KR20230029682A - 소화관 미생물총으로 생물활성화되는 pde4 억제제 전구체 - Google Patents

소화관 미생물총으로 생물활성화되는 pde4 억제제 전구체 Download PDF

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KR20230029682A
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기이안트 파마 아이엔씨.
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Abstract

본 명세서는 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00100

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법, 및 궤양성 대장염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인호흡곤란증후군, 유아호흡곤란증후군, 기침, 건선성 관절염 또는 건선을 포함하는 수 많은 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 사용 방법을 제공한다.

Description

장내 마이크로바이오타 생물활성화 PDE4 억제제 전구체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 28일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/031,023의 우선권 및 이익을 주장하며, 그 명세서는 그 전문이 참조로 여기에 포함된다.
(a) 기술분야
개시된 기술적 사상은 일반적으로 포스포디에스데라제 4 (PDE4)억제제의 리코시드 전구약물인 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 디-아릴-치환된-에탄 피리돈이 (a)β-D-글루쿠로니드, (b)α-D-글루쿠로니드, (c) β-D-글루코피라노시드, (d)α-D-글루코피라노시드, (e) β-D-갈락토피라노시드, (f)α-D-갈락토피라노시드, (g) β-D-만노피라노시드, (h)α-D-만노피라노시드, (i) N-아세틸-β-D-글루코사미니드, (j) N-아세틸-α-D-글루코사미니드, (k) N-아세틸-β-D-갈락토사미니드, (l) N-아세틸-α-D-갈락토사미니드, (m)β-D-글루코사미니드, (n)α-D-글루코사미니드, (o) β-D-갈락토사미니드, (p)α-D-갈락토사미니드, (q) β-D-푸코피라노시드, (r)α-L-푸코피라노시드, (s)α-L-람노피라노시드, (t)α-L-아라비노푸라노시드, (u) β-D-리보푸라노시드, (v) β-D-셀로비오시드 또는 α-D-셀로비오시드 또는 β-N,N-디아세틸키토비오시드와 같은 폴리사카라이드, (w) D-자일로피라노시드, (x) D-자일로푸라노시드, (y) β-D-갈락투로니드 또는 (z)α-D-갈락투로니드 모이어티와 결합된 결장(colon) 특이적인 PDE4 억제제의 전구약물에 관한 것이다.
(b) 관련된 배경기술
사이클릭 아데노신 모노포스페이트(아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트, "cAMP" 또는 "사이클릭 AMP")는 에피네프린, 글루카곤, 칼시토닌, 코르티코트로핀, 리포트로핀, 황체 형성 호르몬, 노르에피네프린, 부갑상선 호르몬, 갑상선 자극 호르몬 및 바소프레신을 포함하는 호르몬을 위한 이차 메신저로 알려져 있다. 따라서 cAMP는 호르몬에 대한 세포 반응을 중재한다. 사이클릭 AMP는 또한 다양한 신경 전달 물질에 대한 세포 반응을 중재한다.
포스포디에스테라제("PDE")는 3', 5' 사이클릭 뉴클레오타이드를 5' 뉴클레오사이드 모노포스페이트로 대사하여 cAMP 2차 메신저 활성을 종결시키는 효소 계열이다. 특정 포스포디에스테라아제, 포스포디에스테라아제-4("PDE4", "PDE-IV"라고도 함)는 고친화성, cAMP 특이적 유형 IV PDE로 신규 항염증 화합물의 개발을 위한 잠재적 표적으로서 관심을 불러일으켰다. PDE4는 적어도 4개의 동종효소(A, B, C 및 D)로 존재하는 것으로 알려져 있으며, 각각은 별개의 유전자에 의해 암호화된다. 4개의 알려진 PDE4 유전자 산물 각각은 알레르기 및/또는 염증 반응에서 다양한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 따라서, PDE4, 특히 해로운 반응을 일으키는 특정 PDE4 이소형의 억제는 알레르기 및 염증 증상에 유익한 영향을 미칠 수 있는 것으로 여겨진다. PDE4 활성을 억제하는 신규 화합물 및 조성물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
종양 괴사 인자 알파(TNF-α)는 면역자극제에 대한 반응으로 단핵 식세포에 의해 주로 방출되는 사이토카인이다. TNFα는 분화, 모집, 증식 및 단백질 분해와 같은 대부분의 세포 과정을 향상시킬 수 있다. 낮은 수준에서 TNF-α는 감염원, 종양 및 조직 손상에 대한 보호를 제공한다. 그러나 TNF-α는 또한 많은 질병에서 역할을 한다. 포유동물이나 사람에게 투여할 때 TNF-α는 급성 감염 및 쇼크 상태에서 나타나는 것과 유사한 염증, 발열, 심혈관계 영향, 출혈, 응고 및 급성기 반응을 유발하거나 악화시킨다. 강화되거나 조절되지 않는 TNF-α 생산은 다수의 질병 및 의학적 상태, 예를 들어 고형 종양 및 혈액 유래 종양과 같은 암; 울혈성 심부전과 같은 심장병; 및 바이러스성, 유전성, 염증성, 알레르기성 및 자가면역 질환과 관련된다.
예컨대 관절염, 관련 관절염 상태(예: 골관절염 및 류마티스성 관절염), 염증성 장 질환(예: 크론병 및 궤양성 대장염), 패혈증, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환 및 만성 염증성 폐질환과 같은 염증성 질환은 또한 만연하고 문제가 되는 질병이다. TNF-α는 염증 반응에서 중심적인 역할을 하며 염증 질환 동물 모델에서 길항제의 투여는 만성 및 급성 반응을 차단한다.
TNF-α를 포함하는 특정 사이토카인의 활성을 차단하거나 생산을 억제할 수 있는 PDE4 억제제와 같은 약제학적 화합물은 TNF-α와 관련된 염증성 질환을 치료하거나 예방하는 유익한 치료제일 수 있다.
궤양성 대장염은 결장 및 직장의 내벽에 영향을 미치는 재발성 만성 염증성 장 질환이다. 현재 치료법에는 5-아미노살리실산염, 코르티코스테로이드, 면역조절제, 인플릭시맙(레미케이드™), 아다리뮤맙(휴미라™), 골리무맙(심포니™) 같은 TNF-α 억제제 및 베도리주맙(엔티비오™)과 같은 α4β7 인테그린 억제제가 포함된다.
PDE4 억제제는 궤양성 대장염의 병인에 결정적인 역할을 하는 전-염증성 사이토카인 TNF-α의 합성을 억제하는 것으로 잘 알려져 있다. 궤양성 대장염 치료에서 입증된 TNF-α 억제제의 효능은 대체 요법으로서 PDE4 억제제의 유용성을 추가로 뒷받침한다.
궤양성 대장염의 치료에 사용되는 최초의 약물 중 하나는 설파살라진(sulfasalazine)이라고 하는 전구약물(prodrug)이다. 술폰아미드 모이어티는 활성 성분인 5-아미노살리실산(5-ASA, 메살라진 또는 메살라민으로도 알려짐)을 결장으로 전달하는 운반체 역할을 한다. 결장 마이크로비오타의 특정 박테리아 작용은 설파살라진의 디아조 결합 절단을 담당한다.
전신 노출을 감소시키는 결장 특이적 제어 방출 제제(Uceris™)로서 경구 투여되는 국소 코르티코스테로이드 부데소니드는 궤양성 대장염 관리에 효과적이며 부작용을 최소화한다(Sandborn et al. Gastroenterology 2012, 143, 1218).
궤양성 대장염의 치료에서 국소 요법의 일차적 근거는 전신 부작용을 최소화하면서 염증이 생긴 결장 점막을 직접 치료한다는 것이다.
간내 재순환 동안 배설되는 것으로 알려진 체내 활성제의 경구 약물 손실에서, 담즙 배설을 겪는 다양한 약물 글루쿠로나이드 접합체는 위장관에서 재흡수되고 결장 β-글루쿠로니다아제에 의해 가수분해되어 모 활성 성분을 방출한다.
포유류 장에 서식하는 박테리아는 이들에 제한되지 않지만, 분해 및 대사 능력이 있는 글리코시드 가수분해효소(글리코시다아제), 다당류 분해효소 및 탄수화물 에스테라아제와 같은, 탄수화물 처리 효소의 큰 레퍼토리를 보유한다(Flint et al. Gut Microbes, 2012, 3(4), 289).
많은 기업들이 항염증제로서 특정 PDE4 억제제의 개발에 투자했으며, 이중 로플루밀라스트(Daliresp™, Takeda, COPD) 및 아프레밀라스트(Otezla™, Celgene, 건선/건선성 관절염)가 규제 기관으로부터 승인을 받았고 시장에 진입했다. 아프레밀라스트는 임상 2상 시험에서 중등도에서 중증 궤양성 대장염 환자를 대상으로 최대 52주까지 임상적 관해를 유도하고 유지하는 능력도 입증했다(Danese, S. et al. Clin. Gastroenterol. Hepato. 2020, 18). (11), 2526-2534). 적응증에 관계없이 이러한 치료의 일반적인 부작용은 두통 및 메스꺼움, 구토 및 설사와 같은 위장 장애다.
따라서, 당업계에 공지된 화합물의 단점을 감소시키거나 완화시키는 PDE4 억제 화합물이 필요하다.
따라서, 두통, 메스꺼움, 구토 및/또는 설사를 거의 또는 전혀 유발하지 않는 PDE4 억제 화합물이 필요하다.
본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제의 글리코시드 전구약물인 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 디-아릴-치환된-에탄 피리돈이 (a)β-D-글루쿠로니드, (b)α-D-글루쿠로니드, (c) β-D-글루코피라노시드, (d)α-D-글루코피라노시드, (e) β-D-갈락토피라노시드, (f)α-D-갈락토피라노시드, (g) β-D-만노피라노시드, (h)α-D-만노피라노시드, (i) N-아세틸-β-D-글루코사미니드, (j) N-아세틸-α-D-글루코사미니드, (k) N-아세틸-β-D-갈락토사미니드, (l) N-아세틸-α-D-갈락토사미니드, (m)β-D-글루코사미니드, (n)α-D-글루코사미니드, (o) β-D-갈락토사미니드, (p)α-D-갈락토사미니드, (q) β-D-푸코피라노시드, (r)α-L-푸코피라노시드, (s)α-L-람노피라노시드, (t)α-L-아라비노푸라노시드, (u) β-D-리보푸라노시드, (v) β-D-셀로비오시드 또는 α-D-셀로비오시드 또는 β-N,N-디아세틸키토비오시드와 같은 폴리사카라이드, (w) D-자일로피라노시드, (x) D-자일로푸라노시드, (y) β-D-갈락투로니드 또는 (z)α-D-갈락투로니드 모이어티와 결합된 결장(colon) 특이적인 PDE4 억제제의 전구약물에 관한 것이다.
구현예에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
Figure pct00001
여기서 X는 β-D-글루쿠로니드, α-D-글루쿠로니드, β-D-글루코피라노시드,α-D-글루코피라노시드, β-D-갈락토피라노시드, α-D-갈락토피라노시드, β-D-만노피라노시드, α-D-만노피라노시드, N-아세틸-β-D-글루코사미니드, N-아세틸-α-D-글루코사미니드, N-아세틸-β-D-갈락토사미니드, N-아세틸-α-D-갈락토사미니드, β-D-글루코사미니드, α-D-글루코사미니드, β-D-갈락토사미니드, α-D-갈락토사미니드, β-D-푸코피라노시드, α-L-푸코피라노시드, α-L-람노피라노시드, α-L-아라비노푸라노시드, β-D-리보푸라노시드, β-D-셀로비오시드, α-D-셀로비오시드, β-N,N-디아세틸키토비오시드, D-자일로피라노시드, D-자일로푸라노시드, β-D-갈락투로니드 또는 α-D-갈락투로니드이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환되거나 1-6개의 독립적인 할로겐으로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 -C1- 6알킬이고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -C1- 6알킬, -C(O)C1- 6알킬, 또는 CN이고;
Ar1은 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되며:
(a) 6-R8-3-피리딜 또는 6-R9-3-피리딜,
(b) 2-R8-5-티아졸릴 또는 5-R8-2-티아졸릴,
(c) 2-R8-5-피리미디닐 또는 2-R9-5-피리미디닐,
(d) 6-R8-3-피리다지닐 또는 6-R9-3-피리다지닐,
(e) 5-R8-2-푸릴,
(f) 5-R8-2-티에닐,
(g) 2-R8-5-옥사졸릴 또는 5-R8-2-옥사졸릴,
(h) 5-R8-3-이속사졸릴 또는 3-R8-5-이속사졸릴,
(i) 5-R8-3-이소티아졸릴 또는 3-R8-5-이소티아졸릴, 및
(j) p-R8-페닐;
R8은 H, 할로겐, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬Ar2, Ar2, C1- 6알콕시, C1-6알킬티오, CN, -C(R10)(R11)OH, -C(R10)(R11)OC1 - 6알킬, -C(R10)(R11)OAr2, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR12R13, -SO2NHC(O)Ar2, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)Ar2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R9는 -NR12R13, -NR12C(O)R13, -NR12C(O)NHR13, -NR12SO2Ar2, 및 -NR12CO2Ar2로 이루어진 그룹에서 선택되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C3- 6사이클로알킬 또는 Ar2이고; 또는 R10 및 R11이 -C1- 6알킬인 경우, 이들은 C1- 3알킬을 통해 함께 연결되어 C3-6사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬 또는 -C1- 6알킬Ar2이고; 또는 R12 및 R13이 -C1- 6알킬인 경우, 이들은 C1- 3알킬을 통해 함께 연결되어 C3- 6헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
Ar2는 페닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Ar2는 비치환되거나 할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, CN, C1- 6알콕시, C1-6알킬티오, -C(R10)(R11)OH, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C(O)NR12R13 및 -SO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 구성원으로 치환된다.
상기 β-D-글루쿠로니드는 β-D-글루쿠로닉산, 메틸 β-D-글루쿠로니데이트, 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-β-D-글루쿠로니데이트, 에틸 2,3,4-트리-O-아세틸-β-D-글루쿠로니데이트, 에틸 β-D-글루쿠로니데이트, i-프로필 β-D-글루쿠로니데이트, 터트-부틸β-D-글루쿠로니데이트, 또는 메틸 β-D-글루쿠로나미드일 수 있다.
상기 β-D-글루코피라노시드는 β-D-글루코피라노실, 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실, 또는 3,4,6-트리-O-아세틸-β-D-글루코피라노실일 수 있다.
상기 β-D-갈락토피라노시드는 β-D-갈락토피라노실, 또는 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실일 수 있다.
상기 α-D-만노피라노시드는 α-D-만노피라노실, 또는 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-만노피라노실일 수 있다.
상기 β-D-글루코사미니드는 β-D-글루코사미닐 또는 α-D-글루코사미닐일 수 있다.
상기 N- 아세틸-β-D-글루코사미니드는 N- 아세틸-β-D-글루코사미닐, 3,4,6-트리-O- 아세틸-N-아세틸-β-D-글루코사미닐, N,N,N-트리메틸-β-D-글루코사미닐, 또는 N,N-디메틸-β-D-글루코사미닐일 수 있다.
상기 β-D-셀로비오시드는 β-D-셀로비오실, 또는 2,3,6,2',3',4',6'-헵타-O- 아세틸-β-D-셀로비오실일 수 있다.
Ar1은 6-R8-3-피리딜 또는 2-R8-5-티아졸릴일 수 있다. Ar1은 6-R8-3-피리딜일 수 있다.
R3 및 R4는 각각 H일 수 있다.
R5, R6 및 R7은 각각 H일 수 있다.
R8은 -C(R10)(R11)OH일 수 있다.
β-D-글루쿠로니드는 β-D-글루쿠로닐일 수 있다.
β-D-글루쿠로닐은 메틸 글루쿠로네이트일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 다음 화합물들 중 하나,
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00006
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00007
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00008
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시될 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 신규 디-아릴-치환된-에탄 피리돈 배당체 접합체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에 따르면, 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
치료적으로 유효한 양은 약 0.001 mg, 0.005 mg, 0.025 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 2.5 mg, 10 mg, 50 mg, 250 mg, 또는 1000 mg의 화학식 (I)의 화합물일 수 있다.
조성물은 즉시 방출 제제, 지속 방출 제제 또는 지연 방출 제제, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나일 수 있다.
조성물은 로션 또는 액체 형태일 수 있다.
약학적 조성물은 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 생합성 억제제, M2/M3 길항제, 코르티코스테로이드, HI 수용체 길항제, β2 아드레날린 수용체 작용제, 선택적 COX-2 억제제, NSAID, 면역조절제, 5-ASA, 5-ASA 전구약물, 야누스 키나제 억제제 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 포유동물의 치료 방법을 더 제공한다.
다른 구현예에 따르면, 결장 특이적 PDE4 전구약물인 새로운 디-아릴-치환된 에탄 피리돈 글리코시드 접합체의 유효량을 투여함으로써 예를 들어 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 호산구성 육아종, 건선 및 기타 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 내독소 쇼크(및 말의 제엽염 및 산통과 같은 관련 상태), 패혈성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 염증성 관절염, 만성 사구체신염, 아토피성 피부염, 두드러기, 성인호흡곤란증후군, 동물의 만성 폐쇄성 폐질환, 요붕증, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 춘계결막염, 동맥 재협착증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 신경성 염증, 통증, 기침, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 이식 거부 및 이식편대숙주병, 위산과다분비, 박테리아, 진균 또는 바이러스 유발된 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 염증 및 사이토카인 매개 만성 조직 변성, 골관절염, 암, 악액질, 근육 소모, 우울증, 기억 장애, 종양 성장, 정상 조직의 암 침습, 골다공증, 및 뼈 손실을 포유동물에서 치료하는 방법이 제공된다.
다른 구현예에 따르면, 본 발명의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인호흡곤란증후군, 유아호흡곤란증후군, 기침, 동물의 만성 폐쇄성 폐질환, 궤양성 대장염, 크론병, 게실염, 과민성대장증후군, 위산과다분비, 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 내독소 쇼크 관련 상태, 척수 외상, 두부 손상, 신경성 염증, 통증, 뇌의 재관류 손상, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 관절염, 염증 및 사이토카인 매개 만성 조직 변성, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 호산구성 육아종, 우울증, 기억력 장애, 단극성 우울증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증, 건선, 양성 증식성 피부질환, 악성 증식성 피부질환, 아토피성 피부염, 두드러기, 암, 종양 성장, 정상 조직의 암 침습, 요붕증, 골다공증, 동맥 재협착증, 죽상동맥경화증, 심근의 재관류 손상, 만성 사구체신염, 춘계결막염, 이식 거부 및 이식편대숙주병, 및 악액질의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
다른 구현예에 따르면, 치료적 유효량 또는 예방적 유효량의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선성 관절염 또는 건선의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 방법에서, 투여는 전신, 경구, 국소 또는 이들의 조합일 수 있다.
다른 실시예에 따르면, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인호흡곤란증후군, 유아호흡곤란증후군, 기침, 동물의 만성 폐쇄성 폐질환, 궤양성 대장염, 크론병, 게실염, 과민성 대장 증후군, 위산의 과다분비, 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 내독소 쇼크 관련 상태, 척수 외상, 두부 손상, 신경성 염증, 통증, 뇌의 재관류 손상, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 염증 및 사이토카인 매개 만성 조직 변성, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 호산구성 육아종, 우울증, 기억 장애, 단극성 우울증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증, 건선, 양성 증식성 피부질환, 악성 증식성 피부질환, 아토피성 피부염, 두드러기, 암, 종양 성장, 정상 조직의 암 침습, 요붕증, 골다공증, 동맥 재협착증, 죽상동맥경화증, 심근의 재관류 손상, 만성 사구체 신염, 춘계결막염, 이식 거부 및 이식편대숙주병, 및 악액질의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 조성물의 용도가 제공된다.
다른 구현예에 따르면, 궤양성 대장염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선성 관절염 또는 건선의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 조성물의 용도가 제공된다.
또 다른 구현예에 따르면, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인호흡곤란증후군, 유아호흡곤란증후군, 기침, 동물의 만성 폐쇄성 폐질환, 궤양성 대장염, 크론병, 게실염, 과민성 대장 증후군, 위산의 과다분비, 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 내독소 쇼크 관련 상태, 척수 외상, 두부 손상, 신경성 염증, 통증, 뇌의 재관류 손상, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 염증 및 사이토카인 매개 만성 조직 변성, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 호산구성 육아종, 우울증, 기억 장애, 단극성 우울증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증, 건선, 양성 증식성 피부질환, 악성 증식성 피부질환, 아토피성 피부염, 두드러기, 암, 종양 성장, 정상 조직의 암 침습, 요붕증, 골다공증, 동맥 재협착증, 죽상동맥경화증, 심근의 재관류 손상, 만성 사구체 신염, 춘계결막염, 이식 거부 및 이식편대숙주병, 및 악액질의 치료 또는 예방에 사용을 위한 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 조성물이 제공된다.
다른 구현예에 따르면, 궤양성 대장염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선성 관절염 또는 건선의 치료 또는 예방에 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 조성물이 제공된다.
다른 구현예에 따르면, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인호흡곤란증후군, 유아호흡곤란증후군, 기침, 동물의 만성 폐쇄성 폐질환, 궤양성 대장염, 크론병, 게실염, 과민성 대장 증후군, 위산의 과다분비, 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 내독소 쇼크 관련 상태, 척수 외상, 두부 손상, 신경성 염증, 통증, 뇌의 재관류 손상, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 염증 및 사이토카인 매개 만성 조직 변성, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 호산구성 육아종, 우울증, 기억 장애, 단극성 우울증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증, 건선, 양성 증식성 피부질환, 악성 증식성 피부질환, 아토피성 피부염, 두드러기, 암, 종양 성장, 정상 조직의 암 침범, 요붕증, 골다공증, 동맥 재협착증, 죽상동맥경화증, 심근의 재관류 손상, 만성 사구체 신염, 춘계결막염, 이식 거부 및 이식편대숙주병, 및 악액질의 치료 또는 예방에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 조성물의 용도가 제공된다.
다른 구현예에 따르면, 궤양성 대장염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선성 관절염 또는 건선의 치료 또는 예방에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 기술적 사상의 특징 및 장점은 첨부된 도면에 예시된 바와 같이 선택된 실시예의 다음의 상세한 설명에 비추어 더욱 명백해질 것이다. 이해되는 바와 같이, 개시되고 청구된 기술적 사상은 청구범위의 범위를 벗어나지 않고 다양한 측면에서 수정될 수 있다. 따라서, 도면 및 설명은 본질적으로 예시적인 것으로 간주되어야 하며 제한적이지 않으며 기술적 사상의 전체 범위는 청구범위에 기재되어 있다.
구현예에서, 메스꺼움, 구토 및/또는 설사를 거의 또는 전혀 유발하지 않는 것으로 생각되는 PDE4 억제 화합물의 불활성 전구체인 화합물이 개시되어 있다.
구현예에 따르면, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되며,
Figure pct00009
여기서 X는 β-D-글루쿠로니드, α-D-글루쿠로니드, β-D-글루코피라노시드,α-D-글루코피라노시드, β-D-갈락토피라노시드, α-D-갈락토피라노시드, β-D-만노피라노시드, α-D-만노피라노시드, N-아세틸-β-D-글루코사미니드, N-아세틸-α-D-글루코사미니드, N-아세틸-β-D-갈락토사미니드, N-아세틸-α-D-갈락토사미니드, β-D-글루코사미니드, α-D-글루코사미니드, β-D-갈락토사미니드, α-D-갈락토사미니드, β-D-푸코피라노시드, α-L-푸코피라노시드, α-L-람노피라노시드, α-L-아라비노푸라노시드, β-D-리보푸라노시드, β-D-셀로비오시드, α-D-셀로비오시드, β-N,N-디아세틸 키토비오시드, D-자일로피라노시드, D-자일로푸라노시드, β-D-갈락투로니드 또는 α-D-갈락투로니드이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환되거나 1-6개의 독립적인 할로겐으로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-6알킬이고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -C1- 6알킬, -C(O)C1- 6알킬, 또는 CN이고;
Ar1은 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되며:
(a) 6-R8-3-피리딜 또는 6-R9-3-피리딜,
(b) 2-R8-5-티아졸릴 또는 5-R8-2-티아졸릴,
(c) 2-R8-5-피리미디닐 또는 2-R9-5-피리미디닐,
(d) 6-R8-3-피리다지닐 또는 6-R9-3-피리다지닐,
(e) 5-R8-2-푸릴,
(f) 5-R8-2-티에닐,
(g) 2-R8-5-옥사졸릴 또는 5-R8-2-옥사졸릴,
(h) 5-R8-3-이속사졸릴 또는 3-R8-5-이속사졸릴,
(i) 5-R8-3-이소티아졸릴 또는 3-R8-5-이소티아졸릴, 및
(j) p-R8-페닐;
R8은 H, 할로겐, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬Ar2, Ar2, C1- 6알콕시, C1- 6알킬티오, CN, -C(R10)(R11)OH, -C(R10)(R11)OC1 - 6알킬, -C(R10)(R11)OAr2, -CO2H, -CO2C1 -6알킬, -C(O)NR12R13, -SO2NHC(O)Ar2, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)Ar2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R9는 -NR12R13, -NR12C(O)R13, -NR12C(O)NHR13, -NR12SO2Ar2, 및 -NR12CO2Ar2로 이루어진 그룹에서 선택되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C3- 6사이클로알킬 또는 Ar2이고;
또는 R10 및 R11이 -C1- 6알킬인 경우, 이들은 C1- 3알킬을 통해 함께 연결되어 C3-6사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬 또는 -C1- 6알킬Ar2이고;
또는 R12 및 R13이 -C1- 6알킬인 경우, 이들은 C1- 3알킬을 통해 함께 연결되어 C3-6헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
Ar2는 페닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Ar2는 비치환되거나 할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, CN, C1- 6알콕시, C1-6알킬티오, -C(R10)(R11)OH, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C(O)NR12R13 및 -SO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 구성원으로 치환된다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I)로 표시되거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
상기 β-D-글루쿠로니드는 β-D-글루쿠로닉산, 메틸 β-D-글루쿠로니데이트, 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-β-D-글루쿠로니데이트, 에틸 β-D-글루쿠로니데이트, 에틸 2,3,4-트리-O-아세틸-β-D-글루쿠로니데이트, i-프로필 β-D-글루쿠로니데이트, 터트-부틸 β-D-글루쿠로니데이트, 메틸 β-D-글루쿠로나미드일 수 있으며; 상기 β-D-글루코피라노시드는 β-D-글루코피라노실, 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실, 3,4,6-트리-O-아세틸-β-D-글루코피라노실일 수 있으며; 상기 β-D-갈락토피라노시드는 β-D-갈락토피라노실, 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실일 수 있고; 상기 α-D-만노피라노시드는 α-D-만노피라노실, 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-만노피라노실일 수 있고; 상기 β-D-글루코사미니드는 β-D-글루코사미닐, α-D-글루코사미닐일 수 있으며; 상기 N-아세틸-β-D-글루코사미니드는 N-아세틸-β-D-글루코사미닐, 3,4,6-트리-O-아세틸-N-아세틸-β-D-글루코사미닐, N,N,N-트리메틸-β-D-글루코사미닐, N,N-디메틸-β-D-글루코사미닐일 수 있으며; 및 상기 β-D-셀로비오시드는 β-D-셀로비오실 또는 2,3,6,2',3',4',6'-헵타-O-아세틸-β-D-셀로비오실일 수 있으며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 1-6개의 독립적인 할로겐으로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-6알킬이고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -C1- 6알킬, 또는 CN이고;
Ar1은 6-R8-3-피리딜 또는 2-R8-5-티아졸릴로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되며:
R8은 H, 할로겐, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬Ar2, Ar2, C1- 6알콕시, C1- 6알킬티오, CN, -C(R10)(R11)OH, -C(R10)(R11)OC1 - 6알킬, -C(R10)(R11)OAr2, -CO2H, -CO2C1 -6알킬, -C(O)NR12R13, -SO2NHC(O)Ar2, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)Ar2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R9는 -NR12R13, -NR12C(O)R13, -NR12C(O)NHR13, -NR12SO2Ar2, 및 -NR12CO2Ar2로 이루어진 그룹에서 선택되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C3- 6사이클로알킬 또는 Ar2이고;
또는 R10 및 R11이 -C1- 6알킬인 경우, 이들은 C1- 3알킬을 통해 함께 연결되어 C3-6사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬 또는 -C1- 6알킬Ar2이고;
또는 R12 및 R13이 -C1- 6알킬인 경우, 이들은 C1- 3알킬을 통해 함께 연결되어 C3-6헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
Ar2는 페닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Ar2는 비치환되거나 할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, CN, C1- 6알콕시, C1-6알킬티오, -C(R10)(R11)OH, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C(O)NR12R13 및 -SO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 구성원으로 치환된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I)로 표시되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 치환되지 않거나 1-6개의 독립적인 할로겐으로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 H이고;
R5, R6 및 R7은 각각 H이고;
Ar1은 6-R8-3-피리딜이고;
R8은 -C1- 6알킬Ar2, -C(R10)(R11)OH, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)Ar2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C3- 6사이클로알킬 또는 Ar2이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬 또는 -C1- 6알킬Ar2이고;
또는 R12 및 R13이 -C1- 6알킬인 경우, 이들은 C1- 3알킬을 통해 함께 연결되어 C3-6헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
Ar2는 페닐이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)의 화합물로 표시되거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
X는 메틸 β-D-글루쿠로니데이트이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -C1- 6알킬 또는 -C3- 6사이클로알킬이며, 이들 중 임의의 것은 1-6개의 독립적인 할로겐으로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 H이고;
R5, R6 및 R7은 각각 H이고;
Ar1은 6-R8-3-피리딜이고;
R8은 -C(R10)(R11)OH이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -C1- 6알킬이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시되며, 여기서 β-D-글루쿠로니드는 β-D-글루쿠로닐, 바람직하게는 메틸 글루쿠로네이트이다.
화학식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 다른 실시양태에 따르면, 상기 화합물은 다음의 화합물들 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
다른 구현예에 따르면 화학식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
Figure pct00014
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
다른 구현예에 따르면 화학식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
Figure pct00015
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
다른 구현예에 따르면 화학식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
Figure pct00016
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
경구 투여된 비활성 PDE4 억제제 글리코시드는 상부 위장관의 구토 유발 요인을 우회하고 이러한 약물의 구토 가능성을 감소시키는 것으로 여겨진다. 모 PDE4 억제제와 비교하여 글리코시드 전구약물의 향상된 친수성 특성은 낮은 수분 함량, 불규칙한 운동성 및 담즙염의 부족으로 인해 약물 용해가 제한되는 전체 결장에서 활성 성분을 균일하게 분포 및 방출하는 상기 전달 시스템의 능력을 개선할 수 있다.
결장으로 전달되는 PDE4 억제제 글리코시드는 결장 특이적 글리코시다제에 의해 효소 가수분해되어 생물학적 활성 디-아릴-치환된-에탄 피리돈 PDE4 억제제를 방출하여 결장 점막에 국소 항염 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다. 이 시스템은 인간에게 사용된 적이 없지만, 실시예에서 글리코시드/글리코시다제 시스템 및 전신 노출을 최소화하기 위한 투여량을 적절히 선택함으로써 결장에 특이적으로 활성제를 천천히 방출하는 방법을 유리하게 나타낼 수 있다고 여겨진다.
특히 결장에서 생물학적 활성 디-아릴-치환-에탄 피리돈 PDE4 억제제를 방출하는 PDE4 억제제 글리코시드는 투여량을 적절하게 선택함으로써 전신 조절 방출 시스템으로서 작용하는 것으로 여겨진다. 2-5시간 소장 통과와 대조적으로 결장 체류 시간은 5-12시간, 12-24시간, 24-36시간 및 36-72시간과 같은 통과 시간(transit time)으로 훨씬 더 길다. 이것은 활성 성분의 느리고 지속적인 흡수를 허용하여 원하지 않는 부작용을 유발하는 최고 혈장 농도(peak plasma concentration)를 최소화하면서 효과 지속 시간을 연장한다.
본원에 사용된 "알킬" 뿐만 아니라 예를 들어 알콕시, 알카노일, 알케닐, 알키닐 등과 같은 접두사 "알크(alk)"를 갖는 다른 그룹은 선형 또는 분지형 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소 사슬을 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 섹- 및 터트-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등을 포함한다. "알케닐", "알키닐" 및 기타 유사한 용어는 적어도 하나의 불포화 C-C 결합을 함유하는 탄소 사슬을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 1-9개의 할로기가 부착된 알킬기를 의미한다. 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CHFCH2F, -CF2CH2F, -CF2CHF2　및 -CF2CF3를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않는 카보사이클을 의미하고, 모노-, 바이- 및 트리시클릭 포화 카보사이클, 뿐만 아니라 융합된 고리 시스템을 포함한다. 이러한 융합 고리 시스템은 벤조융합 카보사이클과 같은 융합 고리 시스템을 형성하기 위해 벤젠 고리와 같이 부분적으로 또는 완전히 불포화된 하나의 고리를 포함할 수 있다. 사이클로알킬은 스피로융합 고리 시스템과 같은 융합 고리 시스템을 포함한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 데카하이드로나프탈레닐, 아다만타닐, 인다닐, 인데닐, 플루오레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 등을 포함한다. 유사하게, "사이클로알케닐"은 헤테로원자를 함유하지 않고 하나 이상의 비방향족 C-C 이중 결합을 함유하는 카보사이클을 의미하고, 모노-, 바이- 및 트리사이클릭 부분 포화 카보사이클뿐만 아니라 벤조융합 사이클로알켄을 포함한다. 사이클로알케닐의 예는 사이클로헥세닐, 인데닐 등을 포함한다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한 용어 "사이클로알킬옥시"는 옥시 연결 원자에 연결된 사이클로알킬기를 포함한다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한 용어 "알콕시"는 옥시 연결 원자에 연결된 알킬기를 포함한다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한 용어 "아릴"은 예를 들어 페닐 또는 나프틸과 같은 단일 고리 시스템뿐만 아니라 다중 고리 시스템을 포함한다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한 용어 "아릴옥시"는 옥시 연결 원자를 통해 연결 부위에 연결된, 예를 들어 페닐 또는 나프틸과 같은 단일 고리 시스템뿐만 아니라 다중 고리 시스템을 포함한다.
용어 "C0-C6알킬"은 6, 5, 4, 3, 2, 1개의 탄소원자 또는 탄소 원자를 함유하지 않는 알킬을 포함한다. 알킬이 말단 모이어티일 때, 탄소 원자가 없는 알킬은 수소 원자 치환체이다. 알킬이 가교 모이어티(bridging moiety)일 때, 탄소 원자가 없는 알킬은 직접 결합(direct bond)이다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한 용어 "헤테로"는 하나 이상의 O, S 또는 N 원자를 포함한다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 이러한 원자의 혼합물을 포함하여 고리에 하나 이상의 O, S 또는 N 원자를 함유하는 고리 시스템을 포함한다. 헤테로 원자는 고리 탄소 원자를 대체한다. 따라서, 예를 들어 헤테로사이클로C5알킬은 5개 탄소 원자에서부터 탄소 원자를 함유하지 않는 5원 고리이다. 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴을 포함한다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한 "헤테로아릴옥시"라는 용어는 옥시 연결 원자를 통해 연결 부위에 연결된 헤테로아릴 기를 설명한다. 헤테로아릴(C1-6)알킬의 예는, 예를 들어 푸릴메틸, 푸릴에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피라졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 옥사졸릴에틸, 이속사졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 티아졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 벤즈이미다졸릴메틸, 옥사디아졸릴메틸, 옥사디아졸릴에틸, 티아디아졸릴메틸, 티아디아졸릴에틸, 트리아졸릴메틸, 트리아졸릴에틸, 테트라졸릴메틸, 테트라졸릴에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리다지닐메틸, 피리미디닐메틸, 피라지닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸 및 퀴녹살리닐메틸을 포함한다. 헤테로사이클로C3 - 7알킬의 예는 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 퍼하이드로아제피닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 이미다졸리닐, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온 및 티오모르폴리닐을 포함한다.
용어 "N-헤테로사이클로C4 - 7알킬"은 고리를 형성하는 3-6개의 탄소 원자 및 1개의 질소 원자를 갖는 노나릴 헤테로사이클릭(nonaryl heterocyclic) 화합물을 설명한다. 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 퍼하이드로아제피닐을 포함한다. 아릴(C1-6)알킬의 예는 예를 들어 페닐(C1-6)알킬 및 나프틸(C1-6)알킬을 포함한다. 헤테로사이클로C3-알킬카르보닐(C1-6)알킬의 예는 예를 들어 아제티디닐 카르보닐(C1-6)알킬, 피롤리디닐 카르보닐(C1-6)알킬, 피페리디닐 카르보닐(C1-6)알킬, 피페라지닐 카르보닐(C1-6)알킬, 모르폴리닐 카르보닐(C1-6)알킬 및 티오모르폴리닐 카르보닐(C1-6)알킬을 포함한다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한 용어 "아민"은 1차, 2차 및 3차 아민을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "카르바모일"은 -NHC(O)OC1-C4알킬 및 -OC(O)NHC1-C4알킬을 포함하는 데 사용된다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민, 및 아이오딘 원자를 포함한다.
용어 "임의로 치환된"은 치환된 것과 비치환된 것을 모두 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, 임의로 치환된 아릴은 펜타플루오로페닐 또는 페닐 고리를 나타낼 수 있다. 또한, 임의의 그룹에서 치환이 이루어질 수 있다. 예를 들어, 치환된 아릴(C1-6)알킬은 알킬기 상의 치환뿐만 아니라 아릴기 상의 치환도 포함한다.
용어 헤테로아릴 기의 "산화물(옥사이드)"는 일반적으로 잘 알려진 화학적 의미로 사용되며, 예를 들어 질소 헤테로원자의 N-산화물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 따라서 시스/트랜스 이성질체 뿐만 아니라 다른 입체 이성질체를 생성할 수 있다. 본 발명은 그러한 모든 가능한 이성질체 뿐만 아니라 그러한 이성질체의 혼합물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심(asymmetric center)을 함유할 수 있고 따라서 부분입체이성질체 및 광학 이성질체를 생성할 수 있다. 본 발명은 그러한 모든 가능한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 그의 라세미 혼합물, 실질적으로 순수한 분해된 거울상이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 화학식 (I)은 특정 위치에서 결정적인 입체화학 없이 나타내었다. 본 발명은 화학식 (I)의 모든 입체이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또한, 분리된 특정 입체이성질체 뿐만 아니라 입체이성질체의 혼합물도 포함된다.
이러한 화합물을 제조하는 데 사용되는 합성 과정 동안 또는 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 과정을 사용하는 동안, 이러한 과정의 생성물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산 또는 공결정 형성제로부터 제조된 염을 의미한다. 결정 형태는 염, 용매화물, 수화물 또는 포접물로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 산성일 때, 그의 상응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약학적으로 허용되는 무독성 염기로부터 편리하게 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 쿠퍼(ic 및 ous), 페릭(ferric), 페러스(ferrous), 리튬, 마그네슘, 망간(ic 및 ous), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염뿐만 아니라 사이클릭 아민 및 자연 발생 및 합성 치환 아민과 같은 치환 아민을 포함한다. 기타 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기 또는 공결정에서 염 또는 공결정은 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2- 디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함하여 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 그의 상응하는 염 또는 공결정은 무기산 및 유기산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 산으로부터 편리하게 제조될 수 있다. 이러한 산은 예를 들어 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산(mucic), 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 벤젠술폰산, 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
자연 발생 글리코시드의 하이드록실 또는 카르복실기를 제거하거나 치환하는 것과 같은 구조적 변형은 글리코시다아제와 기질 글리콘 사이의 결합 상호작용에 영향을 미친다. 이는 모 PDE4 아글리콘이 대장에서 방출되는 속도를 가속화하거나 늦추는 데 유리하게 활용될 수 있는 효소 가수분해 과정의 동역학 변화를 초래할 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 활성 성분으로서 화학식 (I)로 표시되는 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 공결정), 및 약학적으로 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분 또는 애쥬반트를 포함하는 약제학적 조성물이 제조될 수 있다. 이러한 추가적인 치료 성분은 예를 들어 i) 류코트리엔 수용체 길항제, ii) 류코트리엔 생합성 억제제, iii) 코르티코스테로이드, iv) HI 수용체 길항제, v)β2 아드레날린 수용체 작용제, vi) COX-2 선택적 억제제, vii) 스타틴, viii) 비스테로이드성 항염증 약물("NSAID"), ix) M2/M3 길항제 x) 5-ASA 및 5-ASA 전구약물, xi) 아자티오프린, xii) 사이클로스포린 및 xiii) 메토트렉세이트를 포함한다. 조성물은 경구, 에어로졸(흡입기, 비강내 스프레이 포함), 직장, 국소(점막, 안구, 협측(buccal), 귀의(aural), 경피적(transdermal) 또는 경피성의(transcutaneous)를 포함) 및 비경구(안구, 피하, 근육내, 동맥내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하나, 주어진 경우에 가장 적합한 투여 경로는 특정 숙주, 활성 성분이 투여되는 환경의 특성 및 중증도에 따라 달라진다. 약학 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 투여 형태의 비제한적인 예는 정제; 캐플릿; 연질 탄성 젤라틴 캡슐, HPMC 또는 임의의 일반적인 경질 젤라틴 캡슐(표적 전달을 위한 임의의 화학적으로 변형된 캡슐 포함), 카세제(cachets), 트로키, 로젠지; 분산액; 또는 임의의 3-D 인쇄 고체 투여 형태, 구강점막 필름, 좌제; 분말; 에어로졸(pMDI 또는 유사한 폐 전달 시스템 포함); 젤; 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액, 엘릭시르, 환자에게 비경구 투여에 적합한 액체 제형을 포함한, 환자에게 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 제형; 점안액 또는 기타 안과용 제제, 직접 또는 피내(intradermal) 장치 또는 주사 또는 바늘이 적거나 또는 바늘이 없는 장치 또는 미세바늘 패치를 통한 국소 투여에 적합한 연고, 로션, 크림 형태의 경피적(transdermal) 또는 경피성의(transcutaneous) 제제를 포함하며; 구강 세척제 및 가글은 본 발명의 목적을 위한 국소 사용 범위 내에 포함되며, 환자에게 비경구 투여에 적합한 액체 제형을 제공하기 위해 재구성될 수 있는 멸균 고형물(예를 들어, 결정성 또는 무정형 고형물); GIT에서 전달될 때 활성 성분의 방출을 지연시키거나 활성 성분의 방출을 제어할 수 있는 제제도 고려된다.
다른 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체/부형제, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염/공결정 및 화학식 (I)의 화합물의 상응하는 모 PDE4 억제제를 포함할 수 있다.
전신 순환에 대한 약물의 결장 흡수는 주로 그것의 투과성 및 그것의 용해도에 의해 결정된다(Tannergren et al. Mol . Pharmacol. 2009, 6(1), 60). 따라서, 결장 점막에 흡수된 디-아릴-치환된-에탄 피리돈 PDE4 억제제의 일부는 혈류에 도달하여 전신적으로 흡수될 수 있다. 따라서, 또 다른 구현예에 따르면, 국소 항염증 효과를 발휘하고, 로리프람, 실로밀라스트, 로플루밀라스트, 그리고 아프레밀라스트와 같은 약물에 대해 보고된 두통, 메스꺼움, 구토 및 설사의 가능성을 감소시키기 위해 활성제에 대한 전신 노출을 최소화하는 용량이 바람직하다.
다른 구현예에 따르면, 디-아릴-치환된-에탄 피리돈 PDE4 억제제의 전신 순환계로의 결장 흡수는 전임상 또는 임상 증거가 동일한 클래스의 공지된 약물, 실로밀라스트, 로플루밀라스트 및 아프레밀라스트 같은 것들 보다 더 잘 용인된다는 것을 암시하는 경우 바람직할 수 있다. 비활성 PDE4 억제제 글리코시드에 의한 상부 위장관 구토의 국소 유발 요인을 우회하는 것이 바람직하며 내약성(tolerability)을 개선하기 위한 이점으로 간주된다. 대장에서 긴 통과 시간과 관련된 느린 흡수는 두통, 메스꺼움, 구토 또는 설사와 같은 부작용을 유발할 수 있는 최대 최고 혈장 농도 값을 감소시키기 때문에 이점으로 간주된다.
다른 구현예에 따르면, 결장 흡수를 통한 디-아릴-치환된-에탄 피리돈 PDE4 억제제에 대한 전신 노출은 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 질환의 치료를 위해 제시될 수 있다.
하루에 체중 약 0.0001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 0.001 mg /kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.0001 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 또는 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.0001 mg/kg 내지 약 0.01 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.01 mg/kg, 약 0.0001 mg/kg 내지 약 0.001 mg/kg의 용량 수준이 i) 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인호흡곤란증후군, 유아호흡곤란증후군, 기침, 동물의 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 폐 질환, 및 ii) 궤양성 대장염, 크론병, 위산과다분비, 게실염, 과민성대장증후군 같은 소화기 질환, iii) 세균성, 진균성 또는 바이러스성 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크(및 말의 제엽염 및 산통과 같은 관련 상태) 및 패혈성 쇼크와 같은 전염병, iv) 척수 외상, 두부 손상, 신경성 염증, 통증 및 뇌의 재관류 손상과 같은 신경학적 장애, v) 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 염증 및 사이토카인 매개 만성 조직 변성과 같은 염증성 장애, vi) 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 호산구성육아종 등의 알레르기성 질환, vii) 우울증, 기억 장애 및 단극성 우울증과 같은 정신 장애, viii) 파킨슨병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증과 같은 신경퇴행성 장애, ix) 건선 및 기타 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 아토피성 피부염 및 두드러기와 같은 피부 질환, x) 암, 종양 성장 및 정상 조직의 암 침습과 같은 종양학적 질환, xi) 요붕증과 같은 대사 장애, xii) 골다공증과 같은 뼈 질환, xiii) 동맥 재협착증, 죽상동맥경화증, 심근의 재관류 손상과 같은 심혈관 장애, 및 xiv) 만성 사구체신염, 춘계결막염, 이식 거부 및 이식편대숙주병 및 악액질과 같은 기타 장애와 같은 PDE4 억제에 반응하는 상태의 치료에 유용할 수 있고, 또는 대안적으로 하루에 환자당 약 0.007 mg 내지 약 7 g, 또는 약 0.07 mg 내지 약 7 g, 또는 약 0.7 mg 내지 약 7 g, 또는 약 0.007 mg 내지 약 0.7 g, 또는 약 0.07 mg 내지 약 0.7 g, 또는 약 0.007 mg 내지 약 0.07g이 유용할 수 있다. 예를 들어, 염증은 하루에 체중 킬로그램당 화합물 약 0.0001 mg 내지 100 mg, 또는 약 0.001 mg 내지 100 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 100 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 100 mg, 또는 약 1 mg 내지 100 mg, 또는 약 10 mg 내지 100 mg, 또는 약 0.0001 mg 내지 10 mg, 또는 약 0.001 mg 내지 10 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 10 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 10 mg, 또는 약 1 mg 내지 10 mg, 또는 약 0.0001 mg 내지 1 mg, 또는 약 0.001 mg 내지 1 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 1 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 1 mg, 또는 약 0.0001 mg 내지 0.1 mg, 또는 약 0.001 mg 내지 0.1 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 10. mg, 또는 약 0.0001 mg 내지 0.01mg, 또는 약 0.001mg 내지 0.01mg, 또는 약 0.0001mg 내지 0.001mg 을, 또는 대안적으로 하루에 환자당 약 0.007 mg 내지 약 7 g, 또는 약 0.07 mg 내지 약 7 g, 또는 약 0.7 mg 내지 약 7 g, 또는 약 0.007 mg 내지 약 0.7 g, 또는 약 0.07 mg 내지 약 0.7 g, 또는 약 0.007 mg 내지 약 0.07 g의 투여에 의해 효과적으로 치료될 수 있다. 또한, 본 발명의 PDE4 억제제 글리코시드 전구약물 화합물은 상기 명시된 상태를 예방하기 위해 예방적 유효 용량 수준으로 투여될 수 있음이 이해된다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형은 편리하게 활성제(active agent)의 약 0.5 mg 내지 약 5 g, 또는 약 0.5 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 5 g, 또는 약 5 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 5 g, 또는 약 50 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 5 g을 포함할 수 있으며 총 조성의 약 5%에서 약 95%까지 다양할 수 있는 적절하고 허용 가능한 양의 일반적으로 안전하다고 인정되는("GRAS") 물질로 제형화된다. 단위 제형은 활성 성분의 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 5000 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 5000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 5000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 약 5000 mg, 또는 약 1000 mg 내지 약 5000 mg, 또는 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 0.001 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 0.001 mg 내지 약 1 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 1 mg, 또는 약 0.001 mg 내지 약 0.1 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 0.1 mg, 또는 약 0.001 mg 내지 약 0.01 mg 을 일반적으로 포함하며, 0.001 mg, 0.005 mg, 0.025 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 2.5 mg, 5.0 mg, 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 300 mg, 600 mg, 1000 mg, 3000 mg, 5000 mg 또는 그 사이의 용량을 전형적으로 포함할 것이다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합 및 치료 중인 특정 질병의 중증도를 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
본원에서 제공되는 제형의 조성, 형태 및 유형은 전형적으로 그들의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질병의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 동일한 질병의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다 화학식 (I)을 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 다량 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일한 질병을 치료하기 위해 사용되는 경구 투여 형태보다 더 적은 양의 화학식 (I)을 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 본원에서 제공되는 특정 투여 형태가 서로 다를 이러한 방식 및 기타 방식은 당업자에게 쉽게 자명할 것이다. 예를 들어 ., Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton, Pa (2000) 참조. 실제로, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염/공결정은 통상적인 제약 배합 기술에 따라 제약 부형제, 담체 또는 희석제와 친밀한 혼합물로 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 구강, 점막(예: 비강, 설하, 질, 흡입, 낭성, 직장, 안구, 협측 또는 귀), 비경구(정맥내, 피내, 피하, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내 포함) 또는 국소(예: 경피적(transdermal) 또는 경피성의(transcutaneous), 점안액 또는 기타 안과용 제제). 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐(서방성 중합체로 코팅되거나 코팅되지 않거나 표적 전달을 위해 장용성 코팅되거나 변형됨), 샷세 또는 정제 (미세 캡슐화를 포함한 코팅 또는 비코팅 또는 이중층 또는 지속 방출 또는 지연 방출)또는 분무 건조 중간체를 함유하는 정제와 같은 경구 투여에 적합한 별개의 단위로 제시될 수 있다. 추가로, 조성물은 분말, 과립, 코팅된 지속 방출 입자, 용액, 수성 액체 중의 현탁액, 비수성 액체, 수중유 에멀젼 또는 유중수형 액체 에멀젼, 리포솜, 나노현탁액으로 제공될 수 있다. 상기 기재된 일반적인 투여 형태에 더하여, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공결정은 제어 또는 변형 방출 제제 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수도 있다. 조성물은 임의의 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 부형제 또는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체/부형제 또는 미분 고체 담체/부형제 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 혼합하여 제조된다. 그런 다음 제품을 목적하는 방식으로 편리하게 만들 수 있다.
또 다른 실시예에 따르면, 글리코시드 결합이 산성 조건 하에서 가수분해될 수 있다는 것이 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 제형의 일부로서, PDE4 글리코시드 전구약물은 위 또는 pH가 5 미만인 위장관의 임의의 다른 부분에서 조기 가수분해를 방지하기 위한 코팅 또는 부형제를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체/부형제 및 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염/공결정을 포함할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염/공결정은 또한 하나 이상의 다른 치료 활성 화합물과 조합하여 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
사용되는 약제학적 담체는 예를 들어 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구 고형 제제를 형성하기 위해 탈크, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분 및 이들의 혼합물과 같은 충전제를 포함할 수 있다. Kollidon과 같은 바인더. 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 전분 글리콜산 나트륨, 젤라틴화 전분, 검 및 기타 전분 및 이들의 혼합물과 같은 붕해제. 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 실로이드 실리카겔, 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 라우릴황산나트륨, 탈크, 경화 식물성 오일(예: 땅콩유, 참기름, 코르유 또는 대두유), 에틸 올레에이트 아가 또는 기타 지질 제형 윤활제 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제. 투여가 용이하기 때문에 정제 및 캡슐은 고체 약제학적 담체가 사용되는 바람직한 경구 투여 단위이다. 각각의 고형 경구 투여 단위는 투여 단위의 내용물의 방출을 지연시키거나 지속 방출할 수 있는 특수 중합체로 추가로 코팅될 수 있다. 화학식 (I)은 통상의 기술자에게 잘 알려진 지연 방출 또는 지속 방출 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 지연 방출 또는 지속 방출의 비제한적인 예는 미국 특허번호 3,845,770; 3 916,899; 3, 536, 809; 5, 059,595에 기술되어진 것들을 포함한다. 이러한 투여 형태는 예를 들어 겔, 투과성 막, 마이크로에멀젼, 삼투압 시스템, 리포좀, 마이크로스피어 또는 이들의 조합과 같은 매트릭스 형태내에 일반적으로 하이드록실프로필메틸 셀룰로오즈와 같은 중합체를 사용하여 하나 이상의 성분의 서방 또는 제어 방출을 제공하는 데 사용될 수 있다. 제어 방출 제형은 위 환경에 대한 노출로부터 투약 단위를 보호하기 위해 사용되거나; 결장과 같은 하부 위장관으로의 활성 성분의 지연 방출을 위해 사용되거나; 또는 약물의 혈중 농도를 낮추고 부작용 발생에 영향을 주는 활성 성분의 방출을 늦추는데 사용될 수 있다.
기체 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다.
경구 투여 형태를 위한 경구용 액체 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 편리한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등을 사용하여 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제를 형성할 수 있으며;
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분 또는 애쥬반트와 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다.
압축 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 만들 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 5000 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 5000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 5000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 5000 mg, 또는 약 1000 mg 내지 약 5000 mg, 또는 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 0.001 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 10 mg mg, 또는 약 0.001 mg 내지 약 1 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 1 mg, 또는 약 0.001 mg 내지 약 0.1 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 0.1 mg, 또는 약 0.001 mg 내지 약 0.01 mg의 활성 성분 및 바람직하게는 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg의 활성 성분을 포함하는 각각의 카세제(cachet) 또는 캡슐을 포함한다.
비경구 투여(정맥내, 근육내, 피하, 안구 및 동맥내 포함)에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 주사가능한 성분 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다. 비경구 투여 형태는 바람직하게는 멸균되거나 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 적합한 비히클의 비제한적 예는 주사용수 USP; 덱스트로스 주입염화나트륨 주사 및 젖산 링거 주사를 포함한다. 예를 들어, 폴리소르베이트 80과 같은 적합한 계면활성제가 포함될 수 있다. 분산액은 예를 들어 오일(예: 옥수수유, 참깨 오일, 이소프로필 미리스테이트)과 같은 비-수성 비히클에 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 에틸 알코올, 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 준비될 수도 있다. Vit C 팔미테이트와 같은 제제 안정화를 돕는 항산화제. 또한, 방부제는 미생물의 유해한 성장을 방지하기 위해 포함될 수 있다.
또한, 조성물은 이러한 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말 형태일 수 있다. 모든 경우에 있어서, 최종 주사 가능한 형태는 무균이어야 하고 강직성 물질(tonicity agents)을 첨가해도 자극적이지 않아야 하며 쉽게 주입할 수 있도록 효과적으로 유동적이어야 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며; 따라서, 바람직하게는 벤잘코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 메틸 아파라벤, 프로필 파라벤, 에데테이트 디나트륨, 소르브산 또는 당업자에게 공지된 기타 제제와 같은 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 본 발명의 약학적 조성물은 피부 및 그의 부속기관(adnexa)또는 다양한 점막에 국소적으로 적용하기 적합한 제형일 수 있으며, 예를 들어 에어로졸, 패치, 크림, 연고, 로션, 더스팅 파우더, 에멀젼 등과 같은 제형일 수 있다. 사용할 수 있는 경로에는 비강, 설하, 질, 직장, 안구, 협측 또는 귀를 포함한다. 추가로, 조성물은 경피(transdermal) 또는 피내 마이크로-니들 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화학식 (I)로 표현되는 화합물또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여, 통상적인 가공 방법을 통해 제조할 수 있다. 예를 들어, 로션, 크림, 또는 연고는 원하는 농도를 갖는 크림, 로션 또는 연고를 생성하기 위해 친수성 물질 및 물을 약 5중량% 내지 약 30중량%의 화합물과 함께 혼합하여 제조된다. 전형적인 부형제의 예는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일 및 이들의 혼합물을 포함한다. 폐색제(occlusive), 습윤제, 피부 연화제와 같은 보습제는 원하는 경우 약학적 조성물 및 투여 형태에 첨가될 수 있다. 약학적 조성물 또는 투여 형태의 pH는 화학식 (I)의 전달을 개선하기 위해 조정될 수 있다. 구강 내 점막 치료에 적합한 투여 형태는 구강 세척제 또는 경구 젤로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있으며 여기서 담체는 고체 또는 액체 또는 스프레이이다. 혼합물이 단위 용량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당업계에서 일반적으로 사용되는 기타 물질을 포함한다. 좌제는 먼저 조성물을 연화되거나 용융된 담체(들)와 혼합한 후 금형에서 냉각 및 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
전술한 담체 성분에 더하여, 전술한 약학적 제제는 희석제, 완충제, 결합제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 방부제 (항산화제 포함) 등과 같은 하나 이상의 추가 담체 성분을 적절하게 포함할 수 있다. 게다가, 다른 애쥬반트들이 의도된 수용자의 혈액과 제형이 등장성이 되도록 하기 위해 포함될 수 있다. 화학식 I)로 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다. 항산화제와 같은 방부제의 첨가는 시간 경과에 따른 제형의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 제약 분야에서 널리 허용된다. (예를 들어, 참조. Jens T. Carstensen, Drug stability: Principles & Practice. 2nd Ed., Marcel Dekker, NY, NY. 1995, pp 379-80).　
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 결장에서 국소적으로 활성화될 때 PDE4 억제제로서 생물학적 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 본 발명의 화합물의 투여에 의해 PDE4 동종효소의 억제 및 결과적으로 상승된 cAMP 수준을 통해 개선될 수 있는 포유류에서의 질병, 예를 들어, i) 동물의 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인호흡곤란증후군, 유아호흡곤란증후군, 기침 및 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 폐 질환, ii) 궤양성 대장염, 크론병, 게실염, 과민성대장증후군, 위산과다분비증 등의 소화기질환, iii) 세균성, 진균성 또는 바이러스성 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크(및 말의 제엽염 및 산통과 같은 관련 상태) 및 패혈성 쇼크와 같은 전염병, iv) 척수 외상, 두부 손상, 신경성 염증, 통증 및 뇌의 재관류 손상과 같은 신경학적 장애, v) 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 염증 및 사이토카인 매개 만성 조직 변성과 같은 염증성 장애, vi) 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 호산구성육아종 등의 알레르기성 질환, vii) 우울증, 기억장애, 단극성 우울증 등의 정신과적 질환, viii) 파킨슨병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증과 같은 신경퇴행성 장애, ix) 건선 및 기타 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 아토피성 피부염 및 두드러기와 같은 피부 질환, x) 암, 종양 성장 및 정상 조직의 암 침습과 같은 종양학적 질환, xi) 요붕증과 같은 대사 장애, xii) 골다공증과 같은 뼈 질환, xiii) 동맥 재협착증, 죽상동맥경화증, 심근의 재관류 손상과 같은 심혈관 장애, 및 xiv) 만성 사구체신염, 춘계 결막염, 이식 거부 및 이식편대숙주병, 악액질과 같은 기타 장애의 치료이다.
용어 "포유류"는 인간 뿐만 아니라 예를 들어 개, 고양이, 말, 돼지 및 소와 같은 다른 동물을 포함한다. 따라서, 인간 이외의 포유동물의 치료는 인간의 고통인 상기 인용된 예들과 임상적으로 관련된 고통의 치료인 것으로 이해된다.
또한, 전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다른 치료 화합물과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 PDE4 억제 화합물의 조합은 i) 류코트리엔 수용체 길항제, ii) 류코트리엔 생합성 억제제, iii) COX-2 선택적 억제제, iv) 스타틴, v) NSAID, vi) M2/M3 길항제, vii) 코르티코스테로이드, viii) HI(히스타민) 수용체 길항제, ix) β2 아드레날린 수용체 작용제, x) 5-ASA 및 5ASA 전구약물, xi) 아자티오프린, xii) 사이클로스포린, xiii) 메토트렉세이트 및 xiv) 야누스 키나제 (JAK) 억제제와 조합하여 유리하게 사용될 수 있다.
따라서, 예를 들어 동물의 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인호흡곤란증후군, 유아호흡곤란증후군, 기침, 만성 폐쇄성 폐질환 및 유아호흡곤란증후군과 같은 폐 장애는 각각 0.001 mg, 0.005 mg, 0.025 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 2.5 mg, 10 mg, 50 mg, 250 mg 또는 1000 mg의 본원의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세 또는 정제로 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여하여 편리하게 치료될 수 있다.
궤양성 대장염, 크론병, 게실염, 과민성 대장 증후군 및 위산 과다분비와 같은 위장 장애는 각각 0.001 mg, 0.005 mg, 0.025 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 2.5 mg, 10 mg, 50 mg, 250 mg 또는 1000 mg의 본원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세, 또는 정제로 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여하여 편리하게 치료될 수 있다.
세균성, 진균성 또는 바이러스성 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크(및 말의 층염 및 복통과 같은 관련 상태) 및 패혈성 쇼크와 같은 감염성 질병은 각각 0.001 mg, 0.005 mg, 0.025 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 2.5 mg, 10 mg, 50 mg, 250 mg 또는 1000 mg의 본원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세, 또는 정제로 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여하여 편리하게 치료될 수 있다.
척수 외상, 두부 손상, 신경성 염증, 통증 및 뇌의 재관류 손상과 같은 신경 장애는 각각 0.001 mg, 0.005 mg, 0.025 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 2.5 mg, 10 mg, 50 mg, 250 mg 또는 1000 mg의 본원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세, 또는 정제로 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여하여 편리하게 치료될 수 있다.
염증성 장애, 예컨대 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 염증 및 사이토카인-매개 만성 조직 변성은 각각 0.001 mg, 0.005 mg, 0.025 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 2.5 mg, 10 mg, 50 mg, 250 mg 또는 1000 mg의 본원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세, 또는 정제로 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여하여 편리하게 치료될 수 있다.
알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 및 호산구성 육아종과 같은 알레르기 장애는 각각 0.001 mg, 0.005 mg, 0.025 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 2.5 mg, 10 mg, 50 mg, 250 mg 또는 1000 mg의 본원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세, 또는 정제로 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여하여 편리하게 치료될 수 있다.
우울증, 기억 장애 및 단극성 우울증과 같은 정신 질환은 각각 0.001 mg, 0.005 mg, 0.025 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 2.5 mg, 10 mg, 50 mg, 250 mg 또는 1000 mg의 본원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세, 또는 정제로 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여하여 편리하게 치료될 수 있다.
파킨슨병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증과 같은 신경변성 장애는 각각 0.001 mg, 0.005 mg, 0.025 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 2.5 mg, 10 mg, 50 mg, 250 mg 또는 1000 mg의 본원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세, 또는 정제로 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여하여 편리하게 치료될 수 있다.
건선 및 기타 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 아토피성 피부염 및 두드러기와 같은 피부 질환은 각각 0.001 mg, 0.005 mg, 0.025 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 2.5 mg, 10 mg, 50 mg, 250 mg 또는 1000 mg의 본원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세, 또는 정제로 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여하여 편리하게 치료될 수 있다.
암, 종양 성장 및 정상 조직의 암 침습과 같은 종양학적 질병은 각각 0.001 mg, 0.005 mg, 0.025 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 2.5 mg, 10 mg, 50 mg, 250 mg 또는 1000 mg의 본원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세, 또는 정제로 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여하여 편리하게 치료될 수 있다.
요붕증과 같은 대사 장애는 각각 0.001 mg, 0.005 mg, 0.025 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 2.5 mg, 10 mg, 50 mg, 250 mg 또는 1000 mg의 본원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세, 또는 정제로 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여하여 편리하게 치료될 수 있다.
골다공증과 같은 골 장애, 동맥 재협착증, 죽상경화증, 심근의 재관류 손상과 같은 심혈관 장애, 및 만성 사구체신염, 춘계 결막염, 이식 거부 및 이식편대숙주병, 및 악액질과 같은 기타 장애는 각각 0.001 mg, 0.005 mg, 0.025 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 2.5 mg, 10 mg, 50 mg, 250 mg 또는 1000 mg의 본원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세, 또는 정제로 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여하여 편리하게 치료될 수 있다.
실시예 1
합성 방법
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1-7에 요약된 제안된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 글리코시드화 반응은 라세미 피리돈의 커플링에 대해 기재되어 있지만, 동일한 반응이 광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한 피리돈 III에 적용된다는 것은 당업자에게 명백하다. 치환체는 달리 정의된 경우를 제외하고 화학식 (I)에서와 동일하다. PDE4 억제제 피리딘-N-옥사이드 II는 Friesen (J. Med. Chem . 2003, 46(12), 2413) 및/또는 O'Shea et al. (J. Org . Chem. 2005, 70, 3021) 등에 기술된 것과 같은 과정을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 Ia -c의 글루코피라노시드는 하기 반응식 1에 제시된 바와 같이 필수 피리돈 III 및 적절한 글루코실 공여체 IV로부터 다단계 순차적으로 제조될 수 있다. 필수 피리돈 III 는 트리플루오로아세트산 무수물 또는 토실 무수물과 같은 활성화제의 존재 하에서 트리에틸아민 또는 Hunig 염기와 같은 3급 아민의 존재 하에서 톨루엔, 클로로벤젠, THF, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 같은 용매 또는 톨루엔과 2-메틸-THF와 같은 용매의 혼합물 하에서 0°C 내지 실온과 같은 온도에서 피리딘-N-옥사이드 II의 재배열에 의해 합성될 수 있다. 재배열이 완료되면 생성된 혼합물은 LiOH, NaOH 또는 NaHCO3 와 같은 염기로 추가 처리하여 피리돈 III 를 얻을 수 있다. 글루코실 공여체 IV는 양성자산, 루이스산, 은염 또는 수은염과 같은 활성화제로 적절한 조건 하에서 활성화될 수 있는 아노머 위치의 관능기 Z에 의해 특징지어진다. Z = OH일 때 Mitsunobu 유형 반응 하에서 커플링이 이루어질 수 있다. 한 방법에서, 피리돈 III 는 보호된 β-글루코피라노시드 Ia (P = P')를 얻기 위해 통상의 기술자에게 알려진 표준 Koenigs-Knorr 조건하에서 1-할로제노-α-글루코피라노시드 (α-Ⅳ, Z = Cl, Br, I)에 커플링될 것이다. Saad et al. (Curr . Org. Synth. 2012, 9(3), 413)에 따른 다른 과정을 사용하여, 피리돈 III 는 DMF와 같은 비양성자성 극성 용매에 K2CO3 와 같은 염기가 존재할 때 브로모-α-글루코피라노시드 (α-Ⅳ, Z = Br)에 커플링될 것이다. 다른 방법에서, 피리돈 III 는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에 BF3 Et2O 과 같은 루이스산이 존재할 때 1-O-트리클로로아세티미데이트-α-글루코피라노시드 (α-Ⅳ, Z = OC(NH)CCl3)에 커플링될 것이다. 다른 방법에서, Sokolov et al. (Russian J. General Chem . 2002, 72(5), 806)에 기술된 과정에 따르면, 피리돈 III 는 보호된 β-글루코피라노시드 Ia를 제공하기 위해 실온과 같은 제어된 온도에서 벤젠과 같은 적절한 용매에 BF3 Et2O 와 같은 촉매적인 양의 루이산의 존재 하에서 1-O-아세틸-β-글루코피라노시드 (β-Ⅳ, Z = OAc)에 커플링될 것이다. 다른 방법에서, Ko et al. (Org . Lett. 2009, 11(3), 609.)에 기술된 과정에 따르면, 피리돈 III 는 주변온도에서 니트로메탄 또는 디클로로메탄과 같은 용매에 AgOTf와 같은 은염이 있는 상태에서 여기서 P는 아세틸이고 P' 는 아이오도아세틸인, α-Ⅳ (Z = I)에 커플링될 것이다. P와 P'가 알킬/아릴 에스테르인 경우 β-글루코피라노시드 Ia 를 제공하기 위해 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 용매에 소듐 메톡사이드, LiOH, NaOH, KOH 또는 K2CO3와 같은 염기성 제제의 존재 하에서 β-글루코피라노시드 Ia 의 알코올 보호기 P 및 P'의 제거는 달성될 수 있다. 만약 P 및 P'가 벤질이면, β-글루코피라노시드 Ib를 제공하기 위해 메탄올과 같은 용매에 촉매로 Pd/C 를 사용하여 H2 가수분해와 같은 업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 표준 조건 하에서 탈보호는 달성될 것이다. 에스테르 보호기 P가 에스테르 보호기 P'와 다른 경우 Ko et al. (Org . Lett. 2009, 11(3), 609.) 의 과정에 따르면, 부분적으로 보호된 2-하이드록시-β-글루코피라노시드 1c를 제공하기 위해 티오우레아와 같은 시약을 사용하여 선택적으로 가수분해될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00017
(여기서, alcohol protecting group은 알코올 보호기임)
화학식 Id-f의 글루쿠로니드는 하기 반응식 2에 제시된 바와 같이 필수 피리돈 III 및 적절한 글루쿠로닐 공여체 V로부터 다단계 순차적으로 제조될 수 있다. 글루쿠로닐 공여체는 양성자산, 루이스산, 은염 또는 수은염과 같은 활성화제로 적절한 조건 하에서 활성화될 수 있는 아노머 위치의 관능기 Z에 의해 특징지어진다. Z = OH일 때 Mitsunobu 유형 반응 하에서 커플링이 이루어질 수 있다. 한 방법에서, Zhang et al. (Tetrahedron, 2012, 68, 4194)에 기술된 과정에 따르면, 피리돈 III 는 보호된 β-글루쿠로니드 Id를 제공하기 위해 -20 oC 와 같은 제어된 온도에서 디클로로메탄과 같은 적절한 용매에 BF3 Et2O 와 같은 루이스 산의 존재하에서 1-O-트리클로로아세티미데이트-α-글루쿠로니드 (α-Ⅴ, Z = OC(NH)CCl3)에 커플링될 것이다. Arewang et al. (Carbohydr . Res. 2007, 342(7), 970) 에 기술된 과정에 따른 다른 방법에서 상기 피리돈 III 는 보호된 β-글루쿠로니드 Id를 제공하기 위해 0 oC 내지 실온과 같은 제어된 온도에서 디클로로메탄과 같은 적절한 용매에 BF3 Et2O와 같은 루이스산의 존재하에서 1-O-아세틸-α-글루쿠로니드 (α-Ⅴ, Z = OAc)에 커플링될 것이다. 한 방법에서, 피리돈 III 는 보호된 β-글루코피라노시드 Ia (P = P')를 얻기 위해 통상의 기술자에게 알려진 표준 Koenigs-Knorr 조건하에서 1-할로제노-α-글루코피라노시드 (α-Ⅳ, Z = Cl, Br, I)에 커플링된다. Saad et al. (Curr . Org . Synth. 2012, 9(3), 413)에 따른 다른 과정을 사용하여, 피리돈 III 는 DMF와 같은 비양성자성 극성 용매에 K2CO3 와 같은 염기가 존재할 때 브로모-α-글루코피라노시드 (α-Ⅳ, Z = Br)에 커플링된다. 다른 방법에서, 피리돈 III 는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에 BF3 Et2O 과 같은 루이스산이 존재할 때 1-O-트리클로로아세티미데이트-α-글루코피라노시드 (α-Ⅳ, Z = OC(NH)CCl3)에 커플링된다. 다른 방법에서, Sokolov et al. (Russian J. General Chem . 2002, 72(5), 806)에 기술된 과정에 따르면, 피리돈 III 는 보호된 β-글루코피라노시드 Ia를 제공하기 위해 실온과 같은 제어된 온도에서 벤젠과 같은 적절한 용매에 BF3 Et2O 와 같은 촉매적인 양의 루이산의 존재 하에서 1-O-아세틸-β-글루코피라노시드 (β-Ⅳ, Z = OAc)에 커플링된다. 다른 방법에서, Ko et al. (Org . Lett. 2009, 11(3), 609.)에 기술된 과정에 따르면, 피리돈 III 는 주변온도에서 니트로메탄 또는 디클로로메탄과 같은 용매에 AgOTf와 같은 은염이 있는 상태에서 여기서 P는 아세틸이고 P' 는 아이오도아세틸인, α-Ⅳ (Z = I)에 커플링된다. P와 P'가 알킬/아릴 에스테르인 경우 β-글루코피라노시드 Ia 를 제공하기 위해 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 용매에 소듐 메톡사이드, LiOH, NaOH, KOH 또는 K2CO3와 같은 염기성 제제의 존재 하에서 β-글루코피라노시드 Ia 의 알코올 보호기 P 및 P'의 제거는 달성될 수 있다. 만약 P 및 P'가 벤질이면, β-글루코피라노시드 Ib를 제공하기 위해 메탄올과 같은 용매에 촉매로 Pd/C 를 사용하여 H2 가수분해와 같은 업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 표준 조건하에서 탈보호는 달성될 것이다. 에스테르 보호기 P가 에스테르 보호기 P'와 다른 경우 Ko et al. (Org . Lett. 2009, 11(3), 609.) 의 과정에 따르면, 부분적으로 보호된 2-하이드록시-β-글루코피라노시드 1c를 제공하기 위해 티오우레아와 같은 시약을 사용하여 선택적으로 가수분해될 수 있다. Berrang et al. (Synth . Commun. 1975, 5, 231) 에 기술된 과정에 따른 다른 방법에서, 피리돈 III 는 실온에서 처음에 LiOH 와 같은 염기로 탈양성자화되고 에탄올과 같은 용매에서 1-브로모-α-글루쿠로니드 (α-Ⅴ, Z = Br)에 커플링되어진다. 1-브로모-α-글루쿠로니드 (α-Ⅴ, Z = Br)를 사용하는 대안적인 과정에서, 피리돈 III 는 WO2011/147296의 과정에 따라 피리돈을 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 NaH와 같은 수소화물로 탈양성자화시킨 후 AgNO3와 같은 은 염의 존재 하에 브롬화물을 첨가함으로써 커플링될 것이다. 보호된 β-글루쿠로니드 Id 는 Friend et al. (J. Med . Chem. 1985, 28, 51)에 기술된 과정과 같은 업계에서 잘 알려진 표준 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 NaH와 같은 수소화물로 탈양성자화시킨 후 AgNO3와 같은 은 조건 하에서 수득될 수 있으며 여기서 피리돈 III 는 Ag2CO3 또는 Ag2O와 같은 은 염의 존재 하에 CHCl3 또는 톨루엔과 같은 용매에서 1-브로모-α-글루쿠로니드 (α-Ⅴ, Z = Br)에 커플링될 것이다. P가 알킬/아릴 에스테르일 때, β-글루쿠로니드 Id 의 알코올 보호기 P의 제거는 β-글루쿠로니드 Ie를 얻기 위해 메탄올/물 또는 에탄올/물과 같은 적절한 용매에서 LiOH, NaOH, KOH 또는 K2CO3 와 같은 염기 제제의 존재로 달성될 수 있다. 만약 Id의 알킬이 메틸이고 P가 아세테이트와 같은 알킬 에스테르인 경우, If 은 메탄올과 같은 적절한 용매에서 소듐 메톡사이드와 같은 메탄올성 알콕사이드와 Id 를 처리하여 제조될 수 있다. P가 벤질일 경우, β-글루쿠로니드 Ie를 제공하기 위해 메탄올과 같은 용매에 촉매로 Pd/C 를 사용하여 H2 가수분해와 같은 업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 표준 조건들 하에서 탈보호가 수행될 것이다. 글루쿠로니드 Ie의 대응 염 또는 산 작용기는 메틸 에스테르 β-글루쿠로니드 If (알킬=메틸)을 제공하기 위해 메탄올과 같은 용매에 디아조메탄 또는 트리메틸실일 디아조메탄과 같은 제제와 선택적으로 반응될 수 있다. 다른 방법에서, If 은 DMAP 존재 하에서 DMF와 같은 용매에서 DCC 또는 EDC와 같은 커플링 제와 메탄올, 에탄올 또는 i-프로판올과 같은 알코올을 Ie 또는 이의 대응하는 카르복실레이트 염과 처리하여 제조될 수 있다. 대안적인 과정에서, If (알킬= 터트-부틸)은 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 BF3 Et2O 와 같은 루이스 산과 터트-부틸트리클로로아세트리미데이트를 Ie 또는 그의 상응하는 카르복실레이트 염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00018
(alcohol protecting group은 알코올 보호기임)
화학식 Ig의 클루코사민은 하기 반응식 3에 제시된 바와 같이 필수 피리돈 III 및 Ⅵ와 같은 글리코실 공여체로부터 다단계 순차적으로 제조될 수 있다. 글리코실 공여체 VI (X = Cl) 는 St-Pierre et al. (Synthesis 2016, 48, 3575)의 과정에 따라 합성된다. 글리코실 아지드 VII 는 환류 조건 하에서 톨루엔과 같은 용매 중에 Ag2O와 같은 은 염의 존재 하에서 피리돈 III 와 글리코실 공여체 VI (X = Cl)를 커플링하여 아노머 혼합물로 수득될 수 있다. 보호된 글리코실 아지드 VII 의 에스테르 작용기의 가수분해는 메탄올과 같은 적절한 용매 중에 소듐 메톡사이드, LiOH, NaOH, KOH 또는 K2CO3 와 같은 염기성 제제의 존재 하에서 달성될 수 있다. 글루코사민 Ig의 아노머성 혼합물을 제공하기 위해 메탄올과 같은 용매 중에 Pd/C 와 같은 촉매의 존재 하에서 H2 대기 하에서 2-아지도 작용기는 2-아미노 작용기로 환원될 수 있다. 아노머성 혼합물은 α-글루코사민 α-Ig 및 β-글루코사민 β- Ig 를 제공하기 위해 업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 크로마토그래피 방법에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 화학식 β-Ig 의 단일 글루코사민 아이소머는 아래 반응식 4에 제시되어진 바와 같이, 필수 피리돈 III 및 VIII와 같은 글리코실 공여체로부터 다단계로 순차로 제조될 수 있다. 글리코실 공여체 VIII 는 Morais et al. (Carbohydr . Res. 2003, 338, 1369.)의 과정에 따라 합성될 수 있다. 글루코사민 IX 는 환류 조건 하에서 톨루엔과 같은 용매 중에 Ag2O 와 같은 은 염의 존재 하에서 피리돈 III 및 VIII와 글리코실 공여체 VIII 를 커플링하여 수득될 수 있다. 보호된 글루코사민 IX 의 에스테르 작용기의 가수분해는 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 소듐 메톡사이드, LiOH, NaOH, KOH 또는 K2CO3 와 같은 염기성 제제의 존재 하에서 달성될 수 있다. 벤질옥시카르보닐(CBZ) 보호기는 글루코사민 β-Ig 를 제공하기 위해 메탄올과 같은 용매에서 Pd/C와 같은 촉매의 존재 하에 H2 분위기 하에서 2-아미노 작용기로 수소화 분해될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00019
반응식 4
Figure pct00020
상기 반응식 4에 기재된 바와 같이, 글루코사민 β-Ig는 화학식 Im, In, Io 및 Ip의 글루코사민에 접근하기 위해 추가로 유도체화될 수 있다. 화학식 lm의 폴리아세틸화 글루코사민은 실온에서 피리딘과 같은 용매에서 중간체 β-Ig에 아세트산 무수물과 같은 아세틸화제의 작용에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, β-Ig는 0℃에서 메탄올과 같은 용매에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 아세트산 무수물과 같은 아세틸화제로 처리되어 화학식 In의 모노아세틸화 글루코사민을 얻을 수 있다. 대안적으로, β-Ig는 상온에서 THF와 같은 용매에서 i-Pr2NEt와 같은 염기의 존재하에 요오드화 메틸과 같은 과량의 알킬화제로 처리되어 4차 암모늄염 Io를 얻을 수 있다. 대안적으로, 화학식 Ip의 글루코사민은 실온에서 메탄올 중 포름알데히드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 환원성 알킬화 조건 하에 β-Ig를 두어 제조할 수 있다.
화학식 Ii 및 Ij의 갈락토피라노시드는 하기 반응식 5에 제시된 바와 같이 필수 피리돈 III 및 적절한 글리코실 공여체 X로부터 다단계 순서로 제조될 수 있다. 글리코실 공여체 X는 양성자산, 루이스산, 은염 또는 수은염과 같은 활성화제로 적절한 조건 하에서 활성화될 수 있는 아노머 위치의 관능기 Z에 의해 특징지어진다. Z = Cl, Br 또는 I인 경우, 커플링은 폴리아세테이트 β-갈락토피라노시드 Ii를 제공하기 위해 당업자에게 공지된 표준 Koenigs-Knorr 조건 하에서 달성될 수 있다. 또 다른 방법에서, 피리돈 III는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서 BF3 Et2O와 같은 루이스 산의 존재 하에 1-O-트리클로로아세트이미데이트-α-갈락토피라노시드(Z = OC(NH)CCl3)에 커플링된다. β-갈락토피라노시드 Ii 의 아세틸 보호기의 제거는 β-갈락토피라노시드 Ij를 제공하기 위해 THF/물과 같은 용매 혼합물 또는 메탄올과 같은 적절한 용매 중에 소듐 메톡사이드, LiOH, NaOH, KOH 또는 K2CO3 와 같은 염기성 제제의 존재 하에서 달성될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00021
화학식 Ik 및 II의 만노피라노시드는 하기 반응식 6에 제시된 바와 같이 필수 피리돈 III 및 적절한 글리코실 공여체 XI로부터 다단계 순서로 제조될 수 있다. 글리코실 공여체 XI는 양성자산, 루이스산, 은 염 또는 수은 염과 같은 활성화제로 적절한 조건 하에서 활성화될 수 있는 아노머 위치의 관능기 Z에 의해 특징지어진다. Z = Cl, Br 또는 I인 경우, 커플링은 폴리아세테이트 β-갈락토피라노시드 Ik를 제공하기 위해 통상의 기술자에게 공지된 표준 Koenigs-Knorr 조건 하에서 달성될 수 있다. 또 다른 방법에서, 피리돈 III는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서 BF3 Et2O 와 같은 루이스 산의 존재 하에 1-O-트리클로로아세트이미데이트-α-만노피라노시드(Z = OC(NH)CCl3)에 커플링된다. β-만노피라노시드 Ik 의 아세틸 보호기의 제거는 β-갈락토피라노시드 Il를 제공하기 위해 THF/물과 같은 용매 혼합물 또는 메탄올과 같은 적절한 용매 중에 소듐 메톡사이드, LiOH, NaOH, KOH 또는 K2CO3 와 같은 염기성 제제의 존재 하에서 달성될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00022
화학식 Iq 및 Ir 의 셀로비오시드는 하기 반응식 7에 제시된 바와 같이 필수 피리돈 III 및 적절한 글리코실 공여체 XII로부터 다단계 순서로 제조될 수 있다. 글리코실 공여체 XII는 양성자산, 루이스산, 은 염 또는 수은 염과 같은 활성화제로 적절한 조건 하에서 활성화될 수 있는 아노머 위치의 관능기 Z에 의해 특징지어진다. Z = Cl, Br 또는 I인 경우, 커플링은 폴리아세테이트 β-셀로비오시드 Iq를 제공하기 위해 통상의 기술자에게 공지된 표준 Koenigs-Knorr 조건 하에서 달성될 수 있다. 또 다른 방법에서, 피리돈 III는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서 BF3 Et2O 와 같은 루이스 산의 존재 하에 1-O-트리클로로아세트이미데이트-α-만노피라노시드(Z = OC(NH)CCl3)에 커플링된다. β-셀로비오시드 Iq 의 아세틸 보호기의 제거는 β-셀로비오시드 Ir 를 제공하기 위해 THF/물과 같은 용매 혼합물 또는 메탄올과 같은 적절한 용매 중에 소듐 메톡사이드, LiOH, NaOH, KOH 또는 K2CO3 와 같은 염기성 제제의 존재 하에서 달성될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00023
화합물 1-31은 아래 표 1에 요약된다.
표 1
Figure pct00024
여기서 X는 (a) β-D-글루코피라노시드, (b) β-D-글루쿠로니드, (c) β-D-갈락토피라노시드, (d) α-D-만노피라노시드, (e) α/β-D-글루코사미니드, (f) β-D-셀로비오시드로부터 선택되고, Ar1 은 (a) 2-(헥사플루오로-i-프로판올)-5-티아졸릴 및 (b) 6-(2-하이드록시-프로판-2-일)-3-피리딜로부터 선택된다.
Figure pct00025
Figure pct00026
화합물 1: (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-)티아졸-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
Figure pct00027
화합물 1 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (S)-5-(2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2(1H)-온. O'Shea et al. (J. Org . Chem. 2005, 70, 3021)에 따라 제조된 (S)-3-(2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘 1-옥사이드 IIa (1.00 g, 1.75 mmol)은 톨루엔 (8.77 mL, 0.2 M)에 용해되었다. 용액은 0 ℃로 냉각되고 트리에틸아민 (0.73 mL, 5.25 mmol)은 추가되고 트리플루오로아세트산 무수물(0.74mL, 5.25mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료되면 반응물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 0℃로 냉각시키고 20 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 20 mL의 EtOAc로 희석하기 전에 15분 동안 교반하고 층을 분리하였다. 이어서, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(10mL), 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하고, 중탄산암모늄 완충제 중 10-60% MeCN을 사용하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 순수한 분획을 합하고 농축하여 회백색 고체로서 원하는 피리돈 IIIa를 얻었다.
단계 2: (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트. 톨루엔 (0.2 M) 중 (S)-5-(2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2(1H)-온 IIIa (101 mg, 0.18 mmol)의 용액에 은 산화물 (1.5 당량) 및 1-브로모-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노시드 (1.5 당량)를 추가하였다. 생성된 현탁액을 110 oC 에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 응축하고, 포름산암모늄 중 20-80% MeCN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 동결건조 후 원하는 글루코피라노시드를 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00028
화합물2 : (2S,3R,4S,5S,6R)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올
Figure pct00029
화합물 2는 다음 과정으로 제조된다: 단계 1: (2S,3R,4S,5S,6R)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올. THF/물 (1:1, 0.1 M) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (10 mg, 0.01 mmol)의 용액에 LiOH (15 eq)을 추가하였다. 용액은 실온에서 30분 동안 교반하였고 용액은 직접 C-18 컬럼 (12g)에 로딩하고 중탄산암모늄 내 0-40% MeCN 구배를 이용하에 정제하였다. 목적하는 글루코시드는 동결건조후에 흰색 고체로 수득하였다.
Figure pct00030
화합물 3: (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
Figure pct00031
화합물 3은 다음 과정에 따라 제조하였다. 단계 1: (S)-5-(2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2(1H)-온. Friesen et al. (J. Med . Chem . 2003, 46(12), 2413)에 따라 제조하였한 (S)-3-(2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘 1-옥사이드 IIb (1.00 g, 2.20 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 및 테트라하이드로퓨란 (1 mL), (10　:1 혼합물, 0.2 M)에 용해시켰다. 용액은 0 ℃로 냉각하고, 트레에틸아민 (2.46 mL, 17.60 mmol) 을 추가하고 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 (1.48 mL, 8.80 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료되면 반응물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 0℃로 냉각시키고 20 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 200 mL의 EtOAc로 희석하고 층을 분리하였다. 이어서, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(10mL), 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하고, 중탄산암모늄 완충제 중 0-40% MeCN을 사용하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 순수한 분획물을 합하고 농축하여 목적하는 피리돈 IIIb를 백색 고체로 얻었다.
단계 2: (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트. 톨루엔(0.2 M) 중 (S)-5-(2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2(1H)-온 IIIb (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 은 산화물 (1.5 당량) 및 1-브로모-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노시드 (1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 110 oC 에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 응축하고, 포름산암모늄 중 20-80% MeCN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 동결건조 후 원하는 글루코시드를 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00032
화합물4 : (2S,3R,4S,5S,6R)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올
Figure pct00033
화합물4 는 다음 과정으로 제조된다: 단계 1: (2S,3R,4S,5S,6R)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올. THF/물 (1:1, 0.1 M) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (15 mg, 0.02 mmol)의 용액에 LiOH (15 eq)이 첨가된다. 용액은 실온에서 30분 동안 교반되고 용액은 실온에서 30분 동안 교반하였고 용액은 직접 C-18 컬럼 (12g)에 로딩하고 중탄산암모늄 내 0-40% MeCN 구배를 이용하에 정제하였다. 목적하는 글루코시드는 동결건조후에 흰색 고체로 수득하였다.
Figure pct00034
화합물5 : (2R,3R,4R,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트
Figure pct00035
화합물5 는 다음의 과정에 의해 제조된다: 단계 1: (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-5-(2-아이오도아톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트. 디클로로메탄 (0.2M) 중 (S)-5-(2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2(1H)-온 IIIb (5 eq)의 용액에 AgOTf (1.2 당량)을 0 °C에서 첨가하였다. 용액은 1시간 동안 0 °C 에서 교반하였다. Ko et al. (Org . Lett. 2009, 11(3), 609)에 따라 제조된 1-아이오도-2-O-아이오도아세틸-3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노시드 (30 mg, 0.05 mmol)는 그 다음 첨가하였고 반응물은 천천히 실온으로 밤새 가온하였다. 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 응축하고, 포름산암모늄 중 5-80% MeCN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 글루코시드는 동결건조 후 백색 고체로 얻었다.
단계 2: (2R,3R,4R,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트. 메탄올 (0.05 M) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-5-(2-아이오도아세톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (18 mg, 0.02 mmol)의 용액에 티오우레아 (1 당량)를 첨가하였다. 용액은 실온에서 40분 동안 교반하였다. 용액은 감압 하에서 농축하고 역상 컬럼 크로마토그래피 (12g 컬럼, 중탄산암모늄 중 10-80% MeCN)에 의해 정제하였다. 목적하는 글루코피라노시드는 동결건조 후 흰색 고체로 수득되었다.
Figure pct00036
화합물6 : (2S,3R,4S,5S,6S)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
Figure pct00037
화합물6 은 다음 과정에 의해 제조된다: 단계 1: (2S,3R,4S,5S,6S)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트. 톨루엔 (0.18 M) 중 (S)-5-(2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2(1H)-온 IIIa (100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 은 산화물 (1.1 당량) 및 메틸 1-브로모-2,3,4-트리-O-아세틸(actetyl)-α-D-글루쿠로네이트(1.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 110 oC 에서 1 시간동안 교반하였다. 현탁물을 그 다음 실온으로 냉각하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 농축하고 역상 크로마토그래피 (포름산암모늄 중 20-80% MeCN)로 정제하였다. 목적하는 산물은 동결건조 후 흰색 고체로 수득되었다.
Figure pct00038
화합물7 : (2S,3S,4S,5R,6S)-methyl 6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트
Figure pct00039
화합물7 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: 리튬 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트. THF/물 (1:1, 0.1 M) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (85 mg, 0.1 mmol)의 용액에 LiOH (15 eq)을 첨가하였다. 용액은 실온에서 30분 동안 교반되고 용액은 실온에서 30분 동안 교반하였고 용액은 직접 C-18 컬럼 (12g)에 로딩하고 중탄산암모늄 내 0-40% MeCN 구배를 이용하에 정제하였다. 원하는 글루쿠론산 리튬염을 동결건조 후 흰색 고체로 얻었다.
단계 2: (2S,3S,4S,5R,6S)-메틸 6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트. 0 oC 에서 MeOH (0.1 M) 중 리튬 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.07 mmol)의 용액에 TMS-디아조메탄 (5 당량)을 첨가하고 용액을 0 oC 에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 응축시키고 중탄산암모늄 중 0-50% MeCN으로 용출시키는 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 메틸 글루쿠로네이트를 동결 건조 후 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00040
화합물8 : (2S,3R,4S,5S,6S)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트.
Figure pct00041
화합물8 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2S,3R,4S,5S,6S)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트. 톨루엔(105 mL) 중 (S)-5-(2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2(1H)-온 IIIb (7.00 g, 15.3 mmol) 및 은 산화물 (5.38 g, 23.0 mmol)의 검은색 현탁액에 메틸 1-브로모-2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루쿠로네이트 (9.42 g, 23.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 30mL)로 세척하고, 진한 고체(m ~ 18g)로 농축하였다. SNAP Ultra 200g 컬럼을 사용하고 헥산 내 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 글루쿠로네이트를 다음과 같이 연갈색 고체로서 제공했다:
Figure pct00042
화합물9 : 리튬 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트
Figure pct00043
화합물9 는 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: THF (3 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (600 mg, 0.77 mmol)의 용액에 수산화리튬 (285 mg, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 농축하였다. SNAP C18 30g 컬럼을 사용하고 아세토니트릴과 물의 구배 혼합물로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 동결 건조 후 원하는 리튬 염을 흰색 고체로 제공했다.
Figure pct00044
화합물10 : (2S,3S,4S,5R,6S)-메틸 6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트
Figure pct00045
화합물10 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2S,3S,4S,5R,6S)-메틸 6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트. MeOH (95 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (9.40 g, 12.2 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드 25wt%(1mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였고, NH4Cl(5 mL)을 첨가하여 pH 6-7로 중화하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 혼합물을 SNAP C18 Ultra 220g 컬럼을 사용하여 아세토니트릴과 수성 포름산암모늄의 용매 혼합물로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 동결 건조 후 원하는 메틸 에스테르를 밝은 베이지색 고체로 제공했다.
Figure pct00046
화합물11 : (2S,3R,4S,5S,6S)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(에톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
Figure pct00047
화합물11 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2S,3R,4S,5S,6S)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(에톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트. 톨루엔 (0.2 M) 중 (S)-5-(2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2(1H)-온 IIIb (100 mg, 0.11 mmol)의 용액에 은 산화물 (1.5 당량) 및 에틸 1-브로모-2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루쿠로네이트 (1.5 당량) 를 첨가하고 Baddeley et al. (J. Chem . Crystallogr . 2013, 33, 33.)따라 제조하였다. 생성된 현탁액을 110 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 응축하고, CH2Cl2 중 20-100% EtOAc로 용리하는 정상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 에틸 글루쿠로네이트를 동결 건조 후 베이지색 고체로 얻었다.
Figure pct00048
화합물12 : (2S,3S,4S,5R,6S)-에틸 6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트
Figure pct00049
화합물12 는 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2S,3S,4S,5R,6S)-에틸 6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트. DMF (0.2 mL) 및 에탄올 (0.2 mL) 중 리튬 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (25 mg, 0.039 mmol) 및 EDC (17.2 mg, 0.086 mmol)의 용액에 DMAP (24.2 mg, 0.196 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였고 진공 농축하였다. SNAP C18 12g 컬럼을 사용하여 아세토니트릴과 수성 포름산암모늄의 용매 혼합물로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 동결 건조 후 원하는 에틸 에스테르를 흰색 고체로 제공했다.
Figure pct00050
화합물13 : (2S,3S,4S,5R,6S)-i-프로필 6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트
Figure pct00051
화합물13 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2S,3S,4S,5R,6S)-i-프로필 6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트. DMF (0.5 mL) 및 i-프로필 알코올 (0.5 mL)의 혼합물 중 리튬 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (110 mg, 0.17 mmol) 및 EDC (37.8 mg, 0.18 mmol)의 용액에 DMAP (63.8 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였고 DMAP(63.8 mg, 0.51 mmol) 및 EDC(37.8 mg, 0.18 mmol)를 더 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 교반하고, 진공 하에 농축하고, SNAP C18 12g 컬럼을 사용하고 아세토니트릴과 수성 포름산암모늄의 용매 혼합물로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 i-프로필 에스테르를 동결 건조 후 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00052
화합물14 : (2S,3S,4S,5R,6S)-터트-부틸 6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트
Figure pct00053
화합물14 는 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2S,3S,4S,5R,6S)-터트-부틸 6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트. 2 mL 의 CH2Cl2 중 리튬 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (25 mg, 0.031 mmol) 및 터트-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (57 mL, 0.313 mmol)의 용액에 BF3.Et2O 의 스톡 용액 (2 mL의 CH2Cl2 에 0.1 mL 의 BF3.Et2O로 준비)을 4방울 추가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였고, BF3.Et2O 스탁 용액을 4방울을 추가했다. 반응물을 추가 24시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. SNAP C18 12g 컬럼을 사용하여 아세토니트릴과 수성 포름산암모늄의 용매 혼합물로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 동결 건조 후 원하는 터트-부틸 에스테르를 흰색 고체로 제공했다.
Figure pct00054
화합물15 : (2S,3S,4S,5R,6S)-메틸 6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복스아미드
Figure pct00055
화합물15 는 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2S,3S,4S,5R,6S)-메틸 6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복스아미드. (2S,3R,4S,5S,6S)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (40 mg, 0.045 mmol)을 MeOH (0.1 M)중 2M MeNH2 에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 용액을 응축시키고 역상(중탄산암모늄 중 0-50% MeCN)으로 정제하였다. 동결 건조 후 원하는 생성물을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00056
화합물16 : (2S,3S,4S,5R,6S)-메틸 6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복스아미드
Figure pct00057
화합물16 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2S,3S,4S,5R,6S)-메틸 6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복스아미드. 1.5 mL 의 DMF 중 리튬 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (170 mg, 0.26 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.29 mmol)의 용액에 메탄올 중 2M 메틸아민 용액(0.1 mL, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였고 SNAP C18 30g 컬럼을 사용하여 아세토니트릴과 수성 포름산암모늄의 용매 혼합물로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 N-메틸 카르복스아미드를 동결 건조 후 흰색 고체로 제공했다:
Figure pct00058
화합물17 : (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
Figure pct00059
화합물17 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트. 톨루엔(0.16 M) 중 (S)-5-(2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2(1H)-온 IIIb (30 mg, 0.07 mmol)의 용액에 1-브로모-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-갈락토피라노시드 (1.5 당량) 및 은 산화물 (1.5 당량)을 첨가하였다. 용액을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 응축하고, 포름산암모늄 중 30-100% MeCN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 화합물을 동결건조 후 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00060
화합물18 : (2S,3R,4S,5R,6R)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올
Figure pct00061
화합물18 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2S,3R,4S,5R,6R)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올. THF/물 (1:1, 0.06 M) 중 (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (10 mg, 0.01 mmol)의 용액에 수산화리튬(5 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고 용액을 C18(12g)에 직접 로딩하고 중탄산암모늄 구배에서 0-50% MeCN을 사용하여 정제하였다. 상기 화합물은 동결건조 후 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00062
화합물19 : (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
Figure pct00063
화합물19 는 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트. 톨루엔 (0.15 M) 중 (S)-5-(2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2(1H)-온 IIIb (30 mg, 0.07 mmol)의 용액에 1-브로모-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-만노피라노시드 (1.5 당량) 및 은 산화물 (1.5 당량)을 첨가하였다. 용액을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 응축하고, 포름산암모늄 중 30-100% MeCN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 화합물을 동결건조 후 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00064
화합물20 : (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올
Figure pct00065
화합물20 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올. THF/물 (1:1, 0.06 M) 중 (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (10 mg, 0.01 mmol)의 용액에 LiOH (5 당량)을 첨가하였다. 용액은 실온에서 10분 동안 교반하였고 용액을 C18(12g)에 직접 로딩하고 중탄산암모늄 구배에서 0-50% MeCN을 사용하여 정제하였다. 상기 화합물은 동결건조 후 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00066
화합물21 : (2R,3S,4R,5R)-5-아미노-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디올
Figure pct00067
화합물21 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2R,3S,4R,5R)-5-아지도-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트. 톨루엔 (0.2 M) 중 (S)-5-(2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2(1H)-온 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 은 산화물 (1.5 당량)를 첨가하였고 1-클로로-2-아지도-3,4,6-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노시드 (1.5 당량)를 St-Pierre et al. (Synthesis 2016, 48, 3575.)의 과정에 따라 제조하였다. 생성된 현탁액을 110 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 응축하고, 포름산암모늄 중 20-80% MeCN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 아지도 글루코시드의 원하는 아노머 혼합물을 동결건조 후 백색 고체로 얻었다.
단계 2: (2R,3S,4R,5R)-5-아지도-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디올. THF/물 (1:1, 0.1 M) 중 (2R,3S,4R,5R)-5-아지도-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (18 mg, 0.02 mmol)의 용액에 LiOH (15 eq)을 첨가하였다. 용액은 30분 동안 실온에서 교반하였고 용액을 C-18 컬럼(12g)에 직접 로딩하고 중탄산암모늄 중 MeCN 구배 10-50%를 사용하여 정제하였다. 원하는 탈아세틸화 아지도 글루코시드를 동결건조 후 백색 고체로 얻었다.
단계 3: (2R,3S,4R,5R)-5-아미노-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디올. MeOH (0.1 M) 중 (2R,3S,4R,5R)-5-아지도-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디올 (8 mg, 0.01 mmol)의 용액에 Pd/C(2 mg, 25% w/w)를 첨가하였다. 현탁액을 수소로 10분 동안 버블링하고 수소 분위기 하에 24시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 응축하고, 중탄산암모늄 중 0-40% MeCN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 동결 건조 후 α 및 β-D-글루코사민 전구약물의 혼합물이 흰색 고체로 얻어졌다.
Figure pct00068
화합물22 : (2R,3S,4R,5R,6S)-5-아미노-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디올
Figure pct00069
화합물22 는 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-5-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트. 톨루엔 (0.1 M) 중 (S)-5-(2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2(1H)-온 IIIa (100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 은 산화물 (1.5 당량) 및 (2R,3S,4R,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-5-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-6-클로로테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (1.5 당량)을 첨가하고 용액을 1시간 동안 110°C 에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 응축시키고, 역상 크로마토그래피(포름산암모늄 중 20-80% MeCN)로 정제하였다. 동결건조 후 원하는 생성물을 베이지색 고체로 얻었다.
단계 2: 벤질 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-4,5- 디하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일) 카바메이트. THF/물 (1:1, 0.1 M) 중 (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-5-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (69 mg, 0.08 mmol)의 용액에 LiOH (12 당량)을 첨가하였다. 용액은 수분동안 실온에서 교반하였다. 용액을 C18 컬럼(12g)에 직접 로딩하고 중탄산암모늄 중 MeCN의 10-70% 구배를 사용하여 정제했다. 원하는 화합물을 동결건조 후 백색 고체로 얻었다.
단계 3: (2R,3S,4R,5R,6S)-5-아미노-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디올. MeOH (0.1 M) 중 벤질((2S,3R,4R,5S,6R)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-4,5-다하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트 (108 mg, 0.12 mmol)의 용액에 Pd/C(20% wt)를 첨가하고 용액을 수소 분위기에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 응축하고, 역상 크로마토그래피(중탄산암모늄 중 0-50% MeCN)로 정제하였다. 원하는 글루코사민은 동결건조 후 흰색 고체로 얻어졌다.
Figure pct00070
화합물23 : (2R,3S,4R,5R,6S)-5-아미노-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디올
Figure pct00071
화합물23 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-5-(((벤질옥시)카르보닐)아미노-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트. 톨루엔 (0.1 M) 중 (S)-5-(2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2(1H)-온 IIIb (25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 은 산화물 (1.5 당량) 및 (2R,3S,4R,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-5-(((벤질옥시)카르보닐)아미노-6-클로로테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (1.5 당량)을 첨가하였고 용액을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 응축시키고, 역상 크로마토그래피(포름산암모늄 중 20-80% MeCN)로 정제하였다. 동결건조 후 원하는 생성물을 베이지색 고체로 얻었다.
단계 2: 벤질 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-4,5-디하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트. THF/물 (1:1, 0.1 M) 중 (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-5-(((벤질옥시)카르보닐)아미노-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (23 mg, 0.03 mmol)의 용액에 LiOH (12 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 몇 분 동안 교반하였다. 용액을 C18 컬럼(12g)에 직접 로딩하고 중탄산암모늄 중 MeCN의 10-70% 구배를 사용하여 정제했다. 원하는 화합물을 동결건조 후 백색 고체로 얻었다.
단계 3: (2R,3S,4R,5R,6S)-5-아미노-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디올. MeOH (0.1 M) 중 벤질 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-4,5-다이하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트 (14 mg, 0.02 mmol)의 용액에 Pd/C (20% wt)을 첨가하였고 용액을 수소 분위기에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 응축하고, 역상 크로마토그래피(중탄산암모늄 중 0-50% MeCN)로 정제하였다. 원하는 글루코사민은 동결건조 후 흰색 고체로 얻어졌다.
Figure pct00072
화합물24 : (2R,3S,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트
Figure pct00073
화합물24 는 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2R,3S,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트. 피리딘 (0.2 M) 중 (2R,3S,4R,5R,6S)-5-아미노-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디올 (169 mg, 0.23 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(4 당량)을 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 c-18 컬럼(40g)에 직접 로딩하고 포름산 암모늄 중 20-80% MeCN을 사용하여 정제했다. 동결건조 후 원하는 생성물을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00074
화합물25 : N-((2S,3R,4R,5S,6R)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-4,5-다이하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)아세트아미드
Figure pct00075
화합물25 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: N-((2S,3R,4R,5S,6R)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-4,5-다이하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)아세트아미드. MeOH (0.1 M) 중 (2R,3S,4R,5R,6S)-5-아미노-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4-diol (76 mg, 0.10 mmol)의 용액에 0°C에서 Et3N (3 당량)에 이어 아세트산 무수물(3당량)을 첨가했다. 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 용액을 응축시키고 역상 크로마토그래피(물 중 0-100% MeCN)로 정제하였다. 동결건조 후 원하는 생성물을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00076
화합물26 : (2S,3R,4R,5S,6R)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-4,5-다이하이드록시-6-(하이드록시메틸)-N,N,N-트리메틸테트라하이드로-2H-피란-3-아이오딘화 암모늄
Figure pct00077
화합물26 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-4,5-디하이드록시-6-(하이드록시메틸)-N,N,N-트리메틸테트라하이드로-2H-피란-3-아이오딘화 암모늄. THF (0.05 M) 중 (2R,3S,4R,5R,6S)-5-아미노-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4-diol (4 mg. 0.01 mmol)의 용액에 MeI(5 당량)에 이어 (iPr)2NEt(5 당량)를 추가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 두었다. 용액을 응축시키고 역상 크로마토그래피(포름산암모늄 중 0-100% MeCN)로 정제하였다. 원하는 4급 아민을 동결건조 후 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00078
화합물27 : (2R,3S,4R,5R,6S)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-5-(디메틸아미노)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디올
Figure pct00079
화합물27 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2R,3S,4R,5R,6S)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-5-(디메틸아미노)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디올. MeOH (0.1 M) 중 (2R,3S,4R,5R,6S)-5-아미노-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디올 (84 mg, 0.11 mmol)의 용액에 포름알데히드 (10 당량)에 이어 나트륨 시아노보로하이드라이드 (3 당량)를 추가하였고 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 응축시키고 중탄산암모늄 중 10-50% MeCN을 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 N,N-디메틸 글루코사민을 동결 건조 후 흰색 고체로 얻었다.
Figure pct00080
화합물28 : (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-디아세톡시-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트.
Figure pct00081
화합물28 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-디아세톡시-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트. 5.4 mL 의 톨루엔 중 (S)-5-(2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2(1H)-온 IIIa (152 mg, 0.27 mmol)의 용액에 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-디아세톡시-2-(아세톡시메틸)-6-브로모테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (280 mg, 0.4 mmol) 및 은 산화물 (185 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 흑색 현탁액을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 세척하고, 진한 고체로 농축시켰다. 아세토니트릴과 물의 용매 혼합물로 용리하는 SNAP C18 12g 컬럼을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 이당류 폴리아세테이트를 갈색 고체로 제공했다.
Figure pct00082
화합물29 : (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,6S)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-4,5-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올
Figure pct00083
화합물29 는 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,6S)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-4,5-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올. THF/MeOH/물 (0.9/0.3/0.3 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-디아세톡시-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (56 mg, 0.047 mmol)의 용액에 수산화리튬(31.2mg, 0.71mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 아세토니트릴과 물의 용매 혼합물로 용리하는 SNAP C18 12g 컬럼을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 이당류를 흰색 고체로 제공했다.
Figure pct00084
화합물30 : (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-디아세톡시-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
Figure pct00085
화합물30 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-디아세톡시-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트. 톨루엔 (0.16 mmol) 중 (S)-5-(2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2(1H)-온 IIIb (85 mg, 0.19 mmol)의 용액에 (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-디아세톡시-2-(아세톡시메틸)-6-브로모테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (1.5 당량) 에 이어 은 산화물 (1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 응축하고, 포름산암모늄 중 20-70% MeCN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 동결건조 후 원하는 생성물을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00086
화합물31 : (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,6S)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-4,5-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올
Figure pct00087
화합물31 은 다음 과정으로 제조되었다: 단계 1: (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,6S)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)-4,5-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올. THF/물 (1/1, 0.1M) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-디아세톡시-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((S)-2-(3-사이클로프로폭시-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에틸)피리딘-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (50 mg, 0.05 mmol)의 용액에 수산화리튬 (15 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 C18 컬럼(30g)에 직접 로드하고 중탄산암모늄 구배에서 10-60% MeCN을 사용하여 정제했다. 동결 건조 후 원하는 이당류를 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00088
실시예 2
생물학적 활성을 입증하는 분석
PDE4 동질효소에 대한 억제 효능 (Inhibitory potency) 측정 분석 프로토콜. IV형 cAMP-특이적 포스포디에스테라제에 의한 cAMP의 AMP로의 가수분해를 억제하는 화합물의 효능(IC50)은 다음의 프로토콜을 사용하여 측정하였다: 테스트 화합물의 연속 희석은 먼저 100% DMSO에서 수행되었다. 각각의 중간체 화합물 희석액 (100% DMSO 중)은 중간 DMSO 농도가 10%가 되도록 분석 완충액으로 10배 희석되었다. 모든 반응물에서 1% DMSO를 얻기 위하여 이 희석액 5㎕를 50㎕ 반응물에 첨가하였다. 효소 반응은 PDE 검정 완충액, 100nM FAM-cAMP, PDE 효소(PDE4A1A 2ng/반응, PDE4B1 0.04ng/반응, PDE4D2 0.013ng/반응) 및 테스트 화합물을 함유하는 50㎕ 혼합물에서 60분간 실온에서 수행했다. 효소 반응 후, 100 ㎕의 결합 용액(결합제 희석액과 결합제의 1:100 희석액)을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 추가로 15분 동안 인큐베이션하였다. Tecan Infinite M1000 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 여기 470 nm 및 방출 528 nm에서 형광 강도를 측정했다. PDE 활성 분석은 각 농도에서 이중으로 수행되었다. Tecan Magellan6 소프트웨어를 사용하여 형광 강도를 형광 편광으로 변환했다. 컴퓨터 소프트웨어 Graphpad Prism을 사용하여 형광 편광 데이터를 분석했다. 상기 각 데이터 세트에서 화합물이 없을 때의 형광 편광(FPt)을 100% 활성으로 정의하였다. PDE 및 화합물이 없는 경우, 각 데이터 세트의 형광 편광(FPb) 값은 0% 활성으로 정의되었다. 상기 화합물의 존재하에서의 활성 백분율은 하기 방정식에 따라 계산하였다: %활성 = (FP-FPb)/(FPt-FPb)x 100%, 여기서 FP는 화합물 존재하에서의 형광 편광. %활성도 대 일련의 화합물의 농도는 방정식 Y=B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×힐 슬로프)로 생성된 S자형(Sigmoidal) 용량-반응 곡선의 비선형 회귀 분석을 사용하여 플로팅되었으며, 여기서 Y는 활성 퍼센트, B는 최소 활성 퍼센트, T는 최대 활성 퍼센트, X는 화합물의 로그, 그리고 힐 슬로프(Hill Slope)=기울기 인자 또는 Hill 계수임. IC50 값은 반-최대 활성 퍼센트에서 농도로 결정되었다. 모 PDE4 억제제의 IC50 값은 약 1000 nM 미만, 바람직하게는 약 100 nM 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 10 nM 미만이어야 한다. 동질효소 PDE4A1A, PDE4B1 및 PDE4D2에 대한 모 PDE4 억제제 화합물 IIIa 및 IIIb에 대해 측정된 IC50 값은 10nM 미만이었다. 화학식 (I)로 표시되는 PDE4 억제제 글리코시드의 IC50 값은 이의 상응하는 모 PDE4 억제제의 IC50 값의 10배 이상, 바람직하게는 이의 상응하는 모 PDE4 억제제의 IC50 값의 100배, 및 유리하게는 이의 상응하는 모 PDE4 억제제의 IC50 값의 1000배이어야 한다. 상기 화합물 22에서 측정된 IC50 값은 0.17%의 IIIa로 오염되었음에도 불구하고 100 nM 이상이었다. IIIa의 효능(potency)과 수학적 예측(IIIa의 100/0.17 X IC50)에 기초한 이러한 오염은, 화합물 22에 대해 기록된 효능의 100%의 이유가 된다.
TNFα억제 분석 프로토콜. 인간 전혈에서 LPS-유도 TNFα분석에서 PDE4 억제제의 효능은 다음 프로토콜을 사용하여 측정되었다.: 신선한 혈액은 건강한 인간 지원자 (남성 및 여성)로부터 정맥 천자 (venipuncture)에 의해 헤파린 처리된 튜브에서 수집된다. 이들 개체들은 명백한 염증 상태가 없고, 박테리아/바이러스 감염이 없으며, 열이 없어야 하고, 채혈 전 최소 1주일 동안 어떠한 NSAIDs도 복용해서는 안된다. 각 공여자들의 혈액은 96-딥 웰 플레이트에 웰당 500μL씩 분주했다. 혈액은 37°C /5% CO2 에서 15분 동안 2μL의 비히클(DMSO) 또는 테스트 화합물과 사전-인큐베이션하였다. 이어서 1 μg/mL의 최종 농도에서 37°C /5% CO2 에서 24시간 동안 인산염 완충 식염수(PBS)에서 0.1% 소 혈청 알부민 분획 V(BSA, Sigma-Aldrich, Saint-Louis, MO, USA)에 희석된 E. coli 혈청형 0111:B4(LPS, Sigma-Aldrich, Saint-Louis, MO, USA)의 리포폴리사카라이드 10 μL를 첨가했다. 각 공여자의 혈액을 사용하여 각 억제제 농도에 대해 중복 독립 인큐베이션을 수행했다. 적절한 PBS 대조군(LPS 없음)을 블랭크(4개의 웰)로 사용하고 LPS 대조군(PDE4 억제제 없음)으로 자극한 혈액 샘플을 양성 대조군(4개의 웰)으로 사용했다. 인큐베이션이 완료되면 샘플을 1500xg에서 4°C에서 10분 동안 원심분리했다. 혈장을 회수하고(웰당 약 200μL) ELISA 분석을 위해 -80°C에 보관했다. 혈장 TNFα는 제조업체의 지침에 따라 ELISA(Invitrogen, Frederick, MD, USA)에 의해 정량화되었다. 각각의 경우 동일한 플레이트에서 동일한 환자의 양성 대조군 값을 % 억제 계산에 사용했다. 각 혈액 분석 샘플에서 혈장 4μL를 희석 완충액(1:50 희석)에 196μL로 희석하여 표준 곡선의 선형 부분 내에서 광학 밀도 값(OD)을 제공했다(데이터는 표시되지 않음). 분석 플레이트는 450nm에서 Infinite F200 PRO-Tecan 판독기에서 읽었다. 흡광도 값은 각 플레이트의 양성 및 음성 대조군 값을 기준으로 억제율(%)로 전환되었고, %억제 데이터 결과는 GraphPad Prism을 사용하여 비선형 회귀에 의해 4-파라미터 로지스틱에 맞춰졌다(version 6.00, GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA). 보고된 IC50 값은 반-최대 TNFα 억제를 제공하는 시험 억제제의 농도인 4개의 매개변수 맞춤에서 나온 값이다. 12명의 건강한 지원자의 혈액을 사용하여, 상기 화합물 IIIa 및 IIIb에 대해 측정된 평균 IC50 값은 50 nM 미만이었다.
시험관내 글리코시드 전구약물 투과성 평가. 글리코시드 전구약물의 투과성은 양방향 Caco-2 분석을 사용하여 측정되었다. Caco-2 세포를 12-웰 Costar Transwell 플레이트의 투과성 폴리카보네이트 지지체에 시딩하고 21-25일 동안 성장 및 분화되도록 했다. 24일째에, 트랜스웰 삽입물의 양쪽에서 배양 배지(10% FBS, 1% 비필수 아미노산 및 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 DMEM)를 제거하고 세포를 따뜻한 HBSS로 헹구었다. 헹굼 단계 후, 챔버를 따뜻한 수송 완충액 (꼭대기쪽: 25mM MES, 0.25% BSA를 함유하는 HBSS, pH 6.0; 기저측: 25mM HEPES, 0.25% BSA를 함유하는 HBSS, pH 7.4)으로 채우고 플레이트는 TEER (Trans Epithelial Electric Resistance) 측정 전에 30분 동안 37℃에서 배양되었다. 도너 챔버(A-to-B 분석의 경우 정단측(apical side), B-to-A 분석의 경우 기저측(basolateral side))의 완충액은 제거되고 워킹 솔루션 (수송 완충액의 10μM 시험 물품)으로 교체했다. 그런 다음 플레이트를 가볍게 교반하면서 37℃에 두었다. 지정된 시점(30분, 60분 및 90분)에서; 리시버 챔버로부터 수송 완충액의 분취량을 제거하고 새로운 수송 완충액으로 보충하였다. 샘플을 내부 표준을 포함하는 얼음처럼 차가운 CH3CN으로 켄칭한 다음 원심분리하여 단백질을 침전시켰다. 생성된 상청액을 50/50 ACN/H2O (아테놀올은 H2O만)로 추가 희석하고 LC/MS/MS 분석을 위해 제출했다. 보고된 겉보기 투과성(Papp)은 2회 측정의 평균을 나타낸다. 아테놀올과 프로프라놀올은 낮고 중간 정도의 투과성 기준으로 테스트되었다. P-gp 활성/발현을 입증하기 위해 디곡신(digoxin)의 양방향 수송을 평가하였다. 다음 공식에 따라 화합물의 겉보기 투과성(Papp, cm/s로 측정)을 결정한다.
Figure pct00089
여기서 dQ/dt는 리시버 컴파트먼트의 순 출현율 (net rate of appearance)이고, A는 cm2 단위로 측정된 Transwell의 면적이며 (1.12 cm2), C0는 상기 도너 챔버에 첨가된 화합물의 초기 농도이고, 60은 분에서 초로의 변환 계수이다. 글리코시드 전구약물은 위장관(GIT)의 결장 구획에서 활성 PDE4 억제제를 전달하는 것을 목표로 하기 때문에 상부 GIT로부터의 화학식 (I)의 화합물의 흡수를 최소화하는 것이 바람직하다. Caco-2 Papp와 생체내 장 흡수 사이의 상관관계가 입증되었으므로 (Artursson P.; Karlsson J. 1991 Biochem . Biophys . Res. Commun.　175　(3), 880), A-to-B Papp에 의해 측정된 글리코시드 전구약물의 투과성은 상응하는 모 PDE4 억제제보다 열등해야 하며, 바람직하게는 1X10-6/sec 미만, 훨씬 더 바람직하게는 0.1X10-6/sec 미만의 측정된 Papp이다. 화학식 (I)의 글리코시드 전구약물은 상응하는 PDE4 억제제 III보다 열등한 Caco-2 Papp를 갖는 것으로 밝혀졌다(표 2).
표 2
Figure pct00090
글리코시드 전구약물 가수분해의 시험관 내 속도. 모 PDE4 억제제를 방출하기 위한 전구약물 후보의 대사 안정성은 다음의 프로토콜에 따라, 그러나 이에 제한되지 않고, 시험 관 내에서 평가될 수 있다: 배설물을 대사 케이지의 드라이 아이스와 습윤 얼음의 혼합물에서 밤새 수집했다. 100 mM 인산염 완충액 (pH 6.5)의 10 부피 (v/w; 30 mL)를 새로 수집한 설치류 배설물 3 g 에 추가하였다. 혼합물은 Stomacher Circulator 400 (225 rpm에서 2 x 1 분-주기)로 균질화했다. 혼합물을 50 mL 튜브로 옮기고 10 000xg 에서 10분 동안(4oC) 원심분리하고 상청액을 0.45 μm 필터에 통과시켰다. 96 딥웰 플레이트에서 배설물 상청액 198μL를 화합물 당 2개의 웰에 분주했다. 양성 대조군을 포함하는 각각의 화합물을 이중으로 시험하였다. 그런 다음 각각의 테스트 화합물의 10mM 스톡 용액 2μL를 최종 농도 100 μM 에서 각각의 웰 (반복)에 스파이킹하고 샘플을 밀봉하고 볼텍서를 사용하여 1000 rpm에서 30초간 혼합하였다. 샘플을 일정하게 교반(300rpm)하는 Thermomixer에서 원하는 시간 동안 37°C에서 배양했다. 원하는 시점에서, 25μL의 반응 혼합물을 225μL의 빙냉 켄칭 용액(아세토니트릴 + 0,1%(v/v) 포름산)에 첨가하여 박테리아 효소 활성을 중지시켰다. 냉각된 배양물을 혼합하고 4℃에서 21 000xg 로 10분 동안 원심분리했다. 실제 t0 (대사 없음, 변하지 않은 전구약물의 100% 총 회수율)은 225μL의 빙냉 켄칭 용액(아세토니트릴 + 0,1%(v/v) 포름산)에 22.5μL의 배설물 상청액을 추가하여 생성되었다. 그런 다음 각 테스트 화합물의 1mM 용액 2.5μL를 첨가하고, 밀봉하고, 완전히 혼합하고, 4℃에서 21 000xg 에서 10분 동안 원심분리했다. 분석 표준을 포함한 모든 샘플을 LC-MS/MS로 분석하여 방출된 모 PDE4 억제제의 농도와 남아 있는 상응하는 전구약물의 농도를 측정했다. 100% 회수율의 설정 기준은 남은 전구약물 %와 방출된 모 PDE4 억제제 %의 합계가 100%여야 하는 경우를 목표로 하며, ±20%의 실험 오차 허용(experimental error tolerance)을 갖는다. 화학식 (I)로 표시되는 전구약물을 마우스, 래트 및 개 배설물을 사용하여 상기 기재된 조건 하에서 24시간 동안 인큐베이션시켰을 때, 글리코시드 전구약물은 상응하는 모 PDE4 억제제 III을 방출하도록 가수분해되었다(표 3). 음성대조군으로, 상등액을 10분 끓여서 불활성화 시킨 마우스 배설물 추출물 상등액을 사용하여 효소 활성이 없는 조건에서 화합물 4, 10 및 21을 상기 기술된 조건 하에서 24시간 배양하였을 때, 전구약물은 그대로 100% 회수되었다. 양성대조군으로, β-D-글루쿠로니데이즈 (50U/mL) 존재 하에서 37℃ 인산완충액(pH 6.5)에서 24시간 화합물 9 및 10을 배양했을 때, IIIb의 85% 및 37%가 각각 방출되었고, 반면에 화합물 9의 2%와 화합물 10의 64%는 변화 없이 회수되었다.
표 3
Figure pct00091
생체내 글리코시드 전구약물 생물활성화(bioactivation). 생체 내 약동학 실험은 마우스 및 래트와 같은 전임상 종을 사용하여 수행되었지만 이에 제한되지는 않는다. 화학식 (I)의 PDE4 억제제 글리코시드를 경구 투여한 후, 전구약물 및 상응하는 모 PDE4 억제제의 시간 함수 분포를 혈액 및 장과 같은 조직에서 평가하였다. 배설물로 배설되는 전구약물 및 상응하는 모체의 양도 측정되었다. 이것은 조사자들이 모 PDE4 억제제를 방출하기 위한 글리코시드 전구약물의 생체내 생물활성화 및 글리코시드 전구약물 전달 시스템에 대한 결장 특이성의 정도를 평가할 수 있게 할 것이다. 유리하게는, 모 PDE4 억제제는 GIT의 결장 구획에 도달하기 전에 방출되어서는 안 되며 전구약물은 GIT의 상부 부분에서 흡수되어서는 안 된다. 더 유리하게는, 배설물 및/또는 결장에서 측정된 모 PDE4 억제제의 국소 노출은 혈액에서 측정된 모 전신 노출보다 우수해야 한다. 화합물10이 수성 현탁액으로 래트에 경구적으로 투여되는 경우, 전구약물 또는 그에 상응하는 대사체 화합물9는 24시간 동안 혈액에서 검출되지 않는다. 동일한 연구에서 상응하는 PDE4 억제제 IIIb는 구강 맹장 통과 시간 (orocaecal transit time)을 나타내는 T = 2 시간 전에 혈액에서 검출되지 않는다. 24시간에 걸쳐, 잔여 전구약물 10에 대한 모 PDE4 억제제 IIIb의 비율에 의한, 배설된 배설물에서 측정된 전구약물 생물활성화 정도는 96%였다. 화합물10을 C57Bl/6 마우스에 라브라솔/5%덱스트로스 용액으로 경구투여하였을 때, 배설된 배설물에서 측정된 48시간에 걸친 전구약물의 생물활성화의 정도는 미량의 불변 전구약물만 검출되어, >98%였다. 화합물10의 투여량의 81%가 모 PDE4 억제제 IIIb로서 배설물로 배설되었다. 같은 연구에서, 결장 조직(근위 결장 및 원위 결장)에서 방출된 모 PDE4 억제제 IIIb의 측정된 노출(AUC0 - 24)은 혈액에서 측정된 것보다 200배 우수했다.
PDE4 억제제 글리코시드의 구토 역치(emetic threshold)는 상응하는 모 PDE4 억제제와 비교하여 내약성 개선(tolerability improvement)의 척도로서 평가될 수 있다. 이 관찰 모델에서, 개, 흰족제비 또는 비인간 영장류와 같으나 이에 제한되지 않는 동물에 PDE4 억제제 글리코시드 또는 이에 상응하는 모 PDE4 억제제를 동등한 용량으로 투여하고 구토를 기록한다. 내약성의 개선은 상응하는 모 PDE4 억제제 구토 용량에 대한 PDE4 억제제 글리코시드 구토 용량의 비율이 >3 인 것으로 정의되며, 유리하게는 이 비율은 >10일 것이고, 훨씬 더 유리하게는 이 비율은 >30일 것이다.
바람직한 실시예가 위에서 설명되고 첨부된 도면에 예시되었지만, 본 개시 내용을 벗어나지 않고 수정이 이루어질 수 있다는 것이 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 수정은 본 발명의 범위에 포함되는 가능한 변형으로 간주된다.

Claims (33)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로,
    Figure pct00092

    여기서
    X는 β-D-글루쿠로니드, α-D-글루쿠로니드, β-D-글루코피라노시드,α-D-글루코피라노시드, β-D-갈락토피라노시드, α-D-갈락토피라노시드, β-D-만노피라노시드, α-D-만노피라노시드, N-아세틸-β-D-글루코사미니드, N-아세틸-α-D-글루코사미니드, N-아세틸-β-D-갈락토사미니드, N-아세틸-α-D-갈락토사미니드, β-D-글루코사미니드, α-D-글루코사미니드, β-D-갈락토사미니드, α-D-갈락토사미니드, β-D-푸코피라노시드, α-L-푸코피라노시드, α-L-람노피라노시드, α-L-아라비노푸라노시드, β-D-리보푸라노시드, β-D-셀로비오시드, α-D-셀로비오시드, β-N,N-디아세틸키토비오시드, D-자일로피라노시드, D-자일로푸라노시드, β-D-갈락투로니드 또는 α-D-갈락투로니드이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환되거나 1-6개의 독립적인 할로겐으로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-6알킬이고;
    R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -C1- 6알킬, -C(O)C1- 6알킬, 또는 CN이고;
    Ar1은 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되며:
    (a) 6-R8-3-피리딜 또는 6-R9-3-피리딜,
    (b) 2-R8-5-티아졸릴 또는 5-R8-2-티아졸릴,
    (c) 2-R8-5-피리미디닐 또는 2-R9-5-피리미디닐,
    (d) 6-R8-3-피리다지닐 또는 6-R9-3-피리다지닐,
    (e) 5-R8-2-푸릴,
    (f) 5-R8-2-티에닐,
    (g) 2-R8-5-옥사졸릴 또는 5-R8-2-옥사졸릴,
    (h) 5-R8-3-이속사졸릴 또는 3-R8-5-이속사졸릴,
    (i) 5-R8-3-이소티아졸릴 또는 3-R8-5-이소티아졸릴, 및
    (j) p-R8-페닐;
    R8은 H, 할로겐, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬, -C1- 6알킬Ar2, Ar2, C1- 6알콕시, C1-6알킬티오, CN, -C(R10)(R11)OH, -C(R10)(R11)OC1 - 6알킬, -C(R10)(R11)OAr2, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR12R13, -SO2NHC(O)Ar2, -C(O)C1- 6알킬 및 -C(O)Ar2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R9는 -NR12R13, -NR12C(O)R13, -NR12C(O)NHR13, -NR12SO2Ar2, 및 -NR12CO2Ar2로 이루어진 그룹에서 선택되며;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, -C3- 6사이클로알킬 또는 Ar2이고;
    또는 R10 및 R11이 -C1- 6알킬인 경우, 이들은 C1- 3알킬을 통해 함께 연결되어 C3-6사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -C3- 6사이클로알킬 또는 -C1- 6알킬Ar2이고;
    또는 R12 및 R13이 -C1- 6알킬인 경우, 이들은 C1- 3알킬을 통해 함께 연결되어 C3-6헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    Ar2는 페닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    각각의 Ar2는 비치환되거나 할로, -C1- 6알킬, -C1- 6할로알킬, CN, C1- 6알콕시, C1-6알킬티오, -C(R10)(R11)OH, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C(O)NR12R13 및 -SO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 구성원으로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 β-D-글루쿠로니드는 β-D-글루쿠로닉산, 메틸 β-D-글루쿠로니데이트, 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-β-D-글루쿠로니데이트, 에틸 2,3,4-트리-O-아세틸-β-D-글루쿠로니데이트, 에틸 β-D-글루쿠로니데이트, i-프로필 β-D-글루쿠로니데이트, 터트-부틸 β-D-글루쿠로니데이트, 또는 메틸 β-D-글루쿠로나미드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 β-D-글루코피라노시드는 β-D-글루코피라노실, 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실, 또는 3,4,6-트리-O-아세틸-β-D-글루코피라노실인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 β-D-갈락토피라노시드는 β-D-갈락토피라노실, 또는 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 α-D-만노피라노시드는 α-D-만노피라노실, 또는 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-만노피라노실인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 β-D-글루코사미니드는 β-D-글루코사미닐 또는 α-D-글루코사미닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 N-아세틸-β-D-글루코사미니드는 N-아세틸-β-D-글루코사미닐, 3,4,6-트리-O-아세틸-N-아세틸-β-D-글루코사미닐, N,N,N-트리메틸-β-D-글루코사미닐, 또는 N,N-디메틸-β-D-글루코사미닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 β-D-셀로비오시드는 β-D-셀로비오실, 또는 2,3,6,2',3',4',6'-헵타-O-아세틸-β-D-셀로비오실인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 Ar1은 6-R8-3-피리딜 또는 2-R8-5-티아졸릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 Ar1은 6-R8-3-피리딜인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, 여기서 R3 및 R4는 각각 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서, 여기서 R5, R6 및 R7은 각각 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제11항에 있어서, 여기서 R8은 -C(R10)(R11)OH인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 여기서 β-D-글루쿠로니드는 β-D-글루쿠로닐인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 여기서 β-D-글루쿠로닐은 메틸 글루쿠로네이트인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 다음 화합물들 중 하나인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00093

    Figure pct00094

    Figure pct00095

    Figure pct00096
  17. 제1항에 있어서, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 아래와 같이 표현되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00097
  18. 제1항에 있어서, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 아래와 같이 표현되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00098
  19. 제1항에 있어서, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 아래와 같이 표현되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00099
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 따른 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 양은 화학식 (I)의 화합물의 약 0.001 mg, 0.005 mg, 0.025 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 2.5 mg, 10 mg, 50 mg, 250 mg, 또는 1000 mg인 약학적 조성물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 조성물은 즉시 방출 제제, 지속 방출 제제 또는 지연 방출 제제, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나인 약학적 조성물.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 로션 또는 액체 형태인 약학적 조성물.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 생합성 억제제, M2/M3 길항제, 코르티코스테로이드, HI 수용체 길항제, β2 아드레날린 수용체 작용제, 선택적 COX-2 억제제, NSAID, 면역조절제, 5-ASA, 5-ASA 전구약물, 야누스 키나제 억제제 또는 이들의 조합을 더 포함하는 약학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항의 조성물의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인호흡곤란증후군, 유아호흡곤란증후군, 기침, 동물의 만성 폐쇄성 폐질환, 성인호흡곤란증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 게실염, 과민성대장증후군, 위산과다분비, 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 내독소 쇼크 관련 상태, 척수 외상, 두부 손상, 신경성 염증, 통증, 뇌의 재관류 손상, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 관절염, 염증 및 사이토카인 매개 만성 조직 변성, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 호산구성 육아종, 우울증, 기억력 장애, 단극성 우울증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증, 건선, 양성 증식성 피부질환, 악성 증식성 피부질환, 아토피성 피부염, 두드러기, 암, 종양 성장, 정상 조직의 암 침습, 요붕증, 골다공증, 동맥 재협착증, 죽상동맥경화증, 심근의 재관류 손상, 만성 사구체신염, 춘계결막염, 이식 거부 및 이식편대숙주병, 및 악액질의 치료 또는 예방 방법.
  26. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항의 조성물의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선성 관절염 또는 건선의 치료 또는 예방 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 투여는 전신, 경구, 국소 또는 이들의 조합인 방법.
  28. 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인호흡곤란증후군, 유아호흡곤란증후군, 기침, 동물의 만성 폐쇄성 폐질환, 궤양성 대장염, 크론병, 게실염, 과민성대장증후군, 위산과다분비, 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 내독소 쇼크 관련 상태, 척수 외상, 두부 손상, 신경성 염증, 통증, 뇌의 재관류 손상, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 관절염, 염증 및 사이토카인 매개 만성 조직 변성, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 호산구성 육아종, 우울증, 기억력 장애, 단극성 우울증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증, 건선, 양성 증식성 피부질환, 악성 증식성 피부질환, 아토피성 피부염, 두드러기, 암, 종양 성장, 정상 조직의 암 침습, 요붕증, 골다공증, 동맥 재협착증, 죽상동맥경화증, 심근의 재관류 손상, 만성 사구체신염, 춘계결막염, 이식 거부 및 이식편대숙주병, 및 악액질의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  29. 궤양성 대장염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선성 관절염 또는 건선의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  30. 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인호흡곤란증후군, 유아호흡곤란증후군, 기침, 동물의 만성 폐쇄성 폐질환, 궤양성 대장염, 크론병, 게실염, 과민성대장증후군, 위산과다분비, 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 내독소 쇼크 관련 상태, 척수 외상, 두부 손상, 신경성 염증, 통증, 뇌의 재관류 손상, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 관절염, 염증 및 사이토카인 매개 만성 조직 변성, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 호산구성 육아종, 우울증, 기억력 장애, 단극성 우울증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증, 건선, 양성 증식성 피부질환, 악성 증식성 피부질환, 아토피성 피부염, 두드러기, 암, 종양 성장, 정상 조직의 암 침습, 요붕증, 골다공증, 동맥 재협착증, 죽상동맥경화증, 심근의 재관류 손상, 만성 사구체신염, 춘계결막염, 이식 거부 및 이식편대숙주병, 및 악액질의 치료 또는 예방에 사용을 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항의 조성물.
  31. 궤양성 대장염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선성 관절염 또는 건선의 치료 또는 예방에 사용을 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항의 조성물.
  32. 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인호흡곤란증후군, 유아호흡곤란증후군, 기침, 동물의 만성 폐쇄성 폐질환, 궤양성 대장염, 크론병, 게실염, 과민성대장증후군, 위산과다분비, 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 내독소 쇼크 관련 상태, 척수 외상, 두부 손상, 신경성 염증, 통증, 뇌의 재관류 손상, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 관절염, 염증 및 사이토카인 매개 만성 조직 변성, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 호산구성 육아종, 우울증, 기억력 장애, 단극성 우울증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증, 건선, 양성 증식성 피부질환, 악성 증식성 피부질환, 아토피성 피부염, 두드러기, 암, 종양 성장, 정상 조직의 암 침습, 요붕증, 골다공증, 동맥 재협착증, 죽상동맥경화증, 심근의 재관류 손상, 만성 사구체신염, 춘계결막염, 이식 거부 및 이식편대숙주병, 및 악액질의 치료 또는 예방에서의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  33. 궤양성 대장염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선성 관절염 또는 건선의 치료 또는 예방에서의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
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