KR20230025776A - 프로-라이코펜 풍부 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

프로-라이코펜 풍부 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20230025776A
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Abstract

본 발명은 1 내지 15 중량%의 프로-라이코펜을 포함하는 조성물, 및 예컨대 산화 스트레스 관련 병태를 예방 또는 치료하기 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

프로-라이코펜 풍부 조성물 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 7일자로 출원된 발명의 명칭이 "PRO-LYCOPENE RICH COMPOSITION AND METHODS OF USING SAME"인 미국 가특허 출원 제63/021,188호의 우선권의 이익을 주장하고, 이의 내용은 본 명세서에 그 전체가 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 카로티노이드 분야, 및 예컨대 산화 스트레스를 감소시키기 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.
조직, 예를 들어 피부의 산화 스트레스 및 UV 선에 대한 보호가 다양한 보호 성분의 국소 조성물에 의해 달성될 수 있다는 것은 잘 확립되어 있다. 특정 그룹의 보호 조성물은 경구 투여용으로 의도된다. 경구 조성물은 내부 전달 메커니즘을 통해 조직, 예를 들어 피부에 전달된 활성 성분들을 함유하며 따라서 산화 스트레스 및/또는 UV 선 손상으로부터 피부를 보호한다. 이와 같은 경구 조성물과 함께 사용하기에 적합한 특정 그룹의 활성 성분은 카로티노이드이다. 조성물 내 주요 카로티노이드가 칸타크산틴인 카로티노이드 혼합물의 사용이 기술되었다. 그러나, 칸타크산틴의 사용은 색소침착에 미칠 수 있는 부작용으로 인해 제한되는 것으로 알려져 있다. 또한, UV 태양 방사선에 대해 피부의 보호를 제공하도록 의도된 여러가지 식품 및 음료가 보고되었다. 이들 식품 및 음료는 카로티노이드 뿐만 아니라 아스코르브산, 토코페롤, 코엔자임 Q10 및 환원된 글루타티온을 포함한다. 프로-비타민 A 카로티노이드 및 라이코펜을 함유하는, UV 선 및 이의 유해한 영향으로부터 피부를 보호하기 위한 조성물이 기술되었다. 이러한 조성물의 사용은 프로-비타민 A 카로티노이드가 특정 투여량 수준에서 대상체의 건강에 미칠 수 있는 부정적인 영향에 의해 제한된다. 프로-비타민 A 카로티노이드로부터 체내에 생성되는 과도한 비타민 A는 건강에 해로운 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. UV 광-유도된 홍반에 대해, 특히 라이코펜, 베타-카로틴 및 토코페롤을 함유하는 것으로 알려진, 토마토 페이스트의 보호 효과가 제시되었다. 그러나, 원하는 카로티노이드 혈청 수준을 달성하는 데 있어서의 문제가 보고되었으며, 이는 불량한 생체이용률을 갖는 것으로 제시되었다.
따라서, 생체이용률을 증가시키면서 항산화제 활성을 갖는(예를 들어, 산화 스트레스를 감소시킬 수 있는) 조성물을 개발할 필요성이 오랫동안 있었다.
제1 양태에 따르면, 조성물의 1 내지 15 중량%의 양의 프로-라이코펜, 및 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에 따르면, 치료적 유효량의 본 발명의 조성물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 산화 스트레스 관련 병태 또는 질환을 예방 또는 치료하는 단계를 포함하는, 산화 스트레스 관련 병태 또는 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 산화 스트레스 관련 병태 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 조성물은 뉴로스포렌, 피토엔, 피토플루엔, 제타 카로틴, 베타 카로틴, 트랜스-라이코펜, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 카로티노이드를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 프로-라이코펜은 조성물 내 총 라이코펜의 적어도 40%(w/w)를 구성한다.
일부 실시형태에서, 프로-라이코펜 대 트랜스-라이코펜의 중량 당 중량 비는 1.5:1(w/w) 내지 6:1(w/w)의 범위이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 뉴로스포렌을 조성물의 3 내지 8 중량%의 양으로 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 피토엔을 조성물의 40 내지 50 중량%의 양으로 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 피토플루엔을 조성물의 10 내지 20 중량%의 양으로 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 제타 카로틴을 조성물의 15 내지 25 중량%의 양으로 포함한다.
일부 실시형태에서, 피토엔 대 피토플루엔과 제타 카로틴의 합의 중량 당 중량 비는 2:1(w/w) 내지 4:1(w/w)의 범위이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 조성물의 5 중량% 미만의 양의 트랜스-라이코펜, 조성물의 3 중량% 미만의 양의 베타 카로틴, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 토코페롤을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 토코페롤을 조성물의 2 내지 5.5 중량%의 양으로 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 프로-라이코펜을 조성물 내 총 카로티노이드의 10 내지 20%(w/w)의 양으로 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 산화 스트레스를 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다.
일부 실시형태에서, 투여는 경구 투여를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술적 및/또는 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 공통으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동일한 방법 및 물질이 본 발명의 실시형태의 구현 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 예시적 방법 및/또는 물질이 하기에 설명된다. 상충되는 경우, 정의를 비롯하여 특허 명세서가 우세할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이고 반드시 제한하고자 하는 것은 아니다.
추가의 실시형태 및 본 발명의 적용가능성의 전체 범위는 이하에 주어진 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 바람직한 실시형태를 제시하면서 상세한 설명 및 특정 실시예는 단지 예시로서 제시된다는 것을 이해해야 하는데, 이는 본 발명의 개념 및 범위 내에서 다양한 변경 및 변형이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이기 때문이다.
전술한 예시적인 양태들 및 실시형태들에 더하여, 추가의 양태들 및 실시형태들은 도면들을 참조하고 다음의 상세한 설명의 연구에 의해 명백해질 것이다.
도 1은 정상적인 인간 진피 섬유아세포(NHDF) 내 항산화제 반응 요소(ARE) 유도에서 황금 토마토(tangerine tomato) 추출물(TG) 및 대조군(예를 들어, Lyc-O-Mato)의 용량 반응을 보여주는 그래프를 포함한다.
도 2a 및 도 2b는 T47D 유방암 세포 내 ARE 유도에서 TG 추출물(2a) 및 Lyc-O-Mato(2b)의 용량 반응을 나타내는 수직 막대 그래프를 포함한다; EA - 에틸 아세테이트 추출; SCE - 초임계 추출.
도 3은 TG 초임계 추출물의 HPLC 분석의 크로마토그램을 포함한다. C30 크로마토그래피 컬럼을 사용하였다.
도 4는 240 내지 520 nm 범위의 광파장(WL)의 UV/가시광 조사로부터 피부를 보호할 수 있는, 탠저린에서의 다양한 카로티노이드 스펙트럼을 나타내는 그래프를 포함한다. 피토엔(290 nm); 피토플루엔(350 nm); z-카로틴(400 nm); 뉴로스포렌(440 내지 470 nm); 및 라이코펜 (450 내지 520 nm).
일부 실시형태에서, 본 발명은 고량의 프로라이코펜을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "프로-라이코펜"은 테트라-시스-라이코펜, (7Z,9Z,7'Z,9'Z)-xi,xi-카로틴, 7,9,7',9'-테트라시스-라이코펜, 또는 이들의 임의의 조합을 지칭한다.
일부 실시형태에서, 황금 토마토의 초임계 추출물은 총 카로티노이드 양에 의해 표준화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표준화된 추출물은 10 내지 30 중량%의 총 카로티노이드 양을 포함한다.
[표 1]
Figure pct00001
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 프로-라이코펜을 조성물의 3 내지 10 중량%, 조성물의 1 내지 15 중량%, 조성물의 3 내지 8 중량%, 조성물의 4 내지 9 중량%, 조성물의 1 내지 6 중량%, 조성물의 2 내지 10 중량%, 또는 조성물의 7 내지 12 중량%의 양으로 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 조성물은 추가의 카로티노이드를 추가로 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "추가의 카로티노이드"는 프로-라이코펜 이외의 또는 그와 상이한 임의의 카로티노이드 또는 이의 대사산물을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 추가의 카로티노이드는 뉴로스포렌, 피토엔, 피토플루엔, 제타 카로틴, 베타 카로틴, 트랜스-라이코펜, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 추가의 카로티노이드는 뉴로스포렌이다.
일부 실시형태에서, 프로-라이코펜은 조성물 내 총 라이코펜의 적어도 40%(w/w), 조성물 내 총 라이코펜의 적어도 50%(w/w), 조성물 내 총 라이코펜의 적어도 60%(w/w), 조성물 내 총 라이코펜의 적어도 70%(w/w), 조성물 내 총 라이코펜의 적어도 80%(w/w), 또는 조성물 내 총 라이코펜의 적어도 90%(w/w), 또는 이들 사이의 임의의 값 및 범위를 구성한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 프로-라이코펜은 조성물 내 총 라이코펜의 40 내지 90%(w/w), 조성물 내 총 라이코펜의 40 내지 80%(w/w), 조성물 내 총 라이코펜의 50 내지 75%(w/w), 조성물 내 총 라이코펜의 35 내지 75%(w/w), 조성물 내 총 라이코펜의 60 내지 95%(w/w), 조성물 내 총 라이코펜의 55 내지 80%(w/w), 또는 조성물 내 총 라이코펜의 70 내지 95%(w/w)를 구성한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 어구 "총 라이코펜"은 모든 프로- (예를 들어, 시스-) 및 트랜스-라이코펜 이성질체의 양, 중량, 분량, 농도 또는 수준을 지칭한다.
일부 실시형태에서, 트랜스-라이코펜은 올-트랜스(all-trans)-라이코펜이다.
일부 실시형태에서, 프로-라이코펜 대 트랜스-라이코펜의 중량 대 중량 비는 1.5:1(w/w) 내지 6:1(w/w), 1.5:1(w/w) 내지 5:1(w/w), 1.5:1(w/w) 내지 4:1(w/w), 1.5:1(w/w) 내지 3:1(w/w), 또는 1.5:1(w/w) 내지 2:1(w/w)의 범위이다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 카로티노이드는 과일, 채소 또는 식물(임의의 식물 부분 포함)로부터 추출, 분리 또는 정제된 천연 카로티노이드이다. 다른 실시형태에서, 카로티노이드는 토마토 식물로부터 추출된 카로티노이드이다. 다른 실시형태에서, 카로티노이드는 토마토 과일로부터 추출된 카로티노이드이다. 다른 실시형태에서, 토마토 카로티노이드는 카로티노이드가 풍부한 토마토 추출물이다. 다른 실시형태에서, 토마토 카로티노이드는 전부 천연인 카로티노이드-풍부한 토마토 추출물이다. 다른 실시형태에서, 토마토 카로티노이드는 토마토 카로티노이드 복합물이다. 다른 실시형태에서, 토마토 카로티노이드 복합물은 다수의 카로티노이드(피토엔, 피토플루엔, 제타 카로틴, 베타-카로틴 등), 토코페롤 및 피토스테롤을 포함하는 식물성 영양소의 복합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 카로티노이드는 합성 카로티노이드이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 혁신적인 추출 프로토콜에 의해 수득된 토마토 추출물을 제공한다. 프로-라이코펜을 (이하에 명시된 양으로) 포함하는 이러한 특정 추출물은 증가된 생체이용률과 항산화 스트레스 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 증가된 생체이용률 및 항산화 스트레스 활성은 다른 토마토 추출물과 비교된다. 일부 실시형태에서, 증가된 생체이용률 및 항산화 스트레스 활성은, 예를 들어, 우수한 항산화 스트레스 효과를 달성하면서 대상체의 생존, 웰빙 또는 둘 모두를 감소시키지 않고, 예를 들어 더 낮은 용량으로, 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 조성물을 제공할 수 있게 한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것은, 치료 효과(항산화 스트레스 효과)를 증가시키지만 프로-라이코펜의 증가된 생체이용률로부터 얻어지는 대상체의 생존, 웰빙 또는 둘 모두를 감소시키지 않으면서, 프로-라이코펜과 같은 활성 성분을 제공함으로써 치료의 효능을 증가시킬 수 있게 한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 토마토와 같은 다른 식물-, 과일- 또는 채소-유래 추출물과 비교하여 큰 생체이용률을 갖는 더 다량의 카로티노이드를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 토마토와 같은 다른 식물-, 과일- 또는 채소-유래 추출물과 비교하여 증가된 생체이용률을 가지면서 증가된 치료 효능을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 천연 카로티노이드, 합성 카로티노이드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 피토엔을 조성물의 40 내지 60 중량%, 35 내지 55 중량%, 40 내지 55 중량%, 45 내지 55 중량%, 40 내지 50 중량%, 또는 30 내지 60 중량%의 양으로 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 조성물은 피토플루엔을 조성물의 8 내지 15 중량%, 10 내지 20 중량%, 7 내지 16 중량%, 12 내지 19 중량%, 11 내지 15 중량%, 또는 9 내지 14 중량%의 양으로 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 조성물은 뉴로스포렌을 조성물의 4 내지 15 중량%, 10 내지 20 중량%, 5 내지 16 중량%, 11 내지 19 중량%, 7 내지 15 중량%, 2 내지 10 중량%, 또는 3 내지 14 중량%의 양으로 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 조성물은 제타 카로틴을 조성물의 10 내지 20 중량%, 12 내지 24 중량%, 15 내지 25 중량%, 16 내지 28 중량%, 16 내지 27 중량%, 또는 14 내지 23 중량%의 양으로 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 피토엔 대 피토플루엔과 제타 카로틴의 합의 중량 당 중량 비는 2:1(w/w) 내지 4:1(w/w) 또는 2:1(w/w) 내지 3:1(w/w)의 범위이다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 조성물은 트랜스-라이코펜을 조성물의 10 중량% 미만, 7 중량% 미만, 5 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만, 또는 1 중량% 미만, 또는 이들 사이의 임의의 값 및 범위의 양으로 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 조성물은 트랜스-라이코펜을 조성물의 1 내지 3 중량%, 1 내지 5 중량%, 2 내지 6 중량%, 0.5 내지 4.5 중량%, 0.1 내지 3 중량%, 0.6 내지 4.8 중량%, 또는 2.5 내지 4 중량%의 양으로 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 조성물은 베타 카로틴을 조성물의 10중량% 미만, 7중량% 미만, 5중량% 미만, 3중량% 미만, 2중량% 미만, 또는 1중량% 미만, 또는 이들 사이의 임의의 값 및 범위의 양으로 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 조성물은 베타 카로틴을 조성물의 1 내지 3 중량%, 1 내지 5 중량%, 2 내지 6 중량%, 0.5 내지 4.5 중량%, 0.1 내지 3 중량%, 0.6 내지 4.8 중량%, 또는 2.5 내지 4 중량%의 양으로 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 조성물은 조성물의 5 중량% 미만의 양의 트랜스-라이코펜, 조성물의 3 중량% 미만의 양의 베타 카로틴, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 토코페롤(예를 들어, 비타민 E)을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 토코페롤을 조성물의 0.5 내지 3 중량%, 1 내지 5 중량%, 2 내지 5.5 중량%, 4 내지 6 중량%, 1.5 내지 4.5 중량%, 3.5 내지 5 중량%, 또는 2.5 내지 4 중량%의 양으로 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 실시형태를 나타낸다.
카로티노이드와 같은 식물성영양소의 양을 결정하는 방법은 일반적이며 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 방법에 대한 비제한적인 예에는 기체 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피 및 질량 분석법이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 산화 스트레스의 감소에 사용하기 위한 조성물이 제공된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "산화 스트레스"는 반응성 산소 종(ROS)의 효과와 살아있는 계, 예를 들어, 세포, 조직, 장기, 대상체 또는 이들의 조합의 이러한 ROS를 제거, 예컨대 해독하고/하거나 그에 의해 유도된 손상을 교정할 수 있는 능력과의 사이의 불균형을 지칭한다.
일부 실시형태에서, 산화 스트레스는 방사선에 의해 유도되거나 방사선 노출의 결과이다. 일부 실시형태에서, 방사선은 UV/가시광 파장을 포함한다. 일부 실시형태에서, UV 선은 UVA, UVB, UVC, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시형태에서, 방사선은 태양광을 포함한다.
일부 실시형태에서, 방사선은 광 스펙트럼 내의 임의의 방사선 파장을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "광 스펙트럼"은 10-9m 내지 10-3 m 범위의 파장을 포함한다. 일부 실시형태에서, 광 스펙트럼 내의 방사선 파장은 UV 선, 가시광선, 적외선, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방사선에 대한 노출은 태양광에 대한 노출을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "자외(UV)"는 UV 범위의 임의의 파장을 포함한다. 일부 실시형태에서, UV는 UV 선이다. 일부 실시형태에서, UV 선은 UVA 선, UVB 선, UVC, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 태양광에 의해 유도되거나 태양광 노출로부터 생성되는 산화 스트레스를 감소시키기에 적합하다. 일부 실시형태에서, 조성물은 290 nm 내지 520 nm의 연속 파장의 방사선에 의해 유도되거나 방사선 노출로부터 생성되는 산화 스트레스를 감소시키기에 적합하다. 일부 실시형태에서, 조성물은 420 nm 내지 450 nm, 430 nm 내지 455 nm, 440 nm 내지 450 nm, 440 nm 내지 460 nm, 440 nm 내지 470 nm, 450 nm 내지 465 nm, 또는 445 nm 내지 475 nm의 파장을 포함하는 방사선에 의해 유도되거나 방사선 노출로부터 생성되는 산화 스트레스를 감소시키기에 적합하다.
산화 스트레스 수준을 측정하는 방법은 일반적이고 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 방법에 대한 비제한적인 예는 Katerji 등, 2019(Oxidative Medicine and Cellular Longevity), 뿐만 아니라 이하에 예시된 ARE 검정법에 의해 검토된다.
일부 실시형태에서, 조성물은 경구 조성물이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약제학적 또는 기능식품 조성물이다. 일부 실시형태에서 조성물은 국소 조성물이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약제학적으로 또는 기능식품적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 경구 조성물은 연질 겔 캡슐, 정제, 2-조각 캡슐, 또는 구강 분해 필름(ODF)의 형태이다. 일부 실시형태에서, 경구 조성물은 음료, 샷, 구미, 또는 분말 형태이다. 일부 실시형태에서, 경구 조성물은 초콜릿, 아이스크림 또는 기타와 같은 식품으로 혼합되거나 동화된다.
일부 실시형태에서, 국소 조성물은 연고, 크림, 오일, 또는 로션 형태이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 그 자체로 개체에게 제공될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 또는 기능식품적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물 또는 기능식품 조성물의 일부로서 개체에게 제공될 수 있다.
일 실시형태에서, "약제학적 조성물" 또는 "기능식품 조성물"은 생리학적으로 적합한 담체 및 부형제와 같은 다른 화학 성분과 함께 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물의 제제를 지칭한다. 약제학적 조성물 또는 기능식품 조성물의 목적은 유기체에 대한 조성물의 투여를 용이하게 하는 것이다.
일부 실시형태에서, 3 내지 10 중량%의 양의 프로-라이코펜 및 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 제조 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 방법은 본 명세서에 개시된 황금 토마토를 추출하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 본 명세서에 개시된 방법에 의해 제조된 황금 토마토 추출물을 포함한다.
일 실시형태에서, 상호교환가능하게 사용되는 어구 "생리학적으로 허용가능한 담체" 및 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 포유동물에게 상당한 자극을 유발하지 않고 투여된 조성물의 생물학적 활성 및 특성을 파기하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다. 이들 어구에는 애쥬번트(adjuvant)가 포함된다.
일 실시형태에서, "부형제"는 조성물에 첨가되어 활성 성분의 투여를 더 용이하게 하는 불활성 물질을 지칭한다. 일 실시형태에서, 부형제는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 유형의 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
약물의 제형 및 투여를 위한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 최신판에 근거하며, 이의 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
일 실시형태에서, 적합한 투여 경로는 예를 들어 근육내, 피하 및 척수내 주사뿐만 아니라 척추강내, 직접 심실내, 정맥내, 복강내, 비강내, 또는 안내 주사를 포함하는 경구, 직장, 경점막, 경비, 장 또는 비경구 전달을 포함한다.
일부 실시형태에 따르면, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 산화 스트레스 관련 병태 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 산화 스트레스 관련 병태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "산화 스트레스 관련 병태 또는 질환"은 이를 포함하는 세포 또는 대상체에서 웰빙, 생존, 생존력, 작용성 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, "병리학적" 병태)을 감소시키는 임의의 병태 또는 질환을 포함한다.
산화 스트레스 관련 병태 또는 질환의 비제한적인 예는 염증, 세포 증식 관련 질환(예를 들어, 암), 신경퇴행성 질환 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 투여는 경구 투여를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 질환, 장애 또는 병태의 "치료" 또는 "치료하는"의 용어는 적어도 하나의 증상의 경감, 중증도의 감소, 또는 진전의 저해를 포함한다. 치료는 질환, 장애 또는 병태가 완전히 치료된다는 것을 의미할 필요는 없다. 효과적인 치료가 되기 위해, 본 명세서의 유용한 조성물은 질환, 장애, 또는 병태의 중증도를 감소시키거나, 이와 관련된 증상의 중증도를 감소시키거나, 또는 환자 또는 대상체의 삶의 질을 개선시키기만 하면 된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 질환, 장애 또는 병태의 "예방"의 용어는 질환, 장애 또는 병태의 발병의 지연, 예방, 억제 또는 저해를 포함한다. 현재 기술된 주제에 따라 사용되는 용어 "예방"은 질환/장애 과정의 유도 또는 발병 이전에 현재 기술된 조성물 또는 제형에 대상체가 노출되는 예방 조치의 과정에 관한 것이다. 이는 개인이 예방해야 할 질환/장애의 발생에 대한 경향을 나타내는 유전적 혈통을 갖는 경우 행해질 수 있다. 예를 들어, 이는 조상이 특정한 유형, 예를 들어 염증성 장애에 대한 경향을 나타내는 개인의 경우 그러할 수 있다. 용어 "억제"는 질환/장애 과정이 이미 개시되었지만, 병태의 명백한 증상이 아직 실현되지 않은 병태를 설명하기 위해 사용된다. 따라서, 개인의 세포는 질환/장애를 가질 수 있지만 질환/장애의 외부 징후는 아직 임상적으로 인식되지 않았을 수 있다. 이들 경우에, 용어 예방 조치는 예방 및 억제 둘 모두를 포함하는 것으로 적용될 수 있다. 반대로, 용어 "치료"는 임상적 증상이 환자에서 이미 실현된 이미 존재하는 병태를 퇴치하기 위한 활성제의 임상적 적용을 지칭한다.
일부 실시형태에서, 예방은 질환 중증도 감소, 질환 발병 지연, 질환 누적 발병률 감소, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법은 산화 스트레스 관련 병태 또는 질환의 예방을 필요로 하는 대상체를 제공하거나 선택하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에 따르면, 산화 스트레스 관련 병태 또는 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 산화 스트레스 관련 병태 또는 질환을 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 산화 스트레스 관련 병태 또는 장애를 발생시킬 위험이 있는 대상체를 제공하는 단계; 및 (b) 조성물의 1 내지 15 중량%의 양의 프로-라이코펜, 및 허용가능한 담체를 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "개체" 또는 "동물" 또는 "환자" 또는 "포유동물"은 요법을 원하는 임의의 대상체, 특히 포유동물 대상체, 예를 들어 인간을 지칭한다.
논의에서 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 실시형태의 특징 또는 특징들의 조건 또는 관계 특성을 수정하는 "실질적으로" 및 "약"과 같은 형용사는 조건 또는 특징이 의도된 적용에 대한 실시형태의 작동에 대해 허용가능한 허용 오차 내에서 정의된다는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 단어 "또는"은 배타적인 "또는"이 아닌 포괄적인 "또는"으로 간주되고, 결합되는 항목 중 적어도 하나 또는 임의의 조합을 나타낸다.
상기 및 본 명세서에서 사용된 단수 표현은 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 단일 형태의 사용이 특별히 달리 언급되지 않는 한 복수 형태를 포함한다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 단수 표현 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
본 교시를 더 잘 이해하기 위해 그리고 교시의 범위를 제한하지 않기 위해, 달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 양, 백분율 또는 비율 및 기타 수치 값을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"으로 변경되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 하기 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 얻고자 하는 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한 각 수치 매개변수는 보고된 유효 자릿수를 고려하고 통상적인 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다.
본 출원의 설명 및 청구범위에서, 각각의 동사 "포함하다", "포함한다" 및 "갖다" 및 이의 활용형은 동사의 목적어 또는 목적어들이 반드시 동사의 주어 또는 주어들의 구성성분, 요소 또는 일부의 완전한 목록이 아님을 나타내기 위해 사용된다.
본 명세서에 사용된 다른 용어는 이들의 당업계에서 익히 공지된 의미로 정의된다.
구체적으로 언급되지 않거나 문맥상 명백하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 용어 "또는"은 포괄적인 것으로 이해된다.
본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함하다"라는 단어 또는 "포함하다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 임의의 인용된 정수 또는 정수 군의 포함을 나타내지만 임의의 다른 정수 또는 정수 군의 배제를 나타내지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "~로 본질적으로 이루어지다", 또는 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용된 "~로 본질적으로 이루어지다" 또는 "~로 본질적으로 이루어진"과 같은 변형은 임의의 인용된 정수 또는 정수 군의 포함, 및 지정된 방법, 구조 또는 조성의 기본 또는 신규 특성을 실질적으로 변경하지 않는 임의의 인용된 정수 또는 정수 군의 선택적인 포함을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하다", "포함하는", "함유하는", "갖는" 등은 "포함하다", "포함하는" 등을 의미할 수 있고; "본질적으로 이루어지는" 또는 "본질적으로 이루어진다"는 마찬가지로 미국 특허법에 정의된 의미를 가지며 이 용어는 개방형으로, 인용되는 것의 기본 또는 신규 특징들이 인용되는 것 이상의 존재하는 것에 의해 변경되지 않는 한 인용되는 것 이상의 존재를 허용하지만, 선행 기술 실시형태는 배제한다. 한 실시형태에서, 용어 "포함하다", "포함하는", "갖는"은 "이루어진"과 상호교환가능하다.
본 발명의 추가적인 목적, 이점, 및 신규 특징은 제한하려는 의도가 아니라 하기 실시예의 조사 시 당업자에게 명백하게 될 것이다. 추가적으로, 상기에 기술되고 하기 청구범위 부분에서 청구된 바와 같은 본 발명의 다양한 실시형태 및 양태는 각각 하기 실시예에서 실험적 지지를 찾는다.
실시예
일반적으로, 본 명세서에 사용된 명명법, 및 본 발명에서 활용되는 실험실 절차는 화학, 분자, 생화학, 및 세포 생물학 기술을 포함한다. 이러한 기술은 문헌에 자세히 설명되어 있다. 예를 들어, "Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook et al., (1989); "Current Protocols in Molecular Biology" Volumes I-III Ausubel, R. M., ed. (1994); "Cell Biology: A Laboratory Handbook", Volumes I-III Cellis, J. E., ed. (1994); The Organic Chemistry of Biological Pathways by John McMurry and Tadhg Begley (Roberts and Company, 2005); Organic Chemistry of Enzyme-Catalyzed Reactions by Richard Silverman (Academic Press, 2002); Organic Chemistry (6th Edition) by Leroy "Skip" G Wade; Organic Chemistry by T. W. Graham Solomons and, Craig Fryhle를 참조한다.
재료 및 방법
추출물의 제조
황금 토마토(TG)를 하기 조건 하에서 추출하였다: 추출형-초임계 CO2 추출(SCE), 압력 360 bar, 및 온도 60℃. 원료로부터의 미정제 추출물의 양은 3.4%(w/w)였다.
LycoMato 추출물을 상기 기재된 바와 같은 (1) SCE, 및 (2) 이전에 기재된 바와 같은(WO2010082205A1) 에틸 아세테이트 추출(EA)에 의해 수득하였다.
상대적인 양을 포함하여 초임계 추출물(SCE) 내에서 확인된 화합물에 대한 비제한적인 예가 아래에 명시되어 있다(표 2).
[표 2]
Figure pct00002
LycoMato와 비교한 TG 내의 함량
TG(본 발명의 추출물) 및 Lyc-O-Mato 6%(SCE 및 EA 둘 모두)의 활성 성분의 비교의 비제한적인 예가 표 3에 제시된다.
[표 3]
Figure pct00003
세포
정상적인 인간 진피 섬유아세포(NHDF)를 PromoCell GmbH(Heidelberg, Germany)에서 구입하였다. 세포를 제조업체의 지침에 따라 섬유아세포 성장 배지 2(PromoCell)에서 성장시켰다.
T47D 인간 유선암 세포를 5% CO2의 분위기에서 페니실린(100 U/ml), 스트렙토마이신(0.1 mg/ml), 니스타틴(12.5 ㎍/ml), 10% FCS 및 인간 재조합 인슐린(6 ㎍/ml)을 함유하는 DMEM에서 성장시켰다.
일시적 형질감염 및 ARE 리포터 유전자 검정
세포를 24 웰 플레이트에 jetPEI 시약(Polyplus Transfection, Illkrich, France)을 사용하여 형질감염시켰다. NHDF 1차 인간 진피 섬유아세포 또는 T47D 인간 유방암 세포(웰당 80,000개 세포)를 0.2 ㎍ 4×ARE 리포터 작제물 및 0.1 ㎍ 정규화 플라스미드로 형질감염시켰다. 세포를 3% 소 태아 혈청(FCS)을 함유하는 배양 배지에 시딩하였다. 다음 날, 세포를 적절한 배양 배지로 1 회 헹군 다음 배지 0.45 ml 및 jetPEI와 혼합된 DNA 50 μl를 첨가하였다. 그 다음, 세포를 4 내지 6시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 사용된 배지를 테스트된 화합물을 포함하는 3% FCS가 보충된 새로운 배지로 교체하고, 세포를 추가의 16 내지 20시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 추출물에서 ARE/Nrf2 리포터 활성을 측정하고 제조업체의 지침에 따라 듀얼 루시퍼라아제 리포터 검정 시스템(Promega, Madison, WI, USA)을 사용하여 레닐라 루시퍼라아제(Renilla luciferase)로 정규화하였다. 사용된 리포터 작제물은 4xARE 리포터 작제물이었다. 레닐라 루시퍼라아제(P-RL-null) 발현 벡터는 내부 형질감염 표준(Promega, Madison, WI, USA)으로서 역할을 하였다.
실시예 1
황금 토마토 추출물이 세포 내 항 산화 스트레스 반응을 증가시킴
NHDF 진피 섬유아세포에서의 TG 추출물에 의한 ARE의 배수 유도(fold induction)는, 동일한 농도의 라이코펜을 기준으로 하여, Lyc-O-Mato에 의한 것보다 약 3배 더 높은 것으로 밝혀졌다(도 1). 이러한 유형의 세포에서의 항산화제 반응 요소(ARE) 활성은 오히려 낮았으며, 따라서 본 발명자들은 더 높은 활성을 나타내는 T47D 유방암 세포에서 2개의 추출물의 활성을 비교하였다. 이러한 유형의 세포에서의 ARE의 유도는 용량 의존적인 것으로 밝혀졌으며, 여기서 TG 추출물에 의한 유도는 Lyc-O-Mato 대조군과 비교하여 20 μM 라이코펜에서 약 60배 더 크고 40 μM 라이코펜에서 약 160배 더 컸다.
세포의 항산화제 방어 시스템의 마커인 ARE의 유도는 Lyc-O-Mato 대조군보다 TG 추출물에서 약 20배 더 높았다. TG 추출물에서 6배 더 높은 카로티노이드의 총량을 기준으로 비교를 수행하더라도, TG 추출물에서 여전히 약 3배 더 높은 활성이 존재할 것이며, 이는 이러한 실험 설정에서의 TG 추출물에 의한 세포의 항산화제 보호가 Lyc-O-Mato의 것보다 우수함을 시사한다.
실시예 2
TG 추출물이 생체이용률을 증가시켰음
약동학 실험을 수행한다. TG 또는 LycoMato 캡슐에 의한 교차 보충을 수행한다. 2개의 그룹을 비교한다: (1) 15 mg 라이코펜(~1:2(w/w) 트랜스-라이코펜 대 테트라-시스 라이코펜(프로); 41.5 mg 피토엔; 13.3 mg 피토플루엔; 20.4 mg 제타-카로틴; 0.6 mg β-카로틴; 및 5.5 mg 토코페롤을 포함하는 TG 토마토 캡슐: 및 (2) 15 mg 트랜스-라이코펜; 6.5 mg 피토엔; 1.5 mg 피토플루엔; 0.3 mg 제타-카로틴; 0.45 mg β-카로틴; 및 5.1 mg 토코페롤을 포함하는 Lyco-Mato 캡슐.
실험 설계:
실험 I - 정상 상태 보충물 실험(4개의 혈액 샘플):
Figure pct00004
실험 II - 정상 상태 보충물 실험(3개 혈액 샘플)
Figure pct00005
라이코펜, 피토엔, 피토플루엔, 제타-카로틴 및 β-카로틴의 혈장 수준을 결정한다.
본 발명이 특별히 기재되어 있지만, 당업자는 많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 특별히 기재된 실시형태로 제한되는 것으로 해석되지 않아야 하고, 본 발명의 범위 및 개념은 뒤따르는 청구항을 참조하여 더 용이하게 이해될 것이다.

Claims (19)

  1. 조성물의 1 내지 15 중량%의 양의 프로-라이코펜, 및 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 뉴로스포렌, 피토엔, 피토플루엔, 제타 카로틴, 베타 카로틴, 트랜스-라이코펜, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 카로티노이드를 추가로 포함하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 프로-라이코펜은 상기 조성물 내 총 라이코펜의 적어도 40%(w/w)를 구성하는, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로-라이코펜 대 상기 트랜스-라이코펜의 중량 당 중량 비는 1.5:1(w/w) 내지 6:1(w/w)의 범위인, 조성물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뉴로스포렌을 상기 조성물의 3 내지 8 중량%의 양으로 포함하는 조성물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피토엔을 상기 조성물의 40 내지 50 중량%의 양으로 포함하는 조성물.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피토플루엔을 상기 조성물의 10 내지 20 중량%의 양으로 포함하는 조성물.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제타 카로틴을 상기 조성물의 15 내지 25 중량%의 양으로 포함하는 조성물.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피토엔 대 상기 피토플루엔과 상기 제타 카로틴의 합의 중량 당 중량 비는 2:1(w/w) 내지 4:1(w/w)의 범위인, 조성물.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 5 중량% 미만의 양의 상기 트랜스-라이코펜, 상기 조성물의 3 중량% 미만의 양의 상기 베타 카로틴, 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 토코페롤을 추가로 포함하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 토코페롤은 상기 조성물의 2 내지 5.5 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로-라이코펜을 상기 조성물 내 총 카로티노이드의 10 내지 20%(w/w)의 양으로 포함하는 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 산화 스트레스를 감소시키는 데 사용하기 위한 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 산화 스트레스 관련 병태 또는 질환을 예방 또는 치료하는 단계를 포함하는, 산화 스트레스 관련 병태 또는 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 산화 스트레스 관련 병태 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 투여는 경구 투여를 포함하는, 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 산화 스트레스는 방사선에 의해 유도되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 방사선은 UV 선, 가시광선, 적외선, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 UV 선은 UVA, UVB, UVC, 또는 이들의 임의의 조합인, 방법.
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