KR20230027150A

KR20230027150A - 코로나바이러스 감염 치료용 화합물

Info

Publication number: KR20230027150A
Application number: KR1020237000847A
Authority: KR
Inventors: 볼프강 브리쉬; 아스트리트 카이저; 페트라 슐츠; 사라 슈만; 비거러 요크 폰; 크리스티안 세츠; 울리히 슈베르트
Original assignee: 메트리오팜 아게
Priority date: 2020-06-10
Filing date: 2021-06-09
Publication date: 2023-02-27
Also published as: CN116075306A; EP4164651A1; WO2021249667A1; MX2022015601A; US20230218614A1; AU2021288757A1; IL298899A; JP2023529022A; BR112022025134A2; CA3182022A1

Abstract

본 발명은 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료시의 프탈라진디온의 용도에 관한 것이다. 약학적 조성물, 조합물 및 유리한 제형 기술이 개시된다.

Description

코로나바이러스 감염 치료용 화합물

본 발명은 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료시의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것으로, 특히 이 목적을 위한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 용도에 관한 것이다. 약학적 조성물, 배합물 및 유리한 제제화 기술이 개시되어 있다.

생태학적, 기후적, 인구학적 변화로 소위 '신흥' 바이러스가 점점더 동물에서 인간에게 전염되고 있고, 가속화된 세계화로 인해 전염병을 촉발할 위험이 있다. 신흥 바이러스는 급성이고 치명적인 질병을 일으킬 수 있다. 코로나바이러스는 전파력으로 악명이 높다. 예를 들면 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV-1) 및 중동호흡기증후군 관련 코로나바이러스(MERS-CoV)가 있고 가장 최근에는 중국 우한에서 발생한 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2; COVID-19)가 있다. 전세계적으로 약 350만명의 사상자와 총 1억 7천만 건 이상의 SARS-CoV-2 사례가 2021년 5월 31일 현재 Johns Hopkins University Coronavirus Resource Center에서 보고했다. SARS-CoV-2의 잠복기는 2일에서 2주 사이이고, 경우에 따라 최대 1개월까지 지속되고, SARS-CoV-2 감염 질병을 COVID-19라 한다.

COVID-19의 일반 증상은 발열, 기침, 호흡곤란이지만, 심각한 폐손상을 일으킬 수도 있고, 특히 산소를 흡수하는 능력과 관련하여 폐의 진행성 기능부전이 빠르게 시작된다. 이것은 일반적으로 다른 기관의 기능장애에도 관여한다. 이런 급성 폐손상(ALI) 상태는 광범위한 폐염증 및 폐포의 체액 축적과 관련이 있다. 이는 확산 폐 미세혈관 손상으로 인해 투과성이 증가되어 비심인성 폐부종을 일으키는 것이 특징이다. 결과적으로 폐의 산소수준을 병리학적으로 낮춘다. ICU 치료시 COVID-19 환자와 관련된 다른 일반 증상은 폐색전증, 혈전증, 정맥 혈전색전증 및 뇌허혈이 있다.

코로나바이러스는 주로 긴밀한 접촉, 특히 기침과 재채기에서 나오는 호흡기 비말을 통해 전파된다. SARS-CoV 및 MERS-CoV와 달리 SARS-CoV-2는 감염된 환자가 아직 증상을 보이지 않는 잠복기동안 사람에서 사람으로 전염될 수 있다. 게다가 SARS-CoV-2는 이미 목에서 복제할 수 있다. 반면 SARS-CoV 및 MERS-CoV의 수용체는 폐 깊숙이 위치한다. 따라서 SARS-CoV-2는 SARS-CoV 및 MERS-CoV에 비해 사람에서 사람으로 훨씬 쉽게 전염되어, 감염률을 크게 높일 수 있다.

일반적으로 코로나바이러스(코로나바이러스목, 코로나바이러스속)는 비교적 다양한 그룹의 크고 외피가 있는 양성가닥 RNA 바이러스를 형성하며, 이는 인간과 동물에서 다양한 유형의 설사와 호흡기 질환을 일으킨다. 이들은 숙주 범위가 아주 좁고 세포배양으로 복제가 아주 열악하지만, SARS-CoV-2에 대한 세포 배양 시스템은 성공적으로 구축될 수 있다.

SARS-CoV-2의 염기서열은 14개의 오픈리딩 프레임들로 구성된 대략 29.8kbp 게놈으로 밝혀졌다. 또, 이 바이러스는 계통발생학적으로 SARS-CoV와 밀접하게 관련있다(89.1%의 뉴클레오티드 유사)(cf. Wu et al.(2020) Nature, E-공개). 다른 코로나바이러스와 마찬가지로, SARS-CoV-2는 엔도사이토시스와 막 융합을 통해 세포에 들어간다. 바이러스는 분비 경로로 세포에서 배출된다. 바이러스의 자연 저장소는 알려져 있지 않다.

현재까지, SARS-CoV-2 감염 및 COVID-19 치료를 위한 특정 치료 옵션은 확립되어있지 않다. 항바이러스제인 렘데시비르, 아비파비르, 파비피라비르를 사용해 약간의 성공이 있었다. SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 나노항체를 포함한 비강 스프레이가 유망하다(AeroNabs). 중증 COVID-19 환자는 글루코코르티코이드 덱사메타손 투여가 효과적인 것으로 나타났다.

따라서 SARS-CoV-2나 유사한 코로나바이러스에 감염된 환자를 위한 효과적인 약학적 치료와 이 바이러스의 전염병 확산의 제한이 의학적으로 강력하게 필요하다. 이상적으로는 이런 약학적 치료가 적어도 향후 코로나바이러스 발생에 대한 치료 옵션을 제공해야 한다.

놀랍게도, 이 임무는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 또는 용매화물, 수화물, 결정 다형체, 호변이성질체 또는 동위원소 농축 형태 중 하나의 투여에 의해 해결된다.

따라서, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온(루미놀)은 약학적 클래스의 프탈라진디온에 속한다. 이 클래스의 화합물은 항염증 작용이 좋다고 알려져 있다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 루미놀이라고도 한다. 루미놀은 화학 발광성이 우수해, 혈흔을 추적하기 위해 검출 수단과 법의학 진단 분석에 널리 사용된다. 의학분야에서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 나트륨염 형태로 개발되었다. 일부 국가에서는 박테리아와 바이러스 기원의 급성 감염, 특히 장관의 급성 감염, B형 및 C형 간염, 위장염, 전립선염과 같은 염증, 자궁내막증, 인후 염증, 기관지 천식, 폐렴, 치주염, 신우신염, 및 크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 루푸스 및 피부경화증과 같은 자가면역 질환을 포함한 광범위한 급성, 만성 염증질환용으로 승인되었다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 과도한 면역반응으로 인한 사이토카인 폭풍을 효과적으로 예방할 수 있다. 또, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이 시험되었다고 주장되거나 유익한 사용이 제안된 치료에 대한 기다란 목록이 관련 과학, 특허 문헌에 있다(WO 2004/041169, WO 2007/018546, WO 2012/127441, WO 2016/096143, WO 2017/202496, WO 2018/082814 참조).

대부분의 기존 면역조절약은 심각한 부작용이 있거나 장기치료에 문제가 되는 반면, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온과그의 약학적 허용 염은 내약성이 우수하고 투여용량에 대해 안전한계가 높다.

보다 나은 용해도와 및 생체이용률을 위해 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 약학적 허용 염이 사용된다. 나트륨, 칼륨 및 리튬 염들이 치료용으로 기술되었다(WO 2010/082858 참조). 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐 및 세슘 염들의 결정구조가 Guzei et al.(2013) Journal of Coordination Chemistry 66, 3722-3739에 소개되었다. 따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 모든 약학적 허용 염의 용도에 관한 것이기도 하다.

따라서, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 개시한다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 복제의 감소나 억제에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스의 부하 감소에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이기도 하다.

또, 본 발명은 인간내 COVID-19의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이기도 하다.

또, 본 발명은 무증상인 인간내 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이기도 하다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것인데, 이때 인간은 경미한 코로나바이러스 감염 증상을 보이면서 입원할 필요는 없다.

또, 본 발명은 중증 코로나바이러스 감염 증상을 보여 입원해야하는 인간내 코로나바이러스 감염의 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이기도 하다.

또, 본 발명은 중증 코로나바이러스 감염 증상을 보이고 급성 폐손상을 겪는 인간내 코로나바이러스 감염의 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이기도 하다.

특히, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 이런 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 복제의 감소나 억제에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 그 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스의 바이러스 양의 감소에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이도, 그 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이다.

또, 본 발명은 인간내 COVID-19의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 그 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 그 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이고 상기 인간은 무증상이다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이도, 그 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이며, 상기 인간은 경미한 코로나바이러스 감염 증상을 보여 입원할 필요가 없다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 그 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이며 인간은 심각한 코로나바이러스 감염 증상을 보이고 입원이 필요하다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 그 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이며 인간은 심각한 코로나바이러스 감염 증상을 보이고 급성 폐손상을 겪고 있다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 흔히 나트륨염 이수화물과 같은 수화물로 사용된다. 따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온와 그의 약학적 허용 염의 모든 수화물 및 기타 용매화물의 용도에도 관한 것이다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염은 적당한 리간드와 복합체를 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이런 복합체에도 관련된다. 본 발명의 범위 내에서 모든 수화물 및 용매화물은"5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염"에 포함된다.

재현가능하고 표준화된 API 생산을 보장하고 활성제의 안정성을 개선하기 위해 흔히 무수 제형이 선호된다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 무수물 형태가 WO 2011/107295(I형, II형) 및 WO 2016/096143(III형)에 결정질 다형체로 소개되었다. 이런 결정질 다형체는 사실상 불순물이 없으며 X선 분말 회절로 특성화되었다. 이 방법은 면간 간격 [Å]과 브래그 반사가 생기는 해당 2-세타(2θ) 각도[°]를 나타내는 일련의 특성 d-값을 생성하고, 각 다형체의 고유의 명백한 지문을 생성한다.

I형에 대해 아래 값들이 결정되었다:

d 값: 13.5; 6.9; 5.2; 4.6; 3.9; 3.5; 3.4; 3.3; 3.1; 3.0 및/또는

2-세타 값: 6.5; 12.7; 16.9; 19.3; 22.8; 25.8; 26.6; 27.2; 28.7; 30.3.

II형은 아래 값들을 특징으로 한다:

d 값: 12.9; 7.9; 7.1; 6.5; 5.3; 4.0; 3.7; 3.6; 3.3; 3.2 및/또는

2-세타 값: 6.8; 11.2; 12.5; 13.7; 16.7; 22.4; 24.3; 24.9; 27.2; 27.8.

III형은 아래 값들을 생성했다:

d 값: 13.131; 7.987; 7.186; 6.566; 6.512; 5.372; 3.994; 3.662; 3.406; 3.288; 3.283; 3.222; 3.215; 3.127; 2.889 및/또는

2-세타 값: 6.73; 11.07; 12.31; 13.48; 13.59; 16.49; 22.24; 24.29; 26.14; 27.10; 27.14; 27.67; 27.72; 28.52; 30.93.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 무수 I형의 사용이 바람직하다.

뮤린 COPD 모델의 폐를 생체 밖으로 담배 연기에 노출시켰다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염 I형을 적용했더니 3-니트로티로신이 거의 완전히 감소되었다. 따라서 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이 COPD 및 기타 염증성 폐질환의 병태생리학에서 주요 역할을하는 산화 및 질산화 스트레스로부터 폐를 보호한다고 보인다(https://copdnewstoday.com/2020/04/16/mp1032-may-protect-lungs-from-oxidative-stress-inhibit-biomarker-3-nitrotyrosine-preclinical-study/, 2021-03-03 기준). 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 자체도 다형성을 보인다. A I형(Paradies(1992) Ber. Bunsenges. Phys. Chem 96: 1027-1031)과 II형(WO 2017/140430)가 개시되었다.

WO 2017/140430은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이 염증과 자가면역 질환의 면역조절 치료에 큰 효과를 낸다고도 소개한다. 결정질 II형은 상기도 및 하기도 감염과 같은 염증 및 자가면역 호흡기 질환의 치료에 특히 유용하다.

따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온와 그의 약학적 허용 염의 모든 결정형 및 이의 다형체의 용도에도 관련된다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 II형을 사용하는 것이 바람직하다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 유도체와 그의 약학적 허용 염 각각의 다양한 프탈라진디온에 대해 유사한 치료 효과가 알려져 있다. 그 예로 6-아미노-2,3-디히드로프탈라진-1,4-디온(이소루미놀)이 있다. 적합한 프탈라진디온의 개관이 WO 2007/018546에 소개되었다. 이들 화합물이 본 발명에 따른 치료에 사용될 때 비슷한 효과를 낸다고 보는 것이 합리적이다.

EP 0 531 370 A1에는 바이러스 DNA가 복제주기에 숙주 염색체에 통합된 바이러스 감염의 치료를 위한 PARP(폴리(ADP-리보스)중합효소) 억제제(예, 루미놀)의 사용이 개시되어 있다. 바이러스는 바람직하게는 HIV와 같은 레트로바이러스다. 그러나 코로나바이러스는 양성가닥 RNA 바이러스이므로 인간 DNA에 통합될 수 없다. 따라서 EP 0 531 370 A1은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 코로나바이러스 감염의 치료에 사용하는 것은 제안하지 않았다.

이성화는 수소원자나 양성자가 화합물 내부로 이동하는 유기 화합물의 빠른 내부변환과 관련이 있다. 이것은 단일결합과 인접 이중결합의 전환을 수반한다. 단일 형태를 호변이성질체라 한다. 예를 들어, 케토-엔올 토토메리현상(keto-enol tautomerism)이 5-아미노-2,3-디히드로프탈라진에서 생긴다(Proescher and Moody(1939) J Lab Clin Med, 1183-1189). 따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온과 그의 약학적 허용염의 모든 호변이성질체의 용도에도 관련된다.

이성질체는 화학식은 같지만 화학구조가 다른 분자로, 구조 이성질체(원자나 작용기의 교환이 일어남)와 입체 이성질체로 구분될 수 있다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체(동일한 분자의 겹쳐지지 않는 거울상들)와 부분입체 이성질체(하나 이상의 입체중심에서 다른 배열을 갖는 동일한 분자)로 세분될 수 있다. 부분입체 이성질체는 시스/트랜스 이성질체(분자내 관능기들의 상대적 배향을 나타냄)로 세분되고, 한편으로 순응체(공식적으로 단일결합에 대한 회전) 및 로타머(단일결합에 대한 다른 회전 포지셔닝)로 세분될 수 있다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4- 프탈라진디온의 구조 이성질체로 6-아미노-2,3-디히드로프탈라진-1,4-디온(이소루미놀)이 있다. 입체 이성질체는 프탈라진디온 유도체에서 생길 수 있다. 따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온, 그의 유도체 및 약학적 허용 염의 모든 이성질체의 용도에도 관련된다.

예를들어 본 발명의 화합물의 동위원소 농축 형태를 진단에 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 이런 동위원소 농축 형태에도 관련된다.

약동학적 관점이나 생산문제로 전구약물을 투여 형태로 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 전구약물은 약학적으로 비활성 형태로 투여되고 체내에서 대사적으로 활성 형태로 변환된다. 이 변환은 전체적으로나 국부적으로 일어난다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물에도 관련된다.

명세서 전반에 걸쳐"5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염"은 전술한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 모든 분자 변형체, 즉 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 또는 용매화물, 수화물, 결정 다형체, 호변이성질체 또는 동위원소 농축 형태를 포함한다.

달리 명시되지 않는 한, 본 발명에 사용된 모든 기술적/과학적 용어는 관련 기술 분야의 당업자가 부여하는 의미를 갖는다.

"약물", "활성 물질", "활성 제제", "약학적 활성 제제", "활성 성분" 또는 "활성 제약 성분"(API)이란 달리 명시되지 않는한 일반적으로 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 말한다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 약학적 허용 염으로 치료할 수 있는 코로나바이러스 감염은 무엇보다도 고병원성 SARS-CoV-1; MERS-CoV 및 SARS-CoV-2을 갖는 모든 감염이지만, 아래 리스트와 같이 저병원성 코로나바이러스에 의한 감염도 치료할 수 있다. "코로나바이러스"란 주로 오르토코로나비리나에(orthocoronavirinae)의 아과를 지칭한다. 이들은 알파코로나바이러스, 베타코로나바이러스, 감마코로나바이러스 및 델타 코로나바이러스 속으로 세분된다. 알파 코로나바이러스는 콜라코바이러스(종: 박쥐 코로나바이러스 CDPHE15), 데카 바이러스(박쥐 코로나바이러스 HKU10, Rhinolophus ferrumequinum alphacoronavirus HuB -2013), 듀비나코 바이러스(인간 코로나바이러스 229E), 루차코 바이러스(Lucheng Rn 쥐 코로나바이러스), 미나코 바이러스(페렛 코로나바이러스, 밍크 코로나바이러스 1), 미나코 바이러스(miniopterus bat coronavirus 1, miniopterus bat coronavirus HKU8), myotacoviruses(Myotis ricketti alphacoronavirus Sax-2011), nylactoviruses(나이크탈루스 velutinus alphacoronavirus SC-2013), 페다코 바이러스(돼지 유행성 설사 바이러스, Scotophilus 박쥐 코로나바이러스 512), 라이나코 바이러스(Rhinolophus 박쥐 코로나바이러스 HKU2), 세트 라코 바이러스(인간 코로나바이러스 NL63, NL63 관련 박쥐 코로나바이러스 변종 BtKYNM63-9b) 및 테가코바이러스(Alphacoronavirus 1 - 유형 종)를 포함한다. 베타 코로나바이러스는 엠베코바이러스(베타코로나바이러스 1(아종: 인간 코로나바이러스 OC43), 중국 라투스 코로나바이러스 HKU24, 인간 코로나바이러스 HKU1, 쥐 코로나바이러스 유형 종), 히베 코바이러스(Bat Hp- 베타코로나바이러스 Zhejiang 2013), 머베코바이러스(고슴도치 코로나바이러스 1, MERS-CoV), Pipistrellus 박쥐 코로나바이러스 HKU5, Tylonycteris 박쥐 코로나바이러스 HKU4), 노베코바이러스(Rousettus 박쥐 코로나바이러스 GCCDC1, Rousettus 박쥐 코로나바이러스 HKU9 및 사르베코 바이러스(중증 급성 호흡기 증후군 관련 코로나바이러스(아종: SARS-CoV-1, SARS-CoV-2)를 포함한다. 감마 코로나바이러스는 세가코바이러스(벨루가 코로나바이러스 SW1) 및 이가코 바이러스(조류 코로나바이러스 유형 종)의 하위 속을 포함한다. 델타코로나바이러스는 안데코바이러스(Wigeon coronavirus HKU20), 불데코바이러스(Bulbul coronavirus HKU11-type species, 돼지 코로나바이러스 HKU15, 무니아 코로나바이러스 HKU13, 백안 코로나바이러스 HKU16), 헤르데코 바이러스(밤헤론 코로나바이러스 HKU19) 및 Moordecoviruses(일반 무어헨 코로나바이러스 HKU21)를 포함한다.

인간내 병원성 코로나바이러스는 지금까지는 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV 및 HCoV-HKU1, HCoV-NL-63, HCoV-OC43 및 HCoV-229E이다. 뒤의 4개는 비교적 경증만 일으킨다(참조: Andersen et al.: The Proximal Origin of SARS-CoV-2, on virologica.org, as of February 17^th, 2020).

따라서, 본 발명은 특히 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 상기 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL-63, HCoV-OC43 및 HCoV-229E 감염들로 구성된 군에서 선택된다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 복제의 감소나 억제에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 상기 코로나바이러스는 감염은 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL-63, HCoV-OC43 및 HCoV-229E 감염들로 구성된 군에서 선택된다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스의 바이러스 양의 감소에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 상기 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL-63, HCoV-OC43 및 HCoV-229E 감염들로 구성된 군에서 선택된다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 상기 인간은 무증상이고 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL-63, HCoV-OC43 및 HCoV-229E 감염들로 구성된 군에서 선택된다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 상기 인간은 경미한 코로나바이러스 감염 증상을 보이며 입원이 필요하지 않고 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL-63, HCoV-OC43 및 HCoV-229E 감염들로 구성된 군에서 선택된다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 상기 인간은 중증 코로나바이러스 감염증을 보이며 입원이 필요하고 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL-63, HCoV-OC43 및 HCoV-229E 감염들로 구성된 군에서 선택된다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 인간은 중증 감염증을 보이면서 급성 폐손상을 겪고 있으며 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL-63, HCoV-OC43 및 HCoV-229E 감염들로 구성된 군에서 선택된다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 복제의 감소나 억제에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 그 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이고 상기 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL-63, HCoV-OC43 및 HCoV-229E 감염들로 구성된 군에서 선택된다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스의 바이러스 양의 감소에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 그 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이고 상기 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL-63, HCoV-OC43 및 HCoV-229E 감염들로 구성된 군에서 선택된다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 그 염은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이고, 인간은 무증상이며 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL-63, HCoV-OC43 및 HCoV-229E 감염들로 구성된 군에서 선택된다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미f노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 약학적 허용 염은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이며, 상기 인간은 경미한 코로나바이러스 감염 관련 증상을 보이며 입원이필요하지 않고, 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL-63, HCoV-OC43 및 HCoV-229E 감염들로 구성된 군에서 선택된다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 그 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이고 상기 인간은 심각한 코로나바이러스 감염 관련 증상을 보이며 입원이 필요하고 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL-63, HCoV-OC43 및 HCoV-229E 감염들로 구성된 군에서 선택된다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 그 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이며 인간은 심각한 코로나바이러스 감염 관련 증상을 보이고 급성 폐손상을 겪고 있으며 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL-63, HCoV-OC43 및 HCoV-229E 감염들로 구성된 군에서 선택된다.

따라서, 본 발명은 특히 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이며, 여기서 상기 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 복제의 감소나 억제에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 상기 코로나바이러스는 감염은 SARS-CoV-2 감염이다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스의 바이러스 양의 감소에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 상기 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 상기 인간은 무증상이고 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 상기 인간은 경미한 증상을 보이고 입원이 필요하지 않으며 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 상기 인간은 중증 코로나바이러스 감염 증상을 보이고 입원이 필요하며 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 상기 인간은 중증 코로나바이러스 증상을 보이고 급성 폐손상을 겪고 있으며 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 복제의 감소나 억제에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 그 염은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이고 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스의 바이러스 양의 감소에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 그 염은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이며 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 약학적 허용 염은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이며 인간이 무증상이고 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2이다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 약학적 허용 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이며, 인간은 경미한 코로나바이러스 감염 증상을 보이며 입원이 불필요하고 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 그 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이고 인간은 심각한 코로나바이러스 감염 관련 증상을 보이며 입원이 필요하고 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다.

또, 본 발명은 인간내 코로나바이러스 감염의 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이되, 그 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이며 인간은 심각한 코로나바이러스 감염 증상을 보이고 급성 폐손상을 겪고 있으며 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다.

코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염이 더 바람직하며, 상기 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2이다.

가장 바람직한 것은 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이며, 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2이다.

전술한 다른 동물성 코로나바이러스는 아직 사람에게 전염되지 않았지만(동물원 감염), 이는 예측할 수 없는 병리학으로 미래에 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명은 동물 및 인간에서 이런 동물 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염에 관한 것이기도 하다.

모든 종에 대한 코로나바이러스 감염을 치료하는 개념은 코로나바이러스들의 구조적 유사성에 기반한다. 따라서 치료 및/또는 예방 옵션이한 코로나바이러스에서 다른 코로나바이러스로 전사될 수 있다고 본다. 코로나바이러스 입자는 스파이크(S), 막(M), 외피(E) 및 뉴클레오캡시드(N)의 4가지 주요 구조 단백질을 포함하며, 이들 모두는 바이러스 게놈의 3' 말단내에 암호화된다.

코로나바이러스는 ~30kb의 비-세그먼트 양성 RNA 게놈을 포함한다. 게놈은 3' 폴리(A) 꼬리와 5' 캡 구조를 포함하고 있어 레플리카제 다단백질의 번역을 위한 mRNA로 작용할 수 있다. 비구조 단백질(nsps)을 암호화하는 레플리카제 유전자는 게놈의 2/3인 약 20kb를 차지하는 반면 구조 및 부속 단백질은 바이러스 게놈의 약 10kb만 차지한다. 코로나바이러스 게놈의 구성은 5'-leader-UTR-replicase-S(Spike)-E(Envelope)-M(Membrane)-N(Nucleocapsid)-3' UTR-poly(A) 꼬리와 부속 유전자들이 게놈의 3' 말단에 있는 구조 유전자들 안에 산재되어 있다. 보조 단백질은 조직 배양에서 복제에 거의 필수적이지 않지만, 일부는 바이러스 병인에서 중요한 역할을하는 것으로 나타났다(cf. Zhao et al.(2012) Cell Host Microbe 11: 607-616).

코로나바이러스 수명 주기는 S 단백질과 그 수용체 사이의 상호작용에 의해 숙주 세포에 대한 비리온의 초기 부착으로 시작된다. 코로나바이러스 S 단백질의 S1 영역내 수용체 결합 도메인(RBD) 부위는 바이러스에 따라 다르다. S-단백질-수용체 상호작용은 코로나바이러스가 숙주종을 감염시키는 주요인이며 바이러스의 조직 친화성도 지배한다. 많은 코로나바이러스는 펩티다아제를 세포 수용체로 사용한다. 이런 단백질의 효소 도메인이 없는 경우에도 진입이 일어나기 때문에 펩티다아제가 사용되는 이유는 명확하지 않다. 많은 알파코로나바이러스는 아미노펩티다제 N(APN)을 수용체로 사용하고, SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 및 HCoV-NL63과 같은 많은 베타코로나바이러스는 안지오텐신-변환 효소 II(ACE2) 수용체를 사용하며, MHV는 CEACAM1을 통해 들어가며, MERS-CoV는 dipeptidyl-peptidase4(DPP4)에 결합하여 인간세포에 진입한다. 수용체 결합 후 바이러스는 다음으로 숙주세포 세포질에 접근해야 한다. 이것은 일반적으로 카텝신, TMPRRS2 또는 다른 프로테아제에 의한 S 단백질의 산-의존성 단백질 분해절단에 이어, 바이러스와 세포 막들의 융합 다음, 결국 세포질로의 바이러스 게놈 방출로 이루어진다.

코로나바이러스는 레플리카제 다단백질을 절단하는 2개나 3개의 프로테아제를 암호화하고, nsp3에 암호화된 파파인-유사 프로테아제(PLpro)와 nsp5에 의해 암호화된 주요 프로테아제인 세린 유형 프로테아제 또는 Mpro이다. 대부분의 코로나바이러스는 하나의 PLpro만 발현하는 감마코로나바이러스, SARS-CoV-1 및 MERS-CoV를 제외하고 nsp3내에 두개의 PLpro를 암호화한다(Mielech et al.(2014) Virus Res doi: 10.1016).

파파인-유사 프로테아제(PLpro)는 SARS-CoV-1에서 인간 세포 유비퀴틴 프로테아솜 시스템(UPS) 내의 데유비퀴티나아제와 동일한 방식으로 작용하는 것으로 밝혀졌다(cf. Raaben et al.(2010) J Virol 84: 7869-7879). SARS-CoV-2의 PLpro는 SARS-CoV-1과 매우 높은 상동성을 가지고 있다(96.1%, Nguyen et al.(2020) https://doi:org/10:1101/2020.02.05.936013).

"조성물"이나 "약학적 조성물"은 적어도 하나의 약학적 허용 부형제와 함께 임의의 약학적 허용 소정의 투여량 및 투여 형태의 적어도 하나의 활성 성분, 및 아래에 직간접적으로 개괄된 성분들로부터 생기는 모든 작용제를 조합, 축적, 복합체 또는 결정으로서, 또는 다른 반응이나 상호작용의 결과로서 포함함은 물론, 선택적으로 아래에 나열된 바와 같은 적어도 하나의 추가 제약 약물을 포함한다.

"부형제"는 약학적 활성 성분과는 별도로 약학적 조성물의 임의의 성분을 기술하는데 사용된다. 적합한 부형제의 선택은 투여 형태, 투여량, 원하는 용해도 및 조성물의 안정성과 같은 다양한 요인에 따라 달라진다.

본 발명의 물질이나 임의의 다른 활성 물질과 관련하여 "효과", "치료 효과", "작용", "치료 작용", "효능" 및 "유효성"이란 상기 물질이 투여된 유기체에서 인과적으로 일어나는 유익한 결과를 의미한다.

"유효량" 및 "치료적 유효량"이란 이런 치료를 필요로하는 대상체에 원하는 유익한 효과를 낼만큼 충분히 큰 본 발명의 물질의 양을 말한다.

"치료"와 "요법"이란 투여 순서와 무관하게 적어도 본 발명의 물질을 단독으로나 다른 약물과 함께 투여하는 것을 포함한다. 이런 투여는 질병을 완전히 치유하거나 질병이 진행되는 동안 장애의 증가를 중단내지 줄여 코로나바이러스 감염의 질병 과정을 실질적으로 개선하기 위한 것이다.

"예방"이나 "예방적 치료"란 투여 순서와 무관하게 코로나바이러스 감염 증상의 발현을 억제하거나 방지하기 위해 본 발명의 물질을 단독으로나 다른 약물과 함께 투여하는 것을 포함한다. 특히 이런 증상의 징후가 합리적인 확률로 먼 미래나 가까운 미래에 발생할 것으로 예상되는 환자의 의학적 상태를 말한다.

"대상"과 "환자"란 코로나바이러스 감염과 관련된 질병 증상이나 장애를 앓고 있거나 의심되는 개인을 포함하며, 이 개인은 포유류, 특히 인간이다.

본 발명의 범위에서 "약물"은 인간과 수의학 약물을 포함한다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 허용 염은 단일 요법으로 사용되거나, 코로나바이러스 감염에 대한 치료법, 코로나바이러스 감염의 대증 요법 및 동반 질환의 치료에 사용되는 활성 성분을 포함한 그룹에서 선택된 하나 이상의 다른 활성 성분과 더 조합될 수 있다.

코로나바이러스 감염의 효과적인 치료를 위해, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 적어도 하나의 항바이러스제와 조합하여 필요한 환자에게 제공하는 것이 유리할 수 있다.

예를 들어, HIV로부터, 아래와 같은 항레트로바이러스 치료법이 알려져 있다:

이런 병합 요법에 적합한 역전사효소 억제제로 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NRTI)와 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NNRTI)가 있다. NRTI의 예로는 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 테노포비르, 지도부딘, 잘시타빈, 엔테카비르, 아데포비르, 엘부시타빈, 포살부딘(- 티독실), 포지부 딘티독실, 라기시클로비르, 알라미포비르, 클레부딘, 프라데포비르, 텔비부딘이 있고, NNRTI의 예로는 에파비렌즈, 에트라비린, 네비라핀, 릴피비린, 델라비르딘, 에미비린, 레르시비린이 있지만, 이에 제한되지 않는다.　

본 발명에 따른 병합 요법에 적합한 것으로 랄테그라비르, 엘비테그라비르, 돌루테그라비르, MK-2048과 같은 인테그라제 억제제가 있다.

본 발명에 따른 병합 요법에 적합한 HIV 프로테아제 억제제로 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, 모제나비르, 티프라나비르가 있다.　

본 발명에 따른 병합 요법에 적합한 유입 억제제로 엔푸비르타이드 및 마라비록이 있다.

또한, 본 발명에 따른 병합 요법에 적합한 일반적인 항바이러스제는 안크리비록, 아플라비록, 세니크리비록, 엔푸비르타이드,　마라비록, 비크리비록, 아만타딘, 리만타딘, 플레코나릴, 이독수리딘, 아시클로비르, 브리부딘, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 소리부딘, 발라시클로비르, 시도포비르, 간시클로비르, 발간시클로비르,　소포스부비르, 포스카르넷, 리바비린, 타리바비린, 필리부비르, 네스부비르, 테고부비르, 포스데비린, 파비피라비르, 아비파비르, 메리메포디브, 아스나프레비르, 발라피라비르, 보세프리비르, 실루프레비르, 다노프레비르, 다클라타스비르, 날라프레비르, 텔라프레비르, 시메프레비르, 바니페비르,　아메나메 루핀트리비르, 렘데시비르, 포미비르센, 아메나메비르, 알리스포리비르, 베비리마트, 레터모비르, 라니나마비르, 오셀타미비르, 페라미비르, 자나미비르를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 병합 요법에 적합한 일반적인 면역자극제는 인터페론(알파-, 베타-, 감마-, 타우-인터페론), 인터루킨, CSF, PDGF, EGF, IGF, THF, 레바미솔, 디메프라놀, 이노신을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.

또, 본 발명에 따른 가능한 조합들이 코비시스타트와 같은 보조제를 포함한다.　

중복이환은 코로나바이러스 감염으로 인한 장애로 또는 독립적으로 생길 수 있다. 따라서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염은 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제; 면역조절제; 면역억제제; 항생제, 항레트로바이러스제, 항바이러스제, 항진균제 및 항원충제와 같은 항감염제; 진통제; 항응고제; 항혈소판제; 기관지확장제; 폐혈관확장제; 점액용해제; 폐 계면활성제; 항산화제; ENaC-활성화제; 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 HMG-CoA 환원효소 억제제나 AT₁ 수용체길항제를 포함하는 군에서 선택된 적어도 하나의 다른 활성제와 병합될 수 있다.

스테로이드성 항염증제로는 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 델타 손, 트리암시놀론, 틱소코르톨 피발레이트, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루시코나이드, 플루오시놀론, 할시노나이드, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-발레레이트, 할로 메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴-17, 하이드로코르티손-17 -부티레이트, 히드로코르티손-17-아세포네이트, 히드로코르티손-17-부테프레이트, 시클 레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트가 있다..

비스테로이드성 항염증제(NSAID)로는 아세틸살리실산, 살리실산 및 살리실레이트, 아세트아미노펜(파라세타몰), 살살레이트, 디플루니살, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 덱케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 디클로페낙, 아세클로페낙, 나부메톤, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로녹시캄, 이속시캄, 페닐부타존, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페나믹산, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브, 피로콕시브, 니메설리드, 클로닉신, 리코펠론, H-하르파지드, 플루닉신, 티아프로펜산이 있다.

면역조절제로 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 아프레밀라스트가 있다.

면역억제제로는 상기 열거된 글루코코르티코이드의 그룹; 알킬화제(예: 시클로포스파미드), 항대사제(예: 메토트렉세이트), 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 플루오로우라실, 레플루노마이드, 단백질 합성 억제제 및 특정 항생제(예: 닥티노마이신, 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신 및 미트라마이신), 인터칼레이팅제(예: 미톡산트론)과 같은 세포억제제; 무로모나브-CD3, 리툭시맙, 우스테키누맙, 알렘투주맙, 나탈리주맙, 바실릭시맙, 토실리주맙 및 다클리주맙과 같은 항체; 시클로스포린, 타크로리무스 및 시롤리무스처럼 면역필린에 작용하는 약물, 베타-인터페론 및 감마-인터페론과 같은 비분류 면역억제제, 오피오이드, 인플릭시맙, 에타너셉트, 아달리무맙과 같은 TNF 결합 단백질; 또는 커큐민, 카테킨, 미코페놀산, 핀골리모드, 미리오신 및 푸마르산 디메틸 에스테르가 있다.

항감염제는 박테리아, 바이러스, 진균 및 기생충 감염(예를 들어, 원생동물 또는 벌레)의 치료에 유용한 화합물에 대한 일반 용어이며 항생제, 항진균제, 항원충제 및 전술한 항바이러스제를 포함한다.

항생제로는 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 세팔로스포린, 아즈트레오 남, 페니실린 예컨대 페니실린 G 및 페니실린 V, 피페라실린, 메즐로실린, 암피실린, 아목시실린, 플루클록사실린, 메티실린, 옥사실린, 클라불란산, 술박탐, 타조박탐, 술 타미 실린, 포스 포마이신, 테이코플라닌, 반코마이신, 바시트라신, 콜리스틴, 그라미시딘, 폴리믹신 B, 티로트리신, 테익소박틴, 포스미도 마이신, 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 클로람페니콜, 푸시딘산, 세트로 마이신, 나르보마이신, 텔리트로마이신, 클린다마이신, 리노마이신, dalfopristin, quinupristin, azithromycin, clarithromycin, erythromycin, roxithromycin, linezolid, doxycycline, minocycline, tetracycline, oxytetracycline, tigecycline, norfloxacin, enoxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, metronidazole, tinidazole, aminocumarine, sulfadiazine, sulfadoxin, sulfamethoxazole, sulfasalazine, 피리메타민, 트리메토프림, 리팜피신이 있다.

항진균제로는 아바펀진, 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 니스타틴, 리모시딘, 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 루리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸, 알바코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아모롤핀, 부테나핀, 나피티핀, 테르비나핀, 아니둘라푼진, 카스포펀진, 미카푼진, 벤조산, 플루시토풀, 시토풀린, 그록스, 그록스, 할로프로진, 톨나프테이트, 운데실렌산, 크리스탈 바이올렛, 페루 발삼이 있다.

항원충제로는 메트로니다졸, 티니다졸, 오르니다졸, 아토바쿠온, 클리오퀴놀, 클로르퀴날돌, 에메틴, 펜타미딘 이세티오네이트, 에플로르니틴, 니트로푸랄, 할로푸지논, 밀테포신, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 메파크린, 프리마퀸, 아모디아퀸, 파마퀸, 피페라퀸, 프로구아닐, 시클로훈나일렘보네이트, 퀴닌, 메플로퀸, 피리 메타민, 아트메테르, 아르테미시닌, 아르테수네이트, 디히드로아르테미시닌, 할로판트린, 루메판트린, 설파독신이 있다.

다른 구충제로는 메글루민 안티모니에이트, 벤즈니다졸, 나트륨 스티보글루코네이트, 푸마길린, 할로판트린, 멜라소프롤, 니푸르티목스, 니타조사나이드, 퍼메트린, 린단, 말라티온, 카르바릴, 피레스룸, 페노트린, 바이오-알레트린, 이미다클로프리드, 목시덱틴, 니텐피람, 피프로닐, 피리프롤, 셀라멕틴, 딤필레이트, 스피노사드, 인독사카브, 메토프렌, 피리프록시펜, 루페누론, 님 오일, 시트로넬라 오일, 클로브 오일, 페퍼민트 오일, 유칼립투스 오일이 있다.

진통제로는 전술한 NSAID; 모르핀, 펜타닐, 메타돈, 옥시코돈, 카르페타닐, 디히드로에토르핀, 오메펜타닐, 에토르핀, 수펜타닐, 레미펜타닐, 알펜타닐, 부프레노르핀, 하이드로모르폰, 레보메타돈, 하이드로코돈, 핀트라미드, 날부핀, 타펜타돌, 펜타조신, 페티하이드로코데인, 코데인, 틸리딘, 멥타지놀, 날록손, 날트렉손, 디프레노르핀, 로페라미드, 아포모르핀과 같은 마약성 진통제; 에피바티딘; 스코폴라민; 지코니티드; 테트라히드로칸나비놀, 칸나비디올, 마리놀과 같은 칸나비노이드; 플루피르틴; 케타민과 전술한 국소 마취제가 있다.

항응고제로는 헤파린, 펜프로쿠몬(마르쿠마르)과 와파린같은 쿠마린, 아픽사반, 리바록사반, 에독사반, 다비가트란, 자이멜라가트란, 히루딘, 레피루딘, 비발리루딘, 시트레이트, EDTA, 폰다파리눅스, 아르가트로반, 오타믹사반이 있다.

항혈소판제로는 압식시맙, 아세틸살리실산, 디피리다몰, 클로피도그렐, 엡티피바티드, 일로메딘, 프로스타시클린, 프라수그렐, 티카그렐로, 티클로피딘 및 티로피반이 있다.

베타-2 아드레날린 수용체 작용제와 같은 기관지확장제로는 살부타몰, 알부 테롤, 비톨테롤, 페노테롤, 이소프레날린, 레보살부타몰, 레발부테롤, 오르시프레 날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 리토드린 및 테르부탈린과 같은 속효성 베타-2 작용제(SABA); 아르포르모테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤 및 살메테롤과 같은 지속형 베타-2 작용제(LABA); 우메클리디늄 브로마이드 및/또는 플루티카손 푸로에이트와 병합되거나 단독으로 사용되는 아베디테롤, 카모테롤, 인다카테롤, 올로다테롤 및 빌란테롤과 같은 초지속성 베타-2 작용제; 이속수프린, 마부테롤, 질파테롤처럼 작용 시간을 알 수 없는 베타-2 작용제가 있다.

무스카린 항콜린제(기관지확장 M₃ 수용체 길항제)로는 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 글리코 피로늄 브로마이드, 아클리디늄 브로마이드, 우메클리디늄 브로마이드, 아트로핀, 히오시아민, 아클리디늄 브로마이드, 4-DAMP, 다리페나신, DAU-5884, HL-031, HL-120, J-104, J-129, 프로사이클리딘, 옥시부티닌, 톨테로딘 및 자미페나신이 있다.

다른 기관지확장제로 에피네프린, 에페드린, 테오필린 및 TSG12가 있다.

강력한 폐혈관 확장제는 산화질소이다. 다른 폐 혈관확장제로 일로프로스트, 에포프로스테놀 및 트레프로스티닐과 같은 프로스타시클린(프로스타글란딘 PGI₂) 유사체가 있다.

점액용해제로는 N-아세틸시스테인(NAC), 암브록솔, 브롬헥신, 카르보시스테인, 에르도스테인, 메시스테인 및 도르나제 알파가 있다.

폐 계면활성제로 Colfosceril palmitate, Pumactant, KL-4, Venticute 및 Lucinactant와 같은 합성 조성물 뿐만 아니라 Beractant, Calfactant 및 Poractant alfa와 같은 동물 유래 계면활성제가 있다.

흡입된 일산화탄소(CO)는 강력한 항산화제다.

ENaC(상피 나트륨 채널) 활성화 펩티드에 AP301 및 S3969가 있다.

HMG-CoA 환원효소 억제제(스타틴)로는 암로디핀 및/또는 페린도프릴과 조합되거나 단독으로 사용되는 아토르바스타틴, 니아신과 조합되거나 단독으로 사용되는 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 에제티미베와 조합되거나 단독으로 사용되는 로수바스타틴, 에제티미베나 니아신과 조합되거나 단독으로 사용되는 심바스타틴이 있다.

AT1 길항제(안지오텐신 II 수용체 차단제; 사르탄)로는 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 에프로사르탄, 피마사르탄, 아질사르탄, 밀파사르탄, 포미사르탄, 프라토사르탄, 리피사르탄, 타소사르탄, 사프로사르탄 및 EXP 3174가 있다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염 및 다른 활성 성분은 질병 증상을 치료나 예방하는데 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용될 수 있다. 2개의 활성제들이 단일 투여 형태 또는 별도의 제형으로 제공될 수 있으며, 각각의 제형은 2개의 활성제 중 적어도 하나를 함유한다. 2개의 활성제 중 하나 또는 둘 모두는 볼루스로 제형화될 수 있다.

특히, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합을 개시하며, 이들은 적어도 하나의 다른 약학적 활성제를 사용한 이전 치료가 불응성인 코로나바이러스 감염의 치료에 사용된다.

"약물"이나 "의료"는 인간 및 수의학 약물을 포함한다.　

"유기체"란 자가조절 면역체계를 갖는 살아있는 존재인 인간이나 동물을 의미한다.

"숙주 유기체"란 바이러스, 특히 레트로바이러스에 의한 복제에 이용되는 유기체를 말한다.

"활성제"는 달리 언급되지 않는 한, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 의미하고, 최신 기술로 공지된 다른 약제를 포함할 수 있다.　

"부형제"란 활성제에 더해 약학적 조성물의 각 성분을 설명하는데 사용된다. 적합한 부형제의 선택은 제형 및 투여량과 같은 인자뿐만 아니라 부형제 자체에 의한 조성물의 용해도 및 안정성에 대한 영향에 따라 달라진다.　

"작용"이란 본 발명의 범위내에서 각각의 작용제의 고유 특정 모드를 말한다.

본 발명에 따른 활성제에 관련한 "효과", "치료 효과", "작용", "치료 작용"은 이 활성제가 투여된 유기체에 대해 인과적으로 발생하는 유익한 결과를 말한다.

"치료적 유효량"이란 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 충분한 양으로 치료가 필요한 살아있는 존재나 환자에게 투여하는 것을 의미한다.

본 발명에 따른 적어도 하나의 약제 및/또는 최신 기술의 적어도 하나의 약제의 "공동 투여", "병합 투여" 또는 "동시 투여"란 언급된 약제들의 동시간이나 아주 가까운 시간의 투여는 물론, 일관된 실험 내에서 다른 시간대에서의 투여를 포함한다. 약제 투여의 순서는 제한되지 않는다. 당업자는 지식 및 경험으로부터 시간 순서를 쉽게 추론할 수 있을 것이다.

"살아있는 존재"란 인간을 포함하는 모든 동물, 특히 척추동물을 의미하고, "환자"는 진단가능한 질병을 앓고 있으면서 적당한 활성제를 투약할 수 있는 살아있는 존재이다.　

"예방", "치료" 및 "요법"은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 단독으로 또는 적어도 하나의 다른 약제와 조합하여 살아있는 존재에게 투여해, 특정 질병의 발병을 예방하거나, 증상을 억제 및 완화하거나, 해당 질병의 치유 과정을 개시하는 것을 말한다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 약물 조합을 필요로하는 환자에게 의학적으로 허용되는 투여 경로를 통해 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료를 할 수 있다. . 이런 의학적으로 허용되는 투여 경로로는 흡입, 삽관, 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 근육내, 국소, 경피, 피하, 피내, 설하, 결막, 질내, 직장 또는 비강이 있다.

코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 바람직한 경구 제형은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 50mg, 100mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg 또는 600 mg, 바람직하게는 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg 또는 400 mg, 가장 바람직하게는 300 mg의 양으로 함유하는 캡슐이나 정제이다..

코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 조성물은 5-아미노-2,3-디히드로 -1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 담체 및 적어도 하나의 약학적 허용 부형제를 포함한다.

"약학적 허용 부형제"란 약학적 활성제와 함께 약학적 제형에 첨가되는 천연이나 합성 화합물로, 제조 공정에서 유익할 뿐만 아니라 원하는 약동학적 특성이나 제형의 안정성을 향상시키기 위해 제형을 벌크업하는데 도움이 될 수 있다. 부형제로는 담체, 결합제, 착색제, 완충제, 방부제, 항산화제, 코팅제, 감미제, 증점제, pH 조절제, 산도 조절제, 산성화제, 용매, 등장화제, 붕해제, 유동화제, 윤활제, 유화제, 가용화제, 안정화제, 희석제, 고결 방지제(점착 방지제), 흡착제, 발포제, 소포제, 유백제, 가지제, 점조 강화제, 하이드로트로프, 향료 및 향미제가 있다.

일반적으로, 하나 이상의 약학적 허용 담체가 약학적 활성제에 첨가된다. 당업계에 공지된 모든 담체들과 이들의 조합을 사용할 수 있다. 고체 투여 형태로는 식물과 동물 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 활석, 산화아연이 있다. 액체 투여 형태 및 에멀젼 형태로는 용매, 가용화제, 유화제(예, 물), 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸 글리콜, 면실유, 땅콩 기름, 올리브 기름, 피마자 기름, 참기름, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르. 본 발명에 따른 현탁액은 희석제(예: 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜), 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 벤토나이트, 한천, 트라가칸트가 있다.

결합제란 분말을 결합하거나 접착하여 과립으로 형성하는 물질로, 제형의 "접착제" 역할을 하며, 희석제나 충전제의 응집력을 높인다.

결합제로는 밀, 옥수수, 쌀이나 감자의 전분, 젤라틴, 글루코스, 수크로즈 또는 베타-락토즈와 같은 천연 발생 당, 옥수수의 감미료, 아카시아, 트라가칸트 또는 암모늄 칼슘 알기네이트와 같은 천연 및 합성 검, 나트륨 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 규산알루미늄마그네슘, 왁스 등이 있다. 조성물 중 결합제의 백분율은 1-30 중량%, 바람직하게는 2-20 중량%, 더욱 바람직하게는 3-10 중량%, 가장 바람직하게는 3-6 중량%일 수 있다.

착색제는 약제를 착색하는 부형제로, 식품 착색제일 수도 있다. 이들은 점토나 산화알루미늄과 같은 적절한 흡착 수단에 흡착될 수 있다. 착색제의 다른 이점은 청소를 위해 분무기 및/또는 마우스피스에 묻은 수용액을 보이게하는데 있다. 착색제의 양은 약학적 조성물의 중량당 0.01 내지 10%, 바람직하게는 중량당 0.05 내지 6%, 보다 바람직하게는 중량당 0.1 내지 4%, 가장 바람직하게는 중량당 0.1 내지 1%로 다양할 수 있다.

약학적 착색제로는 커큐민, 리보플라빈, 리보플라빈-5'-포스페이트, 타르트라진, 알칸닌, 퀴놀리온 옐로우 WS, 패스트 옐로우 AB, 리보플라빈-5'-인산나트륨, 옐로우 2G, 선셋 옐로우 FCF, 오렌지 GGN, 코치닐, 카르민 애시드, 시트러스 레드 2, 카모아신, 아마란스, 폰소 4R, 폰소 SX, 폰소 6R, 에리트로신, 레드 2G, 알루라 레드 AC, 인다트렌 블루 RS, 페이턴트 블루 V, 인디고 카민, 브릴리언트 블루 FCF, 엽록소 및 클로로필 린, 구리 착물 엽록소 및 클로로필린, Green S, Fast Green FCF, 일반 캐러멜, 가성 아황산 캐러멜, 암모니아 캐러멜, 아황산 암모니아 캐러멜, 블랙 PN, 카본 블랙, 식물성 탄소, 브라운 FK, 브라운 HT, 알파-카로틴, 베타-카로틴, 감마- 카로틴, 아나토, 빅신, 노르빅신, 파프리카 올레오레진, 캡산틴, 캡소 루빈, 리코펜, 베타-아포-8'-카로틴, 베타-아포-8'-카로틴산의 에틸 에스테르, 플라보잔틴, 루테인, 크립토크산틴, 루비산틴, 비올라크산틴, 로도잔틴, 칸타잔틴, 제아잔틴, 시트라 나크산틴, 아스타잔틴, 베타닌, 안토시아닌, 사프란, 탄산칼슘, 이산화티타늄, 산화철, 수산화철, 알루미늄, 은, 금, 안료 루빈, 탄닌, 오르세인, 글루콘산제일철, 젖산제일철이 있다.

또, 완충액은 액체 제제, 특히 약학적 액체 제제에 바람직하다. 특히 수용액의 완충제, 완충계 및 완충액이란 산이나 염기의 첨가 또는 용매 희석에 의한 pH 변화에 저항하는 완충계의 용량을 의미한다. 바람직한 완충계로 포르메이트, 락테이트, 벤조산, 옥살레이트, 푸마레이트, 아닐린, 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 글루타메이트 완충액, 인산염 완충액, 숙시네이트, 피리딘, 프탈레이트, 히스티딘, MES(2-(N-모르폴리노)에탄술폰산), 말레산, 카코딜레이트(다이메틸 비산산염), 탄산, ADA(N-(2-아세트아미도)이미노 디아세트산, PIPES(4-피페라진-비스-에탄술폰산), BIS-TRIS 프로판(1,3-비스[트리스(히드록시메틸)메틸아미노올]프로판), 에틸렌 디아민, ACES(2-[(아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄술폰산), 이미다졸, MOPS(3-(N-모르피노)프로판술폰산), 디에틸말론산, TES(2-[트리스(히드록시메틸)메틸]아미노에탄술폰산), HEPES(N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산) 및 pKa3.8 내지 7.7인 기타 완충액이 있다.

바람직한 것은 아세테이트 완충액과 같은 탄산 완충액, 푸마레이트, 타르트레이트 및 프탈레이트와 같은 디카르복실산 완충액, 및 시트레이트와 같은 트리카르복실산 완충액이다.

바람직한 완충제의 또 다른 그룹은 수산화황산염, 수산화붕산염, 수산화탄산염, 수산화옥살산염, 수산화칼슘 및 인산염 완충제와 같은 무기 완충제이다. 다른 바람직한 완충제 그룹은 이미다졸, 디에틸렌 디아민 및 피페라진과 같은 질소 함유 완충제이다. TES, HEPES, ACES, PIPES, [(2-히드록시-1,1-비스-(히드록시메틸)에틸)아미노]-1-프로판술폰산(TAPS), 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-프로판술폰산(EEPS), MOPS 및 N,N-비스-(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산(BES)과 같은 술폰산 완충액이 더욱 바람직하다. 또 다른 바람직한 완충액 그룹은 글리신, 글리실-글리신, 글리실-글리실-글리신, N,N-비스-(2-히드록시에틸)글리신 및 N-[2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸]글리신(트리신)이 있다. 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르테이트, 글루타메이트, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 4- 히드록시 프롤린, N,N,N- 트리메틸 라이신, 3-메틸 히스티딘, 5-히드록시 라이신, o-포스포세린, 감마-카르복시글루타메이트, ε-N-아세틸 라이신, ω-N-메틸 아르기닌, 시트룰린, 오르니틴 및 그 유도체와 같은 아미노산 완충제도 좋다. KH₂PO₄완충액이 특히 바람직하다.

액체 및/또는 고체 제형용 방부제를 필요에 따라 사용할 수 있다. 이들은 소르브산, 소르브산칼륨, 소르브산나트륨, 소르브산칼슘, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸에틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, 벤조산칼슘, 헵틸 p-히드록시벤조에이트, 나트륨 메틸 파라-히드록시벤조에이트, 나트륨 에틸 파라-히드록시벤조에이트, 나트륨 프로필 파라-히드록시벤조에이트, 벤질 알코올, 벤잘코늄 클로라이드, 페닐에틸 알코올, 크레졸, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르부탄올, 티오머살(나트륨 2-(에틸머큐리티오)벤조산), 이산화황, 아황산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 아황산칼륨, 아황산칼슘, 아황산수소칼슘, 아황산수소칼륨, 비페닐, 오르토페닐 페놀, 오르토페닐 페놀나트륨, 티아벤다졸, 니신, 나타마이신, 포름산, 나트륨 포름산염, 포름산 칼슘, 헥사민, 포름알데히드, 디메틸 디카보네이트, 아질산칼륨, 아질산나트륨, 질산나트륨, 포타스 질산나트륨, 아세트산, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 이아세트산나트륨, 아세트산칼슘, 아세트산암모늄, 데히드로아세트산, 데히드로아세트산나트륨, 젖산, 프로피온산, 프로피온산나트륨, 프로피온산칼슘, 프로피온산칼륨, 붕산, 사붕산나트륨, 이산화탄소, 말산, 푸마르산, 라이소자임, 구리-(II)-설페이트, 염소, 이산화염소 및 당업자에게 공지된 기타 적합한 물질이나 조성물을 포함하는 군에서 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

충분한 양의 항산화제를 첨가하는 것이 액상 및 국소 투여 형태에 특히 바람직하다. 항산화제로는 메타중아황산나트륨, 알파-토코페롤, 아스코르브산, 말레산, 아스코르브산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 푸마르산 또는 프로필 갈레이트가 있고, 그중 메타중아황산나트륨, 알파-토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트가 좋다.

정제나 알약은 일반적으로 코팅된다. 즉, 코팅이 외층을 구성하고, 필름 코팅, 당류를 사용한 설탕 코팅 및 압축 코팅이 있다. 약학적 허용 바니시나 왁스, HPMC(히드록시프로필 메틸셀룰로오스), MC(메틸셀룰로오스) 또는 HPC(히드록시프로필셀룰로오스)를 사용할 수 있다. 이런 코팅은 미각을 숨기고 삼키거나 식별을 용이하게 하는데 도움이 될 수 있다. 종종 가소제와 안료도 코팅에 포함된다. 캡슐에는 일반적으로 활성 물질을 둘러싸는 젤라틴 층이 있다. 이 젤라틴 층의 구성과 두께가 캡슐 섭취 후 흡수가 얼마나 빨리 일어나는지를 결정한다. 당업계에 공지된 지속 방출제가 특히 중요하다.

감미료로는 만니톨, 글리세롤, 아세설팜 칼륨, 아스파탐, 시클라메이트, 이소말트, 이소말티톨, 사카린과 그 나트륨, 칼륨과 칼슘 염, 수크랄로스, 알리탐, 타우마틴, 글리시리진, 네오헤스페리딘 디히드로칼콘, 스테비올 글리코시드, 네오탐, 아스파탐-아세설팜염, 말티톨, 말티톨 시럽, 락티톨, 자일리톨, 에리스리톨이 있다.

증점제로는 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 덱스트린, 폴리덱스트로스, 변성 전분, 알칼리성 변성 전분, 표백 전분, 산화 전분, 효소-처리 전분, 인산 일전분, 삼 메타 인산나트륨 또는 옥시염화인 으로 에스테르화된 인산이전분, 인산이전분, 아세틸화 인산 이전분, 아세트산 무수물로 에스테르화된 전분 아세테이트, 비닐 아세테이트로 에스테르화된 아세트산 전분, 아세틸화 아디페이트 이전분, 아세틸화 글리세롤, 글리세린이전분, 히드록시프로필 전분, 히드록시프로필 이전분 글리세린, 히드록시프로필 인산 이전분, 히드록시프로필 이전분 글리세롤, 전분 나트륨 옥테닐 석시네이트, 아세틸화 산화 전분, 히드록시에틸 셀룰로오스을 포함하지만 이에 제한되지 않는 군에서 선택될 수 있다.

액체 투여 형태에 적합한 pH 조절제로는 수산화나트륨, 염산, 인산이수소나트륨 또는 인산수소이나트륨과 같은 완충제가 있다.

산도 조절제로는 아세트산, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 이아세트산나트륨, 아세트산칼슘, 이산화탄소, 말산, 푸마르산, 젖산나트륨, 젖산칼륨, 젖산칼슘, 젖산암모늄, 젖산마그네슘, 구연산, 모노-, 디-, 트리소듐 시트레이트, 모노-, 디-, 트리포타슘 시트레이트, 모노-, 디-, 트리칼슘 시트레이트, 타르타르산, 모노-, 디소듐 타르트레이트, 모노-, 디포타슘 타르트레이트, 소듐 포타슘 타르트레이트, 오르토-인산, 구연산레시틴, 구연산마그네슘, 말산암모늄, 말산나트륨, 말산수소나트륨, 말산칼슘, 말산수소칼슘, 아디프산, 아디프산나트륨, 아디프산칼륨, 아디프산암모늄, 숙신산, 푸마르산나트륨, 푸마르산칼륨, 푸마르산칼슘, 푸마르산암모늄, 1,4-헵토노락톤, 구연산삼 암모늄, 구연산철암모늄, 글리세로인산칼슘, 구연산이소프로필, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산암모늄, 중탄산암모늄, 탄산마그네슘, 중탄산마그네슘, 탄산제1철, 황산암모늄, 황산알루미늄칼륨, 황산암모늄알루미늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화마그네슘, 글루콘산을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.

산성화제는 산을 만들거나 산이 되는 무기 화학물로, 염화암모늄, 염화칼슘이 있다.

용매로는 물, 탄산수, 주사용수, 등장화제를 포함하는 물, 식염수, 등장 식염수, 알코올, 특히 에틸 및 n-부틸 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 군에서 선택될 수 있다.

등장화제는 예를 들어 약학적 허용 염, 특히 염화나트륨 및 염화칼륨, 글루코스나 락토스와 같은 당, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당 알코올, 시트레이트, 포스페이트, 보레이트 및 이들의 혼합물이 있다.

붕해제로는 전분, 카르복시메틸 전분과 같은 냉수용성 전분, 메틸 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 미정질 셀룰로오스 및 크로스카멜로스 나트륨과 같은 가교된 미정질 셀룰로오스, 구아, 한천, 카라야(인도 트라가칸스), 로커스트콩 검, 트래거캔스와 같은 천연 및 합성 검, 벤토나이트와 같은 점토, 크산탄 검, 알긴산 및 알긴산나트륨과 같은 알기네이트, 발포 조성물을 포함하는 군에서 선택될 수 있다. 수분 팽창은 예를 들어 전분, 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 다당류, 덱스트란, 가교 폴리비닐 피롤리돈에 의해 지원된다. 조성물 중 붕해제의 양은 중량당 1 내지 40%, 바람직하게는 중량당 3 내지 20%, 가장 바람직하게는 중량당 5 내지 10%로 다양할 수 있다.

유동화제는 각각의 보충제의 베이킹을 방지하고 과립의 흐름 특성을 개선하여 흐름이 부드럽고 일정하도록하는 물질로, 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 전분 및 활석을 포함한다. 조성물 중 유동화제의 양은 중량당 0.01 내지 10%, 바람직하게는 중량당 0.1 내지 7%, 보다 바람직하게는 중량당 0.2 내지 5%, 가장 바람직하게는 중량당 0.5 내지 2%로 다양할 수 있다.

"윤활제"란 정제, 과립 등이 프레스 몰드나 출구 노즐에서 쉽게 빠지도록 제형에 첨가되는 물질로, 마찰이나 마모를 줄인다. 윤활제는 일반적으로 과립의 표면과 과립과 프레스 금형 부품 사이에 있어야 하므로 압착 직전에 추가된다. 조성물 중 윤활제의 양은 중량당 0.05 내지 15%, 바람직하게는 중량당 0.2 내지 5%, 보다 바람직하게는 중량당 0.3 내지 3%, 가장 바람직하게는 중량당 0.3 내지 1.5%로 다양할 수 있다. 윤활제로는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산칼륨 및 스테아르산마그네슘과 같은 금속 스테아레이트, 스테아르산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 붕산, 고융점 왁스, 폴리에틸렌 글리콜이 ㅇ있다.

유화제는 아래 음이온성 및 비이온성 유화제로부터 선택될 수 있다: 음이온성 유화제 왁스, 세틸 알코올, 세틸 스테아릴 알코올, 스테아르산, 올레산, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 피마자유 및/또는 경화 피마자유에 대한 2 내지 60몰 에틸렌 옥사이드의 부가 생성물, 양모 왁스 오일(라놀린), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시 에텐 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시 에텐 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시 에텐 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시 에텐 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리옥시 에텐스테아레이트, 폴리비닐알코올, 메타타르타르산, 주석산칼슘, 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산암모늄, 알긴산칼슘, 프로판-1,2-디올알긴산염, 카라기난, 유슈마가공 김, 로커스트 콩검, 트래거캔스, 아카시아 검, 카라야 검, 젤란 검, 가티 검, 글루코만난, 펙틴, 아미드화된 펙틴, 암모늄 포스파티드, 브롬화 식물성 기름, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트, 나무 로진의 글리세롤 에스테르, 인산이나트륨, 이인산삼나트륨, 이인산사나트륨, 이인산이칼슘, 이수소칼슘 이인산나트륨, 삼인산나트륨, 삼인산오 칼륨, 폴리인산나트륨, 폴리인산칼슘, 폴리인산칼슘, 폴리인산암모늄, 베타-시클로덱스트린, 분말 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸히드록시에틸셀룰로오스, 크로스카 rmellose, 효소적으로 가수분해된 카르복시메틸 셀룰로오스, 지방산의 모노- 및 디글리세라이드, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 모노- 및 지방산의 디글리세리드의 아세트산 에스테르, 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 락트산 에스테르, 모노의 시트르산 에스테르 - 지방산의 디글리세리드, 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 타르타르산 에스테르, 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 모노- 및 디아세틸 타르타르산 에스테르, 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 혼합 아세트산 및 타르타르산 에스테르, 숙신화 모노글리세리드, 지방산의 수크로스 에스테르, 수크로글리세리드, 지방산의 폴리글리세롤 에스테르, 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트, 지방산의 프로판-1,2-디올 에스테르, 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세롤 및 프로판-1의 락틸화 지방산 에스테르, 지방산의 모노- 및 디글리세라이드, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 나트륨 스테아로일-2-락틸레이트, 칼슘 스테아로일-2-1a와 상호 작용하는 열 산화 대두유 크틸레이트, 스테아릴 타르트레이트, 스테아릴 시트레이트, 나트륨 스테아로일 푸마르산염, 칼슘 스테아로일 푸마르산염, 스테아릴 주석산염, 스테아릴 시트레이트, 나트륨 스테아로일 푸마르산염, 칼슘 스테아로일 푸마르산염, 나트륨 라 우릴황산염, 에톡실화 모노- 및 디글리세라이드, 메틸 글루코시드-코코넛 오일 에스테르, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리 스테아레이트, 소르비탄 모노 라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 트리올레이트, 폴리인산나트륨칼슘, 폴리인산칼슘, 폴리인산암모늄, 콜산, 콜린염, 이전분 글리세롤, 전분 옥테닐 숙신산나트륨, 아세틸화 산화 전분. 글리세린 모노올레이트, 스테아르산, 레시틴과 같은 인지질.

표면-활성 가용화제로는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에스테르, 폴리에틸 프로필렌 글리콜 공중합체, α-, β-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린, Solutol HS 15(BASF의 Macrogol-15-히드록시 스테아레이트, PEG 660-15 히드록시스테아레이트)와 같은 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 옥시스테아르산 트리글리세리드, 폴리비닐 알코올, 소듐 도데실 설페이트, (음이온성) 글리세릴 모노올레에이트가 있다.

안정화제는 원치않는 변화를 방지하기 위해 첨가하는 물질로, 유화제는 아니지만 에멀젼의 안정성에 기여할 수도 있다. 안정화제로는 옥시스테아린, 크산탄 검, 한천, 귀리 검, 구아 검, 타라 검, 폴리옥시 에텐 스테아레이트, 아스파탐-아세설팜 염, 아밀라제, 프로테아제, 파파인, 브로멜라인, 피신, 인버타제, 폴리덱스트로스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 폴리피롤리돈, 트리에틸 시트레이트, 말티톨, 말티톨 시럽이 있다.

희석제나 충전제는 최소량의 활성제를 취급하기 위해 약물에 첨가되는 비활성 물질로, 물, 만니톨, 전호화 전분, 전분, 미정질 셀룰로오즈, 분말 셀룰로오즈, 규화 미정질 셀룰로오즈, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 인산칼슘, 탄산칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 크산탄 검, 아라비아 검 또는 이들의 조합이 있다.

점착 방지제(anti-caking agent)는 덩어리의 형성을 방지하고 포장, 운송, 분배 캡의 적어도 하나의 챔버로부터의 배출과 소비를 쉽게 하도록 보충제나 보충제 조성물에 첨가되는 것으로, 인산삼칼슘, 분말 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 중탄산나트륨, 페로시안화나트륨, 페로시안화칼륨, 페로시안화칼슘, 인산골, 규산나트륨, 이산화규소, 규산칼슘, 삼규산마그네슘, 활석 분말, 알루미노규산나트륨, 규산알루미늄칼륨, 칼슘 알루미노실리케이트, 벤토나이트, 알루미늄 실리케이트, 스테아르산, 폴리디메틸 실록산이 있다.

흡착제는 물에서 기름을 흡수하는 물질로, 이탄, 톱밥, 깃털과 같은 천연 흡착제와 탄소를 포함하는 모든 천연 흡착제와 폴리에틸렌 및 나일론과 같은 합성 흡착제가 있다. 흡착제는 건조한 상태에서 제한된 유체 흡수(흡착으로 액체 또는 기체 흡수)에 의한 정제/캡슐 방습에 사용된다.

일부 갈레닉 제제에서 액체 경구 투여 형태가 용해될 때 약간의 거품을 생성하는 것이 바람직할 수 있다. 이런 효과는 액체의 표면장력을 낮춰 기포 형성을 촉진하는 발포제를 첨가하거나 기포의 합체를 억제하여 콜로이드 안정성을 증가시킴으로써 뒷받침될 수 있다. 또는 거품을 안정화시킬 수 있다. 적합한 예는 미네랄 오일, 퀼라이아 추출물, 트리에틸 시트레이트, 나트륨 라우릴 에테르 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 암모늄 라우릴 설페이트가 있다.

또는, 일부 액체 경구 투여 형태는 제조시 약간 거품처럼 보일 수 있다. 이것이 원하는 적용을 방해하지는 않지만 약물의 경우 환자 순응도 또는 식이 보충제의 경우 상업적 성공에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 약학적 허용 소포제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어 식이 보충제의 폴리디메틸실록산, 실리콘 오일 또는 의약품의 시메티콘이 있다.

불투명화제는 원하는 경우 액체 투여량을 불투명하게 만드는 물질로, 용매(대부분의 경우 물)와 실질적으로 다른 굴절률을 가져야 하면서도 조성물의 다른 성분에 대해 불활성이어야 한다. 적합한 예로 이산화티타늄, 활석, 탄산칼슘, 베헨산, 세틸 알코올 또는 이들의 혼합물이 있다.

가지제로는 올레산 데실 에스테르, 수화된 피마자유, 경질 광유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산나트륨이 있다.

일관성 강화제로는 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 수화 피마자유, 미정질 왁스, 비이온성 유화제 왁스, 밀랍, 파라핀 또는 스테아릴 알코올이 있다.

하이드로트로프는 에탄올, 이소프로필 알코올과 같은 알코올 또는 글리세린과 같은 폴리올이다.

방향제와 향미제는 이런 목적으로 사용될 수 있는 정유를 포함하고, 각각 특유의 냄새가 나는 식물 전체나 일부에서 추출한 휘발성 추출물을 의미하고, 수증기 증류에 의해 식물에서 추출될 수 있다.

그 예로는: 에센셜 오일, 아킬레아, 세이지, 삼나무, 정향, 카모마일, 아니스, 아니스 씨, 스타 아니스, 타임, 티트리, 페퍼민트, 민트 오일, 멘톨, 시네올, 보르네올, 진저롤, 유칼립투스, 망고, 무화과, 라벤더 오일, 카모마일 꽃, 솔잎, 사이프러스, 오렌지, 장미, 자단, 자두, 커런트, 체리, 자작나무 잎, 시나몬, 라임, 자몽, 귤, 주니퍼, 발레리안, 레몬, 레몬 밤, 레몬 그라스, 팔마로사, 크랜베리, 석류, 로즈마리, 생강, 파인애플, 구아바, 에키나시아, 아이비 잎 추출물, 블루베리, 카키, 멜론, 알파- 또는 베타-피넨, 알파-피넨 옥사이드, 알파-캠폴렌 알데하이드, 알파-시트로넬롤, 알파-이소아밀-신나믹, 알파-신나믹테르피넨, 알파-테르피네올, 알파-테르피넨, 알데하이드 C16,_, 알파-펠란드렌, 아밀신나믹알데하이드, 아밀살리실레이트, 아니식알데하이드, 바질, 아네톨, 베이, 벤질아세테이트, 벤질알코올, 베르가몬트, 비터오렌지껍질, 후추, 창포, 녹나무, 카낭가 오일, 카다몬, 카네이션, 카르바크롤, 카르베올, 카시아, 피마자, 시더우드, 신남알데히드, 신남산 알코올, 시스-피난, 시트랄, 시트로넬라, 시트로넬랄, 시트로넬롤 덱스트로, 시트로넬롤, 시트로넬릴 아세테이트 각각의 방향제; 시트로넬릴 니트릴, 시트러스 운 시우, 클라리 세이지, 클로브 버드, 고수풀, 옥수수, 목화씨, d-디히드로카르본, 데실 알데히드, 디에틸 프탈레이트, 디히드로아네톨, 디히드로카르베올, 디히드로리날로올, 디히드로미르센, 디히드로미르세놀, 디히드로미르세닐 아세테이트; 디히드로 테르피네올, 디메틸 살리실레이트, 디메틸옥타날, 디메틸옥탄올, 디메틸옥타닐 아세테이트, 디페닐 옥사이드, 디프로필렌 글리콜, d-리모넨, d-풀레곤, 에스트라골, 에틸 바닐린, 유칼립톨; 유칼립투스 시트리오도라, 유칼립투스 글로블러스, 유제놀, 달맞이꽃, 펜콜, 회향, 페르니올, 생선, 플로라존, 갈락솔라이드, 제라니올, 제라늄, 제라닐 아세테이트, 제라닐 니트릴, 구아야콜, 구아악우드, 구르준 발삼, 헬리오트로핀, 허바네이트, 히바, 히드록시시트로넬랄, i-카르본, i-메틸 아세테이트, 이오논, 이소부틸 퀴놀레인, 이소보르닐 아세테이트, 이소보르닐 메틸에테르, 이소유제놀, 이소롱기폴렌, 자스민, 라벤더, 리모넨, 리날롤 옥사이드, 리날롤, 리날룰, 리날릴 아세테이트, 아마씨, 리트세아 쿠베바, I-메틸 아세테이트, 롱기폴렌, 만다린, 멘타, 멘탄 하이드로퍼옥사이드, 멘톨 크리스탈, 멘톨 라에보, 멘톤 라에보, 메틸 안트라닐레이트, 메틸 세드릴 케톤, 메틸 차비콜, 메틸 헥실 에테르, 메틸 이오논, 메틸 살리실레이트, 미네랄, 민트, 머스크 앰브레트, 머스크 케톤, 머스크 자일롤, 미르센, 네롤, 네릴 아세테이트, 노닐 알데히드, 육두구, 오리스 뿌리, 파라-사이멘, 파라히드록시 페닐 부타논 결정체, 패출리, p-사이멘, 페니로얄 오일, 후추, 페릴알데하이드, 페티그레인, 페닐 에틸 알코올, 페닐 에틸 프로피오네이트, 페닐 에틸-2메틸부티레이트, 피멘토 베리, 피멘토 잎, 피난 하이드로퍼옥사이드, 피나놀, 파인 에스테르, 소나무, 피넨, 피페로날, 피페로닐아세테이트, 피페로닐 알코올, 플리놀, 플리닐 아세테이트, 슈도이오논, 로디놀, 로디닐 ㅇ아세테이트, 로잘린, 류, 백단향, 산데놀, 사사프라스, 참깨, 콩, 스피어민트, 향신료, 스파이크 라벤더, 스피란톨, 별꽃, 차 씨, 테르페노이드, 테르피네올, 테르피놀렌, 테르피닐 아세테이트, 테르트-부틸시클로헥실 아세테이트, 테트라히드로리날로올, 테트라히드로리날릴 아세테이트, 테트라히드로미르세놀, 툴라시, 티몰, 토마토, 트랜스-2-헥세놀, 트랜스-아네톨, 심황, 테레빈유, 바닐린, 베티버, 바이탈리제어, 화이트 시더, 화이트 그레이프프루트, 윈터그린이나 이들의 혼합물 뿐만아니라 멘톨, 페퍼민트 및 스타 아니스 오일 또는 멘톨 및 체리 향의 혼합물이 있다.

이런 방향제나 향미제는 (특히 조성물내의) 중량당 0.0001 내지 10%, 바람직하게는 중량당 0.001 내지 6%, 보다 바람직하게는 중량당 0.001 내지 4%, 가장 바람직하게는 중량당 0.01 내지 1%의 범위로 포함될 수 있다. 물론 그 비율이 다를 수도 있다.

본 발명에 따르면, 전술한 모든 부형제는 그 사용이 방해받지 않고, 독성 작용이 일어나거나 각각의 국가 법률을 위반하지 않는 한, 제한 없이 단독으로나 임의의 조합으로 사용될 수 있다.

본 발명은 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료시 경구 투여용 제형에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합에 관한 것이기도 하다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합의 경구 투여 형태에 적합한 제약 제제는 정제, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 당의정 또는 환제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체의 주스, 시럽, 방울, 차, 용액이나 현탁액; 식용 폼이나 무스; 또는 에멀젼의 수중유나 유중수처럼 별도의 단위로 투여될 수 있다.

정제나 캡슐과 같은 경구 투여 형태에서, 활성제는 에탄올, 글리세롤 또는 물과 같은 비독성 및 약학적 허용 불활성 담체와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적절하게 작은 입자 크기로 분쇄하고 유사한 방식으로 약학적 담체(예: 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물)와 혼합하여 생성됩니다. 향료, 방부제, 분산제 또는 착색제도 있을 수 있다.

정제는 분말 혼합물을 제조, 과립화 또는 건식 압착하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가해 압착하여 제형화된다. 적절하게 분쇄된 화합물을 희석제나 염기, 및 가능하면 카르복시메틸 셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용해지연제, 4급 염과 같은 흡수 촉진제, 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 같은 흡수제와 혼합해 분말 혼합물이 제조된다. 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점액 또는 셀룰로오스나 중합체 물질의 용액과 같은 결합제를 분말 혼합물에 적시고 체를 통해 압착하여 과립화할 수 있다. 또는, 분말 혼합물을 타정기에 통과시켜 불균일한 덩어리 형태로한 다음 부숴 과립으로 만들 수도 있다. 과립들은 정제 주조 주형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아르산염, 활석 또는 광유를 첨가하여 윤활할 수 있다.　그런 다음 윤활 혼합물을 압축하여 정제로 만든다. 본 발명에 따른 화합물은 자유 유동성 불활성 부형제와 조합된 다음 과립화나 건식 압착 단계를 없이 직접 압착하여 정제화할 수도 있다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염이 경질 젤라틴 캡슐로 제공되기도 한다. 전술한 대로 분말 혼합물을 먼저 만들고 이를 성형 젤라틴 커버에 채워 캡슐을 만든다. 고도로 분산된 실리카, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동화제와 윤활제는 분말 혼합물에 고체로 첨가될 수 있다. 캡슐 섭취 후 약물의 가용성을 향상시키기 위해 한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제나 가용화제도 첨가할 수 있다. 또, 필요하다면 적당한 결합제 및/또는 착색제가 혼합물에 첨가될 수 있다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염이 연질 젤라틴 캡슐(SGC)에 들어갈 수도 있다. SGC는 위장관을 통과하면서 녹는다. 이들은 주로 글리세롤이나 소르비탄과 같은 다양한 양의 가소제가 풍부한 젤라틴으로 구성된다. 방출 속도는 SGC 담체 물질의 조성에 따라 다르다. 이들은 또한 활성제의 지속 방출에도 적합하다. SGC는 난용성 활성제의 투여에 특히 유용하다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염이 씹을 수 있는 정제나 단단한 카라멥레 포함되기도 한다. 이 물질이 정제나 카라멜의 매트릭스에 통합된다.

본 발명이 흡입투여용 제제로 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합에 관한 것이기도 하다.

폐렴, 폐부종 및/또는 급성 폐손상을 유발할 수 있는 코로나바이러스 감염의 효과적인 예방이나 치료를 위해, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합이 환자의 폐포에 닿는 것이 유리하다. 따라서, 입자 크기는 폐 조직의 기도의 가장 낮은 부분에 도달할 수 있을 만큼 충분히 작아야 한다. 약학적 활성제의 흡입을 위한 최고의 흡입 장치로 소위 메쉬분무기가 있다. 본 발명의 범위 내에서, 기침과 감기용이나 장식용의 간단한 일회용 메쉬분무기에서 심각한 질병의 임상이나 가정용 치료나 하부기도의 상태를 위한 정교한 고급 메쉬분무기에 이르기까지, 실질적으로 당업계에 공지된 모든 메쉬분무기를 사용할 수 있다.

시중에서 구입할 수 있는 메쉬분무기, 제트분무기, 초음파 분무기, 건조분말 흡입기 및 (고압) 계량-복용량 흡입기에 PARI eFlow^®Rapid, PARI LC STARP^®, PARI Velox 및 PARI Velox Junior(PARI GmbH, Starnberg, Germany), Philips Respironics I-neb 및 Philips InnoSpire Go(Koninklijke Philips NV, Eindhoven, Netherlands), VENTA-NEB^®-ir, OPTI-NEB^®, M-neb^®용량⁺메쉬분무기 흡입 MN-300/8, M-Neb Flow+ 및 M-neb^{® 메쉬분무기} MN-300/X(NEBU-TEC, Eisenfeld, 독일), Hcmed Deepro HCM-86C 및 HCM860(HCmed Innovations Co., Ltd, 타이페이, 대만), OMRON MicroAir U22 및 U100(OMRON, 교토, 일본), 에어로젠^®솔로, 에어로젠^®울트라및 Aerogen^® PRO(Aerogen, Galway, Ireland), KTMED NePlus NE-SM1(KTMED Inc., Seoul, South Korea), Vectura Bayer Breelib™(Bayer AG, Leverkusen, Germany), Vectura Fox, MPV Truma 및 MicroDrop^® Smarty(MPV) MEDICAL GmbH, Kirchheim, 독일), MOBI MESH(APEX Medical, New Taipei City, Taiwan), B.Well WN-114, TH-134 및 TH-135(B.Well Swiss AG, Widnau, 스위스), Babybelle Asia BBU01(Babybelle Asia Ltd., 홍콩), CA-MI Kiwi 및 기타(CA-MI sri, Langhirano, 이탈리아), Diagnosis PRO MESH(Diagnosis SA, Białystok, 폴란드), DIGI O₂(DigiO₂International Co., Ltd., New Taipei City, Taiwan), feellife AIR PLUS, AEROCENTRE+, AIR 360+, AIR GARDEN, AIRICU, AIR MASK, AIRGEL BOY, AIR ANGEL, AIRGEL GIRL 및 AIR PRO 4(Feellife Health Inc., Shenzhen, China), Hannox MA-02(Hannox International Corp., Taipei, Taiwan), Health and Life HL100 및 HL100A(HEALTH & LIFE Co., Ltd., New Taipei City, Taiwan), Honsun NB-810B(Honsun Co., Ltd., Nantong, 중국), K-jump ^βKN-9100(K-jump Health Co., Lt. d., New Taipei City, Taiwan), microlife NEB-800(Microlife AG, Widnau, Switzerland), OK Biotech Docspray(OK Biotech Co., Ltd., Hsinchu City, Taiwan, Taiwan), Prodigy Mini-Mist^®(Prodigy Diabetes Care, LLC, 미국 샬롯), Quatek NM211, NE203, NE320 및 NE403(Big Eagle Holding Ltd., 대만 타이베이), Simzo NBM-1 및 NBM-2(Simzo Electronic Technology Ltd., 중국 동관), Mexus^®BBU01 및 BBU02(Tai Yu International Manufactory Ltd., Dongguan, China), TaiDoc TD-7001(TaiDoc Technology Co., New Taipei City, Taiwan), Vibralung^® 및 HIFLO Miniheart Circulaire II(Westmed Medical Group, Purchase, USA), KEJIAN(Xuzhou Kejian Hi-Tech Co., Ltd., Xuzhou, China), YM-252, P&S-T45 and P&S-360(TEKCELEO, Valbonne, France), Maxwell YS-31(맥스웰 인도, 자이푸르, 인도), Kernmed ^βJLN-MB001(Kernmed, Durmersheim, 독일)이 있다.

분무 공정의 압전 활성화를 하는 메쉬분무기, 진동 메쉬분무기가 바람직하다.

따라서, 본 발명은 진동 메쉬분무기로 흡입 투여를 하는 흡입투여 제형으로 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합물에도 관련된다.

메쉬분무기는 환자에 따라 연속모드와 트리거 방식의 2 그룹으로 분류할 수 있다. 연속모드 메쉬분무기에서는, 분무된 에어로졸이 계속해서 마우스피스로 방출되며 환자는 이 에어로졸을 흡입해야만 한다. 트리거식 장치에서는, 능동적인 깊은 호흡시에만 소정량의 에어로졸이 방출된다. 이렇게 하면 연속모드 장치보다 훨씬 많은 양의 활성제 함유 에어로졸이 흡입되어 가장 낮은 기도에 도달한다. 연속모드는 에어로졸 방출이 호흡 주기와 결합되지 않기 때문에 주변이나 상기도 통로에서 많은 양의 활성제 함유 에어로졸을 잃는다.

따라서 트리거식 메쉬분무기, 특히 진동 메쉬분무기가 선호된다.

압전활성화 방식 분무를 하는 트리거식 메쉬분무기가 특히 바람직하다.

선호되는 메쉬분무기 모델로 PARI eFlow®rapid, Philips Respironics I-neb, Philips InnoSpire Go, M-neb®용량⁺메쉬분무기 흡입 MN-300/8, Hcmed Deepro HCM-86C 및 HCM860, OMRON MicroAir U100, Aerogen®Solo, KTMED, NePlus NE-SM1, Vectura Fox, Vectura Bayer Breelib™이 있다.

가장 선호하는 Vibrating Mesh Nebulizer 모델은 PARI eFlow®Rapid, PARI Velox, Philips Respironics I-neb, M-neb®dose⁺mesh nebulizer inhalation MN-300/8, Aerogen®Solo, Vectura Fox, Vectura Bayer Breelib™와 같은 고급 모델이다.

일반적으로 평균 액적 크기를 MMAD(공기역학질량중위지름), 개별 액적 크기를 MAD(공기역학질량지름)라 한다. 이 값은 분무된 입자(액적)의 직경이고, 액적들의 50%가 이보다 크거나 작다. MMAD>10㎛인 입자는 일반적으로 하기도에 도달하지 않고 목구멍에 걸린다. MMAD>5㎛ 및 <10㎛인 입자는 일반적으로 기관지에 도달하지만 폐포에는 도달하지 않는다. 100nm 내지 1㎛ MMAD의 입자는 폐포에 침착되지 않고 바로 내보내진다. 따라서 최적의 MMAD는 1㎛ 내지 5㎛이다. 최근 간행물에 의하면 3㎛ 내지 4㎛로 더 좁은 범위가 선호된다(참조. Amirav et al.(2010) J Allergy Clin Immunol 25: 1206-1211; Haidl et al.(2012) Pneumologie 66: 356-360).

일반적으로 허용되는 품질 매개변수는 생성된 입자비율의 직경이 1㎛ 내지 5㎛인 에어로졸(FPM, 미세 입자 질량)인 것이다. FPM은 입자분포의 척도로, 직경이 5㎛ 미만인 생성 에어로졸의 전체 입자 백분율에서 직경이 1㎛ 미만인 생성 에어로졸의 입자 비율을 빼서 계산된다(FPF, 미세 입자 비율).

본 발명은 하기 단계를 포함하는 급성 폐손상의 예방이나 치료를 위한 본 발명에 따른 에어로졸의 제조 방법에도 관한 것이다:

a) 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합 및 선택적으로 하나 이상의 약학적 허용 부형제를 함유한 수용액 0.1 ml 내지 5 ml를 메쉬분무기의 분무실에 채우는 단계;

b) 80kHz ~ 200kHz의 주파수로 메쉬분무기 메쉬의 진동을 시작하는 단계; 및

c) 생성된 에어로졸을 분무실 반대편에 있는 메쉬분무기의 메쉬측에 방출하는 단계.

진동 메쉬분무기의 진동 주파수는 일반적으로 80kHz 내지 200kHz, 바람직하게는 90kHz 내지 180kHz, 보다 바람직하게는 100kHz 내지 160kHz, 가장 바람직하게는 105kHz 내지 130kHz의 범위에 있다(Chen, The Aerosol Society 참조. DDL2019, Gardenshire et al.(2017) 호흡기 치료사를 위한 에어로졸 전달 장치 가이드, 4판).

따라서, 전술한 방법은 또한 상기 진동 주파수 범위와 함께 개시된다.

따라서, 본 발명에 따른 방법은 80 중량% 이상, 바람직하게는 85 중량% 이상, 가장 바람직하게는 90 중량% 이상의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합이 상기 수용액에 함유되어 생성된 에어로졸로 분무된다.

본 발명의 방법은 제공된 수용액으로부터 높은 비율의 약학적 활성제를 단시간 동안 분무하는데 특히 효과적이다.

이것은 환자 순응도에 중요한 기능이다. 환자의 상당한 비율이 흡입 과정이 불편하고 피곤하며 육체적으로 힘들다고 생각한다. 다른 한편으로, 환자의 적극적인 협력은 효과적이고 표적화된 흡입에 필수적이다. 따라서 치료적으로 충분한 양을 가능한한 짧은 기간 동안 적용하는 것이 바람직하다. 놀랍게도, 3분 동안 수용액에 제공된 물질의 95%가 분무될 수 있음을 보여주었다. 이것은 높은 환자 순응도에 이상적인 시간 범위이다.

따라서, 본 발명에 따른 방법은 생성된 에어로졸의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 가장 바람직하게는 적어도 90%가 메쉬분무기로 분무를 시작한 후 3분 동안 생성되는 것을 특징으로 한다.

약학적 활성제는 일반적으로 모든 분무과정을 위해 단일 용량 용기에 제공되지만 분무기 및/또는 쥐피스는 소정 기간 사용한 뒤 소정 간격으로 교체해야 한다. 분무가 끝나면 기본적으로 분무기와 쥐피스를 세척하는 것이 좋다. 그러나 여기에서 환자의 순응은 합리적으로 당연하게 받아들여질 수 없다. 그러나 세심한 청소 후에도 분무실, 배출구 및/또는 쥐피스에는 항상 약간의 에어로졸 침전물이 있다. 에어로졸이 수용액에서 생기기 때문에 이런 침전물은 박테리아를 발생시키고, 흡입된 에어로졸을 오염시킬 위험이 있다. 침전물은 메쉬분무기의 메쉬 멤브레인에 있는 구멍들을 막을 수도 있다. 일반적으로 분무기 및/또는 쥐피스는 1주나 2주마다 교체해야 한다. 따라서 약물과 분무기를 결합된 제품으로 제공하는 것이 편리하다.

따라서, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료를 위해 유효량의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합이 함유된 수용액 및 선택적으로 적어도 하나의 약학적 허용 부형제가 들어있는 약학적 허용 용기와 메쉬분무기를 갖춘 키트에 관한 것이기도 하다.

다른 키트에서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합이 수용액 형태로 제공되지 않고, 하나는 활성제용 고체 형태용이고 다른 하나는 수용액용인 2개의 별도의 용기에 제공될 수 있다. 최종 용액에 활성제를 용해시켜 최종 수용액이 새로 준비되어, 메쉬분무기의 분무실에 충전된다. 2 용기는 완전히 분리될 수 있다(예: 2개의 바이알 또는 이중 챔버 바이알). 활성제를 용해시키기 위해, 예를 들어 두 챔버 사이의 멤브레인이 천공되어 두 챔버의 내용물이 혼합될 수 있다.

따라서, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료를 위해 메쉬분무기, 주사용수나 생리식염수가 들어있는 제1의 약학적 허용 용기, 및 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합이 고체 형태의 유효량으로 들어있는 제2의 약학적 허용 용기를 갖춘 키트에도 관련되고, 적어도 하나의 약학적 허용 부형제가 제1의 약학적 허용 용기 및/또는 제2의 약학적 허용 용기에 들어있을 수도 있다.

본 발명에 따른 방법으로 생긴 에어로졸은 마우스피스에 의해 자가투여되고, 이런 마우스피스를 전술한 키트에 추가할 수도 있다.

주사바늘이 달린 주사기를 사용해 제공된 수용액을 메쉬분무기의 분무실로 옮기는 일반 방법을 설명한다. 먼저 수용액을 주사기로 흡입해 분무실로 주입한다. 이런 주사기 및/또는 주사바늘을 전술한 키트에 추가할 수도 있다. 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 사이클릭 올레핀 공중합체로 만들어진 일반 주사기도 사용될 수 있으며, 스테인리스스틸 주사바늘의 게이지는 14 내지 27이다.

본 발명은 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합에 관한 것이되, 상기 물질, 조성물 또는 조합은 보조 환기의한 형태인 심폐 바이패스 장치의 환기 공기에 대한 첨가제로 제공된다. 중환자실에 있는 환자의 상태가 악화 되면 환자 자신의 호흡으로 충분한 산소 공급이 가능할 때까지 이런 장치에서 무기한으로 인공호흡을 해야하는 경우가 많다. Y-피스의 흡입실에 결합된 정량 흡입기의 에어로졸을 사용하면 좋은 결과를 얻을 수 있다. 이는 기관지확장제의 적용 용량을 1.5배에서 4배까지 증가시킬 수 있다(Fuller et al.(1994) Chest 105: 214-218). 약학적 활성제의 38%가 전달될 수 있다(Marik et al.(1999) Chest 115: 1653-1657). 또는, 신티그래픽 연구로 평가된대로 일정출력 메쉬분무기가 10~15%의 비율을 생산했다(Dugernier et al.(2016) Ann Intensive Care 6: 73). 진동 메쉬분무기는 항생제 투여에 대해 초음파나 제트 분무기보다 결과가 좋았다. 일정출력의 진동 메쉬분무기를 Y-피스의 10cm 지점에 있는 흡기 다리에 놓고 특정 환기 매개변수(일회 호흡량 8ml/kg, 호흡수 12c/분, 듀티 사이클 50%, 30 l/min 미만의 낮은 흡기율, 및 20%의 흡기말 정지)가 설정되고, 투여된 약물(세프타지딤, 아미카신)의 63%가 기관내관 입구에 도달하는 반면, 37%는 폐외 침착된다(Lu et al.(2011) Am J Respir Crit Care Med 184: 106-115). 대부분, 투여된 약물은 양쪽 폐 사이에 고르게 분포된다. 돼지에서 흡입 가스에 질소(N₂/O₂) 대신헬륨(He/O₂)을 사용하면 흉막하 폐 검체에서 세프타지딤 농도가 증가하는 것으로 나타났다(Tonnelier 등(2005) 마취학 102: 995-1000).

이런 경우 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염을 삽관된 환기 공기에 고체 형태(건조 분말) 또는 액체 형태(수용액이나 분무된 에어로졸로)로 첨가할 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합에 관한 것이도, 상기 물질, 조성물 또는 조합이 심폐 바이패스 장치의 환기 공기에 첨가된다.

본 발명은 또한 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합에 관한 것이되, 상기 물질, 조성물 또는 조합이 리포솜, 미셀, 다층 소포 또는 시클로덱스트린 복합체의 형태로 적용된다.

본 발명은 또한 설하 정제용 제형에서 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합에 관한 것이기도 하다.

본 발명은 액체 투여 형태의 코로나바이러스 감염 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합에 관한 것이기도 하다.

본 발명은 또한 정맥주사, 동맥주사 또는 복강주사 형태로 코로나바이러스 감염이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합의 비경구 투여를 개시한다.

이런 액체 투여 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 예를 들면 비경구 주사를 위한 물과 물/프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 용액, 현탁액 및 유제를 위한 감미료나 유백제의 첨가가 있다.

이런 액체 투여 형태는 바이얼, IV 백, 앰플, 카트리지 및 사전충전형 주사기에 저장될 수 있다. 적절한 부형제가 가용화제, 안정화제, 완충제, 긴장개질제, 증량제, 증점제/감점제, 계면활성제, 킬레이트제 및 보조제를 함유할 수 있다.

본 발명은 또한 코로나바이러스의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합에 관한 것이되, 상기 물질, 조성물 또는 조합이 동결건조물로 제형화된다. 동결건조물은 주사용수, 생리식염수 또는 물/에탄올 용액으로 재구성한 후 주사될 수 있다.

정맥 주사를 위한 일반적인 적용 형태에는 주입 펌프, 피하 주사바늘, 드립 챔버, 주변 캐뉼라(말초 정맥 카테터) 및 압력 백이 포함된다.

일반적으로 수용액이나 생리식염수가 바람직하다. 본 발명에 따른 난용성 약제의 경우에는 에탄올 또는 에탄올/물 혼합물도 사용할 수 있다.

다른 적합한 액체 투여 형태로 점적제, 안약 및 귀약이 있다.

SARS-CoV 및 MERS-CoV는 모든 하기도를 감염시키는 반면 SARS-CoV-2는 먼저 인두/목 부위를 감염시킨다. 소수의 환자만 나중에 폐감염과 폐렴으로 발전한다. 이런 인두 감염은 일반적으로 감기와 같이 경미한 증상만 유발하거나 전혀 증상이 없는 반면 주변에 대한 전염성이 매우 높다. 대부분의 경우 환자 자신이 감염전파자가 되었다는 사실을 인식하지 못한다. 따라서 이런 환자를 치료할 뿐만 아니라 전염병 확산을 방지하기 위한 역학적 이유로 아직 인두 단계에 있을 때 코로나바이러스 감염을 치료할 의학적 필요성이 있다. 인두 감염이 있는 환자의 경우 부작용을 일으킬 수 있는 효과적인 약물이나 약물 조합을 전신 투여 경로(예: 정맥 내 또는 경구 투여)만으로 투여하는 것은 이상적이지 않다. 따라서, 감염된 인두 조직을 국소적으로 치료하는 투여 경로를 제공하는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명은 또한 인두 투여용 제제로 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 조합에 관한 것이기도 하다.

인두로의 약물 투여는 점적제, 로션 또는 팅크제와 같은 적절한 액체 투여 형태나 겔이나 하이드로겔과 같은 점성 투여 형태로 인후/인두 부위 브러싱, 구강세척제, 설하 정제, 캔디, 인후 스프레이 또는 후인두벽 주사로 가글링과 같은 국소 투여의 영향을 받을 수 있다.

로션은 피부나 점막에 바르기 위한 저점도 국소 제제이다. 맨손, 브러시, 깨끗한 천 또는 면모를 사용하여 피부나 점막에 로션을 바른다.

로션의 장점은 피부나 점막의 넓은 부위에 얇게 바를 수 있는데 있다. 로션 형태로 투여될 수 있는 약물로 항생제, 방부제, 항진균제, 코르티코스테로이드, 항여드름제, 진정제, 스무딩제, 보습제나 보호제 또는 항알러지제가 있다.

대부분의 로션은 에멀젼을 유지하기 위해 세테아릴 알코올과 같은 물질을 사용하는 수중유 에멀젼이지만 유중수형 로션도 제형화된다. 주요 요소는 수성 및 유성 단계, 이들 2단계와 약물 물질의 분리를 방지하기 위한 유화제이다. 향수, 글리세롤, 바셀린, 염료, 방부제, 단백질 및 안정화제와 같은 다양한 부형제가 로션에 첨가된다.

로션의 두께, 농도 및 점도는 제조과정에서 조정할 수 있다. 로션 제조는 2가지 사이클로 할 수 있다: a) 연화제와 윤활제를 혼합제와 증점제와 함께 오일에 분산시킨다. b) 향수, 착색제 및 방부제를 물에 분산시킨다. 약제학적 활성 원리는 관련된 원료와 로션의 원하는 특성에 따라 2 사이클에서 모두 붕괴된다.

팅크제는 일반적으로 알코올 추출물로, 25-60%(또는 90%)의 용매 농도가 일반적이다. 팅크제를 생산하기 위한 다른 용매에 식초, 글리세린, 디에틸 에테르 및 프로필렌 글리콜이 있다. 에탄올은 산성과 알칼리 성분 모두에 탁월한 용매라는 장점이 있다. 글리세린을 사용한 팅크제를 글리세라이트라 한다. 글리세린은 일반적으로 에탄올보다 약한 용매이다. 산성인 식초는 알칼로이드를 얻기에는 더 좋은 용매이지만 산성 성분에 대해서는 나쁜 용매이니다.

겔은 고체 분산상이 유체 연속상과 결합하여 네트워크를 형성하여 점성 반강체 졸이 되는 콜로이드이다. 젤 특성은 부드럽고 약한 것부터 단단하고 질긴 것까지 다양하고, 정상 상태에서 유동을 보이지 실질적으로 희석된 가교결합 시스템이라 할 수 있다. 겔은 중량 기준으로 대부분 액체이지만 액체 내에서 3차원 가교 네트워크로 인해 고체처럼 거동한다. 겔에 일관성을 부여하고 접착 스틱에 기여하는 것은 유체내 가교결합이다. 겔은 고체 매질내에 액체 분자가 분산된 것이다.

하이드로겔은 친수성 폴리머 사슬의 네트워크이며, 때때로 물이 분산매인 콜로이드 겔로 발견된다. 3차원 고체는 친수성 폴리머 사슬이 가교결합되어 생성된다. 고유 가교결합 때문에 하이드로겔 네트워크의 구조가 고농도의 물에 용해되지 않는다. 하이드로겔은 흡수성이 매우 높으며(90% 이상의 물을 포함할 수 있음) 천연이나 합성 폴리머 네트워크이다. 하이드로겔은 또한 상당한 수분 함량으로 인해 천연 조직과 매우 유사한 유연성을 가지고 있다. 의학에서 하이드로겔은 pH 변화와 같은 외부 요인에 의한 자극에 따라 대부분의 경우 액체 상태로의 겔-졸 전이에 의해 특정 약학적 활성제가 환경으로 방출될 수 있는 화학 시스템을 캡슐화할 수 있다.

겔 형성제로 한천, 알긴, 알긴산, 벤토나이트, 카보머, 카라기난, 헥토라이트, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 카보머를 포함한 군에서 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

구강청결제는 입 주위 근육의 수축 및/또는 머리의 움직임에 의해 수동적으로 입에 머금거나 삼키는 액체로, 머리를 뒤로 기울이고 액체를 입안 머금은채 거품을 내며 양치질 할 수 있다. 따라서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염의 수용액 또는 알코올성 용액, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합이 제형화되어 인두 환자에게 투여될 수 있다.

설하 약물 전달은 설하 투여 형태가 간 대사를 우회하기 때문에 경구 약물 전달과 비교해 대안이 될 수 있다. 일부 약물, 특히 급성 장애 치료에 사용되는 약물의 경우 약학적 효과의 신속한 개시가 바람직할 때가 있다. 설하 정제는 빠르게 분해되며, 소량의 타액으로도 분해되어 일반적으로 용해가 좋아지고 생체이용률도 증가한다.

약물은 지질 이중층을 통해 분할될 수 있을 만큼 친유성이어야 하지만, 일단 지질 이중층에 있으면 재분할되지 않을 정도로 친유성이 아니어야 한다. 확산 흡수 모델에 따르면, 지질 이중층을 가로지르는 플럭스는 농도 구배에 정비례한다. 따라서 타액 용해도가 낮으면 흡수율이 낮아지고 그 반대도 마찬가지다. 일반적으로 설하용으로 제제화된 약물은 이상적으로는 확산을 용이하게 하기 위해 분자량이 500 미만이어야 한다. 구강은 pH가 5.0에서 7.0 사이로 좁다. 이온화 가능한 약물의 제형화 동안 적절한 완충액이 있으면 수성 타액의 pH를 제어할 수 있다.

약물의 불쾌한 맛이나 냄새를 피하기 위해 미각 마스킹이 필요하다. 감미료, 향료 및 기타 미각마스킹 성분은 필수 요소이다. 설탕 기반 부형제는 타액에 빠르게 용해되어 흡열 용해열을 낸다. 이들은 입안에서 기분 좋은 느낌을 주고 다른 맛과 함께 설하 정제에 가장 적당하다.

설하 정제를 제조하는 일반적인 기술에는 직접 압축, 압축성형, 동결건조 및 고온 용융압출이 있된다(Khan et al.(2017) J Pharmaceut Res 16: 257-267).

삼키지만 않으면, 설하 정제에 의한 약학적 활성제는 인두/인후에 국소적으로 도달할 수 있다. 약학적 활성제는 인두점막을 통해 상당 부분 흡수된다.

캔디(troche)은 입이나 인후의 국소 치료에 사용되는 수렴제, 방부제 또는 진통제를 함유한 응고 페이스트로 구성된 작은 디스크형 몸체로, 입안에서 녹는다. 캔디의 비히클 또는 베이스는 일반적으로 설탕으로 아카시아 또는 트라가칸트, 검정 또는 빨강 커런트로 만든 과일 페이스트, 장미 과자 또는 톨루 발삼과 혼합하여 접착된다.

본 발명은 인두 투여용 제제로 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노0-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합에 관한 것이도, 인두 투여는 인후 스프레이로 이루어진다.

인후 스프레이는 일반적으로 인후통이나 기침을 치료하기 위해 스프레이로 목에 투여하는 약용 액체이다.

인후 스프레이에는 일반적으로 국소 마취제(예: 리도카인, 벤조카인), 방부제(예: 클로르헥시딘, 세틸피리디늄 클로라이드), 허브 추출물 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 제형이 무엇이든 점막을 더욱 자극하는 설탕이나 에탄올을 너무 많이 함유해서는 안된다. 마지막으로 사용자가 불쾌한 뒷맛을 경험해선 안된다.

인후 스프레이의 표준은 현재 10~30ml의 액상 제제가 들어 있는 병에 부착된 정량 펌프이다. 이 제제는 스크류 클로저로 고정된 펌프를 사용하여 유리나 플라스틱 병에 채워지거나 병목에 압착되거나 간단하게 스냅됩니다. 선택한 고정 옵션에 관계없이 시스템은 견고해야 하며 사용자가 운반하거나 취급하는 동안 누출되지 않아야 한다. 일반적으로 용기는 유리나 플라스틱으로 만들어진다.

일반적으로 인후스프레이 펌프는 회당 50~200 ㎕로 용량을 전달한다. 목표 관리를 위해, 펌프에는 노즐이 달린 액추에이터가 장착된다. 노즐 길이는 30~70mm일 수 있다. 이렇게 길게 고정된 노즐로 필요 부위를 겨냥하기가 쉽지만 사용자가 휴대하기에는 너무 부피가 클 수 있으므로 접거나 회전하는 노즐이 있는 액추에이터가 선호된다.

한편, 연속 밸브를 사용할 수도 있다. 연속 밸브는 액추에이터가 눌려있는 동안 제형이 에어로졸화되기 때문에 표적치료는 하지만 정확한 투여는 못한다. 해결책 중 하나는 헤드 공간이 가압된 주석이나 알루미늄 캔이다. 밸브를 작동할 때 상승된 내부 압력은 밸브 스템이 눌려 있는한 제형을 캔 밖으로 밀어낸다.

더 정교한 시스템은 BOV(bag-on-valve) 시스템이다. 백과 외부 캔 사이의 공간에 추진제(대부분 압축공기)가 채워진 상태로 제품을 백 안에 넣는다. 연속 밸브가 작동하면 압축공기에 의해 제품이 백에서 분출된다. BOV 시스템은 360°방향으로 작동한다.

인후스프레이 제형에 들어있는 성분들이 매우 공격적이고 표면장력을 낮출 수 있으므로 주의가 필요하다. 스프레이 성능에 대한 간단한 테스트를 통해 제제가 시스템에 의해 에어로졸화 될 수 있고 전달된 스프레이 패턴과 입자 크기가 의도한 용도에 적합한지 확인할 수 있다.

스프레이 패턴과 액적 크기 분포는 인후스프레이의 가장 중요한 매개변수이다. 스프레이 패턴은 완전히 전개된 스프레이에 대한 스프레이 각도와 형태를 설명하는 용어이다. 스프레이가 레이저 회절법을 이용해 완전히 전개되면 액적 크기가 특성화된다. 미세 입자(평균 직경 10㎛ 미만)는 하기도에서의 액적 침착을 피하기 위해 가능한한 작아야 한다.

최근에 일부 카라젤로스 기반 인후스프레이는 바이러스로 인한 상기도 감염에 대한 보호를 한다. 이 플랫폼의 첫번째 폴리머는 호흡기 질환 치료를 위한 광범위 활성 항바이러스 화합물인 Carragelos^®로서, 이 화합물은 보습 효과 외에도 점막 세포에 바이러스가 결합하는 것을 막는다.

한편, 상기도에 침착하기 위해 높은 출력 속도와 조정된 액적 크기를 가진 휴대용 분무기를 사용할 수도 있다. 안면 마스크를 통한 호흡은 전체 상기도의 점막에 비말을 침전시킬 수 있다(참조: Marx and Nadler(2018) Drug Development & Delivery).

본 발명은 인두투여 제제로 코로나바이러스의 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 조합에 관한 것이되, 인두 투여가 후인두벽 주사로 이루어진다.

이 기술은 수산화인회석 칼슘을 주입하여 인두성형술 및 다른 성형수술법에 사용된다. 그러나, 약학적 활성제를 투여하기 위해 인두 조직에 국소 주사를 할 수도 있다. 주사 용액은 정맥 주사나 근육 주사와 비슷할 수 있다. 바람직한 것은 수용액, 생리식염수, 또는 친유성 약학적 활성제의 경우 에탄올/물 혼합물이다.

본 발명은 비강 투여용 제형의 SARS-CoV-2 감염 예방이나 치료에 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 조합에 관한 것이기도 하다.

특히, 비강 투여는 비강 스프레이나 점비제에 의한다.

비강 스프레이 제품에 사용되는 일반적인 제형 유형은 용액, 현탁액 및 유제이다. 비강 스프레이 제제는 수성, 하이드로알코올성 또는 비수성 기반일 수 있다. 시스템 유형에 따라 이 제형에 포함된 다양한 기능적 부형제로는 용매 및 공용매; 점막접착제; pH 버퍼; 항산화제; 방부제; 삼투질농도 및 긴장제; 침투 증강제; 현탁제; 및 계면활성제가 있다. 제형 유형 및 선택된 부형제의 선택은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염의 용해도 및 안정성뿐만 아니라 일반 100㎕ 스프레이로 효과적인 용량을 전달하는데 필요한 농도에 의해 결정된다(cf. Kulkarni and Shaw(2016) in: Essential Chemistry for Formulators of Semisolid and Liquid Dosages, Elsevier). 전술한 Carragelos^®기술을 비강 스프레이에도 사용한다.

코 점적액은 유사한 제형으로 투여되지만 디스펜서를 누르는 대신 점적 방식으로 투여된다.

본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 예방이나 치료시 비강투여용 제조로 사용할 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물이나 조합에 관한 것이도, 비강 투여가 비강 스프레이나 점비액에 의해 이루어진다.

눈 점막은 유기체에 대한 SARS-CoV-2의 다른 진입점으로 알려져 있어, 눈을 비비면 바이러스가 옮겨진다.

따라서, 본 발명은 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합에 관한 것이되, 5 -아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 본 발명에 따른 조합의 투여가 점안액에 의해 수행된다.

점안액은 대부분 약학적 활성제를 포함하는 수용액이고, pH는 보통 7.1에서 7.5이며, 점안액의 일반적인 완충액은 붕산과 일염기성 인산나트륨입니다. 등장성은 0.9% 식염수(또는 질산칼륨, 붕산, 아세트산나트륨, 아세트산나트륨 인산완충액 또는 만니톨과 같은 다른 등장화제)로 각막 상피에 대한 등장성 삼투압(225 - 430 mosm/kg)으로 조정해야 한다. 적합한 방부제는 티오머살, 페닐수은, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 및 벤질 알코올과 같은 유기 수은 화합물이 있다. 접촉 시간을 연장하기 위해 셀룰로스 유도체(하이프로멜로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스), 히알루론산, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올 또는 폴록사머와 같은 점도 증가 물질(증점제)을 첨가할 수 있다. 벤즈알코늄 클로라이드, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트와 같은 습윤제 또는 계면활성제가 포함될 수 있다. 일부 아미노산은 단독으로 또는 히알루론산나트륨과 함께 필요한 경우 조직 재구성을 촉진하는데 도움이 될 수 있다. 적합한 아미노산으로 글리신, 류신, 라이신 및 프롤린이 있다(EP 1940381 B1 참조).

본 발명은 코로나바이러스 감염의 치료 방법에도 관련되고, 유효량의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 본 발명에 따른 조성물 또는 조합은 이를 필요로하는 환자나 코로나바이러스에 감염될 위험이 있는 건강한 사람에게 투여된다.

도 1: A: 0.5mM, 1mM 및 2mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염으로 3d 치료 후, 비히클 및 미치료 세포에 대한 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드의 웨스턴 블롯 밴드
B: 각각 0.5mM, 1mM 및 2mM 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염으로 3D 치료 후, 비히클 및 미치료 세포에 대해 웨스턴 블롯 밴드에서 검출된 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드의 농도측정 평가 검출된 바이러스 단백질의 백분율이 표시됨. 비히클은 100%로 설정(평균 ±SEM; n=3/그룹; 각각 중복; **p<0.01, *p<0.05)
도 2: 다양한 농도의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염으로 3d 치료후 WST 분석에서의 세포 생존율. 생존 세포의 백분율이 표시됨. 미치료 세포는 100%로 취했음. 스타우로스포린(1㎛)을 양성 대조군으로 사용(평균 ± SEM; n = 3/그룹; 각각 중복)

실시예

모든 실험에서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 용액은 전술한 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 무수 I형을 사용해 제조하였다(MetrioPharm 제공).

실시예 1: 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염은 감염된 Vero B4 세포에서 SARS-CoV-2의 복제를 억제한다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이 바이러스 감염 확산에 미치는 영향을 알아보기 위해 Western Blot(WB) 분석을 했다. Vero B4 세포(National Institute of Health, Bethesda, USA; Meyer et al.(2015) Emerg Infect Dis 21: 181-182)를 10%(v/v) 불활성화 소태아 혈청(FCS), 2mM L-글루타민, 100U/mL 페니실린 및 100㎍/mL 스트렙토마이신을 함유하는 Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM)에 유지했다. 현장 분리주 SARS-CoV-2_PR-1(감염 추정일로부터 6일, 가벼운 COVID 19 증상 시작 후 이틀 후 61세 환자로부터 분리)을 100배 희석한 FCS가 없는 DMEM에서 Vero B4 세포의 융합단층을 1시간 동안 감염시킨 다음, 이들 세포를 비세포독성 농도(0.5μM, 1μM, 2μM)의 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염을 함유하는 신선한 배지가 제공된 PBS(인산염 완충 식염수)로 세척했다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염으로의 치료는 전체 실험 절차에 걸쳐 수행되었다. 감염 후 3일(dpi) 바이러스 함유 세포 배양 상청액을 수확했다. 비리온은 20%(w/v) 수크로스 쿠션(20,000 x g, 4℃, 90분)을 통해 세포 배양 상청액으로부터 정제되었다. 세포를 PBS로 세척하고 펠릿을 SDS(sodium dodecyl sulfate) 시료 완충액에 용해하고 SDS-PAGE 겔 전기영동으로 분리한 다음 니트로셀룰로스 멤브레인으로 옮기고 3% 소혈청 알부민으로 차단한 다음, 적당한 1차 항체로 배양했다. 회복기 SARS-CoV-2 환자 혈청을 사용하여 SARS-CoV-2 단백질을 가시화했다. HRP(horseradish peroxidase)에 결합된 항인간 2차 항체를 Dianova(Hamburg, Germany)에서 구했다. 전기화학발광 반응으로 가시화가 되었다.

여기서 SARS-Cov-2 복제의 억제가 Vero B4 세포에서 보였다. 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염은 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질의 명확한 감소를 보여주었다. 겔 밴드는 도 1A과 같다.

SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드의 밀도측정 평가는 분석 프로그램 AIDA^®로 수행되었다. 밀도측정 평가를 통해 Western Blot에서 신호 강도를 정량화할 수 있으므로 샘플의 특정 단백질 양에 대한 결론을 내릴 수 있다. 평가 결과 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염을 첨가한 후 SARS-CoV-2 단백질의 생성이 용량 의존적으로 억제되었음을 보여주었다(도 1B). 통계 분석은 Welch 보정으로 T 테스트를 사용해 통계분석을 했다: **p<0.01, *p<0.05.

실시예 2: 유효 농도에서 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염은 Vero B4 세포 배양에서 세포독성이 없다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이 전술한 시스템에서 세포독성 효과를 보이는지 여부에 대한 질문을 해결하기 위해 감염되지 않은 Vero B4 세포들을 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 농도를 높이면서 웨스턴 블롯 연구로 테스트했다0l.25mM, 0.5mM, 1mM, 2mM, 4mM). 독성은 WST(수용성 테트라졸륨 염 1) 분석으로 평가된다. 여기에서 온전한 미토콘드리아 석시네이트-테트라졸륨 탈수소효소 시스템을 가진 생존가능한 세포는 약한 적색 테트라졸륨 염 WST-1(4-[3-(4-iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1,3 benzene disulfonate)를 암적색 포르마잔으로 효소전환했다. 이런 색 변화는 분광광도계에서 측광적으로 측정할 수 있다. 따라서 WST 분석은 세포대사에서 물질의 독성을 측정하는데 매우 민감한 방법이다. 미치료 세포의 값은 100%로 설정되었다.

5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염은 3일의 관찰 기간 동안 Vero B4 세포에서 항바이러스 유효 농도에서 어떠한 유의한 독성 효과도 보이지 않음을 알 수 있다.

도 2에서, 생존 세포의 백분율을 미치료 세포와 비교하여 표시했다. 미치료 세포의 값은 100%로 설정되었다. 1μM 스타우로스포린(스트렙토마이세스 스타우로스포레우스(Streptomyces staurosporeus)의 인돌로카르바졸 화합물, 세포사멸 유도제)을 양성 대조군으로 사용했다. Welch 보정으로 짝없는 T 테스트를 사용하여 통계분석을 했다: **p<0.01, *p<0.05.

따라서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염의 항바이러스 효과가 비특이적 세포독성 효과에 의한 것이 아니라고 할 수 있다.

Claims

코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용하는 것을 특징으로 하는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염.
제1항에 있어서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온의 약학적 허용 염이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염인 것을 특징으로 하는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염.
제2항에 있어서, 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온 나트륨염이 x-선 분말 그래프로 결정된 아래와 같은 결정학 값을 특징으로하는 결정질 무수물 다형체 I형, II형 또는 III형 중 하나로 제공되는 것을 특징으로 하는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염.
I형에 대해,
d 값: 13.5; 6.9; 5.2; 4.6; 3.9; 3.5; 3.4; 3.3; 3.1; 3.0 및/또는
2-세타 값: 6.5; 12.7; 16.9; 19.3; 22.8; 25.8; 26.6; 27.2; 28.7; 30.3
II형에 대해,
d 값: 12.9; 7.9; 7.1; 6.5; 5.3; 4.0; 3.7; 3.6; 3.3; 3.2 및/또는
2-세타 값: 6.8; 11.2; 12.5; 13.7; 16.7; 22.4; 24.3; 24.9; 27.2, 27.8 및
III형에 대해,
d 값: 13.131; 7.987; 7.186; 6.566; 6.512; 5.372; 3.994; 3.662; 3.406; 3.288; 3.283; 3.222; 3.215; 3.127; 2.889 및/또는
2-세타 값: 6.73; 11.07; 12.31; 13.48; 13.59; 16.49; 22.24; 24.29; 26.14; 27.10; 27.14; 27.67; 27.72; 28.52; 30.93.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염이 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-HKU1, HCoV-NL-63, HCoV-OC43 및 HCoV-229E 감염들로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염.
코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물에 있어서:
상기 조성물이 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 담체 및 적어도 하나의 약학적 허용 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염과 적어도 하나의 활성제의 조합물에 있어서:
상기 활성제는 스테로이드와 비스테로이드계 항염증 약물; 면역조절제, 면역억제제, 항생제, 항레트로바이러스제, 항바이러스제, 항진균제 및 항원충제를 포함한 항감염제; 진통제, 항응고제, 항혈소판제, 기관지확장제, 폐혈관 확장제, 점액용해제, 폐 계면활성제, 항산화제, ENaC-활성화제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 코로나바이러스의 예방이나 치료에 사용하기 위한 AT₁ 수용체 길항제를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조합물.
코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나에 따른 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제5항에 따른 조성물, 또는 제6항에 따른 조합물에 있어서:
상기 물질, 조성물 또는 조합물이 정제, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 당 코팅 정제, 환제, 분말, 과립, 주스, 시럽, 점적제, 차, 수성이나 비수성 용액이나 현탁액, 식용 폼, 무스, 수중유 에멀젼이나 유중수 에멀젼 형태로 경구 적용되는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나에 따른 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제5항에 따른 조성물, 또는 제6항에 따른 조합물.
흡입 투여용 제형으로 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나에 따른 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제5항에 따른 조성물, 또는 제6항에 따른 조합물.
제8항에 따른 제형으로 사용할, 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나에 따른 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제5항에 따른 조성물, 또는 제6항에 따른 조합물에 있어서:
상기 흡입 투여가 진동 메쉬분무기에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는, 제8항에 따른 제형으로 사용할, 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나에 따른 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제5항에 따른 조성물, 또는 제6항에 따른 조합물.
코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나에 따른 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제5항에 따른 조성물, 또는 제6항에 따른 조합물에 있어서:
상기 물질, 조성물 또는 조합물이 심폐 바이패스 장치의 환기 공기에 첨가되는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나에 따른 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제5항에 따른 조성물, 또는 제6항에 따른 조합물.
설하 정제용 제형으로 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나에 따른 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제5항에 따른 조성물, 또는 제6항에 따른 조합물.
코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나에 따른 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제5항에 따른 조성물, 또는 제6항에 따른 조합물에 있어서:
5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 조성물 또는 ,조합물의 투여가 비강 스프레이, 점비액 또는 점안액에 의해 이루어지는 것을 특징으로 하는 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나에 따른 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제5항에 따른 조성물, 또는 제6항에 따른 조합물.
인두 투여용 제형으로 코로나바이러스 감염의 예방이나 치료에 사용하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나에 따른 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제5항에 따른 조성물, 또는 제6항에 따른 조합물.
제13항에 따른 제형으로 사용할, 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나에 따른 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제5항에 따른 조성물, 또는 제6항에 따른 조합물에 있어서:
상기 인두 투여가 인후 스프레이에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는, 제8항에 따른 제형으로 사용할, 제1항 내지 제3항 중의 어느 하나에 따른 5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온이나 그의 약학적 허용 염, 제5항에 따른 조성물, 또는 제6항에 따른 조합물.
코로나바이러스 감염의 치료 방법에 있어서:
제5항에 따른 조성물의 유효량이 필요한 환자 또는 코로나바이러스에 감염될 위험이 있는 건강한 사람에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.