KR20230026497A - 국소 약제학적 조성물 - Google Patents

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KR20230026497A
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피유시 자인
로버트 마이클 레밍
글렌 타볼트
앨런 스콧 콜본
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더마반트 사이언시즈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 치료학적 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 에멀젼 조성물은 균질하고/하거나 활성 성분은 오일 상에 가용화된다. 본 발명은 또한 환자의 피부에 본 발명의 조성물을 투여함으로써 환자에서 피부과 병태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

국소 약제학적 조성물
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2020년 6월 24일에 출원된 미국 가출원 제63/043,340호 및 2020년 6월 24일에 출원된 미국 가출원 제63/043,360호에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 국소 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제형 화학자의 과제는 활성 성분이 화학적으로도 안정한 것으로 밝혀진 물리적으로 안정한 국소 약제학적 조성물을 제조하는 것이다.
이러한 약제학적 조성물은 다음과 같아야 한다:
(i) 피부를 자극하지 않아야 하고,
(ii) 특정 피부과 병태 또는 장애를 치료하기 위해 활성 성분을 피부 상에 또는 피부 내로 전달하도록 특별히 개조되어야 하며,
(iii) 환자가 처방된 치료 요법을 준수하도록 미용적으로 우아해야 하고,
(iv) 피부의 적절한 층에 활성 성분의 침투를 제공하고 원하는 표적에 관여해야 하며,
(v) 국소 진피/표피 전달을 달성하면서 전신 노출을 최소화해야 한다.
물리적 및 화학적으로 안정한 국소 조성물로 제형화시키고자 하는 관심 활성 성분 중 하나는 하기 화학식을 갖는 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤이다:
Figure pct00001
이 화합물은 5-[(E)-2-페닐에테닐]-2-(프로판-2-일)벤젠-1,3-디올 또는 2-(1-메티에틸)-5-[(1E)-2-페닐에테닐]-1,3-벤젠디올로도 알려져 있다.
3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤은 원래 폴 등(Paul et al., Journal of Chemical Ecology 1981 7(3): 589-597)에 의해 항생제로서 개시된 것으로 여겨진다. 리 등(Li et al., Applied and Environmental Microbiology 1995 61(12): 4329-4333)이 또한 화합물을 단리하였으나, 상이한 박테리아 균주로부터 단리하였으며 이의 살진균 활성을 추가로 입증하였다. 화합물의 살진균 활성은 또한 제WO 1995/003695호(Agro-Biotech Corporation)에 기재되었다. 화합물은 제WO 2001/042231호(Welichem Biotech Inc.) 및 미국 제7,868,047호에 추가로 기재되어 있으며 건선 및 염증을 포함하는 다양한 주요 피부과 병태의 치료에 적합한 것으로 기재되어 있다. 미국 특허 제7,868,047호의 실시예 3은 Galax 베이스로 만들어진 활성 성분을 갖는 크림 제형을 기재한다. 출원인은 "Galax"라고 하는 상업용 크림 베이스의 약서 표기 또는 이용 가능성을 확인할 수 없었으므로 이의 조성은 알려지지 않은 상태로 남아 있다.
3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤은 산화 및 광 분해에 민감한 것으로 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Gao et al., Journal of Polymer Research 2011 18:1501-1508] 참조). 따라서, 화학적으로 및 물리적으로 모두 안정하고, 표피 및/또는 진피에서 원하는 작용 부위에 활성 성분을 전달하고, 사용시 피부를 자극하지 않는 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤을 포함하는 국소 조성물에 대한 당업계의 필요성이 여전히 존재한다.
2017년 11월 9일에 출원된 미국 출원 번호 제15/807,682호(공개 번호 제2018/0064656호)는 본원에 참고로 포함된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하고, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하다.
하나의 양태에서, 본 발명은 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하고, 여기서 에멀젼 조성물은 균일하다.
본 개시내용은 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 효과적으로 가용화하여, 균질하고 균일한 에멀젼을 생성하는 제형을 제공한다. 균질성 및 균일성은 현미경, 핫 스테이지 광학 현미경, XRD, IR 현미경 및 형광 현미경을 사용하여 그리고 투과 프로파일, 액적 크기, 액적 형태, 점도 및/또는 안정성 지수를 분석함으로써 결정할 수 있다.
또 다른 양태에서, 활성 성분은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 광유 및/또는 바셀린을 함유한다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유 또는 바셀린을 함유하면, 제2 오일 상 성분이 존재하고, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하면, 제3 오일 상 성분이 존재한다. 하나의 양태에서, 오일 상은 바셀린을 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 ≤3%, 또는 ≤2%, 또는 ≤1% 바셀린을 함유한다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하는 경우, 적어도 제3 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유를 함유하는 경우, 제2 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하며, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하고 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되며, 단, 오일 상이 광유 또는 바셀린을 함유하면, 제2 오일 상 성분이 존재하고, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하면, 제3 오일 상 성분이 존재한다. 하나의 양태에서, 오일 상은 바셀린을 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 ≤3%, 또는 ≤2%, 또는 ≤1% 바셀린을 함유한다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하는 경우, 적어도 제3 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 및/또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유를 함유하는 경우, 제2 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 및/또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하며, 여기서 활성 성분은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된다. 또 다른 양태에서, 에멀젼 조성물은 균질하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하고, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하고/하거나 활성 성분은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하고, 여기서 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 35 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 25 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 15 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 10 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 5 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 1 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 내지 약 0.75 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.5 마이크론이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하고, 여기서 오일 상의 평균 입자 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 35 마이크론이고, 에멀젼 조성물은 균질하고/하거나 활성 성분은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하고, 여기서 오일 상의 평균 입자 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 10 마이크론이고, 에멀젼 조성물은 균질하고/하거나 활성 성분은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용호된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 피부과 병태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함하며, 여기서 상기 에멀젼 조성물은 균질하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 피부과 병태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함하며, 여기서 상기 에멀젼 조성물은 균일하다.
또 다른 양태에서, 활성 성분은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 광유 및/또는 바셀린을 함유한다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유 또는 바셀린을 함유하면, 제2 오일 상 성분이 존재하고, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하면, 제3 오일 상 성분이 존재한다. 하나의 양태에서, 오일 상은 바셀린을 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 ≤3%, 또는 ≤2%, 또는 ≤1% 바셀린을 함유한다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하면, 적어도 제3 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유를 함유하면, 제2 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 피부과 병태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함하며, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되고, 단, 오일 상이 광유 또는 바셀린을 함유하면, 제2 오일 상 성분이 존재하고, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하면, 제3 오일 상 성분이 존재한다. 하나의 양태에서, 오일 상은 바셀린을 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 ≤3%, 또는 ≤2%, 또는 ≤1% 바셀린을 함유한다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하면, 적어도 제3 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 및/또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유를 함유하면, 제2 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 및/또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다. 하나의 양태에서, 피부과 병태 또는 장애는 염증성 피부과 병태 또는 장애이다. 또 다른 양태에서, 염증성 피부과 병태 또는 장애는 아토피성 피부염 및/또는 건선, 및/또는 여드름이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 피부과 병태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 유효량의 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기서 에멀젼은 균질하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물의 용도에 관한 것이고, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되고, 단, 오일 상이 광유 또는 바셀린을 포함하는 경우, 제2 오일 상 성분이 존재하고, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하는 경우, 제3 오일 상 성분이 존재한다. 하나의 양태에서, 오일 상은 바셀린을 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 ≤3%, 또는 ≤2%, 또는 ≤1%의 바셀린을 함유한다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하는 경우, 적어도 제3 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 및/또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유를 함유하는 경우, 제2 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 및/또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 피부과 병태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 유효량의 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물에 관한 것이고, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되며, 단, 오일 상이 광유 또는 바셀린을 함유하면, 제2 오일 상 성분이 존재하고, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하면, 제3 오일 상 성분이 존재한다. 하나의 양태에서, 오일 상은 바셀린을 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 ≤3%, 또는 ≤2%, 또는 ≤1% 바셀린을 함유한다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하는 경우, 적어도 제3 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 및/또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유를 함유하는 경우, 제2 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 및/또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 사용하는데 있어서 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물에서 자극성을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 약제학적 에멀젼 조성물을 환자에게 투여함을 포함하고, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되고, 단, 오일 상이 광유 또는 바셀린을 함유하면, 제2 오일 상 성분이 존재하고, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하면, 제3 오일 상 성분이 존재한다. 하나의 양태에서, 오일 상은 바셀린을 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 양태에서 오일 상은 ≤3%, 또는 ≤2%, 또는 ≤1% 바셀린을 함유한다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하는 경우, 적어도 제3 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 및/또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유를 함유하는 경우, 제2 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 및/또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 에멀젼 조성물은 제형 1 또는 12의 조성물(필적하는 % w/w 활성 성분을 가짐)과 비교된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자의 피부에서 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 체류 시간을 개선하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 약제학적 에멀젼 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함하며, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자의 피부에서 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 체류 시간을 개선하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 약제학적 에멀젼 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함하며, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되고, 단, 오일 상이 광유 또는 바셀린을 함유하면, 제2 오일 상 성분이 존재하고, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하면, 제3 오일 상 성분이 존재한다. 하나의 양태에서, 오일 상은 바셀린을 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 ≤3%, 또는 ≤2%, 또는 ≤1% 바셀린을 함유한다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하는 경우, 적어도 제3 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 및/또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유를 함유하는 경우, 제2 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 및/또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 에멀젼 조성물은 제형 1 또는 12의 조성물(필적하는 % w/w의 활성 성분 포함)과 비교된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자의 피부에서 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 체류 시간을 개선하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 약제학적 에멀젼 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함하며, 여기서 에멀젼은 균질하고/하거나 활성 성분은 오일 상에 가용화된다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 35 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 5 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 1 마이크론이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물을 투여받는 환자에서 부작용을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 약제학적 에멀젼 조성물을 환자에게 투여함을 포함하며, 여기서 에멀젼은 균질하고/하거나 활성 성분은 오일 상에 가용화된다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 35 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 5 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 1 마이크론이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물을 투여받는 환자에서 부작용을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 약제학적 에멀젼 조성물을 환자에게 투여함을 포함하며, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되고, 단, 오일 상이 광유 또는 바셀린을 함유하면, 제2 오일 상 성분이 존재하고, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하면, 제3 오일 상 성분이 존재한다. 하나의 양태에서, 오일 상은 바셀린을 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 ≤3%, 또는 ≤2%, 또는 ≤1% 바셀린을 함유한다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하는 경우, 적어도 제3 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 및/또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유를 함유하는 경우, 제2 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 및/또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 에멀젼 조성물은 제형 1 또는 12의 조성물, 또는 등가의 활성 성분이 존재하는 유사한 제형과 비교된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하며, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된다. 하나의 양태에서, 오일 상은 광유 및/또는 바셀린을 함유한다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유를 함유하는 경우, 바셀린 이외의 제2 오일 상 성분이 조성물에 존재한다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 바셀린을 함유하는 경우, 광유 이외의 제2 오일 상 성분이 조성물에 존재한다. 이들 양태 중 어느 하나에서, 생성된 에멀젼은 저장시 불균일 영역 또는 왁스상 영역을 함유하지 않는 것이 바람직하다.
하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하며, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되고, 오일 상이 광유를 함유하는 경우, 바셀린 이외의 제2 오일 상 성분이 조성물에 존재한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하며, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되고, 오일 상이 광유를 함유하는 경우, 바셀린 이외의 제2 오일 상 성분이 조성물에 존재하거나, 또는 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하는 경우, 적어도 제3 오일 상 성분이 존재한다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 광유 및/또는 바셀린을 실질적으로 함유하지 않는다.
하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 O/W 에멀젼 조성물을 제공하며, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되고, 조성물은 크림 또는 로션으로서 제형화된다. 또 다른 양태에서, 크림 또는 로션은 외관이 균질하고 균일하다.
특정 양태에서, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물은 다음을 포함한다: 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 35중량% 양의 코코일 카프릴로카프레이트, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 옥틸도데칸올, 호호바유, 호마유, 호두유, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 홍화유, 광유, 올리브유, 아몬드유 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 오일 상, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 25중량% 내지 약 85중량% 양의 수 상, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 20중량% 양의 계면활성제, 및 항산화제.
특정 양태에서, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물은 다음을 포함한다: 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 15중량% 양의 광유, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1중량% 내지 약 30중량% 양의 공용매, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 25중량% 내지 약 85중량% 양의 수 상, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 20중량% 양의 폴리소르베이트 80, 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 스테아레스 2, 및 스테아레스 20의 혼합물을 포함하는 계면활성제, 및 항산화제.
특정 양태에서, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물은 다음을 포함한다: 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 45중량% 양의 오일 상, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 25중량% 내지 약 85중량% 양의 수 상, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1중량% 내지 약 20중량% 양의 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, PEG32 스테아레이트, PEG 75, PEG 20 세토스테아릴 에테르, 세테아레스-12, 세테아레스-15, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 스테아레스-2, 스테아레스-20, 스테아레스-21, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 계면활성제, 및 항산화제.
특정 양태에서, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물은 다음을 포함한다: 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 45중량% 양의 오일 상, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 25중량% 내지 약 85중량% 양의 수 상, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 20중량% 양의 계면활성제, 항산화제, 및 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 30중량% 초과 양의 공용매.
도 1a는 제형 12의 특징인 불균일 에멀젼의 외관을 예시한다. 도 1b는 제형 17, 21 내지 24에 의해 특징지어진 물리적으로 안정한 제형과 비교하여 제형 12의 특징인 불균일 에멀젼의 외관을 예시한다.
도 2는 제형 1, 12, 17 및 21 내지 24로부터 표피 및 진피로 전달된 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 양을 예시한다.
도 3은 제형 1, 12, 17 및 21 내지 24로부터 15시간에 걸쳐 수용 유체로 전달된 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 양을 예시한다.
도 4는 제형 12 및 21로부터 3, 6, 9, 12 및 15시간에 진피로 전달된 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 양을 예시한다.
도 5는 제형 12 및 21로부터 72시간에 걸쳐 수용 유체로 전달된 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 양을 예시한다.
도 6은 제형 12, 17, 21 및 22에 대한 Th17 자극 후 인간 생체외 피부에서 mRNA Cyp1A1의 변화율 퍼센트를 예시한다.
도 7은 7일간의 반복 투여 후 괴팅겐 미니 돼지(Gottingen mini pig)의 피부로 전달된 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 양을 예시한다.
도 8은 7일간의 반복 투여 후 괴팅겐 미니 돼지의 혈장 중 3,5-디하이드록시-4-이소프로필트랜스-스틸벤의 양을 예시한다. 도 7 및 도 8의 제형은 제형 12 및 22에 상응한다.
물리적 및 화학적으로 안정한 약제학적 제형을 생성하는 것 외에도, 본 발명은 또한 적용 및 사용시 피부에 비자극성이거나 현재까지 활성 성분의 개발에 사용된 임의의 이전 제형보다 덜 자극성인 약제학적 제형을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 우수한 피부 침투 및 적절한 수용체의 표적 관여(target engagement)를 가질 뿐만 아니라 적용 및 사용시 환자에 대한 활성 성분의 상당한 비전신 노출을 갖는 제형이다.
활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤은 화합물을 국소 제형으로 제형화하는 것과 관련하여 많은 문제를 야기하였다. 다수의 제형이 활성 성분의 존재하에서만 볼 수 있는 "왁스상" 영역을 나타내었으며, 이는 추가로 제형 내의 활성 성분의 농도에 따라 좌우되었다. 왁스상 영역은 또한 본원에서 불균일 에멀젼으로 지칭될 수 있다. 하나의 양태에서, 균일한 에멀젼은 결정질 형태의 활성 성분을 전혀 포함하거나 1% 미만으로 포함한다. 상업적 배치에는 일관성과 제조 가능성이 필요하기 때문에, 더 높은 온도 및 저장하에서 용기/튜브 내용물 균질성을 가진 최종 제품이 필요하다.
이러한 문제를 바로잡기 위한 다양한 접근법이 조사되었다. 한 가지 접근법이 2016년 5월 19일에 출원된 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited, Sonti 등, 제PCT/IB2016/052955호 및 미국 출원 번호 제15/158858호에 개시되어 있으며, 이들의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 이들 출원에서, 제형에 존재하는 광유 및/또는 바셀린의 양을 감소시키고(처음부터 존재하는 경우), 오일 상 성분으로서, 적합하게는 에스테르 및/또는 글리세린의 에스테르, 예를 들어 활성 성분을 가용화하는데 도움을 주는 중쇄 트리글리세리드를 사용하는 한 가지 접근법이 취해졌다. 이 접근법은 균일하고 균질한 에멀젼을 생성하였다.
그러나, 본원에 추가로 기재된 바와 같은 제형에 대한 다른 변형에 의해 침투 및 방출 프로파일에 영향을 미치지 않으면서 왁스상 영역을 제거하는 것도 가능하다.
활성 성분은 아마도 계면활성제 계면(액정)에서 상호작용함으로써 에멀젼 불안정화를 유발하는 것으로 여겨졌다. 도 1a에 도시된 제형에서 알 수 있는 바와 같이, 활성 성분의 존재는 어떠한 방식으로 시스템을 변경하는 것으로 보인다. 도 1a에 예시된 불균일 에멀젼은 활성 성분의 농도에 의존하는 것으로 결정되었다. 따라서, 왁스상 영역을 수정하기 위한 한 접근법은 상기 Sonti 등에 기재된 바와 같이 오일 상 성분을 변경하는 것보다는 계면활성제 시스템을 최적화하는 것이다.
본원에 기재된 양태에서, 활성 성분인 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 오일 상에서 가용화되지 않고, 오히려 수 상에서만 가용화된다. 본원에 기재된 양태에서, 오일 상은 단독으로 광유이고 활성 성분은 약 1% 내지 약 30%의 양으로 존재하는 공용매에 가용화된다. 공용매는 프로필렌 글리콜, 트랜스큐톨 P 또는 이들의 조합일 수 있다.
본원에 기재된 양태에서, 활성 성분인 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또는 수 상 단독에 또는 수 상과 오일 상 둘 다에 가용화된다. 본원에 기재된 양태에서, 공용매는 30% 초과의 양으로 포함된다. 본원에 기재된 에멀젼 중의 고농도의 공용매는 수 상 단독에서 또는 수 상과 오일 상 둘 다에서 활성 성분의 용해도를 개선시킨다.
하나의 양태에서, 본 발명은 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하며, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하다.
하나의 양태에서, 본 발명은 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하며, 여기서 에멀젼 조성물은 ICH 저장 조건에 따라 균질하거나 균일하다.
하나의 양태에서, 본 발명은 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하고, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하다. 하나의 양태에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유 또는 바셀린을 함유하면, 제2 오일 상 성분이 존재하고, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하면, 제3 오일 상 성분이 존재한다. 하나의 양태에서, 오일 상은 바셀린을 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 ≤3%, 또는 ≤2%, 또는 ≤1%의 바셀린을 함유한다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하는 경우, 적어도 제3 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 및/또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유를 함유하는 경우, 제2 오일 상 성분이 존재하며, 이는 에스테르 및/또는 글리세린의 에스테르, 적합하게는 중쇄 트리글리세리드와 같은 글리세린의 에스테르이다. 제2 오일 상 성분 및 제3 오일 상 성분은 에멀젼 조성물의 오일 상 중의 활성 성분에 대한 공용매로서 사용된다. 즉, 제2 및 제3 오일 상 성분은 오일 혼화성 공용매로서 작용한다.
하나의 양태에서, 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된 활성 성분의 양은 활성 성분의 중량 퍼센트를 기준으로 하여 ≥ 50% w/w, 또는 ≥ 60% w/w, 또는 ≥ 70% w/w, 또는 ≥ 80% w/w, 또는 ≥ 90% w/w 또는 ≥ 95% w/w 또는 > 98% w/w의 양으로 존재한다. 바람직한 양태에서 ≥ 95% 또는 ≥ 98% w/w의 활성 성분이 에멀젼의 오일 상에 가용화되어, 균질한 조성물을 생성한다.
대안적인 양태에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 수 상에 가용화된다. 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤은 물에 용해되지 않기 때문에, 수혼화성 유기 용매(즉, 수혼화성 공용매가 에멀젼의 수 상에 활성 성분을 가용화하기 위해 사용될 수 있다). 적합하게는, 에멀젼 조성물의 수 상에 가용화된 활성 성분은 활성 성분의 중량 퍼센트를 기준으로 하여 ≥ 10% w/w, 또는 ≥ 20% w/w, 또는 ≥ 30% w/w, 또는 ≥ 40% w/w, 또는 ≥ 50% w/w, 또는 ≥ 60% w/w, 또는 ≥ 70% w/w, 또는 ≥ 80% w/w, 또는 ≥ 90% w/w 또는 ≥ 95% w/w 양으로 존재한다. 하나의 양태에서, 수혼화성 공용매는 프로필렌 글리콜, 트랜스큐톨, 또는 PEG 400, 또는 이들의 조합물 또는 혼합물로부터 선택된다.
본원에 사용될 때, 용어 "D90"은 액적의 90%가 특정 크기보다 작은 오일 액적 크기 직경을 지칭한다. 대안적으로, 용어 "D90"은 용적 기준으로 오일 액적의 90%가 존재하는 마이크론 단위의 크기로서 정의된다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 0.1 마이크론 내지 약 35 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 0.1 내지 약 30 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 0.1 및 약 25 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 0.1 내지 약 20 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 0.1 내지 약 15 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 0.1 내지 약 10 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 0.1 내지 5 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 0.5 내지 1 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 0.5 마이크론 내지 약 5 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 1 마이크론 내지 약 5 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 1 마이크론 내지 약 10 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 D90의 크기는 약 1 마이크론 내지 약 15 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 1 마이크론 내지 약 20 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 1 마이크론 내지 약 25 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 1 마이크론 내지 약 30 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 1 마이크론 내지 약 35 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 5 마이크론 내지 약 10 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 5 마이크론 내지 약 15 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 5 마이크론 내지 약 20 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 15 마이크론 내지 약 25 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 15 마이크론 내지 약 30 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 15 마이크론 내지 약 35 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 10 마이크론 내지 약 15 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 10 마이크론 내지 약 20 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 10 마이크론 내지 약 25 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 10 마이크론 내지 약 30 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 10 마이크론 내지 약 35 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 15 마이크론 내지 약 20 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 15 마이크론 내지 약 25 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 15 마이크론 내지 약 30 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 15 내지 약 35 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 D90의 크기는 약 20 내지 약 35 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 25 내지 약 35 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D90은 약 30 내지 약 35 마이크론이다.
본원에서 사용될 때, 용어 "D50"은 액적이 특정 크기보다 작은 중앙값 또는 50번째 백분위수를 지칭한다. 대안적으로, 용어 "D50"은 용적 기준으로 오일 액적의 50%가 존재하는 마이크론 단위의 크기로서 정의된다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 0.1 마이크론 내지 약 35 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 0.1 내지 약 30 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 0.1 내지 약 25 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 0.1 내지 약 20 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 0.1 내지 약 15 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 0.1 내지 약 10 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 0.1 마이크론 내지 약 5 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 1 마이크론의 D50을 갖는다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 0.5 내지 1 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 0.5 마이크론 내지 약 5 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 1 마이크론 내지 약 5 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 1 마이크론 내지 약 10 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 1 마이크론 내지 약 15 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 1 마이크론 내지 약 20 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 1 마이크론 내지 약 25 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 1 마이크론 내지 약 30 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 1 마이크론 내지 약 35 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 5 마이크론 내지 약 10 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 5 마이크론 내지 약 15 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 5 마이크론 내지 약 20 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 15 마이크론 내지 약 25 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 15 마이크론 내지 약 30 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 15 마이크론 내지 약 35 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 10 마이크론 내지 약 15 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 10 마이크론 내지 약 20 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 10 마이크론 내지 약 25 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 10 마이크론 내지 약 30 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 10 마이크론 내지 약 35 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 15 마이크론 내지 약 20 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 15 마이크론 내지 약 25 마이크론이다. 하나의 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 15 마이크론 내지 약 30 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 15 내지 약 35 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 20 내지 약 35 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 25 내지 약 35 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 조성물 중 불연속 상의 평균 액적 크기의 D50은 약 30 내지 약 35 마이크론이다.
본원에서 사용될 때, 용어 "D10"은 액적의 10%가 특정 크기보다 작은 오일 액적 크기 직경을 지칭한다. 대안적으로, 용어 "D10"은 용적 기준으로 오일 액적의 10%가 존재하는 마이크론 단위의 크기로서 정의된다.
오일 액적 크기 분포를 측정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 하나의 양태에서, 본 발명에 따른 조성물에서 오일 액적 크기 직경 분포 오일 액적 크기는 레이저 회절 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 적합한 레이저 회절 장치는, 예를 들면, Sympatec HELOS/QUIXEL, 또는 Malvern Instruments, Malvern, UK로부터 입수가능한 Malvern Laser Diffractonamer 등을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하고, 여기서 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 35 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 25 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 15 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 10 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 5 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 1 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.05 내지 약 35 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.05 내지 약 5 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.05 내지 약 l 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 내지 약 0.75 마이크론이다.
또 다른 양태에서, 불연속 상의 D90은 약 15 내지 약 35 마이크론이다.
또 다른 양태에서, 불연속 상의 D90은 약 20 내지 약 35 마이크론이다.
또 다른 양태에서, 불연속 상의 D90은 약 25 내지 약 35 마이크론이다.
또 다른 양태에서, 불연속 상의 D90은 약 0.05 내지 약 5 마이크론이다.
또 다른 양태에서, 불연속 상의 D90은 약 0.05 내지 약 1 마이크론이다.
또 다른 양태에서, 불연속 상의 D90은 약 0.1 내지 약 0.75 마이크론이다.
또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 15 내지 약 35 마이크론이다.
또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 20 내지 약 35 마이크론이다.
또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 25 내지 약 35 마이크론이다.
또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.5 내지 약 1 마이크론이다.
또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 내지 약 5 마이크론이다.
또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 내지 약 1 마이크론이다.
하나의 양태에서, 수중유 에멀젼의 오일 상(예를 들어, 불연속 상) 내의 액적의 적어도 90%는 약 0.1 마이크론 내지 약 35 마이크론의 액적 크기를 갖는다. 또 다른 양태에서, 액적의 적어도 95, 97, 98, 또는 99%는 약 0.1 마이크론 내지 약 35 마이크론이다. 하나의 양태에서, 수중유 에멀젼의 오일 상(예를 들어, 불연속 상) 내의 액적의 적어도 90%는 약 15 마이크론 내지 약 35 마이크론의 액적 크기를 갖는다. 또 다른 양태에서, 액적의 적어도 95, 97, 98, 또는 99%는 약 15 마이크론 내지 약 35 마이크론이다.
하나의 양태에서, 수중유 에멀젼의 오일 상(예를 들어, 불연속 상) 내의 액적의 적어도 90%는 약 0.1 마이크론 내지 1 마이크론의 액적 크기를 갖는다. 또 다른 양태에서, 액적의 적어도 95, 97, 98, 또는 99%는 약 0.1 마이크론 내지 약 1 마이크론이다. 하나의 양태에서, 수중유 에멀젼의 오일 상(예를 들어, 불연속 상) 내의 액적의 적어도 90%는 약 1 마이크론 내지 약 35 마이크론의 액적 크기를 갖는다. 또 다른 양태에서, 액적의 적어도 95, 97, 98, 또는 99%는 약 1 마이크론 내지 약 35 마이크론이다.
대안적으로, 또는 적어도 이에 더하여, 수중유 에멀젼 중의 불연속 상 오일의 액적 크기의 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%는 약 0.1 마이크론 내지 약 35 마이크론, 약 0.1 마이크론 내지 약 10 마이크론, 약 0.1 마이크론 내지 약 5 마이크론, 약 0.1 마이크론 내지 약 1 마이크론, 또는 약 0.1 마이크론 내지 약 0.75 마이크론의 크기를 갖는다. 대안적으로, 또는 적어도 이에 더하여, 수중유 에멀젼 중의 불연속 상 오일의 액적 크기의 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%는 약 15 마이크론 내지 약 35 마이크론, 약 5 마이크론 내지 약 20 마이크론, 약 10 마이크론 내지 약 15 마이크론, 또는 약 1 마이크론 내지 약 10 마이크론의 크기를 갖는다. 상기 백분율 및 액적 크기의 임의의 조합이 본 발명의 조성물에서 오일 액적을 정의하기 위해 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 에멀젼 조성물은 적합하게는 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는다: 2-8℃에서 측정했을 때 약 0.1 마이크론 내지 약 35 마이크론의 평균 액적 직경의 D50; 25℃ 및 60% RH에서 측정했을 때 약 0.1 마이크론 내지 약 35 마이크론의 평균 액적 직경의 D50, 6개월에 30℃에서 측정했을 때 약 0.1 마이크론 내지 약 35 마이크론의 평균 액적 직경의 D50; 또는 6개월에 30℃에서 측정했을 때 약 0.1 마이크론 내지 약 35 마이크론의 D50 평균 액적 직경.
또 다른 양태에서, 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물, 여기서 오일 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 35 마이크론이고 임의로 에멀젼은 균질하다. 또 다른 양태에서, 활성 성분은 오일 상에 가용화된다.
또 다른 양태에서, 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물, 여기서 오일 상의 평균 액적 크기는 약 10 마이크론 내지 약 35 마이크론이고; 에멀젼은 균질하며, 활성 성분은 오일 상에 가용화된다.
또 다른 양태에서, 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물, 여기서 오일 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 25 마이크론이고 임의로 에멀젼은 균질하다. 또 다른 양태에서, 활성 성분은 오일 상에 가용화된다.
또 다른 양태에서, 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물, 여기서 오일 상의 평균 액적 크기는 약 1 마이크론 내지 약 25 마이크론이고; 에멀젼은 균질하며, 활성 성분은 오일 상에 가용화된다.
또 다른 양태에서, 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물, 여기서 오일 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 5 마이크론이고 임의로 에멀젼은 균질하다. 또 다른 양태에서, 활성 성분은 오일 상에 가용화된다.
또 다른 양태에서, 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물, 여기서 오일 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 5 마이크론이고; 에멀젼은 균질하며, 활성 성분은 오일 상에 가용화된다.
또 다른 양태에서, 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물, 여기서 오일 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 1 마이크론이고 임의로 에멀젼은 균질하다. 또 다른 양태에서, 활성 성분은 오일 상에 가용화된다.
또 다른 양태에서, 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물, 여기서 오일 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 1 마이크론이고; 에멀젼은 균질하고, 활성 성분은 오일 상에 가용화된다.
본원에 사용된 용어 "에멀젼" 및 "수중유 에멀젼"은, 사용된 문맥으로부터 달리 명시되거나 이해되지 않는 한, 액체 오일이 연속 수성 매질(연속 상, 또한 "연속 수성 상" 또는 "연속 상"이라고도 함)에 액적(불연속 상, 또한 "불연속 비-수성 상" 또는 "불연속 상"이라고도 함)으로 분산되는 콜로이드성 분산 시스템을 지칭한다. 일부 양태에서, 활성 성분의 적어도 50% (w/w)가 용해되어 에멀젼에 남아있다. 일부 양태에서, 활성 성분의 적어도 75% (w/w)가 용해되어 에멀젼에 남아있다. 특정 양태에서, 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 활성 성분의 85% 초과가 불연속 상에 존재한다. 본원에 기재된 에멀젼은 다상 시스템이며 단일상 시스템이 아니다. 겔화제가 첨가되는 경우 생성된 에멀젼을 종종 에뮤겔(emugel)이라고 한다. 본원에 기재된 에멀젼은 발포체가 아니며, 발포제를 포함하지 않는다. 또한, 본원에 기재된 에멀젼은, 예를 들면, 균질화를 통해 추가 에너지를 사용하여 제조되며 자체-조립되지 않는다.
단수 형태 관사("a", "an" 및 "the")는 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "부형제"에 대한 언급은 단일 부형제 뿐만 아니라 2개 이상의 동일하거나 상이한 부형제 등을 포함한다.
수치 값 바로 앞에 올 때 단어 "약"은 본 개시내용의 문맥이 달리 나타내지 않거나 이러한 해석과 불일치하지 않는 한 그 값의 플러스 또는 마이너스 10%의 범위를 의미하며, 예를 들어, "약 50"은 45 내지 55를 의미하고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500 등을 의미한다. 또한, 어구 "약 값 미만"("less than about" a value) 또는 "약 값 초과"("greater than about" a value)는 본원에 제공된 용어 "약"의 정의에 비추어 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "투여하다", "투여하는" 및 "투여"는 화합물(또한 관심 제제라고도 함) 또는 화합물(관심 제제)의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 대상체에게 직접 투여하는 것을 지칭한다.
"포함하는", "함유하는" 또는 "에 의해 특징지어지는"과 동의어인 전환 용어 "포함하는"은 포괄적이거나 개방적이며 추가의 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 대조적으로, 전환 어구 "로 구성된"은 청구항에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 전환 어구 "로 본질적으로 구성된"은 청구항의 범위를 특정 물질 또는 단계 및 청구된 주제의 "기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것"으로 제한한다. 포함하는 용어가 전환 어구로서 사용되는 일부 양태 또는 청구항에서, 이러한 양태들은 또한 용어 "포함하는"을 용어 "로 구성된" 또는 "로 본질적으로 구성된"으로 대체하는 것으로 구상될 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및/또는 다른 포유동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 관심 제제/화합물, 염, 조성물, 투여 형태 등을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 일부 측면에서, 약제학적으로 허용되는은 포유동물(예를 들어, 동물), 및 보다 특히 인간에서 사용하기 위해 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정된 약전에 열거된 것을 의미한다.
용어 "환자" 및 "대상체"는 상호교환 가능하며, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물로 치료될 수 있는 임의의 살아있는 유기체를 의미하는 것으로 간주될 수 있다. 이와 같이, 용어 "환자" 및 "대상체"는 임의의 비인간 포유동물, 영장류 또는 인간을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 환자 또는 대상체는 성인, 어린이, 또는 유아이다. 일부 양태에서, 환자 또는 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 둘 이상의 상이한 구성분, 성분 또는 물질의 조합 또는 혼합물; 예를 들어, 항산화제의 조합을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 피부 장애를 치료하는 방법을 지칭하며, 일반적으로 의학적 상태의 증상의 빈도를 감소시키거나 발병을 지연시키는 화합물 또는 조성물의 투여를 포함한다. 이것은 대상체의 상태를 개선하거나 안정화시키는 방식으로 상태의 증상, 임상 징후 및 기저 병리를 역전, 감소 또는 정지하는 것을 포함할 수 있다.
범위에 따라 또는 유사한 방식으로 청구될 수 있는, 그룹 내 하위-범위 또는 하위-범위의 조합을 포함하여, 이러한 그룹의 임의의 개별 구성원을 제외하거나 배제할 수 있는 권리를 보유함으로써, 이 개시내용의 전체 분량 미만이 어떤 이유로든 청구될 수 있다. 본 개시내용 전반에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 공보가 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 공보의 개시내용 전체는 본 개시내용의 날짜를 기준으로 당업계의 숙련가에게 공지된 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 참고로 본 개시내용에 포함된다. 인용된 특허, 특허 출원 및 공보와 본 개시내용 사이에 불일치가 있는 경우에 본 개시내용이 우선할 것이다.
3,5-디하이드록시-4-이소프로필- 트랜스 -스틸벤
하나의 양태에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01중량% 내지 약 5중량%, 예를 들어 약 0.05중량% 내지 약 2중량%, 약 0.1중량% 내지 약 1중량%, 또는 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 양으로 에멀젼 조성물에 존재한다. 또 다른 양태에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 1.0중량%의 양으로 존재한다. 하나의 양태에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 0.25중량% 내지 약 0.50중량%의 양으로 존재한다. 하나의 양태에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다. 하나의 양태에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.25중량%, 0.30중량%, 0.40중량%, 0.50중량%, 0.75중량%, 1중량% 또는 2중량%의 양으로 존재한다.
특정 양태에서, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물은 다음을 포함한다: 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 15중량% 양의 광유, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1중량% 내지 약 30중량% 양의 공용매, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 25중량% 내지 약 85중량% 양의 수 상, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 20중량% 양으로서 폴리소르베이트 80, 비이온성 유화 왁스(폴라왁스 NF), 스테아레스 2, 및 스테아레스 20의 혼합물을 포함하는 계면활성제, 및 항산화제.
특정 양태에서, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물은 다음을 포함한다: 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 45중량% 양의 오일 상, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 25중량% 내지 약 85중량% 양의 수 상, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 20중량% 양의 계면활성제, 항산화제, 및 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 30중량% 초과 양의 공용매.
특정 양태에서, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물은 다음을 포함한다: 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 35중량% 양으로서 코코일 카프릴로카프레이트, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 옥틸도데칸올, 호호바유, 호마유, 호두유, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 홍화유, 광유, 올리브유, 아몬드유 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 오일 상, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 25중량% 내지 약 85중량% 양의 수 상, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 20중량% 양의 계면활성제, 및 항산화제.
특정 양태에서, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물은 다음을 포함한다: 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 45중량% 양의 오일 상, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 25중량% 내지 약 85중량% 양의 수 상, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1중량% 내지 약 20중량% 양으로서 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, PEG32 스테아레이트, PEG 75, PEG 20 세토스테아릴 에테르, 세테아레스-12, 세테아레스-15, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 스테아레스-2, 스테아레스-20, 스테아레스-21, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 계면활성제, 및 항산화제.
오일 상
본 발명의 국소 약제학적 에멀젼 조성물은 오일 상을 포함한다. 적합하게는, 오일 상은 하나 이상의 오일 및/또는 지방을 포함한다.
예시적인 오일 및 지방은 지방산, 에스테르, 글리세린의 에스테르, 지방 알코올, 왁스, 스테롤, 불검화물(unsaponifiables), 실록산, 실란, 라놀린, 탄화수소, 정유, 식물유, 광유, 동물유, 식용유, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
하나의 양태에서, 오일 및/또는 지방은 에스테르, 글리세린의 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 오일 및/또는 지방은 적어도 글리세린의 에스테르이다.
하나의 양태에서, 오일 상은 지방산을 포함한다. 예시적인 지방산은 이소스테아르산, 올레산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 미리스트산, 팔미트산, 리시놀레산, 아라키드산, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 오일 상은 에스테르를 포함한다. 예시적인 에스테르는 코코-카프릴레이트/카프레이트, 디에틸 세바케이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소프로필 디리놀레에이트, 에틸 올레이트, 에틸헥실 하이드록시스테아레이트, 글리콜 디스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 하이드록시옥타코사닐 하이드록시스테아레이트, 이소프로필 이소스테아레이트(크로다몰 IPIS), 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 메틸 라우레이트, 메틸 살리실레이트, 메틸 스테아레이트, 미리스틸 락테이트, 옥틸 살리실레이트, 올레일 올레에이트, PPG-20 메틸 글루코스 에테르 디스테아레이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레에이트, 트리아세틴, 수크로오스 디스테아레이트, 코코일 카프릴로카프레이트(콜리크림 3C), 이소스테아릴 이소스테아레이트(크로다몰 ISIS), 옥틸도데칸올(콜리크림 OD), 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 양태에서, 에스테르는 디에틸 세바케이트 또는 디이소프로필 아디페이트이다.
하나의 양태에서, 오일 상은 글리세린의 에스테르를 포함한다. 예시적인 글리세린의 에스테르는 카프릴산/카프르산 글리세리드, 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 카프릴산/카프르산/숙신산 트리글리세리드, 카프릴 글루코시드, 세테아릴 글루코시드, 코코글리세리드, 데실 글루코시드, 라우릴 글루코시드, 글리세릴 시트레이트, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 팔미테이트, 글리세릴 리시놀레에이트, 글리세릴 스테아레이트, 모노 및 디글리세리드, PEG-12 글리세릴 라우레이트, PEG-120 글리세릴 스테아레이트, 폴리글리세릴-3 올레에이트, 폴리옥실 글리세릴 스테아레이트, 탈로우 글리세리드, 중쇄 트리글리세리드(MCT), 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 양태에서, 에멀젼의 오일 상은 중쇄 트리글리세리드를 포함한다. 하나의 양태에서, 중쇄 트리글리세리드 탄소 길이는 C6 내지 C12이다. 또 다른 양태에서, 중쇄 트리글리세리드 탄소 길이는 C6 내지 C8이다.
하나의 양태에서, 오일 상은 지방 알코올을 포함한다. 예시적인 지방 알코올은 카프릴 알코올, 데실 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 베헤닐 알코올, 라놀린 알코올, 아라키딜 알코올, 올레일 알코올 (콜리크림 OA), 팜 알코올, 이소세틸 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 양태에서, 지방 알코올은 세틸 알코올과 스테아릴 알코올의 혼합물이다. 적합하게는, 세틸 알코올 대 스테아릴 알코올의 비는 약 2:1 내지 약 1:9이다.
하나의 양태에서, 오일 상은 왁스를 포함한다. 예시적인 왁스는 밀랍, 카마우바 왁스, 디메티콘 PEG-1 밀랍, 디메티코놀 밀랍, 라놀린 왁스, 미세결정질 왁스, 백색 왁스, 칸데릴라 왁스, 파라핀 왁스, 유화 왁스, PEG-8 밀랍, 황색 왁스, 세틸 에스테르 왁스, 셸락 왁스, 합성 밀랍, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 오일 상은 스테롤을 포함한다. 예시적인 스테롤은 서양 유채 스테롤(Brassica Campestris sterol), C10-C30 콜레스테롤/라노스테롤 에스테르, 카놀라 스테롤, 콜레스테롤, 라놀린 콜레스테롤, 글리신 소자 스테롤, PEG-20 피토스테롤, 피토스테롤, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
하나의 양태에서, 오일 상은 실록산 및/또는 실란을 포함한다. 예시적인 실록산 및 실란은 디메티콘, 사이클로메티콘, 시메티콘, 페닐 디메티콘, 사이클로펜타실록산, 사이클로테트라실록산, 디메틸 실록산, 디메티콘 교차 중합체, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 오일 상은 탄화수소를 포함한다. 예시적인 탄화수소는 도데칸, 바셀린, 스쿠알란, 스쿠알렌, 파라핀 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 오일 상은 정유를 포함한다. 예시적인 정유는 앵초 오일, 로즈 오일, 유칼립투스 오일, 보리지 오일, 베르가못 오일, 카모마일 오일, 시트로넬라 오일, 라벤더 오일, 페퍼민트 오일, 파인 오일, 솔잎 오일, 스피어민트 오일, 티트리 오일, 윈터그린 오일, 호호바 오일, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 오일 상은 식물유를 포함한다. 예시적인 식물유는 아몬드유, 아니스유, 카놀라유, 피마자유, 코코넛유, 옥수수유, 아보카도유, 면실유, 올리브유, 팜 핵유, 땅콩유, 해바라기유, 홍화유, 대두유, 호마유, 호두유, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 오일 상은 광유를 포함할 수 있다. 예시적인 광유는 광유 및 경질 광유를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 오일 상이 광유를 포함하는 경우, 제형에 또 다른 오일 상 성분이 존재한다. 하나의 양태에서, 제2 오일 상 성분은 바셀린이 아닐 것이다. 하나의 양태에서, 제2 오일 상 성분은 바셀린 유도체가 아닐 것이다. 하나의 양태에서, 에멀젼 조성물은 광유를 실질적으로 함유하지 않는 오일 상을 포함한다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 바셀린을 실질적으로 함유되지 않는다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 바셀린 유도체를 실질적으로 함유되지 않는다. 또 다른 양태에서, 에멀젼 조성물은 광유 및 바셀린을 실질적으로 함유하지 않는 오일 상을 포함한다. 또 다른 양태에서, 에멀젼 조성물은 광유, 바셀린 및 바셀린 유도체를 실질적으로 함유되지 않는 오일 상을 포함한다.
하나의 양태에서, 오일 상은 식용유를 포함한다. 예시적인 식용유는 계피유, 정향유, 레몬유 및 페퍼민트유, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 오일 상은 중쇄 트리글리세리드(MCT), 이소스테아릴 이소스테아레이트(크로다몰 ISIS), 및 이소프로필 팔미테이트(IPP)를 포함한다.
특정 양태에서, 오일 상은 중쇄 트리글리세리드(MCT), 이소프로필 미리스테이트(IPM), 및 홍화유를 포함한다.
특정 양태에서, 오일 상은 이소프로필 팔미테이트(IPP) 및 광유를 포함한다.
특정 양태에서, 오일 상은 중쇄 트리글리세리드(MCT) 및 광유를 포함한다.
특정 양태에서, 오일 상은 호호바유 및 올리브유를 포함한다.
특정 양태에서, 오일 상은 호호바유 및 아몬드유를 포함한다.
특정 양태에서, 오일 상은 디이소프로필 아디페이트(DIPA) 및 광유를 포함한다.
하나의 양태에서, 에멀젼의 오일 상은 중쇄 트리글리세리드(MCT)인 글리세린의 에스테르를 포함한다. 적합하게는, MCT는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2중량% 내지 약 30중량%, 약 5중량% 내지 약 45중량%, 약 5중량% 내지 약 35중량%의 양으로 존재한다. 특정 양태에서, MCT는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1중량%, 약 2중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 약 6중량%, 약 7중량%, 약 8중량%, 약 9중량%, 약 10중량%, 약 11중량%, 약 12중량%, 약 13중량%, 약 14중량%, 약 15중량%, 약 16중량%, 약 17중량%, 약 18중량%, 약 19중량%, 약 20중량%, 약 21중량%, 약 22중량%, 약 23중량%, 약 24중량%, 약 25중량%, 약 26중량%, 약 27중량%, 약 28중량%, 약 29중량%, 또는 약 30중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 에멀젼의 오일 상은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 30중량%의 양으로 MCT를 포함한다. 또 다른 양태에서, 에멀젼의 오일 상은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 25중량%의 양으로 MCT를 포함한다. 또 다른 양태에서, 에멀젼의 오일 상은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 20중량%의 양으로 MCT를 포함한다. 또 다른 양태에서, 에멀젼의 오일 상은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 15중량%의 양으로 MCT를 포함한다. 또 다른 양태에서, MCT는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 10중량%의 양으로 존재한다.
하나의 양태에서, 오일 상은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2중량% 내지 약 30중량%, 약 5중량% 내지 약 45중량%, 약 5중량% 내지 약 35중량%의 양으로 오일 및/또는 지방을 포함한다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 30중량%의 양으로 오일 및/또는 지방을 포함한다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 25중량%의 양으로 오일 및/또는 지방을 포함한다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 20중량%의 양으로 오일 및/또는 지방을 포함한다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 15중량%의 양으로 오일 및/또는 지방을 포함한다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 10중량%의 양으로 오일 및/또는 지방을 포함한다. 특정 양태에서, 오일 상은 약 1중량%, 약 2중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 약 6중량%, 약 7중량%, 약 8중량%, 약 9중량%, 약 10중량%, 약 11중량%, 약 12중량%, 약 13중량%, 약 14중량%, 약 15중량%, 약 16중량%, 약 17중량%, 약 18중량%, 약 19중량%, 약 20중량%, 약 21중량%, 약 21중량%, 약 22중량%, 약 23중량%, 약 24중량%, 약 25중량%, 약 26중량%, 약 27중량%, 약 28중량%, 약 29중량%, 또는 약 30중량%의 양으로 오일 및/또는 지방을 포함한다.
수 상
본 발명의 국소 약제학적 에멀젼 조성물은 물을 포함하는 수성 상 또는 수 상을 포함한다. 하나의 양태에서, 수성 상은 물 단독으로도 구성된다. 또 다른 양태에서, 수성 상은 하나 이상의 수혼화성인 공용매를 포함한다. 적합하게는, 수 상은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 25중량% 내지 약 85중량%의 양으로 조성물에 존재한다. 하나의 양태에서, 수 상은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 30중량% 내지 약 80중량%의 양으로 조성물에 존재한다. 또 다른 양태에서, 수 상은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 55중량% 내지 약 75중량%의 양으로 존재한다.
또 다른 양태에서, '수 상'은 물이 아니라 비양성자성 용매, 예를 들어 극성 용매로 구성되어, 무수 제형을 야기한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 O/W 에멀젼 조성물을 제공하며, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되고, 조성물은 에탄올을 함유하지 않는다. 하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 O/W 에멀젼 조성물을 제공하며, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되고, 조성물은 이소프로필 알코올을 함유하지 않는다.
하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 O/W 에멀젼 조성물을 제공하며, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되고, 조성물은 15% w/w 미만의 단쇄, 저분자량 알코올, 예를 들어 C1-4 알코올을 함유한다. 단쇄 알코올은 에탄올, 메탄올, 1-프로판올, 1,2-프로판디올, 및 n-부탄올을 포함한다. 하나의 양태에서, 조성물에 존재하는 알코올의 양은 10% w/w 미만이다. 또 다른 양태에서, 조성물에 존재하는 알코올의 양은 5% w/w 미만이다. 또 다른 양태에서, 조성물에 존재하는 알코올의 양은 2% w/w 미만이다. 또 다른 양태에서, 조성물에 존재하는 알코올의 양은 1% w/w 미만이다. 또 다른 양태에서, 조성물은 알코올을 함유하지 않는다. 또 다른 양태에서, 조성물은 크림 또는 로션으로서 제형화된다.
계면활성제
국소 약제학적 에멀젼 조성물은 계면활성제를 포함한다. 하나의 양태에서, 계면활성제는 둘 이상의 계면활성제의 혼합물이다. 본원에 사용된 바와 같이, 계면활성제는 2개의 액체 사이 또는 액체와 고체 사이의 표면 장력을 낮추는 화합물이다. 계면활성제는 또한 세제, 습윤제, 유화제, 발포제 및 분산제로서 작용할 수 있다. 본원에 추가로 사용되는 바와 같이, 유화제는 계면활성제와 동일하다.
적합하게는, 계면활성제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 20중량%, 예를 들어 약 5중량% 내지 약 15중량%, 약 1중량% 내지 약 10중량%, 또는 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 양으로 조성물에 존재한다.
특정 양태에서, 계면활성제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1중량%, 약 1.1중량%, 약 1.2중량%, 약 1.3중량%, 약 1.4중량%, 약 1.5중량%, 약 1.6중량%, 약 1.7중량%, 약 1.8중량%, 약 1.9중량%, 약 2중량%, 약 2.7중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 약 6중량%, 약 7중량%, 약 7.2중량%, 약 8중량%, 약 9중량%, 약 10중량%, 약 11중량%, 약 12중량%, 약 13중량%, 약 14중량%, 약 15중량%, 약 16중량%, 약 17중량%, 약 18중량%, 약 19중량%, 약 20중량%, 약 21중량%, 약 22중량%, 약 23중량%, 약 24중량%, 약 25중량%, 약 26중량%, 약 27중량%, 약 28중량%, 약 29중량%, 또는 약 30%중량의 양으로 존재한다.
계면활성제의 친수성/친유성 균형(HLB)은 물 또는 오일에 대한 계면활성제의 친화력을 설명한다. HLB 척도는 l(완전 친유성) 내지 20(완전 친수성) 범위이며, 1.0은 두 특성의 동일한 균형을 나타낸다. 친유성 계면활성제는 유중수 (w/o) 에멀젼을 형성하는 경향이 있으며, 친수성 계면활성제는 수중유(o/w) 에멀젼을 형성하는 경향이 있다. 두 계면활성제의 블렌드의 HLB는 계면활성제 "A"의 중량 분율에 이의 HLB 값을 곱한 값에 계면활성제 B의 중량 분율에 이의 HLB 값(가중 평균)을 곱한 값을 더한 것과 같다.
하나의 양태에서, 계면활성제는 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 계면활성제는 2개 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하고, 2개 이상의 비이온성 계면활성제의 HLB 값의 가중 평균은 약 10 내지 약 20이다. 또 다른 양태에서, 계면활성제는 2개 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하며, 2개 이상의 비이온성 계면활성제의 HLB 값의 가중 평균은 약 1 내지 약 10이다.
본 발명에 따른 적합한 비이온성 계면활성제는 에톡실화 지방 알코올 에테르, PEG 피마자유, PEG 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르 및 유도체, 중합체성 에테르, 소르비탄 유도체, 지방 알코올, 유화 왁스 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 양태에서, 비이온성 계면활성제는 에톡실화 지방 알코올 에테르, PEG 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르 및 유도체, 중합체성 에테르, 소르비탄 유도체, 지방 알코올, 유화 왁스, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 비이온성 계면활성제는 에톡실화 지방 알코올 에테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르 및 유도체, 중합체성 에테르, 소르비탄 유도체, 지방 알코올, 유화 왁스, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
하나의 양태에서, 비이온성 계면활성제는 에톡실화 지방 알코올 에테르이다. 예시적인 에톡실화 지방 알코올 에테르는 스테아레스-2, 스테아레스-10, 스테아레스-20, 스테아레스-21, 스테아레스-40, 스테아레스-100, 베헤네스-10, 세테아레스-2, 세테아레스-3, 세테아레스-5, 세테아레스-6, 세테아레스-10, 세테아레스-12, 세테아레스-15, 세테아레스-20, 세테아레스-21, 세테아레스-22, 세테아레스-25, 세테아레스-30, 세테아레스-31, 세테아레스-32, 세테아레스-33, 세테스-2, 세테스-10, 세테스-20, 세테스-23, 콜레스-24, 이소세테스-20, 라우레스-2, 라우레스-3, 라우레스-4, 라우레스-5, 라우레스-9, 라우레스-10, 라우레스-12, 라우레스-15, 라우레스-20, 라우레스-21, 라우레스-22, 라우레스-23, 노녹시놀-9, 노녹시놀-15, 옥톡시놀-1, 옥톡시놀-9, 올레스-2, 올레스-5, 올레스-10, 올레스-20, C20-40 파레스-24, 트리데세스-10, PEG 20 세토스테아릴 에테르(세타마크로골 1000) 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 비이온성 계면활성제는 PEG 피마자유이다. 예시적인 PEG 피마자유는 비제한적으로 PEG-7 경화 피마자유, PEG-25 수소화 피마자유, PEG-30 피마자유, PEG-33 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-36 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-40 경화 피마자유, PEG-50 피마자유, PEG-54 경화 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-60 경화 피마자유, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
하나의 양태에서, 비이온성 계면활성제는 PEG 에스테르이다. 예시적인 PEG 에스테르는 PEG-4 디라우레이트, PEG-150 디스테아레이트, PEG-12 글리세릴 라우레이트, PEG-120 글리세릴 스테아레이트, PEG-6 이소스테아레이트, PEG-4 라우레이트, PEG-8 라우레이트, PEG-20 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, PEG-5 올레에이트, PEG-6 올레에이트, PEG-10 올레에이트, PEG-25 프로필렌 글리콜 스테아레이트, PEG-2 스테아레이트, PEG-6 스테아레이트, PEG-6 스테아레이트, PEG-6-32 스테아레이트, PEG-8 스테아레이트, PEG-9 스테아레이트, PEG-20 스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-45 스테아레이트, PEG-50 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드(Labrafil M 1944), PEG32 스테아레이트(Tefose 63), PEG 75(Gelot 64) 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 비이온성 계면활성제는 프로필렌 글리콜 에스테르이다. 예시적인 프로필렌 글리콜 에스테르는 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레에이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 비이온성 계면활성제는 글리세릴 에스테르 또는 유도체이다. 예시적인 글리세릴 에스테르 및 유도체는 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 디올레에이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 리놀레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트(글리세롤 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 콜리왁스 GMS II로도 공지됨), 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 팔미테이트, 글리세릴 리시놀레에이트, 글리세릴 스테아레이트, PEG-23 글리세릴 코코에이트, PEG-6 카프릴산/카프르산 글리세리드, PEG-7 글리세릴 코코에이트, 폴리글리세릴-10 디이소스테아레이트, 폴리글리세릴-2 디이소스테아레이트, 폴리글리세릴-3 디이소스테아레이트, 폴리글리세릴-6 디이소스테아레이트, PEG-12 글리세릴 라우레이트, PEG-120 글리세릴 스테아레이트, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 비이온성 계면활성제는 중합체성 에테르이다. 예시적인 중합체성 에테르는 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 184, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 331, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 비이온성 계면활성제는 소르비탄 유도체이다. 예시적인 소르비탄 유도체는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 이소스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트(스판 60), 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 스테아레이트/소르비탄 라우레에이트 (Arlacel LC), 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 비이온성 계면활성제는 지방 알코올이다. 예시적인 지방 알코올은 이소스테아릴 알코올, 카프릴릴 알코올, 데실 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 베헤닐 알코올, 라놀린 알코올, 아라키딜 알코올, 올레일 알코올, 팜 알코올, 이소세틸 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 세테아릴 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 양태에서, 지방 알코올은 세테아릴 알코올(세토스테아릴 알코올, 크로다콜로도 알려짐)로 알려진 세틸 알코올과 스테아릴 알코올의 혼합물이다.
하나의 양태에서, 비이온성 계면활성제는 유화 왁스, 예를 들어, 유화 왁스 NF, 또는 유화 왁스 BP로도 알려진 비이온성 유화 왁스이다. 하나의 양태에서, 유화 왁스는 세테아릴 알코올과 폴리소르베이트 60의 혼합물이다. 또 다른 양태에서, 유화 왁스는 POLAWAX NF로 알려진 독점 블렌드이다(Croda Inc, Edison, NJ, USA).
하나의 양태에서, 계면활성제는 하나 이상의 에톡실화 지방 알코올 에테르를 포함한다. 또 다른 양태에서, 에톡실화 지방 알코올 에테르는 스테아레스-2와 스테아레스-20의 혼합물이다.
하나의 양태에서, 계면활성제는 에톡실화 지방 알코올 에테르와 소르비탄 유도체의 혼합물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 에톡실화 지방 알코올 에테르와 소르비탄 유도체의 혼합물은 스테아레스-2, 스테아레스-20 및 폴리소르베이트 80의 혼합물이다.
하나의 양태에서, 제형에 2개의 계면활성제가 존재하는 경우, 각각의 계면활성제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 제형에 3개의 계면활성제가 존재하는 경우, 각각의 계면활성제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다. 유사하게, 4개 이상의 계면활성제가 존재하는 경우 이들은 각각 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다. 하나의 양태에서, 제형에 2개의 계면활성제가 존재하는 경우, 각각의 계면활성제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5중량% 내지 약 15중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 제형에 3개의 계면활성제가 존재하는 경우, 각각의 계면활성제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5중량% 내지 약 15중량%의 양으로 존재한다. 유사하게, 4개 이상의 계면활성제가 존재하는 경우 이들은 각각 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5중량% 내지 약 15중량%의 양으로 존재한다.
하나의 양태에서, 계면활성제는 에톡실화 지방 알코올 에테르와 유화 왁스의 혼합물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 계면활성제는 에톡실화 지방 알코올 에테르, 소르비탄 유도체 및 유화 왁스의 혼합물을 포함한다. 적합하게는, 에톡실화 지방 알코올 에테르와 유화 왁스의 혼합물은 스테아레스-2, 스테아레스-20, 및 POLAWAX NF의 혼합물이다. 적합하게는, 에톡실화 지방 알코올 에테르, 소르비탄 유도체 및 유화 왁스의 혼합물은 스테아레스-2, 스테아레스-20, 폴리소르베이트 80 및 POLAWAX NF의 혼합물이다. 대안적인 양태에서, 계면활성제는 에톡실화 지방 알코올 에테르와 지방 알코올의 혼합물을 포함한다. 적합하게는, 에톡실화 지방 알코올 에테르와 지방 알코올의 혼합물은 스테아레스-2, 스테아레스-20, 및 세테아릴 알코올의 혼합물이다.
또 다른 양태에서, 계면활성제는 에톡실화 지방 알코올 에테르, 소르비탄 유도체 및 지방 알코올의 혼합물을 포함한다. 적합하게는, 에톡실화 지방 알코올 에테르, 소르비탄 유도체 및 지방 알코올의 혼합물은 스테아레스-2, 스테아레스-20, 폴리소르베이트 80 및 세테아릴 알코올의 혼합물이다.
특정 양태에서, 계면활성제는 세토스테아릴 알코올, 폴리소르베이트 80, 스테아레스 2, 및 스테아레스 20을 포함한다.
특정 양태에서, 계면활성제는 세틸 알코올, 폴리소르베이트 80, 스테아레스 2, 및 스테아레스 20을 포함한다.
특정 양태에서, 계면활성제는 Polawax, 폴리소르베이트 60, 스테아레스 2, 및 스테아레스 21을 포함한다.
특정 양태에서, 계면활성제는 Polawax, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 PEG 20 세토스테아릴 에테르를 포함한다.
특정 양태에서, 계면활성제는 Polawax, Tefose 63, 및 Labrifil M 1944를 포함한다.
특정 양태에서, 계면활성제는 인지질이 아니다.
공용매
국소 약제학적 에멀젼 조성물은 공용매를 추가로 포함할 수 있다. 공용매의 기능은 원하는 대로 에멀젼 조성물의 오일 상 및/또는 수 상에 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가용화하는 것을 돕는 것이다. 오일 혼화성 공용매는 오일 상에서 활성 성분을 가용화하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있고, 수혼화성 공용매는 수 상에서 활성 성분을 가용화하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 공용매는 조성물의 오일 상에 가용화하는 것을 돕기 위해 사용된다. 또 다른 양태에서, 공용매는 조성물의 수 상에 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가용화하는 것을 돕기 위해 사용된다.
하나의 양태에서, 공용매는 둘 이상의 공용매의 혼합물이다.
예시적인 공용매는 알코올, 예를 들어 무수 에탄올을 포함한 에탄올, 이소프로판올, t-부틸 알코올, 아밀 알코올, 벤질 알코올, 사이클로헥산디메탄올, 디아세톤 알코올, 헥실 알코올, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DGME, 에톡시 디글리콜로 지칭되며 상표명 트랜스큐톨 하에 시판됨) 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 공용매는 아세트산, 다중 카복실산, 및 이들의 혼합물과 같은 카복실산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 공용매는 디올, 예를 들어 1,2-헥산디올, 부틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에틸 헥산디올, 에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 테트라에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 트리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 공용매는 폴리올, 예를 들어 부탄트리올, 글리세롤, 1,2,6-헥산트리올, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 공용매는 에스테르, 예를 들어 디메틸 이소소르비드, 부틸 스테아레이트, Cl2-15 알킬 벤조에이트, C12-15 알킬 락테이트, 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 세테아릴 에틸헥사노에이트, 세테아릴 이소노나노에이트, 세틸 옥타노에이트, 세틸 팔미테이트, 코코-카프릴레이트/카프레이트, 코코글리세리드, 데실 올레에이트, 디부틸 아디페이트, 디카프릴릴 카보네이트, 디에틸헥실 아디페이트, 디에틸헥실 숙시네이트, 디이소프로필 아디페이트, 디옥틸 말레이트, 디-PPG-2 미레스-10 아디페이트, 디-PPG-3 미리스틸 에테르 아디페이트, 에틸 올레에이트, 에틸헥실 코코에이트, 에틸헥실 하이드록시스테아레이트, 에틸헥실 팔미테이트, 에틸헥실 펠라고네이트, 에틸헥실 스테아레이트, 헥실 라우레이트, 헥실데실 라우레이트, 헥실데실 스테아레이트, 이소 세틸 스테아레이트, 이소세틸 스테아로일 스테아레이트, 이소데실 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소스테아릴 네오펜타노에이트, 이소트리데실 이소노나노에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 미리스틸 미리스테이트, 옥틸도데실 스테아로일 스테아레이트, 올레일 에루케이트, 올레일 올레에이트, 펜타에리트리틸 테트라카프릴레이트/카프레이트, 펜타에리트리틸 테트라이소스테아레이트, PPG-2 미리스틸 에테르 프로피오네이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필 헵틸 카프릴레이트, 스테아릴 옥타노에이트 디메틸 이소소르비드, 프로필렌 카보네이트, 마크로골-15-하이드록시스테아레이트(BASF에서 "Solutol HS 15"라는 명칭으로 판매됨), 수소화 피마자유, PEG 40(BASF에서 "Cremophor RH40"이라는 명칭으로 판매됨), PPG-15 스테아릴 에테르(Uniquema에서 "Arlamol E"라는 명칭으로 판매됨), 올레일 마크로골 6 글리세리드(Gattefosse에 의해 "Labrafil M1944CS"라는 명칭으로 판매됨), 옥틸도데칸올("Eutanol G"라는 명칭으로 판매됨), N-메틸-2-피롤리돈("Pharmasolve"라는 명칭으로 판매됨), 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 용매 또는 공용매는 일반적으로, 첫째, 제형화하고자 하는 활성 성분의 요구되는 용해도를 수득하기에 충분하고, 둘째, 이러한 동일한 활성 성분의 지속적인 화학적 안정성을 보존할 필요성과 상용성인 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다.
하나의 양태에서, 공용매는 프로필렌 글리콜이다. 또 다른 양태에서, 공용매는 프로필렌 글리콜과 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르의 혼합물이다.
또 다른 양태에서, 공용매는 PEG-400이다. 또 다른 양태에서, 공용매는 프로필렌 글리콜, 트랜스큐톨, PEG 400, 및 글리세린 중 하나 이상의 혼합물이다.
확정적이지는 않지만, 일반적으로 수용성 공용매는 알코올, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, t-부틸 알코올, 아밀 알코올, 벤질 알코올, 사이클로헥산디메탄올, 디아세톤 알코올, 헥실 알코올, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 카복실산, 예를 들어 아세트산 또는 다중 카복실산; 디올, 예를 들어 1,2-헥산디올, 부틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에틸 헥산디올, 에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 트리프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜; 폴리올, 예를 들어 부탄트리올, 글리세롤, 1,2,6-헥산트리올, 마크로골-15-하이드록시스테아레이트(BASF에서 "Solutol HS 15"라는 명칭으로 판매됨), PEG 40(BASF에서 "Cremophor RH40"이라는 명칭으로 판매됨), 올레일 마크로골 6 글리세리드(Gattefosse에 의해 "Labrafil M1944CS"라는 명칭으로 판매됨), N-메틸-2-피롤리돈("Pharmasolve"라는 명칭으로 판매됨), 및 이들의 조합 및 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
확정적이지는 않지만, 일반적으로, 유용성 공용매는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 에스테르, 예를 들어 부틸 스테아레이트, Cl2-15 알킬 벤조에이트, Cl2-15 알킬 락테이트, 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 세테아릴 에틸헥사노에이트, 세테아릴 이소노나노에이트, 세틸 옥타노에이트, 세틸 팔미테이트, 코코-카프릴레이트/카프레이트, 코코글리세리드, 데실 올레에이트, 디부틸 아디페이트, 디카프릴릴 카보네이트, 디에틸헥실 아디페이트, 디에틸헥실 숙시네이트, 디이소프로필 아디페이트, 디옥틸 말레에이트, 디-PPG-2 미레스-10 아디페이트, 디-PPG-3 미리스틸 에테르 아디페이트, 에틸 올레에이트, 에틸헥실 코코에이트, 에틸헥실 하이드록시스테아레이트, 에틸헥실 팔미테이트, 에틸헥실 펠라르고네이트, 에틸헥실 스테아레이트, 헥실 라우레이트, 헥실데실 라우레이트, 헥실데실 스테아레이트, 이소세틸 스테아레이트, 이소세틸 스테아로일 스테아레이트, 이소데실 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소스테아릴 네오펜타노에이트, 이소트리데실 이소노나노에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 미리스틸 미리스테이트, 옥틸도데실 스테아로일 스테아레이트, 올레일 에루케이트, 올레일 올레에이트, 펜타에리트리틸 테트라카프릴레이트/카프레이트, 펜타에리트리틸 테트라이소스테아레이트, PPG-2 미리스틸 에테르 프로피오네이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필헵틸 카프릴레이트, 및 스테아릴 옥타노에이트디메틸이소소르비드, 프로필렌 카보네이트, 수소화 피마자유, PPG-15 스테아릴 에테르(Uniquema에 의해 "Arlamol E"라는 명칭으로 판매됨), 옥틸도데칸올("Eutanol G"라는 명칭으로 판매됨), 및 이들의 조합 및 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
적합하게는, 하나 이상의 공용매의 총량은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 30중량% 초과, 예를 들어 약 30중량% 내지 약 50중량%, 약 30중량% 내지 약 45중량%, 또는 약 30중량% 내지 약 40중량%의 양으로 조성물에 존재한다. 특정 양태에서, 공용매의 총량은 약 37%의 양으로 조성물에 존재한다. 특정 양태에서, 공용매의 총량은 약 45%의 양으로 조성물에 존재한다.
적합하게는, 하나 이상의 공용매는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1중량% 내지 약 30중량%, 예를 들어 약 5중량% 내지 약 20중량%, 약 2중량% 내지 약 10중량%, 또는 약 10중량% 내지 약 20중량%의 양으로 조성물에 존재한다. 특정 양태에서, 공용매는 약 2%의 양으로 조성물에 존재한다. 특정 양태에서, 공용매는 약 10%의 양으로 조성물에 존재한다.
항산화제
본 발명의 국소 약제학적 에멀젼 조성물은 항산화제를 포함한다. 하나의 양태에서, 항산화제는 둘 이상의 항산화제의 혼합물이다.
예시적인 항산화제는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 토코페롤, 프로필 갈레이트, 비타민 E TPGS 및 3급-부틸하이드로퀴논(TBHQ), 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 양태에서, 항산화제는 부틸화 하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트 및 토코페롤, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 항산화제는 부틸화 하이드록시톨루엔이다. 또 다른 양태에서, 항산화제는 프로필 갈레이트이다. 또 다른 양태에서, 항산화제는 부틸화 하이드록시톨루엔과 프로필 갈레이트의 혼합물이다.
하나의 양태에서, 항산화제는 철, 니켈, 구리, 마그네슘, 칼슘, 아연 또는 알루미늄 이온에 의해 촉매되는 반응과 같은 금속-촉매된 반응을 방지하거나 최소화하기 위해 킬레이트제와 함께 사용된다.
적합하게는, 항산화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.001중량% 내지 약 5중량%의 양으로 조성물에 존재한다. 하나의 양태에서, 항산화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01중량% 내지 1중량%, 예를 들어 약 0.05중량% 또는 약 0.1중량%의 양으로 존재한다.
피부학적으로 허용되는 부형제
본 발명의 국소 약제학적 에멀젼 조성물은 하나 이상의 추가의 피부학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 추가의 피부학적으로 허용되는 부형제는 pH 조절제, 킬레이트제, 보존제, 공용매, 침투 증진제, 습윤제, 증점제 또는 겔화 또는 점도 구축제, 방향제, 착색제, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 추가의 피부학적으로 허용되는 부형제는 보존제이다. 하나의 양태에서, 추가의 피부학적으로 허용되는 부형제는 적어도 하나의 공용매이다. 하나의 양태에서, 추가의 피부학적으로 허용되는 부형제는 pH 조절제, 킬레이트제, 보존제 및 공용매, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 추가의 피부학적으로 허용되는 부형제는 pH 조절제, 킬레이트제, 보존제 및 공용매의 혼합물을 포함한다.
하나의 양태에서, 에멀젼은 수중유 에멀젼이다. 또 다른 양태에서, 에멀젼은 유중수 에멀젼이다.
적합하게는, 에멀젼은 크림으로서 제형화될 수 있다. 크림은 수중유 크림 또는 유중수 크림일 수 있다. 하나의 특정 양태에서, 크림은 수중유 크림이다.
또 다른 양태에서, 에멀젼은 로션으로서 제형화될 수 있다. 로션은 수중유 로션 또는 유중수 로션일 수 있다.
pH 조절제
본 발명의 국소 약제학적 에멀젼 조성물은 pH 조절제를 추가로 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, pH 조절제는 산, 산염, 또는 이들의 혼합물이다. 적합하게는, 산은 락트산, 아세트산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 붕산, 소르브산, 타르타르산, 에데트산, 인산, 질산, 황산 및 염산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, pH 조절제는 완충제이다. 적합하게는, 완충제는 시트레이트/시트르산, 아세테이트/아세트산, 포스페이트/인산, 프로피오네이트/프로피온산, 락테이트/락트산, 암모늄/암모니아 및 에데테이트/에데트산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, pH 조절제는 시트레이트/시트르산인 완충제이다.
적합하게는, pH 조절제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01중량% 내지 약 10중량%의 양으로 조성물에 존재한다. 하나의 양태에서, 조성물의 pH는 pH 조절제를 사용하여 약 4 내지 약 7, 예를 들어 약 4.5 내지 약 6.5의 pH로 조정된다.
킬레이트제
본 발명의 국소 약제학적 에멀젼 조성물은 킬레이트제를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 킬레이트제는 둘 이상의 킬레이트제의 혼합물이다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 킬레이트제와 항산화제의 혼합물을 포함할 수 있으며, 여기서 부형제 둘 다는 조성물에서 산화 분해 반응을 방지하거나 최소화하는 작용을 한다.
예시적인 킬레이트제는 시트르산, 글루쿠론산, 나트륨 헥사메타포스페이트, 아연 헥사메타포스페이트, 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA), 포스포네이트, 이들의 염, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 에틸렌 디아민 테트라아세트산은 에데트산으로도 알려져 있다.
하나의 양태에서, 킬레이트제는 EDTA 또는 이의 염, 예를 들어 EDTA의 칼륨, 나트륨 또는 칼슘 염이다. 하나의 양태에서, EDTA 또는 이의 염은 이나트륨 EDTA이다. 또 다른 양태에서, 킬레이트제는 시트르산이다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 EDTA 또는 이의 염과 프로필 갈레이트의 혼합물인 킬레이트제와 항산화제의 혼합물을 포함한다. 추가의 양태에서, 본 발명의 조성물은 EDTA 또는 이의 염과 BHT의 혼합물인 킬레이트제와 항산화제의 혼합물을 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 조성물은 이나트륨 EDTA와 BHT의 혼합물인 킬레이트제와 항산화제의 혼합물을 포함한다.
또 다른 추가 양태에서, 조성물은 시트르산과 프로필 갈레이트의 혼합물인 킬레이트제와 항산화제의 혼합물을 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 조성물은 시트르산과 BHT의 혼합물인 킬레이트제와 항산화제의 혼합물을 포함한다.
적합하게는, 킬레이트제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01중량% 내지 약 1중량%의 양으로 조성물에 존재한다. 하나의 양태에서, 킬레이트제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량%의 양으로 조성물에 존재한다.
보존제
본 발명의 국소 약제학적 에멀젼 조성물은 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 보존제는 둘 이상의 보존제의 혼합물이다.
예시적인 보존제는 벤질 알코올, 이미다졸리디닐 우레아, 디아졸리디닐 우레아, 디클로로벤질 알코올, 클로록시레놀, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 페녹시에탄올, 소르브산, 벤조산, 이의 염, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 보존제는 벤질 알코올, 페녹시에탄올 및 벤조산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 보존제는 벤질 알코올이다. 또 다른 양태에서, 보존제는 페녹시에탄올이다. 또 다른 양태에서, 보존제는 벤조산이다.
적합하게는, 보존제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01중량% 내지 약 2중량%의 양으로 조성물에 존재한다. 하나의 양태에서, 보존제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.25중량%의 양으로 조성물에 존재한다.
침투 증진제
본 발명의 국소 약제학적 에멀젼 조성물은 침투 증진제를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 침투 증진제는 둘 이상의 침투 증진제의 혼합물이다. 본원에 기재된 공용매 또는 둘 이상의 공용매의 혼합물은 침투 증진제로서 기능할 수 있다.
예시적인 침투 증진제는 지방산, 지방산 에스테르, 지방 알코올, 피롤리돈, 설폭사이드, 알코올, 디올 및 폴리올, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예시적인 지방산은 올레산, 카프르산, 헥산산, 라우르산, 리놀레산, 리놀렌산, 프로피온산 및 바센산, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예시적인 지방산 에스테르는 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 글리세롤 모노리놀레에이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 디에틸세바케이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 디라우레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 수크로스 모노라우레이트, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예시적인 지방 알코올은 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 데칸올, 트리데칸올, 라우릴 알코올, 리놀레닐 알코올 및 올레일 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예시적인 피롤리돈은 N-메틸 피롤리돈, 2-피롤리돈 및 N-사이클로헥실-2-피롤리돈, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예시적인 설폭사이드는 디메틸 설폭사이드 및 데실메틸 설폭사이드, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예시적인 알코올은 저급 (C1-C6) 알코올 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예시적인 디올은 1,2-헥산디올, 부틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에틸 헥산디올, 에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 테트라에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 트리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예시적인 폴리올은 부탄트리올, 글리세롤 및 1,2,6-헥산트리올, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
적합하게는, 침투 증진제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5중량% 내지 약 40중량%, 예를 들어 약 1중량% 내지 약 20중량% 또는 약 5중량% 내지 약 15중량%의 양으로 조성물에 존재한다.
겔화제
본 발명의 국소 약제학적 조성물은 겔화제를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 겔화제는 둘 이상의 겔화제의 혼합물이다.
예시적인 겔화제는 한천, 알기네이트, 아라비녹실란, 카라기난, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 셀룰로스, 커들란, 젤라틴, 젤란, β-글루칸, 트라가칸트 검, 구아 검, 아라비아 검, 로커스트 빈 검, 펙틴, 전분, 카보머, 아크릴레이트 공중합체, 실리카, 크산탄 검, 이들의 염, 또는 이들의 조합 또는 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 겔화제는 카보머 카보폴 980 중합체이다. 일부 양태에서, 겔화제는 하이드록시에틸셀룰로스(HEC)이다.
적합하게는, 겔화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 2중량%의 양으로 조성물에 존재한다. 하나의 양태에서, 겔화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.2중량% 내지 약 1중량%의 양으로 조성물에 존재한다.
3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 피부과 질환 또는 장애에 대한 환자에게 피부학적으로 허용되는 제형으로 적용된다. 이들 제형은 국소적으로 적용될 수 있고 환부에 활성 성분의 균일한 확산, 급속 건조, 및/또는 증가된 침투를 허용하는 다양한 공지된 부형제 중 임의의 것을 포함한다. 적합한 제형의 예는 용액, 밀크, 크림, 연고, 겔, 로션, 스프레이, 에어로졸, 발포체, 또는 현탁액을 포함할 것이다.
크림
하나의 양태에서, 피부학적으로 허용되는 제형은 크림이다. 하나의 양태에서, 크림은 수중유 크림이다. 적합하게는, 수중유 크림은 오일 상, 수 상, 계면활성제 및 항산화제를 포함한다.
하나의 양태에서, 조성물의 pH는 약 2 내지 약 6, 예를 들어 약 4 내지 약 6의 pH로 조정된다. 또 다른 양태에서, 조성물의 pH는 약 4.5 내지 약 5.5의 pH로 조정된다.
조성물은 공용매, 습윤제, 킬레이트제, 보존제, 향료, 착색제 또는 침투 증진제, 또는 이들의 조합 또는 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.
점도
특정 양태에서, 국소 약제학적 에멀젼 조성물의 점도는 약 10,000 mPa.s 내지 약 300,000 mPa.s, 약 20,000 mPa.s 내지 약 250,000 mPa.s, 약 30,000 mPa.s 내지 약 200,000 mPa.s, 약 40,000 mPa.s 내지 약 150,000 mPa.s, 또는 약 50,000 mPa.s 내지 약 100,000 mPa.s이다. 특정 양태에서, 국소 약제학적 에멀젼 조성물의 점도는 약 50,000 mPa.s이다.
또한, 본 발명은 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 지시되는 상태의 치료에 동시, 개별 또는 순차적으로 사용하기 위한, 치료제의 조합을 포함하는 약제학적 제품을 제공한다.
본 명세서의 문맥에서, 관련 약물의 동시 투여를 언급할 때 용어 "동시에"는 약물이 단일 제제로 조합되는 양태에서와 같이 정확히 동시에를 의미한다. 또 다른 양태에서, "동시에"는 하나의 약물이 다른 약물 이후에 짧은 기간에 투여되는 것을 의미할 수 있으며, 여기서 "짧은 기간"은 약물이 의도된 상승 효과를 갖도록 하는 기간을 의미한다.
상기한 내용에 비추어, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물과 다른 활성 약물 또는 치료제의 조합의 동시 또는 공동-투여, 또는 연속 투여로 구성될 수 있는 병용 요법에 관한 것이며, 여기서 이러한 투여는 또한 당업계의 통상의 숙련가에 의해 결정된다.
이러한 상기한 본 발명의 조합 조성물, 투여 형태에서, 각각의 활성 약물 성분은 유효 투여량으로 함유된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 병용 요법에 관한 것이며, 여기서 동일한 제형 또는 별도의 제형인지 여부 및 제2 치료제가 동일한 국소 경로로 투여되는지 여부에 관계없이 제2 치료제는 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있고, 예를 들어, 이것은 경구, 정맥내, 근육내, 안과, 질, 직장 등에 의해 제공될 수 있다.
즉, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 투여 부위 또는 원하는 작용 부위에 어느 한 순서로 함께, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여 순서는 국소 투여되는 경우 이들이 투여 부위 또는 원하는 작용 부위에서 함께 어느 지점에서 접촉하는 한 필요한 것으로 간주되지 않는다. 둘 다 동일한 비히클에 존재하는 경우 이들은 환자에게 투여의 용이성을 제공하고, 아마도 증가된 순응도를 제공하지만, 이것은 본원에서 본 발명에 대해서는 요구되지 않는다.
또 다른 양태에서, 국소 약제학적 조성물은 40℃에서 3개월 동안 조성물을 저장한 후 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 원래 농도의 90% 초과가 남아있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하며, 여기서 에멀젼은 균질하다. 또 다른 양태에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된다. 또 다른 양태에서, 조성물은 수중유 크림이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 항산화제 및 보존제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하며, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하다. 또 다른 양태에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된다. 또 다른 양태에서, 조성물은 수중유 크림이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 항산화제, 보존제 및 공용매를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하고, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하다. 또 다른 양태에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된다. 또 다른 양태에서, 조성물은 수중유 크림이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 항산화제, 보존제, 공용매 및 pH 조절제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하며, 여기서 에멀젼은 균질하다. 또 다른 양태에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된다. 또 다른 양태에서, 조성물은 수중유 크림이다.
적합하게는, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된다. 적합하게는, 조성물은 수중유 크림이다.
본원에 기재된 조성물 모두에서, 조성물에 존재할 수 있는 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 조성물의 약 0.25중량% 내지 약 2중량%의 범위일 수 있다. 하나의 양태에서, 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.25중량%, 0.3중량%, 0.4중량%, 0.5중량%, 0.75중량%, 1.0중량%, 1.25중량%, 1.5중량%, 1.75중량% 또는 2.0중량%일 수 있다. 또 다른 양태에서, 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.25중량% 내지 약 0.50중량%이다. 또 다른 양태에서, 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.25중량%이다. 또 다른 양태에서, 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.50중량%이다. 또 다른 양태에서, 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.75중량%이다. 또 다른 양태에서, 그 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.0중량%이다.
이러한 설명으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 오일 상이 제형 1 및 12에 의해 본원에 예시된 바와 같은 광유 및/또는 바셀린과 같이 활성 성분이 용해되지 않는 성분을 함유하는 경우, 활성 성분은 프로필렌 글리콜 및/또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 같지만 이에 제한되지 않는 공용매에 가용화되는 것으로 여겨진다. 이어서, 수성 상이 오일 상에 첨가될 때, 활성 성분은 시스템 내로의 공용매(들) 분배의 위치 및 양에 따라 수성 및/또는 오일 상 둘 다에 용해될 수 있다. 놀랍게도, 30% 초과의 공용매를 포함하는 제형은 활성 성분이 동일한 제형에서 오일 상 또는 수 상 또는 이들 두 가지 상 모두에 가용화될 수 있도록 하는 것으로 결정되었다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 15.035% 내지 약 45.735%의 수 상; 약 7.765% 내지 약 23.295% 프로필렌 글리콜, 약 7.765% 내지 약 23.295% PEG 400, 및 약 7.765% 내지 약 23.295% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 중쇄 트리글리세리드를 함유하는 오일 상; 및 임의로 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 80, 약 0.9% 내지 약 2.7% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.55% 내지 약 1.65% 스테아레스 20(Brij S20)를 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 7에서 CR51ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 18.915% 내지 약 56.745%의 수 상; 약 3.885% 내지 약 11.655% 프로필렌 글리콜, 약 7.765% 내지 약 23.295% PEG 400, 및 약 7.765% 내지 약 23.295% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 중쇄 트리글리세리드를 함유하는 오일 상; 및 임의로 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 80, 약 0.9% 내지 약 2.7% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.55% 내지 약 1.65% 스테아레스 20(Brij S20)를 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 7에서 CR47ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 15.035% 내지 약 45.735%의 수 상; 약 7.765% 내지 약 23.295% 프로필렌 글리콜, 약 7.765% 내지 약 23.295% PEG 400, 약 3.885% 내지 약 11.655% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르), 및 약 3.85% 내지 약 11.655% 디메틸 이소르비드(DMI)를 함유하는 공용매; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 중쇄 트리글리세리드를 함유하는 오일 상; 및 임의로 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 80, 약 0.9% 내지 약 2.7% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.55% 내지 약 1.65% 스테아레스 20(Brij S20)을 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 7에서 CR51ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
본원에 기재된 양태는 미국 가출원 제63/043,360호의 표 7, 9A 내지 9F에 기재된 CR48, CR49, CR52, CR53 또는 CR54의 제형을 포함하지 않는다. 이러한 제형은 균질하거나 안정하지 않았다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 15.035% 내지 약 45.735%의 수 상; 약 7.765% 내지 약 23.295% 프로필렌 글리콜, 약 7.765% 내지 약 23.295% PEG 400, 약 3.885% 내지 약 11.655% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르), 및 약 3.885% 내지 약 11.655% 디메틸 이소르비드(DMI)를 함유하는 공용매; 및 임의로 약 1% 내지 약 3% 중쇄 트리글리세리드 및 약 4% 내지 약 12% 광유를 함유하는 오일 상; 및 임의로 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 80, 약 1.05% 내지 약 3.15% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.4% 내지 약 1.2% 스테아레스 20(Brij S20)을 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 9A에서 CR45ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 15.035% 내지 약 45.735%의 수 상; 약 7.765% 내지 약 23.295% 프로필렌 글리콜, 약 7.765% 내지 약 23.295% PEG 400, 약 3.885% 내지 약 11.655% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르), 및 약 3.885% 내지 약 11.655% 디메틸 이소르비드(DMI)를 함유하는 공용매; 및 임의로 약 1% 내지 약 3% 중쇄 트리글리세리드 및 약 4% 내지 약 12% 광유를 함유하는 오일 상; 및 임의로 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 60, 약 1.05% 내지 약 3.15% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.4% 내지 약 1.2% 스테아레스 21(Brij S721)을 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 9A에서 CR55ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 15.035% 내지 약 45.735%의 수 상; 약 7.765% 내지 약 23.295% 프로필렌 글리콜, 약 7.765% 내지 약 23.295% PEG 400, 및 약 7.765% 내지 약 23.295% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 광유를 함유하는 오일 상; 및 임의로 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 60, 약 1.1% 내지 약 3.3% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.35% 내지 약 1.05% 스테아레스 21(Brij S72)을 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 9B에서 CR58ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 15.035% 내지 약 45.735%의 수 상; 약 7.765% 내지 약 23.295% 프로필렌 글리콜, 약 7.765% 내지 약 23.295% PEG 400, 약 3.885% 내지 약 11.655% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르) 및 약 3.885% 내지 약 11.655% 디메틸 이소르비드(DMI)를 함유하는 공용매; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 광유를 함유하는 오일 상; 및 임의로 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 60, 약 1.1% 내지 약 3.3% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.35% 내지 약 1.05% 스테아레스 21(Brij S72)을 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 9B에서 CR59ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 15.035% 내지 약 45.735%의 수 상; 약 7.765% 내지 약 23.295% 프로필렌 글리콜, 약 7.765% 내지 약 23.295% PEG 400, 및 약 37.765% 내지 약 23.295% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매; 약 3.3% 내지 약 9.9% 세토스테아릴 알코올 및 2.5% 내지 약 7.5% Arlacel 165(소르비탄 스테아레이트/소르비탄 라우레이트)를 함유하는 계면활성제; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 광유를 함유하는 오일 상을 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 9C에서 CR61ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 5% 내지 약 15% 광유를 함유하는 오일 상; 수 상; 약 3.5% 내지 약 10.5%의 스테아릴 알코올 및 약 3% 내지 약 9% Arlacel 165(글리세릴 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트)를 함유하는 계면활성제; 7.505% 내지 약 22.515% 프로필렌 글리콜, 약 7.505% 내지 약 22.515% PEG 400, 약 3.755% 내지 약 11.265% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르), 약 3.755% 내지 약 11.265% 디메틸 이소르비드(DMI) 및 약 0.05% 내지 약 0.15% 카보폴 980 중합체를 함유하는 공용매를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 9E에서 CR77ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 5% 내지 약 15% 광유를 함유하는 오일 상; 수 상; 약 3.5% 내지 약 10.5% 스테아릴 알코올 및 약 3% 내지 약 9% Arlacel 165(글리세릴 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트)를 함유하는 계면활성제; 약 7.425% 내지 약 22.275% 프로필렌 글리콜, 약 7.425% 내지 약 22.275% PEG 400, 약 3.715% 내지 약 11.145% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르) 및 약 3.715% 내지 약 11.145% 디메틸 이소르비드(DMI)를 함유하는 공용매를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 9E에서 CR78ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 5% 내지 약 15% 광유를 함유하는 오일 상; 수 상; 약 3.5% 내지 약 10.5% 스테아릴 알코올 및 약 3% 내지 약 9% Arlacel 165(글리세릴 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트)를 함유하는 계면활성제; 약 7.425% 내지 약 22.275% 프로필렌 글리콜, 약 7.425% 내지 약 22.275% PEG 400, 약 3.715% 내지 약 11.145% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르), 약 3.715% 내지 약 11.145% 디메틸 이소르비드(DMI) 및 약 0.1% 내지 약 0.3% 하이드록시에틸 셀룰로스를 함유하는 공용매를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 9E에서 CR76ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
본원에 기재된 양태는 미국 가출원 제63/043,360호의 표 7, 9A 내지 9F에 기재된 CR40, CR41, CR42, CR43, CR44, CR46, CR56, CR57, CR60, CR62, CR67, CR68, CR69, CR74 또는 CR75의 제형을 포함하지 않는다. 이러한 제형은 균질하거나 안정하지 않았다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 5% 내지 약 15% 광유를 함유하는 오일 상; 수 상; 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 80, 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 1.1% 내지 약 3.3% 스테아레스 2 및 약 0.35% 내지 약 1.05% 스테아레스 20을 포함하는 계면활성제; 및 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 11에서 CR84로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 5% 내지 약 15% 광유를 함유하는 오일 상; 수 상; 및 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 80, 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 1.1% 내지 약 3.3% 스테아레스 2, 및 약 0.35% 내지 약 1.05% 스테아레스 20를 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 11에서 CR85로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 7, 9A 내지 9E, 및 11에 제시된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 3% 내지 약 9% 중쇄 트리글리세리드, 약 0.5% 내지 약 1.5% 이소프로필 팔미테이트(IPP), 및 약 1.5% 내지 약 4.5% 이소스테아릴 이소스테아레이트(Crodamol ISIS)를 함유하는 오일 상; 수 상; 임의로 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매; 및 임의로 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 80(Tween 80), 약 0.9% 내지 약 2.7% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.55% 내지 약 1.65% 스테아레스 20(Brij S20)을 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 14A에서 CR27ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 3% 내지 약 9% 중쇄 트리글리세리드, 약 1% 내지 약 3% 이소프로필 미리스테이트(IPM), 및 약 1% 내지 약 3% 홍화유를 함유하는 오일 상; 수 상; 임의로 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매; 및 임의로 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 80(Tween 80), 약 1% 내지 약 3% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.55% 내지 약 1.65% 스테아레스 20(Brij S20)을 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 14B에서 CR29ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 2.5% 내지 약 7.5% 이소프로필 팔미테이트(IPP), 및 약 2.5% 내지 약 7.5% 광유를 함유하는 오일 상; 수 상; 임의로 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매; 및 임의로 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 80(Tween 80), 약 1.1% 내지 약 3.3% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.35% 내지 약 1.05% 스테아레스 20(Brij S20)을 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 14B에서 CR30ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 4% 내지 약 12% 중쇄 트리글리세리드, 및 약 1% 내지 약 3% 광유를 함유하는 오일 상; 수 상; 임의로 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매; 및 임의로 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 80(Tween 80), 약 0.925% 내지 약 2.775% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.525% 내지 약 1.575% 스테아레스 20(Brij S20)을 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 14C에서 CR33ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 1% 내지 약 3% 중쇄 트리글리세리드, 및 약 4% 내지 약 12% 광유를 함유하는 오일 상; 수 상; 임의로 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매; 및 임의로 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 80(Tween 80), 약 1.05% 내지 약 3.15% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.4% 내지 약 1.2% 스테아레스 20(Brij S20)을 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 14D에서 CR34ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 2.5% 내지 약 7.5% 중쇄 트리글리세리드, 및 약 2.5% 내지 약 7.5% 광유함유하는 오일 상; 수 상; 임의로 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매; 및 임의로 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 80(Tween 80), 약 1% 내지 약 3% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.45% 내지 약 1.35% 스테아레스 20(Brij S20)을 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 14D에서 CR35ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 2.5% 내지 약 7.5% 호호바유, 및 약 2.5% 내지 약 7.5% 올리브유를 함유하는 오일 상; 수 상; 임의로 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매; 및 임의로 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 80(Tween 80), 약 0.9% 내지 약 2.7% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.55% 내지 약 1.65% 스테아레스 20(Brij S2)를 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 14D에서 CR36ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 5% 내지 약 15% 올리브유를 함유하는 오일 상; 수 상; 임의로 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매; 및 임의로 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 0.2% 내지 약 0.6% 폴리소르베이트 80(Tween 80), 약 1.75% 내지 약 5.25% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.25% 내지 약 0.75% 스테아레스 20(Brij S20)을 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 14D에서 CR38ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 2.5% 내지 약 7.5% 호호바유, 및 약 2.5% 내지 약 7.5% 올리브유를 함유하는 오일 상; 수 상; 임의로 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매; 및 임의로 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 1.85% 내지 약 5.55% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.35% 내지 약 1.05% 스테아레스 20(Brij S20)을 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 14B에서 CR28ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 2.5% 내지 약 7.5% 호호바유, 및 약 2.5% 내지 약 7.5% 아몬드유를 함유하는 오일 상; 수 상; 임의로 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매; 및 임의로 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 1.95% 내지 약 5.85% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.25% 내지 약 0.75% 스테아레스 20(Brij S20)을 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 14C에서 CR32ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
본원에 기재된 양태는 미국 가출원 제63/043,340호의 표 7A 내지 7D, 9A 내지 9C, 및 11A 내지 11F에 기재된 CR23, CR24, CR25, CR37, 또는 CR39의 제형을 포함하지 않는다. 이러한 제형은 균질하거나 안정하지 않다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 3.6% 내지 약 10.8% 세토스테아릴 알코올(Crodacol™CS50), 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 80, 약 0.5% 내지 약 1.5% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.95% 내지 약 2.85% 스테아레스 20(Brij S20)을 함유하는 계면활성제; 수 상; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 중쇄 트리글리세리드를 함유하는 오일 상; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 16A에서 CR13ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 3.6% 내지 약 10.8% 세틸 알코올, 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 80, 약 0.5% 내지 약 1.5% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.95% 내지 약 2.85% 스테아레스 20(Brij S20)을 함유하는 계면활성제; 수 상; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 중쇄 트리글리세리드를 함유하는 오일 상; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 16A에서 CR14ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 0.75% 내지 약 2.25% 폴리소르베이트 60, 약 0.9% 내지 약 2.8% 스테아레스 2(Brij S2), 및 약 0.95% 내지 약 2.85% 스테아레스 21(Brij S721)을 함유하는 계면활성제; 수 상; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 중쇄 트리글리세리드를 함유하는 오일 상; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 16B에서 CR17ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 0.85% 내지 약 2.55% 글리세롤 모노스테아레이트(CithrolTM GMS 40), 및 약 1.35% 내지 약 4.05% PEG 20 세토스테아릴 에테르(Cetomacrogol 1000)를 함유하는 계면활성제; 수 상; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 중쇄 트리글리세리드를 함유하는 오일 상; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 16C에서 CR21ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 4% 내지 약 12% Tefose 63(PEG 6 스테아레이트, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, PEG32 스테아레이트), 및 약 1.35% 내지 약 4.05% Labrafil M 1944(올레오일 폴리옥실-6 글리세리드)를 함유하는 계면활성제; 수 상; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 중쇄 트리글리세리드를 함유하는 오일 상; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 16C에서 CR65ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 6% 내지 약 18% Tefose 63(PEG 6 스테아레이트, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, PEG32 스테아레이트), 및 약 3% 내지 약 9% Labrafil M 1944(올레오일 폴리옥실-6 글리세리드)를 함유하는 계면활성제; 수 상; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 중쇄 트리글리세리드를 함유하는 오일 상; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 16C에서 CR73ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 3.6% 내지 약 10.8% 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 약 4% 내지 약 12% Tefose 63(PEG 6 스테아레이트, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, PEG32 스테아레이트), 및 약 2% 내지 약 6% Labrafil M 1944(올레오일 폴리옥실-6 글리세리드)를 함유하는 계면활성제; 수 상; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 중쇄 트리글리세리드를 함유하는 오일 상; 및 임의로 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 함유하는 공용매를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 16C에서 CR72ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
본원에 기재된 양태는 미국 가출원 제63/043,340호의 표 7A 내지 7D, 9A 내지 9C, 및 11A 내지 11F에 제시된 CR15, CR16, CR18, CR19, CR20, CR22, CR63, 또는 CR66의 제형을 포함하지 않는다. 이들 제형은 균질하거나 안정하지 않다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 1.5% 내지 약 4.5% 중쇄 트리글리세리드, 및 약 5% 내지 약 15% 디이소프로필 아디페이트(DIPA)를 함유하는 오일 상; 수 상; 및 약 10% 내지 약 30% Tefose 63(PEG 6 스테아레이트, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, PEG32 스테아레이트), 및 약 1.5% 내지 약 4.5% Labrafil M 1944(올레오일 폴리옥실-6 글리세리드)를 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 18B에서 CR71ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 1.5% 내지 약 4.5% 광유, 및 약 5% 내지 약 15% 디이소프로필 아디페이트(DIPA)를 함유하는 오일 상; 수 상; 약 2.275% 내지 약 6.825% 스테아릴 알코올, 약 3.35% 내지 약 10.05% Kolliwax GMSII(글리세롤 모노스테아레이트), 약 4.375% 내지 약 13.125% PEG 100 스테아레이트, 및 약 0.1% 내지 약 0.3% 카보폴 980 중합체를 함유하는 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 18C에서 CR79ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 1.5% 내지 약 4.5% 광유, 및 약 5% 내지 약 15% 디이소프로필 아디페이트(DIPA)를 함유하는 오일 상; 수 상; 약 2.275% 내지 약 6.825% 스테아릴 알코올, 약 3.35% 내지 약 10.05% Kolliwax GMSII(글리세롤 모노스테아레이트), 및 약 4.375% 내지 약 13.125% PEG 100 스테아레이트를 함유하는 계면활성제; 및 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜을 함유하는 공용매를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 18C에서 CR80ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 2.5% 내지 약 7.5% 광유, 및 약 2.5% 내지 약 7.5% 중쇄 트리글리세리드를 함유하는 오일 상; 수 상; 약 4% 내지 약 12% 세틸 알코올, 및 약 2% 내지 약 6% Gelot 64(글리세릴 모노스테아레이트/PEG 75)를 함유하는 계면활성제; 및 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜, 및 약 1% 내지 약 3% 트랜스큐톨 P를 함유하는 공용매를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 18A에서 CR64ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 0.5% 내지 약 1% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤; 약 1.5% 내지 약 4.5% 광유, 및 약 5% 내지 약 15% 디이소프로필 아디페이트(DIPA)를 함유하는 오일 상; 수 상; 약 0.14% 내지 약 0.42% 스테아릴 알코올, 약 0.665% 내지 약 1.995% 폴리소르베이트 60, 및 약 3.945% 내지 약 11.835% Span 60(소르비탄 모노스테아레이트)를 함유하는 계면활성제; 및 약 5% 내지 약 15% 프로필렌 글리콜을 함유하는 공용매를 포함한다. 특정 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 표 18B에서 CR70ACT로 기재된 바와 같은 제형을 포함한다.
본원에 기재된 양태는 미국 가출원 제63/043,340호의 표 7A 내지 7D, 9A 내지 9C, 및 11A 내지 11F에 제시된 CR40, CR41, CR42, CR43, CR44, CR46, CR56, CR57, CR60, CR62, CR63, CR67, CR68, CR69, CR74, 또는 CR75의 제형을 포함하지 않는다. 이들 제형은 균질하거나 안정하지 않다.
대안적으로, 생물학적 기능에서 논의될 때, 적용된 용량이라는 용어가 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 적용된 용량은 mg/cm2 단위로 표시된 체표면적당 적용되는 의약품의 양으로 정의된다. 피부층(표피 또는 진피)으로 전달되는 활성 성분의 양은 피부 절편당 또는 cm2당 나노그램(ng) 또는 마이크로그램(μg)으로 표시될 수 있다. 대안적으로, 표피 또는 진피로 전달되는 활성 성분의 양은 적용된 용량의 %로서 표시될 수 있다. 수용 유체로 전달되는 활성 성분의 양은 ng 또는 ng/cm2 단위의 누적 양으로 표시될 수 있다.
본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 10ng/cm2 내지 약 65ng/cm2의 시험관내 피부 투과 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 9.66ng/cm2 내지 약 63.55ng/cm2의 시험관내 피부 투과 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 33.5ng/cm2 내지 약 43.1ng/cm2의 시험관내 피부 투과 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 10ng/cm2 내지 약 35ng/cm2의 시험관내 피부 투과 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 20ng/cm2 내지 약 65ng/cm2의 시험관내 피부 투과 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 20ng/cm2 내지 약 60ng/cm2의 시험관내 피부 투과 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 20ng/cm2 내지 약 55ng/cm2의 시험관내 피부 투과 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 20ng/cm2 내지 약 50ng/cm2의 시험관내 피부 투과 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 20ng/cm2 내지 약 45ng/cm2의 시험관내 피부 투과 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 20ng/cm2 내지 약 40ng/cm2의 시험관내 피부 투과 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 20ng/cm2 내지 약 35ng/cm2의 시험관내 피부 투과 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 20ng/cm2 내지 약 30ng/cm2의 시험관내 피부 투과 프로파일을 갖는다.
본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 500ng 내지 약 5,200ng의 표피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 631ng 내지 약 6,756ng의 표피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 2,368ng 내지 약 4,632ng의 표피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 500ng 내지 약 5,000ng의 표피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 500ng 내지 약 4,500ng의 표피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 500ng 내지 약 4,000ng의 표피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 500ng 내지 약 3,500ng의 표피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 500ng 내지 약 3,000ng의 표피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 500ng 내지 약 2,500ng의 표피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 500ng 내지 약 2,000ng의 표피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 500ng 내지 약 1,500ng의 표피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 500ng 내지 약 1,000ng의 표피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다.
본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 1,800ng 내지 약 12,000ng의 진피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 1,646ng 내지 약 9,056ng의 진피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 5,246ng 내지 약 12,042ng의 진피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 2,000ng 내지 약 6,000ng의 진피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 2,000ng 내지 약 4,000ng의 진피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 5,000ng 내지 약 12,000ng의 진피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 5,000ng 내지 약 10,000ng의 진피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다. 본원에 기재된 양태에서, 국소 에멀젼 조성물은 약 5,000ng 내지 약 8,000ng의 진피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는다.
하나의 양태에서, 에멀젼 조성물은 약 1 내지 약 72시간의 기간에 걸쳐 표피 내로의 활성 성분의 적용된 용량의 적어도 0.01 내지 10%의 시험관내 측정된 인간 피부 침투를 갖는 조성물 중의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 양태에서, 기간은 약 2 내지 약 24시간이다. 또 다른 양태에서, 기간은 약 1 내지 약 15시간이다. 활성 성분의 적용된 용량의 %는 0.01 내지 10%, 0.01 내지 5%, 0.01 내지 3%, 0.4 내지 2.3% w/w일 수 있다.
하나의 양태에서, 에멀젼 조성물은 약 1 내지 약 72시간의 기간에 걸쳐 진피 내로의 활성 성분의 적용된 용량의 적어도 0.01 내지 10%의 시험관내 측정된 인간 피부 침투를 갖는 조성물 중의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 양태에서, 기간은 약 2 내지 약 24시간이다. 또 다른 양태에서, 기간은 약 6 내지 약 15시간이다. 활성 성분의 적용된 용량의 %는 0.01 내지 7.5%, 0.01 내지 5%, 0.01 내지 3%, 0.3 내지 1.7%일 수 있다. 대안적인 양태에서, 적용된 용량은 1 내지 2μg/cm2, 예를 들어, 0.5% w/v의 양으로 측정된다.
도 2에 예시된 바와 같이, 제형 17은 제형 1 및 제형 12에 비해 더 높은 상대적 양의 활성 성분을 진피 내로 전달한다. 반대로, 제형 17은 도 3에 예시된 바와 같이, 수용 유체 내로 비교적 덜 전달되었다. 제형 1 및 12는 완충액 조성 및 보존제의 약간의 변화를 가지며 매우 유사하였다(표 1). 시험관내 인간 피부 플럭스 및 피부 침착 결과는 이러한 유사성을 확인시켜 주었으며, 제형 12 및 따라서 제형 1과 임의의 다른 제형의 추가 데이터 비교의 외삽을 가능하게 하였다.
도 4 및 도 5에 도시된 두 제형이 상이한 양의 활성 성분을 갖지만(제형 12는 0.5% 및 제형 21은 1%), 정규화가 적용될 때 동일한 결론에 도달할 수 있으며, 예를 들어, 제형 21은 또한 수용 유체와 비교하여 진피에서 더 높은 상대량을 나타내며, 이는 적용된 용량에 대해 표준화된 피부 플럭스 값 및 누적량으로 측정된다. 누적량은 얼마나 많은 활성 성분이 특정 기간에 걸쳐 피부(500 ± 100μm)를 통해 침투하여 수용 유체에 도달하는지를 나타낸다. 피부 플럭스는 실험 과정 동안 관찰되는 선형 위상으로 특징지어지고 정상 상태(R2 ≥ 0.99)라고도 하는 누적량 곡선의 기울기를 나타낸다.
각 시점으로부터의 진피 양(도 4)을 활성 성분의 적용된 용량 통(tong)의 %로부터 변환하고, 이 값을 3, 6, 9, 12 및 15 시간에 ng 단위의 각각의 누적 양(도 5)으로 나눔으로써, 제형 21이 진피로의 표적 전달을 촉진하여, 더 적은 활성 성분이 수용 유체에 침투하게 된다는 것을 입증하였다(결합되지 않은 활성 성분이 500 ± 100μm보다 더 깊이 침투함). 제형 21에 대한 수용 유체의 진피/누적량 비율(ng/ng)은 각각 3시간 및 6시간에서 9038.0 및 12937, 12시간 및 15시간에서 각각 909.3 및 1044.0 범위였다. 제형 12는 이의 비율이 각각 3시간 및 6시간에서 7870.2 및 1428.7, 12시간 및 15시간에서 각각 215.7 및 233.93 범위로서, 유의하게 상이한 프로파일을 나타내었다. 제형 21은 도 2 및 도 3에서 관찰된 바와 같이 0.5%(제형 17) 내지 2.0%(제형 22) 범위의 상이한 활성 성분 강도에서 양호한 용량 비례성을 나타냈기 때문에, 위에서 설명한 진피/누적량의 비율은 이들의 상이한 강도(각각 1.0% 및 0.5%)에도 불구하고 제형 21이 제형 12에 비해 우월함을 입증하기에 유효하다.
제형 중의 활성 성분에 대한 지연 단계(lag phase)는 투여 후 8 내지 12시간 범위였으며 -- 이 기간 후에 활성 성분은 이의 정상 상태에 도달하였고, 일정한 피부 플럭스를 입증하였다. 진피(ng)/피부 플럭스(ng*cm2/hr) 비율은 제형 12와 비교하여 제형 21에 대해 관찰된 진피로의 표적 전달을 특성화하기 위한 추가 매개변수로 사용되었다. 도 5에 도시된 데이터로부터, 제형 21 및 12에 대한 유도된 피부 플럭스(R2≥0.99를 갖는 기울기)는 각각 0.7251ng*cm2/hr 및 0.9935ng*cm2/hr이다. 제형 21 및 12의 상이한 강도(각각 1.0% 및 0.5%)를 고려할 때, 정규화된 피부 플럭스 값(피부 플럭스를 활성 성분 강도로 나눈 값)은 각각 0.7251ng*cm2/hr 및 1.987ng*cm2/hr였다. 이들 정규화된 피부 플럭스 값 및 정상 상태 영역(8시간 후)을 커버하는 (도 5로부터의) 통(tong)으로 변환된 진피량을 사용하여, 진피(ng)/정규화된 피부 플럭스(ng*cm2/hr) 비율을 계산하였다. 제형 21은 9시간, 12시간 및 15시간에서 각각 1599.5, 1132.6 및 3200.7의 비율로 진피로의 활성 성분의 선택적 전달을 입증하였다. 제형 12는 각각 9시간, 12시간 및 15시간에서 213.25, 108.57 및 117.73의 비율로 유의하게 상이한 전달 프로파일을 나타내었다.
본 발명의 하나의 양태는 치료학적 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물이고, 여기서 에멀젼은 균질하고, 시험관내 시스템에 투여된 조성물은 신선하게 절제한 인간 복부 피부를 사용하여 1000 내지 5000의 정상 상태에서 측정된 진피량(ng) 대 정규화된(활성 강도에 의해) 피부 플럭스(ng*cm2/hr)의 비율을 야기한다. 하나의 양태에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제 및 항산화제를 포함하는 균질한 국소 약제학적 에멀젼 조성물이 있으며, 여기서 조성물은 35% 체표면적(BSA)을 초과하지 않는 양으로 피부에 투여시 인간에서 30ng*h/mL 미만, 또는 23.5ng*h/mL 미만 또는 16ng*h/mL 미만의 곡선하 면적(AUC) AUC(0-tau)를 생성한다. 또 다른 양태에서, 양은 30% BSA를 초과하지 않는다.
하나의 양태에서, AUC는 정상 상태이다. 또 다른 양태에서, 약물이 적용되는 체표면적(BSA)의 양은 50% 미만이고, 또 다른 양태에서 양은 35% 미만이며, 또 다른 양태에서 양은 30% 미만이다. BSA가 >10%인 경우 AUC는 그에 따라 증가할 수 있는 것으로 인식된다.
본원에 사용된 용어 "AUC(0-last)"는 로그-선형 사다리꼴 방법에 의해 계산된 시간 0부터 마지막 측정 가능한 농도까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "AUC(0-12)"는 로그-선형 사다리꼴법에 의해 계산된 시간 0에서 12시간 시점까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "AUC(0-tau)"는 로그-선형 사다리꼴법에 의해 계산된 시간 0부터 투여 간격의 종료까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적을 의미한다.
본 발명의 또 다른 양태에서 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제 및 항산화제를 포함하는 균질한 국소 약제학적 에멀젼 조성물이 있으며, 여기서 조성물은 정상 상태에서 Cmax(약물의 최대 혈장 수준)를 생성하고 활성 성분(1% 강도)이 적용되는 체표면적(BSA)의 양은 15-35%이며 4ng/ml 미만의 Cmax 및 16ng.h/mL 이하의 AUC(0-8h)를 생성한다.
아토피성 피부염 환자에서, 활성 성분(0.5% 강도)을 표시된 BSA 내에서 하루에 한 번 적용하면, 환자의 5 내지 35%가 40.8ng/mL 내지 4170ng/mL 범위의 혈장 농도를 생성한다.
아토피성 피부염 환자에서, 활성 성분(0.5% 강도)을 표시된 BSA 내에서 하루에 두 번 적용하면, 환자의 5 내지 35%가 40.7ng/mL 내지 10800ng/mL 범위의 혈장 농도를 생성한다.
아토피성 피부염 환자에서, 활성 성분(1% 강도)을 표시된 BSA 내에서 하루에 한 번 적용하면, 환자의 5 내지 35%가 40.6ng/mL 내지 1510ng/mL 범위의 혈장 농도를 생성한다.
아토피성 피부염 환자에서, 활성 성분(1% 강도)을 표시된 BSA 내에서 하루에 두 번 적용하면, 환자의 5 내지 35%가 41.4ng/mL 내지 181000ng/mL 범위의 혈장 농도를 생성한다.
하나의 양태에서, 약 1% w/w의 양으로 존재하는 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 투여용 약제학적 조성물이 있으며, 여기서 조성물은 균질하고, 피부에 하루에 한 번 투여시 인간에서 약 40.6ng/mL 내지 약 1510ng/mL 범위의 혈장 농도를 생성한다. .
하나의 양태에서, 약 1% w/w의 양으로 존재하는 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 투여용 약제학적 조성물이 있으며, 여기서 조성물은 균질하고, 피부에 하루에 두 번 투여시 인간에서 약 41.4ng/mL 내지 약 181000ng/mL 범위의 혈장 농도를 생성한다.
하나의 양태에서, 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 투여용 약제학적 조성물이 있으며, 여기서 조성물은 균질하고, 피부에 하루에 한 번 투여시 인간에서 약 40.8ng/mL 내지 약 4170ng/mL 범위의 혈장 농도를 생성한다.
하나의 양태에서, 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 투여용 약제학적 조성물이 있으며, 여기서 조성물은 균질하고, 피부에 하루에 한 번 투여시 인간에서 약 40.6ng/mL 내지 약 1510ng/mL 범위의 혈장 농도를 생성한다.
Figure pct00002
Figure pct00003
아토피성 피부염은 임상적으로 평가되며 역사적 특징, 형태, 피부 병변의 분포 및 관련 임상 징후를 기반으로 한다. 분류를 돕기 위해 많은 공식적인 기준 세트가 개발되었다. 질환 중증도 측정을 위해, 적어도 28개의 상이한 척도가 존재한다. 가장 일반적으로 사용되는 것은 SCORAD 지수, 습진 부위 및 심각도 지수(Eczema Area and Severity Index, EASI), 연구자 종합 평가(Investigators Global Assessment, IGA) 및 6부위 6징후 아토피피부염(Six area, Six sign Atopic Dermatitis, SASSAD) 중증도 점수를 포함한다. 본원의 목적을 위해, IGA 척도 또는 EASI 척도가 참조될 것이다.
IGA는 홍반, 침윤, 구진, 삼출물 및 딱지의 임상 특성을 가이드라인으로 사용하여 의사에 의해 결정되는 전반적인 질환 중증도에 대한 정적 5점 형태학적 평가이다. IGA는 이전 IGA 점수를 참조하지 않고 이루어진다.
IGA는 조사자는 하나의 주어진 시점에서 전반적인 질환 중증도를 평가할 수 있게 하며, 이것은 없음에서 매우 중증 질환까지 5점 중증도 척도로 구성된다(0=없음, 1=거의 없음, 2=경증 질환, 3=중등도 질환, 4=중증 질환). 일부 연구는 S=매우 중증 질환의 6점 척도를 사용할 수 있다. IGA는 홍반, 침윤, 구진, 삼출물 및 딱지의 임상 특성을 전반적인 중증도 평가의 가이드라인으로 사용한다. IGA가 결과 측정으로 검증되지 않은 것으로 보이지만 IGA는 다른 결과 척도를 하나의 "최적 표준(gold standard)"으로 검증하는 데 사용되었다. IGA를 다른 검증된 척도와 병용하는 것이 IGA 자체를 독립적이고 검증된 수단으로 만들지는 못하지만, IGA는 EASI와 잘 관련이 있는 것으로 보이며 합리적인 표면적 타당성(face validity)을 가진 수단으로 간주된다.
EASI 채점 시스템은 홍반, 침윤/구진, 찰과상 및 태선화의 전반적인 중증도 뿐만 아니라 AD에 영향을 받는 BSA의 정도를 고려한 AD의 중증도를 평가하기 위한 임상 도구이다. 4개의 임상 징후는 지정된 4개의 신체 부위(머리와 목, 상지, 하지 및 몸통) 각각에 대해 각각 4점 척도(0 내지 3)로 등급이 매겨진다. EASI는 또한 이전 점수를 참조하지 않고 이루어지는 정적 평가이다.
본 발명의 하나의 양태는 유효량의 활성 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 아토피성 피부염(AD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 아토피성 피부염(AD)을 치료하는 방법이며, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하고, 투여는 환자가 없음(0) 또는 거의 없음(1)의 IGA 점수를 달성할 때까지 또는 환자가 IGA 점수에서 2점 개선을 가질 때까지 이루어진다. 하나의 양태에서, 활성 성분은 조성물의 오일 상에 가용화된다.
하나의 양태에서, 환자는 기준선으로부터 없음(0) 또는 거의 없음(1)의 IGA 점수를 달성한다. 또 다른 양태에서, 환자는 IGA 점수 상에서 기준선으로부터 2점 개선을 달성한다. 중증도의 측정 정도로서, 환자는 본원의 목적을 위해 기준선에서 ≥2의 IGA 점수로 시작할 것이다. 또 다른 양태에서, 환자는 기준선에서 ≥3의 IGA 점수로 시작할 것이다.
하나의 양태에서, 환자가 재발 없이 유지되는 시간, 예를 들어, 치료 후는 2주 이상; 1개월 이상; 또는 2개월 이상, 또는 3개월 이상, 최대 12개월 이상이다. 하나의 양태에서, 치료의 과정은 치료 기간이 52주 이하이거나, 치료 기간이 28주 이하이거나, 치료 기간이 21주 이하이거나, 치료 기간이 16주 이하, 12주 이하, 또는 8주 이하, 또는 4주 이하이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 재발까지의 시간은 치료 기간에 의해 영향을 받지 않는다.
또 다른 양태에서, 아토피성 피부염(AD)에 걸린 사람의 체표면적(BSA)을 개선하는 방법이 있으며, 상기 방법은 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 아토피성 피부염(AD)에 걸린 사람에게 투여함을 포함하고, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하고, 상기 환자에서 보이는 BSA 개선 %는 약 ≥10-29%, 또는 >≥30-49%이거나, ≥50-69% 또는 ≥70-89%, 또는 90 내지 100%이다.
소양증(pruritus)은 AD의 가장 빈번한 증상이며 잠재적으로 삶의 질에 가장 큰 영향을 미친다. 또 다른 양태에서, 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 아토피성 피부염(AD)이 있는 사람에게 투여함을 포함하여 아토피성 피부염(AD)이 있는 사람에서 소양증을 감소시키는 방법이 있으며, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하고, 가려움증 감소까지의 시간 및/또는 가려움증에 영향을 받는 %BSA는 기준선 측정치로부터 감소된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 제형 1 또는 12와 비교될 수 있다.
수면 장애(sleep disturbance)가 또한 AD의 빈번한 증상으로 간주되며 환자 및 이들의 관련 가족의 삶의 질에 상당한 영향을 미친다. 또 다른 양태에서, 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수상, 계면활성제 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 아토피성 피부염(AD)이 있는 사람에게 투여함을 포함하여, 표준 수면 평가(예를 들어 MOS-6)에 의해 측정된 바와 같이, 아토피성 피부염(AD)이 있는 사람에서 수면의 질을 개선하는 방법이 있으며, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 유상에 가용화되고/되거나 균질하며, 이에 의해 수면이 개선된다.
AD를 가진 대상체의 간병인은 삶의 질에 상당한 영향을 미친다. 또 다른 양태에서, 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수상, 계면활성제 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 아토피성 피부염(AD)이 있는 사람에게 투여함을 포함하여, WPAI 또는 다른 적합한 종점에 의해 측정되는 것과 같은 아토피성 피부염(AD)이 있는 사람의 간병인을 위한 삶의 질을 개선하는 방법이 있으며, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되고/되거나 균질하다.
AD를 가진 학령기 아동은 또한 이들의 피부의 외관으로 인해 상당한 외모 및 정서적 고통을 경험하며 환자 및 이들의 관련 가족의 삶의 질에 상당한 영향을 미친다. 또 다른 양태에서, 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수상, 계면활성제 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 아토피성 피부염(AD)이 있는 학령기 사람에게 투여함을 포함하여, 정서적 기능(PED-QL)에 의해 측정된 바와 같이 아토피성 피부염(AD)이 있는 학령기 사람에서 정서적 기능을 개선하는 방법이 있으며, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되고/되거나 균질하다.
전반적인 정신 및 신체 기능의 감소가 또한 AD의 빈번한 증상으로 간주되며 환자 및 이들의 관련 가족의 삶의 질에 상당한 영향을 미친다. 또 다른 양태에서, 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수상, 계면활성제 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 아토피성 피부염(AD)이 있는 사람에게 투여함을 포함하여, 표준 정신 및 신체 평가(SF-36에 의해)에 의해 측정된 바와 같이 아토피성 피부염(AD)이 있는 사람에서 전반적인 삶의 질을 개선하는 방법이 있으며, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되고/되거나 균질하다.
본 발명의 하나의 양태는 아토피성 피부염의 치료를 필요로 하는 환자에서 아토피성 피부염의 치료를 위한 최적의 투여량을 수득하는 방법이며, 상기 방법은 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수상, 계면활성제 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함하고, 여기서 에멀젼은 균질하고, 투여는 환자가 없음 또는 거의 없음의 IGA 점수를 달성하거나 IGA 점수의 2점 감소를 달성할 때까지 계속된다. 하나의 양태에서, 환자는 없음 또는 거의 없음의 IGA 점수를 달성한다. 하나의 양태에서, 치료의 과정은 치료 기간이 28주 이하이거나, 치료 기간이 21주 이하이거나, 치료 기간이 16주 이하이거나, 치료 기간이 12주 이하이다. 하나의 양태에서, 치료 후 재발까지의 시간은 3개월 이상이다. 또 다른 양태에서, 치료 후 재발까지의 시간은 1개월 이상이다. 또 다른 양태에서, 치료 후 재발까지의 시간은 3개월 이상이다. 또 다른 양태에서, 치료 후 재발까지의 시간은 6개월 이상이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 재발까지의 시간은 치료 기간에 의해 영향을 받지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 이를 필요로 하는 아토피성 피부염 환자에서 없음 또는 거의 없음의 IGA 점수의 > 50% 개선 또는 IGA 점수의 2점 감소를 달성하기까지의 시간을 단축시키는 방법이며, 상기 방법은 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수상, 계면활성제 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함하고, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하다. 적합한 비교기 제형은 (유사한 % w/w 활성 성분의) 제형 1/1a 또는 12일 것이다. 하나의 양태에서, 50% 감소의 달성까지의 시간은 12주째이다. 또 다른 양태에서, 50% 감소의 달성까지의 시간은 8주째이다.
하나의 양태에서, 매일 투여되는 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 10mg 내지 100mg이다. 또 다른 양태에서, 투여되는 1일 양은 10mg 내지 50mg이다.
유사한 방식으로, 건선을 평가할 수 있다. 현재 이용 가능한 다수의 건선 평가 도구 중에서, 건선 부위 및 심각도 지수(Psoriasis Area and Severity Index, PASI) 및 의사 종합 평가(Physician Global Assessment, PGA) 도구가 가장 많이 사용된다. PASI 점수는 건선의 중증도 및 정도를 측정하는 데 사용된다.
PASI는 네 가지 신체 부위를 검사한다: i) 머리와 목, ii) 손과 팔, iii) 가슴, 복부 및 등 (몸통) 및 iv) 엉덩이, 허벅지 및 다리. 각 부위에는 건선의 영향을 받는 부위(면적)를 보여주는 점수 및 건선이 얼마나 나쁜지(중증도)를 기록하는 점수가 제공된다. 면적 점수는 0(건선 없음) 내지 6(모든 피부가 영향받음)의 범위일 수 있다. 각 부위의 중증도 점수는 발적, 두께 및 척도에 대한 점수를 추가하여 도달하며, 각 점수는 O 내지 4로 등급이 매겨지며 최대 12점이 제공된다. >10의 PASI 점수는 일반적으로 중등도 내지 중증의 판상형 건선(plaque psoriasis)을 가진 환자를 나타내는 데 사용된다.
전형적으로 사용되는 PGA 척도는 없음부터 중증까지 범위의 7점 척도이다.
중증 매우 뚜렷한 플라크 상승, 인설 및/또는 홍반
중등도 내지 중증 뚜렷한 플라크 상승, 인설 및/또는 홍반
중등도 보통 정도의 플라그 상승, 인설 및/또는 홍반
경증 내지 중등도 중등도와 경증 사이의 중간
경증 경미한 플라크 상승, 인설 및/또는 홍반
거의 없음 경증과 없음 사이의 중간
없음 건선의 징후 없음
본 발명의 하나의 양태는 본원에 기재된 바와 같은 국소 에멀젼 조성물을 사용하여 달성된 PASI 점수(PASI 50 또는 PASI 75)의 50% 또는 75% 감소를 달성하는 환자의 퍼센트이다. 이는 독립형 임상 종점일 수 있거나, 치료 8주, 12주, 16주, 20주, 또는 24주 또는 24주 초과와 같은 정의된 시점에 0 또는 1(없음 또는 거의 없음)의 PGA 점수에 도달한 환자와 조합하여 사용될 수 있다. 중증도의 측정의 정도로서, 환자는 본원의 목적을 위해 기준선에서 ≥4의 PGA 점수로 시작했을 가능성이 가장 높으며, 예를 들어 중등도 내지 중증 판상형 건선이 있는 사람일 가능성이 가장 높다.
본 발명의 하나의 양태는 건선의 치료를 필요로 하는 환자에서 건선의 치료를 위한 최적의 투여량을 수득하는 방법이며, 상기 방법은 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함하고, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하고, 투여는 환자가 없음 또는 거의 없음의 PGA 점수에 도달할 때까지 계속된다. 하나의 양태에서, 치료의 과정은 치료 기간이 28주 이하이거나, 치료 기간이 21주 이하이거나, 치료 기간이 16주 이하이거나, 치료 기간이 12주 이하이다. 하나의 양태에서, 치료 후 재발까지의 시간은 3개월 이상이다. 또 다른 양태에서, 치료 후 재발까지의 시간은 6개월 이상이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 재발까지의 시간은 치료 기간에 의해 영향을 받지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 이를 필요로 하는 건선 환자에서 없음 또는 거의 없음의 PGA 점수의 > 50% 개선 또는 PGA 점수의 2점 감소의 달성까지의 시간을 단축시키는 방법이며, 상기 방법은 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함하고, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하다. 하나의 양태에서, 50% 감소의 달성까지의 시간은 12주째이다. 또 다른 양태에서, 50% 감소의 달성까지의 시간은 8주째이다. 하나의 양태에서, 시간의 감소는 (유사한 % w/w 활성 성분의) 제형 1/1a 또는 12와 같은 적합한 비교기의 투여와 비교될 수 있다.
대안적으로, 이를 필요로 하는 건선 환자에서 PASI 점수의 50% 또는 75% 감소를 달성하는 방법이 있으며, 상기 방법은 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함하고, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하다.
하나의 양태에서, 치료의 과정은 치료 기간이 52주 이하이거나, 치료 기간이 28주 이하이거나, 치료 기간이 21주 이하이거나, 치료 기간이 16주 이하이거나, 치료 기간이 12주 이하이거나, 또는 2개월 이하이다. 하나의 양태에서, 환자가 재발 없이 유지되는 시간, 예를 들어, 치료 후(또한 재발까지의 시간으로서 언급됨)는 2주 이상, 또는 1개월 이상, 또는 2개월 이상 또는 3개월 이상 최대 12개월 이상이다. 또 다른 양태에서, 치료 후 재발까지의 시간은 6개월 이상이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 재발까지의 시간은 치료 기간에 의해 영향을 받지 않는다. 하나의 적합한 비교기 제형은 제형 1 또는 1a일 것이다. 하나의 양태에서, 50% 감소의 달성까지의 시간은 12주째이다. 또 다른 양태에서, 50% 감소의 달성까지의 시간은 8주째이다.
또 다른 양태에서, 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 건선 환자에게 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 건선 환자에서 없음 또는 거의 없음의 PGA 점수의 > 50% 개선 또는 PGA 점수의 2점 감소 및 PASI 50 또는 PASI 75 감소를 달성하기까지의 시간을 단축하는 방법이 있으며, 여기서 상기 에멀젼 조성물은 균질하다. 하나의 양태에서, PASI 점수는 PASI 75이다. 또 다른 양태에서, 환자는 없음 또는 거의 없음의 PGA 점수를 달성한다.
또 다른 양태에서, 건선 환자에서 영향을 받은 사람에서 PASI 50 또는 PASI 75 점수에 도달하기까지의 시간을 개선하는 방법이 있으며, 상기 방법은 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함하고, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하다. 하나의 양태에서, PASI 50에 도달하기까지의 시간은 16주째, 또는 12주째, 또는 8주째이다. 또 다른 양태에서, PASI 70에 도달하기까지의 시간은 16주째, 또는 12주째, 또는 8주째이다. 적합한 비교기 제형은 (유사한 % w/w 활성 성분의) 제형 1/1a 또는 12일 것이다.
전반적인 정신 및 신체 기능의 감소가 또한 PSO의 빈번한 증상으로 간주되며 환자 및 이들의 관련 가족의 삶의 질에 상당한 영향을 미친다. 또 다른 양태에서, 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 아토피성 피부염(PSO) 환자에게 투여함을 포함하여, 표준 정신 및 신체 평가(SF-36에 의해)에 의해 측정된 바와 같은 아토피성 피부염(PSO)을 갖는 사람에서 전반적인 삶의 질을 개선하는 방법이 있으며, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되고/되거나 균질하다.
AD를 가진 대상체의 간병인은 삶의 질에 상당한 영향을 미친다. 또 다른 양태에서, 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 아토피성 피부염(PSO) 환자에게 투여함을 포함하여, WPAI 채점에 의해 측정되는 것과 같은 아토피성 피부염(AD)이 있는 사람의 간병인에 대한 삶의 질을 개선하는 방법이 있으며, 여기서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화되고/되거나 균질하다.
하나의 양태에 따르면, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 피부과 병태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함하고, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하다. 또 다른 양태에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 광유 또는 바셀린을 포함한다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유 또는 바셀린을 포함하면, 제2 오일 상 성분이 존재하고, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하면, 제3 오일 상 성분이 존재한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 염증성 피부 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 유효량의 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제, 및 항산화제를 포함하는 국소 약제학적 에멀젼 조성물의 용도이며, 여기서 에멀젼 조성물은 균질하다. 하나의 양태에서, 활성 성분은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된다. 또 다른 양태에서, 오일 상은 광유 또는 바셀린을 포함한다. 또 다른 양태에서, 오일 상이 광유 또는 바셀린을 포함하면, 제2 오일 상 성분이 존재하고, 오일 상이 광유 및 바셀린 둘 다를 함유하면, 제3 오일 상 성분이 존재한다. 하나의 양태에서, 질환 또는 장애는 아토피성 피부염, 건선 또는 여드름이다.
본 발명의 조성물은 수의학적 환경 또는 의학적 환경에서, 국소적으로 사용될 수 있다. 환자 또는 대상체는 동물, 가축, 예를 들어 말, 소, 돼지, 양, 가금류, 어류, 고양이, 개 및 동물원 동물을 포함하는 포유동물일 수 있는 것으로 인식된다. 하나의 양태에서, 환자는 동물이다. 또 다른 양태에서, 환자는 포유동물이다. 또 다른 양태에서, 포유동물은 인간이다. 또 다른 양태에서, 인간은 성인, 또는 소아 환자이다. 하나의 양태에서, 소아 환자는 어린이이다. 또 다른 양태에서, 소아 환자는 3개월 내지 2세 이상이다.
하나의 양태에서, 치료가 필요한 피부과 병태 또는 장애는 염증성 피부 질환(예를 들어, 만성 염증성 피부 질환, 예를 들어 피부염(예를 들어, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진성 피부염, 또는 지루성 피부염), 여드름, 건선, 주사비, 또는 노화성 피부이다.
일부 측면에서, 피부과 병태 또는 장애는 피부 질환을 치료하기 위한 그룹으로부터 선택되고, 여기서 피부 질환은 지속적인 염증, 세포 역학, 및 분화의 피부 장애(예를 들어, 건선, 건선성 관절염, 박리성 피부염, 장미색 비강진(pityriasis rosea), 편평 태선(lichen planus), 광택 태선(lichen nitidus), 또는 한공각화증(porokeratosis)); 표피 응집, 소포성 및 수포성 장애의 피부 장애(예를 들어, 천포창(pemphigus), 수포성 유천포창(bulluous pemphigoi), 후천 수포 표피박리증(epidermamolysis bullosa acquisita), 또는 손바닥 또는 발바닥의 농포 발진(pustular eruptions)); 표피 부속기의 피부 장애 및 관련 장애(예를 들어, 모발 장애, 손발톱, 주사비, 피부 주위염 또는 여포 증후군(follicular syndromes)); 표피 및 부속기 종양과 같은 피부 장애(예를 들어, 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 각질가시세포종(keratoacanthoma), 양성 상피 종양(benign epithelial tumor), 또는 메르켈 세포 암종(merkel cell carcinoma)); 멜라닌 세포의 장애(예를 들어, 색소 장애, 백색증(albinism), 멜라닌저하증(hypomelanoses) 및 멜라닌과다증(hypermelanoses), 멜라닌 세포 모반(melanocytic nevi), 또는 흑색종(melanoma)); 진피의 염증성 및 신생물성 장애의 피부 장애(예를 들어, 지구성 융기성 홍반(erythema elavatum diutinum), 호산구(eosinophils), 육아종(granuloma facilae), 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 악성 위축성 구진증(malignant atrophic papulosis), 진피 및 연조직의 섬유성 병변(fibrous lesion), 또는 카포시 육종(Kaposi sarcoma)); 피하 조직의 장애(예를 들어, 지방층염(panninculitis) 또는 지방이영양증(lipodystrophy)); 변경된 반응성의 피부 변화를 수반하는 피부 장애(예를 들어, 두드러기(urticaria), 두부종(angiodererma), 이식편 대 숙주(graft-vs-host), 알레르기성 접촉 피부염(allergic contact dermatitis), 자가감작성 피부염(autosensitization dermatitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis) 또는 지루성 피부염(seborrheic dermatitis)); 기계적 및 물리적 요인으로 인한 피부 변화(예를 들어, 열 손상, 방사선 피부염, 티눈 또는 굳은 살); 광손상(예를 들어, 급성 및 만성 UV 방사선, 또는 감광성); 또는 미생물 제제로 인한 피부 장애(예를 들어, 나병(leprosy), 라임병(lyme borreliosis), 손발톱진균증(onychomycosis), 백선(tinea pedra), 풍진(rubella), 홍역(measles), 단순 포진(herpes simplex), EBY(엡스타인-바 바이러스), HPV(인유두종바이러스)(예를 들어, HPV6 & 7), 사마귀(warts) 또는 프리온(prions))로 인한 피부 장애를 포함한다.
하나의 양태에서, 염증성 장애는 건선, 및 아토피성 피부염 및 여드름으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 피부과 병태 또는 장애는 건선이다. 또 다른 양태에서, 피부과 병태 또는 장애는 아토피성 피부염이다. 또 다른 양태에서, 피부과 병태 또는 장애는 여드름이다.
정의
어구 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 투여시 치료 효과를 갖기에 충분한 활성 성분의 양, 예를 들어, 일정 기간에 걸쳐 환부에 반복적으로 적용되는 경우 적용되는 상태의 개선 또는 변화를 야기할 양을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 유효량은 치료되는 특정 병태, 병태의 중증도, 치료의 기간, 병태의 진행 단계, 임상 병태에 영향을 받는 체표면적, 및 조성물의 특정 성분에 따라 달라질 것이다. 병태 또는 장애의 치료를 위한 활성 성분의 유효량은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 임의의 주어진 경우에서 적절한 양은 당업계의 숙련가에게 명백하거나 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있을 것이다. 조성물은 일반적으로 환부에 국소 방식으로 적용되며, 즉, 임상적 이상이 발현되는 피부 부위에 국부적으로 적용된다.
농도, 양, 용해도, 및 다른 수치 데이터는 범위 형식으로 본원에 제시될 수 있다. 이러한 범위 형식은 단지 편의성 및 간결함을 위해 사용되며, 범위의 한계로서 명시적으로 인용된 수치 값 뿐만 아니라 각 수치 값 및 하위-범위가 명시적으로 인용되는 것처럼 그 범위 내에 포함된 모든 개별 수치 값 또는 하위범위를 포함하도록 유연하게 해석되어야 한다는 것을 이해해야 한다. 명세서에서 사용된 수량, 백분율 또는 비율, 및 다른 수치 값을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다.
예를 들면, 0.1 내지 5ng/ml의 농도 범위는 0.1ng/ml 및 5ng/ml의 명시적으로 인용된 농도 한계 뿐만 아니라 0.2ng/ml, 0.8ng/ml, 1.0ng/ml 2.2ng/ml, 3.6ng/ml와 같은 개별 농도 및 0.3 내지 2.5ng/ml, 1.8 내지 3.2ng/ml 등과 같은 하위-범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 이러한 해석은 범위의 폭 또는 설명되는 특성에 관계없이 적용되어야 한다.
용어 "투여하는" 및 "투여"는 건전한 의학적 행위에서 원하는 치료 효과를 제공하는 방식으로 환자에게 약제학적 에멀젼 조성물을 전달하는 임의의 방법을 의미하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 약제학적 에멀젼 조성물의 "국소" 투여는 건선 병변 및 찢어진 피부에의 적용을 포함하여 각질층에의 적용 및 각질층을 통한 확산을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 시험관내 피부 침투 연구에서 용어 "표피"는 열 분리 처리에 의해 단리되는, 각질층 및 조직 또는 기저막까지의 층을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 500 마이크론(+/- 100 마이크론) 두께로 피절된 생체외 인간 복부 피부를 이용한 시험관내 피부 침투 연구에서; 용어 "표피"는 열 분리 절차에 의해 수득되는 상부/표면 층이고, 용어 "진피"는 하부 층(세척/테이프 스트리핑 절차 후)이다.
피부과 병태 또는 장애를 "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 이의 적어도 하나의 증상의 완화, 이의 중증도의 감소, 또는 이의 진행의 지연, 예방 또는 억제를 포함한다. 치료가 병태 또는 장애가 완전히 완치되었음을 의미할 필요는 없다. 본원에서 유용한 약제학적 에멀젼 조성물은 단지 병태 또는 장애의 중증도를 감소시키거나, 이와 관련된 증상의 중증도를 감소시키거나, 환자의 삶의 질을 개선시키거나, 병태 또는 장애의 발병을 지연, 예방 또는 억제할 필요가 있다. 치료가 의료 및 제약 분야에서 인지되는 바와 같이 임상적 유용성을 갖기 위해 집단의 모든 구성원, 예를 들어, 아토피성 피부염 환자의 집단에서 효과적일 필요는 없다.
용어 "이의 약제학적으로 허용되는 염"은 환자에서 국소 사용에 안전하고 효과적이며 원하는 약제학적 활성을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 산성 양성자가 금속 이온(예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온)으로 대체될 때 형성되는 염을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는" 및 "피부학적으로 허용되는"은 규제 기관에 의해 승인되거나 동물, 보다 특히 인간에서 사용하기 위해 약전 또는 기타 일반적으로 인정된 가이드에 등재됨을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "피부 침투"는 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 각질층을 통해 피부의 표피 및/또는 진피로 확산되는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "환자"는 성인, 십대 및 어린이(예를 들어, 소아 환자)를 포함한 인간 환자를 포함한다. 소아 환자는 18세 미만의 십대를 포함할 수 있다. 본원의 목적을 위해 어린이는 12세 미만이다.
본원에 사용된 바와 같이, "가용화"는 제조된 최종 조성물의 중량 퍼센트를 기준으로 하여 ≥50% w/w, 또는 ≥60% w/w, 또는 ≥70% w/w, 또는 ≥80% w/w, 또는 ≥90% w/w 또는 ≥95% w/w 양으로 특정 상에 용해되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "균질한"은 하나의 상이 다른 상 내에 균일하게 분산된 것을 의미한다. o/w 에멀젼의 경우 이것은 수 상 내의 오일 상의 균일한 분산이다. 균질한 에멀젼은 연속적이고 균일한 액적 크기를 갖는 에멀젼 또는 혼합물이다. 바람직하게는, 이것은 현미경을 사용하여 육안으로 관찰된다. 상기한 바와 같이, 본원에 기재된 균질한 에멀젼은 제공된 D90 및 D50 값을 만족시키는 액적 크기를 갖는다. 또한, 용어 "균질한"은 "범위" 및 "스팬(span)"의 적어도 두 가지 방식으로 설명될 수 있으며, 이는 모든 액적의 크기가 서로 얼마나 가까운지를 설명한다. 액적 크기의 "범위"는 D10 내지 D90 간의 차이: (D90 - D10)로 계산된다. 예를 들면, 액적 크기가 0.1μm (D10) 내지 약 0.7μm (D90)에 이르는 경우 에멀젼의 "범위"는 0.6μm일 수 있다 = 0.7μm - 0.1μm. 본원에 기재된 일부 양태에서, 균질한 에멀젼은 약 5μm의 범위를 갖는다. 본원에 기재된 균질한 에멀젼의 액적 크기는 좁은 범위의 크기를 갖는다. 액적 크기의 "스팬"은 (D90 - D10)/D50으로 계산된다. 에멀젼의 "스팬"(단위가 없는 수)은, 예를 들면 D50이 약 0.2μm이고, D90이 약 0.7μm이고, D10이 약 0.1μm인 경우 약 3일 수 있다 = (0.7 - 0.1)/0.2. 본원에 기재된 일부 양태에서, 균질한 에멀젼은 약 2 내지 약 3의 스팬을 갖는다.
또한, 본원에 기재된 각각의 제조된 제형 전반에 걸친 활성 성분의 균질성은 각 배치 전반에 걸쳐 균일성을 입증하며, 예를 들면, 활성 성분은 활성 성분은 약 90.0% 내지 약 110.0%의 범위로 라벨에 기재된 농도에 있으며 상대 표준 편차는 약 5% 이하이다. 예를 들면, 1% 활성 성분을 함유하는 제형은 배치 전반에 걸쳐 균질성을 가질 것이며, 이는 0.90% 내지 1.10%보다 크지 않을 것이다. 이러한 측정은 각 용기 또는 튜브 내에서, 예를 들면 용기의 상단, 중간 및 하단에서 이루어진다.
본원에 인용된 임의의 농도 범위, 백분율 범위 또는 비율 범위는 달리 명시되지 않는 한, 그 범위 내의 임의의 정수 및 이의 분수, 예를 들어 정수의 10분의 1 및 100분의 1의 농도, 백분율 또는 비율을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
달리 명시되지 않는 한, 모든 백분율은 제조된 최종 조성물의 중량 퍼센트를 기준으로 하며, 모든 합계는 "100중량%"과 같다.
본원에서 사용되는 관사("a" 및 "an")는 인용된 성분들 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 당업계의 통상의 숙련가에게는 달리 특별히 언급되지 않는 한 단수의 사용이 복수를 포함한다는 것이 명백할 것이다.
본원 전반에 걸쳐, 다양한 양태의 설명은 "포함하는"이라는 언어를 사용하지만, 일부 특정 예에서, 양태는 대안적으로 "본질적으로 구성되는" 또는 "구성되는"이라는 언어를 사용하여 기재될 수 있다.
명시된 성분을 "실질적으로 함유하지 않는"은 약 1중량% 미만의 명시된 성분을 갖는 조성물을 지칭한다. 명시된 성분을 "함유하지 않는"은 명시된 성분이 부재하는 조성물을 지칭한다.
생물학적 프로파일, 또는 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 pK/pD는 분해 생성물의 부재 및 효과적인 양으로 피부의 적절한 층으로의 활성 성분의 전달에 따라 좌우되기 때문에, 본원에 기재된 것과 같은 조성물은 환자에게 다양한 염증성 피부 병태에 대한 신규한 치료학적 치료 옵션을 제공한다.
본원에서 사용되는 다른 용어들은 당업계에 잘 알려진 의미로 정의되고자 한다. 이하에 제시된 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니라, 오히려 숙련가에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고 사용하도록 지침을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 특정 양태들이 기재되지만, 숙련가는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
실시예
실시예 1 - 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤을 포함하는 크림 조성물 및 화학적 및 물리적 안정성
표 1 연구된 크림 조성물
Figure pct00004
Figure pct00005
샘플을 또한 다음 조건을 사용하여 HPLC에 의한 화학적 안정성 분석에 적용하였다: Zorbax Bonus 역상 컬럼: 150 x 4.6mm, 4.0mm 가드 프릿이 있는 3.5μm 입자 크기, 컬럼 온도: 25℃, 오토샘플러 온도: 주변, 유속: 1.0ml/min, 주입 용적: 15μl, 검출: 235nm, 실행 시간: 50분, 이동상 A: 물 중의 0.1% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴.
표 2: HPLC 용출 구배
Figure pct00006
제형 1 및 12는 현미경 분석으로부터 이들 제형의 에멀젼 구조가 불균일하고 왁스-유사 물질이 존재하는 것으로 관찰되었다. 불균일 에멀젼은 도 1a에 예시되어 있으며, 활성 성분의 농도에 의존하는 것으로 결정되었다. 즉, 제형 10(위약)에서는 그러한 관찰이 없었으며 활성 성분의 수준이 증가함에 따라 불균질성 수준이 증가하는 것이 관찰되었다.
어떤 반고체 성분이 불균일 에멀젼을 형성하는 원인이 되는지를 확인하기 위해, 각 반고체 성분이 다음과 같이 체계적으로 치환된 실험을 수행하였다:
표 3:
Figure pct00007
바셀린이 없는 제형은 균일한 에멀젼을 갖는 것으로 관찰되었다. 추가 특성화를 핫 스테이지 광학 현미경, XRD, IR 현미경 및 형광 현미경을 사용하여 수행하였다. 이러한 기술은 왁스-유사 물질이 바셀린으로 구성되고 존재하는 활성 성분의 농도의 함수임을 확인시켜 주었다. 이러한 관찰은 바셀린이 적절하게 유화되지 않았으며 활성 성분이 에멀젼의 수 상 또는 오일 상에서 가용화되지 않았음을 시사하였다.
제형 17은 현미경 분석을 거쳤으며, 균질한 것으로 밝혀졌으며, 분산된 오일 상은 작은 입자 크기를 갖고 균일한 에멀젼이 관찰되었다. 오일 상으로서 10% MCT를 갖는 제형 대 오일 상으로서 더 많은 양의 백색 바셀린 및 광유를 갖는 제형의 외관에서의 차이가 도 1b에 예시되어 있다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 활성 성분이 양친매성이기 때문에, 특히 적절한 용매 선택이 이루어지지 않을 때 에멀젼을 불안정하게 만들 가능성이 있는 것으로 생각된다. 오일 상 중의 활성 성분에 대해 적절한 용매를 사용함으로써, 보다 안정한 에멀젼이 수득될 수 있는 것으로 생각된다.
제형 17(0.5% 활성 성분)을 1% 활성 성분, 2% 활성 성분을 함유하는 등가 제형(각각 제형 21 및 22)과 함께 제조하였다. 7.2% POLAWAX를 5.90% 세토스테아릴 알코올로 대체하고 계면활성제 수준을 증가시킨 대체 제형을 또한 제조하였다(제형 23 및 24). 제형 17은 표준 ICH 조건에서 최대 6개월 동안 저장했을 때 모든 화학적 및 물리적 안정성 사양을 충족하였다. 따라서, 본 발명의 하나의 양태는 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제 및 항산화제를 포함하는, 표준 ICH 조건에서 최대 6개월 동안 저장했을 때 화학적 및 물리적으로 안정한 약제학적 에멀젼 조성물이고, 여기서 활성 성분은 오일 상에 가용화된다. 본 발명의 또 다른 양태는 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 오일 상, 수 상, 계면활성제 및 항산화제를 포함하는, 표준 ICH 조건에서 최대 6개월 동안 저장했을 때 화학적 및 물리적으로 안정한 약제학적 에멀젼 조성물이고, 여기서 에멀젼은 균질하다. 또 다른 양태에서, 활성 성분은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 1 마이크론이다.
실시예 2 - 최종 제형의 제조방법
실시예 1에 기재된 크림 조성물은 하기 일반적인 방법을 사용하여 제조하였다:
오일 상:
1. 적절한 크기의 용기에 오일 상 성분(예를 들어, MCT, POLAWAX NF, 벤조산, BHT, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴리소르베이트 80, 스테아레스 2, 스테아레스 20 및 활성 성분)을 첨가하고 혼합을 시작하고, 70 내지 80℃로 가열하고, 활성 성분이 용해되고 상이 외관상 균일해질 때까지 혼합을 계속한다.
수 상:
2. 주 혼합 용기에 수 상 성분을 첨가한다(예를 들어, 물 및 나트륨 시트레이트, 시트르산 및 에데테이트 이나트륨). 혼합을 시작하고 70 내지 80℃로 가열한다. 모든 재료가 완전히 용해되고 수 상이 외관상 균일해질 때까지 혼합한다.
유화:
3. 수 상 및 오일 상에 용해되지 않은 입자가 없고 70 내지 80℃에서 외관이 균일하면, 오일 상을 수 상을 함유하는 주 용기로 천천히 진공 이송한다. 오일 상 용기를 긁어 내고 주 용기로 옮긴다.
4. 이송 및 긁어 모으기가 완료되면, 혼합기 설정을 유지하고 생성물 온도를 70 내지 80℃로 유지하면서 5 내지 10분 동안 혼합한다. 생성물이 외관상 균일한지를 확인한다.
5. 배치를 보유 용기로 옮긴다. 냉각시킨다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 다음을 포함하는 에멀젼 조성물의 제조방법이다:
i) 오일 상 성분 및 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 용해될 때까지 혼합 및 가열하는 단계;
ii) 완전히 용해될 때까지 수 상 성분을 혼합하는 단계;
단계 (i)의 오일 상 성분 및 단계 (II)의 수 상 성분을 첨가하고, 외관이 균일해질 때까지 혼합한다. 하나의 양태에서, 생성된 에멀젼 조성물은 균질하다. 또 다른 양태에서, 활성 성분은 오일 상에서 가용화된다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 35 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 25 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 15 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 10 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 5 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 마이크론 내지 약 1 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.5 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기는 약 0.1 내지 약 0.75 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기(D50)는 약 0.1 마이크론 내지 5 마이크론이다. 또 다른 양태에서, 불연속 상의 평균 액적 크기(D50)는 약 0.1 마이크론 내지 1 마이크론이다.
또 다른 양태에서, 다음을 포함하는 에멀젼 조성물을 제조하는 방법이 있다:
i) 오일 상 성분 및 활성 성분 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 용해될 때까지 혼합 및 가열하는 단계;
ii) 완전히 용해될 때까지 수 상 성분을 혼합하는 단계;
단계 (i)의 오일 상 성분 및 단계 (ii)의 수 상 성분을 첨가하고, 외관이 균일해질 때까지 혼합하며, 에멀젼은 균질하고 임의로 약 0.1 마이크론 내지 5 마이크론의 오일 상/불연속 상의 평균 액적 크기(D50)를 갖는다.
실시예 3 - 피부 침투 특성에 대한 3,5-디하이드록시-4-이소프로필- 트랜스 -스틸벤을 포함하는 크림 조성물의 영향
당해 연구의 목적은 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 시험관내 피부 침투를 알아보는 것이었다.
특히, 제형 17 및 21 내지 24는 활성 성분을 표피 및 진피 내로 전달하는 능력에 대해 시험하였고, 제형 1 및 12와 비교하였다.
간략하게, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤을 포함하는 제형 1, 12, 17 및 21 내지 24를 피부 침투 분석을 사용하여 평가하였다. 이 연구는 표피, 진피 및 수용 유체로의 약물 투과를 알아보기 위해 설계되었다. 새로 절제된 인간 복부 피부를 500 ± 100μm의 두께로 피절하고 공여 블록을 사용하여 유동 확산 세포에 장착하여 누출 방지 밀봉을 제공하여 1.0cm2의 표면적을 노출시켰다. 확산 세포를 PBS를 사용하여 대략 0.6mL/hr의 유속으로 다중-채널 펌프에 연결하였다. 그후 각 세포를 가열 매니폴드에서 평형화하여 32℃의 피부 표면 온도를 보장하였다(투여 전 적어도 30분 동안). 시험 물품을 피부 절편당 10μl의 용량으로 적용하였다(10mg 시험 물품/cm2). 시험 물품을 개인 간 변화를 포착하기 위해 두 명의 별도의 기증자에게 적용하였으며 개인 내 변화를 포착하기 위해 기증자 당 적어도 7개의 피부 절편에 적용하였다. 적용 후 15시간에, 피부 표면을 면봉으로 닦고, 임의의 잔류 시험 물품을 제거하기 위해 3회 테이프-스트리핑하였다. 세척된 피부는 표피와 진피 접합부에서 열 분할되었다. 피부층을 별도의 균질화 바이알에 넣고 약물을 추출하였다. 개별 시험 물품으로부터의 활성 성분의 추출은 추출 용매의 효율을 평가하는 역할을 하였다. 회수된 약물 농도를 사용하여 표피 및 진피로의 피부 침투를 적용된 용량의 백분율로서 계산하였다. 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤은 액체 크로마토그래피/질량 분석법을 사용하여 검출하였다.
제형 1, 12, 17 및 21 내지 24로부터 (적용 후 15시간) 표피, 진피로 전달된 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 양은 도 2에 나타내었다.
오차 막대는 제형(4명의 피부 공여자)당 8 내지 14회 반복의 평균의 표준 오차(SEM)를 나타낸다. 참고: 확산 세포의 투여 면적이 1cm2였기 때문에, 도 2에 예시된 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 양은 μg/cm2를 나타낸다.
0.5% w/w 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 제형을 비교할 때, 표피로 전달되는 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 양은 제형 17, 제형 1 및 제형 12에 대해 유사한 것으로 관찰되었다. 그러나, 제형 17은 제형 12 및 제형 1에 비해 진피에 대략 3배 더 많은 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤을 전달하였다. 또한, 제형 17, 21 및 22에 대한 데이터로부터 활성 성분이 용량 의존적 방식으로 전달되는 것이 관찰되었다. 유사하게, 제형 23 및 24에 대한 데이터로부터 활성 성분이 용량 의존적 방식으로 전달되는 것이 관찰되었다.
15시간에 걸쳐 수용 유체로 전달된 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 양에는 반비례 관계가 있는 것으로 보였으며, 여기서 제형 17은 제형 12 및 제형 1에 비해 2 내지 4배 더 낮은 양을 보였다. 피부층(표피 및 진피)에 전달되는 양과 유사하게, 제형 17, 21 및 22에 대한 데이터로부터 활성 성분이 용량 의존적 방식으로 수용 유체 내로 전달되는 것이 관찰되었다. 유사하게, 제형 23 및 24에 대한 데이터로부터 활성 성분이 용량 의존적 방식으로 수용 유체로 전달되는 것이 관찰되었다.
실시예 4 - 피부 침착에 대한 3,5-디하이드록시-4-이소프로필- 트랜스 -스틸벤을 포함하는 크림 조성물의 영향
이전 연구는 제형 17이 제형 12에 비해 더 많은 양의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤을 진피에 전달하고 더 적은 양을 수용 유체로 분할하는 것을 보여주었다. 이러한 관찰을 더욱 탐구하기 위해, 인간 생체외 피부에서 3시간마다(0 내지 15시간) 및 24시간에 진피 수준을 측정하는 연구를 수행하였으며 수용 유체에서 측정된 농도와 비교하였다.
각각 0.5% 및 1.0% 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤을 포함하는 제형 12 및 21을 생체외 인간 피부 침투 분석을 사용하여 평가하였다. 이 연구는 피부 침착을 위한 더 많은 추가 샘플링과 함께 표피, 진피 및 수용 유체로의 약물 투과를 알아보기 위해 설계되었다. 새로 절제된 인간 복부 피부를 500 ± 100μm의 두께로 피절하고 공여 블록을 사용하여 유동 확산 세포에 장착하여 누출 방지 밀봉을 제공하여 1.0cm2의 표면적을 노출시켰다. 확산 세포를 PBS를 사용하여 대략 0.6ml/hr의 유속으로 다중-채널 펌프에 연결하였다. 피부 무결성을 유지하고 박테리아 성장을 방지하기 위해, 72시간 연구 수용 유체는 1% 항생제-항진균제를 함유하였다. 그후 각 세포를 가열 매니폴드에서 평형화하여 32℃의 피부 표면 온도를 보장하였다(투여 전 적어도 30분 동안). 시험 물품을 피부 절편당 10μl의 용량으로 적용하였다(10mg 시험 물품/cm2). 시험 물품을 개인 간 변화를 포착하기 위해 두 명의 별도의 기증자에게 적용하였으며 개인 내 변화를 포착하기 위해 기증자 당 적어도 7개의 피부 절편에 적용하였다. 수용 유체는 피부를 통해 침투하는 활성 성분의 측정으로서 72시간 동안 매시간 수집하였다. 적용 후 3, 6, 9, 12 및 15시간에, 피부 표면을 면봉으로 닦고 피부에 침투하지 않는 것으로 간주되는 임의의 잔류 시험 품목을 제거하기 위해 3회 테이프-스트리핑하였다. 세척된 피부는 표피와 진피 접합부에서 열 분할되었다. 피부층을 별도의 균질화 바이알에 넣고 Omni 비드 균질기를 사용하여 약물을 추출하였다. 회수된 약물 농도를 사용하여 표피 및 진피로의 피부 침투를 적용된 용량의 백분율로서 계산하였다. 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤을 이전에 기재된 액체 크로마토그래피/질량 분석법을 사용하여 검출하였다.
제형 21은 이전에 관찰된 것과 동일한 경향을 보였으며, 여기서 진피로 전달된 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 농도는 제형 12에 비해 더 높았다. 도 4를 참조한다. 제형 21로부터의 증가된 피부 침착 또는 조직 상주(tissue residency)에 대한 경향은 적용 후 3시간 만에 나타났으며 15시간의 투여에 걸쳐 계속되었다.
이후 시점(즉, 15시간 초과)은 피부가 무결성을 잃기 시작하여 잠재적으로 활성 성분의 측정된 수준이 부정확해질 수 있으므로 조직 분석(표피 및 진피)에 고려되지 않았다.
수용 유체 내로 전달된 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 양에서 동일한 역관계가 관찰되었으며, 여기서 제형 21은 제형 12에 비해 1.4배 더 낮은 양을 나타내었다(도 5). 수용 유체로의 더 낮아진 전달에 대한 이러한 경향은 두 제형 모두 12시간(지연 단계) 후에 정상 상태에 있는 것으로 나타남에 따라 전체 72시간의 투여에 걸쳐 일관되었다. 제형 21(1% w/w)이 제형 12(0.5% w/w)보다 두 배 농도의 활성 성분을 가졌음에도 불구하고, 제형 21은 등가 양을 수용 유체에 전달할 수 없었다. 이는 제형 21이 조직 상주를 변경하여 활성 성분이 피부로부터 수용 유체로 분할되는 것을 방지할 수 있음을 시사한다.
본 발명의 하나의 양태는 사용 동안 환자에게 활성 성분의 더 낮은 전신 노출을 제공할 수 있는 상기한 바와 같은 제형의 용도이다. 또 다른 양태에서, 환부(들)에 대한 투여 빈도는 본 발명에 이르러 이전에 예상된 것보다 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물의 적용은 본원의 임의의 양태에 의해 표시되는 용량으로 환부에 1일 2회, 1일 1회, 격일 1회; 주 2회; 주 3회, 또는 주 1회 적용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 치료는 2단계로, 즉 1일 1회 또는 2회와 같은 초기 투여 빈도에 이어 격일; 주 2회; 주 3회 또는 주 1회와 같은 유지 단계로 투여될 수 있다.
실시예 5 - 3,5-디하이드록시-4-이소프로필- 트랜스 -스틸벤을 포함하는 크림 조성물로부터의 생체외 인간 피부에서의 생물학적 활성
표적 프로파일링 결과 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤이 장내 인간 결장 선암에서 AhR 경로의 활성화제임이 밝혀졌다. 너무 길고 비용이 많이 드는 동물 또는 임상 연구 전에 화합물에 대한 생리학적으로 관련된 통찰력을 제공할 수 있는 시스템인 BioMAP®은 Ahr이 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 주요 표적이 될 가능성이 있음을 확인시켜 주었다. 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤은 또한 1차 인간 각질세포 및 인간 또는 설치류 백혈구에서 AhR 표적 유전자, cyplal의 발현을 유도하는 것으로 나타났다. 활성 성분의 본질적인 효능(즉, 표적 관여)을 탐구하기 위해 새로 절제된 인간 피부를 사용하는 모델이 개발되었다. 이 모델은 피부에서의 약력학 활성을 탐구하기 위해 국소 제형을 적용할 수 있도록 한다. 이 연구는 제형 12에 비해 제형 17, 21 및 22로부터의 Cyp1A1 유도를 통한 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 생물학적 활성을 비교한다.
정적 세포를 사용한 조직 배양: 새로 절제된 건강한 인간 피부를 750um로 피절하고 1x Dulbecco의 인산염 완충 염수 중의 1% GIBCO™ 항생제-항진균제(l00X), 0.1% 겐타마이신으로 구성된 항생제/항진균 용액으로 세척하였다. 사용 후 버릴 수 있는 일회용 생검 펀치를 사용하여 직경 12mm의 생검을 절단하고 항생제/항진균제로 5 내지 10분 동안 세척하였다. 피부 생검을 2ml 수용체 용적을 갖는 오토클레이브된 7mm(0.38cm2) 비재킷화된 정적 세포 상에 놓고, 누출 방지 밀봉을 금속 클램프 및 공여자 챔버를 사용하여 유지하였다. 수용체 챔버를 샘플링 포트에서 분배하기 위해 파스퇴르 피펫을 사용하여 각화 배지로 채웠다. 그후 정적 세포를 37℃의 가습 인큐베이터에 넣었다. 시험 물품은 1일째(Day-1)에 국소적으로(노출된/건조한 표피에) 적용하였다. 24시간 후(Day 0), 수용체 챔버 내의 배지를 피부-상주 면역적격 세포를 자극하도록 설계된 활성화 칵테일로 교체하였다. 24시간 후(Day 1) 조직을 제거하고, 1 x 1 x 1mm 미만 조각으로 다진 다음, RNA 단리를 위해 1% 2-베타맥크립토-에탄올이 보충된 RNeasy 용해 완충액 300μl와 함께 나중에 10x 용적의 RNA에 저장하였다.
각화 배지: 배지는 Dulbecco의 변형 이글 배지(DMEM) 237ml, Ham의 F-12K 배지 237ml, 90mM 아데닌 1ml, 0.94M CaCl 1ml, 10nM 트리-요오도티로닌 1ml, 인슐린-트랜스페린-셀레늄-에탄올아민(ITS-X)(I00X) 1ml, 항생제-항진균제(100X) 5ml, 소 태아 혈청(FBS) 10ml, 글루타맥스™ 보충제 5ml, 50mg/ml 겐타마이신 0.1ml로 구성되었다.
활성화 칵테일: 생체외 인간 피부 표적 관여 모델은 원래 병변성 건선 피부의 전염증 상태를 모방하기 위해 개발되었다. 상기 모델은 문헌[Smith et al., PLOS ONE, DOI: 10.1371/journal.pone.0147979; 2016년 2월 12일]에서 찾아볼 수 있으며 본원에서 sRICA(피부-상주 면역 세포 활성화) 분석으로서 참조된다. 이와 같이, 피부 상주 면역적격 세포를 1μg/ml 정제된 NA/LE 마우스 항-인간 CD3, 2μg/ml CD28, 1μg/ml 항 -인간 IFN-감마, 1μg/ml 항인간 IL-4 항체 및 10ng/ml 재조합 인간(rh) IL-lb/IL-1F2, 10ng/ml rh IL-6(R&DSystems, 1ng/ml rh TGF-b 1, 및 rh IL-21의 조합으로 동일 반응계내에서 활성화시켰다. 모든 성분은 각화 배지와 단일 혼합물로 통합되었다(즉, 활성화 칵테일).
RNA 단리 & 정량: 대략 40mg의 다진 조직을 2.8mm 및 1.4mm 세라믹 비드를 함유하는 균질화 튜브에 첨가하였다. 6300rpm에서 30초 동안 고처리량 비드 밀 균질화기 및 2분 쇄빙으로 10사이클을 사용하여 조직을 파쇄하였다. 균질화물을 55℃에서 15분 동안 10ul 프로테이나제 K를 함유하는 물 490μl를 첨가하여 소화시켰다. 소화된 조직을 10,000xg에서 3분 동안 스핀다운하여 세포 파편을 펠릿화하고 상청액을 제조업체의 프로토콜에 따라 Qiagen의 미니 RNA 단리 키트를 사용하여 RNA 단리에 사용하였다. 총 RNA는 Nanodrop 2000을 사용하여 정량하였다. 피부 조직으로부터 단리된 RNA(1.4ug)를 cDNA 주형을 생성하기 위해 Invitrogen SuperScript VILO cDNA 합성 키트를 사용하여 20ul PCR 용적으로 주형으로서 사용하였다. cDNA를 정량하고자 하는 각 유전자에 대한 특이적 TaqMan 프로브를 사용한 후속 qPCR을 위해 1:25로 희석하였다. Life Technologies A Vii7 PCR 기계를 qPCR 40 증폭 사이클에 사용하였다. Cyplal 상대 발현의 RNA 수준을 Delta CT 공식을 사용하여 계산하고 비처리된 피부 절편으로 정규화하였다.
제형 17, 21 및 22 및 제형 12는 CyplAl mRNA에 의해 간접적으로 측정된 바와 같이 인간 피부에서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤에 대한 생물학적 활성을 나타내었다. 이들 제형 간의 생물학적 활성에는 차이가 없었다. 제형 17, 21 및 22로부터의 용량 반응의 결여는 이러한 상향조절이 0.5% 이하의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤을 함유하는 제형에서 달성될 가능성이 있는 최대치 또는 안정기에 도달하였음을 시사한다. 이러한 데이터는 시험관내 피부 침투 연구에서 정량된 농도가 생체이용 가능하고 인간 피부 내에서 표적과 관여할 수 있음을 확인시켜 준다. 발견된 것은 이 분석이 제형 및/또는 제형 내의 활성 성분의 농도 간에 통계적으로 유의한 차이를 제공하지 않는다는 것이다.
실시예 6 - 괴팅겐 미니 돼지(Gottingen minipig)에 대한 7일 국소 투여 후 3,5-디하이드록시-4-이소프로필- 트랜스 -스틸벤의 전신 노출 및 피부 농도
조직 농도 및 전신 노출을 평가하기 위해, 괴팅겐 미니 돼지에 대한 독성 동태학 연구를 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤을 7일에 걸쳐 반복적으로 국소 투여하여 수행하였다. 전신 노출을 국소 피부 조직 수준과 비교하기 위해, 조직 생검을 수집하고, 절편화하며, 활성 성분에 대해 분석하고, 1일째 및 7일째의 혈장 농도와 비교하였다. 미니 돼지의 피부 생검에 대한 유사한 방법론이 문헌[Mitra A, et al., Use of Minipig Skin Biopsy Model as an Innovative Tool to Design Topical Formulation to Achieve Desired Pharmacokinetics in Humans. J Pharm Sci 2015, Feb 17]에 기술되어 있다.
제형 22(2%의 활성 성분) 및 제형 12(2.0%, 예를 들어. 제형 14)를 미니 돼지(수컷 3마리/그룹)의 마모되지 않은 피부에 (대략 23시간의 기간에 걸쳐) 매일 2%의 용량으로 7일 동안 적용하였다. 이들 그룹에 대한 피부 적용 부위는 전체 체표면적의 10%였다. 투여 중량은 투여 시작 전에 수행된 제형 타당성 시험에 의해 결정된 바와 같이 2g/kg/일이었다(적절한 비히클은 대략 23시간 동안 상기한 용량 그룹 각각에서 첫 번째 미니 돼지의 총 체표면적의 10%에 적용되었다). 털을 연구 동안 1일, 7일 및 14일에 및 필요에 따라 각 동물의 등 및 옆구리로부터 제거하였다. 적용 부위는 테이프 및 관형 그물로 제자리에 고정된 거즈 패치로 반-폐색되었다. 노출 기간의 말기에, 그물 및 패치를 제거하고, 모든 부위를 따뜻한 역삼투-처리된 물 및 면 거즈로 닦았다.
다음 종점/매개변수를 평가하였다: 임상 관찰, 피부 자극(Draize 방법을 사용하여 점수 매김, 체중, 및 육안 및 현미경 관찰(처리된 피부 및 처리되지 않은 피부). 독성 역학 평가는 혈장 및 피부 농도에 대해 1일 및 7일에 수집된 샘플에 대해 수행하였다.
7일째에, 미니 돼지를 안락사시키고 순한 클렌저, 용매, 면도 및 테이프 스트리핑을 포함한 여러 세척 단계의 조합을 통해 피부 표면을 세척하여 잔류 제형이 피부 표면에서 제거되도록 하였다. 그후, 피부를 절제하고, 깨끗한 표면에 표피 쪽이 아래로 향하도록 피부를 놓았다. 피부 생검(8mm)을 투여 영역으로부터 수확하고, 동결튜브에 넣고, 분석시까지 즉시 동결시켰다. 여전히 동결된 상태에서, 면도날을 이용하여 피하를 제거한 다음 샘플의 상부(표피 및 상부 진피, 0 내지 500μm의 단면)를 진피로부터 절단하여 제거하였다. 따라서, 표피는 각질층, 표피 및 상부 진피로 구성된 피부 샘플의 상부 부분(대략 500μm)을 지칭하고, 진피는 더 깊은 진피(대략 1,500μm는 중간 진피에서 피하 지방까지의 절단을 의미함)를 나타낸다. 그후, 표피 및 진피 절편을 칭량하고, 1ml의 75:25 물:0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴 용액에서 균질화하였다. 균질화물을 0.1% 포름산을 갖는 100% 아세토니트릴 용액 및 내부 표준물질(5ng/ml)을 사용하여 단백질 침전에 의해 추가로 처리하였다. 단백질 침전으로부터의 상청액을 Ostro 96 웰 플레이트에 통과시켜 인지질을 제거하였다.
제형 22는 제형 12(2% 활성 성분을 가짐, 본원에서 제형 14로도 지칭됨)에 비해 상부 500μm 및 하부 1,500μm 절편에서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 더 높은 피부 침착을 초래하였다. 피부 로딩의 증가는 1일째에 관찰되었고, 7일간의 반복 투여 후에 계속되었다. 이 데이터는 제형 22가 단일 적용 후 피부 미세환경을 변화시킬 수 있는 능력을 가질 뿐만 아니라 더 긴 투여 기간 동안 이 효과를 유지할 수 있음을 시사한다.
놀랍게도, 1일차 및 7일차에 AUC에 의해 측정된 전신 노출은 제형 12(2% 활성 성분을 가짐, 예를 들어, 제형 14)에 비해 제형 22에 대해 더 낮았다. 혈장 농도는 7일차까지 제형 22에 대해 더 감소하는 것으로 보였으며, 여기서 수준은 제형 12(2% 활성 성분을 가짐, 예를 들어, 제형 14)에 비해 제형 22에 대해 대략 2.5배 더 낮았다. 데이터는 제형 22가 수용 유체에 전달된 더 낮은 농도의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤으로 더 높은 피부 침착을 보인 시험관내 인간 피부 침투 연구에서 관찰된 것과 상관관계가 있다. 이 데이터의 조합은 제형 22가 전신 노출을 최소화하면서 표적 부위에 더 많은 양의 조직을 전달할 수 있음을 시사한다.
시험관내 피부 침투 플럭스 및 인간 데이터를 기반으로 하여, 예측된 인간 AUC는 50ng*h/mL 미만 또는 42.5ng*h/mL 미만일 것으로 예상되며 예측된 Cmax는 15ng/ml 또는 12.5ng/mL 미만일 것으로 예상된다.
표 4:
Figure pct00008
생체내 미니 돼지 데이터 및 인간 데이터를 기반으로 하여, 예측된 인간 AUC는 인간 피부에 2% w/w 강도로 활성 성분 투여시 30.0ng*h/mL 미만 또는 23.5ng*h/mL 미만일 것으로 예상된다. 생체내 미니 돼지 데이터 및 인간 데이터를 기반으로 하여, 예측된 Cllll1x는 인간 피부에 2% w/w 강도로 활성 성분 투여시 15ng/ml 미만 또는 11.3ng/mL 미만일 것으로 예상된다.
현재 제한된 인간 데이터를 기반으로 하여, 인간 AUC(0-8h)는 인간 피부에 1% w/w 강도로 활성 성분 투여시 16.0ng*h/mL 미만 또는 14ng*h/mL 미만 또는 11ng*h/mL 미만일 것으로 예상된다. 또 다른 양태에서, Cmax는 인간 피부에 1% w/w 강도로 활성 성분 투여시 5ng/ml 미만, 또는 4ng/ml 미만, 또는 3ng/ml 미만일 것으로 예상된다.
표 5:
Figure pct00009
실시예 7 - 괴팅겐 미니피그에 대한 28일간 국소 투여 후 3,5-디하이드록시-4-이소프로필- 트랜스 -스틸벤의 전신 노출 및 피부 농도
제형 22에서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 7일 국소 투여는 괴팅겐 미니 돼지의 피부에서 유의한 농도의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤을 보여주었다. 도 7을 참조한다. 당해 연구로부터의 전신 수준(도 8)은 1일차에서 7일차로 감소하였으며, 이는 제형 22가 전신적 노출을 최소화하면서 표적 부위에 더 많은 양의 조직을 전달할 수 있음을 시사한다. 이러한 경향이 더 긴 투여 기간에 걸쳐 계속되는지 알아보기 위해, 28일에 걸쳐 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 국소 투여의 반복 투여를 수행하여 제형 22로부터의 조직 농도, 피부 독성, 피부 자극 및 독성 역학을 평가하였다.
제형을 괴팅겐 미니돼지(3/성별/그룹)의 등쪽 피부(전체 체표면적의 ~10%)에 1일 2회(10 ± 1시간 간격) 국소 적용으로 28일 동안 투여하고 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤의 피부 독성, 피부 자극도를 측정하였다. 초기 일일 용량은 1g/kg/용량(2g/kg/일)의 용량 제형 중량에서 0(비히클), 10, 20 또는 60mg/kg/일 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤(각각 0, 0.5, 1.0 및 3.0% w/w의 농도)이었다. 각 투여일에 용량 적용 후, 용량 부위를 첫 번째 용량으로부터 약 20 ± 1시간 동안 반-폐색한 다음 다음 용량을 적용하기 전에 부드럽게 세척하였다.
표 6: 수컷 및 암컷 괴팅겐 미니돼지에게 제형 22의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤을 1일 2회 피부 투여한 후의 평균 혈장 및 피부 독성 역학 파라미터
Figure pct00010
1일차 및 28일차에, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤은 5mg/kg/용량(10mg/kg/일)에서 암컷의 경우 각 시점에서 1 농도 값을 갖는 28일차의 2개 시점(첫 번째 투여 후 3 및 24시간)을 제외하고는 5 및 10mg/kg/용량(10 및 20mg/kg/일)에서 혈장에서 정량할 수 없었다. 30mg/kg/용량(60mg/kg/일)에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤은 1일차 및 28일차에 투여(첫 번째 또는 두 번째 용량) 후 3시간까지 혈장에서 정량할 수 있었다.
Tmax 값은 60mg/kg/일 용량 수준에서 1일차 및 28일차에 투여(첫 번째 또는 두 번째 용량) 후 1 내지 3시간 범위였다. Cmax 값은 수컷 및 암컷에 대해 0.306 내지 1.81ng/ml 범위였다. 일반적으로, AUC0-t는 대부분의 농도 값이 정량 한계보다 낮기 때문에 보고할 수 없었다.
3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 농도는 일반적으로 수컷 및 암컷 둘 다의 표피/상부 진피에서 하부 진피보다 높았다. 부검시 성별-평균화된 개별 동물 피부 농도는 표피/상부 진피에서 8265ng/g, 하부 진피에서 1830ng/g으로 60mg/kg/일 그룹에서 가장 높았다. 피부에서의 농도와 혈장에서의 농도의 비교는 28일째 24시간 혈장 농도가 정량 한계 미만이었기 때문에 평가할 수 없었다.
모든 동물은 예정된 부검까지 살아 남았다. 투여 부위의 피부 평가에 기반한 시험 물품-관련 피부 자극은 없었다. 임상 관찰, 심혈관(ECG) 및 검안경 평가, 체중, 음식 소비, 임상 병리학 및 사후 평가(장기 무게, 육안 및 현미경 병리학)에 기반하여 전신 독성은 없었다. 따라서, 본 발명의 하나의 양태는 1 또는 12의 조성을 갖는 제형(필적하는 % w/w 활성 성분 가짐)과 비교하여 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 비자극성 또는 감소된 자극성 약제학적 조성물이다.
결론적으로, 실시예 7(10, 20mg/kg/일) 및 실시예 8(각각 60mg/kg/일)에 기재된 본 발명의 제형에서 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤을 0(비히클), 0.5, 1.0 및 3.0% w/w (동물 연구)의 용량으로 28일 동안 미니 돼지(n=3/성별/그룹)의 총 체표면적의 ~10%에 1일 2회 국소 투여한 후, 피부 자극 또는 전신 독성이 없었다. 따라서, 피부 자극 또는 전신 독성에 대한 "무독성량"(No Observed Adverse Effect Level; NOAEL)은 시험된 최고 용량인 3% (w/w) 또는 60mg/kg/일이었다. 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤은 60mg/kg/일 그룹의 피부(표피/상부 진피)에서 8265ng/g의 피크 평균 농도를 달성한 반면, 전신 노출은 모든 치료 그룹에서 상대적으로 훨씬 낮거나 종종 정량 한계 미만이었다.
실시예 8: 높은 공용매를 함유하는 추가 제형의 개발
스폰서는 건선 및 아토피성 피부염의 잠재적 치료를 위한 국소 제품으로서 타피나로프(tapinarof)(DMVT-505)를 함유한 크림 제형(CR01)을 개발하였다. 추가 제형은 시험관내 투과 및 침투 시험(IVPT) 평가를 위해 CR01과는 상이한 수성(WS3) 상 및 상이한 유화제, 오일 및 공용매로 제조되었다.
사전-제형화 실험 및 상기 목적을 달성하기 위해 성능 시험에 사용하기 위한 제형의 개발(단기 안정성 포함)을 수행하였다.
부형제에서 약물의 용해도 및 안정성을 이해하기 위해 사전-제형화 실험을 수행하였다. 약물/부형제 상용성과 관련하여, DMVT-505는 산화로 인한 것일 수 있는 MCT 및 DMI를 제외하고는 40℃에서 대부분의 부형제에서 2주 동안 안정하였다(피크 순도 >98%). 사전-제형화 데이터에 기반하여, 수성-기반 용매 시스템을 WS3용으로 설계하였다. 수성 상 및 오일 상 사이의 의심되는 약물 분할을 제한하기 위해 제형을 수득하기 위한 모든 워크스트림 동안 발달된 적절한 상을 조합하여 추가 제형을 제조하였다(WS2/3/4).
그후 모든 워크스트림으로부터 풀링된 제형 후보를 단기(2주) 안정성 시험을 위해 선택하였다. 제형을 약물 함량/순도, 시각적 외관, 액적 크기에 따른 미시적 외관, 겉보기 pH, 브룩필드 점도 및 LUMiSizer(40℃에서 및 t=0에서만)에 대해 평가하였다. 대부분의 제형에서 약물은 약물 순도의 약간의 저하가 관찰된 대체 항산화제를 함유한 소수의 제형(즉, EDTA 없음 및 아스코르브산을 갖는 또 다른 제형)을 제외하고는 2주 기간에 걸쳐 화학적으로 안정한 것으로 나타났다(순도 >99%). 그러나, PEG 400 및 트랜스큐톨 P를 함유하는 WS3 및 WS2/3/4 제형으로부터의 활성 제형(예를 들어 CR47)에서는 색 변화가 관찰되었고 상응하는 위약 제형에서는 그렇지 않았기 때문에, 현재 분석 방법에서는 검출할 수 없는 약간의 약물 분해가 있을 수 있다.
제형을 생체외 인간 피부를 유동 확산 세포(MedFlux-HT®)에 장착하여 IVPT를 사용하여 평가하였다. 총 4명의 기증자가 모든 제형을 시험하기 위해 사용되었으며, CR01은 각 기증자에게 브리지 제형으로 적용되었다. 이 시험의 의도는 시험 제형의 투과 및 침투를 CR01과 비교하는 것이었으며, 이들 모두 1% w/w DMVT-505를 함유하였다. 수용체 용액(시트레이트 포스페이트 완충액(pH 4.0) + 0.01% Brij O20 w/v + 0.1% 나트륨 아지드 + 20mM 아스코르브산) 및 추출 유체(90:10 v/v 아세토니트릴:물)은 이전에 개발되었다. 수용체 용액을 36시간 동안 2시간마다 수집하고 36시간 시점에서 조직을 수확하였다.
물리적 특성 및 피부 투과 또는 침투에 관해 시험된 제형의 결과를 나열하는 요약 표가 아래에 제공된다.
대체 수성-기반 용매 시스템(WS3)의 개발
제형은 표 7에 제공된다.
표 8에서 시험된 제형은 이전에 시험된 용매 시스템을 조합하여 설계되었다. 다양한 용매 시스템을 조성 차이(예를 들어, 휘발성 용매를 갖거나 갖지 않음) 및 DMVT-505 용해도 프로파일에 기반하여 선택하였다. 활성 제형을 제조할 때, 활성 제형은 위약에 비해 증점에서 지연을 보였으며 일부 경우에는 물리적 안정성이 감소하였으며 이는 에멀젼의 물리적 특성에 영향을 미치는 약물에 기인할 수 있다. 따라서, 위약보다는 안정한 활성 제형을 수득하는데 제형 개발 노력을 집중하기로 결정하였다.
제형을 특성화하였으며 결과는 표 8에 나타내어져 있다.
CR47, CR50, 및 CR51을 포함하는 다수의 제형이 추가 개발 및 시험(예를 들어, 단기 안정성 실험)에 적합한 것으로 나타났다. 이러한 제형의 경우 가속화된 물리적 안정성 시험이 처음 2분 주기 후에 제형이 상 분리되었음을 나타내었지만, LUMiSizer 데이터(투과 프로파일 및 안정성 지수)의 분석은 이러한 제형이 적어도 CR01만큼 물리적으로 안정할 수 있음을 시사한다.
액적 크기 분석에서는 CR01이 개발된 WS3 활성 제형과 비교할 때 더 낮은 액적 크기를 갖는 것으로 나타났다. 그러나, 이러한 제형이 제조된 규모에는 차이가 있으며 사용되었을 수 있는 다른 제조 요소(예를 들어, 균질화기 헤드, 스크린 등)가 이를 설명할 수 있음을 주지해야 한다.
액적 분포 및 균질성은 LUMiSizer 데이터와 광범위하게 상관관계가 있었다.
표 7: 대체 수성 상을 갖는 제형
Figure pct00011
표 8: 대체 수성 상을 갖는 제형의 물리적 특성
Figure pct00012
Figure pct00013
* p<0.05에서 CR01과 비교한 통계적 유의성
워크스트림을 조합한 제형(WS2/3/4)의 개발
제형은 표 9A-9E에 제공된다.
CR44 및 CR45는 WS 3 동안 우수한 물리적 안정성을 보였기 때문에 오일 상에 대해 CR34(SSO13)를 기반으로 하였다. SS5, SS13 및 SS15는 그 상에서 DMVT-505의 용해도를 증가시키고 오일 상으로의 분할을 대신하기 위한 수성 상의 개발에 사용되었다. 유사하게, CR55는 CR17에 사용된 유화제를 이용하는 동일한 용매 시스템을 기반으로 하였다.
CR58, CR59 및 CR61은 API가 1%보다 큰 용해도를 갖는 WS3으로부터의 용매 시스템을 기반으로 하였으며, 오일 상으로 광유를 사용하여 오일 상으로의 API의 분할을 제한하였다(광유는 DMVT-505의 비-용매이기 때문에). CR58 및 CR59는 CR17의 유화제 시스템을 함유하였다.
CR64는 목표 용량을 유지하면서 전체 시스템의 용해도를 감소시켜 DMVT-505 열역학적 활성을 증가시키는 것을 목표로 SSO12와 조합된 원래의 수성 시스템을 기반으로 개발되었다. CR17로부터의 유화제는 물리적으로 안정한 제형을 수득하는데 가장 성공적이었기 때문에 사용되었다.
CR70, CR71, CR79 및 CR80은 오일 상에 디이소프로필 아디페이트를 함유하는 제형이며, DMVT-505에 대한 우수한 가용화제, PEG 100 스테아레이트, PEG 8 스테아레이트 및 Tefose 63이 유화제 중에서 사용되었다. 수성 상에서(예를 들어, 트랜스큐톨 P의 제거) 및 보존제 시스템에서 변경이 이루어졌다.
각 제형에 대한 물리적 특성은 표 10에 제공된다.
표 9A: 조합된 워크스트림으로부터의 제형의 조성
Figure pct00014
Figure pct00015
표 9B: 조합된 워크스트림으로부터의 제형의 조성
Figure pct00016
Figure pct00017
표 9C: 조합된 워크스트림으로부터의 제형의 조성
Figure pct00018
Figure pct00019
표 9D: 조합된 워크스트림으로부터의 제형의 조성
Figure pct00020
Figure pct00021
표 9E: 조합된 워크스트림으로부터의 제형의 조성
Figure pct00022
Figure pct00023
표 10: 조합된 워크스트림으로부터의 제형의 물리적 특성
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
* p<0.05에서 CR01과 비교한 통계적 유의성
가용화제가 없는 제형
제형은 표 11에 제공된다.
표 11: 가용화제가 없는 제형의 조성.
Figure pct00027
오일 상(CR84; 중쇄 트리글리세리드 제거) 또는 수성 상(CR85; 트랜스큐톨 및 프로필렌 글리콜 제거)에 가용화제가 없는 제형의 조성물의 결과가 표 12에 나타내어져 있다.
표 12: 가용화제를 갖는 제형의 물리적 특성
Figure pct00028
본원에 기재된 제형에 대한 추가의 물리적 특성, 예를 들어 시험관내 피부 투과(IVPT), 시험관내 표피 침투, 및 시험관내 진피 침투가 표 13에 제공된다.
표 13; 물리적 특성
Figure pct00029
결론
사전-제형화 실험의 결과는 DMVT-505가 고정 오일, 지방 알코올, 글리콜 및 휘발성 용매에서 높은 용해도(> 7% w/w)를 가짐을 입증하였다. 개별 부형제에서 DMVT-505의 안정성에 대해 수행된 실험은 또한 적절한 대체 오일 상 및 수성 상 부형제의 식별을 가능하게 하였으며, 이 정보는 제형 개발 동안 용매 시스템 설계의 기초로서 사용되었다.
WS3의 경우, 주로 LUMiSizer 플랫폼을 통해 생성된 가속화된 물리적 안정성 데이터를 사용하여 제형을 순차적으로 개발, 시험 및 최적화하는 제형 개발에 앞서 수성 상을 설계하고 이러한 시스템에서 DMVT-505 용해도를 결정하였다. 이것은 이론적으로 CR01과 유사한 물리적 안정성 프로파일을 갖는 제형의 개발을 가능하게 하면서 사전-제형화 동안에 확인된 다른 성분에 대한 수성(WS3) 상 성분의 대체를 가능하게 하였다. 또한, 최적의 물리적 안정성을 갖고 오일 상과 수성 상 사이의 약물 분할을 제한하기 위한 각 워크스트림의 조합된 양상(WS2/3/4)이 개발되었다.
그후 제형 후보를 선택하고 단기(2주) 안정성 시험으로 진행하였다. 또한, 대체 항산화 시스템을 가진 제형도 단기 안정성 실험에 포함되었다. 제형을 약물 함량/순도, 시각적 외관, 액적 크기에 따른 미시적 외관, 겉보기 pH, 브룩필드 점도 및 LUMiSizer(40℃에서 및 t=0에서만)에 대해 평가하였다. 대부분의 제형은 2주 기간에 걸쳐 화학적으로 안정하게 유지되었다(순도 >99%). 그러나, PEG 400 및 트랜스큐톨 P를 함유하는 WS3 및 WS2/3/4 워크스트림 제형으로부터의 활성 제형(예를 들어, CR47)에서는 색 변화가 관찰되었고 상응하는 위약 제형에서는 그렇지 않았기 때문에, 현재의 분석 방법을 사용해서는 관찰할 수 없는 약간의 약물 분해가 있을 수 있다. 시험된 제형 중 대다수는 물리적으로 안정하게 유지되었다.
시험관내 투과 및 침투 실험에 사용하기 위해 다양한 대체 DMVT-505 제형이 개발되었다. 이 연구 동안 생성된 데이터는 대체 오일 상, 및 수성 상 및 유화제 시스템이 다른 조합으로 사용되어 제형의 물리적 안정성 또는 DMVT-01 화학적 안정성의 현저한 차이없이 물리적 및 화학적 안정성 측면에서 CR505와 유사한 제형을 생성할 수 있음을 입증하였다. 그러나, 원래의 오일 상 또는 수성 상을 변경하지 않고 대체 유화제 시스템을 사용하는 것이 CR01과 비교할 때 제형 안정성에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
제형을 생체외 인간 피부를 유동 확산 세포(MedFlux-HT®)에 장착하여 IVPT를 사용하여 평가하였다. 총 4명의 기증자가 모든 제형을 시험하기 위해 사용되었으며, CR01은 각 기증자에게 브리지 제형으로 적용되었다. 이 시험의 의도는 시험 제형의 투과 및 침투를 CR01과 비교하는 것이었으며, 이들 모두 1% w/w DMVT-505를 함유하였다. 386-1807F-03 동안 개발된 수용체 용액(시트레이트 포스페이트 완충액(pH 4.0) + 0.01% Brij O20 w/v + 0.1% 나트륨 아지드 + 20mM 아스코르브산) 및 추출 유체(90:10 v/v 아세토니트릴:물)를 이 연구에 사용하였다. 수용체 용액을 36시간 동안 2시간마다 수집하고 36시간 시점에서 조직을 수확하였다.
수용체 용액 값 및/또는 피부 수준이 CR01과 통계적으로 다른지 여부를 지정하여 시험된 제형을 나열한 요약 표가 연구 보고서의 본문에 포함되어 있다.
전반적으로, 제형 CR64, CR70 및 벤비티모드(Benvitimod)는 CR01에 비해 더 높은(p<0.05) 양의 DMVT-505를 수용체 용액에 전달하고, 제형 CR76은 CR01에 비해 더 낮은(p<0.05) 양의 DMVT-505를 수용체 용액에 전달하였다.
추가적으로, 제형 CR58, 벤비티모드 크림, CR64, CR70, CR45, 및 CR55는 CR01에 비해 더 많은(p<0.05) 양의 DMVT-505를 표피에 전달하였다. CR76은 CR01에 비해 더 낮은(p<0.05) 양의 DMVT-505를 진피에 전달한 반면, CR71은 CR01에 비해 더 높은(p<0.05) 양의 DMVT-505를 진피에 전달하였다.
실시예 9: 추가 제형의 개발
스폰서는 건선 및 아토피성 피부염의 잠재적 치료를 위한 국소 제품으로서 타피나로프(DMVT-505)를 함유한 크림 제형(CR01)을 개발하였다. 추가 제형은 시험관내 투과 및 침투 시험(IVPT) 평가를 위해 CR01과는 상이한 오일워크 스트림 2 (WS2)) 상 및 상이한 유화제(WS4)로 제조되었다.
사전-제형화 실험 및 상기 목적을 달성하기 위해 성능 시험에 사용하기 위한 제형의 개발(단기 안정성 포함)을 수행하였다.
부형제에서 약물의 용해도 및 안정성을 이해하기 위해 사전-제형화 실험을 수행하였다. 약물/부형제 상용성과 관련하여, DMVT-505는 산화로 인한 것일 수 있는 MCT 및 DMI를 제외하고는 40℃에서 대부분의 부형제에서 2주 동안 안정하였다(피크 순도 >98%). 사전-제형화 데이터에 기반하여, 오일-기반 용매 시스템을 WS2용으로 설계하였다. 대체 유화제(WS4)를 갖는 제형과 함께 이러한 용매 시스템을 기반으로 하는 제형을 개발하였다. 수성 상 및 오일 상 사이의 의심되는 약물 분할을 제한하기 위해 제형을 수득하기 위한 모든 워크스트림 동안 발달된 적절한 상을 조합하여 추가 제형을 제조하였다(WS2/3/4).
그후 모든 워크스트림에서 풀링된 제형 후보를 단기(2주) 안정성 시험을 위해 선택하였다. 제형을 약물 함량/순도, 시각적 외관, 액적 크기에 따른 미시적 외관, 겉보기 pH, 브룩필드 점도 및 LUMiSizer(40℃에서 및 t=0에서만)에 대해 평가하였다. 대부분의 제형에서 약물은 약물 순도의 약간의 저하가 관찰된 대체 항산화제를 함유한 소수의 제형(즉, EDTA 없음 및 아스코르브산을 갖는 또 다른 제형)을 제외하고는 2주 기간에 걸쳐 화학적으로 안정한 것으로 나타났다(순도 >99%). 그러나, PEG 400 및 트랜스큐톨 P를 함유하는 WS2/3/4 제형으로부터의 활성 제형에서는 색 변화가 관찰되었고 상응하는 위약 제형에서는 그렇지 않았기 때문에, 현재 분석 방법에서는 검출할 수 없는 약간의 약물 분해가 있을 수 있다.
제형을 생체외 인간 피부를 유동 확산 세포(MedFlux-HT®)에 장착하여 IVPT를 사용하여 평가하였다. 총 4명의 기증자가 모든 제형을 시험하기 위해 사용되었으며, CR01은 각 기증자에게 브리지 제형으로 적용되었다. 이 시험의 의도는 시험 제형의 투과 및 침투를 CR01과 비교하는 것이었으며, 이들 모두 1% w/w DMVT-505를 함유하였다. 수용체 용액(시트레이트 포스페이트 완충액(pH 4.0) + 0.01% Brij O20 w/v + 0.1% 나트륨 아지드 + 20mM 아스코르브산) 및 추출 유체(90:10 v/v 아세토니트릴:물)은 이전에 개발되었다. 수용체 용액을 36시간 동안 2시간마다 수집하고 36시간 시점에서 조직을 수확하였다.
물리적 특성 및 피부 투과 또는 침투에 관해 시험된 제형의 결과를 나열한 요약 표가 아래에 제공된다.
대체 오일 상을 갖는 제형(WS2)
제형은 표 14A-14D에 제공된다.
CR28, 30, 32, 34, 35 - 제형은 시간 경과에 따른 투과의 변화를 보이지 않았다. 결과적으로, 이러한 샘플은 상 분리/크리밍 거동이 최소화되거나 전혀 나타나지 않았으므로 저장 동안 물리적으로 안정할 가능성이 더 크다.
CR27 및 29는 상이 분리됨에 따라 시간 경과에 따라 세포 바닥에서 투과의 증가에 의해 관찰되는 바와 같이 약간의 크리밍 거동을 보였다. 특히, CR01은 관찰된 낮은 불안정성 지수 및 투과 프로파일에 의해 입증된 바와 같이 이러한 거동을 나타내지 않았다.
CR26, 31 및 33은 상당한 크리밍 거동을 보인다. 시험 전반에 걸쳐, 표 15에 표시된 불안정성 지수는 위에 요약된 시각적 분석과 잘 상관관계가 있다.
현미경 관찰은 위의 투과 데이터를 광범위하게 확증하며, 여기서 LUMiSizer를 통해 물리적 불안정성이 관찰된 제형에서 큰 액적 크기 및 불균질 분포가 분명하다.
원심분리를 통한 가속화된 물리적 안정성 시험은 LUMiSizer 데이터와 일치하였다.
표 14A: 대체 오일 상을 갖는 제형(WS2)의 조성
Figure pct00030
Figure pct00031
(Y) - 잠재적으로 적합, Y - 적합
표 14B: 대체 오일 상을 갖는 제형(WS2)의 조성
Figure pct00032
(Y) - 잠재적으로 적합, Y - 적합
표 14C: 대체 오일 상을 갖는 제형(WS2)의 조성
Figure pct00033
(Y) - 잠재적으로 적합, Y - 적합
표 14D: 대체 오일 상을 갖는 제형(WS2)의 조성
Figure pct00034
Figure pct00035
표 15: 대체 오일 상을 갖는 제형의 물리적 특성
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
* p<0.05에서 CR01과 비교한 통계적 유의성
대체 유화제(WS4)의 개발
제형은 표 16A-16C에 제공된다.
접근법의 간략한 요약은 아래에 제시되어 있다:
CR13 및 CR14는 각각 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올 스테아르산 및 세틸 팔미테이트를 유화 왁스로 대체하여 제형화하였다. 모든 제형은 CR01보다 가속 조건에서 더 큰 안정성을 보였다.
CR17은 폴리소르베이트 60을 폴리소르베이트 80으로, 스테아레스 21을 스테아레스 20으로 대체하여 개발되었다. 생성된 제형은 양호한 가속 안정성을 나타내었다.
CR21은 Cithrol™ GMS40-Cetomacrogol 1000을 유화제 시스템으로 대체하였다. CR21은 최적의 안정성을 보였다.
CR65, CR72 및 CR73은 계면 활성제 시스템을 Tefose 63과 공동-유화제 Labrafil® M 1944로 대체하여 개발되었다. CR72는 HEC를 포함하여 점도를 증가시키고 잠재적으로 물리적 안정성을 증가시켰다. 마지막으로, CR73은 제형의 물리적 안정성을 증가시키기 위한 시도로 더 높은 수준의 유화제를 탐구하였다.
각 제형에 대한 물리적 특성은 표 17에 제공된다.
표 16A: 대체 유화제를 갖는 제형(WS4)의 조성(% w/w)
Figure pct00040
표 16B: 대체 유화제를 갖는 제형(WS4)의 조성(% w/w)
Figure pct00041
Figure pct00042
표 16C: 대체 유화제를 갖는 제형(WS4)의 조성(% w/w)
Figure pct00043
Figure pct00044
표 17: 대체 유화제를 갖는 제형의 물리적 특성
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
* p<0.05에서 CR01과 비교한 통계적 유의성
워크스트림을 조합한 제형(WS2/3/4)의 개발
제형은 표 18A-18C에 제공된다.
CR64는 목표 용량을 유지하면서 전체 시스템의 용해도를 감소시켜 DMVT-505 열역학적 활성을 증가시키는 것을 목표로 SSO12와 조합된 원래의 수성 시스템을 기반으로 개발되었다. CR17로부터의 유화제는 WS 4에서 물리적으로 안정한 제형을 수득하는데 가장 성공적이었기 때문에 사용되었다.
CR64 CR70, CR79 및 CR80은 오일 상에 디이소프로필 아디페이트를 함유하는 제형이며, DMVT-505에 대한 양호한 가용화제, PEG 100 스테아레이트, PEG 8 스테아레이트 및 Tefose 63가 유화제 중에서 사용되었다. 수성 상에서(예를 들어, 트랜스큐톨 P의 제거) 및 보존제 시스템에서 변경이 이루어졌다.
각 제형에 대한 물리적 특성은 표 19에 제공된다.
표 18A: 조합된 워크스트림으로부터의 제형의 조성
Figure pct00048
Figure pct00049
표 18B: 조합된 워크스트림으로부터의 제형의 조성
Figure pct00050
Figure pct00051
표 18C: 조합된 워크스트림으로부터의 제형의 조성
Figure pct00052
Figure pct00053
표 19: 조합된 워크스트림으로부터의 제형의 물리적 특성
Figure pct00054
Figure pct00055
* p<0.05에서 CR01과 비교한 통계적 유의성
본원에 기재된 제형에 대한 추가의 물리적 특성, 예를 들어 시험관내 피부 투과(IVPT), 시험관내 표피 침투, 및 시험관내 진피 침투가 표 20에 제공된다.
표 20: 물리적 특성
Figure pct00056
결론
사전-제형화 실험의 결과는 DMVT-505가 고정 오일, 지방 알코올, 글리콜 및 휘발성 용매에서 높은 용해도(> 7% w/w)를 가짐을 입증하였다. 개별 부형제에서 DMVT-505의 안정성에 대해 수행된 실험은 또한 적절한 대체 오일 및 수성 상 부형제의 식별을 가능하게 하였으며, 이 정보는 제형 개발 중에 용매 시스템 설계의 기초로 사용되었다.
WS2의 경우, 주로 LUMiSizer 플랫폼을 통해 생성된 가속화된 물리적 안정성 데이터를 사용하여 제형을 순차적으로 개발, 시험 및 최적화하는 제형 개발에 앞서 오일 상 용매 시스템을 설계하고 이러한 시스템에서의 DMVT-505 용해도를 결정하였다. 이것은 이론적으로 CR01과 유사한 물리적 안정성 프로파일을 갖는 제형의 개발을 허용하면서 사전-제형화 동안 확인된 다른 성분에 대한 오일 (WS2) 상 성분의 대체를 가능하게 하였다. 이론적으로 CR01만큼 안정한 제형을 달성하기 위해 다수의 유화제 및 계면활성제 시스템(WS4)을 스크리닝하였다. 이를 위해, WS4 제형을 이전 워크스트림과 유사한 방식으로 합리적으로 설계, 제조 및 시험하였다. 또한, 최적의 물리적 안정성을 갖고 오일 상과 수성 상 사이의 약물 분할을 제한하기 위한 각 워크스트림의 조합된 양상(WS2/3/4)이 개발되었다.
그후 제형 후보를 선택하고 단기(2주) 안정성 시험으로 진행하였다. 또한, 대체 항산화-시스템을 가진 제형도 단기 안정성 실험에 포함되었다. 제형을 약물 함량/순도, 시각적 외관, 액적 크기에 따른 미시적 외관, 겉보기 pH, 브룩필드 점도 및 LUMiSizer(40℃에서 및 t=0에서만)에 대해 평가하였다. 대부분의 제형은 2주 기간에 걸쳐 화학적으로 안정하게 유지되었다(순도 >99%). 그러나, PEG 400 및 트랜스큐톨 P를 함유하는 활성 제형 WS2/3/4 워크스트림 제형(예를 들어, CR47)에서는 색 변화가 관찰되었고 상응하는 위약 제형에서는 그렇지 않았기 때문에, 현재의 분석 방법을 사용해서는 관찰할 수 없는 약간의 약물 분해가 있을 수 있다.
시험관내 투과 및 침투 실험에 사용하기 위해 다양한 대체 DMVT-505 제형이 개발되었다. 이 연구 동안 생성된 데이터는 대체 오일 상, 및 수성 상 및 유화제 시스템이 다른 조합으로 사용되어 제형의 물리적 안정성 또는 DMVT-505 화학적 안정성의 현저한 차이없이 물리적 및 화학적 안정성 측면에서 CR01과 유사한 제형을 생성할 수 있음을 입증하였다. 그러나, 원래의 오일 상 또는 수성 상을 변경하지 않고 대체 유화제 시스템을 사용하는 것이 CR01과 비교할 때 제형 안정성에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
제형을 생체외 인간 피부를 유동 확산 세포(MedFlux-HT®)에 장착하여 IVPT를 사용하여 평가하였다. 총 4명의 기증자가 모든 제형을 시험하기 위해 사용되었으며, CR01은 각 기증자에게 브리지 제형으로 적용되었다. 이 시험의 의도는 35개 제형의 투과 및 침투를 CR01과 비교하는 것이었으며, 이들 모두 1% w/w DMVT-505를 함유하였다. 386-1807F-03 동안 개발된 수용체 용액(시트레이트 포스페이트 완충액(pH 4.0) + 0.01% Brij O20 w/v + 0.1% 나트륨 아지드 + 20mM 아스코르브산) 및 추출 유체(90:10 v/v 아세토니트릴:물)를 이 연구에 사용하였다. 수용체 용액을 36시간 동안 2시간마다 수집하고 36시간 시점에서 조직을 수확하였다.
수용체 용액 값 및/또는 피부 수준이 CR01과 통계적으로 다른지 여부를 지정하여 시험된 제형을 나열한 요약 표가 연구 보고서의 본문에 포함되어 있다.
전반적으로, 제형 CR28, CR32, CR36, CR38, CR64, CR70 및 벤비티모드는 CR01에 비해 더 높은(p<0.05) 양의 DMVT-505를 수용체 용액에 전달하고, 제형 CR72는 CR01에 비해 더 낮은(p<0.05) 양의 DMVT-505를 수용체 용액에 전달하였다.
추가적으로, 제형 벤비티모드 크림, CR64 및 CR70은 CR01에 비해 더 많은(p<0.05) 양의 DMVT-505를 표피에 전달하였다. CR32 및 CR71은 CR01에 비해 더 높은(p<0.05) 양의 DMVT-505를 진피에 전달하였다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 간행물은 각각의 개별 간행물이 마치 완전히 제시된 것처럼 본원에 참고로 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 표시된 것처럼 본원에 참고로 포함된다.
상기 설명은 이의 바람직한 양태를 포함하여 본 발명을 충분히 개시한다. 본원에 구체적으로 개시된 양태의 수정 및 개선은 하기 청구항의 범위 내에 있다. 더 이상의 설명 없이, 당업계의 숙련가는 앞의 설명을 사용하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다. 독점 재산 또는 특권이 주장되는 본 발명의 양태는 다음과 같이 정의된다.

Claims (56)

  1. 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물로서,
    약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
    조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 15중량% 양의 광유,
    조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1중량% 내지 약 30중량% 양의 공용매,
    조성물의 총 중량을 기준으로 하여 25중량% 내지 약 85중량% 양의 수 상,
    조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 20중량% 양의 계면활성제로서, 이는 폴리소르베이트 80, 비이온성 유화 왁스(Polawax NF), 스테아레스 2, 및 스테아레스 20의 혼합물을 포함하는 계면활성제, 및
    항산화제
    를 포함하는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 비이온성 계면활성제, 에톡실화 지방 알코올 에테르, PEG 피마자유, PEG 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르 및 유도체, 중합체성 에테르, 소르비탄 유도체, 지방 알코올, 유화 왁스 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 계면활성제를 추가로 포함하는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 공용매가 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트랜스큐톨, PEG 400, 글리세린, 에탄올, 이소프로판올, t-부틸 알코올, 아밀 알코올, 벤질 알코올, 사이클로헥산디메탄올, 디아세톤 알코올, 헥실 알코올, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 카복실산, 예를 들어 아세트산 또는 다중 카복실산; 디올, 예를 들어 1,2-헥산디올, 부틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에틸 헥산디올, 에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 트리프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜; 폴리올, 예를 들어 부탄트리올, 글리세롤, 1,2,6-헥산트리올, 마크로골-15-하이드록시스테아레이트, PEG 40, 올레일 마크로골 6 글리세리드, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 에스테르, 예를 들어 부틸 스테아레이트, Cl2-15 알킬 벤조에이트, C12-15 알킬 락테이트, 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 세테아릴 에틸헥사노에이트, 세테아릴 이소노나노에이트, 세틸 옥타노에이트, 세틸 팔미테이트, 코코-카프릴레이트/카프레이트, 코코글리세리드, 데실 올레에이트, 디부틸 아디페이트, 디카프릴릴 카보네이트, 디에틸헥실 아디페이트, 디에틸헥실 숙시네이트, 디이소프로필 아디페이트, 디옥틸 말레이트, 디-PPG-2 미레스-10 아디페이트, 디-PPG-3 미리스틸 에테르 아디페이트, 에틸 올레에이트, 에틸헥실 코코에이트, 에틸헥실 하이드록시스테아레이트, 에틸헥실 팔미테이트, 에틸헥실 펠라고네이트, 에틸헥실 스테아레이트, 헥실 라우레이트, 헥실데실 라우레이트, 헥실데실 스테아레이트, 이소세틸 스테아레이트, 이소세틸 스테아로일 스테아레이트, 이소데실 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소스테아릴 네오펜타노에이트, 이소트리데실 이소노나노에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 미리스틸 미리스테이트, 옥틸도데실 스테아로일 스테아레이트, 올레일 에루케이트, 올레일 올레에이트, 펜타에리트리틸 테트라카프릴레이트/카프레이트, 펜타에리트리틸 테트라이소스테아레이트, PPG-2 미리스틸 에테르 프로피오네이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필헵틸 카프릴레이트, 및 스테아릴 옥타노에이트 디메틸 이소소르비드, 프로필렌 카보네이트, 수소화 피마자유, PPG-15 스테아릴 에테르, 옥틸도데칸올, 및 이들의 조합 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 항산화제가 약 0.001% 내지 약 5%의 양인, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 항산화제가 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 토코페롤, 프로필 갈레이트, 비타민 E TPGS 및 3급-부틸하이드로퀴논(TBHQ), 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나의 양태에서 상기 항산화제가 부틸화 하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트 및 토코페롤, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 약 4 내지 약 7인, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 하나 이상의 추가의 피부학적으로 허용되는 부형제가 pH 조절제, 킬레이트제, 보존제, 공용매, 침투 증진제, 습윤제, 증점제, 겔화제, 점도 구축제, 방향제, 착색제, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 점도가 약 10,000mPa.s 내지 약 300,000mPa.s인, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.1μm 내지 약 35μm의 D90을 갖는 액적 크기를 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.1μm 내지 약 35μm의 D50을 갖는 액적 크기를 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약 10ng/cm2 내지 약 65ng/cm2의 시험관내 피부 투과 프로파일을 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약 500ng 내지 약 5,200ng의 표피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약 1,800ng 내지 약 12,000ng의 진피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  14. 피부과 병태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 피부과 병태 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 제1항의 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물로서,
    약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
    조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 45중량% 양의 오일 상,
    조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 25중량% 내지 약 85중량% 양의 수 상,
    조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 20중량% 양의 계면활성제,
    항산화제, 및
    조성물의 총 중량을 기준으로 하여 30중량% 초과 양의 공용매
    를 포함하는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 계면활성제가 비이온성 계면활성제, 에톡실화 지방 알코올 에테르, PEG 피마자유, PEG 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르 및 유도체, 중합체성 에테르, 소르비탄 유도체, 지방 알코올, 유화 왁스 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 오일 상이 지방산, 에스테르, 글리세린의 에스테르, 지방 알코올, 왁스, 스테롤, 불검화물(unsaponifiables), 실록산, 실란, 라놀린, 탄화수소, 정유, 식물유, 광유, 동물유, 식용유, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 상기 항산화제가 약 0.001% 내지 약 5%의 양인, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 상기 항산화제가 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 토코페롤, 프로필 갈레이트, 비타민 E TPGS 및 3급-부틸하이드로퀴논(TBHQ), 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나의 양태에서 상기 항산화제가 부틸화 하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트 및 토코페롤, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  20. 제15항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 약 4 내지 약 7인, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  21. 제15항에 있어서, 하나 이상의 추가의 피부학적으로 허용되는 부형제가 pH 조절제, 킬레이트제, 보존제, 공용매, 침투 증진제, 습윤제, 증점제, 겔화제, 점도 구축제, 방향제, 착색제, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  22. 제15항에 있어서, 점도가 약 10,000mPa.s 내지 약 300,000mPa.s인, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  23. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.1μm 내지 약 35μm의 D90을 갖는 액적 크기를 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  24. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.1μm 내지 약 35μm의 D50을 갖는 액적 크기를 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  25. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 약 10ng/cm2 내지 약 65ng/cm2의 시험관내 피부 투과 프로파일을 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  26. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 약 500ng 내지 약 5,200ng의 표피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  27. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 약 1,800ng 내지 약 12,000ng의 진피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  28. 피부과 병태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 피부과 병태 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 제15항의 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  29. 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물로서,
    약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
    조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 35중량% 양의 오일 상으로서, 이는 코코일 카프릴로카프레이트, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 옥틸도데칸올, 호호바유, 호마유, 호두유, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 홍화유, 광유, 올리브유, 아몬드유 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 오일 상,
    조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 25중량% 내지 약 85중량% 양의 수 상,
    조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1중량% 내지 약 20중량% 양의 계면활성제, 및
    항산화제
    를 포함하는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 지방산, 에스테르, 글리세린의 에스테르, 지방 알코올, 왁스, 스테롤, 불검화물, 실록산, 실란, 라놀린, 탄화수소, 정유, 식물유, 광유, 동물유, 식용유, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 오일 상을 추가로 포함하는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  31. 제29항에 있어서, 상기 계면활성제가 비이온성 계면활성제, 에톡실화 지방 알코올 에테르, PEG 피마자유, PEG 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르 및 유도체, 중합체성 에테르, 소르비탄 유도체, 지방 알코올, 유화 왁스 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  32. 제29항에 있어서, 상기 항산화제가 약 0.001% 내지 약 5%의 양인, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  33. 제29항에 있어서, 상기 항산화제가 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 토코페롤, 프로필 갈레이트, 비타민 E TPGS 및 3급-부틸하이드로퀴논(TBHQ), 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나의 양태에서 상기 항산화제가 부틸화 하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트 및 토코페롤, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  34. 제29항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 약 4 내지 약 7인, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  35. 제29항에 있어서, 하나 이상의 추가의 피부학적으로 허용되는 부형제가 pH 조절제, 킬레이트제, 보존제, 공용매, 침투 증진제, 습윤제, 증점제, 겔화제, 점도 구축제, 방향제, 착색제, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  36. 제29항에 있어서, 점도가 약 10,000mPa.s 내지 약 300,000mPa.s인, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  37. 제29항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.1μm 내지 약 35μm의 D90을 갖는 액적 크기를 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  38. 제29항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.1μm 내지 약 35μm의 D50을 갖는 액적 크기를 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  39. 제29항에 있어서, 상기 조성물은 약 10ng/cm2 내지 약 65ng/cm2의 시험관내 피부 투과 프로파일을 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  40. 제29항에 있어서, 상기 조성물은 약 500ng 내지 약 5,200ng의 표피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  41. 제29항에 있어서, 상기 조성물은 약 1,800ng 내지 약 12,000ng의 진피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  42. 피부과 병태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 피부과 병태 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 제29항의 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  43. 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물로서,
    약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
    조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 45중량% 양의 오일 상,
    조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 25중량% 내지 약 85중량% 양의 수 상,
    조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1중량% 내지 약 20중량% 양의 계면활성제로서, 이는 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드, PEG32 스테아레이트, PEG 75, PEG 20 세토스테아릴 에테르, 세테아레스-12, 세테아레스-15, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 스테아레스-2, 스테아레스-20, 스테아레스-21, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 계면활성제, 및
    항산화제
    를 포함하는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 오일 상이 지방산, 에스테르, 글리세린의 에스테르, 지방 알코올, 왁스, 스테롤, 불검화물, 실록산, 실란, 라놀린, 탄화수소, 정유, 식물유, 광유, 동물유, 식용유, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  45. 제43항에 있어서, 비이온성 계면활성제, 에톡실화 지방 알코올 에테르, PEG 피마자유, PEG 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르 및 유도체, 중합체성 에테르, 소르비탄 유도체, 지방 알코올, 유화 왁스 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 계면활성제를 추가로 포함하는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  46. 제43항에 있어서, 상기 항산화제가 약 0.001% 내지 약 5%의 양인, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  47. 제43항에 있어서, 상기 항산화제가 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 토코페롤, 프로필 갈레이트, 비타민 E TPGS 및 3급-부틸하이드로퀴논(TBHQ), 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나의 양태에서 상기 항산화제가 부틸화 하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트 및 토코페롤, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  48. 제43항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 약 4 내지 약 7인, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  49. 제43항에 있어서, 하나 이상의 추가의 피부학적으로 허용되는 부형제가 pH 조절제, 킬레이트제, 보존제, 공용매, 침투 증진제, 습윤제, 증점제, 겔화제, 점도 구축제, 방향제, 착색제, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  50. 제43항에 있어서, 점도가 약 10,000mPa.s 내지 약 300,000mPa.s인, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  51. 제43항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.1μm 내지 약 35μm의 D90을 갖는 액적 크기를 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  52. 제43항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.1μm 내지 약 35μm의 D50을 갖는 액적 크기를 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  53. 제43항에 있어서, 상기 조성물은 약 10ng/cm2 내지 약 65ng/cm2의 시험관내 피부 투과 프로파일을 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  54. 제43항에 있어서, 상기 조성물은 약 500ng 내지 약 5,200ng의 표피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  55. 제43항에 있어서, 상기 조성물은 약 1,800ng 내지 약 12,000ng의 진피로의 시험관내 침투 프로파일을 갖는, 국소 약제학적 수중유 에멀젼 조성물.
  56. 피부과 병태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 피부과 병태 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 제43항의 국소 약제학적 에멀젼 조성물을 투여여하는 단계를 포함하는, 방법.
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