCMS (방법 A) 318.6 [M+H]+ 1.12 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.02 - 7.02 (m, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
하기 중간체 화합물을 중간체 65A와 유사한 방식으로 제조하였다. 중간체 65C 및 66A를 상응하는 피나콜 에스테르로부터 제조하였다.
표 11 - 스즈키-미야우라 절차 C를 통해 제조된 예비 실시예
68A 에틸 (5R)-2-(6-에틸-2-메틸피리딘-3-일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
KOAc (981 mg, 10 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (952 mg, 3.75 mmol)을 1,4-디옥산 (8 mL) 중 3-브로모-6-에틸-2-메틸피리딘 (0.5 g, 2.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10분 동안 폭기하고, Pd(dppf)Cl2 (91 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, MTBE (10 mL)로 희석하고, EtOAc (40 mL)로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일 (600 mg)을 수득하고, 잔류물을 직접 후속 반응에 사용하였다. 조 잔류물의 일부 (246 mg, 0.99 mmol)를 THF:물 (3:2; 10 mL) 중에 중간체 9A (180 mg, 0.62 mmol), K3PO4 (529 mg, 2.49 mmol) 및 XPhos (59 mg, 0.125 mmol)와 함께 현탁시켰다. 반응물을 N2로 폭기하고, Pd-170 (42 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 유기 층을 상 분리 카트리지를 통해 통과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 갈색 오일 (125 mg, 56%)을 수득하였다. LCMS (방법 E) m/z 330.3 [M+H]+ 0.27 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.53 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 2H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.26 ( m, 1 H) 2.28 (s, 3H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
하기 중간체 화합물을 중간체 68A와 유사한 방식으로 제조하였다.
69A 에틸 (5R)-2-[6-(2-히드록시프로필)피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
KOAc (367 mg, 3.74 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (349 mg, 1.37 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 64A (270 mg, 1.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2로 폭기하고, Pd(dppf)Cl2(69 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 잔류물을 1,4-디옥산:물 (4:1; 5 mL) 중에 현탁시키고, K3PO4 (463 mg, 2.18 mmol), 중간체 9A (210 mg, 0.73 mmol) 및 XPhos Pd G2 (57 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 폭기하고, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하고, 분리된 수성 상을 EtOAc (3x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-6% MeOH)에 의해 정제하여 갈색 고체 (221 mg, 84%)를 수득하였다. LCMS (방법 E) m/z 346.3 [M+H]+ (ES+) 0.70 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.62 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 3H), 2.86 (dd, J = 13.3, 7.0 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.3, 5.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 - 1.05 (m, 3H).
하기 중간체 화합물을 중간체 69A와 유사한 방식으로 제조하였다. 중간체 69E, 69F 및 69G를 30 mol% XPhos Pd G2 및 3 당량 K3PO4을 사용하여 제조하였다.
72A 에틸 (5R)-2-아닐리노-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
XPhos (50 mg, 0.10 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (48 mg, 0.05 mmol)을 1,4-디옥산 (2 mL) 중 아닐린 (95 μL, 1.04 mmol), Cs2CO3 (341 mg, 1.04 mmol) 및 중간체 9B (150 mg, 0.52 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 폭기하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하고, 분리된 수성 상을 EtOAc (3x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 크림색 고체 (164 mg, 96%)를 수득하였다. LCMS (방법 F) m/z 302.2 [M+H]+ 2.30 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
72B 에틸 (5R)-2-(4-플루오로아닐리노)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
중간체 72A와 유사한 방식으로, 이온 교환 크로마토그래피 (2g SCX 카트리지, MeOH 중 0.7 M NH3으로 용리시킴)에 의해 추가로 정제하여 제조하였다. LCMS (방법 A) 320.0 [M+H]+ 1.55 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
73A 에틸 (5R)-2-(5-시클로프로필-2-플루오로피리딘-3-일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (75.8 mg, 0.51 mmol), Pd-170 (17.3 mg, 0.03 mmol) 및 K2CO3 (177 mg, 1.28 mmol)를 질소로 퍼징된 반응 용기에 첨가하였다. THF:물 (1:1; 4 mL) 중 중간체 65E (145 mg, 0.43 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 용기를 질소로 폭기하고, 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)과 EtOAc (30 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-80% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체 (37 mg, 25%)를 수득하였다. LCMS (방법 A) m/z 346.0 [M+H]+ 1.29 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.08 - 0.98 (m, 5H), 0.78 - 0.74 (m, 2H).
74A 에틸 2-(2,6-디플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
중간체 9S (400 mg, 1.31 mmol), CsF (797 mg, 5.24 mmol), 2,6-디플루오로페닐보론산 (1035 mg, 6.55 mmol) 및 XPhos Pd G2 (206 mg, 0.26 mmol)를 바이알에서 합하고, 이를 마개를 막고, 배기시키고, N2 (3x)로 폭기하였다. 둘 다 N2로 탈기된 1,4-디옥산 (4.5 mL) 및 물 (2.25 mL)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1,4-디옥산을 감압 하에 제거하였다. 물 (15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수 (각각 15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (70-100% EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 무색 오일 (180 mg, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.58 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 2H), 5.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LRMS m/z (APCI+) 339.1 [M+H]+.
하기 중간체 화합물을 중간체 74A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 10 mol% XPhos PdG2의 촉매 로딩을 둘 다에 사용하였다.
표 12 - 예비 실시예
76A 에틸 2-(2,6-디플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
중간체 9R (142 mg, 0.47 mmol), CsF (283 mg, 1.86 mmol), 2,6-디플루오로페닐보론산 (735 mg, 4.65 mmol) 및 XPhos Pd G2 (36 mg, 0.05 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에서 합하고, 이를 마개를 막고, 배기시키고, N2 (3x)로 폭기하였다. 둘 다 N2로 탈기된 물 (0.9 mL) 및 1,4-디옥산 (1.8 mL)을 첨가하고, 바이알을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 XPhos Pd G2 (37 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 밀봉한 다음, 추가로 18시간 동안 가열하였다. 중간체 74A에 대해 기재된 것과 유사한 후처리 및 정제로 황색 오일 (59 mg, 38%)을 수득하였다. TLC Rf = 0.61 (EtOAc) LRMS m/z (APCI+) 339.4 [M+H]+.
77A 1-브로모-4-에틸술포닐-2-플루오로벤젠
히드라진 1수화물 (12.4 mL, 255 mmol)을 THF (200 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤젠 술포닐 클로라이드 (20.0 g, 73.1 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 헵탄 (1000 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 백색 침전물을 무수 EtOH (400 mL) 중에 용해시킨 다음, NaOAc (36.0 g, 439 mmol) 및 EtI (29.4 mL, 366 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물 (600 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x 600 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (600 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 15-40% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체 (12.1 g, 62%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.3, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H). TLC Rf = 0.57 (EtOAc).
78A 2-브로모-1-플루오로-4-메틸술포닐벤젠
N-브로모숙신이미드 (8.22 g, 46.2 mmol)를 진한 H2SO4 (80 mL) 중 4-플루오로페닐 메틸 술폰 (8.05 g, 46.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 50℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 빙수 (270 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 냉각될 때까지 교반하고 (약 10℃), 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 여과지 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 밤새 추가로 건조시켜 백색 고체 (10.3 g, 88%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.7, 4.6, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H). TLC Rf = 0.57 (EtOAc).
79A 4-브로모-3-플루오로-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
CH2Cl2 (120 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤젠 술포닐 클로라이드 (10.0 g, 36.6 mmol)의 용액을 빙조에서 약 10℃로 냉각시켰다. 디메틸아민의 용액 (에탄올 중 33%; 13.7 mL, 76.8 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl (350 mL) 및 염수 (215 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 백색 고체 (10.7 g, 정량적)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.3, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 2.73 (s, 6H). TLC Rf = 0.59 (EtOAc).
80A 2-(4-에틸술포닐-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
1,4-디옥산 (120 mL) 중 중간체 77A (11.6 g, 43.4 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (13.2 g, 52.0 mmol) 및 KOAc (8.50 g, 86.7 mmol)의 용액을 N2로 약 20분 동안 폭기하였다. Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (0.952 g, 1.30 mmol, 3 mol%)를 첨가하고, 반응물을 85-90℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, EtOAc로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 H2O (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제한 다음, CH2Cl2 중에 용해시키고, 헵탄 (100 mL)을 첨가하였다. CH2Cl2를 감압 하에 제거하고, 헵탄 중 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 감압 하에 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 백색 고체 (11.0 g, 80%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 12H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H). TLC Rf = 0.43 (EtOAc).
하기 중간체 화합물을 중간체 80A와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 13 - 예비 실시예
하기 중간체 화합물을 중간체 21A와 유사한 방식으로 제조하였다. 반응 시간은 30분 내지 3시간으로 다양하였으며, MWI에 의해 또는 통상적인 가열에 의해 가열하였다. 중간체 88T-88W를 85℃에서 통상적인 가열에 의해 밤새 가열하였다. 촉매 로딩은 5-10 mol% XPhos PdG2로 다양하였다. 중간체 81J-81W, 84B 및 85A를 상응하는 피나콜 에스테르로부터 제조하였다. 명시되지 않는 한, 1H NMR을 400 MHz 분광계 상에서 DMSO-d6 중에서 수행하였다.
표 14 - 스즈키-미야우라 절차 B를 통해 제조된 예비 실시예.
90A 에틸 (5R)-2-[6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
무수 DMSO (3 mL) 중 중간체 81A (200 mg, 0.66 mmol), 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드 (324 mg, 2.62 mmol) 및 DIPEA (913 μL, 5.24 mmol)의 용액을 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수와 EtOAc (각각 10 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc (4x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3x 15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 [CH2Cl2 중 10-36% (EtOH:CH2Cl2:NH4OH; 50:8:1)]에 의해 정제하여 연갈색 고체 (191 mg, 78%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 6H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LRMS m/z (APCI+) 373.6 [M+H]+.
하기 예비 중간체를 중간체 90A와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
90D 에틸-(5R)-5-메틸-2-[6-(트리듀테리오메틸아미노)피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
DIPEA (571 μL, 3.28 mmol) 및 메틸-d3-아민 히드로클로라이드 (144 mg, 2.05 mmol)를 DMSO (3 mL) 중 중간체 81A (125 mg, 0.409 mmol)의 용액에 첨가하고, MWI에 의해 140℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이온 교환 크로마토그래피 (2 g SCX-2 카트리지, MeOH 중 2 N NH3로 용리)에 의해 정제하여 오렌지색 고체 (61 mg, 47%)를 수득하였다. LCMS (방법 B) m/z 385.4 [M+H]+ 0.67 분. LCMS (방법 A) m/z 320.3 [M+H]+ 0.62 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 4H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
90E 에틸 (5R)-5-메틸-2-[6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
이소프로필아민 (156 μL, 1.82 mmol) 및 DIPEA (79 μL, 0.45 mmol)를 DMSO (3 mL) 중 중간체 81A (138 mg, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 이소프로필아민 (312 μL, 3.64 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 밤새 가열한 다음, MWI에 의해 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 CH2Cl2 (10 mL)와 포화 수성 NH4Cl (10 mL) 사이에 분배하고, 분리된 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 50-100% EtOAc)에 의해 정제하여 분홍색 고체 (56 mg, 35%)를 수득하였다. LCMS (방법 B) m/z 345.4 [M+H]+ 1.16 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 4H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.19 - 1.13 (m, 9H).
90F 에틸 (5R)-5-메틸-2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
모르폴린 (158 μL, 1.81 mmol) 및 DIPEA (79 μL, 0.45 mmol)를 DMSO (3 mL) 중 중간체 81A (138 mg, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 모르폴린 (158 μL, 1.81 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 밤새 가열하였다. 중간체 90E와 유사한 후처리 및 정제로 분홍색 고체 (130 mg, 77%)를 수득하였다. LCMS (방법 B) m/z 373.5 [M+H]+ 1.09 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 4H), 3.73 - 3.69 (m, 4H), 3.50 - 3.46 (m, 4H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
90G 에틸 (5R)-5-메틸-2-[6-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드 (115 mg, 0.85 mmol) 및 DIPEA (296 μl, 1.70 mmol)를 DMSO (3 mL) 중 중간체 81A (130 mg, 0.426 mmol)의 용액에 첨가하고, MWI에 의해 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 추가의 (1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드 (115 mg, 0.85 mmol)를 첨가하고, 반응물을 MWI에 의해 130℃에서 8시간 동안 가열하였다. 중간체 29A와 유사한 후처리 및 정제로 분홍색 고체 (58 mg, 35%)를 수득하였다. LCMS (방법 B) m/z 385.4 [M+H]+ 0.67 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 4H), 3.78 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
90H 에틸 (5R)-5-메틸-2-[6-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
중간체 90G에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. LCMS (방법 B) m/z 385.4 [M+H]+ 0.67 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 4H), 3.78 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
90I 에틸 (5R)-2-[6-(에틸아미노)피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
MWI에 의해 100℃에서 30분 동안, 이어서 130℃에서 7.5시간 동안 가열하면서 중간체 29A와 유사한 절차에 의해 제조하였다. LCMS (방법 B) m/z 331.4 [M+H]+ 1.05 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 4H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
91A 에틸 (5S)-5-메틸-2-[6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
MWI에 의해 130℃에서 6시간 동안 가열하면서 중간체 29A와 유사한 절차에 의해 제조하였다. LCMS (방법 A) 345.4 [M+H]+ 0.70 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 - 6.38 (m, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 4H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.19 - 1.12 (m, 9H).
91B 에틸 (5S)-5-메틸-2-[6-[-(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
중간체 90G에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. LCMS (방법 A) m/z 385.5 [M+H]+ 0.66 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (DMSO-d6) 8.29 - 8.25 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 4H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
92A 에틸 2-[6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,1'-시클로프로판]-3-카르복실레이트
이소프로필아민 (839 μL, 9.77 mmol) 및 DIPEA (340 μL, 1.95 mmol)를 DMSO (6 mL) 중 중간체 84A (310 mg, 0.98 mmol)의 용액에 첨가하고, 140℃에서 48시간 동안 가열하였다. 중간체 29A와 유사한 후처리 및 정제로 오렌지색 고체 (225 mg, 65%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 3H), 1.19 - 1.08 (m, 8H), 0.83 - 0.75 (m, 4H). LRMS (APCI+) m/z 357.4 [M+H]+
93A 에틸 2-(2-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 17 mg, 0.43 mmol)를 THF (6 mL) 중 중간체 87A (55 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. MeI (53 μL, 0.86 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 상 분리 카트리지에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-100% MTBE에 이어서 MTBE 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 무색 오일 (34 mg, 59%)을 수득하였다. LCMS (방법 A) m/z 335.2 [M+H]+ 1.21 분.
93B 에틸 2-(2-플루오로페닐)-6-(메톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
중간체 93A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. LRMS (APCI+) m/z 335.7 [M+H]+. TLC Rf = 0.84 (2:1 EtOAc:헵탄).
94A 에틸 2-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
중간체 93A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. LRMS (APCI+) m/z 321.2 [M+H]+. TLC Rf = 0.31 (EtOAc).
95A 에틸 2-(2-플루오로페닐)-6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 24.7 mg, 0.62 mmol)를 DMF (1 mL) 중 중간체 89A (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. MeI (0.04 mL, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 중간체 93A에 대해 기재된 것과 유사한 후처리 및 정제로 무색 오일 (94 mg, 91%)을 수득하였다. LRMS m/z (APCI+) 420.4 [M+H]+. TLC Rf = 0.52 (1:1 EtOAc:헵탄).
96A 에틸 2-(2-플루오로페닐)-6-[(4-메틸페닐)술포닐옥시메틸]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
CH2Cl2 (5 mL) 중 TsCl (1.34 g, 7.02 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (5 mL) 중 88A (900 mg, 2.81 mmol) 및 NEt3 (0.98 mL, 7.02 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (30-60% EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 무색 오일 (1.25 g, 94%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.52 - 7.32 (m, 4H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 4.48 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 3H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LRMS (APCI+) m/z 334.9 [M+H]+.
96B 에틸 2-(2-플루오로페닐)-5-[(4-메틸페닐)술포닐옥시메틸]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
중간체 96A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LRMS (APCI+) m/z 475.6 [M+H]+.
97A 에틸 6-[(디메틸아미노)메틸]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 중간체 96A (104 mg, 0.22 mmol) 및 디메틸아민 (THF 중 2 M; 0.76 mL, 1.52 mmol)의 용액을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [CH2Cl2 중 0-30% (50:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH4OH)]에 의해 정제하여 오렌지색 오일 (103 mg, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H), 4.31 - 4.13 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 12.3, 7.9 Hz, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 1H). LRMS (APCI+) m/z 348.4 [M+H]+.
하기 중간체 화합물을 중간체 97A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 절차를 110℃ 내지 140℃ 범위의 온도에서 수행하였다.
표 15 - 예비 실시예
99A 에틸 2-(2-플루오로페닐)-6-(메틸술파닐메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
소듐 메탄티올레이트 (49.6 mg, 0.71 mmol)를 EtOH (4 mL) 중 중간체 96A (280 mg, 0.59 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 빙조를 1시간 후에 제거하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 무색 오일 (129 mg, 62%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.10 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 10.7, 2.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 3H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.12 (s, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LRMS (APCI+) m/z 351.1 [M+H]+.
100A 에틸 2-(2-플루오로페닐)-6-(메틸술포닐메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
CH2Cl2 (5 mL) 중 mCPBA (240 mg, 1.07 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (5 mL) 중 중간체 99A (125 mg, 0.36 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 빙조를 1시간 후에 제거하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (2x10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (20-100% EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 무색 오일 (101 mg, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.13 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.27 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LRMS (APCI+) m/z 383.1 [M+H]+.
101A 에틸 (5R)-2-시클로헥실-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
탄소 상 팔라듐 (10 중량% 로딩; 25 mg, 0.24 mmol)을 압력 튜브에서 EtOH (6 mL) 중 중간체 81R (230 mg, 0.79 mmol)의 용액에 첨가하고, 용기를 N2 (5x) 및 수소 (5x)로 연속적으로 퍼징한 다음, 수소 분위기 하에 40 psi에서 96시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 유리 마이크로섬유 패드를 통해 여과하고, EtOH (3x 10 mL)로 세척하고, 용매를 감압 하에 제거하여 베이지색 고체 (198 mg, 86%)를 수득하였다. LRMS (APCI+) m/z 293.5 [M+H]+. TLC Rf = 0.5 (2:1 EtOAc:헵탄)
101B 에틸 (5R)-5-메틸-2-피페리딘-4-일-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
중간체 101A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하고 플래쉬 크로마토그래피 (50:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH4OH)에 의해 추가로 정제하였다. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.96 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).LRMS (APCI+) m/z 294.4 [M+H]+.
102A 에틸 (5R)-5-메틸-2-(1-메틸술포닐피페리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
MsCl (70 μL, 0.89 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중 중간체 101B (175 mg, 0.60 mmol) 및 NEt3 (0.25 mL, 1.79 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 [CH2Cl2 중 10-30% (50:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH4OH)]에 의해 정제하여 백색 고체 (203 mg, 92%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.58 - 4.43 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.62 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (td, J = 12.1, 2.6 Hz, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LRMS (APCI+) m/z 372.4.
102B 에틸 (5R)-2-(1-에틸술포닐피페리딘-4-일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
에탄술포닐 클로라이드를 사용하여 중간체 102A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. LRMS APCI(+) 386.3 [M+H]+. TLC Rf = 0.53 (200:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH3)
하기 중간체 화합물을 중간체 43A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
표 16 - 에스테르 가수분해에 의해 제조된 예비 실시예.
하기 중간체 화합물을 5 M 수성 NaOH (8 당량)를 사용하여 중간체 34A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 절차는 50-70℃의 온도에서 수행될 수 있다. 중간체 113B를 5 M 수성 NaOH (16 당량)로 제조하였다. 명시되지 않는 한, 1H NMR을 400 MHz 분광계 상에서 DMSO-d6 중에서 수행하였다.
표 17 - 에스테르 가수분해 절차 A에 의해 제조된 예비 실시예.
113U (5R)-5-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산
NaOH (5 M 수성 0.3 mL, 1.49 mmol)를 EtOH (5 mL) 중 중간체 81F (66 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 19시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 혼합물을 1 M 수성 HCl을 사용하여 산성화시켰다 (pH 약 4). 혼합물을 CHCl3:iPrOH (3:1; 3x 10 mL)로 추출하고, 유기물을 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 백색 고체 (43 mg, 93%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 2H), 8.05 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 2H), 4.52 (ddd, J = 8.7, 6.5, 2.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 3.16 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J = 16.7, 13.1, 8.4 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LRMS (APCI+) m/z 249.2 [M+H]+.
113V (5R)-5-메틸-2-(1-메틸술포닐피페리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산
NaOH (5 M 수성 0.8 mL, 3.98 mmol)를 EtOH 중 중간체 102A의 현탁액 (20 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. NaOH (5 M 수성 0.8 mL, 3.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. NaOH (5 M 수성 1.59 mL, 7.97 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. EtOH를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시키고, CHCl3:iPrOH (3:1; 3x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수 (각각 20 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축하여 백색 고체 (151 mg, 88%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 3.60 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (td, J = 12.1, 2.6 Hz, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.83 (m, 3H), 1.70 - 1.52 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LRMS (APCI+) m/z 344.5 [M+H]+.
113W (5R)-2-(1-에틸술포닐피페리딘-4-일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산
중간체 113V에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 3.04 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.86 (td, J = 12.3, 2.6 Hz, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LRMS (APCI+) 358.1 m/z [M+H]+.
114A 6-[에틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산
NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 18.5 mg, 0.46 mmol)를 DMF (1 mL) 중 중간체 89A (75 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. EtI (40 μL, 0.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x 10 mL)로 추출하였다. 유기부를 물 (2x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (10-35% EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 무색 오일 (140 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. NaOH (5 M 수성 0.3 mL)를 EtOH (4 mL) 중 조 잔류물 (80 mg, 0.19 mmol)의 부분에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 1 M 수성 HCl로 산성화시켰다 (pH 약 4). 혼합물을 EtOAc (3x 10 mL)로 추출하고, 유기물을 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 (3x 5 mL)으로 연화처리하고, 감압 하에 건조시켜 회백색 고체 (59 mg, 79%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 4.62 - 4.39 (m, 3H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 3.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 8H), 1.04 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LRMS (APCI+) m/z 406.5 [M+H]+.
115A 벤질 2-브로모-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (270 μL, 1.79 mmol)을 DMSO (7 mL) 중 중간체 104A (340 mg, 1.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, DMSO (7 mL) 중 벤질 브로마이드 (0.16 mL, 1.38 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x 25 mL)로 추출하였다. 유기부를 염수 (2x 25 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (10-80% EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여 무색 오일 (356 mg, 77%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.25 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 2H). LRMS m/z (APCI+) 337.1/339.1 [M+H]+.
하기 중간체 화합물을 중간체 21A와 유사한 방식으로 제조하였다. 반응 시간은 45분 내지 1시간 20분으로 다양하였으며, MWI에 의해 또는 통상적인 가열에 의해 가열하였다. 중간체 116D를 상응하는 피나콜 에스테르로부터 제조하였다.
표 18 - 스즈키-미야우라 절차 B를 통해 제조된 예비 실시예.
117A 벤질 2-[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
AcOH (0.03 mL, 0.53 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL) 중 중간체 116B (200 mg, 0.53 mmol) 및 모르폴린 (0.06 mL, 0.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (178 mg, 0.84 mmol)를 첨가하고, 실온에서 69시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3 (2x 10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 [EtOAc에 이어서 CH2Cl2] 중 0-40% (50:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH4OH)]에 의해 정제하여 황색 오일 (171 mg, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.22 (m, 4H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 11.0, 1.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.49 - 4.42 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 4H), 2.31 - 2.20 (m, 2H). LRMS m/z (APCI+) 452.4 [M+H]+.
하기 중간체 화합물을 중간체 117A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
표 19 - 환원성 아미노화 절차에 의해 제조된 예비 실시예.
119A 벤질 2-(2-플루오로-4-메틸술피닐페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
CH2Cl2 (10 mL) 중 mCPBA (124 mg, 0.55 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (10 mL) 중 중간체 116C (200 mg, 0.5 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 1시간 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (2x5 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 [CH2Cl2 중 10-30% (50:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH4OH)]에 의해 정제하여 무색 오일 (159 mg, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (dd, J = 7.9, 6.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 5.8, 4.5 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 2H). LRMS (APCI+) m/z 415.1 [M+H]+.
120A 벤질 2-[2-플루오로-4-(메틸술폰이미도일)페닐]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
(디아세톡시아이오도)벤젠 (404 mg, 1.25 mmol) 및 카르밤산암모늄 (78 mg, 1.0 mmol)을 MeOH (8 mL) 중 중간체 116C (200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 [CH2Cl2 중 0-30% (50:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH4OH)]에 의해 정제하여 무색 오일 (185 mg, 86%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 5.9, 4.4 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 2H). LRMS (APCI+) m/z 430.1 [M+H]+.
121A 에틸 2-(2-플루오로페닐)-6-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
탄소 상 수산화팔라듐 (20 중량% 로딩, 50% 물; 35 mg, 0.22 mmol)을 압력 튜브에서 EtOH (15 mL) 중 중간체 86A (650 mg, 1.64 mmol)의 용액에 첨가하고, 용기를 N2 (5x) 및 수소 (5x)로 연속적으로 퍼징한 다음, 수소 분위기 하에 40 psi 및 60℃의 온도에서 21시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOH (3x 10 mL) 및 CH2Cl2 (3x 10 mL)로 세척하면서 유리 마이크로섬유 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체 (390 mg, 78%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.07 (m, 2H), 5.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 4H), 4.10 - 3.81 (m, 3H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LRMS (APCI+) m/z 307.4 [M+H]+.
122A 2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산
탄소 상 수산화팔라듐 (20 중량% 로딩, 50% 물; 15 mg, 0.09 mmol)을 압력 튜브에서 EtOH (6 mL) 중 중간체 116D (117 mg, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 용기를 N2 (5x) 및 수소 (5x)로 연속적으로 퍼징한 다음, 수소 분위기 하에 40 psi에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOH (3x 5 mL) 및 CH2Cl2 (3x 5 mL)로 세척하면서 유리 마이크로섬유 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 회백색 고체 (80 mg, 90%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.61 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.8, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H). LRMS (APCI+) m/z 288.2 [M+H]+.
하기 중간체 화합물을 중간체 122A와 유사한 방식으로 제조하였다.
123A 에틸 (5R)-2-[2-플루오로-6-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
123B 에틸 (5R)-2-[6-플루오로-2-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-5-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
DIPEA (132 μL, 0.76 mmol) 및 (1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드 (92 mg, 0.68 mmol)를 DMSO (3 mL) 중 중간체 16B (200 mg, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하고, MWI에 의해 130℃에서 7시간 동안 가열하였다. 중간체 90E로의 유사한 후처리에 이어서 플래쉬 크로마토그래피 [이소-헥산 중 0-70% EtOAc (10% MeOH)]에 의한 정제로 1H NMR에 의한 123A:123B 위치이성질체의 ~6:4 혼합물을 수득하였으며, 이는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리할 수 없었고, 추가 정제 없이 사용하였다 (212 mg). LCMS (방법 A) m/z 403.3 [M+H]+ 1.12 (주요) 및 1.17 분 (부차).
124A 에틸 (5R)-2-[2-플루오로-6-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
124B 에틸 (5R)-2-[6-플루오로-2-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-5-메틸-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
중간체 123A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하여 1H NMR에 의해 124A:124B 위치이성질체의 ~64:36 혼합물을 수득하였으며, 이는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리할 수 없었고, 추가 정제 없이 사용하였다 (200 mg). LCMS (방법 A) m/z 403.7 [M+H]+ 1.11 분 (주요) 및 1.16 분 (부차).
125A 에틸 (5R)-2-[2-플루오로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
125B 에틸 (5R)-2-[6-플루오로-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트
중간체 123A에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-6% MeOH)에 의해 정제하여 1H NMR에 의해 125A:125B 위치이성질체의 ~62:38 혼합물을 수득하였으며, 이를 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리할 수 없었고, 추가 정제 없이 사용하였다 (118 mg). LCMS (방법 A) m/z 403.8 [M +H]+1.07분 (주요) 및 1.10분 (부차).
실시예
1. 2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
HATU (26.7 mg, 0.070 mmol), NEt3 (0.02 mL, 0.128 mmol), 및 (3S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (16.1 mg, 0.064 mmol)을 DMF (1 mL) 중 중간체 52A (18 mg, 0.064 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 염수 (1:1; 20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (100% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체 (27 mg, 82%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 5H), 7.33 - 7.10 (m, 4H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 5.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 2H). LRMS (APCI+) m/z 513.9 [M+H]+.
본 발명의 하기 화합물을 실시예 1의 화합물에 대해 기재된 아미드 커플링 절차에 의해 (3S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 또는 (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온을 사용하여 제조하였다.
표 20 - 아미드 커플링 절차 A에 의해 제조된 실시예 화합물
5. N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5,5-디메틸-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]옥사진-3 카르복스아미드
DIPEA (63 μL, 0.362 mmol)를 DMF (1.2 mL) 중 (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (51 mg, 0.190 mmol) 및 중간체 34A (53 mg, 0.181 mmol)의 용액에 첨가하고, 3분 동안 교반한 다음, HATU (76 mg, 0.199 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 생성된 침전물을 물 (3x 5 mL)로 세척하면서 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 60-100% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체 (70 mg, 71%)를 수득하였다. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 4H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (td, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 5.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.24 (dq, J = 10.1, 6.6 Hz, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.58 (d, J = 11.6 Hz, 6H). LRMS (APCI+) m/z 542.4 [M+H]+ .
본 발명의 하기 화합물을 실시예 5의 화합물에 대해 기재된 아미드 커플링 절차에 의해 제조하였다. 실시예 14를 물 중 30-100% CH3CN (0.2% v/v NH3)의 단계 구배로 정제용 HPLC (방법 1)에 의해 추가로 정제하였다.
표 21 - 아미드 커플링 절차 B에 의해 제조된 실시예 화합물
15. 2-[6-(시클로프로필아미노)피리딘-3-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
THF:MeOH (1:1; 6 mL) 중 중간체 30C (47 mg, 0.14 mmol) 및 LiOH (1.0 M 수성; 2.29 mL, 2.29 mmol)의 용액을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DMF (1 mL) 중에 현탁시키고, NEt3(0.04 mL, 0.25 mmol) 및 HATU (48.1 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (34.1 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 염수 (각각 10 mL)로 희석하고, EtOAc (3x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (3x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 [CH2Cl2 중 0-100% (EtOH:CH2Cl2:NH4OH; 50:8:1)]에 의해 정제하여 백색 고체 (27 mg, 34%)를 수득하였다. 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (ddd, J = 10.3, 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 5H), 7.31 (td, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 1.32 - 1.18 (m, 1H), 0.78 - 0.57 (m, 2H), 0.42 (d, J = 4.2 Hz, 2H). LRMS (APCI+) m/z 551.6 [M+H]+
하기 화합물을 실시예 15의 화합물에 대해 기재된 아미드 커플링 절차에 의해 제조하였다. 절차는 DIPEA를 NEt3로 대체함으로써 변형될 수 있다.
표 22 - 아미드 커플링 절차 C에 의해 제조된 화합물.
21. N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
NEt3(59 μL, 0.42 mmol), HATU (78 mg, 0.21 mmol)에 이어서 (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (55 mg, 0.21 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중 중간체 45B (54 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 침전물을 CH2Cl2로 용해시키고, 진공 하에 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체 (81 mg, 76%)를 수득하였다. LCMS (방법 C) m/z 514.4 [M+H]+ 3.76 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 4H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.17 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 5.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 2H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H).
하기 화합물을 실시예 21의 화합물에 대해 기재된 아미드 커플링 절차에 의해 제조하였다. 절차는 40℃에서 ≥ 1시간 동안, 또는 실온에서 밤새 수행될 수 있다.
표 23 - 아미드 커플링 절차 D에 의해 제조된 화합물
24. (5R)-2-(2-플루오로페닐)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
NEt3 (47 μL, 0.34 mmol), HATU (63 mg, 0.17 mmol)에 이어서 (3S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (40 mg, 0.16 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중 조 중간체 43A (44 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 염수 (5x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 ( CH2Cl2 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체 (61 mg, 74%)를 수득하였다. LCMS (방법 C) m/z 510.4 [M+H]+ 3.91 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 4H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 5.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
하기 화합물을 실시예 24의 화합물에 대해 기재된 아미드 커플링 절차에 의해 제조하였다.
표 24 - 아미드 커플링 절차 E에 의해 제조된 화합물
42. 2-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
NEt3 (54 μL, 0.39 mmol), HATU (71 mg, 0.19 mmol)에 이어서 (3S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (46 mg, 0.19 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중 조 중간체 55B (51 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (71 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 생성된 침전물을 여과하고, EtOAc (30 mL) 중에 용해시키고, 염수 (3x 20 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체 (14 mg, 13%)를 수득하였다. LCMS (방법 C) m/z 511.4 [M+H]+ 3.47 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 4H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 5.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
43. 2-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
실시예 42에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. LCMS (방법 C) m/z 529.4 [M+H]+ 3.51 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 5.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
44. 2-[6-(시클로프로필아미노)-2-플루오로피리딘-3-일]-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
NEt3 (84 μL, 0.60 mmol), HATU (110 mg, 0.29 mmol)에 이어서 (3S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (72 mg, 0.29 mmol)을 DMF (2.65 mL) 중 조 중간체 55B (92 mg, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 NEt3 (84 μL, 0.60 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (110 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 실시예 21의 화합물에 대해 기재된 것과 유사한 후처리 및 정제로 회백색 고체 (89 mg, 54%)를 수득하였다. LCMS (방법 C) m/z 552.4 [M+H]+ 3.72 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 4H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.44 - 6.39 (m, 1H), 5.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.46 - 0.38 (m, 2H).
45. 2-시클로프로필-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
NEt3 (39 μL, 0.28 mmol), HATU (51 mg, 0.14 mmol)에 이어서 (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (36 mg, 0.14 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중 조 중간체 56A (28 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 HATU (26 mg, 0.07 mmol) 및 NEt3 (39 μL, 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실시예 1의 화합물에 대해 기재된 것과 유사한 후처리 및 정제로 백색 고체 (37 mg, 57%)를 수득하였다. LCMS (방법 C) m/z 460.4 [M+H]+ 3.35 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.49 - 5.43 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 0.82 - 0.70 (m, 4H).
48. (5R)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
MeOH:THF (1:1; 4 mL) 중 중간체 65A (178 mg, 0.56 mmol) 및 1.5 M 수성 LiOH (1.87 mL, 2.8 mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 약 7로 산성화시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 오렌지색 오일 (162 mg, 정량적)을 수득하였다. 조 잔류물의 일부 (81 mg, 0.28 mmol)를 DMF (3 mL)에 용해시키고, NEt3 (89 μL, 0.64 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.3 mmol)를 첨가한 후, (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (75 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, 생성된 침전물을 물 (100 mL)로 세척하면서 여과에 의해 단리하였다. 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0에서 6% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체 (115 mg, 73%)를 수득하였다. LCMS (방법 C) m/z 541.4 [M+H]+ 3.69 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.2 H, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 5H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
하기 화합물을 실시예 48의 화합물에 대해 기재된 아미드 커플링 절차에 의해 제조하였다. 절차는 40℃에서 또는 실온에서 ≥ 1시간 동안 수행될 수 있다.
표 25 - 아미드 커플링 절차 F에 의해 제조된 실시예 화합물
하기 화합물을 실시예 48의 화합물에 대해 기재된 아미드 커플링 절차에 의해 제조하고, 나타낸 바와 같이 HPLC/SFC에 의해 추가로 정제하였다.
표 26 - 아미드 커플링 절차 F에 의해 제조된 실시예 화합물
77. (5R)-5-메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
MeOH:THF (1:1; 4 mL) 중 중간체 16C (171 mg, 0.56 mmol) 및 1.5 M 수성 LiOH (2 mL, 3 mmol)의 용액을 40℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl (3.2 mL, 3.2 mmol)을 사용하여 pH 약 약 7로 산성화시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 DMF (3 mL)에 용해시키고, HATU (213 mg, 0.56 mmol) 및 NEt3 (234 μL, 1.68 mmol)를 첨가한 후, (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (151 mg, 0.56 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (3x50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0에서 5% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체 (140 mg, 45%)를 수득하였다. LCMS (방법 C) m/z 525.4 [M+H]+ 2.10 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 4H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
하기 화합물을 실시예 77의 화합물에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 실시예 80을 추가로 역상 크로마토그래피 [물 (0.1% 포름산) 중 15-50% MeCN (0.1% 포름산)]에 의해 정제하였다. 실시예 81, 82 및 83의 제조를 위해, 6 당량의 NEt3를 아미드 커플링 단계에 사용하고, 추가의 정제를 역상 크로마토그래피 [물 (0.1% 포름산) 중 15-50% MeCN (0.1% 포름산)]에 의해 수행하였다.
표 27 - 아미드 커플링 절차 G에 의한 실시예 화합물
84. (5R)-2-(1-에틸피라졸-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
MeOH:THF (1:1; 2 mL) 중 중간체 65J (88 mg, 0.197 mmol) 및 1.5 M 수성 LiOH (0.657 mL, 0.985 mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 1.5 M 수성 LiOH (0.131 mL, 0.197 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 밤새 가열한 다음, 1.5 M 수성 LiOH (0.131 mL, 0.197 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 시트르산을 사용하여 pH 약 7로 중화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물 (54 mg, 0.197 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시키고, NEt3 (62 μL, 0.44 mmol) 및 HATU (80 mg, 0.21 mmol)를 첨가한 후, (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (53 mg, 0.197 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 NEt3 (62 μL, 0.44 mmol) 및 HATU (80 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실시예 48과 유사한 후처리 및 정제에 이어서 키랄 SFC 방법 1 [55% EtOH (0.1% NH3)]에 의한 추가 정제로 백색 고체 (59 mg, 56%)를 수득하였다. LCMS (방법 C) m/z (방법 C) 528.4 [M+H]+ 3.48 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 5.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 4H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
85. (5R)-2-[6-(2-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-3-일]-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
MeOH:THF (1:1; 4 mL) 중 중간체 69D (103 mg, 0.29 mmol) 및 1.5 M 수성 LiOH (0.96 mL, 1.44 mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 약 7로 산성화시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 DMF (3 mL)에 용해시키고, HATU (116 mg, 0.31 mmol) 및 NEt3 (91 μL, 0.65 mmol)를 첨가한 후, (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (77 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, 생성된 침전물을 물 (100 mL)로 세척하면서 여과에 의해 단리하였다. 단리된 고체를 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-7% MeOH)에 이어서 역상 칼럼 크로마토그래피 [물 (0.1% 포름산) 중 10-40% MeCN (0.1% 포름산)]에 의해 정제하였다. 조 생성물을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)로 세척하고, 상 분리기에 통과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 MeCN (2 mL)에 녹이고, 감압 (3x) 하에 농축시켜 오렌지색 고체 (15 mg, 9%)를 수득하였다. LCMS (방법 C) m/z 583.5 [M+H]+ 2.28 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 5H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 5.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.09 (s, 6H).
86. (5R)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
MeOH:THF (1:1; 3 mL) 중 중간체 90G (58 mg, 0.151 mmol) 및 1.5 M 수성 LiOH (1.5 mL, 2.25 mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 약 7로 산성화시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 DMF (3 mL)에 용해시키고, HATU (57 mg, 0.151 mmol) 및 NEt3 (63 μL, 0.453 mmol)를 첨가한 후, (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (41 mg, 0.151 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 이온 교환 크로마토그래피 (SCX-2, MeOH로 용리, 이어서 MeOH 중 ~2 N NH3로 생성물 용리)에 이어서 칼럼 크로마토그래피 [CH2Cl2 중 0-5% MeOH (0.7 N NH3)]에 의해 정제하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 [물 (0.1% 포름산) 중 15-70% MeCN (0.1% 포름산)]에 의해 추가로 정제하여 백색 고체 (7 mg, 8% 수율)를 수득하였다. LCMS (방법 C) m/z 608.4 [M+H]+ 2.23 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 6H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.79 - 4.75 (m, 1H), 4.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.55 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
87. (5S)-5-메틸-N-[(3R)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
HPLC 방법 2 (물 중 15-100% MeCN, 0.1% 포름산 함유)를 사용하여 역상 칼럼 크로마토그래피 대신에 HPLC에 의해 정제한 것을 제외하고는 실시예 86의 화합물과 유사한 절차에 의해 제조하였다. LCMS (방법 A) m/z 608.6 [M+H]+ 1.00 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 6H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.79 - 4.75 (m, 1H), 4.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.55 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
88. (5R)-2-[2-플루오로-6-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-피리딜]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
89. (5R)-2-[6-플루오로-2-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
MeOH:THF (1:1; 4 mL) 중 중간체 124A/124B (199 mg, 0.50 mmol) 및 1.5 M 수성 LiOH (1.7 mL, 2.6 mmol)의 용액을 50℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 약 7로 산성화시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, NEt3 (136 μL, 0.98 mmol) 및 HATU (186 mg, 0.49 mmol)를 첨가하고, 이어서 (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (131 mg, 0.49 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 생성된 침전물을 물 (100 mL)로 세척하면서 여과에 의해 단리하였다. 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0에서 6% MeOH)에 의해 정제하고, 이어서 HPLC 방법 2 (물 중 33-100% MeCN, 0.1% NH3 함유, 16분 실행 시간)에 의해 정제하여 실시예 88 (제1 용리 위치이성질체) 및 실시예 89 (제2 용리 위치이성질체)를 수득하였다.
실시예 88: 백색 고체 (67 mg, 20%). LCMS (방법 C) m/z 626.5 [M+H]+ 3.6 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 10.92 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 4H), 7.30 (ddd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.21 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 89: 백색 고체 (37 mg, 11%). LCMS (방법 C) m/z 626.5 [M+H]+ 3.78 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 10.92 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 5H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
90. (5R)-2-[2-플루오로-6-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
중간체 123A/123B (212 mg, 0.53 mmol)로부터 실시예 88의 화합물에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. HPLC 방법 3 (물 중 25-100% MeCN, 0.1% NH3 함유)에 의해 정제하여 실시예 90 (제1 용리 위치이성질체)을 백색 고체 (71 mg, 22%)로서 수득하였다. LCMS (방법 C) m/z 626.5 [M+H]+ 3.63 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.91 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.50 - 7.40 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 2H), 3.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
91. (5R)-2-[2-플루오로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일]-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
중간체 125A/125B (118 mg, 0.29 mmol)로부터 실시예 88의 화합물에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. HPLC 방법 2 (물 중 30-100% MeCN, 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하여 실시예 91 (제1 용리 위치이성질체)을 백색 고체 (18 mg, 10%)로서 수득하였다. LCMS (방법 C) m/z 626.5 [M+H]+ 3.53 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 10.92 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 4H), 7.30 (ddd, J = 8.1, 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.70 (s, 4H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 4.11 (s, 4H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
92. (5R)-5-메틸-2-[4-메틸-6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
MeOH:THF (1:1; 2 mL) 중 중간체 69E (68 mg, 0.15 mmol) 및 1.5 M 수성 LiOH (0.51 mL, 0.77 mmol)의 용액을 50℃에서 90시간 동안 가열하였다. 추가의 1.5 M 수성 LiOH (0.51 mL, 0.77 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고, NEt3 (50 μL, 0.36 mmol) 및 (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (32 mg, 0.12 mmol)에 이어서 HATU (48 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, AcOH를 사용하여 pH 약 4로 산성화시키고, 이온 교환 크로마토그래피 (2 g SCX-2 카트리지, 물, 메탄올로 세척한 다음, MeOH 중 7 N NH3으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0에서 5% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체 (19 mg, 22%)를 수득하였다. LCMS (방법 C) m/z 582.6 [M+H]+ 2.38 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 4H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.24 - 6.21 (m, 1H), 6.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.12 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 6H).
93. (5R)-5-메틸-2-[2-메틸-6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
실시예 92의 화합물에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. LCMS (방법 C) m/z 582.5 [M+H]+ 2.38분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.91 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 4H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.22 - 6.17 (m, 2H), 5.33 (d, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.14 (s, 4H), 1.58 - 1.52 (m, 3H), 1.13 (dd, J = 6.4, 1.4 Hz, 6H).
94. (5S)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
MeOH:THF (1:1; 3 mL) 중 중간체 91B (116 mg, 0.30 mmol) 및 1.5 M 수성 LiOH (2.1 mL, 3.0 mmol)의 용액을 50℃에서 64시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 DMF (2 mL)에 용해시키고, Et3N (85 μl, 0.61 mmol) 및 (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (71 mg, 0.2 mmol)을 첨가한 후, HATU (81 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물 (2x10 mL)로 세척한 후, 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0 내지 6% MeOH)에 의해 정제하였다. 수성 여과물을 AcOH를 사용하여 pH 약 4로 산성화시킨 다음, 이온 교환 크로마토그래피 (2 g SCX-2 카트리지, 물, 메탄올로 세척한 다음, MeOH 중 7 N NH3으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0에서 5% MeOH)에 의해 정제하여 회백색 고체 (47 mg, 39%)를 수득하였다. LCMS (방법 C) m/z 608.5 [M+H]+ 2.31 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.94 (s, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 5H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
95. (5R)-2-아닐리노-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
MeOH:THF (1:1; 2 mL) 중 중간체 72A (150 mg, 0.50 mmol) 및 1.5 M 수성 LiOH (0.33 mL, 0.50 mmol)의 용액을 50℃에서 ~3일 동안 가열하였다. 추가의 LiOH (1.5 M 수성, 0.33 mL, 0.50 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 시트르산을 사용하여 pH 약 7로 중화시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고체 (136 mg, 정량적)를 수득하였다. 조 잔류물의 일부 (82 mg, 0.30 mmol)를 DMF (2.5 mL)에 용해시키고, HATU (122 mg, 0.32 mmol) 및 NEt3 (95 μL, 0.68 mmol)를 첨가한 후, (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (81 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실시예 48과 유사한 후처리 및 정제로 백색 고체 (31 mg, 19%)를 수득하였다. LCMS (방법 C) m/z 525.3 [M+H]+ 4.96 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 5H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 5.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
하기 화합물을 실시예 95의 화합물에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 실시예 96 및 97을 역상 크로마토그래피 [물 (0.1% 포름산) 중 35-65% MeCN (0.1% 포름산)]에 의한 추가의 정제에 적용하였다.
표 28 - 실시예 화합물
하기 화합물을 실시예 1의 화합물에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. DIPEA를 NEt3 대신에 사용하였다.
표 29 - 아미드 커플링 절차 A에 의해 제조된 화합물
하기 화합물을 실시예 5의 화합물에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 실시예 107을 SFC 방법 1 (25:75% MeOH/CO2)에 의한 추가의 정제에 적용하였다. 명시되지 않는 한, 1H NMR을 400 MHz 분광계 상에서 DMSO-d6 중에서 수행하였다. LRMS는 달리 명시되지 않는 한 APCI 이온 공급원으로 수행하였다.
표 30 - 아미드 커플링 절차 B에 의해 제조된 화합물.
164. 6-(디에틸아미노메틸)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
NaOH (5 M 수용액, 180 μL, 0.89 mmol)를 EtOH (4 mL) 중 중간체 97F (42 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 약 4로 산성화시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 직접 후속 반응에 사용하였다. 잔류물을 DMF (2 mL) 중에 현탁시키고, DIPEA (39 μL, 0.22 mmol) 및 HATU (47 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (39 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실시예 15의 화합물에 대해 기재된 것과 유사한 후처리 및 정제로 백색 고체 (49 mg, 73%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 0.5H), 10.95 (s, 0.5H), 7.99 - 7.82 (m, 1H), 7.68 - 7.21 (m, 9H), 7.21 - 7.04 (m, 3H), 5.51 - 5.30 (m, 1H), 4.79 - 4.57 (m, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 1H), 1.07 - 0.86 (m, 6H). LRMS (APCI+) m/z 599.8 [M+H]+ .
하기 화합물을 실시예 164의 화합물에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 실시예 172를 정제용 SFC 방법 2 [10-90% CO2/MeOH (0.2% v/v NH3)]에 의해 추가로 정제하였다. 실시예 173을 정제용 HPLC 방법 1 (물 중 10-100% CH3CN, 0.2% v/v 포름산 함유)에 의해 추가로 정제하였다.
표 31 - 실시예 화합물
174. 6-[[벤질(에틸)아미노]메틸]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
NaOH (5 M 수성 용액., 370 μL, 1.83 mmol)를 EtOH (5 mL) 중 중간체 97H (100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 약 4로 산성화시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 직접 후속 반응에 사용하였다. 잔류물을 DMF (3 mL) 중에 현탁시키고, DIPEA (80 μL, 0.46 mmol) 및 HATU (96 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (62 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 생성된 침전물을 물 (2x 5 mL)로 세척하면서 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 CH2Cl2 (20 mL) 중에 용해시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 [CH2Cl2 중 20-60% (EtOH:CH2Cl2:NH4OH; 50:8:1)]에 의해 정제하여 백색 고체 (58 mg, 38%)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.7, 6.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.27 (m, 6H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 5.36 (dd, J = 7.7, 2.9 Hz, 1H), 4.72 (dt, J = 10.1, 4.3 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.7, 7.8 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 2.78 (s, 1H), 1.00 (td, J = 7.0, 5.5 Hz, 3H). LRMS (APCI+) m/z 660.7 [M+H]+.
하기 화합물을 실시예 174의 화합물에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 실시예 185를 정제용 HPLC 방법 4 [50:50 MeCN: 물 (0.1% v/v 포름산)]에 의해 추가로 정제하였다.
표 32 - 실시예 화합물
하기 화합물을 키랄 HPLC 또는 SFC에 의한 분해에 의해 단일 부분입체이성질체로서 제조하고, 미지의 절대 입체화학의 단일 부분입체이성질체로서 단리하였다.
실시예 188-1, 188-2, 189-1 및 189-2를 실시예 5의 화합물에 대해 기재된 아미드 커플링 절차와 함께 기재된 키랄 HPLC/SFC 방법에 의한 분해에 의해 제조하였다. 실시예 190-1, 190-2, 191-1 및 191-2를 5 당량 NEt3을 사용하여 실온에서 1시간 동안 실시예 21의 화합물에 대해 기재된 아미드 커플링 절차와 함께 기재된 키랄 HPLC 방법에 의한 분해에 의해 제조하였다. 이들 화합물의 입체화학적 배위는 R* 또는 S*로서 지정되었고, 임의로 정의된 입체중심은 별표로 표시된다. 기재된 분석 조건 하에 각각의 분해된 부분입체이성질체에 대한 체류 시간은 tR에 의해 표시된다.
표 33 - 부분입체이성질체의 분해
표 34 - 단일 부분입체이성질체로서 제조된 실시예
192. 6-(에틸아미노메틸)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
NaOH (5 M 수성 0.69 mL, 3.45 mmol)를 EtOH (8 mL) 중 중간체 97E (150 mg, 0.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시, 혼합물을 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 약 4로 산성화시킨 다음, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 DMF (9 mL) 중에 용해시키고, (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (349 mg, 1.3 mmol) 및 DIPEA (150 μL, 0.86 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. HATU (181 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2x 5 ml)로 세척하면서 여과하였다. 물 (30 mL)을 여과물에 첨가하였으며, 이를 EtOAc (3x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (2x 10 ml) 및 염수 (3x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 [CH2Cl2 중 35-80% (50:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH4OH)]에 의해 정제하여 백색 고체 (112 mg, 46%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.22 (m, 10H), 7.22 - 7.07 (m, 3H), 5.36 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 12.4, 6.9 Hz, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 5H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 4H). LRMS (APCI+) m/z 571.2 [M+H]+.
193. 2-(2-플루오로-4-메틸술파닐페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
194. 2-(2-플루오로-4-메틸술피닐페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
탄소 상 수산화팔라듐 (20 중량%, 50% 물, 14 mg, 0.09 mmol)을 압력 튜브에서 EtOH (8 mL) 중 중간체 119A (150 mg, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하고, 용기를 N2 (5x) 및 수소 (5x)로 연속적으로 퍼징한 다음, 수소 분위기 하에 40 psi에서 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 수소 분위기 하에 40 psi에서 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOH (3x 5 mL) 및 CH2Cl2 (3x 5 mL)로 세척하면서 유리 마이크로섬유 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. EtOH (8 mL) 및 NaOH (5 M 수성 0.36 mL, 2.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. EtOH를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시키고, (3:1 CHCl3:iPrOH; 3x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 2-(2-플루오로-4-메틸술피닐페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산 및 2-(2-플루오로-4-메틸술파닐페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산의 혼합물을 수득하였으며 (89 mg), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
조 혼합물 (89 mg)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, DIPEA (96 μL, 0.55 mmol) 및 HATU (115mg, 0.302 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (74 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실시예 5의 화합물에 대해 기재된 것과 유사한 후처리 및 정제에 이어서 플래쉬 크로마토그래피 [CH2Cl2 중 10-70% (50:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH4OH)]에 의해 정제하여 제1 실시예 193 (30 mg)에 이어서 실시예 194 (33 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 193. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 1H), 7.61 - 7.23 (m, 8H), 7.18 - 7.00 (m, 3H), 5.37 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.59 (m, 2H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39 - 2.28 (m, 2H). LRMS (APCI+) m/z 560.5 [M+H]+.
실시예 194. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.38 (m, 9H), 7.30 (td, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 1H), 5.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.42 - 2.27 (m, 2H). LRMS (APCI+) m/z 576.5 [M+H] +.
195. 2-브로모-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
196. 2-(2,6-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
2,6-디플루오로페닐보론산 (1148 mg, 7.27 mmol), CsF (884 mg, 5.82 mmol), XPhos Pd G2 (229 mg, 0.290 mmol) 및 중간체 9A (400 mg, 1.45 mmol)를 바이알에서 합하고, 이를 마개를 막고, N2 (3x)로 폭기하였다. 둘 다 N2로 탈기된 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1,4-디옥산을 감압 하에 제거하였다. 중간체 74A와 유사한 후처리 및 정제로 에틸 2-(2,6-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트 및 에틸 2-브로모-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실레이트의 혼합물 (178 mg)을 수득하였으며, 이를 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리할 수 없었고, 추가 정제 없이 사용하였다. 혼합물을 EtOH (5 mL) 중에 용해시키고, NaOH (5 M 수용액, 0.59 mL, 2.95 mmol)를 첨가한 다음, 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 중간체 34A와 유사한 후처리로 2-(2,6-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산 및 2-브로모-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산의 조 혼합물 (180 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 조 혼합물의 일부 (77 mg)를 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고, DIPEA (96 μL, 0.55 mmol) 및 HATU (115mg, 0.302 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (74 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 ~72시간 동안 교반하였다. 실시예 5의 화합물에 대해 기재된 것과 유사한 후처리 및 정제에 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 50-70% EtOAc)에 의해 정제하여 제1 실시예 195 (36 mg)에 이어서 실시예 196 (58 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 195. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 5H), 7.33 (td, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 5.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 2H). LRMS (APCI+) m/z 487.2 / 499.2 [M+H]+ .
실시예 196. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.37 (m, 7H), 7.29 (td, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.14 - 6.95 (m, 3H), 5.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 2H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H). LRMS (APCI+) m/z 531.4 [M+H]+.
200. (5R)-2-[4-(디메틸술파모일)-2-플루오로페닐]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드
DIPEA (91 μL 0.522 mmol)를 DMF (3 mL) 중 중간체 103D (100 mg, 0.261 mmol), (3S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-2-온 (74 mg, 0.274 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3분 동안 교반하였다. HATU (109 mg, 0.287 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (15 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (2x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 1 M 수성 HCl (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 백색 고체 (116 mg, 70%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LRMS (ESI+) m/z 635.0 [M+H]+.
하기 화합물을 실시예 200의 화합물에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
표 35 - 실시예
하기 화합물을 실시예 5의 화합물에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 203: 염의 제조
히드로클로라이드 염의 제조: 절차 1
1,4-디옥산 중 4 M HCl 용액 (3 당량)을 1,4-디옥산 중 화합물의 용액 (15-30 vol)에 첨가하였다. 혼합물을 최대 1시간 동안 또는 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 차가운 (0℃) 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다.
히드로클로라이드 염의 제조: 절차 2
1,4-디옥산 중 4 M HCl 용액 (1 당량)을 THF (30 vol) 중 화합물의 용액에 50℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 차가운 (0℃) 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다.
다른 염의 제조: 절차 3
실시예 106ㆍBSA, 106ㆍH2SO4, 106ㆍMSA, 106ㆍpTSA를 하기 방법에 의해 제조하였다. THF 중 산의 1 M 용액 (1.1 당량)을 THF (30 vol) 중 실시예 106의 용액에 50℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시켰다. 실시예 106ㆍH2SO4의 경우, 고체가 침전되었고, 이를 여과하고, 차가운 (0℃) 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 실시예 106ㆍBSA의 경우, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (3x 5 mL)로 연화처리하고, 감압 하에 건조시켰다. 실시예 106ㆍMSA의 경우, 산성 용액에 EtOAc를 첨가하여 침전물을 수득하였으며, 이를 여과하고, 차가운 (0℃) 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 실시예 106ㆍpTSA의 경우, EtOAc (~20 mL)를 첨가하고, 형성된 침전물을 수집하고, EtOAc로 세척하고, 폐기하였다 (~2 mg). 여과물을 ~5 mL의 부피로 농축시키고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (3x 5 mL)로 연화처리하고, 감압 하에 건조시켰다.
실시예 204: 시험관내 효능
화합물을 하기 프로토콜에 따라 RSV 플라크 감소 검정에 적용하였다.
플라크 감소 검정.
Hep-G2 세포 (ECACC, 85011430)를 플라스크에서 계대배양하고, 24-웰 플레이트에 항생제를 함유하고 10% FBS로 보충된 DMEM 중에 시딩하였다. 접종 및 후속 인큐베이션 동안, 세포를 2% FBS를 함유하는 DMEM 중에서 배양하였다. 100 플라크 형성 단위/웰의 RSV (RSV A2 ECACC, 0709161v)를 화합물의 8개의 연속 희석물과 혼합하였다. 후속적으로, 100 μL의 바이러스/화합물 혼합물을 융합 Hep-G2 세포 단층에 첨가하였다. 세포 및 바이러스/화합물 혼합물을 37℃에서 가습 5% CO2 인큐베이터에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 접종물을 제거하고, 화합물 희석물을 함유하는 오버레이 (2% FBS 및 0.8% CMC를 함유하는 DMEM) 1 mL를 첨가하였다. 세포를 37℃에서 가습 5% CO2 인큐베이터에서 2일 동안 인큐베이션하였다.
세포를 PBS로 세척한 후, 75/25% v/v EtOH/MeOH를 3분 동안 첨가하였다. 고정제를 제거하고, 플레이트를 PBS로 세척하였다. 사전-적정된 양의 1차 항체를 200 μL PBS/2% 분유 중에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBS/0.05% 트윈20(Tween20)으로의 3회 세척 후, 200 μL PBS/2% 분유 중 토끼 항-염소 양고추냉이 퍼옥시다제를 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. PBS/0.05% 트윈20으로 3회 세척 단계 후, 200 μL 즉시-사용가능 트루블루(TrueBlue)를 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10-15분 동안 인큐베이션한 후, 물로 세척하였다. 물을 제거한 후, 플레이트를 암실에서 공기-건조시켰다.
면역염색된 플라크를 계수하기 위한 바이오스팟(BioSpot) 분석 소프트웨어 (비로스팟(virospots))가 장착된 이뮤노스팟(Immunospot) S6 마크로 분석기를 사용하여 플레이트를 스캐닝하고 분석하였다. 플라크 카운트를 사용하여 RSV에 대한 바이러스 대조군 웰에서의 플라크 카운트의 평균 대비 % 감염을 계산하였다. EC50 값은 닷매틱스(Dotmatics)에서 가변 기울기를 갖는 4-파라미터 비선형 회귀로 피팅된 억제 곡선의 내삽에 의해, 각각 신호의 50% 감소로서 계산하였다. 달리 나타내지 않는 한, 플라크 EC50 및 세포 독성 CC50 값은 적어도 2개의 실험의 평균이고, 수치는 정수 단위로 반올림된다.
결과
실시예 205: 시험관내 약동학
화합물을 하기 검정에 적용하여 간 마이크로솜 안정성 및 간세포 안정성을 조사하였다.
마이크로솜 인큐베이션: 실험 절차
풀링된 간 마이크로솜을 신용할 수 있는 상업적 공급업체로부터 구입하고, 사용 전에 -80℃에서 저장하였다. 마이크로솜 (최종 단백질 농도 0.5 mg/mL), 0.1 M 포스페이트 완충제 pH 7.4 및 시험 화합물 (최종 기질 농도 1 μM; 최종 DMSO 농도 0.25%)을 37℃에서 사전-인큐베이션한 후, NADPH (최종 농도 1 mM)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 최종 인큐베이션 부피는 50 μL였다. 시험되는 각각의 화합물에 대해, NADPH 대신에 0.1 M 포스페이트 완충제 pH 7.4를 첨가한 대조군 (마이너스 NADPH) 인큐베이션을 포함시켰다. 2종의 대조군 화합물을 각각의 종에 포함시켰다. 모든 인큐베이션은 각각의 시험 화합물에 대해 단독으로 수행하였다. 각각의 화합물을 0, 5, 15, 30 및 45분 동안 인큐베이션하였다. 대조군 (마이너스 NADPH)을 단지 45분 동안 인큐베이션하였다. 배양물을 적절한 시점에 1:3 비로 아세토니트릴 내로 옮김으로써 반응을 정지시켰다. 종결 플레이트를 3,000 rpm에서 20분 동안 4℃에서 원심분리하여 단백질을 침전시켰다. 단백질 침전 후, 샘플 상청액을 4개 이하의 화합물의 카세트에서 합하고, 내부 표준을 첨가하고, 샘플을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 시간에 대한 ln 피크 면적 비 (화합물 피크 면적/내부 표준 피크 면적)의 플롯으로부터, 선의 구배를 결정하였다. 후속적으로, 반감기 (t1/2) 및 고유 클리어런스 (CLint)를 계산하였다. 검정 조건 하에 낮은 클리어런스 (45분에 >80% 잔류)를 갖는 화합물은 t1/2 >140분으로 표시된다.
간세포 인큐베이션: 실험 절차
동결보존된 풀링된 간세포를 신용할 수 있는 상업적 공급업체로부터 구입하고, 사용 전에 액체 질소 중에 저장하였다. 2 mM L-글루타민 및 25 mM HEPES로 보충된 윌리암스(Williams) E 배지 및 시험 화합물 (최종 기질 농도 3 μM; 최종 DMSO 농도 0.25%)을 37℃에서 사전-인큐베이션한 후, 동결보존된 간세포의 현탁액 (2 mM L-글루타민 및 25 mM HEPES로 보충된 윌리암스 E 배지 중 최종 세포 밀도 0.5 x 106 생존 세포/mL)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 최종 인큐베이션 부피는 500 μL이다. 2종의 대조군 화합물을 적절한 비히클 대조군과 함께 각각의 종에 포함시켰다. 50 μL의 배양물을 적절한 시점에 내부 표준을 함유하는 100 μL 아세토니트릴로 옮김으로써 반응을 정지시켰다. 샘플을 60분 실험의 과정에 걸쳐 6개의 시점 (0, 5, 15, 30, 45 및 60분)에 제거하였다. 종결 플레이트를 30분 동안 4℃에서 2500 rpm으로 원심분리하여 단백질을 침전시켰다. 단백질 침전 후, 샘플 상청액을 4종 이하의 화합물의 카세트에서 합하고, 일반적 LC-MS/MS 조건을 사용하여 분석하였다. 시간에 대한 ln 피크 면적 비 (화합물 피크 면적/내부 표준 피크 면적)의 플롯으로부터, 선의 구배를 결정하였다. 후속적으로, 반감기 (t1/2) 및 고유 클리어런스 (CLint)를 계산하였다. 검정 조건 하에 낮은 클리어런스 (60분에 >80% 잔류)를 갖는 화합물은 t1/2 >186분으로 표시된다.
결과
실시예 206: 생체내 약동학
화합물의 약동학을 1 mg/kg (IV) 및 10 mg/kg (PO)의 용량으로 래트에서 생체내 연구하였다.
래트 약동학
방법
경정맥 캐뉼라를 사용하여 외과적으로 준비된 수컷 래트 [스프라그 돌리(Sprague Dawley)(SD)]를 정맥내 투여 (IV; n=3; 1 mg/kg) 또는 경구 투여 (PO; n=3; 10 mg/kg)를 통해 실험 화합물로 처리하였다. 화합물을 40:60 디메틸아세트아미드:염수 중 용액 (IV 투여) 및 물 중 10% DMSO, 10% 크레마포르의 용액 (80%)(PO 투여)으로서 제제화하였다. 동물을 임의의 명백한 임상 징후 또는 증상에 대해 관찰하였다. 연속 혈액 샘플을 화합물의 IV 투여 0.02, 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 후, 및 화합물의 경구 투여 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 후에 캐뉼라를 통해 수집하고, 혈장을 원심분리에 의해 제조하고, -80℃에서 즉시 저장하였다. 샘플을 후속적으로 해동시키고, 아세토니트릴을 사용한 단백질 침전에 의한 분석을 위해 제조하고, 매트릭스-매칭된 보정 곡선을 사용하여 전기분무 이온화를 사용하는 탠덤 LCMS에 의해 분석하였다. PK 파라미터를 생성된 데이터로부터 계산하였다.
결과
실시예 207: 수성 제제
실시예 1의 화합물을 하기 절차에 따라 pH 4의 30% w/v 캡티솔 (즉, 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린) 중의 용액으로서 제제화하였다.
요구량의 캡티솔을 적합한 용기 내로 칭량하고, 물의 최종 부피의 대략 80%를 첨가하고, 용액이 형성될 때까지 자기 교반함으로써 30% w/v 캡티솔 (즉, 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린)의 담체를 제조하였다. 이어서 담체를 물을 사용하여 일정 부피가 되게 만들었다.
실시예 1의 화합물의 수용액을, 화합물 175 mg을 적합한 용기에 칭량하고, 요구되는 부피의 담체의 대략 80%를 첨가함으로써 제조하였다. 염산의 수용액을 사용하여, pH를 pH2로 조정하고, 생성된 혼합물을 용액이 형성될 때까지 자기 교반하였다. 이어서 제제를 담체를 사용하여 일정 부피로 만들고, 수산화나트륨의 수용액을 사용하여 pH를 pH4로 조정하였다.
실시예 208: 정제 조성물
각각 0.15 g의 중량을 가지며 25 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
10,000개 정제를 위한 조성물
본 발명의 화합물 (250 g)
락토스 (800 g)
옥수수 전분 (415g)
활석 분말 (30 g)
스테아르산마그네슘 (5 g)
본 발명의 화합물, 락토스, 및 절반량의 옥수수 전분을 혼합하였다. 이어서 혼합물을 0.5 mm 메쉬 크기의 체로 통과시켰다. 옥수수 전분 (10 g)을 온수 (90 mL)에 현탁시켰다. 생성된 페이스트를 사용하여 분말을 과립화하였다. 과립을 건조시키고, 1.4 mm 메쉬 크기의 체 상에서 작은 단편으로 부수었다. 나머지 양의 전분, 활석 및 마그네슘을 첨가하고, 조심스럽게 혼합하고, 정제로 가공하였다.
실시예 209: 주사가능한 제제
본 발명의 화합물 200 mg
염산 용액 0.1 M 또는
수산화나트륨 용액 0.1 M pH 4.0 내지 7.0까지의 충분량
멸균수 10 mL까지의 충분량
본 발명의 화합물을 대부분의 물 (35℃-40℃) 중에 용해시키고, pH를 염산 또는 수산화나트륨을 사용하여 적절하게 4.0 내지 7.0으로 조정하였다. 이어서 배치를 물로 최대 부피로 만들고, 멸균 마이크로포어 필터를 통해 멸균 10 mL 호박색 유리 바이알 (유형 1) 내로 여과하고, 멸균 마개 및 오버실로 밀봉하였다.
실시예 210: 근육내 주사
본 발명의 화합물 200 mg
벤질 알콜 0.10 g
글리코푸롤 75 1.45 g
주사용수 3.00 mL까지의 충분량
본 발명의 화합물을 글리코푸롤 중에 용해시켰다. 이어서 벤질 알콜을 첨가하고, 용해시키고, 물을 3 mL로 첨가하였다. 이어서 혼합물을 멸균 마이크로포어 필터를 통해 여과하고, 멸균 3 mL 유리 바이알 (유형 1)에 밀봉하였다.
실시예 211: 시럽 제제
본 발명의 화합물 250 mg
소르비톨 용액 1.50 g
글리세롤 2.00 g
벤조산나트륨 0.005 g
향미제 0.0125 mL
정제수 5.00 mL까지의 충분량
본 발명의 화합물을 글리세롤 및 대부분의 정제수의 혼합물에 용해시켰다. 이어서 벤조산나트륨의 수용액을 용액에 첨가하고, 이어서 소르비톨 용액 및 최종적으로 향미제를 첨가하였다. 부피를 정제수로 보충하고, 잘 혼합하였다.
Claims (15)
- 하기 화학식 (Ie)의 벤조디아제핀 유도체인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
여기서:
R1 및 R2 중 1개는 하기 화학식 (II)의 벤조디아제피닐-함유 기이고:
여기서 R8은 H 또는 할로이고;
R1 및 R2 중 다른 1개는 H, C3-C6 시클로알킬, 할로, -NHR9, 벤질, 페닐, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴 및 4- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된 기 Z이고, 여기서 페닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 OR에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터, 및 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, -OR, -(CH2)mOR, -NR2, -(CH2)mNR2, -NHR", -SOmNR2, -SOmR, -SR, 니트로, -CO2R, -CN, -CONR2, -NHCOR, -CH2NR10R11 및 -NR10R11로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R"는 C3-C6 시클로알킬이고, m은 1 또는 2이고;
R9는 페닐 및 4- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로에 의해 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 (a) 서로 파라에 위치한 2개의 고리 탄소 원자를 연결하는 -CH2- 기에 의해 임의로 가교된 모르폴린 고리, 또는 (b) 하기 화학식 (b)의 스피로 기를 형성하고:
;
고리 A는 하기 구조 화학식 (I-1), (I-2) 및 (I-3) 중 하나의 고리이고:
여기서 Y는 O, S, SO2 및 NR로부터 선택되고, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같고, 각각의 R2 내지 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, 할로, -OR, -CH2OR, -NR2, -CH2NR12R13, -NRCOOR, -CH2OR, -SOmNR2, -SOmR, -CH2SOmR, 니트로, -CO2R, -CN, -CONR2 또는 -NHCOR이고, 여기서 R 및 m은 상기 정의된 바와 같고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 벤질, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 비치환된 4- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬 또는 할로로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 R2 내지 R7 중 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개는 C3-C6 시클로알킬 스피로 고리 및 하기 구조의 스피로 옥세탄 고리로부터 선택된 스피로 고리를 형성한다:
.
- 제1항에 있어서, 벤조디아제핀 유도체가 하기 화학식 (Ie')를 갖는 것인 화합물:
여기서:
R1은 H 또는 할로이고;
(i) T는 N이고, V는 C이고;
은 결합이고,
은 부재하고;
Z는 제1항에 정의된 바와 같고;
X 및 Y는 이들이 부착되어 있는 N 및 C 원자와 함께 하기 화학식 (I'-1) 또는 (I-2)의 고리를 형성하고:
여기서 각각의 R2 내지 R7은 제1항에 정의된 바와 같거나;
또는
(ii) T는 C이고, V는 N이고,은 결합이고,
은 부재하고;
W는 제1항에서 Z에 대해 주어진 정의를 갖고;
Y 및 Z는 이들이 부착되어 있는 N 및 C 원자와 함께 하기 화학식 (I-1) 또는 (I-3)의 고리를 형성하고:
여기서 Y 및 R2 내지 R7은 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항 또는 제2항 항목 (i)에 있어서, Z는 H, 할로, 시클로프로필, 시클로헥실 및 하기 구조로부터 선택되는 것인 화합물:
여기서 R 및 R"는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제2항에 있어서, 항목 (ii)에서, W는 H, 할로, 시클로프로필, 시클로헥실 및 하기 구조로부터 선택되는 것인 화합물:
여기서 R 및 R"는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2 내지 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2OR, -CH2NR12R13, -NRCOOR, -CH2SOmR, 또는 할로이고, 여기서 R 및 m은 제1항에 정의된 바와 같고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 벤질, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 비치환된 4- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬 또는 할로로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 R2 내지 R7 중 동일한 탄소 원자에 결합된 임의의 2개는 C3-C6 시클로알킬 스피로 고리 및 하기 구조의 스피로 옥세탄 고리로부터 선택된 스피로 고리를 형성하고:
; R2 내지 R7 중 나머지는 H인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-1)의 고리에서 Y는 O인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R8는 H 또는 F인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[6-(에틸아미노)-2-플루오로피리딘-3-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[2-플루오로-6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5,5-디메틸-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)스피로[6,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-5,1'-시클로프로판]-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-(프로판-2-일)-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(6S)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(6R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
6-에틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(프로판-2-일)-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
6-시클로프로필-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-프로필-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[6-(시클로프로필아미노)피리딘-3-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-피리딘-3-일-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-피리딘-3-일-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[6-(에틸아미노)피리딘-3-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-페닐-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-페닐-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-페닐스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,3'-옥세탄]-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,3'-옥세탄]-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[2-플루오로-6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[2-플루오로-6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-4,4-디옥소-5H,6H,7H-4λ6-피라졸로[3,2-b][1,3]티아진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-4,4-디옥소-5H,6H,7H-4λ6-피라졸로[3,2-b][1,3]티아진-3-카르복스아미드;
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]티아진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5H,6H,7H-피라졸로[3,2-b][1,3]티아진-3-카르복스아미드;
3-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
7-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-6-카르복스아미드;
3-[6-(시클로프로필아미노)-2-플루오로피리딘-3-일]-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
2-[6-(시클로프로필아미노)-2-플루오로피리딘-3-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-플루오로페닐)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-2-(2-플루오로페닐)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[6-(시클로프로필아미노)-2-플루오로피리딘-3-일]-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-시클로프로필-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[6-(2-히드록시프로필)피리딘-3-일]-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[6-(에틸아미노)-3-피리딜]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(5-시클로프로필-2-플루오로-3-피리딜)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(4-에틸-2-플루오로-페닐)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-2-(6-모르폴리노-3-피리딜)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-(6-모르폴리노-3-피리딜)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2,6-디메틸-3-피리딜)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2,6-디메틸-3-피리딜)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-에틸피리미딘-5-일)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-에틸피리미딘-5-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(3-푸릴)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(3-푸릴)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-(3-티에닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(3-티에닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(6-에틸-2-메틸-3-피리딜)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(6-에틸-2-메틸-3-피리딜)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-(이소프로필아미노)-3-피리딜]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(1-에틸피라졸-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-5-메틸-2-[6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-N-(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-2-(6-프로판-2-일피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-N-[ (3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-(트리듀테리오메틸아미노)피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(6-에틸피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(4-에틸-2-플루오로페닐)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[6-(2-히드록시프로필)피리딘-3-일]-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(3-플루오로피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-2-페닐-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-2-(1-메틸인다졸-5-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(1-에틸피라졸-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[6-(2-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-3-일]-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-5-메틸-N-[(3R)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[2-플루오로-6-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]-3-피리딜]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[6-플루오로-2-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[2-플루오로-6-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[2-플루오로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일]-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-2-[4-메틸-6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-2-[2-메틸-6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-아닐리노-5-메틸-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-아닐리노-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(4-플루오로아닐리노)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-(1-메틸피라졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(1-에틸피라졸-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[4-[(디메틸아미노)메틸]-2-플루오로페닐]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[4-(디에틸아미노메틸)-2-플루오로페닐]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(1-프로판-2-일피라졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(6-에틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드-카르복스아미드;
tert-부틸 N-[3-[[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]카르바모일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일]-N-메틸카르바메이트;
tert-부틸 N-에틸-N-[3-[[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]카르바모일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일]카르바메이트;
(5S)-2-벤질-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-[1-(옥산-4-일)피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-(1-프로판-2-일피라졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(메톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-시클로헥실-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-[1-(옥세탄-3-일)피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[1-(2-히드록시에틸)피라졸-4-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(1,5-디메틸피라졸-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피라졸-4-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(피라졸-1-일메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(1-시클로프로필피라졸-4-일)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(1-시클로프로필피라졸-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-2-(6-에틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2,6-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(1-에틸피라졸-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2,4-디플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-2-(6-에틸피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(6-에틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로-4-메틸술포닐페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로피리딘-3-일)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-플루오로-4-메틸술포닐페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로-6-메틸페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-플루오로-4-메틸술포닐페닐)-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(4-카르바모일-2-플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-[2-플루오로-4-(메틸술폰이미도일)페닐]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(1-메틸인다졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(1-프로판-2-일피라졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(1-메틸인다졸-4-일)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[1-(옥산-4-일)피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]-5-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-[1-(옥산-4-일)피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S)-2-(1-에틸피라졸-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로페닐)-6-히드록시-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-2-(1-메틸술포닐피페리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-5-메틸-2-(1-메틸술포닐피페리딘-4-일)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(2S)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-7-카르복스아미드;
6-(디에틸아미노메틸)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]피라졸-4-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
5-[(디메틸아미노)메틸]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-[[메틸(옥산-4-일)아미노]메틸]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-[[메틸(옥세탄-3-일)아미노]메틸]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[4-[(디메틸아미노)메틸]-2-플루오로페닐]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
6-[(디메틸아미노)메틸]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(모르폴린-4-일메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
6-[[벤질(에틸)아미노]메틸]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(6-에틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,1'-시클로부탄]-3-카르복스아미드;
2-(6-에틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,1'-시클로부탄]-3-카르복스아미드;
2-[6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,1'-시클로프로판]-3-카르복스아미드;
2-[6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3-일]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,1'-시클로프로판]-3-카르복스아미드;
2-(6-에틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,1'-시클로프로판]-3-카르복스아미드;
2-(6-에틸피리딘-3-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,1'-시클로프로판]-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(피롤리딘-1-일메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-[2-플루오로-4-[(프로판-2-일아미노)메틸]페닐]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(메틸술포닐메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,1'-시클로부탄]-3-카르복스아미드;
6-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-(피롤리딘-1-일메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(6R*)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(6S*)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(6R*)-2-(2,6-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(6S*)-2-(2,6-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(6R*)-6-[(디메틸아미노)메틸]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(6S*)-6-[(디메틸아미노)메틸]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R*)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S*)-2-(2,6-디플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R*)-2-(2,6-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S*)-2-(2,6-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R*)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S*)-2-(2-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R*)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5S*)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
6-(에틸아미노메틸)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로-4-메틸술파닐페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2-플루오로-4-메틸술피닐페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-브로모-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
2-(2,6-디플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(4-에틸술포닐-2-플루오로페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(2-플루오로-5-메틸술포닐페닐)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2-(2-플루오로-4-술파모일페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-[4-(디메틸술파모일)-2-플루오로페닐]-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(5R)-2-(1-에틸술포닐피페리딘-4-일)-N-[(3S)-9-플루오로-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복스아미드;
(2R)-6-(2-플루오로페닐)-2-메틸-N-[(3S)-2-옥소-5-페닐-1,3-디히드로-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-7-카르복스아미드;
및 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, RSV 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
- RSV 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
- RSV 감염을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
- (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물; 및
(b) 1종 이상의 추가의 치료제
를 함유하며,
RSV 감염을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 제품. - 제14항에 있어서, 추가의 치료제가
(i) RSV 뉴클레오캡시드(N)-단백질 억제제;
(ii) 단백질 억제제, 예컨대 인단백질 (P) 단백질 및/또는 대형 (L) 단백질을 억제하는 것;
(iii) 항-RSV 모노클로날 항체, 예컨대 F-단백질 항체;
(iv) 면역조정 톨-유사 수용체 화합물;
(v) 호흡기 바이러스 항바이러스제, 예컨대 항인플루엔자 및/또는 항리노바이러스 화합물; 및/또는
(vi) 항염증 화합물인 제품.
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