KR20230028405A - 자가 증폭 sars-cov-2 rna 백신 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비구조적 알파바이러스 단백질을 인코딩하는 서열 및 SARS-CoV-2 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 포함하는 자가-복제 RNA 분자에 관한 것이다.
Description
본 발명은 비구조적 알파바이러스 단백질을 인코딩하는 서열 및 SARS-CoV-2 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 포함하는 자가-복제 RNA 분자에 관한 것이다.
코로나바이러스(CoV)는 코로나비리대(Coronaviridae) 과에 속하는 양성 센스 단일 가닥 RNA 바이러스이다(Ahmed 등, 2020). 새롭게 출현하는 SARS-CoV-2는 베타코로나바이러스에 속하며, 이는 4개의 계통(즉, A-D)로 더 나뉜다. SARS-CoV 및 SARS-CoV-2를 포함하는 계통 B에는 약 200개의 공개된 바이러스 서열이 있는 반면, 중동 호흡기 증후군 관련 코로나바이러스(MERS-CoV)를 포함하는 계통 C에는 500개 초과의 바이러스 서열이 있습니다(Letko 등 2020). SARS-CoV-2는 다른 코로나바이러스와 마찬가지로 여러 구조적 및 비-구조적 단백질을 인코딩하는 ~30킬로베이스의 게놈 크기를 가지고 있다. 구조적 단백질에는 스파이크(S) 단백질, 외피(E) 단백질, 막(M) 단백질 및 뉴클레오캡시드(N) 단백질이 포함된다. 아주 최근에 SARS-CoV-2가 발견되었기 때문에 현재 바이러스에 대한 정보가 부족하다. 예비 연구에 따르면 SARS-CoV-2는 전장 게놈 계통발생학적 분석을 기반으로 SARS-CoV와 매우 유사하며 추정되는 유사 세포 유입 메커니즘 및 인간 세포 수용체 용법이 있다 (Ahmed 등, 2020).
SARS-CoV-2는 RNA 바이러스이기 때문에 전 세계적으로 다른 지역에서 지속적으로 발생하는 돌연변이를 통해 빠르게 진화하고 있다. 따라서 전파 속도이나 질환 유발 능력과 같은 중요한 바이러스 특성을 변경할 수 있는 돌연변이를 면밀히 모니터링해야 한다. 최근 특정 돌연변이로 인해 이러한 중요한 바이러스 매개변수가 변경되어 현재 전 세계적으로 확산되고 있는 3가지 변이체 염려가 있다(Volz 등, 2021). 관심 제1 변이체인 B1.1.7은 영국에서 시작되었으며 스파이크 단백질을 인코딩하는 유전자에서 세 가지 주요 돌연변이: N501Y, P681H 및 H69-V70를 함유한다. 이 변이체는 질환의 중증도 및 감염성에서 더 높은 등급을 유발하는 것과 관련이 있다(Davies 등, 2021). 관심 제2 변이체인 B.1.351은 남아프리카에서 처음 확인되었으며 스파이크 단백질 인코딩 영역에서 세 가지 중요한 치환 돌연변이: N501Y, K417N 및 E484K를 함유한다. 이 변이체에 대한 데이터는 돌연변이로 인해 바이러스는 전달성이 증가하고/하거나 면역 반응을 더 쉽게 회피할 수 있음을 시사한다(Tegally 등, 2021). 현재 우려되는 마지막 변이체인 P.1은 브라질에서 유래했으며 남아프리카 변이체와 마찬가지로 스파이크 단백질을 인코딩하는 유전자에 동일한 중요한 돌연변이를 함유한다. 따라서 이 변이체는 야생형 바이러스와 비교할 때 더 높은 전파 속도를 유발한다(Moore & Offit, 2021). 바이러스는 지속적으로 진화하고 있기 때문에 향후 SARS-CoV-2 변이체가 추가로 나타날 가능성이 높다.
모든 CoV는 숙주 세포 수용체에 결합하고 바이러스 유입을 매개하는 표면 당단백질인 스파이크를 인코딩한다. 베타코로나바이러스의 경우, 수용체 결합 도메인(RBD)이라고 하는 스파이크 단백질의 단일 영역이 숙주 세포 수용체와의 상호작용을 매개한다. 수용체에 결합한 후 근처의 숙주 프로테아제가 스파이크를 절단하여 스파이크 융합 펩티드를 방출하여 바이러스 유입을 촉진한다. 베타코로나바이러스에 대한 알려진 숙주 수용체에는 SARS-CoV용 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)와 MERS-CoV용 디펩티딜 펩티다제-4(DPP4)가 포함된다(Letko 등, 2020). 연구에 따르면 SARS-CoV-2 스파이크는 SARS-CoV보다 더 높은 친화력으로 ACE2에 결합한다(Zhou 등, 2020). 또한 뉴클레오캡시드는 단백질 올리고머화를 통해 바이러스 게놈을 패키징하는 중요한 서브유닛이기도 하다(Zhou 등, 2020). 단백질 서열 정렬 분석은 SARS-CoV-2가 SARS-CoV와 함께 가장 진화론적으로 보존된 것으로 나타났다. 구체적으로, SARS-CoV-2의 외피 및 뉴클레오캡시드 단백질은 SARS-CoV와 비교하여 각각 96% 및 89.6%의 서열 동일성을 가진 진화론적으로 보존된 두 영역이다. 그러나 스파이크 단백질은 SARS-CoV-2와 SARS-CoV 간에 가장 낮은 서열 보존(서열 동일성 77%)을 나타내었다. 한편, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질은 MERS-CoV와 비교하여 31.9%의 서열 동일성만을 갖는다(Zhou 등, 2020).
최근 몇 년 동안, DNA(pDNA) 백신접종에 관심이 쏠리고 있다. 보다 전통적인 백신접종 방법과 비교하여 DNA 백신접종의 주요 이점 중 하나는 백신 항원은 숙주 세포에 의해 새로 생성된다는 것이다. DNA 백신은 다양한 항원에 대해 동물에서 강력한 T 세포 및 B 세포 면역 반응을 유도할 수 있었다. 이는 동물 용법을 위한 플라스미드 DNA 기반 백신의 개발 및 상용화에서 절정에 달하였다(Davis 등, 2001; Garver 등, 2005; Kurath 등, 2006; Grosenbaugh 등, 2011). 그러나 인간을 위한 DNA 백신의 개발은 지금까지 유사하게 성공하지 못하였다. 다수의 임상 시험에서 DNA 백신이 인간의 세포 T-세포 및 B-세포 반응을 유도하는 원리적 능력을 입증했지만, 이러한 면역 반응의 강도는 보다 전통적인 접근 방식에 의해 달성된 것보다 다소 낮았다. 또한 DNA 백신에는 분열하지 않거나 느리게 분열하는 세포에서의 낮은 효능, DNA 작제물의 후생유전적 침묵, 항생제 내성 유전자의 존재 및 장기간 제어되지 않는 발현과 같은 몇 가지 단점이 있고, 이는 우수한 면역 반응과 반드시 관련이 있는 것은 아니며 의도된 면역 효과에 해로울 수 있으며 T 세포 고갈로 이어질 수 있다 (Wherry 등, 2003; Shin & Wherry, 2007; Han 등, 2010). 인간에 대한 DNA 백신의 '부진한 성능'에 대한 다른 설명은 이러한 백신의 보조활성으로 추정되는 것보다 약할 수 있다. DNA 의존성 면역 반응 유도를 위한 세포질 DNA 센서의 중요성은 최근 점점 더 인식되고 있다(Aoshi 등, 2011; Marichal 등, 2011; Desmet & Ishii, 2012). 정교한 전달 방법의 도움 없이는, 세포질에 DNA가 충분하지 않거나 DNA 자극에 대한 이러한 센서의 민감도에 종의 차이가 존재할 수 있다(Kallen & Theβ, 2014).
따라서 연구자들은 RNA(mRNA) 백신의 적용에 눈을 돌렸다. 형질감염된 세포의 기구는 메시지를 약리학적 활성 생성물인 해당 단백질로 생체 내 번역하는 데 이용된다. IVT mRNA의 약력학적 활성의 주요 구획은 세포질이다. 핵에서 생성되어 핵 방출을 통해 세포질로 들어가는 천연 mRNA와 달리, IVT mRNA는 세포외 공간에서 세포질로 들어가야 한다. IVT mRNA가 세포질에 들어가면, 그 약리학은 천연 mRNA의 안정성과 번역을 조절하는 동일한 복잡한 세포 메커니즘에 의해 지배된다. IVT mRNA에서 번역된 단백질 산물은 번역 후 변형을 거치며, 이 단백질은 생체 활성 화합물이다. IVT mRNA 주형과 단백질 산물의 반감기는 mRNA 기반 치료제의 약동학을 결정하는 중요한 결정인자이다. 면역치료 접근법의 경우, 인코딩된 단백질의 처리 경로는 약력학을 결정하는 데 중요하다. 내생적으로 생성된 단백질의 운명과 유사하게, mRNA로 인코딩된 산물은 프로테아좀에 의해 분해되고 CD8+ T 세포에 대한 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 클래스 I 분자에 제시된다. 일반적으로 세포내 단백질은 T 헬퍼 세포 반응을 유도하기 위한 MHC 클래스 II 처리 경로에 도달하지 않는다. 그러나 분비 신호를 항원 인코딩 서열에 도입함으로써, 분비 신호가 단백질 항원을 세포외 공간으로 다시 향하게 함으로써 T 헬퍼 세포 반응이 달성될 수 있다(Sahin 등, 2014).
1990년대에, IVT mRNA의 전임상 탐구가 암 및 전염성 질환에 대한 단백질 대체 및 백신접종 접근법을 포함한 다양한 응용을 위해 시작되었다. 결과적으로 축적된 지식은 짧은 반감기 및 바람직하지 않은 면역원성과 같은 mRNA와 연관된 일부 장애물을 극복하기 위한 최근의 과학 및 기술 발전을 가능하게 하였다(Sahin 등, 2014).
숙주 세포의 사이토졸에 합성 mRNA가 전달된 후, 변형되지 않은 합성 mRNA는 외래로 인식되고 패턴 인식 수용체(PRR)에 의해 감지되어 선천적 면역 반응을 유도한다(Tam & Jacques, 2014). 합성 mRNA는 또한 사이토졸 RIG-I 및 MDA5를 유발하여 선천적 면역계를 활성화할 수 있다(Schlee 등, 2009; Goubau 등, 2014; Reikine 등, 2014). 또한 합성 mRNA 분자도 NLR에 의해 인식되어 카스파제-1 매개 파이롭토시스를 통해 세포 사멸을 초래한다는 징후가 있다(Bergsbaken 등, 2009; Andries 등, 2013). 따라서 변형되지 않은 합성 mRNA를 기반으로 하는 유전자 백신은 mRNA 백신접종 후 세포 및 체액성 반응을 촉진하는 다양한 사이토카인의 발현을 활성화함으로써 우수한 자가 보조제 역할을 할 수 있다. 그러나 변형되지 않은 mRNA의 담체 매개 전달 후 선천적 면역 반응은 매우 격렬하여 mRNA 번역 차단 및 심지어 mRNA 분해로 이어질 수 있다(Kormann 등, 2011; Katalin Karikσ 등, 2012; Wu & Brewer, 2012; Zangi 등, 2013; Zhong 등, 2018). 더욱이, 최근 보고서는 변형되지 않은/비-HPLC 정제되지 않은 합성 mRNA의 면역 자극 특성으로 인해 유도된 유형 I IFN이 CD8+ T 세포 자극에 부정적인 영향을 미칠 수 있음을 보여주었다(De Beuckelaer 등, 2017). 합성 mRNA의 고유한 선천적 면역원성은 유형 I 인터페론이 혈전성 미세혈관병증 (Kavanagh 등, 2016), 빈혈 (Libregts 등, 2011), 및 자가면역 질환 (Di Domizio & Cao, 2013)과 연관되어 있기 때문에 잠재적인 안전성 문제이기도 한다. 결과적으로 mRNA 번역과 선천적 면역 반응 사이의 완벽한 균형을 찾는 것이 중요하다. 사정이 그렇다면, 천연 발생 변형된 뉴클레오시드 예컨대 슈도우리딘, 2-티오우리딘, 5-메틸우리딘, 5-메틸시티딘 또는 N6-메틸아데노신을 IVT-mRNA에 통합하면 면역 자극을 실질적으로 감소시키고 RNase 절단에 대해 분자를 안정화시키는 것으로 나타났다 (Katalin Kariko 등, 2005, 2012; B. R. Anderson 등, 2011; Kormann 등, 2011). 우리딘 고갈은 면역원성을 감소시키고 번역 활성을 증가시키는 최신 형태의 서열 공학이다(논문 참조: 10.1016/j.omtn.2018.06.010). 더욱이, 변형된 mRNA의 면역 자극은 예를 들어 역상 크로마토그래피를 사용하는 정제에 의해 추가로 감소될 수 있다 (Kariko 등, 2005; Bart R. Anderson 등, 2010; Andries, Mc Cafferty, 등, 2015). IVT-mRNA의 다양한 구조적 요소를 변형시켜 세포 내 안정성과 번역 효율을 체계적으로 개선함으로써 IVT-mRNA의 단백질 발현을 몇 자릿수 초과 크게 증가시킬 수 있다(K Kariko 등, 1999; Holtkamp 등, 2006; Kallen & Theβ, 2014).
백신접종의 경우, IVT mRNA의 강한 면역 자극 효과와 고유 보조 활성이 강력한 항원 특이적 세포 및 체액 면역 반응을 유도한다(Sahin 등, 2014). 백신접종에 mRNA를 사용하는 주요 이점은 동일한 분자가 적응 면역을 위한 항원 공급원을 제공할 뿐만 아니라 동시에 패턴 인식 수용체에 결합하여 선천성 면역성을 자극할 수 있다는 것이다. 단백질 항원에 대한 체액성 및 세포성 면역 반응은 핵산 또는 DNA/RNA 백신접종에 의해 효율적으로 프라이밍될 수 있다. 핵산 기반 백신접종에서, 면역원성 단백질은 올바른 번역 후 변형, 형태 또는 올리고머화로 발현되고; 이는 중화 항체(B 세포) 반응을 자극하는 에피토프의 무결성을 보장한다.
그러나 개념적으로, IVT mRNA 기반 접근법과 DNA 백신과 같은 다른 핵산 기반 기술 사이에는 몇 가지 중요한 차이점이 있다. IVT mRNA는 기능하기 위해 핵으로 들어갈 필요가 없고; 일단 세포질에 도달하면 mRNA는 즉시 번역된다. 대조적으로, DNA는 RNA로 전사되기 위해 핵에 접근해야 하며, DNA의 기능은 세포 분열 중 핵 외피 파괴에 따라 달라진다(Sahin 등, 2014). 또한 mRNA는 DNA 플라스미드로서 핵에 들어갈 필요가 없기 때문에 분열하지 않는 세포로 전달될 수 있다(Sergeeva 등, 2016). 또한 IVT mRNA 기반 치료제는 플라스미드 DNA 및 바이러스 벡터와 달리 게놈에 통합되지 않으므로 삽입 돌연변이유발의 위험이 없다. IVT mRNA가 일시적으로만 활성화되고 생리적 대사 경로를 통해 완전히 분해된다는 점도 유리하다(Sahin 등, 2014). RNA 면역화가 T 세포 반응을 자극하는 데 예외적으로 강력한 것은, 항원성 펩티드가 일시적인 생체 내 형질감염 후 발현되는 세포내 또는 세포외 단백질 항원으로부터 (바이러스 단백질에 의한 간섭 없이) 처리 경로(내인성 또는 외인성)에서 효율적으로 생성되기 때문이다. 진핵 또는 원핵 발현 시스템에서 생산된 재조합 서브유닛 백신으로는 두 가지 특징을 달성하기 어렵다(Reimann & Schirmbeck, 2000). 천연 감염원에서 생산된 서브유닛 백신이 여전히 중요한 역할을 수행하지만 면역원을 생산하고 정제하는 비용이 엄청날 수 있다. 원하는 단백질을 만들기 위해 환자의 신체에 의존함으로써, IVT mRNA 약물은 발효 탱크에서 비용이 많이 드는 단백질 제조의 필요성을 우회하여 치료 단백질의 강력하고 조정 가능한 생산이 가능한 접근 방식을 제공한다(Sahin 등, 2014).
또한 약 10년 전, Pascolo(2004)는 대규모로 mRNA를 제조하는 비용이 DNA를 생산하는 비용보다 낮을 것이라고 지적하였다(Pascolo, 2004). mRNA 기반의 뉴클레오티드 백신은 매우 짧은 시간 내에 거의 모든 단백질을 항원으로 인코딩할 수 있는 유연성을 제공하지만 동일한 생산 시설에서 동일한 생산 공정으로 생산할 수 있다. 따라서 새로운 백신은 제한된 재정 투자로 매우 짧은 시간에 만들어질 수 있으며, 이는 감염성 질환의 대유행 시나리오에 매우 중요하다(Kallen & Theβ, 2014). IVT mRNA를 약물로 사용하는 개념은 특정 질환 상태를 예방하거나 변경하려는 궁극적인 목적을 위해 환자의 세포에 정의된 유전적 메시지를 전달한다(Sahin 등, 2014). 원칙적으로 IVT mRNA를 사용하는 두 가지 접근법이 추구되고 있다. 하나는 체외에서 환자의 세포로 옮기는 것이고; 그 다음 이러한 형질감염된 세포를 환자에게 다시 입양 투여한다. 제2 접근법은 다양한 경로를 사용하여 생체 내에서 IVT mRNA를 직접 전달하는 것이다.
자체 증폭(sa) 바이러스 mRNA 레플리콘은 RDRP 유전자를 보유하고 양성 가닥 RNA 바이러스의 특징적인 복제 기능을 모방한다(Etchinson & Ehrenfeld, 1981; Mizutani & Colonno, 1985; van der Werf 등, 1986; C. M. Rice 등, 1987; Liljestrom & Garoff, 1991; Rolls 등, 1994; Khromykh & Westaway, 1997; Perri 등, 2003). 레플리콘 RNA는 cDNA 주형으로부터 시험관내 전사에 의해 쉽게 생성될 수 있다. RNA 바이러스의 구조 유전자는 서브게놈 프로모터에 의해 조절되는 이종 관심 유전자로 대체된다(Xiong 등, 1989; Zhou 등, 1994; Ying 등, 1999; Hewson, 2000; Lundstrom, 2009).
최근에는 sa-mRNA(RNA 레플리콘) 백신접종이 혁신적인 나노기술 기반 백신접종 전략으로 인식되고 있다(Andries, Kitada, 등, 2015). 앞서 언급한 바와 같이, 바이러스 레플리콘 입자(즉, 바이러스 캡시드 단백질에 캡슐화된 RNA)와 달리, RNA 레플리콘은 시험관 내 전사에 의해서만 생산될 수 있다. 따라서 전체 제조 공정은 완전히 세포가 없어 조성이 정확하게 정의된 치료제가 된다. RNA 레플리콘 백신은 비-복제 백신에 비해 지속 기간(약 2개월) 및 발현 크기를 연장하는 등 몇 가지 매력적인 특징을 가지고 있다(Kowalski 등, 2019). 또한 sa-mRNA의 세포 내 복제는 일시적이며 복제 중에 이중 가닥 RNA(dsRNA) 중간체를 생성하여 패턴 인식 수용체를 촉발하여 인터페론 매개 숙주 방어 메커니즘을 유도할 수 있다. 그 결과 삽입된 표적 분자에 대해 강력한 항원 특이적 면역 반응이 나타난다. 따라서 sa-mRNA 벡터 시스템은 높은 일시적 이식유전자 발현과 고유한 보조제 효과를 제공하기 때문에 백신 개발에 이상적으로 적합하다(Sahin 등, 2014).
일반적인 분류에 따르면 두 가지 유형의 벡터를 사용하여 표적 세포에 유전 물질을 전달할 수 있다. 한편으로는 전구체 바이러스의 거동을 모방하는 바이러스 벡터가 사용된다. 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 관련 바이러스를 포함한 다양한 유형의 벡터가 사용되었으며 유럽에서 임상적 사용이 승인되었다. 다른 한편으로는, 조성에 따라 기재할 수 있는 비-바이러스성 벡터가 있다. 가장 일반적으로 인용되는 것은 리포플렉스(지질 + DNA 또는 RNA) 및 폴리플렉스(중합체 + DNA 또는 RNA)이다 (Perez Ruiz de Garibay, 2016).
비활성화 또는 비-복제 바이러스 벡터로 유전자 전달을 수행하는 것은 임상 시험의 약 2/3를 포함하며(Ginn 등, 2018), 치료 표적에 따라 임의의 특정 바이러스 벡터를 선택한다. 예를 들어, 자주 사용되는 아데노바이러스 혈청형 5(Ad5) 벡터는 분열 또는 비-분열 세포를 표적으로 할 수 있다. Ad5 바이러스는 안정적이고 유전적으로 조작하기 쉽지만 면역원성은 임상 번역을 방해한다(Salameh 등, 2019). 아데노 연관 바이러스(AAV)는 가장 활발하게 조사된 유전자 치료 비히클 중 하나이며 일반적으로 다른 바이러스보다 면역원성이 낮은 것으로 나타났다. 그러나 AAV에 대한 기존 면역, 특히 순환 중화 항체의 존재는 AAV 임상 효능에 극적인 영향을 미칠 수 있다. 현재까지 이것은 체계적으로 전달된 AAV의 사용에 대한 가장 큰 치료적 문제 중 하나를 나타내며 초기 임상 실패의 요인 중 하나로 생각된다(Naso 등, 2017). 레트로바이러스 및 렌티바이러스는 게놈을 숙주 세포에 통합할 수 있어 장기 이식유전자 발현을 초래한다. 그러나 레트로바이러스는 활동적으로 분열하는 세포만 형질감염시킬 수 있으므로 비-분열 세포(예를 들어, 뇌 조직)를 표적으로 삼는 것은 배제된다. 더욱이, 레트로바이러스 및 렌티바이러스 벡터는 제조 비용이 많이 들고 Ad5보다 재조합 벡터로서 덜 안정적이어서 유전자 전달의 재현성을 방해한다. 바이러스 벡터에 의해 유래된 선천 및 적응 면역 반응은 그 효능을 더욱 제한한다. 따라서, 많은 노력은 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 및 폴리-N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드 폴리(HPMA)와 같은 합성 중합체의 공유 부합에 의한 면역원성을 차폐하는 데 초점을 맞추고 있다. 이러한 중합체-바이러스 하이브리드는 안정적이고 지속적인 유전자 발현을 생성하고 비-분열 세포를 형질감염시킬 수 있다(Ramsey 등, 2010). 불행하게도, 부작용의 감소는 형질감염 효율의 바람직하지 않은 큰 감소와 일치한다(Salameh 등, 2019).
반대로 중합체, 리포솜 또는 다른 나노 규모 구조로 제조된 비-바이러스 벡터는 바이러스 벡터의 단점을 극복할 수 있는 경로를 제공한다. 비-바이러스 벡터는 더 안전한 플랫폼이며 바이러스 벡터보다 생산이 더 간단하고 저렴하며 더 재현 가능하다. 또한 전달 가능한 DNA나 RNA의 전달대상물에도 제한이 없다. 비-바이러스 벡터의 형질감염 효능은 주요 한계이지만 여러 전략을 통해 개선되어 임상 시험에 들어가는 생성물의 수가 증가하였다(del Pozo-Rodriguez 등, 2016; Molla & Levkin, 2016; Perez Ruiz de Garibay, 2016).
단백질 및 RNA(예를 들어, 작은 RNA)와 같은 유전자 산물을 인코딩하는 핵산은 원하는 척추동물 대상체에 직접 전달될 수 있거나 생체외에서 대상체로부터 얻거나 유래된 세포로 전달될 수 있으며, 세포는 대상체로 재이식될 수 있다. 이러한 핵산을 척추동물 대상체에 전달하는 것은 유전자 요법, 인코딩된 폴리펩티드에 대한 면역 반응 유도 또는 내인성 유전자의 발현 조절과 같은 많은 목적을 위해 바람직하다. 이 접근법의 사용은 유리 DNA가 세포에 의해 쉽게 흡수되지 않고 유리 RNA가 생체 내에서 빠르게 분해되기 때문에 방해를 받았다. 따라서, 핵산 전달 시스템은 핵산 전달의 효율을 향상시키기 위해 사용되어 왔다.
핵산 전달 시스템은 재조합 바이러스 시스템과 비-바이러스 시스템의 두 가지 일반적인 범주로 분류할 수 있다. 바이러스는 바이러스 벡터로서 세포를 감염시키기 위해 진화한 매우 효율적인 전달 시스템이다. 일부 바이러스는 감염되지 않는 바이러스 벡터를 생성하도록 변경되었지만 여전히 외인성 유전자 산물을 인코딩하는 핵산을 숙주 세포에 효율적으로 전달할 수 있다. 그러나 재조합 바이러스와 같은 특정 유형의 바이러스 벡터는 여전히 잠재적인 안전성 및 유효성 유려가 있다. 예를 들어, 패키징을 수반하는 방법을 사용하여 벡터를 생산할 때 벡터 성분 간의 재조합 이벤트를 통해 감염성 바이러스는 생산될 수 있으며, 바이러스 단백질은 바람직하지 않은 면역 반응을 유도하여 이식유전자 발현 시간을 단축하고 심지어 재조합 바이러스의 반복 사용을 방지할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Seung 등 Gene Therapy 10:706-711 (2003), Tsai 등 Clin. Cancer. Res. 10:7199-7206 (2004)]을 참조한다.
또한 재조합 바이러스를 이용하여 전달할 수 있는 핵산의 크기에 제한이 있어 큰 핵산이나 다중 핵산의 전달을 막을 수 있다. 일반적으로 조사되는 비-바이러스 전달 시스템은 DNA 또는 RNA와 같은 유리 핵산의 전달, 핵산 및 지질(예를 들어, 리포솜), 다가양이온 또는 형질감염 속도를 증가시키기 위한 다른 제제를 함유하는 제형의 전달을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Montana 등, Bioconjugate Chem. 18:302-308 (2007), Ouahabi 등, FEBS Letters, 380:108-112, (1996)]를 참조한다. 그러나 이러한 유형의 전달 시스템은 일반적으로 재조합 바이러스보다 효율성이 떨어진다.
핵산 백신에 의해 유래된 면역 반응은 핵산에 의해 인코딩된 항원에 대한 반응성을 포함하고 병원체 특이 면역을 부여해야 한다. 항원 지속기간, 용량 및 면역계에 대한 항원 제시 유형은 면역 반응의 유형 및 크기와 관련된 중요한 인자이다. 핵산 백신접종의 효능은 종종 핵산이 세포로 비효율적으로 흡수되기 때문에 제한된다. 일반적으로 주사 부위의 근육 또는 피부 세포의 1% 미만이 관심 유전자를 발현한다. 이러한 낮은 효율성은 유전자 백신이 표적 조직에 존재하는 세포의 특정 서브세트에 들어가는 것이 바람직할 때 특히 문제가 된다. 예를 들어, 문헌[Restifo 등, Gene Therapy 7:89-92 (2000)]를 참조한다.
숙주 세포에서 복제하여 원하는 유전자 산물을 인코딩하는 RNA의 양을 증폭시키는 자가-복제 RNA 분자는 RNA 전달 및 인코딩된 유전자 산물의 발현 효율을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌[Johanning, F.W., 등, Nucleic Acids Res., 23(9):1495-1501 (1995); Khromykh, A. A., Current Opinion in Molecular Therapeutics, 2(5):556-570 (2000); Smerdou 등, Current Opinion in Molecular Therapeutics, 1(2):244-251 (1999)]를 참조한다. 자가-복제 RNA는 바이러스 입자 및 자유 RNA 분자로서 생산되었다. 그러나 유리 RNA 분자는 생체 내에서 빠르게 분해되며 테스트된 대부분의 RNA 기반 백신은 강력하고 지속적인 면역 반응을 생성하는 데 필요한 용량과 지속기간으로 항원을 제공하는 능력이 제한적이었다. 예를 들어, 문헌[Probst 등, Genetic Vaccines and Therapy, 4:4; doi:10.1186/1479-0556-4-4 (2006)]를 참조한다.
SARS-CoV-2로 인한 감염성 질환인 COVID-19는 세계적인 대유행을 초래하였다. 현재 188개 국가 및 영토에서 1억 7,500만 건 초과의 사례가 보고되어 약 3,700,00명이 사망하고 응급실 수용력이 넘쳐났다. 발병은 또한 세계 경제에 대한 위협으로 입증되어 인류 역사상 가장 큰 피해를 입힌 재난이 되었다. 전 세계 정부가 과감한 조치를 취하고 일부 백신이 긴급 절차를 통해 승인되었음에도 불구하고, 다양한 SARS-CoV-2 변이체에 대한 지속적인 보호를 유도할 수 있는 효과적인 SARS-CoV-2 백신을 확보하는 것이 절대적으로 시급하고 필요하다. 여러 보고서에서 SARS-CoV-2 감염 환자의 항체 반응 수명에 의문을 제기하고 상동체 재감염이 나타났기 때문에 이러한 바이러스에 대한 백신 개발이 어려운 작업이라는 것이 입증되었다. 더욱이, 환자는 경미한 증상만 있는 경우에도 바이러스 지속성을 나타내는 매우 오랜 기간 지속기간 동안 증상을 나타낼 수 있다. 추가 우려 사항은 바이러스의 급속한 진화와 전파 속도 및 질환 유발 능력을 포함하여 바이러스 특성이 변경된 SARS-CoV-2 변이체의 출현과 관련이 있다. 마지막으로 SARS-CoV-2가 검출되지 않고 회복된 환자는 나중에 양성 반응을 보이는 것으로 나타났으며 이는 지속성 또는 재발성 감염의 발생을 보여준다. 따라서 SARS-CoV-2 감염 및 중증 질환의 가능성을 현저하게 줄이기 위해 충분한 면역 반응을 생성하고 바람직하게는 장기적 효능으로 생성되고, 동시에, 알려진 SARS-CoV-2 변이체와 미래의 SARS-CoV-2 변이체에 대한 강력한 보호가 가능한 효과적인 SARS-CoV-2 백신에 대한 필요성이 존재한다.
Sheahan등 (2011)은 SARS-CoV의 S 단백질을 항원으로 포함하는 베네수엘라 말 뇌염 바이러스 레플리콘 입자 백신으로 마우스를 면역화하는 것을 기재한다. 그러나 이 기술은 사람이 사용할 수 있도록 최적화되지 않았으며 SARS-CoV-2에 대한 효과도 개시하지 않았다.
한편, SARS-CoV-2에 대한 두 가지 RNA 백신이 긴급 상황에 특화된 조건부 판매 허가(Conditional Marketing Authorisation) 절차를 통해 EMA와 FDA에 의해 승인되었지만, 이러한 백신에는 고용량의 mRNA가 필요하다. 이러한 백신의 생산은 비용이 많이 들고 시간이 많이 걸린다. 또한 고농도의 RNA는 용량을 받는 환자에게 부작용을 일으킬 수 있다. 따라서, 본 명세서에 나열된 문제 중 하나 이상을 해결하는 더 효율적이고 더 강력한 RNA 백신이 필요하다.
본 발명자들은 이제 놀랍게도 SARS-CoV-2 항원을 포함하는 자가-복제 RNA 분자를 확인했으며, 이는 위에서 언급한 요구 사항을 충족한다. 특히, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열 및 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 항원을 인코딩하는 서열의 조합이 강력한 결합 항체 반응, 생체 내 SARS-CoV-2의 효율적인 중화, CD4+ 및 CD8+ T 세포 면역의 유발을 초래하고 다양한 SARS-CoV-2 변이체에 대한 강력한 보호 기능을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
제1 측면에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 항원을 인코딩하는 서열을 포함하는 자가-복제 RNA 분자를 제공한다. 일부 구현예에서, 자가-복제 RNA 분자는 알파 바이러스/베네수엘라 말 뇌염 바이러스의 RNA 게놈을 기반으로 한다. 바람직하게는 자가-복제 RNA 분자는 표적 단백질(예를 들어, 항원) 또는 RNA(예를 들어, 작은 RNA)/적어도 하나의 SARS-CoV-2 항원과 같은 유전자 산물을 인코딩하는 이종 서열을 함유한다. 특정 구현예에서, 자가-복제 RNA 분자는 돌연변이, 바람직하게는 5'UTR에서의 A3G 치환 및 nsP2 Q739L 돌연변이 모두를 함유한다.
특정 구현예에서, SARS-CoV-2 항원은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원이다. 추가 구현예에서, 스파이크 단백질 항원은 수용체 결합 도메인(RBD)을 포함하는 스파이크 단백질의 말단절단된 형태이다. 추가 구현예에서, 스파이크 단백질은 C3d-p28과 같은 면역 자극 단백질에 융합된다.
또 다른 특정 구현예에서, SARS-CoV-2 항원은 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원이다. 또 다른 특정 구현예에서, SARS-CoV-2 항원은 SARS-CoV-2 막 단백질 항원이다. 바람직한 구현예에서, 자가-복제 RNA 분자는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 포함하고 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원 및/또는 SARS-Cov-2 막 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 포함하고 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 추가로 포함하는 자가-복제 RNA 분자를 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 포함하고 SARS-CoV-2 막 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 추가로 포함하는 자가-복제 RNA 분자를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 자가-복제 RNA 분자, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약제학적 조성물 (예를 들어, 면역원성 조성물 및 백신)에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 적어도 하나의 보조제 및/또는 핵산 전달 시스템을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 양이온성 지질, 리포솜, 지질 나노입자, 코클레에이트, 바이로좀, 면역 자극 복합체, 마이크로입자, 마이크로스피어, 나노스피어, 단일라멜라 소포, 다중라멜라 소포, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 에멀좀(emulsome), 또는 다가양이온성 펩티드, 양이온성 나노에멀젼 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 자가-복제 RNA 분자는 양이온성 지질, 리포솜, 지질 나노입자, 코클레에이트, 바이로좀, 면역 자극 복합체, 마이크로입자, 마이크로스피어, 나노스피어, 단일라멜라 소포, 다중라멜라 소포, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 에멀좀, 및 다가양이온성 펩티드, 양이온성 나노에멀젼 또는 이들의 조합에 캡슐화, 결합되거나 흡착된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 질환, 예컨대 감염성 질환, 특히 코로나바이러스 질환을 치료하거나 예방하기 위한 의료 용도를 포함하는, 본 명세서에 기재된 자가-복제 RNA 분자 및 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 SARS-코로나바이러스에 의해 유발된 질환, 특히 SARS-CoV-2, 더욱 특히 COVID-19에 의해 유발된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 본 명세서에 기재된 자가-복제 RNA 분자 및 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한 SARS-CoV-2에 대한 백신접종을 위한 본 명세서에 기재된 자가-복제 RNA 분자 및 조성물을 제공한다. 이러한 방법은 본 명세서에 기재된 자가-복제 RNA 분자 또는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 대상체에서 면역 반응을 유도하기 위한 항원을 인코딩하는 본 발명의 자가-복제 RNA 분자의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 대상체에서 SARS-CoV-2 항원의 생산을 유도하는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 발명의 자가-복제 RNA 분자 또는 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다. 추가 구현예에서, 본 발명은 또한 대상체에서 SARS-CoV-2 항원의 생산을 유도하는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 발명의 자가-복제 RNA 분자 또는 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체를 백신접종하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물 세포가 SARS-CoV-2 및 항원을 생산하도록 유도하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 세포에 의한 자가-복제 RNA 분자의 흡수에 적합한 조건 하에서 세포를 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 유전자 전달 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 본 발명을 제한하지 않는 하기 구현예에서 정의된다:
1. SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열 및 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 항원을 인코딩하는 서열을 포함하는 조합물로서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열 및 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 하나 이상의 자가-복제 RNA 분자에 포함되며, 하나 이상의 자가-복제 RNA 분자는 비구조적 알파바이러스 단백질을 인코딩하는 서열을 추가로 포함하는, 조합물.
2. 구현예 1에 있어서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열 및 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 동일한 자가-복제 RNA 분자에 포함되거나, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열 및 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 상이한 자가-복제 RNA 분자에 포함되는, 조합물.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 알파바이러스는 베네주엘라 말과 뇌염 바이러스 (VEEV), 예컨대 균주 TC-83 또는 이와 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 균주인, 조합물.
4. 이전의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 자가-복제 RNA 분자는 5'UTR에서의 A3G 돌연변이 및/또는 비구조적 단백질 2(nsP2)에서의 Q739L 돌연변이를 포함하는, 조합물.
5. 이전의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 스파이크 단백질 항원은 수용체 결합 도메인(RBD)을 포함하는 스파이크 단백질의 말단절단된 형태인, 조합물.
6. 구현예 5에 있어서, RBD는 서열번호: 1 또는 이와 적어도 95% 동일성, 바람직하게는 적어도 97% 서열 동일성, 더 바람직하게는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열에 해당하는, 조합물.
7. 이전의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 자가-복제 RNA 분자는 VEEV 균주 TC-83의 비구조적 단백질, 5'UTR에서의 A3G 돌연변이 및 nsP2에서의 Q739L 돌연변이를 포함하는, 조합물.
8. 이전의 구현예 중 어느 하나에 있어서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 5' 캡, 이어서 비구조적 알파바이러스 단백질 nsP1, nsP2, nsP3 및 nsP4를 인코딩하는 서열, 서브게놈 프로모터 그 다음 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원 또는 수용체 결합 도메인 (RBD)를 포함하는 스파이크 단백질의 말단절단된 형태를 인코딩하는 서열, 및 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원 또는 말단절단된 형태의 폴리-A 테일 다운스트림을 포함하는, 조합물.
9. 이전의 구현예 중 어느 하나에 있어서, SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 (N) 항원을 인코딩하는 서열은 5' 캡, 이어서 비구조적 알파바이러스 단백질 nsP1, nsP2, nsP3 및 nsP4를 인코딩하는 서열, 서브게놈 프로모터 그 다음 SARS-CoV-2 N 단백질 항원을 인코딩하는 서열, 및 상기 SARS-CoV-2 N 단백질 항원의 폴리-A 테일 다운스트림을 포함하는, 조합물.
10. 이전의 구현예 중 어느 하나에 따른 조합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
11. 구현예 10에 있어서, 적어도 하나의 보조제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
12. 구현예 10 또는 11에 있어서, 양이온성 지질, 리포솜, 지질 나노입자, 코클레에이트, 바이로좀, 면역 자극 복합체, 마이크로입자, 마이크로스피어, 나노스피어, 단일라멜라 소포, 다중라멜라 소포, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 에멀좀, 다가양이온성 펩티드, 또는 양이온성 나노에멀젼을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
13. 구현예 10 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 자가-복제 RNA 분자는 양이온성 지질, 리포솜, 지질 나노입자, 코클레에이트, 바이로좀, 면역 자극 복합체, 마이크로입자, 마이크로스피어, 나노스피어, 단일라멜라 소포, 다중라멜라 소포, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 에멀좀, 및 다가양이온성 펩티드, 양이온성 나노에멀젼 및 이들의 조합에 캡슐화, 결합 또는 흡착되는, 약제학적 조성물.
14. 이전의 구현예 중 어느 하나에 따른 조합물을 포함하는 백신으로서, 상기 RNA 분자는 양이온성 지질, 리포솜, 지질 나노입자, 코클레에이트, 바이로좀, 면역 자극 복합체, 마이크로입자, 마이크로스피어, 나노스피어, 단일라멜라 소포, 다중라멜라 소포, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 에멀좀, 및 다가양이온성 펩티드, 양이온성 나노에멀젼 및 이들의 조합에 캡슐화, 결합 또는 흡착되고, 상기 백신에서 상기 RNA의 유효 용량은 0.1 내지 100 μg인, 백신.
15. 의약으로서 사용하기 위한, 구현예 1 내지 9 중 어느 한 항의 조합물 또는 구현예 10 내지 13 중 어느 하나의 약제학적 조성물 또는 구현예 14에 따른 백신.
16. 감염성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 9 중 어느 한 항의 조합물 또는 구현예 10 내지 13 중 어느 하나의 약제학적 조성물 또는 구현예 14에 따른 백신.
17. 대상체에서 면역 반응을 유도하는데 사용하기 위한, 구현예 1 내지 9 중 어느 하나의 조합물 또는 구현예 10 내지 13 중 어느 하나의 약제학적 조성물 또는 구현예 14에 따라 사용하기 위한 백신.
18. 코로나바이러스성 질환, 예컨대 SARS-CoV, SARS-CoV-2 또는 MERS-CoV에 대해 대상체를 예방접종하는데 사용하기 위한, 구현예 1 내지 9 중 어느 하나의 조합물 또는 구현예 10 내지 13 중 어느 하나의 약제학적 조성물 또는 구현예 14에 따른 백신,
19. 구현예 15 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 RNA의 유효 용량은 0.1 내지 100 μg인, 조합물, 약제학적 조성물, 또는 백신.
20. 구현예 15 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 근육내, 진피내 또는 피하 투여되는 것인, 조합물, 약제학적 조성물, 또는 백신.
21. 구현예 15 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 미리 정의된 기간 내에 투여되는 일련의 2회 이상의 용량이 필요한 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여되는, 조합물, 약제학적 조성물, 또는 백신.
22. 구현예 15 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 매년 또는 반년마다와 같이 주기적으로 투여되는 것인, 조합물, 약제학적 조성물, 또는 백신.
23. 이전의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 백신의 용량은 0.05 내지 1 ml인 조합물, 약제학적 조성물, 또는 백신.
24. 자가-복제 RNA 분자를 포함하는 코로나바이러스 백신으로서, 상기 각각의 자가-복제 RNA 분자는 비구조적 알파바이러스 단백질을 인코딩하는 서열 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 포함하며, 상기 RNA 분자는 양이온성 지질, 지질 나노입자, 리포솜, 코클레에이트, 바이로좀, 면역 자극 복합체, 마이크로입자, 마이크로스피어, 나노스피어, 단일라멜라 소포, 다중라멜라 소포, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 에멀좀, 및 다가양이온성 펩티드, 양이온성 나노에멀젼 및 이들의 조합에 캡슐화, 결합 또는 흡착되는, 코로나바이러스 백신.
25. 구현예 24에 있어서, 알파바이러스는 베네주엘라 말과 뇌염 바이러스 (VEEV), 예컨대 균주 TC-83 또는 이와 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 균주인, 백신.
26. 구현예 24 또는 25에 있어서, 5'UTR에서의 A3G 돌연변이 및/또는 비구조적 단백질 2(nsP2)에서의 Q739L 돌연변이를 포함하는, 백신.
27. 이전 구현예 24 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 스파이크 단백질 항원은 수용체 결합 도메인 (RBD)를 포함하는 스파이크 단백질의 말단절단된 형태이고, RBD는 서열번호: 1 또는 이와 적어도 95% 동일성, 바람직하게는 적어도 97% 서열 동일성, 더 바람직하게는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열에 해당하는, 백신.
28. 이전 구현예 24 내지 27 중 어느 하나의 구현예에 있어서, 스파이크 단백질은 C3d-p28과 같은 면역 자극 단백질에 융합된 것인, 백신.
29. 구현예 24 내지 28 중 어느 하나에 있어서, SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원 및/또는 SARS-Cov-2 막 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 추가로 포함하는, 백신.
30. 이전의 구현예 24 내지 29 중 어느 하나에 있어서, VEEV 균주 TC-83의 비구조적 단백질, 5'UTR에서의 A3G 돌연변이 및 NsP2에서의 Q739L 돌연변이, 및 RBD를 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 말단절단된 형태를 인코딩하는 25 서열을 포함하는, 백신.
31. 이전의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 각각의 자가 증폭 RNA 분자는 5' 캡, 이어서 비구조적 알파바이러스 단백질 nsP1, nsP2, nsP3 및 nsP4를 인코딩하는 서열, 서브게놈 프로모터 그 다음 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원 또는 수용체 결합 도메인 (RBD)를 포함하는 스파이크 단백질의 말단절단된 형태을 인코딩하는 서열, 및 상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원 또는 말단절단된 형태의 폴리-A 테일 다운스트림을 포함하는, 백신.
32. 이전 구현예 24 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 백신은, 대상체, 바람직하게는 인간 대상체에게 투여될 때 상기 대상체에서 SARS-COV-2 및/또는 그의 변이체에 대한 면역 반응을 유발하거나 유도할 수 있는, 백신.
33. 구현예 24 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 백신의 1회 용량이 0.1 μg 내지 100 μg의 RNA를 포함하도록 백신이 제형화되는, 백신.
34. 구현예 24 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 백신의 용량은 0.05 내지 1 ml인, 백신.
35. 이전의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 보조제를 추가로 포함하는, 백신.
36. 코로나바이러스 감염, 바람직하게는 SARS-CoV-2의 치료 또는 예방 방법으로서, 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 조합물, 구현예 10 내지 13 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물 또는 구현예 14 내지 35 중 어느 하나에 따른 백신을 대상체, 바람직하게는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
37. 코로나바이러스 감염에 대해 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법으로서, 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 조합물, 구현예 10 내지 13 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물 또는 구현예 14 내지 35 중 어느 하나에 따른 백신을 대상체, 바람직하게는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
38. 구현예 36 또는 37에 있어서, 상기 조합물, 약제학적 조성물 또는 백신은 피하, 근육내 또는 진피내 주사에 의해 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
39. 이전의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 투여 용량은 0.1 내지 100 μg RNA를 포함하는, 방법.
40. 이전의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합물, 약제학적 조성물 또는 백신은 미리 정의된 기간 내에 투여되는 일련의 2회 이상의 용량이 필요한 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여되는, 방법.
41. 이전의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 조합, 조성물 또는 백신 매년 또는 반년마다와 같이 주기적으로 투여되는, 방법.
42. 하기를 포함하는 벡터:
- 항원 서열로서, SARS-CoV-2의 항원을 인코딩하고 상기 항원은 프로모터 서열, 바람직하게는 알파바이러스 유래 서브게놈 프로모터(SGP)의 다운스트림인, 항원 서열;
- 상기 항원 서열의 폴리(A) 서열 다운스트림; 및
- 베네수엘라 말 뇌염 바이러스의 비-구조적 단백질 nsP1 내지 4를 인코딩하는 서열.
43. 구현예 42에 있어서, 상기 항원 서열은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 또는 그의 말단절단된 형태를 인코딩하거나, 상기 항원 서열은 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드(N) 항원을 인코딩하는, 벡터.
44. 구현예 42 및 43에 있어서, 스파이크 단백질의 상기 말단절단된 형태는 수용체 결합 도메인 (RBD)를 포함하는, 벡터.
45. 이전의 구현예 중 어느 하나에 있어서, nsP2의 서열은 상기 벡터의 Q739L 돌연변이 및/또는 5'UTR에서의 A3G 돌연변이를 갖는 nsP2 단백질을 인코딩하도록 하는 것인, 벡터.
46. 이전의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 벡터는 플라스미드 또는 선형화된 DNA인, 벡터.
도 1 S1-RBD 단백질 발현에 대한 saRNA의 발현 능력을 나타내는 웨스턴 블롯.
도 2 N 단백질 발현의 saRNA의 발현 능력을 나타내는 웨스턴 블롯.
도 3 진피내 주사 + 전기천공 후 saRNA-S1 RBD의 면역원성.
도 4 saRNA-S1 RBD 근육내 주사의 면역원성
도 5는 모의 백신(루시페라아제)의 생체 내 투여 후 SWISS 마우스의 항원 발현을 보여준다.
도 6은 SWISS 마우스의 생체 내 S-RBD 및 S-RBD + N 프라임 백신접종 후 SARS-CoV-2 S 특이적 결합 항체 반응 유도의 유도를 보여준다. 데이터는 평균 ± SD의 개별 값(그룹당 n=6 마우스)으로 표시된다. ns=유의하지 않음, *p<0.05, **p>0.01, ***p>0.001, ****p<0.0001.
도 7은 SWISS 마우스의 생체 내 N 및 S-RBD + N 프라임 백신접종 후 SARS-CoV-2 N 특이적 결합 항체 반응 유도의 유도를 보여준다. 데이터는 평균 ± SD의 개별 값(그룹당 n=6 마우스)으로 표시된다. ns=유의하지 않음, *p<0.05, **p>0.01, ***p>0.001, ****p<0.0001.
도 8은 SWISS 마우스의 생체 내 S-RBD 및 S-RBD + N 프라임 백신접종 후 SARS-CoV-2 S 특이적 결합 항체 반응 유도의 유도를 보여주고, 이는 부스터 면역화에 의해 강화된다. 데이터는 평균 ± SD의 개별 값(그룹당 n=6 마우스)으로 표시된다. ns=유의하지 않음, *p<0.05, **p>0.01, ***p>0.001, ****p<0.0001.
도 9는 SWISS 마우스의 생체 내 N 및 S-RBD + N 프라임 백신접종 후 SARS-CoV-2 N 특이적 결합 항체 반응 유도의 유도를 보여주고, 이는 부스터 면역화에 의해 강화된다. 데이터는 평균 ± SD의 개별 값(그룹당 n=6 마우스)으로 표시된다. ns=유의하지 않음, *p<0.05, **p>0.01, ***p>0.001, ****p<0.0001.
도 10은 sa-RNA-S-RBD 및 sa-RNA-S-RBD + sa-RNA-N의 조합을 사용한 백신접종이 마우스에서 야생형 SARS-Co-2(우한)에 대한 중화 항체를 유도함을 보여준다.
도 11은 야생형 SARS-Co-2(우한) 감염일과 희생일 사이의 햄스터의 체중 변화를 보여준다.
도 12는 햄스터의 폐 조직 mg당 SARS-CoV-2 RNA 게놈 복사의 양을 보여준다.
도 13은 햄스터의 혈청을 접종한 세포의 50%(TCID50)에서 세포변성 효과를 생성하는 데 필요한 바이러스의 양을 보여준다.
도 14는 LNP S-RBD+N saRNA를 사용한 면역화가 햄스터에서 중화 항체(우한 SARS-CoV 균주)를 유도함을 보여준다.
도 15는 저용량의 ZIP-LNP S-RBD+N saRNA(ZIP1642) 면역화가 백신접종된 햄스터의 폐 조직에서 IL-6 사이토카인 mRNA 발현을 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 16은 ZIP-LNP S-RBD+N saRNA(ZIP1642) 면역화가 백신접종된 햄스터의 폐 조직에서 IP-10 케모카인 mRNA 발현을 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 17은 1 및 5μg 투여량의 ZIP-LNP S-RBD+N saRNA(ZIP1642) 면역화가 SARS-CoV-2 감염된 햄스터 폐의 조직병리 특색을 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 18은 1 및 5μg 투여량의 ZIP-LNP S-RBD+N saRNA(ZIP1642)의 면역화가 햄스터에서 강력한 SARS-CoV-2 특이적 결합 항체 반응을 유도함을 보여준다.
도 19는 본 명세서에 기재된 바와 같은 백신의 RNA 성분으로 사용될 수 있는 S-RBD+N saRNA 작제물의 예를 보여준다.
도 20은 SWISS 마우스의 생체내 S-RBD 및 S-RBD + N 프라임 백신접종 후 Th2, Th1 및 CTL 세포의 S 특이적 T 세포 반응을 보여준다. 데이터는 평균 ± SD의 개별 값(그룹당 n=6 마우스)으로 표시된다. ns=유의하지 않음, *p<0.05, **p>0.01, ***p>0.001, ****p<0.0001.
도 2 N 단백질 발현의 saRNA의 발현 능력을 나타내는 웨스턴 블롯.
도 3 진피내 주사 + 전기천공 후 saRNA-S1 RBD의 면역원성.
도 4 saRNA-S1 RBD 근육내 주사의 면역원성
도 5는 모의 백신(루시페라아제)의 생체 내 투여 후 SWISS 마우스의 항원 발현을 보여준다.
도 6은 SWISS 마우스의 생체 내 S-RBD 및 S-RBD + N 프라임 백신접종 후 SARS-CoV-2 S 특이적 결합 항체 반응 유도의 유도를 보여준다. 데이터는 평균 ± SD의 개별 값(그룹당 n=6 마우스)으로 표시된다. ns=유의하지 않음, *p<0.05, **p>0.01, ***p>0.001, ****p<0.0001.
도 7은 SWISS 마우스의 생체 내 N 및 S-RBD + N 프라임 백신접종 후 SARS-CoV-2 N 특이적 결합 항체 반응 유도의 유도를 보여준다. 데이터는 평균 ± SD의 개별 값(그룹당 n=6 마우스)으로 표시된다. ns=유의하지 않음, *p<0.05, **p>0.01, ***p>0.001, ****p<0.0001.
도 8은 SWISS 마우스의 생체 내 S-RBD 및 S-RBD + N 프라임 백신접종 후 SARS-CoV-2 S 특이적 결합 항체 반응 유도의 유도를 보여주고, 이는 부스터 면역화에 의해 강화된다. 데이터는 평균 ± SD의 개별 값(그룹당 n=6 마우스)으로 표시된다. ns=유의하지 않음, *p<0.05, **p>0.01, ***p>0.001, ****p<0.0001.
도 9는 SWISS 마우스의 생체 내 N 및 S-RBD + N 프라임 백신접종 후 SARS-CoV-2 N 특이적 결합 항체 반응 유도의 유도를 보여주고, 이는 부스터 면역화에 의해 강화된다. 데이터는 평균 ± SD의 개별 값(그룹당 n=6 마우스)으로 표시된다. ns=유의하지 않음, *p<0.05, **p>0.01, ***p>0.001, ****p<0.0001.
도 10은 sa-RNA-S-RBD 및 sa-RNA-S-RBD + sa-RNA-N의 조합을 사용한 백신접종이 마우스에서 야생형 SARS-Co-2(우한)에 대한 중화 항체를 유도함을 보여준다.
도 11은 야생형 SARS-Co-2(우한) 감염일과 희생일 사이의 햄스터의 체중 변화를 보여준다.
도 12는 햄스터의 폐 조직 mg당 SARS-CoV-2 RNA 게놈 복사의 양을 보여준다.
도 13은 햄스터의 혈청을 접종한 세포의 50%(TCID50)에서 세포변성 효과를 생성하는 데 필요한 바이러스의 양을 보여준다.
도 14는 LNP S-RBD+N saRNA를 사용한 면역화가 햄스터에서 중화 항체(우한 SARS-CoV 균주)를 유도함을 보여준다.
도 15는 저용량의 ZIP-LNP S-RBD+N saRNA(ZIP1642) 면역화가 백신접종된 햄스터의 폐 조직에서 IL-6 사이토카인 mRNA 발현을 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 16은 ZIP-LNP S-RBD+N saRNA(ZIP1642) 면역화가 백신접종된 햄스터의 폐 조직에서 IP-10 케모카인 mRNA 발현을 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 17은 1 및 5μg 투여량의 ZIP-LNP S-RBD+N saRNA(ZIP1642) 면역화가 SARS-CoV-2 감염된 햄스터 폐의 조직병리 특색을 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 18은 1 및 5μg 투여량의 ZIP-LNP S-RBD+N saRNA(ZIP1642)의 면역화가 햄스터에서 강력한 SARS-CoV-2 특이적 결합 항체 반응을 유도함을 보여준다.
도 19는 본 명세서에 기재된 바와 같은 백신의 RNA 성분으로 사용될 수 있는 S-RBD+N saRNA 작제물의 예를 보여준다.
도 20은 SWISS 마우스의 생체내 S-RBD 및 S-RBD + N 프라임 백신접종 후 Th2, Th1 및 CTL 세포의 S 특이적 T 세포 반응을 보여준다. 데이터는 평균 ± SD의 개별 값(그룹당 n=6 마우스)으로 표시된다. ns=유의하지 않음, *p<0.05, **p>0.01, ***p>0.001, ****p<0.0001.
본 발명은 면역화 또는 유전자 요법과 같은 치료 목적을 위해 자가-복제 RNA 분자 및 자가-복제 RNA를 사용하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 SARS-CoV-2 바이러스로 인한 COVID-19를 예방하기 위한 능동 면역화 방법을 제공한다.
최근에는 sa-mRNA(RNA 레플리콘) 백신접종이 혁신적인 나노기술 기반 백신접종 전략으로 인식되고 있다(Andries, Kitada, 등, 2015). 바이러스 레플리콘 입자(즉, 바이러스 캡시드 단백질에 캡슐화된 RNA)와 달리, RNA 레플리콘은 시험관 내 전사에 의해서만 생산될 수 있다. 따라서 전체 제조 공정은 완전히 세포가 없어 조성이 정확하게 정의된 치료제가 된다. RNA 레플리콘 백신은 비-복제 백신에 비해 지속 기간(약 2개월) 및 발현 크기를 연장하는 등 몇 가지 매력적인 특징을 가지고 있다(Kowalski 등, 2019). 또한 sa-mRNA의 세포 내 복제는 일시적이며 이중 가닥 RNA (dsRNA)는 패턴 인식 수용체를 촉발하여 인터페론 매개 숙주 방어 메커니즘을 유도한다. 그 결과 삽입된 표적 분자에 대해 강력한 항원 특이적 면역 반응이 나타난다. 따라서 sa-mRNA 벡터 시스템은 높은 일시적 이식유전자 발현과 고유한 보조제 효과를 제공하기 때문에 백신 개발에 이상적으로 적합하다(Sahin 등, 2014).
본 명세서에 기재된 바와 같은 자가-복제 RNA 분자(예를 들어, 네이키드 RNA의 형태로 전달될 때)는 자신을 증폭시킬 수 있고 숙주 세포에서 이종 유전자 산물의 발현 및 과발현을 개시할 수 있다. 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 mRNA와 달리 자체적으로 증폭하기 위해 자체적으로 인코딩된 바이러스 중합효소를 사용한다. 알파바이러스에 기초한 것과 같은 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 다량의 단백질(또는 작은 RNA)이 발현될 수 있는 다량의 서브게놈 mRNA를 생성한다. 자가-복제 RNA 분자는 본원에서 "레플리콘(replicon)"이라고도 한다.
정의
"뉴클레오티드"는 뉴클레오시드 또는 데옥시뉴클레오시드 및 적어도 하나의 인산염을 함유하는 분자를 지칭하는 당업계의 용어이다. 뉴클레오시드 또는 데옥시뉴클레오시드는 치환된 피리미딘 (예를 들어, 시토신 (C), 티민 (T) 또는 우라실 (U)) 또는 치환된 퓨린 (예를 들어, 아데닌 (A) 또는 구아닌 (G))인 질소성 염기에 연결된 단일 5개의 탄소 당질 모이어티 (예를 들어, 리보스 또는 데옥시리보스)를 함유한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "뉴클레오티드 유사체" 또는 "변형된 뉴클레오티드"는 뉴클레오시드의 질소성 염기 (예를 들어, 시토신 (C), 티민 (T) 또는 우라실 (U)), 아데닌 (A) 또는 구아닌 (G))에서 하나 이상의 화학적 변형 (예를 들어, 치환)를 함유하는 뉴클레오티드를 지칭한다. 뉴클레오티드 유사체는 뉴클레오시드(예를 들어, 리보스, 데옥시리보스, 변형된 리보스, 변형된 데옥시리보스, 6-원 당 유사체 또는 개방 사슬 당 유사체) 또는 포스페이트의 당 모이어티 내 또는 상에 추가적인 화학적 변형을 함유할 수 있다. RNA 서열은 그들의 "DNA 동등물" 서열을 사용하여 본 명세서에 제시될 수 있다. 잘 알려진 바와 같이, DNA 동등 서열은 티민(T)을 우라실(U)로 교체함으로써 그것이 나타내는 RNA 서열로 쉽게 전환될 수 있다.
"서열 동일성". 2개의 아미노산 서열 또는 2개의 핵산 서열의 동일성 백분율은 필요한 경우 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후 서열 동일성의 최대 백분율을 달성하고 서열 동일성의 일부로 보존적 치환을 고려하지 않은 후, 폴리펩티드 또는 핵산 서열의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 백분율로서 정의된다. 아미노산 또는 핵산 서열 동일성 비율을 결정하기 위한 정렬은 예를 들어 GCG 프로그램 패키지 (Devereux 등, Nucleic Acids Research 12(1): 387, 1984), BLASTP, BLASTN 및 FASTA (Altschul 등 J. Mol. Biol. 215: 403-410, 1990)를 포함하여 공개적으로 사용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 다양한 기존 방식으로 달성할 수 있다. BLAST X 프로그램은 NCBI 및 기타 출처에서 공개적으로 이용 가능하다(BLAST Manual Altschul 등 NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul 등 J. Mol. Biol. 215: 403-410, 1990). 당업자는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 정렬을 측정하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 동일성 및 유사성을 결정하는 방법은 공개적으로 사용 가능한 컴퓨터 프로그램에 성문화되어 있다.
자가-복제 RNA의 "유효량"은 검출 가능한 양의 SARS-CoV-2 항원 발현을 유도하기에 충분한 양, 특히 SARS-CoV-2 항원 특이적 반응을 유도하기에 충분한 양, 바람직하게는 원하는 치료 또는 예방 효과를 내기에 적합한 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "네이키드(naked)"는 지질, 중합체 및 단백질과 같은 다른 거대분자는 실질적으로 없는 핵산을 지칭한다. 자가-복제 RNA와 같은 "네이키드" 핵산은 세포 흡수를 개선하기 위해 다른 거대분자와 함께 제형화되지 않는다. 따라서, 네이키드 핵산은 리포솜, 마이크로입자 또는 나노입자, 양이온성 에멀젼 등에 캡슐화되거나 흡수되거나 결합되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 병태 증상의 완화, 약화 또는 개선, 추가 증상의 예방, 증상의 근본적인 대사 원인의 개선 또는 예방, 질병 또는 병태의 억제, 예를 들어, 질병 또는 병태의 발달 저지, 질병 또는 병태의 완화, 질병 또는 병태의 퇴행 유발, 질병 또는 병태로 인한 상태 완화, 또는 질병 또는 병태의 증상 정지를 포함한다. "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 예방적 및/또는 요법적 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "코로나바이러스 질환"은 코로나바이러스 감염과 연관된 질환, 특히 코로나바이러스 감염에 의해 발생하는 질환을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "코로나바이러스"는 레토비리내(Letovirinae) 및 오르토코로나비리내(Orthocoronavirinae) 아과를 포함하지만 이에 제한되지 않는 코로나비리대(Coronaviridae) 과의 임의의 구성원을 포함한다. 따라서 알파코로나바이러스(Alphacoronavirus), 베타코로나바이러스(Betacoronavirus), 감마코로나바이러스(Gammacoronavirus) 및 델타코로나바이러스(Deltacoronavirus) 속을 포함한다. 본 발명의 맥락에서 바람직한 코로나바이러스는 베타코로나바이러스, 특히 중증 급성 호흡기 증후군 관련 코로나바이러스(SARS-CoV-1 및 SARS-CoV-2 포함)이다. SARS-CoV-2에는 변이체라고 하는 알려진 다양한 돌연변이가 있으며, 변이체는 유사한 특징적 돌연변이 모음(계통이라고 함)과 관련될 수 있다. 제1 변이체인 B1.1.7은 영국에서 시작되었으며 스파이크 단백질을 인코딩하는 유전자에서 세 가지 주요 돌연변이: N501Y, P681H 및 H69-V70를 함유한다. 제2 변이체인 B.1.351은 남아프리카에서 처음 확인되었으며 스파이크 단백질 인코딩 영역에서 세 가지 중요한 치환 돌연변이: N501Y, K417N 및 E484K를 함유한다. 제3 변이체인 P.1은 브라질에서 유래했으며 남아프리카 변이체와 마찬가지로 스파이크 단백질을 인코딩하는 유전자에 동일한 중요한 돌연변이를 함유한다. 제4 변이체인 B.1.617은 인도에서 처음으로 확인되었으며 스파이크 단백질 인코딩 영역에서 세 가지 중요한 치환 돌연변이: E484Q, L452R, P681R을 함유한다. 본 명세서에 사용된 SARS-CoV-2라는 용어는 변이체가 구체적으로 언급되지 않는 한 현재까지 알려진 모든 변이체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역 반응"은 항원(= 이물질)에 의해 유발되는 체내 반응에 관한 것으로, 원인 인자를 죽이거나 억제함으로써 질환에 대항할 수 있는 항체를 생산하게 된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알파바이러스"는 거의 전 세계적으로 발생하는 외피가 있는 단일 가닥 양성 센스 RNA 바이러스의 토가비리대 과의 속(알파바이러스)을 포함한다. 알파바이러스는 모기 벡터에 의해 설치류, 영장류, 조류에서 주로 유지되는 동물매개감염 병원체이지만 일부는 어류와 물개를 감염시키고 절지동물 벡터가 없을 수도 있다. 인간 질환은 사람들이 풍토병 전염 서식지에 침입하여 감염된 모기에 물리거나 알파 바이러스는 출현하여 가축유행병 및 유행병을 일으킬 때 발생한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 서브게놈 프로모터는 서브게놈 RNA 종의 생산에 필요한 기능적 요소를 구성하는 서열을 지칭한다. RNA를 주형으로 사용하여 유전자 발현을 유도하려면 서브게놈 프로모터가 필요하고; 서브게놈 프로모터는 바이러스 RNA 복제효소일 수 있는 RNA 의존성 RNA 중합효소에 의해 인식된다. 프로모터 자체는 자연 발생 또는 합성의 하나 초과의 공급원에서 유래된 세그먼트의 복합체일 수 있다. 서브게놈 프로모터는 서브게놈 RNA 종 또는 전사가 시작되는 특정 유전자와 관련하여 위치하며, 적절한 (-) 극성의 RNA 분자 내에 함유될 때 RNA 의존성 RNA 중합효소 (또는 바이러스 RNA 복제효소)에 의해 기능적으로 인식된다는 점에 유의해야 한다. 코어 프로모터 및 활성화 도메인의 기능적 단위를 포함하는 서브게놈 프로모터의 기능적 카피를 함유하는 (-) 센스 RNA 분자는 (+) 센스 RNA 분자를 주형으로 사용하여 RNA 의존성 RNA 중합효소에 의해 합성될 수 있거나, polII 프로모터에 의해 개시된 전사체로서 (세포) RNA 중합효소 II에 의해 합성되었을 수 있다.
본 발명에 따르면, 백신은 적어도 하나의 5' 말단 캡을 가질 수 있고 지질 나노입자 내에 제형화된다. 폴리뉴클레오티드의 5'-캡핑은 제조자 프로토콜에 따라 5'-구아노신 캡 구조를 생성하기 위해 다음의 화학적 RNA 캡 유사체를 사용하여 시험관 내 전사 반응 동안 동시에 완료될 수 있다: 3'-O-Me-m7G(5') ppp(5') G [ARCA 캡]; G(5')ppp(5')A; G(5')ppp(5')G; m7G(5')ppp(5')A; m7G(5')ppp(5')G(New England BioLabs). 변형된 RNA의 5'-캡핑은 "Cap 0" 구조: m7G(5')ppp(5')G(New England BioLabscap)를 생성하기 위해 백시니아 바이러스 캡핑 효소를 사용하여 전사 후 완료될 수 있다. 캡 1 구조는 백시니아 바이러스 캡핑 효소 및 2'-O 메틸-트랜스퍼라제 둘 모두를 사용하여 생성되어 m7G(5')ppp(5')G-2'-O-메틸을 생성할 수 있다. 캡 2 구조는 2'-O 메틸-트랜스퍼라제를 사용하여 5'-끝에서 세 번째 뉴클레오티드의 2'-O-메틸화가 뒤따르는 캡 1 구조로부터 생성될 수 있다. 캡 3 구조는 2'-O 메틸-트랜스퍼라제를 사용하여 5'-끝에서 네 번째 뉴클레오티드의 2'-O-메틸화가 뒤따르는 캡 2 구조로부터 생성될 수 있다. 효소는 재조합 공급원에서 유래될 수 있다. 대안적으로, 폴리뉴클레오티드의 5'-캡핑은 m2 7,3'-OGpppG 또는 m2 7,2'-OGpppG ARCA (CellScript Inc), CleanCap (TriLink Biotechnologies LLC), 5'- 포스포로티올레이트 캡 유사체 (Univ. Warszawski)를 사용한 공동 전사 캡핑에 의해 또는 대안적인 캡 유사체의 사용에 의해 달성될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "3'-폴리(A) 테일" 또는 "폴리(A) 테일"은 전형적으로 전사된 mRNA의 3'-말단에 추가된 아데닌 뉴클레오티드의 스트레치이다. 어떤 경우에는 150개 뉴클레오티드만큼 짧거나 최대 약 500개 아데닌 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 경우에 따라 3'-폴리(A) 테일의 길이는 개별 mRNA의 안정성과 관련하여 필수적인 요소일 수 있다. 상기 길이는 최대 약 400개의 아데닌 뉴클레오티드, 예를 들어 약 20 내지 약 400, 바람직하게는 약 50 내지 약 400, 더 바람직하게는 약 50 내지 약 300, 더욱 더 바람직하게는 약 50 내지 약 250, 가장 바람직하게는 약 60 내지 약 250개의 아데닌 뉴클레오티드일 수 있다. 폴리(A) 서열은 일반적으로 mRNA의 3' 말단에 위치한다. 본 발명의 맥락에서, 폴리(A) 서열은 예를 들어 벡터의 전사에 의한 RNA, 바람직하게는 mRNA의 생성을 위한 주형으로서 작용하는 벡터와 같은 mRNA 또는 임의의 다른 핵산 분자 내에 위치할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 5'-캡은 성숙한 mRNA의 5'-말단을 일반적으로 "캡핑"하는 독립체, 전형적으로 변형된 뉴클레오티드 독립체이다. 5'-캡은 일반적으로 변형된 뉴클레오티드, 특히 구아닌 뉴클레오티드의 유도체에 의해 형성될 수 있다. 바람직하게는, 5'-캡은 5'-5'-트리포스페이트 연결을 통해 5'-말단에 연결된다. 5'-캡은 메틸화될 수 있고, 그 예는 m7GpppN(여기서 N은 5'-캡, 일반적으로 RNA의 5'-말단을 운반하는 핵산의 말단 5' 뉴클레오티드임)일 수 있다. 5' 캡 구조의 추가 예는 글리세릴, 역전된 데옥시 무염기성 잔기 (모이어티), 4', 5' 메틸렌 뉴클레오티드, l-(베타-D-에리트로푸라노실) 뉴클레오티드, 4'-티오 뉴클레오티드, 탄소환 뉴클레오티드, 1,5-안하이드로헥시톨 뉴클레오티드, L- 뉴클레오티드, 알파-뉴클레오티드, 변형된 염기 뉴클레오티드, 트레오-펜토푸라노실 뉴클레오티드, 비환형 3',4'-세코 뉴클레오티드, 비환형 3,4-디하이드록시부틸 뉴클레오티드, 비환형 3,5 디하이드록시펜틸 뉴클레오티드, 3'-3'-역전된 뉴클레오티드 모이어티, 3'-3'-역전된 무염기성 모이어티, 3'-2'-역전된 뉴클레오티드 모이어티, 3 '-2 '-역전된 무염기성 모이어티, 1,4-부탄디올 포스페이트, 3'-포스포르아미데이트, 헥실포스페이트, 아미노헥실 포스페이트, 3'-포스페이트, 3'포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 또는 브릿징 또는 비-브릿징 메틸포스포네이트 모이어티를 포함한다. 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 추가로 변형된 5'-CAP 구조는 CAP1 (m7GpppN의 리보스의 메틸화), CAP2 (m7GpppN의 제2 뉴클레오티드 다운스트림의 리보스의 메틸화), CAP3 (m7GpppN의 제3 뉴클레오티드 다운스트림의 리보스의 메틸화), CAP4 (m7GpppN의 제4 뉴클레오티드 다운스트림의 리보스의 메틸화), ARCA (역전 방지 캡 유사체, 변형된 ARCA (예를 들어 포스포티오에이트 변형된 ARCA), 이노신, N1-메틸-구아노신, 2'-플루오로-구아노신, 7-데아자-구아노신, 8-옥소-구아노신, 2-아미노-구아노신, LNA-구아노신, 및 2-아지도-구아노신이다. 특히 선호되는 5'-캡은 TriLink에서 제공하는 CleanCap 구조이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 '5'-UTR'은 전형적으로 메신저 RNA(mRNA)의 특정 섹션을 지칭한다. mRNA 열린 해독틀의 5'에 위치한다. 전형적으로, 5'-UTR은 전사 시작 부위에서 시작하여 열린 해독틀의 개시 코돈 앞에서 하나의 뉴클레오티드로 끝난다. 5'-UTR은 조절 요소라고도 불리는 유전자 발현을 조절하기 위한 요소를 포함할 수 있다. 이러한 조절 요소는 예를 들어 리보솜 결합 부위 또는 5'-말단 올리고피리미딘 트랙트(Tract)일 수 있다. 5'-UTR은 예를 들어 5'-CAP의 추가에 의해 전사 후 변형될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 5'-UTR은 성숙한 mRNA의 서열에 해당하며, 이는 5'-CAP와 개시 코돈 사이에 위치한다. 바람직하게는, 5'-UTR은 서열에 해당하며, 3' 위치한 뉴클레오티드에서 5'-CAP까지 확장되며, 바람직하게는 3' 바로 옆에 위치한 뉴클레오티드에서 5'-CAP까지, 5'에 위치한 뉴클레오티드에서 단백질 코딩 영역의 개시 코돈까지, 바람직하게는 5' 바로 옆에 위치한 뉴클레오티드에서 단백질 코딩 영역의 개시 코돈까지 확장되는 서열에 해당한다. 성숙한 mRNA의 5'-CAP 바로 3'에 위치한 뉴클레오티드는 일반적으로 전사 시작 부위에 해당한다. 용어 "해당하는"은 5'-UTR 서열이 5'-UTR 서열을 정의하기 위해 사용되는 mRNA 서열과 같은 RNA 서열, 또는 이러한 RNA 서열에 해당하는 DNA 서열일 수 있음을 의미한다. 본 발명의 맥락에서, "TOP 유전자의 5'-UTR"과 같은 "유전자의 5'-UTR"이라는 용어는 유전자로부터 유래된 성숙한 mRNA, 즉, 유전자의 전사 및 미성숙 mRNA의 성숙에 의해 얻어진 mRNA의 5'-UTR에 해당하는 서열이다. "유전자의 5'-UTR"이라는 용어는 5'-UTR의 DNA 서열 및 RNA 서열을 포괄한다. 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 5'-UTR은 mRNA 서열의 코딩 영역에 대해 이종성이다. 자연 발생 유전자로부터 유래된 5'-UTR이 바람직하더라도, 합성적으로 조작된 UTR도 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 3'-UTR은 전형적으로 단백질 코딩 영역(즉, 열린 해독틀)과 mRNA의 3'-말단 사이에 위치하는 mRNA의 일부이다. mRNA의 3'-UTR은 아미노산 서열로 번역되지 않는다. 3'-UTR 서열은 일반적으로 유전자에 의해 인코딩되며, 유전자 발현 과정 동안 각각의 mRNA로 전사된다. 본 발명의 맥락에서, 3'-UTR은 성숙 mRNA의 서열에 해당하며, 이 서열은 단백질 코딩 영역의 정지 코돈에 대해 3', 바람직하게는 단백질 코딩 영역의 정지 코돈에 대해 바로 3'에 위치하고, mRNA 또는 폴리(A) 서열의 3'-말단의 5'-측으로, 바람직하게는 폴리(A) 서열에 바로 5'인 뉴클레오티드뉴클레오티드 용어 "해당하는"은 3'-UTR 서열이 3'-UTR 서열을 정의하기 위해 사용되는 mRNA 서열과 같은 RNA 서열, 또는 이러한 RNA 서열에 해당하는 DNA 서열일 수 있음을 의미한다. 본 발명의 맥락에서, "TOP 유전자의 3'-UTR"과 같은 "알부민 유전자의 3'-UTR"이라는 용어는 유전자로부터 유래된 성숙한 mRNA, 즉, 유전자의 전사 및 미성숙 mRNA의 성숙에 의해 얻어진 mRNA의 3'-UTR에 해당하는 서열이다. "유전자의 3'-UTR"이라는 용어는 3'-UTR의 DNA 서열 및 RNA 서열을 포괄한다. 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 3'-UTR은 mRNA 서열의 코딩 영역에 대해 이종성이다. 자연 발생 유전자로부터 유래된 3'-UTR이 바람직하더라도, 합성적으로 조작된 UTR도 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 열린 해독틀(ORF)은 전형적으로 펩티드 또는 단백질로 번역될 수 있는 여러 뉴클레오티드 삼중체의 서열일 수 있다. 열린 해독틀은 바람직하게는 5'-말단 및 일반적으로 3개 뉴클레오티드의 배수인 길이를 나타내는 후속 영역에서 개시 코돈, 즉 아미노산 메티오닌(ATG)을 일반적으로 코딩하는 3개의 후속 뉴클레오티드의 조합을 함유한다. ORF는 바람직하게는 정지 코돈(예를 들어, TAA, TAG, TGA)에 의해 종료된다. 일반적으로 이것은 열린 판독 프레임의 유일한 정지 코돈이다. 따라서, 본 발명의 맥락에서 열린 해독틀은 바람직하게는 개시 코돈(예를 들어, ATG)으로 시작하고 바람직하게는 정지 코돈(예를 들어, TAA, TGA 또는 TAG)으로 종결되는 3개로 분할될 수 있는 다수의 뉴클레오티드로 구성된 뉴클레오티드 서열이다. 열린 해독틀은 단리되거나 더 긴 핵산 서열, 예를 들어 벡터 또는 mRNA에 통합될 수 있다. 열린 해독틀은 "단백질 코딩 영역"이라고도 한다.
본 발명의 맥락에서 복제 기점(ORI)은 전형적으로 염색체, 플라스미드 또는 바이러스에서 복제가 개시되는 DNA의 서열일 수 있다. 박테리아 플라스미드 및 작은 바이러스를 포함한 작은 DNA의 경우 단일 기원으로 충분하다. 더 큰 DNA는 많은 기원을 가질 수 있으며 DNA 복제는 모든 기원에서 시작된다. 복제 기점은 벡터 카피 수를 결정하며, 발현 벡터가 낮은 복제 수의 플라스미드에서 유래된 경우 일반적으로 25 내지 50개의 카피/세포의 범위 또는 150 내지 200개의 카피/세포에 있을 수 있다. 카피 수는 플라스미드 안정성, 즉 세포 분열 동안 세포 내 플라스미드의 유지에 영향을 미친다. 높은 카피 수의 긍정적인 효과는 무작위 분할이 세포 분열에서 발생할 때 플라스미드의 더 큰 안정성일 수 있다. 다른 한편으로, 플라스미드의 수가 많으면 성장률이 감소할 수 있으므로 플라스미드가 적은 세포가 더 빨리 성장하기 때문에 배양을 지배할 수 있다. 복제 기점은 또한 플라스미드의 호환성, 즉 동일한 박테리아 세포 내에서 다른 플라스미드와 함께 복제할 수 있는 능력을 결정할 수 있다. 동일한 복제 시스템을 사용하는 플라스미드는 동일한 박테리아 세포에 공존할 수 없다. 그들은 같은 호환성 그룹에 속한다고 한다. 동일한 호환성 그룹의 제2 플라스미드 형태로 새로운 기원을 도입하면 상주 플라스미드의 복제 결과를 모방한다. 따라서 2개의 플라스미드가 상이한 세포로 분리되어 올바른 사전 복제 카피 번호를 생성할 때까지 추가 복제가 방지된다.
자가-복제 RNA 분자
최근에는 sa-mRNA(RNA 레플리콘) 백신접종이 혁신적인 나노기술 기반 백신접종 전략으로 인식되고 있다(Andries, Kitada, 등, 2015). 앞서 언급한 바와 같이, 바이러스 레플리콘 입자(즉, 바이러스 캡시드 단백질에 캡슐화된 RNA)와 달리 RNA 레플리콘은 시험관 내 전사에 의해서만 생산될 수 있다. 따라서 전체 제조 공정은 완전히 세포가 없어 구성이 정확하게 정의된 치료제가 된다. RNA 레플리콘 백신은 비-복제 백신에 비해 지속 기간(약 2개월) 및 발현 규모를 연장하는 등 몇 가지 매력적인 특징을 가지고 있다(Kowalski 등, 2019). 또한 sa-mRNA의 세포 내 복제는 일시적이며 이중 가닥 RNA (dsRNA)는 패턴 인식 수용체를 촉발하여 인터페론 매개 숙주 방어 메커니즘을 유도한다. 그 결과 삽입된 표적 분자에 대해 강력한 항원 특이적 면역 반응이 나타난다. 따라서 sa-mRNA 벡터 시스템은 높은 일시적 이식유전자 발현과 고유한 보조제 효과를 제공하기 때문에 백신 개발에 이상적으로 적합하다(Sahin 등, 2014).
본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 RNA 바이러스의 게놈 RNA에 기초하지만 하나 이상의 구조적 단백질을 인코딩하는 유전자가 결여되어 있다. 자가-복제 RNA 분자는 RNA 바이러스의 비-구조적 단백질 및 자가-복제 RNA에 의해 인코딩되는 이종 단백질을 생성하도록 번역될 수 있다.
본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 자가-복제 RNA 분자가 감염성 바이러스 입자의 생성을 유도할 수 없도록 설계될 수 있다. 이것은 예를 들어 자가-복제 RNA에서 바이러스 입자를 생성하는 데 필요한 구조적 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 바이러스 유전자를 생략하여 달성할 수 있다. 예를 들어, 자가-복제 RNA 분자가 알파 바이러스, 예컨대 신드비스 바이러스 (SIN), 셈리키 포레스트 바이러스 및 베네주엘라 말 뇌염 바이러스 (VEE)를 기반으로 할 때, 바이러스 구조적 단백질, 예컨대 캡시드 및/또는 외피 당단백질을 인코딩하는 하나 이상의 유전자는 생략될 수 있다. 원하는 경우, 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 약독화되거나 독성이 있는 감염성 바이러스 입자의 생성을 유도하거나 후속 감염의 단일 라운드가 가능한 바이러스 입자를 생성하도록 설계될 수 있다.
자가-복제를 달성하기 위한 적합한 시스템 중 하나는 알파바이러스 기반 RNA 레플리콘을 사용하는 것이다. 이러한 +-가닥 레플리콘은 복제효소(또는 복제효소-전사효소)를 제공하기 위해 세포로 전달된 후 번역된다. 복제효소는 +-가닥 전달된 RNA의 게놈 --가닥 카피를 생성하는 복제 복합체를 제공하기 위해 자동 절단되는 다단백질로 번역된다. 이러한 --가닥 전사체는 그 자체로 전사되어 +-가닥 모체 RNA의 추가 카피를 제공하고 또한 원하는 유전자 산물을 인코딩하는 서브게놈 전사체를 제공할 수 있다. 따라서 서브게놈 전사체의 번역은 감염된 세포에 의한 원하는 유전자 산물의 제자리 발현을 유도한다. 적합한 알파바이러스 레플리콘은 신드비스 바이러스, 셈리키 포레스트 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스 등으로부터의 복제효소를 사용할 수 있다.
따라서 본 발명의 바람직한 자가-복제 RNA 분자는 본 명세서에 기재된 바와 같이 자가-복제 RNA 분자 및 SARS-CoV-2 항원으로부터 RNA를 전사할 수 있는 RNA 의존성 RNA 중합효소를 인코딩한다. 중합효소는 예를 들어 알파바이러스 단백질 nsP4를 포함하는 알파바이러스 복제효소일 수 있다.
천연 알파바이러스 게놈이 비구조 복제효소 다단백질에 더하여 구조적 비리온 단백질을 인코딩하는 반면, 본 발명의 알파바이러스 기반 자가-복제 RNA 분자는 알파바이러스 구조적 단백질을 인코딩하지 않는 것이 바람직하다. 따라서 자가-복제 RNA는 세포에서 게놈 RNA 카피를 생성할 수 있지만, RNA 함유 알파바이러스 비리온을 생성하지는 않는다. 이러한 비리온을 생성할 수 없다는 것은 야생형 알파바이러스와 달리, 자가-복제 RNA 분자는 감염 형태로 스스로를 영속시킬 수 없다는 것을 의미한다. 야생형 바이러스에서 영속화하는 데 필요한 알파바이러스 구조적 단백질은 본 발명의 자가-복제 RNA에는 없으며 원하는 유전자 산물을 인코딩하는 유전자(들)가 그 자리를 차지하고, 이로써 서브게놈 전사체가 구조적 알파바이러스 비리온 단백질이 아닌 원하는 유전자 산물을 인코딩하도록 한다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 비구조적 알파바이러스 단백질을 인코딩하는 서열 및 SARS-CoV-2 항원을 인코딩하는 서열을 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 4개의 비구조적 알파바이러스 단백질을 인코딩하는 서열 및 SARS-CoV-2 항원을 인코딩하는 서열을 포함한다. 바람직하게는, 자가-복제 RNA 분자는 적어도 하나의 구조적 알파바이러스 단백질을 생산하는 능력이 결여되도록 조작된 알파바이러스로부터 유래된다. 보다 바람직하게는, 자가-복제 RNA 분자는 적어도 2개, 보다 바람직하게는 모든 구조적 알파바이러스 단백질을 생산하는 능력이 결여되도록 조작된 알파바이러스로부터 유래된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 5'에서 3' 순서로 하기를 포함한다: (i) 비구조적 단백질 매개 증폭에 필요한 5' 서열, (ii) 알파바이러스, 특히 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 비구조적 단백질 nsP1, nsP2, nsP3, 및 nsP4를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, (iii) SARS-CoV-2 항원을 인코딩하는 이종성 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터로서,이종성 핵산 서열은 하나 또는 모든 알파바이러스 구조적 단백질 유전자를 대체하는 프로모터, (iv) 비구조적 단백질 매개 증폭에 필요한 3' 서열, 및 (v) 폴리아데닐레이트 트랙트.
따라서, 본 발명에 유용한 자가-복제 RNA 분자는 2개의 열린 해독틀을 가질 수 있다. 제1 (5') 열린 해독틀은 복제효소, 특히 알파바이러스의 비구조적 단백질을 인코딩하고; 제2 (3') 열린 해독틀은 적어도 하나의 SARS-CoV-2 항원을 인코딩한다.
한 측면에서, 자가-복제 RNA 분자는 알파바이러스로부터 유래되거나 그에 기초한다. 다른 측면에서, 자가-복제 RNA 분자는 알파바이러스, 바람직하게는, 양성 가닥 RNA 바이러스, 및 더 바람직하게는 피코나바이러스, 플라비바이러스, 루비바이러스, 페스티바이러스, 헤파시바이러스, 또는 칼리시바이러스 이외의 바이러스로부터 유래되거나 그에 기초한다. 적합한 야생형 알파바이러스 서열은 잘 알려져 있으며 American Type Culture Collection(Rockville, MD)와 같은 서열 보관소로부터 이용할 수 있다. 적합한 알파바이러스의 대표적인 예는 아우라(Aura) (ATCC VR-368), 베바루 바이러스 (ATCC VR-600, ATCC VR-1240), 카바쏘(Cabassou) (ATCC VR-922), 치쿤군야 바이러스 (ATCC VR-64, ATCC VR-1241), 동부 말 뇌척수염 바이러스 (ATCC VR-65, ATCC VR-1242), 포트 모건 (ATCC VR-924), 게타 바이러스 (ATCC VR-369, ATCC VR-1243), 키질라가크 (ATCC VR-927), 마야로(Mayaro) (ATCC VR-66), 마야로 바이러스 (ATCC VR-1277), 미들버그 (ATCC VR-370), 뮤캄보 바이러스 (ATCC VR-580, ATCC VR-1244), Ndumu (ATCC VR-371), 픽수나 바이러스 (ATCC VR-372, ATCC VR-1245), 로스 리버 바이러스 (ATCC VR-373, ATCC VR-1246), 셈리키 포레스트 (ATCC VR-67, ATCC VR-1247), 신드비스 바이러스 (ATCC VR-68, ATCC VR-1248), 토네이트(Tonate) (ATCC VR-925), 트리니티(Triniti) (ATCC VR-469), Una (ATCC VR-374), 베네주엘라 말 뇌척수염 (ATCC VR-69, ATCC VR-923, ATCC VR-1250 ATCC VR-1249, ATCC VR-532), 웨스턴 말 뇌척수염 (ATCC VR-70, ATCC VR-1251, ATCC VR-622, ATCC VR-1252), 화타로아(Whataroa) (ATCC VR-926), 및 Y-62-33 (ATCC VR-375)를 포함한다. 특정 구현예에서, 알파바이러스는 베네수엘라 말 뇌염 바이러스(VEEV)이다. 보다 특정한 구현예에서, 알파바이러스는 생약독화 베네주엘라 말 뇌염 바이러스 (VEEV), 예컨대 균주 TC-83 또는 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 균주이다. 균주 TC-83은 공개적으로 이용 가능하고 그 게놈은 기탁 번호 L01443.1로 Genbank에 존재한다.
알파바이러스의 다양한 유전적으로 변형된 변이체가 생성되어 예를 들어, 자가-복제 RNA 분자 생성 및 백신접종에 대한 사용을 개선하고, 상기 변이체는 US2015299728 A1, WO1999018226 A2 및 US7332322 B2에 개시되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참조로 포함된다. 특히, 레플리콘의 5' UTR에서 제3 뉴클레오티드로서 구아닌을 갖는 것 및/또는 비구조적 단백질 2(nsP2)에서 Q739L 돌연변이를 갖는 것이 유익한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 특정 구현예에서, 자가-복제 RNA 분자는 5'UTR에서의 A3G 돌연변이를 포함한다. 또 다른 특정 구현예에서, 자가-복제 RNA 분자는 비구조적 단백질 2(nsP2)에서의 Q739L 돌연변이를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 자가-복제 RNA 분자는 알파바이러스, 특히 VEEV, 보다 특히 VEEV TC-83의 비구조적 단백질을 인코딩하는 서열을 포함하고, 여기서 자가-복제 RNA 분자는 5'UTR에서의 A3G 돌연변이 및 nsP2에서의 Q739L 돌연변이를 포함한다. 더욱 더 바람직한 구현예에서, 자가-복제 RNA 분자는 VEEV TC-83의 비구조적 단백질 nsP1, nsP2, nsP3 및 nsP4를 인코딩하며, 여기서 바람직하게는 Q739L 돌연변이는 nsP2에 존재한다. 한 구현예에서, 자가-복제 RNA 분자는 서열번호: 11, 서열번호: 12, 서열번호: 13, 또는 서열번호: 14로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 단백질, 또는 각 경우에 그와 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 단백질을 인코딩한다. 추가의 구현예에서, 자가-복제 RNA 분자는 서열번호: 11, 서열번호: 12, 서열번호: 13, 및 서열번호: 14의 서열을 포함하는 단백질, 또는 각 경우에 그와 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 단백질을 인코딩한다. 더욱 추가의 구현예에서, 자가-복제 RNA 분자는 서열번호: 11, 서열번호: 15, 서열번호: 13, 및 서열번호: 14의 서열을 포함하는 단백질, 또는 각 경우에 그와 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 단백질을 인코딩한다. NsP3과 NsP4 사이에는 초과번역이 드문 정지 코돈이 있을 수 있다. 이로 인해 nsP1-3 또는 nsP1-4인 비구조적 단백질의 다양한 전구체 형태가 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일부 구현예에서, 서열번호: 18(nsP1-4 전구체에 존재하는 nsP3)을 포함하는 단백질은 서열번호: 13(초과번역이 드문 정지 코돈으로 인해 nsP1-3 전구체에 존재하는 nsP3)를 포용한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 서열번호: 10의 RNA 등가물 또는 선택적으로 하나 이상의 추가의 서열이 중단된, 그와 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 서열번호: 10의 RNA 등가물 또는 그와 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 상기 서열은 바람직하게는 상기 서열의 뉴클레오티드 7567 부근에서 중단되고, 하나 이상의 서열은 서열번호: 1, 서열번호: 2, 서열번호: 8, 및 서열번호: 9 중 어느 하나와 같은 SARS-CoV-2 항원을 인코딩한다.
본 명세서의 개시내용으로부터 명백한 바와 같이, 바람직하게는 적어도 하나의 SARS-CoV-2 항원은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원이다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 서열번호: 10의 RNA 등가물 또는 그와 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 상기 서열은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열로 중단된다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 서열번호: 7의 RNA 등가물 또는 그와 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 상기 서열은 선택적으로 하나 이상의 추가의 서열이 중단된다. 이러한 추가 서열은 뉴클레오캡시드 단백질 항원 및/또는 막 단백질 항원과 같은 상이한 SARS-CoV-2 항원을 인코딩할 수 있다. 특히, 이러한 추가 서열은 서열번호 8: 또는 서열번호: 9의 서열을 포함하는 단백질을 인코딩할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 이러한 추가 서열은 서열번호: 5 또는 서열번호: 6의 RNA 등가물을 포함할 수 있다.
하나의 특정 구현예에서, 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 서열번호: 7의 RNA 등가물 또는 그와 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 상기 서열은 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원을 인코딩하는 서열, 예를 들어 서열번호: 8의 서열 또는 이의 항원성 단편을 포함하는 단백질을 인코딩하는 서열로 중단된다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 서열번호: 7의 RNA 등가물 또는 그와 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 상기 서열은 SARS-CoV-2 막 단백질 항원을 인코딩하는 서열, 예를 들어 서열번호: 9의 서열 또는 이의 항원성 단편을 포함하는 단백질을 인코딩하는 서열로 중단된다.
본 명세서에 기재된 자가-복제 RNA 분자는 2개 이상의 열린 해독틀으로부터 다중 뉴클레오티드 서열을 발현하도록 조작될 수 있으며, 따라서 면역 반응의 생성을 향상시킬 수 있는 사이토카인 또는 다른 면역조절제와 함께 2개 이상의 항원과 같은 단백질의 공동 발현을 허용한다. 이러한 자가-복제 RNA 분자는 예를 들어 다양한 유전자 산물(예를 들어, 단백질)을 동시에 생산할 때, 예를 들어 2가 또는 다가 백신으로, 또는 유전자 요법 적용에 특히 유용할 수 있다.
SARS-CoV-2 항원
본 발명에서 사용하기 위해, 임의의 SARS-CoV-2 단백질 항원은 사용될 수 있으며, 이는 자가-복제 RNA 분자는 SARS-CoV-2 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 포함함을 의미한다. 특히 관심 대상은 스파이크 단백질(S 단백질이라고도 함), 막 단백질(M 단백질이라고도 함) 또는 뉴클레오캡시드 단백질(N 단백질이라고도 함)의 SARS-CoV-2 단백질 항원이다. 용어 "항원"은 항원 단편을 포괄한다. 예를 들어, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원은 전장 스파이크 단백질뿐만 아니라 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)과 같은 그의 항원 단편 및 이러한 항원 단편을 포함하는 융합 분자를 포함한다.
본 명세서의 개시내용으로부터 이해되는 바와 같이, 자가-복제 RNA 분자는 바람직하게는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 포함한다. 추가 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원은 스파이크 단백질의 말단절단된 형태이다. 하나의 특정 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원은 서열번호: 16의 적어도 15개, 특히 적어도 20개, 더 특히 적어도 25개의 연속 아미노산을 포함한다. 추가 특정 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원은 서열번호: 16 또는 서열번호: 16과 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 추가 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 서열번호: 17의 RNA 등가물 또는 서열번호: 17의 RNA 등가물과 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원은 수용체 결합 도메인(RBD)을 포함한다. 또 다른 특정 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원은 RBD를 포함하는 스파이크 단백질의 말단절단된 형태이다. 추가 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원은 다른 펩티드에 선택적으로 융합된 RBD로 본질적으로 구성된다. 따라서, 특정 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원은 서열번호: 1 또는 서열번호: 1과 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 추가 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원은 본질적으로 또 다른 펩티드에 선택적으로 융합된 서열번호: 1, 또는 서열번호: 1과 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성된다. 또 다른 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 서열번호: 1의 서열 또는 서열번호: 1과 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 인코딩한다. 또 다른 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 또 다른 펩티드에 선택적으로 융합된 서열번호: 1로 본질적으로 구성된 아미노산 서열, 또는 서열번호: 1과 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 인코딩한다. 추가 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 서열번호: 1의 RNA 등가물 또는 서열번호: 1의 RNA 등가물과 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 본 발명에 따르면, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 그 앞에 인간 조직 플라스미노겐 활성화제 리더 펩티드 (서열번호: 19와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열) 및 IgG 카파 경쇄 리더 서열로 제한되지 않는 것과 같은 리더 펩티드가 올 수 있다.
추가 구현예에서, 스파이크 단백질은 선택적으로 링커 서열을 통해 면역 자극 단백질에 융합된다. 상이한 면역 자극 단백질이 본 발명의 적용을 위해 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 면역 자극 단백질은 문헌[Zhang 등 (Vaccine 2011, 29:629-635)]에 기재된 것과 같은 C3d-p28, 특히 C3d-p28.6이다. 따라서 특정 구현예에서 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원은 C3d-p28에 융합된 수용체 결합 도메인(RBD)을 포함한다. 또 다른 특정 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원은 C3d-p28에 융합된 RBD를 포함하는 스파이크 단백질의 말단절단된 형태이다. 추가 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원은 C3d-p28에 융합된, 선택적으로 다른 펩티드에 융합된 RBD로 본질적으로 구성된다. 따라서, 특정 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원은 서열번호: 2 또는 서열번호: 2와 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 추가 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원은 본질적으로 또 다른 펩티드에 선택적으로 융합된 서열번호: 2, 또는 서열번호: 2와 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 구성된다. 또 다른 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 서열번호: 2의 서열 또는 서열번호: 2와 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 인코딩한다. 또 다른 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 또 다른 펩티드에 선택적으로 융합된 서열번호: 2로 본질적으로 구성된 아미노산 서열, 또는 서열번호: 2와 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 인코딩한다. 추가 구현예에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 서열번호: 4의 RNA 등가물 또는 서열번호: 4의 RNA 등가물과 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
바람직하게는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원은 다른 SARS-CoV-2 항원과 조합된다. 이것은 백신접종의 더 큰 효능을 허용하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, SARS-CoV-2 항원은 본 명세서에 기재된 바와 같이 상이한 자가-복제 RNA 분자에 제공하거나 본 명세서에 기재된 바와 같이 상이한 항원을 인코딩하는 단일 자가-복제 RNA 분자를 제공함으로써 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 측면에서 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열 및 추가 SARS-CoV-2 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 포함하는 조합이 제공된다. 바람직하게는 추가 SARS-CoV-2 항원은 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원이다.
본 발명에 따른 조합의 일 구현예에 따르면, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열 및 추가 SARS-CoV-2 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 동일한 자가-복제 RNA 분자에 포함된다. 하나의 특정 구현예에서, 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 2개의 SARS-CoV-2 항원, 바람직하게는 (a) SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원 및 (b) SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원 및/또는 SARS-CoV-2 막 단백질 항원을 인코딩한다. 하나의 특정 구현예에서, 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 (a) SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원 및 (b) SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원을 인코딩한다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 (a) SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원 및 (b) SARS-CoV-2 막 단백질 항원을 인코딩한다.
본 발명에 또 따른 조합의 일 구현예에 따르면, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열 및 추가 SARS-CoV-2 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 별도의 자가-복제 RNA 분자에 포함된다. 하나의 특정 구현예에서, 조합은 2개의 상이한 자가-복제 RNA 분자를 포함하고, 이들 각각은 하나의 SARS-CoV-2 항원, 바람직하게는 (a) SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원 및 (b) SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원 및/또는 SARS-CoV-2 막 단백질 항원을 인코딩한다. 한 특정 구현예에서, 조합은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 하나의 자가-복제 RNA 분자 및 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원을 인코딩하는 제2 자가-복제 RNA 분자를 포함한다. 또 다른 특정 구현예에서, 조합은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 하나의 자가-복제 RNA 분자 및 SARS-CoV-2 막 단백질 항원을 인코딩하는 제2 자가-복제 RNA 분자를 포함한다.
자가-복제 RNA 분자의 전달
일반적인 분류에 따르면 두 가지 유형의 벡터를 사용하여 표적 세포에 유전 물질을 전달할 수 있다. 한편으로는 전구체 바이러스의 거동을 모방하는 바이러스 벡터가 사용된다. 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 연관 바이러스를 포함한 상이한 유형의 벡터가 사용되었으며 유럽에서 임상적 사용이 승인되었다. 다른 한편으로는, 조성에 따라 기재할 수 있는 비-바이러스성 벡터가 있다. 가장 많이 인용된 것은 리포플렉스(지질 + DNA 또는 RNA) 및 폴리플렉스(중합체 + DNA 또는 RNA)이다 (Perez Ruiz de Garibay, 2016). 유전 물질은 또한 전기천공을 통해 삽입될 수 있다. 세포로부터 이물질을 도입하는 이 과정은 세포막의 투과성을 증가시키기 위해 세포에 전기장을 가하는 방식으로 작동한다. 이 프로젝트는 비-바이러스 전달 시스템 연구에 중점을 둘 것이다.
본 발명의 자가-복제 RNA는 네이키드 RNA 전달 또는 지질, 중합체 또는 세포로의 진입을 용이하게 하는 다른 화합물과의 조합을 포함하는 다양한 방식으로 전달하기에 적합하다. 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 임의의 적합한 기술, 예를 들어 직접 주사, 미세주입, 전기천공, 리포펙션(lipofection), 생물학적 분해 등에 의해 표적 세포 또는 대상체에 도입될 수 있다.
자가-복제 RNA는 네이키드 RNA로서(예를 들어, 단지 RNA 수용액으로서) 전달될 수 있지만, 세포로의 진입 및 후속 세포간 효과를 향상시키기 위해, 자가-복제 RNA는 바람직하게는 리포솜 또는 다른 나노입자와 같은 전달 시스템과 함께 투여된다.
리포솜을 생성하기 위해, 다양한 양친매성 지질이 수성 환경에서 이중층을 형성하여 RNA 함유 수성 코어를 캡슐화할 수 있다. 이러한 지질은 음이온성, 양이온성 또는 쯔비터이온성 친수성 헤드 그룹을 가질 수 있다. 일부 인지질은 음이온성인 반면, 다른 인지질은 쯔비터이온성이다.
리포솜은 단일 지질 또는 지질 혼합물로부터 형성될 수 있다. 혼합물은 (i) 음이온성 지질의 혼합물, (ii) 양이온성 지질의 혼합물, (iii) 쯔비터이온성 지질의 혼합물 (iv) 음이온성 지질과 양이온성 지질의 혼합물, (v) 음이온성 지질과 쯔비터이온성 지질의 혼합물, (vi) 쯔비터이온성 지질과 양이온성 지질의 혼합물, 또는 (vii) 음이온성 지질, 양이온성 지질 및 쯔비터이온성 지질의 혼합물을 포함할 수 있다. 유사하게, 혼합물은 포화 지질과 불포화 지질을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 혼합물은 DSPC(쯔비터이온성, 포화), DlinDMA(양이온성, 불포화) 및/또는 DMPG(음이온성, 포화)를 포함할 수 있다. 지질 혼합물이 사용되는 경우, 혼합물 내의 모든 성분 지질이 양친매성일 필요는 없고, 예를 들어, 하나 이상의 양친매성 지질이 콜레스테롤과 혼합될 수 있다. RNA는 바람직하게는 리포솜 내에 캡슐화되고, 따라서 리포솜은 수성 RNA 함유 코어 주위에 외부층을 형성한다.
mRNA를 나노입자로 제형화하는 효율적인 전달 시스템은 세포 흡수를 증가시키고 RNase로부터 mRNA를 보호할 수 있다. 후자는 mRNA가 혈액이나 점액과 같은 생체액과 접촉하는 경로를 통해 mRNA가 투여되는 경우 특히 중요하다. 탄소 나노튜브(CNT) 또는 덴드리플렉스(덴드리머 + DNA/RNA)와 같은 지질 기반 담체, 중합체 기반 담체 및 하이브리드 및 다른 나노제형이 생체 내에서 평가되었다(Perez Ruiz de Garibay, 2016). mRNA의 사용된 대부분의 지질 제형은 다소 단순하며 지질과 mRNA와의 일반적인 혼합을 수반한다. 또한 생성된 mRNA-리포솜 복합체는 종종 생리학적 pH에서 양전하를 띠므로 생물학적 유체에 존재하는 음전하를 띠는 (거대)분자와 상호작용하기 쉽다. 더욱이, 그러한 하전된 mRNA-복합체는 면역 세포에 의해 빠르게 포획된다(Zhong 등, 2018).
지질 나노입자(LNP)는 mRNA를 위한 보다 발전된 지질 제형으로 도입되었고 (Moss 등, 2007; Islam 등, 2015; Kauffman 등, 2016; Granot & Peer, 2017; Hajj & Whitehead, 2017; B . Li 등, 2019), mRNA 치료제의 생체 내 전달을 위한 이상적인 후보로 간주된다. LNP의 특징은 mRNA를 생리학적 pH에서는 준중성이지만 산성 pH에서는 양성이 되는 나노입자로 캡슐화한다는 것이다. 이것은 예를 들어 알부민과 같은 생물학적 유체에서 하전된 (거대)분자가 LNP에 대량으로 결합하는 것을 방지한다. 다른 한편으로는, 산성 엔도좀에서 pH 반응성 지질의 양성자화는 mRNA의 엔도솜 탈출을 촉진한다. LNP의 pH 반응성은 적절한 pKa를 가진 이온화 가능한 지질의 존재 때문이고, 즉, 지질은 낮은 pH에서 양전하를 띠지만 생리학적 pH 부근에서는 중성이다. 전용 혼합 절차와 함께, 이러한 pH 반응성 지질은 mRNA의 효율적인 캡슐화를 허용한다.
LNP-cmRNA 기반 시스템은 낭포성 섬유증 및 다른 단일유전자 장애를 교정하기 위한 강력한 플랫폼 기술을 나타낼 수 있다. 폐에 대한 LNP-cmRNA의 투여는 비침습적 도구로서 에어로졸 흡입/분무에 의해 수행될 수 있다. Johler 등, (2015)은, 단백질 지속기간이나 양이온성 복합체의 독성에 영향을 미치지 않는 양이온성 IVT mRNA 복합체의 에어로졸화가 형질감염 제제로서 pDNA와 비교하여 IVT mRNA의 장점을 가져오면서 낭포성 섬유증과 같은 유전 질환에 대한 단백질 대체를 목적으로 폐의 세포를 형질 감염시키는 잠재적으로 강력한 수단을 구성함을 보여준다 (Johler 등, 2015).
Robinson 등, (2018)은 야생형 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절인자(CFTR)를 인코딩하는 mRNA-LNP의 비강내 투여가 CFTR 녹아웃 마우스의 전도성 기도에서 CFTR 매개 염화물 분비를 회복시켰다는 것을 확립하였다 (Robinson 등, 2018b). 또한 특정 적용의 경우, 특정 세포 유형 또는 조직을 표적으로 해야 한다. 예를 들어, 최근, 희귀 세포 유형인 Foxi1+ 폐 이오노사이트(ionocyte)는 마우스(Cftr)와 인간(CFTR) 모두에서 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절인자의 전사체의 주요 공급원으로 확인되었다(Montoro 등, 2018). 이 새로운 세포 유형은, mRNA 치료제의 표적 전달이 혁신을 위한 주요 기회를 제공하는 mRNA 전달 분야에서 뜨거운 주제가 될 것으로 예상되기 때문에 mRNA 치료제의 이상적인 표적이 될 수 있다.
또한, 지질 기반 마이크로/나노입자는 생체 적합성이고, 점막에서 생리적 장벽을 극복하고, 상피의 Ag 교차를 촉진하고, APC에 의한 흡수를 촉진하고, 관련 페이로드를 보호하고, 보조제를 혼입하기에 적합하고, 점막부착 특성을 나타낼 수 있기 때문에 백신접종을 위한 흥미로운 항원(Ag) 전달 시스템의 원하는 몇 가지 특성을 가질 수 있다 (Corthesy & Bioley, 2018). Geall등 (2012)는 지질 나노입자 캡슐화 sa-mRNA 백신이 HIV 및 호흡기 세포융합 바이러스의 항원에 대한 기능적 면역 반응을 유도함을 보여주었다(Geall 등, 2012).
본 개시내용의 지질 나노입자는 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같은 성분, 조성물 및 방법을 사용하여 생성될 수 있으며, 예를 들어 PCT/US2016/052352; PCT/US2016/068300; PCT/US2017/037551; PCT/US2015/027400; PCT/US2016/047406; PCT/US2016000129; PCT/US2016/014280; PCT/US2016/014280; PCT/US2017/038426; PCT/US2014/027077; PCT/US2014/055394; PCT/US2016/52117; PCT/US2012/069610; PCT/US2017/027492; PCT/US2016/059575 and PCT/US2016/069491를 참조하며, 이들 모두는 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 지질 나노입자에 캡슐화된다.
자가-복제 RNA 분자의 전달에 대해 상술한 모든 구현예는 상술한 바와 같이 여러 상이한 자가-복제 RNA 분자의 조합 전달에 동일하게 적용된다. 특히, 별도의 자가-복제 RNA 분자에 포함된 여러 SARS-CoV-2 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 전달해야 하는 경우, 이들은 하나의 단일 리포솜 또는 별도의 리포솜으로 전달될 수 있다. 선택적으로, 별도의 리포솜은 제형의 추가 취급을 용이하게 하기 위해 전달 전에 혼합될 수 있다. 상기 별도의 리포솜은 상이한 자가-복제 RNA 분자를 효율적으로 캡슐화, 결합 또는 흡착하기 위해 동일한 조성 또는 상이한 조성을 가질 수 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 특정 구현예는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열과 추가 SARS-CoV-2 단백질 항원을 인코딩하는 서열이 상이한 자가-복제 RNA 분자에 포함되고 자가-복제 RNA 분자 둘 다는 하나의 단일 리포솜에 캡슐화, 결합 또는 흡착되는, 상기에 기재된 바와 같은 조합물과 관련이 있다. 본 발명에서 2종 이상의 상이한 자가-복제 RNA 분자를 사용하는 경우, 상이한 자가-복제 RNA 분자를 캡슐화하는 리포솜의 조성은 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 제1 SARS-CoV-2 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 포함하는 제1 자가-복제 RNA 분자 및 제2 SARS-CoV-2 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 포함하는 제2 자가-복제 RNA 분자를 제공하고, 제1 자가-복제 RNA 분자는 제1 리포솜에 캡슐화, 결합 또는 흡수되고 제2 자가-복제 RNA 분자는 제2 리포솜에 캡슐화, 결합 또는 흡수된다. 제1 및 제2 리포솜은 동일하거나 상이한 조성을 가질 수 있으며, 특히 이들은 동일하거나 상이한 지질을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 제1 자가-복제 RNA 분자는 제1 LNP에 캡슐화되고 제2 자가-복제 RNA 분자는 제2 LNP에 캡슐화된다. 하나의 특정 구현예에서, 제1 LNP의 조성은 제2 LNP의 조성과 상이하다. 예를 들어 제1 자가-복제 RNA 분자를 제1 LNP 캡슐화 혼합물에 캡슐화하고 제2 자가-복제 RNA 분자를 제2 LNP 캡슐화 혼합물에 캡슐화함으로써 수득될 수 있다. 그 후, 제1 및 제2 캡슐화된 자가-복제 RNA 분자는 상이한 조성물로 제공될 수 있거나 캡슐화된 자가-복제 RNA 분자 둘 모두를 포함하는 조성물을 얻기 위해 조합될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특정 구현예는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열 및 추가의 SARS-CoV-2 단백질 항원을 인코딩하는 서열이 상이한 자가-복제 RNA 분자에 포함되고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 포함하는 sa-RNA 분자 및 추가 SARS-CoV-2 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 포함하는 sa-RNA 분자는 별도의 리포솜에 캡슐화, 결합 또는 흡착되는 상기 기재된 바와 같은 것에 관한 것이다 별도의 리포솜은 두 가지 별도의 조성물로 전달될 수 있다. 선택적으로, 별도의 리포솜은 전달 전에 하나의 단일 조성물로 조합될 수도 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 S, N 또는 M 단백질 인코딩 자가-복제 RNA 서열 또는 2개 또는 3개의 단백질을 인코딩 자가-복제 RNA 서열의 조합을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 자가-복제 RNA 분자 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 적합한 전달 시스템 또는 비히클, 예를 들어 리포솜이 전형적으로 포함된다. 그러나 mRNA는 또한 전기천공을 사용하거나 사용하지 않고 그대로 전달할 수 있다. 적어도 하나의 보조제가 약제학적 조성물에 포함될 수 있고, 필요하다면 다른 보조제 또는 다른 약제학적 성분, 예컨대 부형제가 포함될 수 있다. 이러한 성분은 항-바이러스 백신으로 사용할 수 있다. SARS-CoV-2 항원은 상이한 자가-복제 RNA 분자로 제공되는 경우, 이러한 분자는 동일하거나 다른 구성으로 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 투여되는 특정 조성물뿐만 아니라 조성물을 투여하는 데 사용되는 특정 방법에 의해 부분적으로 결정된다. 이어서, 본 발명의 약제학적 조성물의 매우 다양한 적합한 제형이 있다. 자가-복제 RNA 분자는 양이온성 지질, 지질 나노입자, 리포솜, 코클레에이트, 바이로좀, 면역 자극 복합체, 마이크로입자, 마이크로스피어, 나노스피어, 단일라멜라 소포, 다중라멜라 소포, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 에멀좀, 및 다가양이온성 펩티드, 양이온성 나노에멀젼 또는 이들의 조합에 캡슐화, 결합되거나 흡착될 수 있다.
약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균되고 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다.
조성물은 대략적인 생리학적 조건, 예컨대 pH 조정제 및/또는 완충제 및 등장성 조정제, 예를 들어 아세트산나트륨, 염화나트륨, 칼륨 클로라이드, 염화칼슘, 나트륨 락테이트 등에 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다.
약제학적 조성물의 pH는 바람직하게는 5.0 내지 9.5, 예를 들어 6.0 내지 8.0이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 등장성은 나트륨 염, 예를 들어 염화나트륨으로 조정되어야 할 수 있다. 비경구 투여용 약제학적 조성물의 등장성은 전형적으로 0.9% 또는 9mg/ml NaCl이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 200 mOsm/kg 내지 400 mOsm/kg, 예를 들어 240 내지 360 mOsm/kg 또는 290 내지 310 mOsm/kg의 삼투질 농도를 가질 수 있다.
무보존제 백신이 선호된다. 그러나, 원하는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 페놀 및 2-페녹시에탄올과 같은 하나 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 수은 함유 보존제인 티오머살(Thiomersal)은 수은이 없는 조성물이 선호되므로 피해야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 비-발열성이고, 예를 들어 용량당 <1 EU(내독소 단위, 표준 측정), 바람직하게는 용량당 <0.1 EU를 함유한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 글루텐이 없다.
약제학적 조성물 내의 자가-복제 RNA의 농도는 다양할 수 있으며 특정 투여 방식에 따라 유체 부피, 점도, 체중 및 다른 고려 사항에 기초하여 선택될 것이다. 약제학적 조성물 내의 자가-복제 RNA의 농도는 단일 용량 또는 일련의 용량의 일부로서 예방에 효과적인 것으로 입증될 것이다. 양은 건강, 신체 상태, 연령 및 치료할 개체의 분류군(예를 들어, 비-인간 영장류, 영장류 등), 항원 인코딩 단백질 또는 펩티드에 반응하는 개체의 면역계의 능력, 치료될 병태 및 다른 관련된 인자에 따라 다르다. 본 발명의 조성물의 자가-복제 RNA 함량은 일반적으로 용량당 RNA의 양으로 표현될 것이다. 바람직한 용량은 0.1 내지 100 μg의 자가-복제 RNA, 바람직하게는 0.5 내지 90 μg의 자가-복제 RNA, 바람직하게는 0.1 내지 75 μg의 자가-복제 RNA, 바람직하게는 0.1 내지 50 μg의 자가-복제 RNA, 바람직하게는 0.5 내지 50 μg의 자가-복제 RNA, 바람직하게는 0.5 내지 25 μg의 자가-복제 RNA, 더 바람직하게는 0.5 내지 10 μg의 자가-복제 RNA, 더 바람직하게는 1 내지 10 μg, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 5 μg의 자가-복제 RNA를 가지며, 발현은 훨씬 더 낮은 수준(예를 들어 시험관 내 사용 동안 0.05 μg의 자가-복제 RNA/용량)에서 볼 수 있다.
적절한 투여 경로는 장관, 비경구 및 국소 투여를 포함한다.
비경구 투여는 관절내, 정맥내, 복강내, 근육내, 진피내 또는 피하 주사를 포함한다. 근육내, 진피내 또는 피하 투여가 바람직하다. 비경구 투여에 적합한 제형은 수성 및 비-수성, 등장성, 멸균 주사 용액을 함유하며, 이는 항산화제, 완충제, 보존제 및 의도된 수령체의 혈액과 등장성 제형이 되게 하는 용질을 함유할 수 있다.
관절내, 정맥내, 복강내, 근육내, 진피내 또는 피하 주사로 제한되지 않는 것과 같은 비경구 투여에 적합한 제형은 수성 및 비-수성, 등장성, 멸균 주사 용액 또는 현탁액을 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정균제 및 의도된 수령체의 혈액과 등장성 제형이 되게 하는 용질을 함유할 수 있다.
자가-복제 RNA 분자의 제형은 앰플 및 바이알과 같은 단위 용량 또는 다중 용량 밀봉 용기에 제공될 수 있다. 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조될 수 있다. 자가-복제 RNA 분자에 의해 형질감염된 세포는 또한 정맥내 또는 비경구로 투여될 수 있다.
상기 제형 또는 백신은 미리 정의된 기간 내에 투여되는 일련의 2회 이상의 용량이 필요한 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 기간은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주에서 1년까지일 수 있다.
한 구현예에서, 제형 또는 백신은 매년 또는 반년마다와 같이 주기적으로 투여된다.
적합한 용량은 0.05 내지 1 ml, 보다 바람직하게는 0.25 내지 0.75 ml, 예컨대 0.5 ml일 수 있다.
약제학적 제형이 에멀젼으로 구성되어 있는 경우, 자가-복제 RNA 분자와 에멀젼은 간단한 진탕으로 혼합될 수 있다. 에멀젼 및 용액 또는 현탁액의 혼합물을 작은 개구부(예를 들어, 피하 주사바늘)를 통해 자가-복제 RNA 분자에 빠르게 통과시키는 것과 같은 다른 기술을 사용하여 약제학적 제형을 혼합할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 (a) 액체 용액, (b) 액체, 고체, 과립 또는 젤라틴과 같은 미리 정해진 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 샤세트 또는 정제, (c) 적절한 액체 내의 현탁액, 및 (d) 적합한 에멀젼으로 구성될 수 있다. 액체 용액은 물, 식염수 또는 PEG 400과 같은 희석제에 현탁된 유효량의 포장된 핵산으로 구성된다. 정제 형태는 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 인산칼슘, 옥수수 전분, 감자 전분, 트라가칸쓰, 미세결정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 다른 부형제, 색료, 충전제, 결합제, 희석제, 완충제, 흡윤제, 보존제, 풍미제, 염료, 붕해제, 및 약제학적으로 양립가능한 담체 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 활성 성분에 추가하여, 당업계에서 알려진 담체를 함유하여, 풍미제, 일반적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸쓰뿐만 아니라 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아 에멀젼, 겔 등과 같은 불활성 베이스에 활성 성분을 함유하는 사탕형 환제에 활성 성분을 포함할 수 있다. 경구 투여된 자가-복제 RNA 분자를 보호하기 위해, 분자는 산성 및 효소 가수분해에 대한 내성을 부여하는 조성물과 복합화되거나 자가-복제 RNA 분자를 리포솜과 같은 적절한 내성 담체에 포장함으로써 복합화된다. 추가로, 약제학적 조성물은 예를 들어 리포솜 또는 활성 성분의 느린 방출을 제공하는 제형 내에 캡슐화될 수 있다.
흡입을 통해 투여되는 에어로졸 제형을 포함하는 국소 조성물도 또한 제조될 수 있다. 적합한 조성물은 자가-복제 RNA 분자 단독 또는 다른 적합한 성분과의 조합으로 구성된다. 에어로졸 제형은 디클로로디플루오로메탄, 프로판 질소 등과 같은 가압된 허용 가능한 추진제에 넣을 수 있다.
적합한 좌약 제형은 자가-복제 RNA 분자 및 좌약 베이스를 함유한다. 적합한 좌약 베이스는 천연 또는 합성 트리글리세리드 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다. 자가-복제 RNA와 적합한 염기, 예를 들어 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 및 파라핀 탄화수소와의 조합으로 채워진 젤라틴 직장 캡슐을 사용하는 것도 가능하다.
자가-복제 RNA 분자를 포함하는 약제학적 조성물에 대해 상기 기재된 모든 구현예는 상기 기재된 바와 같이 여러 상이한 자가-복제 RNA 분자의 조합을 포함하는 약제학적 조성물에 동등하게 적용된다. 특히, 여러 SARS-CoV-2 단백질 항원을 인코딩하는 서열이 별도의 자가-복제 RNA 분자에 포함된 경우, 이들은 하나의 단일 제형 또는 별도의 제형에 존재할 수 있다. 바람직하게는 별도의 자가-복제 RNA 분자에 포함된 여러 SARS-CoV-2 단백질 항원을 인코딩하는 서열이 별도의 제형에 존재할 때, 이러한 별도의 제형은 추가 취급을 용이하게 하기 위해 전달 전에 혼합될 수 있다. 상기 별도의 제형은 동일한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 별도의 제형은 상이한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
상기 기재된 별도의 제형은 동일한 투여 경로를 사용하거나 상이한 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 바람직하게는, 두 제형 모두 동일한 투여 경로를 사용하여 투여된다.
치료 방법 및 의료 용도
본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 치료적 또는 예방적 면역 반응을 유도하는 것과 같은 다양한 치료적 또는 예방적 목적을 위해 포유동물(인간 포함)과 같은 척추동물에 전달될 수 있다. 본 발명은 또한 대상체에서 면역 반응을 자극하거나 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 원하는 치료 효과를 얻기에 효과적인 양, 예를 들어, 면역 반응을 유도하거나, 내인성 유전자의 발현을 조절하거나, 치료적 이점을 제공하기에 충분한 양의 인코딩된 외인성 유전자 산물을 생산하기에 충분한 양으로 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 자가-복제 RNA 분자를 투여하는 것을 포함한다. 대상체는 바람직하게는 동물, 포유동물, 어류, 조류, 더욱 바람직하게는 인간이다. 적합한 동물 대상체는 예를 들어 소, 돼지, 말, 사슴, 양, 염소, 들소, 토끼, 고양이, 개, 닭, 오리, 칠면조 등을 포함한다.
본 발명은 또한 숙주 동물에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이고, 방법은 면역 반응을 유도하기에 효과적인 양으로 본 명세서에 기재된 하나 이상의 자가-복제 RNA 분자를 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는 상기 면역 반응은 코로나바이러스 감염, 바람직하게는 SARS-CoV-2에 대한 대상체에서 유발된다. 바람직하게는, 자가-복제 RNA 분자는 병원체 항원을 인코딩한다. 숙주 동물은 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간이다. 바람직한 투여 경로는 상기에 기재되어 있다. 이 방법은 부스터 반응을 높이는 데 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 자가-복제 RNA 분자 및 조성물은 다른 예방적 또는 치료적 화합물과 함께 투여될 수 있다. 비제한적 예로서, 예방적 또는 치료적 화합물은 보조제 또는 부스터일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 백신과 같은 예방적 조성물을 언급할 때, 용어 "부스터"는 예방적(백신) 조성물의 추가 투여를 의미한다. 부스터 (또는 부스터 백신)은 예방적 조성물의 조기 투여 후에 주어질 수 있다. 상기에 기재된 바와 같이, RNA 레플리콘 백신의 매력적인 특징 중 하나는 백신이 투여된 숙주 동물에서 면역 반응의 연장된 지속기간이다. 따라서, 예방적 조성물의 초기 투여와 부스터 사이의 투여 시간은 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 1년일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 예방적 조성물의 초기 투여와 부스터 사이의 투여 시간은 2 또는 3개월이다. 본 발명은 방법은 SARS-CoV-2에 대한 대상체를 면역화하는 방법에 관한 것이고, 보호 면역 반응을 유도하기에 효과적인 양으로 SARS-CoV-2 항원을 인코딩하는 하나 이상의 자가-복제 RNA 분자를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 숙주 동물은 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간이다.
바람직하게는, SARS-CoV-2 항원을 인코딩하는 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 대상체에게 투여될 때 보호 면역 또는 면역 반응을 유도한다.
바람직한 투여 경로는 근육내, 복강내, 진피내, 피하, 정맥내, 동맥내 및 안구내 주사를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 경구 및 경피 투여뿐만 아니라 흡입 또는 좌약에 의한 투여도 고려된다. 특히 바람직한 투여 경로는 근육내, 진피내 및 피하 주사를 포함한다. 근육내 주사가 특히 바람직하다. 본 발명의 일부 구현예에 따르면, 자가-복제 RNA 분자는 잘 알려져 있고 널리 이용 가능한 바늘 없는 주사 장치를 사용하여 숙주 동물에 투여된다. 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 또한 개별 환자로부터 외식된 세포(예를 들어, 림프구, 골수 흡인물, 조직 생검) 또는 범용 공여자 조혈 줄기 세포와 같은 생체 외 세포에 전달될 수 있으며, 일반적으로 자가-복제 RNA 분자로 형질감염된 세포를 선별한 후 세포를 환자에게 재이식한다. 환자에게 전달하기 위한 적절한 세포 수는 환자 상태 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이며, 이는 숙련된 기술자에 의해 결정될 수 있다.
병원체 항원을 인코딩하여 면역 반응을 유도하는 데 사용하기에 적합한 것과 같은 자가-복제 RNA 분자는 근육과 같은 조직에 직접 도입될 수 있다. "바이오리스틱(biolistic)" 또는 입자 매개 형질전환과 같은 다른 방법은 또한 본 발명에 따른 포유동물의 세포 내로 자가-복제 RNA의 도입에 적합하다. 이들 방법은 포유동물에 RNA의 생체 내 도입할 뿐만 아니라 포유동물에 재도입하기 위한 세포의 생체외 변형에도 유용하다.
본 발명의 자가-복제 RNA 분자가 정제된 항원, 면역원 또는 단백질 서브유닛 또는 펩티드 면역원성 조성물뿐만 아니라 전체 세포 또는 바이러스 면역원성 조성물과 함께 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 표적 세포 유형을 표적으로 하는 자가-복제 RNA 백신을 사용하는 것이 때때로 유리하다.
자가-복제 RNA의 유효량은 단일 용량 또는 일련의 용량의 일부로서 본 명세서에 기재된 방법에 따라 대상체에게 투여된다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 이 양은 치료될 개체의 건강 및 신체적 상태, 치료될 병태 및 다른 관련 인자에 따라 달라진다. 그 양은 본 명세서에 논의된 인자 및 다른 관련 인자에 기초하여 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있는 비교적 넓은 범위에 속할 것으로 예상된다.
폴리펩티드를 발현하는 본 발명의 자가-복제 RNA 분자 백신은 팩, 디스펜서 장치 및 키트로 포장될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치가 제공된다. 전형적으로, 자가-복제 RNA 분자가 표시된 병태의 치료에 적합하다는 라벨 상의 적합한 적응증과 함께 투여 지침이 포장과 함께 제공될 것이다. 예를 들어, 라벨은, 포장 내의 자가-복제 RNA 분자가 특정 감염성 질환, 자가면역 질환, 종양을 치료하거나, 포유동물 면역 반응에 의해 매개되거나 잠재적으로 감수성이 있는 다른 질환 또는 병태를 예방하거나 치료하는 데 유용함을 언급할 수 있다.
벡터 및 RNA 작제물
본 발명의 벡터는 항원을 포함할 수 있으며, 상기 항원 서열은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 또는 그의 말단절단된 형태를 인코딩하거나, 상기 항원 서열은 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드(N) 항원을 인코딩하고 상기 항원은 프로모터 서열의 다운스트림, 바람직하게는 알파바이러스 유래 서브게놈 프로모터(SGP)이다.
벡터는 항원 서열의 가변 길이 다운스트림의 캡, 5' UTR, 3' UTR 및 폴리(A) 테일을 포함하는 기본 요소를 포함할 수 있다. 벡터는 발현 시스템에서 벡터를 생산할 목적으로 복제 기점, 및 T7 또는 SP6 프로모터와 같은 프로모터 서열 뿐만 아니라 예를 들어 항생제를 인코딩하는 선택 유전자를 추가로 포함할 수 있다.
구현예에서, 벡터는 자가 증폭 RNA 발현을 유도하기 위해 레플리콘 백본으로 사용되는 TC-83 균주 게놈을 운반하는 베네수엘라 말 뇌염 바이러스(VEEV)를 포함할 수 있다. 자가 증폭 RNA(saRNA)는 4개의 비-구조적 단백질(nsP1-4) 및 서브게놈 프로모터 서열을 인코딩할 수 있다. nsP1-4는 비-복제 mRNA보다 더 낮은 용량을 가능하게 하는 saRNA의 증폭을 담당하는 복제효소를 인코딩한다.
전술한 벡터는 5' 캡(예를 들어, 7mG(5')ppp(5')NlmpNp)을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 비구조적 단백질은 바람직하게는 5'UTR에서의 A3G 돌연변이 및/또는 비구조적 단백질 2 (nsP2)에서의 Q739L 돌연변이를 포함한다.
스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 SGP 프로모터 다음에 클로닝될 수 있으며, 이에 의해 스파이크 단백질 항원은 수용체 결합 도메인(RBD)을 포함하는 스파이크 단백질의 말단절단된 형태일 수 있다. 대안적으로 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 SGP 프로모터 다음에 클로닝될 수 있다. 우선적으로 세포질로 전달된 후, saRNA의 번역은 RNA 의존성 RNA 중합효소(RDRP)를 형성하는 비-구조적 단백질 1-4(nsP 1-4)를 생성할 수 있다. RDRP는 saRNA의 카피를 생성하는 saRNA의 복제를 담당한다. 따라서 서브게놈 RNA의 다중 카피는 원래 전달된 각각의 saRNA로부터 생성된다. 이것은 비-증폭 RNA와 비교했을 때 항원의 더 많은 카피의 번역으로 이어진다. 본 발명에 따른 벡터는 플라스미드 DNA 또는 선형화된 DNA일 수 있다. 이를 위해, 플라스미드는 상기 플라스미드의 선형화를 가능하게 하는 제한 효소(RE) 부위로 구성될 수 있다.
구현예에서, 항원 서열은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 또는 그의 말단절단된 형태를 인코딩하고, 상기 스파이크 단백질 또는 스파이크 단백질의 절단된 형태는 수용체 결합 도메인(RBD)을 포함하거나, SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 (N) 항원을 인코딩한다.
본 발명의 바람직한 자가-복제 RNA 분자는 본 명세서에 기재된 바와 같이 자가-복제 RNA 분자 및 SARS-CoV-2 항원으로부터 RNA를 전사할 수 있는 RNA 의존성 RNA 중합효소를 인코딩한다. 중합효소는 예를 들어 알파바이러스 단백질 nsP4를 포함하는 알파바이러스 복제효소일 수 있다.
구현예에서, 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 비구조적 알파바이러스 단백질을 인코딩하는 서열 및 SARS-CoV-2 항원을 인코딩하는 서열을 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 4개의 비구조적 알파바이러스 단백질을 인코딩하는 서열 및 SARS-CoV-2 항원을 인코딩하는 서열을 포함한다. 상기 SARS-CoV-2 항원은 바람직하게는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질, 수용체 결합 도메인(RBD)을 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 말단절단된 형태, C3d-p28.6, SARS-CoV-2 막 단백질 (M) 또는 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 (N)에 융합된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인으로부터 선택된다.
바람직하게는, 자가-복제 RNA 분자는 적어도 하나의 구조적 알파바이러스 단백질을 생산하는 능력이 결여되도록 조작된 알파바이러스로부터 유래된다. 보다 바람직하게는, 자가-복제 RNA 분자는 적어도 2개, 보다 바람직하게는 모든 구조적 알파바이러스 단백질을 생산하는 능력이 결여되도록 조작된 알파바이러스로부터 유래된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 비구조적 단백질 2 (nsP2)에서 5'UTR에서의 A3G 돌연변이 및/또는 Q739L 돌연변이를 우선적으로 포함하여 알파바이러스, 특히 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 비구조적 단백질 nsP1, nsP2, nsP3 및 nsP4를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명에서 사용하고 실시예에서 실제로 사용되는 바람직한 서열:
서열번호: 1. SARS-CoV-2 수용체 결합 도메인(S-RBD)의 아미노산 서열, 그 후에 인간 조직 플라스미노겐 활성화제 리더 펩티드:
서열번호: 2. C3d-p28.6(S-RBD-C3d-p28.6)에 융합된 SARS-CoV-2 수용체 결합 도메인의 아미노산 서열, 그 후에 인간 조직 플라스미노겐 활성인자 리더 펩티드:
서열번호: 3. RNA 서열에서 SARS-CoV-2 S-RBD의 단백질 코딩 서열의 DNA 동등물 (모든 서열은 "DNA 형식"으로 제공된다. RNA 벡터에서 모든 T는 U로 변경된다):
서열번호: 4. RNA 서열에서 SARS-CoV-2 S-RBD-C3d-p28.6의 단백질 코딩 서열의 DNA 동등물:
서열번호: 5. RNA 서열에서 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질(N)의 단백질 코딩 서열의 DNA 동등물
서열번호: 6. RNA 서열에서 SARS-CoV-2 막 단백질(M)의 단백질 코딩 서열의 DNA 동등물
서열번호: 7. SARS-CoV-2 S-RBD-C3d-p28.6을 발현하는 비-세포변성 VEE 레플리콘의 RNA 서열의 DNA 동등물. S-RBD-C3d-p28.6을 인코딩하는 서열은 밑줄로 표시된다. 본 발명의 자가-복제 RNA 분자는 밑줄로 표시된 S-RBD-C3d-p28.6을 서열번호: 3, 5 또는 6과 같은 각각의 SARS-CoV-2 항원으로 대체하여 생성될 수 있다:
서열번호: 8. genbank에서 기탁 번호 YP_009724397.2로도 존재하는 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질(N)의 아미노산 서열:
서열번호: 9. genbank에서 기탁 번호 YP_009724393.1로도 존재하는 SARS-CoV-2 막 단백질(M)의 아미노산 서열:
서열번호: 10. 항원 ORF가 없는 비-세포변성 VEE 레플리콘의 RNA 서열의 DNA 동등물:
서열번호: 11. TC-83 nsP1의 아미노산 서열:
서열번호: 12. TC-83 nsP2의 아미노산 서열:
서열번호: 13. nsP1-3 전구체에 존재하는 TC-83 nsP3의 아미노산 서열:
서열번호: 14. TC-83 nsP4의 아미노산 서열:
서열번호: 15. Q739L 돌연변이가 있는 TC-83 nsP2 단백질의 아미노산 서열:
서열번호: 16. SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 아미노산 서열:
서열번호: 17. SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 RNA 서열의 DNA 동등물:
서열번호: 18. nsP1-4 전구체에 존재하는 TC-83 nsP3의 아미노산 서열:
서열번호: 19. 인간 조직 플라스미노겐 활성화제 리더 펩티드의 아미노산 서열:
실시예
실시예 1 - sa-RNA에 의한 백신 항원의 발현:
SARS-CoV-2 바이러스의 스파이크 단백질(S-RBD, 서열번호: 3) 및 뉴클레오캡시드(N, 서열번호: 5)의 수용체 결합 도메인은 5'UTR의 A3G 치환과 nsP2 Q739L 돌연변이를 모두 함유하는 베네수엘라 말 뇌염 바이러스의 TC-83 백신 균주로부터 유래한 자가 증폭 RNA(saRNA) 분자에 클로닝되었다. saRNA-S-RBD 및 saRNA-N을 어린 햄스터 신장 21(BHK-21) 세포에 형질감염시켰다. SARS-CoV-2 S-RBD 또는 N 항원을 발현하는 saRNA 또는 형질감염되지 않은 대조군 세포로 형질감염된 BHK 세포로부터 총 단백질을 단리하고 웨스턴 블롯을 수행하는 데 사용하였다. 도 1에서: 1μg의 saRNA-S1RBD로 어린 햄스터 신장(BHK)-21 세포(50,000개)를 형질감염시키고, 세포 내 SARS-COV-2-S1 RBD 단백질(~35kDa)의 발현이 시중에서 판매되는 특정 다클론 항체(RayBiotech, 코드: 130-10759)를 사용하여 웨스턴 블롯 (밴드로 표시됨)로 검출되었다. 형질감염되지 않은 BHK 세포는 특정 밴드가 확인되지 않은 대조군으로도 테스트되었다. 결과는 saRNA-S1RBD에 의한 인코딩된 단백질 발현의 특이성을 나타낸다.
도 2에서:
1μg의 saRNA-N로 어린 햄스터 신장(BHK)-21 세포(50,000개)를 형질감염시키고, 세포 내 SARS-COV-2-N RBD 단백질(~35kDa)의 발현이 시중에서 판매되는 특정 다클론 항체(RayBiotech, 코드: 130-10760를 사용하여 웨스턴 블롯 (밴드로 표시됨)로 검출되었다. 형질감염되지 않은 BHK 세포는 특정 밴드가 확인되지 않은 대조군으로도 테스트되었다. 결과는 saRNA-N에 의한 인코딩된 단백질 발현의 특이성을 나타낸다.
실시예 2 - 백신 특이적 적응성 면역 반응:
saRNA-S-RBD는 근육내 주사(IM) 또는 진피내 전기천공법(ID)을 통해 SWISS 마우스에 전달되었다. 루시퍼라제를 발현하는 saRNA는 동일한 방식으로 전달되었고 대조군으로 사용되었다. 백신접종 마우스와 모의 대조군 마우스(n=3) 모두의 비장을 주사 7일 후에 단리하였다. SARS CoV-2 S 펩티드 칵테일로 비장 세포를 자극하여 세포독성 T 세포(CD3+ CD8+) 및 T 보조 세포(CD3+ CD4+)의 반응을 평가하였다. IL-4+(체액성 반응, Th2/Tc2) 세포의 높은 백분율(모의 대조군보다 3배 더 많음)이 세포독성 T 세포 및 saRNA-S-RBD 처리된 마우스의 T 헬퍼 세포(IM 및 ID 둘 다)에서 관찰되었다. INF+(Th1/Tc1, 세포 면역성) 세포는 또한 saRNA-루시퍼라제 그룹과 비교하여 처리된 마우스 그룹에서 높은 수준을 나타내었다(도 3 및 4).
진피내 주사
SWISS 이종 교배 마우스에 1μg의 saRNA-S1 RBD를 진피내 주사한 후 0일째에 전기천공법을 실시하였다. 7일째에 비장세포를 단리하고 유동 세포측정을 사용하여 T 세포 특이적 세포독성(CD8+) 및 체액성 반응(CD4+)을 확인하였다. 모든 샘플은 SARS-CoV-2 S 단백질 코딩 펩티드 칵테일에 대해 자극되었다. Luc-saRNA 주사된 마우스를 비교를 위한 대조군으로 사용하였다. IL-4 및 IFN-g CD4+ 세포의 상승 및 CD8+ 세포의 상승은 둘 다 헬퍼 및 세포독성 적응성 T 세포 매개 반응의 유도를 나타낸다. 결과는 도 3에 보여진다.
근육내 주사
SWISS 이종교배 마우스에게 0일째에 1μg의 saRNA-S1 RBD를 근육내 주사하였다. 7일째에 비장세포를 단리하고 유동 세포측정을 사용하여 T 세포 특이적 세포독성(CD8+) 및 체액성 반응(CD4+)을 확인하였다. 모든 샘플은 SARS-CoV-2 S 단백질 코딩 펩티드 칵테일에 대해 자극되었다. Luc-saRNA 주사된 마우스를 비교를 위한 대조군으로 사용하였다. IL-4 및 IFN-g CD4+ 세포의 상승 및 CD8+ 세포의 상승은 둘 다 헬퍼 및 세포독성 적응성 T 세포 매개 반응의 유도를 나타낸다. 결과는 도 4에 보여진다.
실시예 3 - LNP 제형화된 sa-RNA의 백신 항원 발현
안정성과 세포 내 전달을 강화하기 위해, SARS-CoV-2 항원 saRNA 작제물을 지질 나노입자(LNP)로 제형화하였다.
요약하면, 캡슐화된 saRNA를 함유하는 LNP는 IgniteTM 시스템(Precision Nanosytems, PNI)에서 제조되었다. 지질 용액(복합 지질 C12-200, 콜레스테롤, DOPE, DMG-PEG 2000)은 지질을 100% 에탄올에 용해하여 제조하였다. LNP는 지질 용액을 시트레이트 완충액에서 3:1 비율로 시험관 내에서 전사된 saRNA 작제물과 함께 IgniteTM 장치에 로딩하여 준비하였다. 총 1 μg의 saRNA를 사용하여 PBS로 총 부피 40 μl로 희석된 LNP 제형을 제조하였다. 조합 백신의 경우, S-RBD saRNA를 포함하는 LNP 제형을 N saRNA(0.5 μg의 saRNA-S-RBD + 0.5 μg의 saRNA-N)를 포함하는 LNP 제형과 1:1 비율로 혼합하였다. 루시퍼라제 인코딩 saRNA(모의) LNP 제형도 동일한 조건에서 제조되었다.
saRNA LNP 제형의 생체내 발현
루시퍼라제 인코딩 saRNA(모의) LNP 제형을 상기 기재된 바와 같이 제조하고 SWISS 마우스에서 saRNA 플랫폼의 생체내 발현을 평가하는 데 사용하였다. 암컷 SWISS 마우스(6 내지 8 주령)를 Janvier(프랑스)에서 구입하여 음식과 물을 선택적으로 사용할 수 있는 개별 환기 케이지에 보관하였다. 마우스를 이소플루란을 사용하여 마취시켰다. 루시퍼라제-인코딩 saRNA(모의) LNP 제형 1마이크로그램을 마우스 6마리의 비복근 근육에 주사하였다. 마우스는 21일 간격으로 프라임-부스트 백신접종 레지멘에 따라 면역화되었다. 총 플럭스 루시퍼라제 유래 생물발광은 백신접종 레지멘의 여러 시점에서 D-루시페린 피하 주사 12분 후 비침습 생체내 이미징 시스템(IVIS) Lumia III 스캐닝에 의해 결정되었다. 이 평가의 결과는 도 5에 나와 있다.
모의 백신의 첫 번째 투여 후(0일째, 기준선), 생물발광 신호는 빠르게 증가했고(약 2.0 x 104 p/s 내지 1 x 108 p/s로), 주사 후 10일 후에 서서히 감소하기 전에 높은 상태를 유지하였다. 제2 투여(부스트) 후에 생물발광 신호의 유사한 빠른 개시가 검출되었다. 대조적으로, 유사한 실험 조건을 사용하여, 문헌[Pardi 등, 2015]는 본 명세서에 보고된 것보다 10배 더 낮은(약 2.0 x 106 p/s) 접종 7일 후 생물발광 신호의 유도를 관찰하였다. 유사하게, 문헌[de Alwis 등, 2020]은 Arcturus 플랫폼을 사용하여 본 명세서에 보고된 것과 같은 생물발광 신호를 얻기 위해 2μg의 saRNA가 필요하다고 보고하였다.
이들 데이터는 본원에서 개발된 saRNA 플랫폼이 SWISS 마우스에 투여되었을 때 연장된 항원 발현을 산출할 수 있음을 확인시켜준다.
실시예 4 - 프라임 백신접종 후 마우스에서의 결합 항체 반응
1μg의 saRNA LNP 제형의 프라임 주사로 근육 내 면역화 후 SARS-CoV-2 특이적 체액성 반응은 ELISA(n = 6)를 사용하여 암컷 SWISS 마우스의 21일째에 수집된 혈청을 통해 특성화되었다.
생체내 항원 발현을 상기 실시예 3에 기재된 바와 같이 수행하였다. 프라임 주입 전(0일째), 부스트 주입 전(21일째) 및 희생 시(35일째) 꼬리 정맥에서 혈액 샘플을 수집하였다. 경부 탈구를 통해 마우스를 안락사시키고, 기관지 폐포 세척(BAL) 유체 및 비장을 수확하였다. 원심분리에 의해 혈액 응고 후 혈청을 수집하고 추가 사용 시까지 -80℃에서 보관하기 위해 분취하였다.
마우스 혈청 내의 항원 특이적 총 IgG 역가는 1 μg/mL의 재조합 SARS-CoV-2 S1 서브유닛 단백질 RBD(S-RBD), 재조합 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 (N)로 코팅된 CorningTM CostarTM 효소 결합 면역 흡착 분석(ELISA) 플레이트를 사용하여 평가되었다. ELISA 플레이트를 차단하고 미리 희석한 혈청 샘플과 함께 배양하고 총 IgG 역가를 위해 HRP-접합 검출 항체를 첨가하였다. 플레이트를 세척하고 TMB 기질액을 사용하여 현상하고 450 nm(570 nm 배경)에서 분광광도계로 판독하였다. 이 평가의 결과는 도 6과 7에 나와 있다.
별도의 백신으로서 LNP 제형화된 S-RBD 항원(saRNA-S-RBD) 및 N 항원(saRNA-N)을 사용한 면역화는 모의 백신접종과 비교하여 상당한 강건한 총 S 항원 결합 IgG 항체 반응 (6.29 x 104, p<0.0001, 도 6) 뿐만 아니라 N 항원 결합 IgG 항체 반응 (2.97 x 104, p<0.05)로 프라임 백신접종 3주 후 100% 혈청전환을 유도하였다 (도 7). 또한, 조합 백신접종(saRNA-S-RBD + saRNA-N)은 또한 각각 도 6 및 7에서 나타낸 바와 같이 프라임 면역화 (1.56 x 104, p<0.0001 및 2.85 x 104, p<0.0001, 각각) 3주 후에 S 및 N 항원 특이적 결합 IgG 역가의 상승된 수준을 유도하였다.
이들 데이터는 LNP 제형화된 saRNA-S-RBD 및 saRNA-N을 사용한 프라임 백신접종이 개별 및 조합 백신접종 레지멘 모두에서 SWISS 마우스에서 강건한 조합 항체 반응을 유도함을 보여준다.
실시예 5 - 부스트 백신접종 후 마우스에서의 결합 항체 반응
1 μg의 saRNA LNP 제형을 부스트 주사하여 근육 내 면역화한 후 SARS-CoV-2 특이적 체액 반응은 부스트 백신접종 2주 후(즉, 프라임 백신접종 후 5주, 첫 번째 면역화로부터 35일째) 수집된 SWISS 마우스의 혈청을 통한 ELISA 사용을 사용하여 특성화되었다. 실험 방법은 실시예 4에 대해 상기 기재된 바와 유사하였다. 이러한 평가 결과는 도 8과 9에 나와 있다.
saRNA-S-RBD 백신접종된 마우스뿐만 아니라 saRNA-S-RBD 및 saRNA-N의 조합으로 백신접종된 마우스로부터 프라임 주사 후 21일에 수집된 샘플로부터의 평균 S 특이적 IgG 역가는 도 8에 나타낸 바와 같이 동일하게 상승된 상태를 유지하였다(6.55 x 104 및 3.13 x 104, 각각). 도 9에 나타낸 바와 같이 saRNA-S-RBD 및 saRNA-N(3.42 x 104)의 조합으로 백신접종된 마우스로부터 평균 N 특이적 IgG 역가에 대해 유사한 결과가 얻어졌다.
프라임 주사 후 35일(즉, 부스트 백신접종 후 2주)에 수집된 샘플에서, S 특이적 및 N 특이적 IgG 역가 둘 모두는 saRNA-S-RBD 및 saRNA-N의 조합으로 백신접종된 그룹에서 통계적 유의성을 상실하였다. 이는 프라임 주입 후 35일째에 수집된 많은 샘플에 규칙적 샘플 희석액(IgG 역가 > 2 x 105)을 사용하여 측정하기에는 너무 높은 IgG 역가가 함유되어 있다는 사실 때문이다.
이러한 실험은 개별 및 조합된 saRNA LNP 제형을 사용한 초기 백신접종이 중요한 SARS-CoV-2 조합 항체 반응을 유도하며, 이는 부스트 면역화 후 강화될 수 있음을 입증한다. 본 명세서에 기재된 saRNA 플랫폼을 사용하여 얻은 S 특이적 IgG 역가는 다른 SARS-CoV 백신 개발자가 공개한 데이터와 비교할 때 초과 성능을 보인다. 실제로, 문헌[Vogel 등 2020]에 따르면, 1 μg의 기존 mRNA 백신으로 BALB/c 마우스의 프라임 단독 백신접종은 < 102 S 특이적 결합 IgG 역가를 초래하였다. 30 μg의 동일한 백신을 사용한 비-인간 프라이머(NHP)의 프라임 및 부스트 백신접종은 S 특이적 결합 IgG 역가를 최대 약 1.5x104로 유도할 수 있었다. 다른 한편으로는, 문헌[Corbett 등, 2020]에 기재된 1 μg의 the mRNA 백신으로 3가지 상이한 마우스 균주의 프라임 및 부스트 백신접종은 더 높은 S 특이 IgG 역가를 유도하여 105 내지 106 범위의 수준에 도달할 수 있었다. 본 명세서에 기재된 것과 다른 saRNA 플랫폼을 사용하여, 문헌[de Alwis 등, 2020]은 2 μg의 그의 saRNA 작제물을 사용한 BALB/c 및 C57BL/6 마우스의 프라임 백신접종 30일 후 약 106의 S 특이적 IgG 수준을 보고하였다. 유사하게, 2개의 상이한 그룹은 약 106(McKay 등 2020) 및 < 103(Erasmus 등 2020)의 1 μg의 대안적인 saRNA 작제물로 BALB/c 마우스의 프라임 및 부스트 백신접종 후 S-특이적 IgG 역가를 보고하였다. 마지막으로, 한 그룹은 BALB/c 마우스의 프라임 단독 백신접종 후 12주까지 1.3 x 105만큼 높은 S 특이적 IgG 역가를 유도할 수 있었지만, 이러한 결과를 얻기 위해서는 10 μg의 saRNA가 필요하였다.
실시예 6 - LNP 제형화된 sa-RNA-S-RBD를 사용한 면역화는 마우스에서 시험관내 야생형 SARS-CoV-2 감염을 중화시킨다
야생형 SARS-CoV-2 바이러스 감염을 중화하기 위해 부스트 면역화에 의해 생성된 특정 SARS-CoV-2 항체의 능력을 평가하기 위해, 야생형 바이러스 중화 테스트(wtVNT)를 수행하였다(우한 SARS-CoV- 2 균주).
배지 내의 혈청 희석액을 SARS-CoV-2의 3 x TCID100과 함께 인큐베이션하고 샘플-바이러스 혼합물을 Vero 세포 96-웰 플레이트를 함유하는 세포 현탁액에 첨가하였다. 5-일 인큐베이션 기간 후, 각 웰의 세포변성 효과(CPE)를 평가하고 현미경으로 바이러스 성장에 대해 음성 또는 양성으로 점수화하였다. Reed-Muench 방법을 사용하여 감염된 세포의 수를 50%(NT50) 또는 90%(NT90)까지 감소시키는 중화 역가(NT)를 계산하였다.
LNP 제형화된 sa-RNA-N 단독으로 백신접종된 마우스에서 중화 항체가 관찰될 수 있었지만, 이들 그룹에서는 대조군 마우스(> 50)와 유사한 NT50 역가만이 도달되었다. 대조적으로, 매우 효율적인 바이러스 중화는 LNP 제형화된 sa-RNA-S-RBD 및 조합된 sa-RNA-S-RBD + sa-RNA-N으로 백신접종된 마우스에서 관찰되었으며, 평균 NT50 역가는 각각 4.8 x 103 및 4.9 x 103에 도달하였다. 평균 NT90 역가는 각 백신접종 그룹에 대해 각각 3.5 x 103 및 2.4 x 103 값에 도달하였다. 이 평가의 결과는 도 10에 나와 있다.
위에서 설명한 결과를 해석할 때 주의를 기울여야 한다. 실제로, 잘못된 해석은 LNP 제형화된 sa-RNA-N을 백신 제형에 첨가하는 것(LNP 제형화된 sa-RNA-S-RBD에 더하여)은, NT50 및 NT90 역가는 S-RBA와 S-RBD + N 백신 그룹 간에 유의미한 차이가 없기 때문에 SARS-CoV-2에 대한 보호 측면에서 어떠한 이점도 제공하지 않는다는 것을 암시할 수 있다. 사실상, 이러한 관찰 결과는 witl-유형 VNT 검정의 실험 설계의 한계에서 비롯된다. 이러한 검정에서, 백신접종 마우스의 혈청 희석액을 일정 시간 동안 SARS-CoV-2와 함께 인큐베이션한 후, 이 혼합물을 세포가 시딩된 96-웰 플레이트에 첨가하여 5일 동안 인큐베이션한다. 그 후 감염된 웰의 수를 50%(NT50) 또는 90%(NT90)까지 줄일 수 있었던 샘플 희석을 계산한다. 혈청 샘플은 ELISA로 관찰한 바와 같이 S 특이적 및 N 특이적 결합 항체를 모두 함유한다(도 6 내지 9 참조). 그러나 S-항원은 바이러스 입자의 표면에 있는 반면 N-항원은 내부 뉴클레오캡시드에 숨겨져 있기 때문에 S 특이적 항체만이 SARS-CoV-2에 결합(중화)할 수 있다. 따라서 S-RBD + N saRNA 백신 대 S-RBD saRNA 백신으로 더 높은 NT50/NT90 수준에 도달하는 것은 실질적으로 불가능하다.
또한, 2개의 saRNA 작제물의 세포 통합이 복제 경쟁으로 이어질 수 있다고 제안되었는데, 이는 하나의 작제물이 복제효소 복합체의 우선적 복제로 인해 다른 작제물을 능가하기 때문이다(Wroblewska 등, 2015). 이것은 두 항원 중 하나가 덜 발현되기 때문에 항원의 개별 면역학적 효과를 방해하거나 저지할 수 있다. 따라서, S-RBD+N saRNA 백신 후보가 S-RBD saRNA 백신과 동등하게 높은(역수 유의차가 없기 때문에 그 이하도 아님) 중화 항체 반응을 유도할 수 있다는 사실(도 10)은 매우 유망하다.
대조적으로, 종래의 RNA 또는 saRNA 제조업자로부터의 공개된 데이터 중 어떤 것도 조합된 백신 후보에 대해 본 명세서에 개시된 것만큼 높은 NT50 역가에 도달할 수 없었다(4.9 x 103). 구체적으로, 문헌[Vogel 등, 2020]에 기재된 1μg의 백신으로 BALB/c 마우스의 프라임 단독 백신접종은 102보다 낮은 NT50 특정 역가를 유도하였다. 마찬가지로, NHP에서 30μg의 동일한 백신을 사용한 프라임 및 부스트 백신접종은 최대 약 9.62 x 102의 NT50 역가만 유도할 수 있었다. 다른 한편으로는, 문헌[Corbett 등, 2020]에 기재된 1 μg의 mRNA 작제물은 3가지 다양한 마우스 균주의 프라임 및 부스트 백신접종 후 89 내지 1119의 NT50 수준을 유도하였다.
다양한 다른 sa-RNA 백신 후보에 대해서도 유사한 결과가 얻어졌다. 문헌[De Alwis 등, 2020]은 2μg의 saRNA(wtVNT)를 사용한 프라임 백신접종에 대해 320의 NT50 역가를 보고하였다. 반면에 문헌[Gritstone Oncology]는 10μg의 saRNA를 사용한 프라임 백신접종에 대해 1910의 NT50 역가를 보고하였다(https://ir.gritstoneoncology.com/static-files/6a7c26ca-06a6-4295-bf76-83948a341397 참조). 또한 1μg sa-RNA를 사용한 프라임-부스트 백신접종의 경우 문헌[McKay 등, 2020 및 Erasmus 등, 2020]은 각각 2560 및 320의 NT50 역가를 보고하였다.
실시예 7 - LNP 제형화된 sa-RNA-S-RBD 및 sa-RNA-N과의 조합 면역화는 햄스터에서 생체 내 야생형 SARS-CoV-2 감염에 대한 보호를 유도한다
SARS-CoV-2에 대한 sa-RNA-S-RBD + sa-RNA-N을 사용한 조합 백신접종의 생체 내 효능은 비강내 SG 햄스터 챌린지 실험에서 평가되었다.
실험은 문헌[Sanchez-Felipe 등, 2021]에 기재된 대로 수행되었다. 간단히 말해서, 6 내지 8주령의 암컷 SG 햄스터(체중 90 내지 120g)를 귀에 태그를 부착하고 개별적으로 환기되는 케이지에 수용하면서 상이한 처리군으로 무작위 배정하였다. 0일째에, 항원 특이적 결합(IIFA; 총 IgG) 및 중화(위형화된 바이러스 혈청 중화 테스트 - psVNT) 항체 역가를 결정하기 위해 햄스터를 채혈하였다. 각 동물은 또한 세 가지 상이한 용량 (0.1 μg, 1 μg 및 5 μg)의 LNP 제형화된 sa-RNA-S-RBD + sa-RNA-N(위에서 설명한 대로)을 포함하는 조합 백신을 근육(허벅지 근육) 주사(각 다리에 100μl) 받았다. 대조군에는 동일한 양의 루시퍼라제-saRNA 또는 가짜 PBS/LNP 희석제를 주입하였다. 총 30마리에 대해 각각의 실험 조건에 대해 6마리의 동물을 처리하였다.
21일째에, 혈액을 다시 수집하고(부스팅 전) 햄스터에게 세 가지 상이한 용량 또는 루시퍼라제 saRNA 또는 가짜/PBS/LNP 희석제 (조건 당 n = 6)의 조합 백신을 사용하여 제2 IM (허벅지 근육) 주사 (부스터)을 받았다.
35일째에, 혈액을 샘플링하고 햄스터를 SARS-CoV-2(우한 SARS-CoV-2 균주, 10E4 TCID50/ml의 VeroE6 성장 BetaCoV/Belgium/GHB-03021/2020에서 계대 3)로 비강 내 감염시켰다. 간단히 말해서, 크실라진, 케타민 및 아트로핀 용액을 복강내 주사하여 햄스터를 마취시켰다. 각각의 햄스터는 양쪽 콧구멍에 50 μl의 바이러스 스톡 액적을 첨가함으로써 비강내로 접종되었다. 실제로, 150 cm2의 Vero 세포 배양 플라스크는 이전의 낮은 계대 SARS-CoV-2 스톡[BetaCoV/Belgium/GHB-03021/2020]으로 1/1000 최종 희석으로 감염되었다. 3일째, CPE에 대한 감염 후, 바이러스 함유 상청액을 수확하고 분취하여 -80℃에서 보관하였다. 감염성 바이러스 부하는 플라크 검정에 의해 결정되었다.
또한 35일째 및 챌린지 이전에, 1μg 및 5μg의 S-RBD+N saRN으로 백신을 접종한 햄스터에서 효율적인 슈도-바이러스 중화(우한 SARS-CoV-2 균주)가 관찰되었으며 평균 NT50 중화 역가는 각각 5.4x102 및 9.2x102에 도달한다. 결과는 도 14에 도시된다.
챌린지 후, 햄스터는 매일 체중이 측정되었고 질환의 징후(기면, 거친 호흡 또는 주름진 털), 이동성, 자기 유지 및 인도적 종점(뒷다리 마비, 꼽추, 눈 시림)에 대해 매일 모니터링되었다.
챌린지 4일 후인 39일째에, 500 μl Dolethal(200 mg/ml 펜타바르비탈 나트륨)을 복강내 투여하여 동물을 안락사시켜 혈청 및 폐를 수집하였다. 폐에서 (i) 실시간 정량적 PCR(RT-qPCR)에 의한 바이러스 부하의 정량화, (ii) 여과에 의한 감염성 바이러스 함량의 정량화, (iii) 조직학적 검사 및 (iv) 사이토카인 분석 (IL-6, IP-10)을 위해 폐를 수확하였다. 추가 분석을 위해 혈액을 수집하고 혈청을 보관하였다.
치료제의 프라임 투여 5주 후(즉, 부스트 후 2주), 햄스터는 야생형 SARS-CoV-2(우한 균주)에 비강 내 감염되었다. 챌린지 후, 햄스터는 희생될 때까지 매일 체중을 재었다. 백신접종된 햄스터의 체중은 가짜 또는 비히클 처리된 동물보다 높게 유지되었다(도 11).
감염성 바이러스 함량을 정량화하여 폐 조직 mg당 SARS-CoV-2 RNA 게놈 복제의 양으로 보고하였다(도 12). 또한 50% 조직 배양 감염성 용량(TCID50)을 감염성 바이러스 역가의 척도로 결정하였다. 이 종점 희석 검정은 햄스터의 혈청을 접종한 세포의 50%에서 세포변성 효과를 생성하는 데 필요한 바이러스의 양을 정량화한다(도 13). 두 검정 모두에 대해, 0.1 μg의 S-RBD + N saRNA와의 조합 백신접종 후 더 낮은 바이러스 부하가 관찰되었고, 1 및 5 μg의 조합 S-RBD + N saRNA 백신으로 백신접종 후 바이러스의 현저한 감소가 관찰되었다.
희생 후(챌린지 후) 세포- 및 케모카인 mRNA 발현을 RT-qPCR을 통해 폐 조직에서 분석하였다. 1 μg 및 5 μg의 S-RBD+N으로 백신접종한 햄스터의 폐 조직에서, IL-6 및 IP-10(CXCL10) mRNA 발현 수준은 IL-6에 대한 0.1 및 1ug 용량 조건 및 IL-10에 대한 1 및 5ug 용량 조건에서 모의 백신접종 대조군에 비해 감소된다 (도 15 및 16 참조). COVID-19 환자에서 대식세포에 의한 IL-6 사이토카인 생산이 증가하여 전염증성 반응을 유도하기 때문에 이는 매우 중요하다. 마찬가지로 케모카인 IP10은 COVID-19 감염 환자의 유해한 사이토카인 폭풍과도 관련이 있다.
희생 후(챌린지 후), 폐 질환의 중증도에 대한 백신접종의 영향을 평가하기 위한 조직병리학적 분석을 위해 폐 조직을 제거하였다(도 17). 총 폐 조직 병리학 점수는 폐포 손상(부종 및 출혈), 기관지 벽 및 괴사성 세기관지염의 세포자멸 소체의 존재, 혈관주위 부종 및 염증, 기관지주위 염증, 내피염, 기관지폐렴 및 관련된 폐의 %를 기준으로 계산되었다. 챌린지 후, 백신을 접종하지 않은 햄스터와 모의(및 0.1μg) 백신접종한 햄스터는 악화되는 폐 병리를 겪는다. 이는 sa-RNA-S-RBD + sa-RNA-N(ZIP1642) 백신접종과 1 및 5μg 프라임-부스트 투여 레지멘을 통해 예방되었다.
총 결합 IgG 항체 반응은 ZIP1642로 프라임 및 부스트 백신접종 후 체액성 면역의 유도를 평가하기 위해 혈청 ELISA로 측정되었다. 1 μg 및 5 μg의 S-RBD+N saRNA를 사용한 프라임 및 부스트 면역화 모두 SARS-CoV-2 특이적 결합 항체를 유의하게 유도하였다(도 18).
실시예 8 - LNP 제형화된 sa-RNA-S-RBD 및 sa-RNA-N을 사용한 조합 면역화는 마우스에서 T 세포 및 사이토카인 반응을 유도한다
SARS-CoV-2에 대한 체액성 면역 반응은 SARS-CoV-2 특이적 T-세포 면역에 의해 영향을 받을 수 있으며, 동원된 T 세포의 본질에 따라 COVID-19 환자가 회복하는 동안 보호 또는 손상 효과를 이끌어낼 수 있다. 활성화된 CD4+ T 세포는 B-세포 활성화 및 항체 생산에 중요하며 사이토카인 생산에 따라 기능적 서브세트로 격리될 수 있다. 최근 연구에 따르면 Th1 CD4+ T 세포 반응은 SARS-CoV-2 감염의 효과적인 해결과 관련이 있는 반면, CD4+ Th2 세포의 유도는 면역병리와 관련이 있는 것으로 나타났다. 또한 Th2 반응 없이 CD4+ Th1 반응이 발생할 때 백신 연관 강화 호흡기 질환(VAERD)이 일반적으로 관찰되지 않는다는 것이 입증되었다. 따라서 백신접종 전략은 SARS-CoV-2에 대한 Th1 편향 CD4+ T 세포 면역을 유발해야 한다.
부스트 백신접종 후, 조합된 항원 S-RBD+N saRNA(ZIP1642) 면역화는 S-RBD 항원 단독에 대한 면역화에 비해 우수한 CD4+ Th1 편향된 S 특이적 T 세포 반응을 유도할 수 있다. 또한, CD8+ CTL 반응의 유도가 예상된다. 이러한 CD8+ CTL 반응은 최근 경미한 COVID-19 질환에서 보호 역할을 하는 것으로 제안되었다. 두 CMI 반응 모두 장기간 사이토카인 발현이 없을 때 발생할 것으로 예상된다.
CD8+ CTL 독성 검정을 수행한다. 유동 세포측정 실험은 세포 수를 기준으로 CD8+ CTL 반응의 유도를 입증한다. T 세포 기능 검정은 이러한 CD8+ 세포의 세포독성 가능성(따라서 유효성)을 입증한다. S 특이적 T 세포 반응은 도 20에 나와 있다.
결론적으로,
유동 세포측정 및 기능 검정은 SARS-CoV-2 감염에 대해 기능하는 CD8+ CTL 반응을 보여준다.
사이토카인 반응은 특정 선천성 면역의 조짐이다. 백신접종 후, 높은 사이토카인 반응은 발열 및 근육통과 같은 부작용의 원인이 된다. 바람직하게는 이들은 제한되어야 한다. 예비 데이터(공개되지 않음)는 백신접종 후 사이토카인 수준의 감소를 시사한다.
마지막으로, IgG2/IgG1 비율은 백신접종된 마우스에서 더 크며, 이는 선호되는 Th1 편향된 반응을 나타낸다. IL-4는 IgG1 항체의 분비를 위해 B 세포를 조절하는 반면, 인터페론-γ는 IgG2a 항체의 발현을 자극하여 동종형을 마우스의 기본 Th2(IL-4) 또는 Th1(IFNγ) 반응의 지표로 만든다.
결론적으로, 백신접종 마우스의 결과는 효율적인 반응을 보여 SARS-CoV-2 감염에 대한 장기적인 보호를 시사한다.
실시예 9 VEEV 기반 saRNA 플랫폼
도 19는 특정 RNA 백신의 생산에 사용될 수 있는 2개의 자가 증폭 RNA 가닥의 조합 뿐만 아니라 본 발명의 맥락에서 사용될 벡터의 가능한 구현예를 보여준다. TC-83 균주 게놈을 운반하는 C3d-p28.6에 융합된 SARS-CoV-2 수용체 결합 도메인은 자가 증폭 RNA 발현을 유도하기 위한 레플리콘 백본으로 사용된다(도 19). 기존 mRNA와 자가 증폭 mRNA 모두 캡, 5' UTR, 3' UTR 및 가변 길이의 폴리(A) 테일을 포함한 기본 요소를 공유한다. 자가 증폭 RNA(saRNA)는 또한 4개의 비-구조적 단백질(nsP1-4)과 알파바이러스의 게놈에서 유래된 서브게놈 프로모터(SGP)를 인코딩한다. nsP1-4는 비-복제 mRNA보다 더 낮은 용량을 가능하게 하는 saRNA의 증폭을 담당하는 복제효소를 인코딩한다. 전술한 백본은 5' 캡(예를 들어, 7mG(5')ppp(5')NlmpNp)을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 백본은 바람직하게는 5'UTR에서의 A3G 돌연변이 및/또는 비구조적 단백질 2 (nsP2)에서의 Q739L 돌연변이를 포함한다. 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 SGP 프로모터 다음에 클로닝되고, 이에 의해 스파이크 단백질 항원은 수용체 결합 도메인(RBD)을 포함하는 스파이크 단백질의 말단절단된 형태이다. 대안적으로 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 SGP 프로모터 다음에 클로닝된다. 세포질로 전달된 후, saRNA의 번역은 RNA 의존성 RNA 중합효소(RDRP)를 형성하는 비-구조적 단백질 1-4(nsP 1-4)를 생성한다. RDRP는 saRNA의 카피를 생성하는 saRNA의 복제를 담당한다. 따라서 서브게놈 RNA의 다중 카피는 원래 전달된 각각의 saRNA로부터 생성된다. 이것은 비-증폭 RNA와 비교했을 때 항원의 더 많은 카피의 번역으로 이어진다. RNA를 생산하는 데 사용된 벡터는 도 19에 동일하게 표시되어 있다. 상기 벡터는 항원을 포함하고, 상기 항원 서열은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 또는 그의 말단절단된 형태를 인코딩하거나, 상기 항원 서열은 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드(N) 항원을 인코딩하고 상기 항원은 프로모터 서열의 다운스트림, 바람직하게는 알파바이러스 유래 서브게놈 프로모터(SGP)이다.
상기 벡터는 상기 항원 서열의 폴리(A) 서열 다운스트림; 및 베네수엘라 말 뇌염 바이러스의 비-구조적 단백질 nsP1 내지 4를 인코딩하는 서열을 추가로 포함하고. 바람직하게는, nsP2의 서열은 5'UTR에서의 A3G 돌연변이 및/또는 Q739L 돌연변이를 갖는 nsP2 단백질을 인코딩하도록 한다.
상기 벡터는 복제 기점, 및 T7 또는 SP6 프로모터와 같은 프로모터 서열을 추가로 포함할 수 있다. 벡터는 발현 시스템에서 벡터를 생성할 목적으로 예를 들어 항생제를 인코딩하는 선택 유전자를 포함할 수 있다.
벡터는 플라스미드 DNA 또는 선형화된 DNA일 수 있다. 이를 위해, 플라스미드는 상기 플라스미드의 선형화를 가능하게 하는 제한 효소(RE) 부위로 구성될 수 있다.
실시예 10 - 본 발명의 구현예에 따른 벡터 및 작제물
도 19는 특정 RNA SARS-CoV-2 백신의 생산에 사용될 수 있는 자가 증폭 RNA 가닥뿐만 아니라 본 발명의 맥락에서 사용될 벡터의 가능한 구현예의 개략적 표현을 보여준다. 이 백신은 확인된 여러 변이체와 연결된 여러 SARS-CoV-2 항원으로 면역화할 수 있다. 이와 같이, 질환에 대한 보다 효율적이고 보다 나은 보호가 얻어진다.
RNA 가닥은 플라스미드와 같은 DNA 벡터에 의해 생성될 수 있다. 상기 벡터는 예를 들어 원핵 시스템에서 복제를 허용하기 위한 복제 원점과 같은 통상적인 조절 영역을 구비할 수 있다. 벡터에는 예를 들어 내성 유전자를 인코딩하는 서열과 같이 선택을 허용하는 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이 추가로 제공될 수 있다. 벡터에는 클로닝 목적 및 벡터의 선형화를 허용하기 위해 제한 효소 부위가 추가로 제공될 수 있다. 시험관내 RNA 전사를 허용하기 위해 T7(또는 SP6, 미도시)과 같은 프로모터 영역이 존재할 수 있다.
도 19에 주어진 예 및 T7 프로모터로부터 다운스트림에서, 벡터는 5'에서 3' 순서로 (i) 5'UTR 서열, (ii) 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 비구조적 단백질 nsP1, nsP2, nsP3, 및 nsP4를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열(들), (iii) SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원을 인코딩하는 핵산 서열 또는 RBD 영역을 포함하는 (말단절단된) SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 SGP 프로모터 영역, (iv) 3'UTR 및 (v) 폴리아데닐레이트 트랙을 포함한다.
도 19에 나타낸 바와 같은 벡터는 mRNA 가닥의 시험관 내 전사에 사용된다. 상기 mRNA 가닥은 그의 5'UTR에서 캡핑되고 추가로 포함한다(5'에서 3' 순서로):
- 5' UTR;
- 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 비구조 단백질 nsP1, nsP2, nsP3 및 nsP4를 인코딩하는 서열;
- 서브게놈 프로모터 영역
- SARS-CoV-2 항원을 인코딩하는 서열
- 3'UTR
- 폴리아데닐레이트 트랙
다수의 이들 mRNA 가닥은 백신으로 제형화될 것이고 통상적인 경로에 의해 대상체에게 전달될 수 있다. 상기 대상체에게 일단 투여되고 제자리 번역 후, nsP1-4 단백질은 RNA 의존성 RNA 중합효소(RdRP) 복합체를 형성할 것이고, 이는 차례로 mRNA의 SGP 영역으로부터 mRNA 전사체를 증폭시키기 시작할 것이다. 후자는 원래 전달된 각각의 saRNA로부터 서브게놈 RNA의 다중 카피를 생성한다.
서브게놈 RNA 전사체(5)는 5' 영역에서 복제효소에 존재하는 캡핑 활성에 의해 캡핑된다. 전사체에 존재하는 N 단백질 또는 S 단백질의 코딩 서열이 번역되어 세포에서 N 또는 S 항원이 생성된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Ziphius Vaccines
<120> SELF-AMPLIFYING SARS-COV-2 RNA VACCINE
<130> ZIPH-001-EP3-WO
<160> 19
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> RBD of Spike protein from SARS-CoV-2
<400> 1
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg
20 25 30
Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala
35 40 45
Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn
50 55 60
Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr
65 70 75 80
Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe
85 90 95
Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg
100 105 110
Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys
115 120 125
Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn
130 135 140
Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe
145 150 155 160
Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile
165 170 175
Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys
180 185 190
Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly
195 200 205
Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala
210 215 220
Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn
225 230 235 240
Lys Cys Val Asn Phe
245
<210> 2
<211> 473
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fusion protein RBD and C3d-p28.6
<400> 2
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg
20 25 30
Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala
35 40 45
Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn
50 55 60
Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr
65 70 75 80
Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe
85 90 95
Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg
100 105 110
Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys
115 120 125
Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn
130 135 140
Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe
145 150 155 160
Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile
165 170 175
Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys
180 185 190
Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly
195 200 205
Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala
210 215 220
Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn
225 230 235 240
Lys Cys Val Asn Phe Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys
245 250 255
Phe Leu Thr Thr Ala Lys Asp Lys Asn Arg Trp Glu Asp Pro Gly Lys
260 265 270
Gln Leu Tyr Asn Val Glu Ala Thr Ser Tyr Ala Gly Gly Gly Gly Ser
275 280 285
Gly Gly Gly Gly Ser Lys Phe Leu Thr Thr Ala Lys Asp Lys Asn Arg
290 295 300
Trp Glu Asp Pro Gly Lys Gln Leu Tyr Asn Val Glu Ala Thr Ser Tyr
305 310 315 320
Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Phe Leu Thr Thr
325 330 335
Ala Lys Asp Lys Asn Arg Trp Glu Asp Pro Gly Lys Gln Leu Tyr Asn
340 345 350
Val Glu Ala Thr Ser Tyr Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
355 360 365
Ser Lys Phe Leu Thr Thr Ala Lys Asp Lys Asn Arg Trp Glu Asp Pro
370 375 380
Gly Lys Gln Leu Tyr Asn Val Glu Ala Thr Ser Tyr Ala Gly Gly Gly
385 390 395 400
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Phe Leu Thr Thr Ala Lys Asp Lys
405 410 415
Asn Arg Trp Glu Asp Pro Gly Lys Gln Leu Tyr Asn Val Glu Ala Thr
420 425 430
Ser Tyr Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Phe Leu
435 440 445
Thr Thr Ala Lys Asp Lys Asn Arg Trp Glu Asp Pro Gly Lys Gln Leu
450 455 460
Tyr Asn Val Glu Ala Thr Ser Tyr Ala
465 470
<210> 3
<211> 738
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA equivalent of S-RBD
<400> 3
atggatgcta tgaagagggg cctgtgctgc gtgctgcttc tgtgtggcgc tgtgttcgtg 60
tcccctagag tgcagcctac cgagagcatc gtgcggttcc ccaacatcac caatctgtgc 120
cctttcggcg aggtgttcaa cgccaccaga ttcgcctctg tgtacgcctg gaaccggaag 180
cggatcagca attgcgtggc cgactacagc gtgctgtaca acagcgccag cttcagcacc 240
ttcaagtgct acggcgtgtc acccaccaag ctgaacgacc tgtgcttcac caacgtgtac 300
gccgacagct tcgtgatcag aggcgacgaa gtgcggcaga ttgcccctgg acagacaggc 360
aagatcgccg attacaacta caagctgccc gacgacttca ccggctgtgt gattgcctgg 420
aacagcaaca acctggacag caaagtcggc ggcaactaca actacctgta ccggctgttc 480
cggaagtcca acctgaagcc tttcgagcgg gacatcagca ccgagatcta tcaggccggc 540
agcacccctt gcaatggcgt ggaaggcttc aactgctact tcccactgca gtcctacggc 600
ttccagccta caaacggcgt gggctaccag ccttacagag tggtggtgct gagcttcgag 660
ctgctgcatg ctcctgccac agtgtgcggc cctaagaaaa gcaccaacct ggtcaagaac 720
aaatgcgtga acttctga 738
<210> 4
<211> 1422
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA equivalent of S-RBD-p28.6
<400> 4
atggatgcta tgaagagggg cctgtgctgc gtgctgcttc tgtgtggcgc tgtgttcgtg 60
tcccctagag tgcagcctac cgagagcatc gtgcggttcc ccaacatcac caatctgtgc 120
cctttcggcg aggtgttcaa cgccaccaga ttcgcctctg tgtacgcctg gaaccggaag 180
cggatcagca attgcgtggc cgactacagc gtgctgtaca acagcgccag cttcagcacc 240
ttcaagtgct acggcgtgtc acccaccaag ctgaacgacc tgtgcttcac caacgtgtac 300
gccgacagct tcgtgatcag aggcgacgaa gtgcggcaga ttgcccctgg acagacaggc 360
aagatcgccg attacaacta caagctgccc gacgacttca ccggctgtgt gattgcctgg 420
aacagcaaca acctggacag caaagtcggc ggcaactaca actacctgta ccggctgttc 480
cggaagtcca acctgaagcc tttcgagcgg gacatcagca ccgagatcta tcaggccggc 540
agcacccctt gcaatggcgt ggaaggcttc aactgctact tcccactgca gtcctacggc 600
ttccagccta caaacggcgt gggctaccag ccttacagag tggtggtgct gagcttcgag 660
ctgctgcatg ctcctgccac agtgtgcggc cctaagaaaa gcaccaacct ggtcaagaac 720
aaatgcgtga acttcggcgg aggcggaagt ggtggcggcg gatctaagtt tctgaccacc 780
gccaaggaca agaacagatg ggaagatccc ggcaagcagc tgtacaatgt ggaagccaca 840
agctacgcag gcggcggagg aagcggaggc ggaggtagta aatttctgac aacggctaaa 900
gataagaatc gctgggaaga tcctgggaaa cagctctata acgtcgaggc caccagctat 960
gctggcggtg gcggatctgg cggcggtggt tcaaaattcc tgactacagc caaggataag 1020
aatcgttggg aagatccagg caagcaactc tataatgttg aggctacctc ttacgctggt 1080
ggcggaggtt ctggcggcgg aggctctaaa tttctcacaa cagcaaagga caagaatcga 1140
tgggaagatc cgggaaaaca actgtacaac gttgaggcaa catcctatgc aggcggaggt 1200
ggcagtggcg gaggtggaag caagtttctg actactgcaa aagataagaa tagatgggaa 1260
gatcccggga agcaactcta caacgtcgaa gctactagtt atgccggtgg cggtggatct 1320
ggcggaggcg gcagcaaatt cctgaccacc gctaaagaca agaatcgttg ggaagatccc 1380
ggaaagcagt tgtataacgt tgaagctacg tcctacgcct ga 1422
<210> 5
<211> 1260
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA equivalent of SARS-CoV-2 nucleocapsid
<400> 5
atgagcgaca acggccctca gaaccagaga aacgcccctc ggatcacatt tggcggccct 60
agcgatagca ccggcagcaa tcagaatggc gagagaagcg gcgccagaag caagcagaga 120
aggcctcaag gcctgcctaa caacaccgcc agctggttca cagccctgac acagcacggc 180
aaagaggacc tgaagttccc tagaggacag ggcgtgccca tcaacaccaa cagcagcccc 240
gatgaccaga tcggctacta cagacgggcc accagaagaa tcagaggcgg cgacggcaag 300
atgaaggatc tgagccccag atggtacttc tactacctcg gcacaggacc cgaagccgga 360
cttccttatg gcgccaacaa ggacggcatc atctgggttg caacagaagg cgccctgaac 420
acccctaagg accacatcgg caccagaaat cccgccaaca atgccgccat tgtgctgcag 480
ttgcctcagg gcacaacact gcccaagggc ttttacgccg agggctctag aggcggatct 540
caggccagca gcagaagcag ctccagatcc agaaacagct cccggaatag cacccctggc 600
tccagcagag gaacaagccc tgctagaatg gccggcaacg gcggagatgc tgctctggca 660
cttctcctgc tggaccggct gaatcagctg gaaagcaaga tgagcggcaa gggacagcag 720
cagcagggcc agaccgtgac aaaaaagtct gccgccgagg ccagcaagaa gcccagacag 780
aaaagaaccg ccaccaaggc ctacaacgtg acccaggcct ttggcagaag aggccctgag 840
cagacccagg gcaatttcgg cgatcaagag ctgatcagac agggcaccga ctacaagcac 900
tggcctcaga tcgcccagtt tgccccatct gccagcgcct ttttcggcat gagccggatc 960
ggcatggaag tgacacctag cggcacctgg ctgacataca caggcgccat caagctggac 1020
gacaaggacc ccaacttcaa ggaccaagtg atcctgctga acaagcacat cgacgcctac 1080
aagacattcc ctccaaccga gcctaagaag gacaagaaga agaaggccga cgagacacag 1140
gccctgcctc agcgccagaa aaagcagcag acagtgacac tgctgccagc cgccgacctg 1200
gacgattttt ctaagcagct gcagcagagc atgagcagcg ccgattctac acaggcctga 1260
<210> 6
<211> 669
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA equivalent of SARS-CoV-2 membrane protein
<400> 6
atggccgata gcaatggcac catcaccgtg gaagaactga agaaactgct ggaacagtgg 60
aacctcgtga tcggcttcct gttcctgacc tggatctgcc tgctgcagtt cgcctacgcc 120
aaccggaaca gattcctgta tattatcaag ctgatcttcc tgtggctgct gtggcccgtg 180
acactggcct gttttgtgct ggccgccgtg taccggatca actggatcac aggcggaatc 240
gccattgcca tggcctgtct cgttggcctg atgtggctga gctactttat cgccagcttc 300
cggctgttcg cccggaccag atccatgtgg tccttcaatc ccgagacaaa catcctgctg 360
aacgtgcccc tgcacggcac catccttaca agacctctgc tggaaagcga gctggtcatc 420
ggagccgtga tcctgagagg ccacctgaga attgccggac accacctggg cagatgcgac 480
atcaaggacc tgcctaaaga aatcacagtg gccaccagca gaaccctgtc ctactataag 540
ctgggcgcca gccagagagt ggccggcgat tctggatttg ccgcctacag cagataccgg 600
atcggcaact acaagctgaa caccgaccac agctccagca gcgacaatat cgcactgctg 660
gtgcagtga 669
<210> 7
<211> 9372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA equivalent of RNA replicon encoding SARS-CoV-2
S-RBD-C3d-p28.6
<400> 7
atgggcggcg catgagagaa gcccagacca attacctacc caaaatggag aaagttcacg 60
ttgacatcga ggaagacagc ccattcctca gagctttgca gcggagcttc ccgcagtttg 120
aggtagaagc caagcaggtc actgataatg accatgctaa tgccagagcg ttttcgcatc 180
tggcttcaaa actgatcgaa acggaggtgg acccatccga cacgatcctt gacattggaa 240
gtgcgcccgc ccgcagaatg tattctaagc acaagtatca ttgtatctgt ccgatgagat 300
gtgcggaaga tccggacaga ttgtataagt atgcaactaa gctgaagaaa aactgtaagg 360
aaataactga taaggaattg gacaagaaaa tgaaggagct cgccgccgtc atgagcgacc 420
ctgacctgga aactgagact atgtgcctcc acgacgacga gtcgtgtcgc tacgaagggc 480
aagtcgctgt ttaccaggat gtatacgcgg ttgacggacc gacaagtctc tatcaccaag 540
ccaataaggg agttagagtc gcctactgga taggctttga caccacccct tttatgttta 600
agaacttggc tggagcatat ccatcatact ctaccaactg ggccgacgaa accgtgttaa 660
cggctcgtaa cataggccta tgcagctctg acgttatgga gcggtcacgt agagggatgt 720
ccattcttag aaagaagtat ttgaaaccat ccaacaatgt tctattctct gttggctcga 780
ccatctacca cgagaagagg gacttactga ggagctggca cctgccgtct gtatttcact 840
tacgtggcaa gcaaaattac acatgtcggt gtgagactat agttagttgc gacgggtacg 900
tcgttaaaag aatagctatc agtccaggcc tgtatgggaa gccttcaggc tatgctgcta 960
cgatgcaccg cgagggattc ttgtgctgca aagtgacaga cacattgaac ggggagaggg 1020
tctcttttcc cgtgtgcacg tatgtgccag ctacattgtg tgaccaaatg actggcatac 1080
tggcaacaga tgtcagtgcg gacgacgcgc aaaaactgct ggttgggctc aaccagcgta 1140
tagtcgtcaa cggtcgcacc cagagaaaca ccaataccat gaaaaattac cttttgcccg 1200
tagtggccca ggcatttgct aggtgggcaa aggaatataa ggaagatcaa gaagatgaaa 1260
ggccactagg actacgagat agacagttag tcatggggtg ttgttgggct tttagaaggc 1320
acaagataac atctatttat aagcgcccgg atacccaaac catcatcaaa gtgaacagcg 1380
atttccactc attcgtgctg cccaggatag gcagtaacac attggagatc gggctgagaa 1440
caagaatcag gaaaatgtta gaggagcaca aggagccgtc acctctcatt accgccgagg 1500
acgtacaaga agctaagtgc gcagccgatg aggctaagga ggtgcgtgaa gccgaggagt 1560
tgcgcgcagc tctaccacct ttggcagctg atgttgagga gcccactctg gaagccgatg 1620
tcgacttgat gttacaagag gctggggccg gctcagtgga gacacctcgt ggcttgataa 1680
aggttaccag ctacgatggc gaggacaaga tcggctctta cgctgtgctt tctccgcagg 1740
ctgtactcaa gagtgaaaaa ttatcttgca tccaccctct cgctgaacaa gtcatagtga 1800
taacacactc tggccgaaaa gggcgttatg ccgtggaacc ataccatggt aaagtagtgg 1860
tgccagaggg acatgcaata cccgtccagg actttcaagc tctgagtgaa agtgccacca 1920
ttgtgtacaa cgaacgtgag ttcgtaaaca ggtacctgca ccatattgcc acacatggag 1980
gagcgctgaa cactgatgaa gaatattaca aaactgtcaa gcccagcgag cacgacggcg 2040
aatacctgta cgacatcgac aggaaacagt gcgtcaagaa agaactagtc actgggctag 2100
ggctcacagg cgagctggtg gatcctccct tccatgaatt cgcctacgag agtctgagaa 2160
cacgaccagc cgctccttac caagtaccaa ccataggggt gtatggcgtg ccaggatcag 2220
gcaagtctgg catcattaaa agcgcagtca ccaaaaaaga tctagtggtg agcgccaaga 2280
aagaaaactg tgcagaaatt ataagggacg tcaagaaaat gaaagggctg gacgtcaatg 2340
ccagaactgt ggactcagtg ctcttgaatg gatgcaaaca ccccgtagag accctgtata 2400
ttgacgaagc ttttgcttgt catgcaggta ctctcagagc gctcatagcc attataagac 2460
ctaaaaaggc agtgctctgc ggggatccca aacagtgcgg tttttttaac atgatgtgcc 2520
tgaaagtgca ttttaaccac gagatttgca cacaagtctt ccacaaaagc atctctcgcc 2580
gttgcactaa atctgtgact tcggtcgtct caaccttgtt ttacgacaaa aaaatgagaa 2640
cgacgaatcc gaaagagact aagattgtga ttgacactac cggcagtacc aaacctaagc 2700
aggacgatct cattctcact tgtttcagag ggtgggtgaa gcagttgcaa atagattaca 2760
aaggcaacga aataatgacg gcagctgcct ctcaagggct gacccgtaaa ggtgtgtatg 2820
ccgttcggta caaggtgaat gaaaatcctc tgtacgcacc cacctcagaa catgtgaacg 2880
tcctactgac ccgcacggag gaccgcatcg tgtggaaaac actagccggc gacccatgga 2940
taaaaacact gactgccaag taccctggga atttcactgc cacgatagag gagtggcaag 3000
cagagcatga tgccatcatg aggcacatct tggagagacc ggaccctacc gacgtcttcc 3060
agaataaggc aaacgtgtgt tgggccaagg ctttagtgcc ggtgctgaag accgctggca 3120
tagacatgac cactgaacaa tggaacactg tggattattt tgaaacggac aaagctcact 3180
cagcagagat agtattgaac caactatgcg tgaggttctt tggactcgat ctggactccg 3240
gtctattttc tgcacccact gttccgttat ccattaggaa taatcactgg gataactccc 3300
cgtcgcctaa catgtacggg ctgaataaag aagtggtccg tcagctctct cgcaggtacc 3360
cacaactgcc tcgggcagtt gccactggaa gagtctatga catgaacact ggtacactgc 3420
gcaattatga tccgcgcata aacctagtac ctgtaaacag aagactgcct catgctttag 3480
tcctccacca taatgaacac ccacagagtg acttttcttc attcgtcagc aaattgaagg 3540
gcagaactgt cctggtggtc ggggaaaagt tgtccgtccc aggcaaaatg gttgactggt 3600
tgtcagaccg gcctgaggct accttcagag ctcggctgga tttaggcatc ccaggtgatg 3660
tgcccaaata tgacataata tttgttaatg tgaggacccc atataaatac catcactatc 3720
agcagtgtga agaccatgcc attaagctta gcatgttgac caagaaagct tgtctgcatc 3780
tgaatcccgg cggaacctgt gtcagcatag gttatggtta cgctgacagg gccagcgaaa 3840
gcatcattgg tgctatagcg cggctgttca agttttcccg ggtatgcaaa ccgaaatcct 3900
cacttgaaga gacggaagtt ctgtttgtat tcattgggta cgatcgcaag gcccgtacgc 3960
acaatcctta caagctttca tcaaccttga ccaacattta tacaggttcc agactccacg 4020
aagccggatg tgcaccctca tatcatgtgg tgcgagggga tattgccacg gccaccgaag 4080
gagtgattat aaatgctgct aacagcaaag gacaacctgg cggaggggtg tgcggagcgc 4140
tgtataagaa attcccggaa agcttcgatt tacagccgat cgaagtagga aaagcgcgac 4200
tggtcaaagg tgcagctaaa catatcattc atgccgtagg accaaacttc aacaaagttt 4260
cggaggttga aggtgacaaa cagttggcag aggcttatga gtccatcgct aagattgtca 4320
acgataacaa ttacaagtca gtagcgattc cactgttgtc caccggcatc ttttccggga 4380
acaaagatcg actaacccaa tcattgaacc atttgctgac agctttagac accactgatg 4440
cagatgtagc catatactgc agggacaaga aatgggaaat gactctcaag gaagcagtgg 4500
ctaggagaga agcagtggag gagatatgca tatccgacga ctcttcagtg acagaacctg 4560
atgcagagct ggtgagggtg catccgaaga gttctttggc tggaaggaag ggctacagca 4620
caagcgatgg caaaactttc tcatatttgg aagggaccaa gtttcaccag gcggccaagg 4680
atatagcaga aattaatgcc atgtggcccg ttgcaacgga ggccaatgag caggtatgca 4740
tgtatatcct cggagaaagc atgagcagta ttaggtcgaa atgccccgtc gaagagtcgg 4800
aagcctccac accacctagc acgctgcctt gcttgtgcat ccatgccatg actccagaaa 4860
gagtacagcg cctaaaagcc tcacgtccag aacaaattac tgtgtgctca tcctttccat 4920
tgccgaagta tagaatcact ggtgtgcaga agatccaatg ctcccagcct atattgttct 4980
caccgaaagt gcctgcgtat attcatccaa ggaagtatct cgtggaaaca ccaccggtag 5040
acgagactcc ggagccatcg gcagagaacc aatccacaga ggggacacct gaacaaccac 5100
cacttataac cgaggatgag accaggacta gaacgcctga gccgatcatc atcgaagagg 5160
aagaagagga tagcataagt ttgctgtcag atggcccgac ccaccaggtg ctgcaagtcg 5220
aggcagacat tcacgggccg ccctctgtat ctagctcatc ctggtccatt cctcatgcat 5280
ccgactttga tgtggacagt ttatccatac ttgacaccct ggagggagct agcgtgacca 5340
gcggggcaac gtcagccgag actaactctt acttcgcaaa gagtatggag tttctggcgc 5400
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ttacaagaga ggagtttgag gcgttcgtag cacaacaaca atgacggttt gatgcgggtg 5700
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cggtgctatc cgaagtggtg ttggagagga ccgaattgga gatttcgtat gccccgcgcc 5820
tcgaccaaga aaaagaagaa ttactacgca agaaattaca gttaaatccc acacctgcta 5880
acagaagcag ataccagtcc aggaaggtgg agaacatgaa agccataaca gctagacgta 5940
ttctgcaagg cctagggcat tatttgaagg cagaaggaaa agtggagtgc taccgaaccc 6000
tgcatcctgt tcctttgtat tcatctagtg tgaaccgtgc cttttcaagc cccaaggtcg 6060
cagtggaagc ctgtaacgcc atgttgaaag agaactttcc gactgtggct tcttactgta 6120
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ccacaatacg atcggcagtg ccttcagcga tccagaacac gctccagaac gtcctggcag 6300
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ttaaagaaaa ccccatcagg cttactgaag aaaacgtggt aaattacatt accaaattaa 6480
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taccaatgga caggtttgta atggacttaa agagagacgt gaaagtgact ccaggaacaa 6600
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cgtatctgtg cggaatccac cgagagctgg ttaggagatt aaatgcggtc ctgcttccga 6720
acattcatac actgtttgat atgtcggctg aagactttga cgctattata gccgagcact 6780
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acgccatggc tctgaccgcg ttaatgattc tggaagactt aggtgtggac gcagagctgt 6900
tgacgctgat tgaggcggct ttcggcgaaa tttcatcaat acatttgccc actaaaacta 6960
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tcattaacat tgtaatcgca agcagagtgt tgagagaacg gctaaccgga tcaccatgtg 7080
cagcattcat tggagatgac aatatcgtga aaggagtcaa atcggacaaa ttaatggcag 7140
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agccacaagc tacgcaggcg gcggaggaag cggaggcgga ggtagtaaat ttctgacaac 8460
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ggataagaat cgttgggaag atccaggcaa gcaactctat aatgttgagg ctacctctta 8640
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agaactcgcg gcgattggca tgccgcctta aaatttttat tttatttttc ttttcttttc 9300
cgaatcggat tttgttttta atatttcaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 9360
aaaaaaatag gg 9372
<210> 8
<211> 419
<212> PRT
<213> Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus
<400> 8
Met Ser Asp Asn Gly Pro Gln Asn Gln Arg Asn Ala Pro Arg Ile Thr
1 5 10 15
Phe Gly Gly Pro Ser Asp Ser Thr Gly Ser Asn Gln Asn Gly Glu Arg
20 25 30
Ser Gly Ala Arg Ser Lys Gln Arg Arg Pro Gln Gly Leu Pro Asn Asn
35 40 45
Thr Ala Ser Trp Phe Thr Ala Leu Thr Gln His Gly Lys Glu Asp Leu
50 55 60
Lys Phe Pro Arg Gly Gln Gly Val Pro Ile Asn Thr Asn Ser Ser Pro
65 70 75 80
Asp Asp Gln Ile Gly Tyr Tyr Arg Arg Ala Thr Arg Arg Ile Arg Gly
85 90 95
Gly Asp Gly Lys Met Lys Asp Leu Ser Pro Arg Trp Tyr Phe Tyr Tyr
100 105 110
Leu Gly Thr Gly Pro Glu Ala Gly Leu Pro Tyr Gly Ala Asn Lys Asp
115 120 125
Gly Ile Ile Trp Val Ala Thr Glu Gly Ala Leu Asn Thr Pro Lys Asp
130 135 140
His Ile Gly Thr Arg Asn Pro Ala Asn Asn Ala Ala Ile Val Leu Gln
145 150 155 160
Leu Pro Gln Gly Thr Thr Leu Pro Lys Gly Phe Tyr Ala Glu Gly Ser
165 170 175
Arg Gly Gly Ser Gln Ala Ser Ser Arg Ser Ser Ser Arg Ser Arg Asn
180 185 190
Ser Ser Arg Asn Ser Thr Pro Gly Ser Ser Arg Gly Thr Ser Pro Ala
195 200 205
Arg Met Ala Gly Asn Gly Gly Asp Ala Ala Leu Ala Leu Leu Leu Leu
210 215 220
Asp Arg Leu Asn Gln Leu Glu Ser Lys Met Ser Gly Lys Gly Gln Gln
225 230 235 240
Gln Gln Gly Gln Thr Val Thr Lys Lys Ser Ala Ala Glu Ala Ser Lys
245 250 255
Lys Pro Arg Gln Lys Arg Thr Ala Thr Lys Ala Tyr Asn Val Thr Gln
260 265 270
Ala Phe Gly Arg Arg Gly Pro Glu Gln Thr Gln Gly Asn Phe Gly Asp
275 280 285
Gln Glu Leu Ile Arg Gln Gly Thr Asp Tyr Lys His Trp Pro Gln Ile
290 295 300
Ala Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala Phe Phe Gly Met Ser Arg Ile
305 310 315 320
Gly Met Glu Val Thr Pro Ser Gly Thr Trp Leu Thr Tyr Thr Gly Ala
325 330 335
Ile Lys Leu Asp Asp Lys Asp Pro Asn Phe Lys Asp Gln Val Ile Leu
340 345 350
Leu Asn Lys His Ile Asp Ala Tyr Lys Thr Phe Pro Pro Thr Glu Pro
355 360 365
Lys Lys Asp Lys Lys Lys Lys Ala Asp Glu Thr Gln Ala Leu Pro Gln
370 375 380
Arg Gln Lys Lys Gln Gln Thr Val Thr Leu Leu Pro Ala Ala Asp Leu
385 390 395 400
Asp Asp Phe Ser Lys Gln Leu Gln Gln Ser Met Ser Ser Ala Asp Ser
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Thr Gln Ala
<210> 9
<211> 222
<212> PRT
<213> Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus
<400> 9
Met Ala Asp Ser Asn Gly Thr Ile Thr Val Glu Glu Leu Lys Lys Leu
1 5 10 15
Leu Glu Gln Trp Asn Leu Val Ile Gly Phe Leu Phe Leu Thr Trp Ile
20 25 30
Cys Leu Leu Gln Phe Ala Tyr Ala Asn Arg Asn Arg Phe Leu Tyr Ile
35 40 45
Ile Lys Leu Ile Phe Leu Trp Leu Leu Trp Pro Val Thr Leu Ala Cys
50 55 60
Phe Val Leu Ala Ala Val Tyr Arg Ile Asn Trp Ile Thr Gly Gly Ile
65 70 75 80
Ala Ile Ala Met Ala Cys Leu Val Gly Leu Met Trp Leu Ser Tyr Phe
85 90 95
Ile Ala Ser Phe Arg Leu Phe Ala Arg Thr Arg Ser Met Trp Ser Phe
100 105 110
Asn Pro Glu Thr Asn Ile Leu Leu Asn Val Pro Leu His Gly Thr Ile
115 120 125
Leu Thr Arg Pro Leu Leu Glu Ser Glu Leu Val Ile Gly Ala Val Ile
130 135 140
Leu Arg Gly His Leu Arg Ile Ala Gly His His Leu Gly Arg Cys Asp
145 150 155 160
Ile Lys Asp Leu Pro Lys Glu Ile Thr Val Ala Thr Ser Arg Thr Leu
165 170 175
Ser Tyr Tyr Lys Leu Gly Ala Ser Gln Arg Val Ala Gly Asp Ser Gly
180 185 190
Phe Ala Ala Tyr Ser Arg Tyr Arg Ile Gly Asn Tyr Lys Leu Asn Thr
195 200 205
Asp His Ser Ser Ser Ser Asp Asn Ile Ala Leu Leu Val Gln
210 215 220
<210> 10
<211> 7950
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA equivalent of RNA replicon without antigen ORF
<400> 10
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ttgacatcga ggaagacagc ccattcctca gagctttgca gcggagcttc ccgcagtttg 120
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ccattcttag aaagaagtat ttgaaaccat ccaacaatgt tctattctct gttggctcga 780
ccatctacca cgagaagagg gacttactga ggagctggca cctgccgtct gtatttcact 840
tacgtggcaa gcaaaattac acatgtcggt gtgagactat agttagttgc gacgggtacg 900
tcgttaaaag aatagctatc agtccaggcc tgtatgggaa gccttcaggc tatgctgcta 960
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tggcaacaga tgtcagtgcg gacgacgcgc aaaaactgct ggttgggctc aaccagcgta 1140
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tagtggccca ggcatttgct aggtgggcaa aggaatataa ggaagatcaa gaagatgaaa 1260
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caagaatcag gaaaatgtta gaggagcaca aggagccgtc acctctcatt accgccgagg 1500
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taacacactc tggccgaaaa gggcgttatg ccgtggaacc ataccatggt aaagtagtgg 1860
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ggctcacagg cgagctggtg gatcctccct tccatgaatt cgcctacgag agtctgagaa 2160
cacgaccagc cgctccttac caagtaccaa ccataggggt gtatggcgtg ccaggatcag 2220
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taaaaacact gactgccaag taccctggga atttcactgc cacgatagag gagtggcaag 3000
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tagacatgac cactgaacaa tggaacactg tggattattt tgaaacggac aaagctcact 3180
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cgtcgcctaa catgtacggg ctgaataaag aagtggtccg tcagctctct cgcaggtacc 3360
cacaactgcc tcgggcagtt gccactggaa gagtctatga catgaacact ggtacactgc 3420
gcaattatga tccgcgcata aacctagtac ctgtaaacag aagactgcct catgctttag 3480
tcctccacca taatgaacac ccacagagtg acttttcttc attcgtcagc aaattgaagg 3540
gcagaactgt cctggtggtc ggggaaaagt tgtccgtccc aggcaaaatg gttgactggt 3600
tgtcagaccg gcctgaggct accttcagag ctcggctgga tttaggcatc ccaggtgatg 3660
tgcccaaata tgacataata tttgttaatg tgaggacccc atataaatac catcactatc 3720
agcagtgtga agaccatgcc attaagctta gcatgttgac caagaaagct tgtctgcatc 3780
tgaatcccgg cggaacctgt gtcagcatag gttatggtta cgctgacagg gccagcgaaa 3840
gcatcattgg tgctatagcg cggctgttca agttttcccg ggtatgcaaa ccgaaatcct 3900
cacttgaaga gacggaagtt ctgtttgtat tcattgggta cgatcgcaag gcccgtacgc 3960
acaatcctta caagctttca tcaaccttga ccaacattta tacaggttcc agactccacg 4020
aagccggatg tgcaccctca tatcatgtgg tgcgagggga tattgccacg gccaccgaag 4080
gagtgattat aaatgctgct aacagcaaag gacaacctgg cggaggggtg tgcggagcgc 4140
tgtataagaa attcccggaa agcttcgatt tacagccgat cgaagtagga aaagcgcgac 4200
tggtcaaagg tgcagctaaa catatcattc atgccgtagg accaaacttc aacaaagttt 4260
cggaggttga aggtgacaaa cagttggcag aggcttatga gtccatcgct aagattgtca 4320
acgataacaa ttacaagtca gtagcgattc cactgttgtc caccggcatc ttttccggga 4380
acaaagatcg actaacccaa tcattgaacc atttgctgac agctttagac accactgatg 4440
cagatgtagc catatactgc agggacaaga aatgggaaat gactctcaag gaagcagtgg 4500
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aagcctccac accacctagc acgctgcctt gcttgtgcat ccatgccatg actccagaaa 4860
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tgccgaagta tagaatcact ggtgtgcaga agatccaatg ctcccagcct atattgttct 4980
caccgaaagt gcctgcgtat attcatccaa ggaagtatct cgtggaaaca ccaccggtag 5040
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cacttataac cgaggatgag accaggacta gaacgcctga gccgatcatc atcgaagagg 5160
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ccgactttga tgtggacagt ttatccatac ttgacaccct ggagggagct agcgtgacca 5340
gcggggcaac gtcagccgag actaactctt acttcgcaaa gagtatggag tttctggcgc 5400
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gaacaccgtc acttgcaccc agcagggcct gctcgagaac cagcctagtt tccaccccgc 5520
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tgcatcctgt tcctttgtat tcatctagtg tgaaccgtgc cttttcaagc cccaaggtcg 6060
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acattcatac actgtttgat atgtcggctg aagactttga cgctattata gccgagcact 6780
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ggccaccggc gcgcctatgt tacgtgcaaa ggtgattgtc accccccgaa agaccatatt 7620
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gctactattg tggccatgta cgtgctgacc aaccagaaac ataattgaat acagcagcaa 7800
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tatttttctt ttcttttccg aatcggattt tgtttttaat atttcaaaaa aaaaaaaaaa 7920
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaataggg 7950
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<211> 535
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nonstructural protein 1
<400> 11
Met Glu Lys Val His Val Asp Ile Glu Glu Asp Ser Pro Phe Leu Arg
1 5 10 15
Ala Leu Gln Arg Ser Phe Pro Gln Phe Glu Val Glu Ala Lys Gln Val
20 25 30
Thr Asp Asn Asp His Ala Asn Ala Arg Ala Phe Ser His Leu Ala Ser
35 40 45
Lys Leu Ile Glu Thr Glu Val Asp Pro Ser Asp Thr Ile Leu Asp Ile
50 55 60
Gly Ser Ala Pro Ala Arg Arg Met Tyr Ser Lys His Lys Tyr His Cys
65 70 75 80
Ile Cys Pro Met Arg Cys Ala Glu Asp Pro Asp Arg Leu Tyr Lys Tyr
85 90 95
Ala Thr Lys Leu Lys Lys Asn Cys Lys Glu Ile Thr Asp Lys Glu Leu
100 105 110
Asp Lys Lys Met Lys Glu Leu Ala Ala Val Met Ser Asp Pro Asp Leu
115 120 125
Glu Thr Glu Thr Met Cys Leu His Asp Asp Glu Ser Cys Arg Tyr Glu
130 135 140
Gly Gln Val Ala Val Tyr Gln Asp Val Tyr Ala Val Asp Gly Pro Thr
145 150 155 160
Ser Leu Tyr His Gln Ala Asn Lys Gly Val Arg Val Ala Tyr Trp Ile
165 170 175
Gly Phe Asp Thr Thr Pro Phe Met Phe Lys Asn Leu Ala Gly Ala Tyr
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Asn Ile Gly Leu Cys Ser Ser Asp Val Met Glu Arg Ser Arg Arg Gly
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Met Ser Ile Leu Arg Lys Lys Tyr Leu Lys Pro Ser Asn Asn Val Leu
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Phe Ser Val Gly Ser Thr Ile Tyr His Glu Lys Arg Asp Leu Leu Arg
245 250 255
Ser Trp His Leu Pro Ser Val Phe His Leu Arg Gly Lys Gln Asn Tyr
260 265 270
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275 280 285
Arg Ile Ala Ile Ser Pro Gly Leu Tyr Gly Lys Pro Ser Gly Tyr Ala
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Ala Thr Met His Arg Glu Gly Phe Leu Cys Cys Lys Val Thr Asp Thr
305 310 315 320
Leu Asn Gly Glu Arg Val Ser Phe Pro Val Cys Thr Tyr Val Pro Ala
325 330 335
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340 345 350
Asp Asp Ala Gln Lys Leu Leu Val Gly Leu Asn Gln Arg Ile Val Val
355 360 365
Asn Gly Arg Thr Gln Arg Asn Thr Asn Thr Met Lys Asn Tyr Leu Leu
370 375 380
Pro Val Val Ala Gln Ala Phe Ala Arg Trp Ala Lys Glu Tyr Lys Glu
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Asp Gln Glu Asp Glu Arg Pro Leu Gly Leu Arg Asp Arg Gln Leu Val
405 410 415
Met Gly Cys Cys Trp Ala Phe Arg Arg His Lys Ile Thr Ser Ile Tyr
420 425 430
Lys Arg Pro Asp Thr Gln Thr Ile Ile Lys Val Asn Ser Asp Phe His
435 440 445
Ser Phe Val Leu Pro Arg Ile Gly Ser Asn Thr Leu Glu Ile Gly Leu
450 455 460
Arg Thr Arg Ile Arg Lys Met Leu Glu Glu His Lys Glu Pro Ser Pro
465 470 475 480
Leu Ile Thr Ala Glu Asp Val Gln Glu Ala Lys Cys Ala Ala Asp Glu
485 490 495
Ala Lys Glu Val Arg Glu Ala Glu Glu Leu Arg Ala Ala Leu Pro Pro
500 505 510
Leu Ala Ala Asp Val Glu Glu Pro Thr Leu Glu Ala Asp Val Asp Leu
515 520 525
Met Leu Gln Glu Ala Gly Ala
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<211> 794
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nonstructural protein 2
<400> 12
Gly Ser Val Glu Thr Pro Arg Gly Leu Ile Lys Val Thr Ser Tyr Asp
1 5 10 15
Gly Glu Asp Lys Ile Gly Ser Tyr Ala Val Leu Ser Pro Gln Ala Val
20 25 30
Leu Lys Ser Glu Lys Leu Ser Cys Ile His Pro Leu Ala Glu Gln Val
35 40 45
Ile Val Ile Thr His Ser Gly Arg Lys Gly Arg Tyr Ala Val Glu Pro
50 55 60
Tyr His Gly Lys Val Val Val Pro Glu Gly His Ala Ile Pro Val Gln
65 70 75 80
Asp Phe Gln Ala Leu Ser Glu Ser Ala Thr Ile Val Tyr Asn Glu Arg
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Glu Phe Val Asn Arg Tyr Leu His His Ile Ala Thr His Gly Gly Ala
100 105 110
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Asp Gly Glu Tyr Leu Tyr Asp Ile Asp Arg Lys Gln Cys Val Lys Lys
130 135 140
Glu Leu Val Thr Gly Leu Gly Leu Thr Gly Glu Leu Val Asp Pro Pro
145 150 155 160
Phe His Glu Phe Ala Tyr Glu Ser Leu Arg Thr Arg Pro Ala Ala Pro
165 170 175
Tyr Gln Val Pro Thr Ile Gly Val Tyr Gly Val Pro Gly Ser Gly Lys
180 185 190
Ser Gly Ile Ile Lys Ser Ala Val Thr Lys Lys Asp Leu Val Val Ser
195 200 205
Ala Lys Lys Glu Asn Cys Ala Glu Ile Ile Arg Asp Val Lys Lys Met
210 215 220
Lys Gly Leu Asp Val Asn Ala Arg Thr Val Asp Ser Val Leu Leu Asn
225 230 235 240
Gly Cys Lys His Pro Val Glu Thr Leu Tyr Ile Asp Glu Ala Phe Ala
245 250 255
Cys His Ala Gly Thr Leu Arg Ala Leu Ile Ala Ile Ile Arg Pro Lys
260 265 270
Lys Ala Val Leu Cys Gly Asp Pro Lys Gln Cys Gly Phe Phe Asn Met
275 280 285
Met Cys Leu Lys Val His Phe Asn His Glu Ile Cys Thr Gln Val Phe
290 295 300
His Lys Ser Ile Ser Arg Arg Cys Thr Lys Ser Val Thr Ser Val Val
305 310 315 320
Ser Thr Leu Phe Tyr Asp Lys Lys Met Arg Thr Thr Asn Pro Lys Glu
325 330 335
Thr Lys Ile Val Ile Asp Thr Thr Gly Ser Thr Lys Pro Lys Gln Asp
340 345 350
Asp Leu Ile Leu Thr Cys Phe Arg Gly Trp Val Lys Gln Leu Gln Ile
355 360 365
Asp Tyr Lys Gly Asn Glu Ile Met Thr Ala Ala Ala Ser Gln Gly Leu
370 375 380
Thr Arg Lys Gly Val Tyr Ala Val Arg Tyr Lys Val Asn Glu Asn Pro
385 390 395 400
Leu Tyr Ala Pro Thr Ser Glu His Val Asn Val Leu Leu Thr Arg Thr
405 410 415
Glu Asp Arg Ile Val Trp Lys Thr Leu Ala Gly Asp Pro Trp Ile Lys
420 425 430
Thr Leu Thr Ala Lys Tyr Pro Gly Asn Phe Thr Ala Thr Ile Glu Glu
435 440 445
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450 455 460
Asp Pro Thr Asp Val Phe Gln Asn Lys Ala Asn Val Cys Trp Ala Lys
465 470 475 480
Ala Leu Val Pro Val Leu Lys Thr Ala Gly Ile Asp Met Thr Thr Glu
485 490 495
Gln Trp Asn Thr Val Asp Tyr Phe Glu Thr Asp Lys Ala His Ser Ala
500 505 510
Glu Ile Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Arg Phe Phe Gly Leu Asp Leu
515 520 525
Asp Ser Gly Leu Phe Ser Ala Pro Thr Val Pro Leu Ser Ile Arg Asn
530 535 540
Asn His Trp Asp Asn Ser Pro Ser Pro Asn Met Tyr Gly Leu Asn Lys
545 550 555 560
Glu Val Val Arg Gln Leu Ser Arg Arg Tyr Pro Gln Leu Pro Arg Ala
565 570 575
Val Ala Thr Gly Arg Val Tyr Asp Met Asn Thr Gly Thr Leu Arg Asn
580 585 590
Tyr Asp Pro Arg Ile Asn Leu Val Pro Val Asn Arg Arg Leu Pro His
595 600 605
Ala Leu Val Leu His His Asn Glu His Pro Gln Ser Asp Phe Ser Ser
610 615 620
Phe Val Ser Lys Leu Lys Gly Arg Thr Val Leu Val Val Gly Glu Lys
625 630 635 640
Leu Ser Val Pro Gly Lys Met Val Asp Trp Leu Ser Asp Arg Pro Glu
645 650 655
Ala Thr Phe Arg Ala Arg Leu Asp Leu Gly Ile Pro Gly Asp Val Pro
660 665 670
Lys Tyr Asp Ile Ile Phe Val Asn Val Arg Thr Pro Tyr Lys Tyr His
675 680 685
His Tyr Gln Gln Cys Glu Asp His Ala Ile Lys Leu Ser Met Leu Thr
690 695 700
Lys Lys Ala Cys Leu His Leu Asn Pro Gly Gly Thr Cys Val Ser Ile
705 710 715 720
Gly Tyr Gly Tyr Ala Asp Arg Ala Ser Glu Ser Ile Ile Gly Ala Ile
725 730 735
Ala Arg Gln Phe Lys Phe Ser Arg Val Cys Lys Pro Lys Ser Ser Leu
740 745 750
Glu Glu Thr Glu Val Leu Phe Val Phe Ile Gly Tyr Asp Arg Lys Ala
755 760 765
Arg Thr His Asn Pro Tyr Lys Leu Ser Ser Thr Leu Thr Asn Ile Tyr
770 775 780
Thr Gly Ser Arg Leu His Glu Ala Gly Cys
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<211> 550
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> nonstructural protein 3
<400> 13
Ala Pro Ser Tyr His Val Val Arg Gly Asp Ile Ala Thr Ala Thr Glu
1 5 10 15
Gly Val Ile Ile Asn Ala Ala Asn Ser Lys Gly Gln Pro Gly Gly Gly
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Val Cys Gly Ala Leu Tyr Lys Lys Phe Pro Glu Ser Phe Asp Leu Gln
35 40 45
Pro Ile Glu Val Gly Lys Ala Arg Leu Val Lys Gly Ala Ala Lys His
50 55 60
Ile Ile His Ala Val Gly Pro Asn Phe Asn Lys Val Ser Glu Val Glu
65 70 75 80
Gly Asp Lys Gln Leu Ala Glu Ala Tyr Glu Ser Ile Ala Lys Ile Val
85 90 95
Asn Asp Asn Asn Tyr Lys Ser Val Ala Ile Pro Leu Leu Ser Thr Gly
100 105 110
Ile Phe Ser Gly Asn Lys Asp Arg Leu Thr Gln Ser Leu Asn His Leu
115 120 125
Leu Thr Ala Leu Asp Thr Thr Asp Ala Asp Val Ala Ile Tyr Cys Arg
130 135 140
Asp Lys Lys Trp Glu Met Thr Leu Lys Glu Ala Val Ala Arg Arg Glu
145 150 155 160
Ala Val Glu Glu Ile Cys Ile Ser Asp Asp Ser Ser Val Thr Glu Pro
165 170 175
Asp Ala Glu Leu Val Arg Val His Pro Lys Ser Ser Leu Ala Gly Arg
180 185 190
Lys Gly Tyr Ser Thr Ser Asp Gly Lys Thr Phe Ser Tyr Leu Glu Gly
195 200 205
Thr Lys Phe His Gln Ala Ala Lys Asp Ile Ala Glu Ile Asn Ala Met
210 215 220
Trp Pro Val Ala Thr Glu Ala Asn Glu Gln Val Cys Met Tyr Ile Leu
225 230 235 240
Gly Glu Ser Met Ser Ser Ile Arg Ser Lys Cys Pro Val Glu Glu Ser
245 250 255
Glu Ala Ser Thr Pro Pro Ser Thr Leu Pro Cys Leu Cys Ile His Ala
260 265 270
Met Thr Pro Glu Arg Val Gln Arg Leu Lys Ala Ser Arg Pro Glu Gln
275 280 285
Ile Thr Val Cys Ser Ser Phe Pro Leu Pro Lys Tyr Arg Ile Thr Gly
290 295 300
Val Gln Lys Ile Gln Cys Ser Gln Pro Ile Leu Phe Ser Pro Lys Val
305 310 315 320
Pro Ala Tyr Ile His Pro Arg Lys Tyr Leu Val Glu Thr Pro Pro Val
325 330 335
Asp Glu Thr Pro Glu Pro Ser Ala Glu Asn Gln Ser Thr Glu Gly Thr
340 345 350
Pro Glu Gln Pro Pro Leu Ile Thr Glu Asp Glu Thr Arg Thr Arg Thr
355 360 365
Pro Glu Pro Ile Ile Ile Glu Glu Glu Glu Glu Asp Ser Ile Ser Leu
370 375 380
Leu Ser Asp Gly Pro Thr His Gln Val Leu Gln Val Glu Ala Asp Ile
385 390 395 400
His Gly Pro Pro Ser Val Ser Ser Ser Ser Trp Ser Ile Pro His Ala
405 410 415
Ser Asp Phe Asp Val Asp Ser Leu Ser Ile Leu Asp Thr Leu Glu Gly
420 425 430
Ala Ser Val Thr Ser Gly Ala Thr Ser Ala Glu Thr Asn Ser Tyr Phe
435 440 445
Ala Lys Ser Met Glu Phe Leu Ala Arg Pro Val Pro Ala Pro Arg Thr
450 455 460
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465 470 475 480
Leu Ala Pro Ser Arg Ala Cys Ser Arg Thr Ser Leu Val Ser Thr Pro
485 490 495
Pro Gly Val Asn Arg Val Ile Thr Arg Glu Glu Leu Glu Ala Leu Thr
500 505 510
Pro Ser Arg Thr Pro Ser Arg Ser Val Ser Arg Thr Ser Leu Val Ser
515 520 525
Asn Pro Pro Gly Val Asn Arg Val Ile Thr Arg Glu Glu Phe Glu Ala
530 535 540
Phe Val Ala Gln Gln Gln
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<211> 607
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nonstructural protein 4
<400> 14
Tyr Ile Phe Ser Ser Asp Thr Gly Gln Gly His Leu Gln Gln Lys Ser
1 5 10 15
Val Arg Gln Thr Val Leu Ser Glu Val Val Leu Glu Arg Thr Glu Leu
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Glu Ile Ser Tyr Ala Pro Arg Leu Asp Gln Glu Lys Glu Glu Leu Leu
35 40 45
Arg Lys Lys Leu Gln Leu Asn Pro Thr Pro Ala Asn Arg Ser Arg Tyr
50 55 60
Gln Ser Arg Lys Val Glu Asn Met Lys Ala Ile Thr Ala Arg Arg Ile
65 70 75 80
Leu Gln Gly Leu Gly His Tyr Leu Lys Ala Glu Gly Lys Val Glu Cys
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Tyr Arg Thr Leu His Pro Val Pro Leu Tyr Ser Ser Ser Val Asn Arg
100 105 110
Ala Phe Ser Ser Pro Lys Val Ala Val Glu Ala Cys Asn Ala Met Leu
115 120 125
Lys Glu Asn Phe Pro Thr Val Ala Ser Tyr Cys Ile Ile Pro Glu Tyr
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Asp Ala Tyr Leu Asp Met Val Asp Gly Ala Ser Cys Cys Leu Asp Thr
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Ala Ser Phe Cys Pro Ala Lys Leu Arg Ser Phe Pro Lys Lys His Ser
165 170 175
Tyr Leu Glu Pro Thr Ile Arg Ser Ala Val Pro Ser Ala Ile Gln Asn
180 185 190
Thr Leu Gln Asn Val Leu Ala Ala Ala Thr Lys Arg Asn Cys Asn Val
195 200 205
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Glu Cys Phe Lys Lys Tyr Ala Cys Asn Asn Glu Tyr Trp Glu Thr Phe
225 230 235 240
Lys Glu Asn Pro Ile Arg Leu Thr Glu Glu Asn Val Val Asn Tyr Ile
245 250 255
Thr Lys Leu Lys Gly Pro Lys Ala Ala Ala Leu Phe Ala Lys Thr His
260 265 270
Asn Leu Asn Met Leu Gln Asp Ile Pro Met Asp Arg Phe Val Met Asp
275 280 285
Leu Lys Arg Asp Val Lys Val Thr Pro Gly Thr Lys His Thr Glu Glu
290 295 300
Arg Pro Lys Val Gln Val Ile Gln Ala Ala Asp Pro Leu Ala Thr Ala
305 310 315 320
Tyr Leu Cys Gly Ile His Arg Glu Leu Val Arg Arg Leu Asn Ala Val
325 330 335
Leu Leu Pro Asn Ile His Thr Leu Phe Asp Met Ser Ala Glu Asp Phe
340 345 350
Asp Ala Ile Ile Ala Glu His Phe Gln Pro Gly Asp Cys Val Leu Glu
355 360 365
Thr Asp Ile Ala Ser Phe Asp Lys Ser Glu Asp Asp Ala Met Ala Leu
370 375 380
Thr Ala Leu Met Ile Leu Glu Asp Leu Gly Val Asp Ala Glu Leu Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ile Glu Ala Ala Phe Gly Glu Ile Ser Ser Ile His Leu Pro
405 410 415
Thr Lys Thr Lys Phe Lys Phe Gly Ala Met Met Lys Ser Gly Met Phe
420 425 430
Leu Thr Leu Phe Val Asn Thr Val Ile Asn Ile Val Ile Ala Ser Arg
435 440 445
Val Leu Arg Glu Arg Leu Thr Gly Ser Pro Cys Ala Ala Phe Ile Gly
450 455 460
Asp Asp Asn Ile Val Lys Gly Val Lys Ser Asp Lys Leu Met Ala Asp
465 470 475 480
Arg Cys Ala Thr Trp Leu Asn Met Glu Val Lys Ile Ile Asp Ala Val
485 490 495
Val Gly Glu Lys Ala Pro Tyr Phe Cys Gly Gly Phe Ile Leu Cys Asp
500 505 510
Ser Val Thr Gly Thr Ala Cys Arg Val Ala Asp Pro Leu Lys Arg Leu
515 520 525
Phe Lys Leu Gly Lys Pro Leu Ala Ala Asp Asp Glu His Asp Asp Asp
530 535 540
Arg Arg Arg Ala Leu His Glu Glu Ser Thr Arg Trp Asn Arg Val Gly
545 550 555 560
Ile Leu Ser Glu Leu Cys Lys Ala Val Glu Ser Arg Tyr Glu Thr Val
565 570 575
Gly Thr Ser Ile Ile Val Met Ala Met Thr Thr Leu Ala Ser Ser Val
580 585 590
Lys Ser Phe Ser Tyr Leu Arg Gly Ala Pro Ile Thr Leu Tyr Gly
595 600 605
<210> 15
<211> 794
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nonstructural protein 2 with Q739L mutation
<400> 15
Gly Ser Val Glu Thr Pro Arg Gly Leu Ile Lys Val Thr Ser Tyr Asp
1 5 10 15
Gly Glu Asp Lys Ile Gly Ser Tyr Ala Val Leu Ser Pro Gln Ala Val
20 25 30
Leu Lys Ser Glu Lys Leu Ser Cys Ile His Pro Leu Ala Glu Gln Val
35 40 45
Ile Val Ile Thr His Ser Gly Arg Lys Gly Arg Tyr Ala Val Glu Pro
50 55 60
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65 70 75 80
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Glu Leu Val Thr Gly Leu Gly Leu Thr Gly Glu Leu Val Asp Pro Pro
145 150 155 160
Phe His Glu Phe Ala Tyr Glu Ser Leu Arg Thr Arg Pro Ala Ala Pro
165 170 175
Tyr Gln Val Pro Thr Ile Gly Val Tyr Gly Val Pro Gly Ser Gly Lys
180 185 190
Ser Gly Ile Ile Lys Ser Ala Val Thr Lys Lys Asp Leu Val Val Ser
195 200 205
Ala Lys Lys Glu Asn Cys Ala Glu Ile Ile Arg Asp Val Lys Lys Met
210 215 220
Lys Gly Leu Asp Val Asn Ala Arg Thr Val Asp Ser Val Leu Leu Asn
225 230 235 240
Gly Cys Lys His Pro Val Glu Thr Leu Tyr Ile Asp Glu Ala Phe Ala
245 250 255
Cys His Ala Gly Thr Leu Arg Ala Leu Ile Ala Ile Ile Arg Pro Lys
260 265 270
Lys Ala Val Leu Cys Gly Asp Pro Lys Gln Cys Gly Phe Phe Asn Met
275 280 285
Met Cys Leu Lys Val His Phe Asn His Glu Ile Cys Thr Gln Val Phe
290 295 300
His Lys Ser Ile Ser Arg Arg Cys Thr Lys Ser Val Thr Ser Val Val
305 310 315 320
Ser Thr Leu Phe Tyr Asp Lys Lys Met Arg Thr Thr Asn Pro Lys Glu
325 330 335
Thr Lys Ile Val Ile Asp Thr Thr Gly Ser Thr Lys Pro Lys Gln Asp
340 345 350
Asp Leu Ile Leu Thr Cys Phe Arg Gly Trp Val Lys Gln Leu Gln Ile
355 360 365
Asp Tyr Lys Gly Asn Glu Ile Met Thr Ala Ala Ala Ser Gln Gly Leu
370 375 380
Thr Arg Lys Gly Val Tyr Ala Val Arg Tyr Lys Val Asn Glu Asn Pro
385 390 395 400
Leu Tyr Ala Pro Thr Ser Glu His Val Asn Val Leu Leu Thr Arg Thr
405 410 415
Glu Asp Arg Ile Val Trp Lys Thr Leu Ala Gly Asp Pro Trp Ile Lys
420 425 430
Thr Leu Thr Ala Lys Tyr Pro Gly Asn Phe Thr Ala Thr Ile Glu Glu
435 440 445
Trp Gln Ala Glu His Asp Ala Ile Met Arg His Ile Leu Glu Arg Pro
450 455 460
Asp Pro Thr Asp Val Phe Gln Asn Lys Ala Asn Val Cys Trp Ala Lys
465 470 475 480
Ala Leu Val Pro Val Leu Lys Thr Ala Gly Ile Asp Met Thr Thr Glu
485 490 495
Gln Trp Asn Thr Val Asp Tyr Phe Glu Thr Asp Lys Ala His Ser Ala
500 505 510
Glu Ile Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Arg Phe Phe Gly Leu Asp Leu
515 520 525
Asp Ser Gly Leu Phe Ser Ala Pro Thr Val Pro Leu Ser Ile Arg Asn
530 535 540
Asn His Trp Asp Asn Ser Pro Ser Pro Asn Met Tyr Gly Leu Asn Lys
545 550 555 560
Glu Val Val Arg Gln Leu Ser Arg Arg Tyr Pro Gln Leu Pro Arg Ala
565 570 575
Val Ala Thr Gly Arg Val Tyr Asp Met Asn Thr Gly Thr Leu Arg Asn
580 585 590
Tyr Asp Pro Arg Ile Asn Leu Val Pro Val Asn Arg Arg Leu Pro His
595 600 605
Ala Leu Val Leu His His Asn Glu His Pro Gln Ser Asp Phe Ser Ser
610 615 620
Phe Val Ser Lys Leu Lys Gly Arg Thr Val Leu Val Val Gly Glu Lys
625 630 635 640
Leu Ser Val Pro Gly Lys Met Val Asp Trp Leu Ser Asp Arg Pro Glu
645 650 655
Ala Thr Phe Arg Ala Arg Leu Asp Leu Gly Ile Pro Gly Asp Val Pro
660 665 670
Lys Tyr Asp Ile Ile Phe Val Asn Val Arg Thr Pro Tyr Lys Tyr His
675 680 685
His Tyr Gln Gln Cys Glu Asp His Ala Ile Lys Leu Ser Met Leu Thr
690 695 700
Lys Lys Ala Cys Leu His Leu Asn Pro Gly Gly Thr Cys Val Ser Ile
705 710 715 720
Gly Tyr Gly Tyr Ala Asp Arg Ala Ser Glu Ser Ile Ile Gly Ala Ile
725 730 735
Ala Arg Leu Phe Lys Phe Ser Arg Val Cys Lys Pro Lys Ser Ser Leu
740 745 750
Glu Glu Thr Glu Val Leu Phe Val Phe Ile Gly Tyr Asp Arg Lys Ala
755 760 765
Arg Thr His Asn Pro Tyr Lys Leu Ser Ser Thr Leu Thr Asn Ile Tyr
770 775 780
Thr Gly Ser Arg Leu His Glu Ala Gly Cys
785 790
<210> 16
<211> 1273
<212> PRT
<213> Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus
<400> 16
Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val
1 5 10 15
Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe
20 25 30
Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu
35 40 45
His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp
50 55 60
Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp
65 70 75 80
Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu
85 90 95
Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser
100 105 110
Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile
115 120 125
Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr
130 135 140
Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr
145 150 155 160
Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu
165 170 175
Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe
180 185 190
Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr
195 200 205
Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu
210 215 220
Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr
225 230 235 240
Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser
245 250 255
Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro
260 265 270
Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala
275 280 285
Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys
290 295 300
Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val
305 310 315 320
Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys
325 330 335
Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala
340 345 350
Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu
355 360 365
Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro
370 375 380
Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe
385 390 395 400
Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly
405 410 415
Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys
420 425 430
Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn
435 440 445
Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe
450 455 460
Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys
465 470 475 480
Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly
485 490 495
Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val
500 505 510
Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys
515 520 525
Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn
530 535 540
Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu
545 550 555 560
Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val
565 570 575
Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe
580 585 590
Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val
595 600 605
Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile
610 615 620
His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser
625 630 635 640
Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val
645 650 655
Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala
660 665 670
Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala
675 680 685
Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser
690 695 700
Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile
705 710 715 720
Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val
725 730 735
Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu
740 745 750
Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr
755 760 765
Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln
770 775 780
Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe
785 790 795 800
Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser
805 810 815
Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly
820 825 830
Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp
835 840 845
Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu
850 855 860
Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly
865 870 875 880
Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile
885 890 895
Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr
900 905 910
Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn
915 920 925
Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala
930 935 940
Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn
945 950 955 960
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val
965 970 975
Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln
980 985 990
Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val
995 1000 1005
Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
1010 1015 1020
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys
1025 1030 1035
Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro
1040 1045 1050
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val
1055 1060 1065
Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His
1070 1075 1080
Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn
1085 1090 1095
Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln
1100 1105 1110
Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val
1115 1120 1125
Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro
1130 1135 1140
Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn
1145 1150 1155
His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn
1160 1165 1170
Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu
1175 1180 1185
Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu
1190 1195 1200
Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr Ile Trp Leu
1205 1210 1215
Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val Thr Ile Met
1220 1225 1230
Leu Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys Gly Cys Cys
1235 1240 1245
Ser Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp Ser Glu Pro
1250 1255 1260
Val Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr
1265 1270
<210> 17
<211> 3822
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> DNA equivalent of SARS-CoV-2 Spike protein
<400> 17
atgttcgtgt tcctggtgct gctgcctctg gtgtccagcc agtgtgtgaa cctgaccacc 60
agaacacagc tgcctccagc ctacaccaac agctttacca gaggcgtgta ctaccccgac 120
aaggtgttca gatccagcgt gctgcactct acccaggacc tgttcctgcc tttcttcagc 180
aacgtgacct ggttccacgc catccacgtg tccggcacca atggcaccaa gagattcgac 240
aaccccgtgc tgcccttcaa cgacggggtg tactttgcca gcaccgagaa gtccaacatc 300
atcagaggct ggatcttcgg caccacactg gacagcaaga cccagagcct gctgatcgtg 360
aacaacgcca ccaacgtggt catcaaagtg tgcgagttcc agttctgcaa cgaccccttc 420
ctgggcgtct actaccacaa gaacaacaag agctggatgg aaagcgagtt ccgggtgtac 480
agcagcgcca acaactgcac cttcgagtac gtgtcccagc ctttcctgat ggacctggaa 540
ggcaagcagg gcaacttcaa gaacctgcgc gagttcgtgt ttaagaacat cgacggctac 600
ttcaagatct acagcaagca cacccctatc aacctcgtgc gggatctgcc tcagggcttc 660
tctgctctgg aacccctggt ggatctgccc atcggcatca acatcacccg gtttcagaca 720
ctgctggccc tgcacagaag ctacctgaca cctggcgata gcagcagcgg atggacagct 780
ggtgccgccg cttactatgt gggctacctg cagcctagaa ccttcctgct gaagtacaac 840
gagaacggca ccatcaccga cgccgtggat tgtgctctgg atcctctgag cgagacaaag 900
tgcaccctga agtccttcac cgtggaaaag ggcatctacc agaccagcaa cttccgggtg 960
cagcccaccg aatccatcgt gcggttcccc aatatcacca atctgtgccc cttcggcgag 1020
gtgttcaatg ccaccagatt cgcctctgtg tacgcctgga accggaagcg gatcagcaat 1080
tgcgtggccg actactccgt gctgtacaac tccgccagct tcagcacctt caagtgctac 1140
ggcgtgtccc ctaccaagct gaacgacctg tgcttcacaa acgtgtacgc cgacagcttc 1200
gtgatccggg gagatgaagt gcggcagatt gcccctggac agacaggcaa gatcgccgac 1260
tacaactaca agctgcccga cgacttcacc ggctgtgtga ttgcctggaa cagcaacaac 1320
ctggactcca aagtcggcgg caactacaat tacctgtacc ggctgttccg gaagtccaat 1380
ctgaagccct tcgagcggga catctccacc gagatctatc aggccggcag caccccttgt 1440
aacggcgtgg aaggcttcaa ctgctacttc ccactgcagt cctacggctt tcagcccaca 1500
aatggcgtgg gctatcagcc ctacagagtg gtggtgctga gcttcgaact gctgcatgcc 1560
cctgccacag tgtgcggccc taagaaaagc accaatctcg tgaagaacaa atgcgtgaac 1620
ttcaacttca acggcctgac cggcaccggc gtgctgacag agagcaacaa gaagttcctg 1680
ccattccagc agtttggccg ggatatcgcc gataccacag acgccgttag agatccccag 1740
acactggaaa tcctggacat caccccttgc agcttcggcg gagtgtctgt gatcacccct 1800
ggcaccaaca ccagcaatca ggtggcagtg ctgtaccagg acgtgaactg taccgaagtg 1860
cccgtggcca ttcacgccga tcagctgaca cctacatggc gggtgtactc caccggcagc 1920
aatgtgtttc agaccagagc cggctgtctg atcggagccg agcacgtgaa caatagctac 1980
gagtgcgaca tccccatcgg cgctggcatc tgtgccagct accagacaca gacaaacagc 2040
cccagacggg ccagatctgt ggccagccag agcatcattg cctacacaat gtctctgggc 2100
gccgagaaca gcgtggccta ctccaacaac tctatcgcta tccccaccaa cttcaccatc 2160
agcgtgacca cagagatcct gcctgtgtcc atgaccaaga ccagcgtgga ctgcaccatg 2220
tacatctgcg gcgattccac cgagtgctcc aacctgctgc tgcagtacgg cagcttctgc 2280
acccagctga atagagccct gacagggatc gccgtggaac aggacaagaa cacccaagag 2340
gtgttcgccc aagtgaagca gatctacaag acccctccta tcaaggactt cggcggcttc 2400
aatttcagcc agattctgcc cgatcctagc aagcccagca agcggagctt catcgaggac 2460
ctgctgttca acaaagtgac actggccgac gccggcttca tcaagcagta tggcgattgt 2520
ctgggcgaca ttgccgccag ggatctgatt tgcgcccaga agtttaacgg actgacagtg 2580
ctgcctcctc tgctgaccga tgagatgatc gcccagtaca catctgccct gctggccggc 2640
acaatcacaa gcggctggac atttggagct ggcgccgctc tgcagatccc ctttgctatg 2700
cagatggcct accggttcaa cggcatcgga gtgacccaga atgtgctgta cgagaaccag 2760
aagctgatcg ccaaccagtt caacagcgcc atcggcaaga tccaggacag cctgagcagc 2820
acagcaagcg ccctgggaaa gctgcaggac gtggtcaacc agaatgccca ggcactgaac 2880
accctggtca agcagctgtc ctccaacttc ggcgccatca gctctgtgct gaacgatatc 2940
ctgagcagac tggacaaggt ggaggccgag gtgcagatcg acagactgat cacaggcaga 3000
ctgcagagcc tccagacata cgtgacccag cagctgatca gagccgccga gattagagcc 3060
tctgccaatc tggccgccac caagatgtct gagtgtgtgc tgggccagag caagagagtg 3120
gacttttgcg gcaagggcta ccacctgatg agcttccctc agtctgcccc tcacggcgtg 3180
gtgtttctgc acgtgacata tgtgcccgct caagagaaga atttcaccac cgctccagcc 3240
atctgccacg acggcaaagc ccactttcct agagaaggcg tgttcgtgtc caacggcacc 3300
cattggttcg tgacacagcg gaacttctac gagccccaga tcatcaccac cgacaacacc 3360
ttcgtgtctg gcaactgcga cgtcgtgatc ggcattgtga acaataccgt gtacgaccct 3420
ctgcagcccg agctggacag cttcaaagag gaactggaca agtactttaa gaaccacaca 3480
agccccgacg tggacctggg cgatatcagc ggaatcaatg ccagcgtcgt gaacatccag 3540
aaagagatcg accggctgaa cgaggtggcc aagaatctga acgagagcct gatcgacctg 3600
caagaactgg ggaagtacga gcagtacatc aagtggccct ggtacatctg gctgggcttt 3660
atcgccggac tgattgccat cgtgatggtc acaatcatgc tgtgttgcat gaccagctgc 3720
tgtagctgcc tgaagggctg ttgtagctgt ggcagctgct gcaagttcga cgaggacgat 3780
tctgagcccg tgctgaaggg cgtgaaactg cactacacct ga 3822
<210> 18
<211> 556
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> nonstructural protein 4 variant after readthrough
<400> 18
Ala Pro Ser Tyr His Val Val Arg Gly Asp Ile Ala Thr Ala Thr Glu
1 5 10 15
Gly Val Ile Ile Asn Ala Ala Asn Ser Lys Gly Gln Pro Gly Gly Gly
20 25 30
Val Cys Gly Ala Leu Tyr Lys Lys Phe Pro Glu Ser Phe Asp Leu Gln
35 40 45
Pro Ile Glu Val Gly Lys Ala Arg Leu Val Lys Gly Ala Ala Lys His
50 55 60
Ile Ile His Ala Val Gly Pro Asn Phe Asn Lys Val Ser Glu Val Glu
65 70 75 80
Gly Asp Lys Gln Leu Ala Glu Ala Tyr Glu Ser Ile Ala Lys Ile Val
85 90 95
Asn Asp Asn Asn Tyr Lys Ser Val Ala Ile Pro Leu Leu Ser Thr Gly
100 105 110
Ile Phe Ser Gly Asn Lys Asp Arg Leu Thr Gln Ser Leu Asn His Leu
115 120 125
Leu Thr Ala Leu Asp Thr Thr Asp Ala Asp Val Ala Ile Tyr Cys Arg
130 135 140
Asp Lys Lys Trp Glu Met Thr Leu Lys Glu Ala Val Ala Arg Arg Glu
145 150 155 160
Ala Val Glu Glu Ile Cys Ile Ser Asp Asp Ser Ser Val Thr Glu Pro
165 170 175
Asp Ala Glu Leu Val Arg Val His Pro Lys Ser Ser Leu Ala Gly Arg
180 185 190
Lys Gly Tyr Ser Thr Ser Asp Gly Lys Thr Phe Ser Tyr Leu Glu Gly
195 200 205
Thr Lys Phe His Gln Ala Ala Lys Asp Ile Ala Glu Ile Asn Ala Met
210 215 220
Trp Pro Val Ala Thr Glu Ala Asn Glu Gln Val Cys Met Tyr Ile Leu
225 230 235 240
Gly Glu Ser Met Ser Ser Ile Arg Ser Lys Cys Pro Val Glu Glu Ser
245 250 255
Glu Ala Ser Thr Pro Pro Ser Thr Leu Pro Cys Leu Cys Ile His Ala
260 265 270
Met Thr Pro Glu Arg Val Gln Arg Leu Lys Ala Ser Arg Pro Glu Gln
275 280 285
Ile Thr Val Cys Ser Ser Phe Pro Leu Pro Lys Tyr Arg Ile Thr Gly
290 295 300
Val Gln Lys Ile Gln Cys Ser Gln Pro Ile Leu Phe Ser Pro Lys Val
305 310 315 320
Pro Ala Tyr Ile His Pro Arg Lys Tyr Leu Val Glu Thr Pro Pro Val
325 330 335
Asp Glu Thr Pro Glu Pro Ser Ala Glu Asn Gln Ser Thr Glu Gly Thr
340 345 350
Pro Glu Gln Pro Pro Leu Ile Thr Glu Asp Glu Thr Arg Thr Arg Thr
355 360 365
Pro Glu Pro Ile Ile Ile Glu Glu Glu Glu Glu Asp Ser Ile Ser Leu
370 375 380
Leu Ser Asp Gly Pro Thr His Gln Val Leu Gln Val Glu Ala Asp Ile
385 390 395 400
His Gly Pro Pro Ser Val Ser Ser Ser Ser Trp Ser Ile Pro His Ala
405 410 415
Ser Asp Phe Asp Val Asp Ser Leu Ser Ile Leu Asp Thr Leu Glu Gly
420 425 430
Ala Ser Val Thr Ser Gly Ala Thr Ser Ala Glu Thr Asn Ser Tyr Phe
435 440 445
Ala Lys Ser Met Glu Phe Leu Ala Arg Pro Val Pro Ala Pro Arg Thr
450 455 460
Val Phe Arg Asn Pro Pro His Pro Ala Pro Arg Thr Arg Thr Pro Ser
465 470 475 480
Leu Ala Pro Ser Arg Ala Cys Ser Arg Thr Ser Leu Val Ser Thr Pro
485 490 495
Pro Gly Val Asn Arg Val Ile Thr Arg Glu Glu Leu Glu Ala Leu Thr
500 505 510
Pro Ser Arg Thr Pro Ser Arg Ser Val Ser Arg Thr Ser Leu Val Ser
515 520 525
Asn Pro Pro Gly Val Asn Arg Val Ile Thr Arg Glu Glu Phe Glu Ala
530 535 540
Phe Val Ala Gln Gln Gln Arg Phe Asp Ala Gly Ala
545 550 555
<210> 19
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human tissue plasminogen activator leader peptide
<400> 19
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro
20
Claims (46)
- SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열 및 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 항원을 인코딩하는 서열을 포함하는 조합물로서,
SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열 및 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 하나 이상의 자가-복제 RNA 분자에 포함되며,
상기 하나 이상의 자가-복제 RNA 분자는 비구조적 알파바이러스 단백질을 인코딩하는 서열을 추가로 포함하는, 조합물. - 제1항에 있어서,
상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열 및 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 동일한 자가-복제 RNA 분자에 포함되거나,
상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열 및 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원을 인코딩하는 서열은 상이한 자가-복제 RNA 분자에 포함되는, 조합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
알파바이러스는 베네주엘라 말 뇌염 바이러스 (VEEV), 예컨대 균주 TC-83 또는 이와 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 균주인, 조합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 자가-복제 RNA 분자는 5'UTR에서의 A3G 돌연변이 및/또는 비구조적 단백질 2(nsP2)에서의 Q739L 돌연변이를 포함하는, 조합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
스파이크 단백질 항원은 수용체 결합 도메인(RBD)을 포함하는 스파이크 단백질의 말단절단된 형태인, 조합물. - 제5항에 있어서,
RBD는 서열번호: 1 또는 이와 적어도 95% 동일성, 바람직하게는 적어도 97% 서열 동일성, 더 바람직하게는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열에 해당하는, 조합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 자가-복제 RNA 분자는 VEEV 균주 TC-83의 비구조적 단백질, 5'UTR에서의 A3G 돌연변이 및 nsP2에서의 Q739L 돌연변이를 포함하는, 조합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열은
5' 캡, 이어서
비구조적 알파바이러스 단백질 nsP1, nsP2, nsP3 및 nsP4를 인코딩하는 서열,
서브게놈 프로모터, 그 다음
SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원 또는 수용체 결합 도메인 (RBD)를 포함하는 스파이크 단백질의 말단절단된 형태을 인코딩하는 서열, 및
상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원 또는 말단절단된 형태의 폴리-A 테일 다운스트림
을 포함하는, 조합물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 (N) 항원을 인코딩하는 서열은
5' 캡, 이어서
비구조적 알파바이러스 단백질 nsP1, nsP2, nsP3 및 nsP4를 인코딩하는 서열,
서브게놈 프로모터, 그 다음
SARS-CoV-2 N 단백질 항원을 인코딩하는 서열, 및
상기 SARS-CoV-2 N 단백질 항원의 폴리-A 테일 다운스트림
을 포함하는, 조합물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서,
적어도 하나의 보조제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물. - 제10항 또는 제11항에 있어서,
양이온성 지질, 리포솜, 지질 나노입자, 코클레에이트, 바이로좀, 면역 자극 복합체, 마이크로입자, 마이크로스피어, 나노스피어, 단일라멜라 소포, 다중라멜라 소포, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 에멀좀, 다가양이온성 펩티드, 또는 양이온성 나노에멀젼을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물. - 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 자가-복제 RNA 분자는 양이온성 지질, 리포솜, 지질 나노입자, 코클레에이트, 바이로좀, 면역 자극 복합체, 마이크로입자, 마이크로스피어, 나노스피어, 단일라멜라 소포, 다중라멜라 소포, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 에멀좀, 및 다가양이온성 펩티드, 양이온성 나노에멀젼 및 이들의 조합에 캡슐화, 결합 또는 흡착되는, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 포함하는 백신으로서,
상기 RNA 분자는 양이온성 지질, 지질 나노입자, 리포솜, 코클레에이트, 바이로좀, 면역 자극 복합체, 마이크로입자, 마이크로스피어, 나노스피어, 단일라멜라 소포, 다중라멜라 소포, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 에멀좀, 및 다가양이온성 펩티드, 양이온성 나노에멀젼 및 이들의 조합에 캡슐화, 결합 또는 흡착되고, 상기 백신에서 상기 RNA의 유효 용량은 0.1 내지 100 μg인, 백신. - 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 조합물 또는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 또는 제14항에 따른 백신.
- 감염성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 조합물 또는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 또는 제14항에 따른 백신.
- 대상체에서 면역 반응을 유도하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 조합물 또는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 또는 제14항에 따라 사용하기 위한 백신.
- 코로나바이러스성 질환, 예컨대 SARS-CoV, SARS-CoV-2 또는 MERS-CoV에 대해 대상체를 예방접종하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 조합물 또는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 또는 제14항에 따른 백신,
- 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 RNA의 유효 용량은 0.1 내지 100 μg인, 조합물, 약제학적 조성물, 또는 백신. - 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
근육내, 진피내 또는 피하 투여되는 것인, 조합물, 약제학적 조성물, 또는 백신. - 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
미리 정의된 기간 내에 투여되는 일련의 2회 이상의 용량이 필요한 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여되는, 조합물, 약제학적 조성물, 또는 백신. - 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
매년 또는 반년마다와 같이 주기적으로 투여되는 것인, 조합물, 약제학적 조성물, 또는 백신. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백신의 용량은 0.05 내지 1 ml인 조합물, 약제학적 조성물, 또는 백신.
- 자가-복제 RNA 분자를 포함하는 코로나바이러스 백신으로서,
상기 각각의 자가-복제 RNA 분자는 비구조적 알파바이러스 단백질을 인코딩하는 서열 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 포함하며,
상기 RNA 분자는 양이온성 지질, 지질 나노입자, 리포솜, 코클레에이트, 바이로좀, 면역 자극 복합체, 마이크로입자, 마이크로스피어, 나노스피어, 단일라멜라 소포, 다중라멜라 소포, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 에멀좀, 및 다가양이온성 펩티드, 양이온성 나노에멀젼 및 이들의 조합에 캡슐화, 결합 또는 흡착되는, 코로나바이러스 백신. - 제24항에 있어서,
알파바이러스는 베네주엘라 말 뇌염 바이러스 (VEEV), 예컨대 균주 TC-83 또는 이와 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 균주인, 백신. - 제24항 또는 제25항에 있어서,
5'UTR에서의 A3G 돌연변이 및/또는 비구조적 단백질 2(nsP2)에서의 Q739L 돌연변이를 포함하는, 백신. - 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
스파이크 단백질 항원은 수용체 결합 도메인(RBD)를 포함하는 스파이크 단백질의 말단절단된 형태이고,
상기 RBD는 서열번호: 1 또는 이와 적어도 95% 동일성, 바람직하게는 적어도 97% 서열 동일성, 더 바람직하게는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열에 해당하는, 백신. - 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
스파이크 단백질은 C3d-p28과 같은 면역 자극 단백질에 융합된 것인, 백신. - 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질 항원 및/또는 SARS-Cov-2 막 단백질 항원을 인코딩하는 서열을 추가로 포함하는, 백신. - 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
VEEV 균주 TC-83의 비구조적 단백질, 5'UTR에서의 A3G 돌연변이 및 nsP2에서의 Q739L 돌연변이, 및 RBD를 포함하는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 말단절단된 형태를 인코딩하는 25 서열을 포함하는, 백신. - 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 자가-증폭 RNA 분자는
5' 캡, 이어서
비구조적 알파바이러스 단백질 nsP1, nsP2, nsP3 및 nsP4를 인코딩하는 서열,
서브게놈 프로모터, 그 다음
SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원 또는 수용체 결합 도메인 (RBD)를 포함하는 스파이크 단백질의 말단절단된 형태를 인코딩하는 서열, 및
상기 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원 또는 말단절단된 형태의 폴리-A 테일 다운스트림
을 포함하는, 백신. - 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 백신은, 대상체, 바람직하게는 인간 대상체에게 투여될 때 상기 대상체에서 SARS-COV-2 및/또는 그의 변이체에 대한 면역 반응을 유발하거나 유도할 수 있는, 백신. - 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 백신의 1회 용량이 0.1 μg 내지 100 μg의 RNA를 포함하도록 백신이 제형화되는, 백신. - 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 백신의 용량은 0.05 내지 1 ml인, 백신. - 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
보조제를 추가로 포함하는, 백신. - 코로나바이러스 감염, 바람직하게는 SARS-CoV-2의 치료 또는 예방 방법으로서,
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조합물, 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물 또는 제14항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 백신을 대상체, 바람직하게는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법. - 코로나바이러스 감염에 대해 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법으로서,
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조합물, 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물 또는 제14항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 백신을 대상체, 바람직하게는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법. - 제36항 또는 제37항에 있어서,
상기 조합물, 약제학적 조성물 또는 백신은 피하, 근육내 또는 진피내 주사에 의해 상기 대상체에게 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
투여 용량은 0.1 내지 100 μg RNA를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조합물, 약제학적 조성물 또는 백신은 미리 정의된 기간 내에 투여되는 일련의 2회 이상의 용량이 필요한 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
조합물, 조성물 또는 백신이 매년 또는 반년마다와 같이 주기적으로 투여되는, 방법. - 하기를 포함하는 벡터:
- 항원 서열로서, SARS-CoV-2의 항원을 인코딩하고 상기 항원은 프로모터 서열, 바람직하게는 알파바이러스 유래 서브게놈 프로모터(SGP)의 다운스트림인, 항원 서열;
- 상기 항원 서열의 폴리(A) 서열 다운스트림; 및
- 베네수엘라 말 뇌염 바이러스의 비-구조적 단백질 nsP1 내지 4를 인코딩하는 서열. - 제42항에 있어서,
상기 항원 서열은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 또는 그의 말단절단된 형태를 인코딩하거나, 상기 항원 서열은 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드(N) 항원을 인코딩하는, 벡터. - 제42항 또는 제43항에 있어서,
스파이크 단백질의 상기 말단절단된 형태는 수용체 결합 도메인(RBD)을 포함하는, 벡터. - 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
nsP2의 서열은 상기 벡터의 Q739L 돌연변이 및/또는 5'UTR에서의 A3G 돌연변이를 갖는 nsP2 단백질을 인코딩하도록 하는 것인, 벡터. - 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 벡터는 플라스미드 또는 선형화된 DNA인, 벡터.
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