KR20230017793A - Sirp 알파 및 sirp 베타 1 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
신호 조절 단백질 SIRPα, SIRPβ1, 또는 SIRPα와 SIRPβ1의 조합에 결합하는 항체, 및 상기 항체를 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 SIRPα 및/또는 SIRPβ1에 결합하는 인간 단클론성 항체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 골수 세포의 과활성화 및/또는 과증식과 관련된 질환 또는 병태, 또는 SIRPα 및/또는 SIRPβ1 활성과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용하다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 8일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제63/022,309호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
신호 조절 단백질(Signal regulatory protein; SIRP)은 Ig-유사 세포외 도메인을 갖는 면역 수용체의 패밀리이다. SIRP 패밀리는 밀접하게 관련된 세포외 영역을 갖지만 이들의 세포질 도메인이 상이한 3개의 억제성, 활성화, 및 비-신호전달 구성원을 포함한다. SIRPα 및 SIRPβ1 패밀리 구성원은 주로 골수 세포에 의해 발현되고, 면역 조절에서 역할을 한다. 신호 조절 단백질 알파(SIRPα, SIRP 알파, CD172a, BIT, MFR, MYD-1, P84, PTPNS1, SHPS1로도 알려짐)는 막관통 당단백질 및 세포-표면 수용체의 신호 조절 SIRP 패밀리의 일원이다. SIRPα는 골수 세포 식세포 및 친염증성 활성을 하향조절하는 단백질의 세포질 도메인에 위치한 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프(ITIM)를 통해 억제 신호를 전달한다. 식세포 상의 SIRPα는, 특히, 생존 세포에서 "자가" 마커로서 작용하는 편재적으로 발현되는 세포 표면 단백질인, 인테그린-관련 단백질(IAP)로도 알려진 CD47과 상호작용한다. 따라서, CD47/SIRPα 신호전달은 선천적 면역 세포 식균작용을 부정적으로 제어하도록 "공격 무력화(do not eat me)" 면역 체크 포인트로서 작용한다. SIRPβ1(SIRPβ, SIRPB1, 및 CD172b로도 공지됨)은 12 kDa의 DNA 폴리머라제 III 서브유닛 타우(DNAX) 활성화 단백질(DAP12, 막관통 면역 신호전달 어댑터 TYROBP 또는 TYROBP로도 공지됨), 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프(ITAM)를 갖는 막관통 어댑터 단백질과의 회합을 통해 활성화 신호를 전달한다. SIRPα 및 SIRPβ1은 면역 체계의 골수 세포뿐만 아니라 다른 세포 유형에서 발현된다. 다양한 질환 및 병태의 치료를 위해 SIRPα 및 SIRPβ1 발현 세포에 결합하는 작용제가 필요하다.
본 개시는 SIRPα 및 SIRPβ1 중 하나 이상에 특이적인 Fc 함유 항체를 제공하며, 여기서 세포 상의 SIRPα 및 SIRPβ1 중 하나 이상에 대한 항체의 결합은 세포의 고갈을 유도한다.
본 개시는 SIRPα 및 SIRPβ1 중 하나 이상에 특이적인 항체를 제공하며, 여기서 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 중쇄 가변 영역은 (i) 서열번호(SEQ ID NO) 55, 57-58 및 66-69로 이루어진 군으로부터 선택된 상보성 결정 영역 1(CDR-H1) 서열; (ii) 서열번호 71, 73-74 및 82-85로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H2 서열; 및 (iii) 서열번호 87, 90-91 및 100-103으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H3 서열을 포함하고/포함하거나; 경쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 6, 9-10, 및 19-22로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR1(CDR-L1) 서열; (ii) 서열번호 23, 25-26, 32 및 34-35로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-L2 서열; 및 (iii) 서열번호 37, 40-41 및 50-53으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-L3 서열을 포함한다.
본 개시의 항체의 일부 실시양태에서, 항체는 (a) 서열번호 6, 서열번호 23, 서열번호 37, 서열번호 55, 서열번호 71, 및 서열번호 87; (b) 서열번호 9, 서열번호 25, 서열번호 40, 서열번호 57, 서열번호 73, 및 서열번호 90; (c) 서열번호 10, 서열번호 26, 서열번호 41, 서열번호 58, 서열번호 74, 및 서열번호 91; (d) 서열번호 19, 서열번호 32, 서열번호 50, 서열번호 66, 서열번호 82, 및 서열번호 100; (e) 서열번호 20, 서열번호 34, 서열번호 51, 서열번호 67, 서열번호 83, 및 서열번호 101; (f) 서열번호 21, 서열번호 34, 서열번호 52, 서열번호 68, 서열번호 84, 및 서열번호 102; 및 (g) 서열번호 22, 서열번호 35, 서열번호 53, 서열번호 69, 서열번호 85, 및 서열번호 103으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 CDR 서열 조합을 포함한다.
본 개시의 항체의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 105, 108-109, 119-122로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 가변 영역은 서열번호 124, 127-128, 138-141로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 영역 서열 및 경쇄 가변 영역 서열은 (a) 서열번호 105 및 서열번호 124; (b) 서열번호 108 및 서열번호 127; (c) 서열번호 109 및 서열번호 128; (d) 서열번호 119 및 서열번호 138; (e) 서열번호 120 및 서열번호 139; (f) 서열번호 121 및 서열번호 140; 및 (g) 서열번호 122 및 서열번호 141로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시의 항체의 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 105의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 124의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 108의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 127의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 109의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 128의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 119의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 120의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 139의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 121의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 122의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 141의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본 개시의 항체의 일부 실시양태에서, 항체는 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 Fc 함유 항체이고, 세포 상의 SIRPα 및 SIRPβ1 중 하나 이상에 대한 항체의 결합은 세포의 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 항체 의존성 세포 식균작용(ADCP)을 수반한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 수반한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 SIRPα 양성 세포의 고갈을 수반한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 SIRPβ1 양성 세포의 고갈을 수반한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 SIRPα 양성 세포의 고갈 및 SIRPβ1 양성 세포의 고갈을 수반한다.
본 개시의 항체의 일부 실시양태에서, SIRPα 양성 세포는 골수 세포 또는 골수 전구 세포이다. 일부 실시양태에서, SIRPα 양성 세포는 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 호염기구, 호산구, 호중구, 및 비만 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, SIRPβ1 양성 세포는 골수 세포이다. 일부 실시양태에서, SIRPβ1 양성 세포는 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 호산구, 호염기구 및 호중구로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시의 항체의 일부 실시양태에서, 항체는 단클론성 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 항체 단편이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 키메라 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 전장 항체이다.
본 개시의 항체의 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열번호 3, 서열번호 4 또는 서열번호 16을 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열번호 3, 서열번호 4, 또는 서열번호 16에 대한 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 Fc 도메인은 인간 IgG1이고, 214, 215, 221, 222, 228, 234, 235, 236, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 247, 250, 252, 254, 256, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 292, 296, 297, 298, 299, 300, 305, 313, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 332, 333, 334, 345, 356, 358, 396, 428, 430, 433, 434, 및 440으로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하고, 여기서 아미노산 잔기의 위치 번호는 EU 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시양태에서, IgG1 Fc는 (a) 서열번호 11; (b) 서열번호 12(여기서, X1은 V 또는 A임); (c) 서열번호 13(여기서, X1은 V 또는 A이고, X2는 G 또는 A이고, X3은 S 또는 D이고, X4는 I 또는 E임); (d) 서열번호 14(여기서, X1은 V 또는 A임); (e) 서열번호 15(여기서, X1은 V 또는 A이고, X2는 M 또는 L이고, X3은 N 또는 S임); 및 (f) 서열번호 16(여기서, X1은 K 또는 R이고, X2는 D 또는 E이고, X3은 L 또는 M임)로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, IgG4 Fc는 서열번호 17, 18 또는 24의 서열을 포함하고, 여기서 서열번호 24의 X1은 S 또는 P이고; 서열번호 24에서 X2는 L 또는 E이다.
본 개시의 항체의 일부 실시양태에서, 항체의 결합은 CD47과 SIRPα 사이의 상호작용을 방해하지 않는다. 본 개시의 항체의 일부 실시양태에서, 항체의 결합은 CD47과 SIRPα 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 실시양태에서, 항체는 SIRPα에 결합하고 SIRPβ1 및 SIRPγ에 대한 결합을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 항체는 SIRPβ1에 결합하고, SIRPα 및 SIRPγ에 대한 결합을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 항체는 SIRPα 및 SIRPβ1에 결합하고, SIRPγ에 대한 결합을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다.
본 개시의 항체의 일부 실시양태에서, 항체는 약 100 pM, 약 1 nM, 약 5 nM, 약 10 nM, 약 50 nM, 약 100 nM, 약 500 nM, 또는 약 1 μM의 SIRPα에 대한 결합 친화성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 약 0.05 nM, 약 0.1 nM, 약 5 nM, 약 10 nM, 약 50 nM, 약 100 nM, 약 500 nM, 또는 약 1 μM, 또는 약 5 μM의 SIRPβ1에 대한 결합 친화성을 포함한다.
본 개시는 본 개시의 항체, 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시는 본 개시의 항체를 인코딩하는 핵산을 제공한다. 일부 실시양태에서, 핵산은 서열번호 143, 146-147, 157-160, 162, 165-166, 및 176-179로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 143의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 경쇄 가변 도메인은 서열번호 162의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 146의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 경쇄 가변 도메인은 서열번호 165의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 147의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 경쇄 가변 도메인은 서열번호 166의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 157의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 경쇄 가변 도메인은 서열번호 176의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 158의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 경쇄 가변 도메인은 서열번호 177의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 159의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 경쇄 가변 도메인은 서열번호 178의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 160의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 경쇄 가변 도메인은 서열번호 179의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
본 개시는 본 개시의 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다.
본 개시는 세포 개체군의 고갈을 유도하는 방법으로서, 세포 개체군을 본 개시의 항체와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
개시의 방법의 일부 실시양태에서, 세포 개체군의 적어도 하나의 서브세트는 SIRPα를 발현한다. 일부 실시양태에서, SIRPα를 발현하는 세포 개체군은 골수 세포 또는 골수 전구 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, SIRPα를 발현하는 세포 개체군은 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 호염기구, 호산구, 호중구, 또는 비만 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포 개체군의 적어도 서브세트는 SIRPβ1을 발현한다. 일부 실시양태에서, SIRPβ1을 발현하는 세포 개체군은 골수 세포 또는 골수 전구 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, SIRPβ1을 발현하는 세포 개체군은 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 호산구, 호염기구, 호중구 또는 비만 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포 개체군의 적어도 서브세트는 SIRPα 및 SIRPβ1을 발현한다. 일부 실시양태에서, 고갈이 유도된 세포 개체군은 SIRPα를 발현하는 제1 세포 개체군 및 SIRPβ1을 발현하는 제2 세포 개체군을 포함한다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 시험관내 방법이다. 일부 실시양태에서, 방법은 생체내 방법이다. 일부 실시양태에서, 세포 개체군은 조직 상주 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포 개체군은 순환 세포를 포함한다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 ADCC를 수반한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 ADCP를 수반한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 ADCC 및 ADCP를 수반한다.
본 개시는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 개시의 항체 또는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 개시의 질환 또는 병태를 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 골수 세포의 과활성화 및/또는 과증식을 특징으로 하고, 항체는 골수 세포의 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 골수 세포는 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 호염기구, 호산구, 호중구, 또는 비만 세포를 포함한다.
본 개시의 질환 또는 병태를 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 골수 세포는 호산구를 포함하고, 여기서 질환 또는 병태는 급성 호산구성 폐렴, 만성 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 장염, 호산구성 대장염, 호산구성 심근병증/뢰플러 심내막염, 뢰플러 증후군 또는 호산구 증가증/글라이히 증후군을 동반한 삽화성 혈관부종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수 세포는 비만 세포를 포함하고, 여기서 질환 또는 병태는 피부 비만세포증, 비만세포성 소장결장염, 전신 비만세포증, 비만 세포 활성화 증후군, 유전성 알파 트립타제혈증 증후군, 또는 만성 두드러기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수 세포는 호중구를 포함하고, 여기서 질환 또는 병태는 호중구 피부병, 건선성 관절염, 전신 농포성 건선, 괴저 농피증, 스위트 증후군, 각막하 농포성 피부병, 호중구성 에크린 한선염, 장 관련 피부염-관절염 증후군(BADAS), 류마티스성 호중구성 피부염, 또는 베체트병을 포함한다.
본 개시의 질환 또는 병태를 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 자가면역 장애 또는 염증성 장애를 포함한다. 일부 실시양태에서, 자가면역 장애는 대상체의 이차 림프 조직의 배 중심에서 항원 제시 세포에 의한 자가 항원의 제시를 포함한다.
본 개시의 질환 또는 병태를 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 전신 비만세포증, 고 IgE 증후군, 전신 염증 반응 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 면역/특발성 혈소판 감소증 자반병, 치사성 수포성 표피박리증, 낙엽성 천포창, 심상성 천포창, 항-사구체 기저막 질환(굿파스처 증후군), 항-사구체 기저막 질환(굿파스처 증후군), 항인지질 증후군, 파국성 항인지질 증후군, 항-사구체 기저막 질환(굿파스처 증후군), 항인지질 증후군, 파국성 항인지질 증후군, 항체-매개 거부(AMR), 피부 비만세포증, 비만세포성 소장결장염, 비만 세포 활성화 증후군, 호산구성 심근병증/뢰플러 심내막염, 관상 동맥 질환(CAD)/말초 동맥 질환(PAD), 골수섬유증, 뢰플러 증후군, 만성 호중구성 백혈병, 유전성 알파 트립타제혈증 증후군, 또는 만성 두드러기를 포함한다.
본 개시의 질환 또는 병태를 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 혈액 악성종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 소아 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 또는 만성 호중구성 백혈병을 포함한다.
본 개시의 질환 또는 병태를 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 사이토카인 방출 증후군(CRS), 전신 비만세포증, 고호산구성 증후군(일차, 이차 및 특발성 포함), 고 IgE 증후군, 전신 염증 반응 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군, 자가면역 호중구 감소증, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 소아 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, T 세포 요법과 관련된 속발성 혈구세포성 림프조직구증가증(sHLH) 또는 사이토카인 방출 증후군(CRS), 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 요법과 관련된 sHLH 또는 CRS, T 세포 활성화 이중특이성 단일클론항체 요법과 관련된 sHLH 또는 CRS, 자가면역 용혈성 빈혈, 면역/특발성 혈소판 감소증 자반병, 치사성 수포성 표피박리증, 낙엽성 천포창, 심상성 천포창, 항-사구체 기저막 질환(굿파스처 증후군), 항인지질 증후군, 파국성 항인지질 증후군, 항체-매개 거부(AMR), 급성 호산구성 폐렴, 만성 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 장염, 호산구성 대장염, 피부 비만세포증, 비만세포성 소장결장염, 비만 세포 활성화 증후군, 호산구성 심근병증/뢰플러 심내막염, 급성 신장 손상, 만성 신장 질환, 관상 동맥 질환(CAD)/말초 동맥 질환(PAD), 골수섬유증, IgG4-관련 질환, 뢰플러 증후군, 만성 호중구성 백혈병, 호산구 증가증/글리히 증후군을 동반한 삽화성 혈관부종, 유전성 알파 트립타제혈증 증후군, 및 만성 두드러기, 및 갑상선기능항진증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시의 질환 또는 병태를 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태의 대상체는 인간이다.
본 개시는 SIRPα를 발현하는 세포를 제공하며, 여기서 세포는 본 개시의 항체에 결합되고, 항체는 SIRPα에 결합된다.
본 개시는 SIRPβ1을 발현하는 세포를 제공하며, 여기서 세포는 본 개시의 항체에 결합되고, 항체는 SIRPβ1에 결합된다.
본 개시는 SIRPα 및 SIRPβ1을 발현하는 세포를 제공하며, 여기서 세포는 본 개시의 항체에 결합되고, 항체는 SIRPα 및 SIRPβ1에 결합된다.
본 개시는 본 개시의 약학 조성물의 항체를 포함하는 키트 또는 제조 물품을 제공한다.
본 개시는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 개시의 항체 또는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 개시의 항체 또는 약학 조성물을 제공한다.
도 1a는 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)에 의한 인간 및 사이노몰구스 원숭이(Cyno) SIRPα에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합을 도시한 것이다.
도 1b는 ELISA에 의한 인간 SIRPα, 인간 SIRPβ1에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합 및 인간 SIRPγ에 대한 결합의 결여를 도시한 것이다.
도 2a는 ELISA에 의한 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPα에 대한 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 2b는 ELISA에 의한 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPα(상단 행) 및 SIRPβ1(하단 행)에 대한 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 2c는 결합이 거의 또는 전혀 없음을 나타내는, ELISA에 의한 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPγ에 대한 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 2d는 ELISA에 의한 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPα(상단 행) 및 SIRPβ1(하단 행)에 대한 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 2e는 결합이 거의 또는 전혀 없음을 나타내는, ELISA에 의한 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPγ에 대한 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 3a는 ELISA에 의한 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPα에 대한 항체 22의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 3b는 ELISA에 의한 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPα(상단 행) 및 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPβ1(하단 행)에 대한 항체 27의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 3c는 인간 SIRPγ에 대한 결합이 거의 또는 전혀 없음을 나타내는, ELISA에 의한 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPγ에 대한 항체 27의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 4a는 유세포 분석에 의한 인간 전혈에서 인간 단핵구 및 호중구(상단), 및 인간 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포(하단)에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 4b는 유세포 분석에 의한 인간 전혈에서 인간 CD20+ B 세포에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합 곡선을 보여준다.
도 4c는 유세포 분석에 의한 혈소판-풍부 혈장에서 인간 혈소판에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 4d는 유세포 분석에 의한 사이노몰구스 원숭이 전혈에서 사이노몰구스 원숭이(Cyno) 단핵구 및 과립구에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합을 도시한 것이다.
도 4e는 유세포 분석에 의한 사이노몰구스 원숭이 전혈에서 사이노몰구스 원숭이(Cyno) CD20+ B 세포에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 4f는 유세포 분석에 의한 사이노몰구스 혈소판-풍부 혈장에서 사이노몰구스 원숭이(Cyno) 혈소판 세포에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 4g는 유세포 분석에 의한 인간 SIRPα-발현 CHO 세포(상단) 및 인간 SIRPβ1-발현 CHO 세포(하단)에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합을 도시한 것이다.
도 4h는 유세포 분석에 의한 인간 SIRPγ-발현 CHO 세포에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 4i는 인간 SIRPα-발현 CHO 세포 및 인간 SIRPβ1-발현 CHO 세포(상단), 및 인간 SIRPγ-발현 CHO 세포(하단)에 대한 항체 27의 결합을 도시한 것이다.
도 5a는 시험관내 인간 단핵구(상단) 및 사이노몰구스 원숭이 단핵구(하단)의 ADCC에 대한 항체 27의 효과를 도시한 것이다.
도 5b는 시험관내 인간 CD4+ T 세포의 ADCC에 대한 항체 27의 효과를 도시한 것이다.
도 5c는 시험관내 인간 CD8+ T 세포의 ADCC에 대한 항체 27의 효과를 도시한 것이다.
도 6은 시험관내 인간 단핵구(상단) 및 사이노몰구스 원숭이 단핵구(하단)의 ADCP에 대한 항체 27의 효과를 도시한 것이다.
도 7은 인간 SIRPα에 대한 결합에 대해 CD47과 경쟁하는 항체 6의 능력을 평가하는 ELISA 실험의 결과를 도시하는 그래프이다.
도 1b는 ELISA에 의한 인간 SIRPα, 인간 SIRPβ1에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합 및 인간 SIRPγ에 대한 결합의 결여를 도시한 것이다.
도 2a는 ELISA에 의한 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPα에 대한 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 2b는 ELISA에 의한 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPα(상단 행) 및 SIRPβ1(하단 행)에 대한 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 2c는 결합이 거의 또는 전혀 없음을 나타내는, ELISA에 의한 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPγ에 대한 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 2d는 ELISA에 의한 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPα(상단 행) 및 SIRPβ1(하단 행)에 대한 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 2e는 결합이 거의 또는 전혀 없음을 나타내는, ELISA에 의한 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPγ에 대한 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 3a는 ELISA에 의한 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPα에 대한 항체 22의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 3b는 ELISA에 의한 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPα(상단 행) 및 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPβ1(하단 행)에 대한 항체 27의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 3c는 인간 SIRPγ에 대한 결합이 거의 또는 전혀 없음을 나타내는, ELISA에 의한 인간 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPγ에 대한 항체 27의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 4a는 유세포 분석에 의한 인간 전혈에서 인간 단핵구 및 호중구(상단), 및 인간 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포(하단)에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 4b는 유세포 분석에 의한 인간 전혈에서 인간 CD20+ B 세포에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합 곡선을 보여준다.
도 4c는 유세포 분석에 의한 혈소판-풍부 혈장에서 인간 혈소판에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 4d는 유세포 분석에 의한 사이노몰구스 원숭이 전혈에서 사이노몰구스 원숭이(Cyno) 단핵구 및 과립구에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합을 도시한 것이다.
도 4e는 유세포 분석에 의한 사이노몰구스 원숭이 전혈에서 사이노몰구스 원숭이(Cyno) CD20+ B 세포에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 4f는 유세포 분석에 의한 사이노몰구스 혈소판-풍부 혈장에서 사이노몰구스 원숭이(Cyno) 혈소판 세포에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 4g는 유세포 분석에 의한 인간 SIRPα-발현 CHO 세포(상단) 및 인간 SIRPβ1-발현 CHO 세포(하단)에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합을 도시한 것이다.
도 4h는 유세포 분석에 의한 인간 SIRPγ-발현 CHO 세포에 대한 본 개시의 선택된 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 4i는 인간 SIRPα-발현 CHO 세포 및 인간 SIRPβ1-발현 CHO 세포(상단), 및 인간 SIRPγ-발현 CHO 세포(하단)에 대한 항체 27의 결합을 도시한 것이다.
도 5a는 시험관내 인간 단핵구(상단) 및 사이노몰구스 원숭이 단핵구(하단)의 ADCC에 대한 항체 27의 효과를 도시한 것이다.
도 5b는 시험관내 인간 CD4+ T 세포의 ADCC에 대한 항체 27의 효과를 도시한 것이다.
도 5c는 시험관내 인간 CD8+ T 세포의 ADCC에 대한 항체 27의 효과를 도시한 것이다.
도 6은 시험관내 인간 단핵구(상단) 및 사이노몰구스 원숭이 단핵구(하단)의 ADCP에 대한 항체 27의 효과를 도시한 것이다.
도 7은 인간 SIRPα에 대한 결합에 대해 CD47과 경쟁하는 항체 6의 능력을 평가하는 ELISA 실험의 결과를 도시하는 그래프이다.
SIRPα 및/또는 SIRPβ1에 결합하는 항체가 본원에 제공된다. 또한, 이러한 항체를 제조하고 사용하는 방법이 제공된다. 항체는 SIRPα 및/또는 SIRPβ1을 발현하는 세포와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항체는 병리학의 일부로서 SIRPα 또는 SIRPβ1 발현 세포(예를 들어, 골수 세포)의 과활성화 및/또는 과증식과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
요소가 목록 형식으로 제시되는 경우(예를 들어, 마쿠시 그룹에서), 요소의 각각의 가능한 서브그룹이 또한 개시되며, 임의의 하나 이상의 요소가 목록 또는 그룹으로부터 제거될 수 있음이 이해되어야 한다.
명확하게 나타내지 않는 한, 하나 초과의 동작을 포함하는 본원에 기재되거나 개시된 임의의 방법에서, 동작의 순서는 반드시 방법의 동작이 언급되는 순서로 제한되지 않지만, 본 개시는 동작의 순서가 이에 따라 제한되는 예시적인 실시양태를 포괄한다는 것이 이해되어야 한다.
명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어는 특정 경우에 달리 제한되지 않는 한 하기와 같이 정의된다. 명세서 및 청구항에서 사용되는 단수 형태인 부정관사 및 정관사는 달리 분명하게 표시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 명세서 및 청구범위에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어, 두문자어, 및 약어는 달리 정의되거나 명시되지 않는 한, 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 수치 범위는 달리 지시되거나 정의되지 않는 한, 범위를 정의하는 값뿐만 아니라 그 사이의 모든 정수 값을 포함한다.
용어 "개체", "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 치료 또는 요법이 요망되는 임의의 대상체를 지칭한다. 대상체는 포유동물 대상체일 수 있다. 포유동물 대상체는, 예를 들어, 인간, 비-인간 영장류, 설치류(예를 들어, 래트, 마우스), 토끼목(예를 들어, 토끼), 유제류(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말, 염소 등) 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비-인간 영장류, 예를 들어, 사이노몰구스 원숭이이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 반려 동물(예를 들어, 고양이, 개)이다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함된다고 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참조로 포함된다.
I. 항체
A. SIRP 항체
SIRPα, SIRPβ1, 또는 SIRPα와 SIRPβ1 둘 모두에 결합하는 항체(본원에서 SIRP 항체 또는 항-SIRP 항체로서 상호교환적으로 지칭됨)가 본원에 제공된다.
당업자는 문맥에 따라, 본 개시의 SIRP 항체가, 항체가 결합할 수 있는 표적의 서브세트만을 발현할 수 있는 결합 표면(예를 들어, 세포)을 접할 것임을 인지할 것이다. 예를 들어, SIRPα 및 SIRPβ1에 결합할 수 있는 항체는 SIRPα만을 발현하는 세포, 또는 SIRPβ1만을 발현하는 세포 뿐만 아니라 SIRPα와 SIRPβ1 둘 모두를 발현하는 세포에 결합할 수 있다. 임의의 이러한 상황에서 항체는 해당 표면에 결합할 것으로 예상된다. 따라서, 본 개시의 SIRP 항체 중 일부는 SIRPα 및 SIRPβ1에 결합하지만, 모든 표적의 결합은 활성을 위해 동시에 요구되지 않는다.
본원 전반에 걸쳐 사용되는 용어 항체는 가장 넓은 의미로 사용되며, 단클론성 항체, 다클론성 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 비-인간 항체, 키메라 항체, 1가 항체, 및 항체 단편을 포함한다.
예시적인 실시양태에서, 본원에 제공된 SIRP 항체는 단클론성 항체(mAb)이다. 예시적인 실시양태에서, 본원에 제공된 SIRP 항체는 인간 항체이다. 예시적인 실시양태에서, 본원에 제공된 SIRP 항체는 인간화 항체이다. 예시적인 실시양태에서, 본원에 제공된 SIRP 항체는 단클론성 인간 항체이다. 예시적인 실시양태에서, 본원에 제공된 SIRP 항체는 키메라 항체이다. 예시적인 실시양태에서, 본원에 제공된 SIRP 항체는 단클론성 키메라 항체이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 SIRP 항체는 SIRP 항원 결합 특이성을 유지하는 항체 단편이다. 일부 실시양태에서, 항체 단편은 항원-결합 단편(Fab), VH 및 VL 서열을 함유하는 가변 단편(Fv), 한 사슬로 함께 연결된 VH 및 VL 서열을 함유하는 단쇄 가변 단편(scFv), 단쇄 항체 단편(scAb) 또는 다른 항체 가변 영역 단편, 예컨대, Fab', F(ab')2, dsFv 디아바디, 및 Fd 폴리펩타이드 단편이다.
SIRP 항체-약물 접합체, SIRP에 특이적인 적어도 하나의 아암을 포함하는 이중특이적 항체, 및 SIRPα에 대한 결합을 나타내는 다중특이적 항체가 또한 본원에 제공된다.
SIRPα 단백질은 고도로 다형성인 것을 특징으로 하지만, 리간드 결합 성질에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 적어도 13 개의 변이형(다형체)이 인간, 변이형 1-13에서 특성화되었으며, V1 및 V2가 가장 일반적이다. (Hatherley et al. JBC 289: 10024-10028, 2014). SIRPα는 또한 적어도 3개의 동형을 갖는다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "SIRPα"는 SIRPα의 모든 변이형 및 동형을 포함한다.
인간 SIRPα(hSIRPα) 동형 1, 변이형 1(V1)의 아미노산 서열은 서열번호 1에 제공되며, 본원에서 hSIRPα V1로 지칭된다.
HSIRPα 동형 1, 변이형 2(V2)의 아미노산 서열은 서열번호 2에 제공되며, 본원에서 hSIRPα V2로 지칭된다.
hSIRPα 동형 2의 아미노산 서열은 본원에서 서열번호 5로서 제공된다.
인간 SIRPα(hSIRPα) 동형 4의 아미노산 서열은 서열번호 25에 제공된다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체는 단일 종의 SIRPα의 하나 이상의 변이형 또는 동형에 결합한다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체는 하나 초과의 종의 SIRPα의 하나 이상의 변이형 또는 동형에 결합한다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체는 인간 SIRPα의 하나 이상의 변이형 또는 동형에 결합한다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체는 비-인간 영장류 SIRPα, 예를 들어, 사이노몰구스 원숭이 SIRPα의 하나 이상의 변이형 또는 동형에 결합한다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체는 특정 종에서 발견되는 복수의 SIRPα 변이형에 결합하고, 예를 들어, SIRP 항체는 SIRPα 인간 변이형 1-13 중 하나 초과에 결합한다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체는 hSIRPα V1에 결합한다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체는 hSIRPα V2에 결합한다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체는 hSIRPα V1 및 V2에 결합한다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체는 SIRPα의 세포외 도메인, 예를 들어, hSIRPα V1(예를 들어, V1의 Met1-Arg370, V1의 Gly27-Arg370, 또는 V1의 Glu31-Arg370), 또는, 예를 들어, hSIRPα V2(Met1-Arg369)에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 복수의 SIRPα 동형에 결합한다. 예를 들어, 본 개시의 SIRP 항체는 2개 이상의 SIRPα 동형, 또는 모든 SIRPα 동형에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체는 SIRPα의 동형 1, 2 및 4에 결합한다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체는 hSIRPα V1에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체는 hSIRPα V2에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체는 hSIRPα V1 및 hSIRPα V2에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체는 SIRPα의 하나 이상의 변이형에 특이적으로 결합하지만, SIRPγ와 같은 다른 SIRP 패밀리 구성원에 대한 결합을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다.
인간 SIRPβ1은 적어도 3개의 동형을 갖는다. hSIRPβ1 동형 1의 아미노산 서열은 서열번호 7에 제공된다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체는 단일 종의 SIRPβ1의 하나 이상의 변이형 또는 동형에 결합한다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체는 하나 초과의 종의 SIRPβ1의 하나 이상의 변이형 또는 동형에 결합한다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체는 인간 SIRPβ1의 하나 이상의 변이형 또는 동형에 결합한다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체는 비-인간 영장류 SIRPβ1, 예를 들어, 사이노몰구스 원숭이 SIRPβ의 하나 이상의 변이형 또는 동형에 결합한다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체는 특정 종에서 발견되는 복수의 SIRPβ1 변이형 또는 동형에 결합하고, 예를 들어, SIRP 항체는 SIRPβ1 인간 동형 1-3 중 하나 초과에 결합한다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체는 SIRPβ1의 세포외 도메인(예를 들어, 서열번호 7의 아미노산 1-371)에 결합한다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체는 SIRPβ1에 대한 결합에 추가하여 SIRPα의 하나 이상의 변이형 또는 동형에 특이적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체는 SIRPγ에 대한 결합을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 예를 들어, SIRPγ에 대한 SIRP 항체의 결합은 본원에 기재되고 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 검출 가능하지 않거나 낮은 수준에서만 검출 가능하고, 이론 또는 메커니즘에 구한되지 않으면서 비-특이적일 수 있다.
당업자는 표적 항원에 대한 결합을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 항체가 표적 항원에 대한 낮은 친화성, 및 높은 평형 해리 상수(KD), 예를 들어, 약 10 μM 이상, 약 100 μM 이상, 약 1 mM 이상, 또는 약 10 mM 이상의 KD를 갖는 것으로 기기재될 수 있음을 알 것이다.
일부 실시양태에서, 약 0.05 nM, 약 0.1 nM, 약 0.5 nM, 약 1 nM, 약 5 nM, 약 10 nM, 약 50 nM, 약 100 nM, 약 500 nM, 또는 약 1 μM의 SIRPα에 대한 결합 친화성(KD)을 포함하는 SIRP 항체가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 약 0.05 nM 내지 1 μM, 약 0.5 nM 내지 1 μM, 약 1 nM 내지 1 μM, 약 5 nM 내지 1 μM, 약 0.05 nM 내지 500 nM, 약 0.5 nM 내지 500 nM, 약 1 nM 내지 500 nM, 약 5 nM 내지 500 nM, 약 0.05 nM 내지 50 nM, 약 0.5 nM 내지 50 nM, 약 1 nM 내지 50 nM, 또는 약 5 nM 내지 50 nM의 SIRPα에 대한 결합 친화성(KD)을 포함하는 SIRP 항체가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 약 0.05 nM, 약 0.1 nM, 약 0.5nM, 약 1 nM, 약 5 nM, 약 10 nM, 약 50 nM, 약 100 nM, 약 500 nM, 약 1 μM, 또는 약 5 μM의 SIRPβ1에 대한 결합 친화성(KD)을 포함하는 SIRP 항체가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 약 0.05 nM 내지 5 μM, 약 0.5 nM 내지 5 μM, 약 1 nM 내지 5 μM, 약 5 nM 내지 5 μM, 약 0.05 nM 내지 1 μM, 약 0.5 nM 내지 1 μM, 약 1 nM 내지 1μM, 약 5 nM 내지 1 μM, 약 0.05 nM 내지 500 nM, 약 0.5 nM 내지 500 nM, 약 1 nM 내지 500 nM, 약 5 nM 내지 500 nM, 약 0.05 nM 내지 50 nM, 약 0.5 nM 내지 50 nM, 약 1 nM 내지 50 nM, 또는 약 5 nM 내지 50 nM의 SIRPβ1에 대한 결합 친화성(KD)을 포함하는 SIRP 항체가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 SIRP 항체는 SIRPα에 대한 결합에 대해 CD47과 경쟁한다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 SIRP 항체는 SIRPα에 대한 결합에 대해 CD47과 경쟁하지 않는다. SIRPα의 CD47 결합과 경쟁하지 않는 본 개시의 예시적인 항체는 표 11을 참조하여 항체 6 및 17을 포함한다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체의 불변 영역(Fc 도메인, Fc 서열 또는 간단히 Fc로서 상호교환적으로 지칭됨)은 인간 Fc 도메인이다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체의 Fc 도메인은 인간 IgG1, 인간 IgG2, 인간 IgG3, 또는 인간 IgG4이다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체의 Fc 도메인은 마우스의 것이다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체의 Fc 도메인은 마우스 IgG1 또는 마우스 IgG2a이다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체의 Fc 도메인은 래트의 것이다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체의 Fc 도메인은 래트 IgG1 또는 래트 IgG2b이다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체의 Fc 도메인은 래트 IgG2b이다. 실시양태에서, SIRP 항체의 Fc 도메인은 비-인간 영장류의 Fc 도메인이고, 예를 들어, 이는 사이노몰구스 원숭이 Fc 도메인이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 SIRP 항체는 전장 항체이다. 일부 실시양태에서, 전장 SIRP 항체의 전장 항체의 불변 영역(Fc 도메인, Fc 서열 또는 간단히 Fc로서 상호교환적으로 지칭됨)은 인간 Fc 도메인이다. 일부 실시양태에서, 전장 SIRP 항체의 Fc 도메인은 인간 IgG1, 인간 IgG2, 인간 IgG3, 또는 인간 IgG4이다. 일부 실시양태에서, 전장 SIRP 항체의 Fc 도메인은 마우스의 것이다. 일부 실시양태에서, 전장 SIRP 항체의 Fc 도메인은 마우스 IgG1 또는 마우스 IgG2a이다. 일부 실시양태에서, 전장 SIRP 항체의 Fc 도메인은 래트의 것이다. 일부 실시양태에서, 전장 SIRP 항체의 Fc 도메인은 래트 IgG1 또는 래트 IgG2b이다. 일부 실시양태에서, 전장 SIRP 항체의 Fc 도메인은 래트 IgG2b이다. 실시양태에서, 전장 SIRP 항체의 Fc 도메인은 비-인간 영장류의 Fc 도메인이고, 예를 들어, 이는 사이노몰구스 원숭이 Fc 도메인이다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체는 Fc 도메인을 함유하고, SIRP 항체의 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc이다. 예시적이지만 비-제한적인 인간 IgG1 Fc 도메인 서열은 서열번호 3-4, 11-16, 27-31, 33, 36, 38-39 및 42-47로서 제공된다.
일부 실시양태에서, 인간 IgG1 Fc 도메인 서열은 서열번호 12이고, 여기서 X1은 V 또는 A이다.
일부 실시양태에서, 인간 IgG1 Fc 도메인 서열은 서열번호 13이고, 여기서 X1은 V 또는 A이고; X2는 G 또는 A이고; X3은 S 또는 D이고; X4는 I 또는 E이다.
일부 실시양태에서, 인간 IgG1 Fc 도메인 서열은 서열번호 14이고, 여기서 X1은 V 또는 A이다.
일부 실시양태에서, 인간 IgG1 Fc 도메인 서열은 서열번호 15이고, 여기서 X1은 V 또는 A이고; X2는 M 또는 L이고; X3은 N 또는 S이다.
일부 실시양태에서, 인간 IgG1 Fc 도메인 서열은 서열번호 16이고, 여기서 X1은 K 또는 R이고; X2는 D 또는 E이고; X3은 L 또는 M이다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체는 Fc 도메인을 함유하고, SIRP 항체의 Fc 도메인은 인간 IgG4 Fc이다. 예시적인 인간 IgG4 중쇄 Fc 도메인 서열은 서열번호 17-18, 24 및 59-63으로서 제공된다.
일부 실시양태에서, 인간 IgG4 Fc 도메인 서열은 서열번호 37이고, 여기서 X1은 S 또는 P이고; X2는 L 또는 E이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 SIRP 항체는 키메라이고, 한 종으로부터의 가변 영역, 및 또 다른 종으로부터의 불변 영역을 포함하고, 예를 들어, 인간 가변 영역 및 래트 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 래트 불변 영역은 래트 IgG2b이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 마우스 불변 영역은 마우스 IgG1 또는 마우스 IgG2a이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 가변 영역 및 인간 불변 영역을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 인간 불변 영역은 인간 IgG1 또는 인간 IgG4이다.
EU 넘버링 체계는 표준 항체 서열에 할당된 잔기 번호에 기반한 많은 이용 가능한 항체 넘버링 체계 중 하나이다. 따라서, 당업자는 EU 넘버링 체계를 사용하여 특정 잔기에 대한 언급이 정확히 본 개시의 SIRP 항체 중 하나의 잔기일 수도 있고 아닐 수도 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 본 개시의 SIRP 항체가 FC에서 V215A 치환을 포함하고, 여기서 아미노산 잔기의 위치 번호는 EU 넘버링 체계의 것이고, 잔기는 특정 SIRP 항체에서 실제 잔기 215가 아닐 수 있다. 이는 실제 잔기 번호 213, 또는 214, 또는 215, 또는 216, 또는 기타일 수 있다. 따라서, 당업자는 EU 넘버링 체계를 사용하여 인용된 잔기를 본 개시의 SIRP 항체에서 실제 잔기에 대응시키는 방법을 이해할 것이다. 항체에 대한 EU 넘버링 체계는 당 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, imgt.org/IMGTScientificChart/Numbering/Hu_IGHGnber.html에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체의 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인(예를 들어, 서열번호 3-4, 또는 11-16) 또는 IgG4 인간 Fc 도메인(예를 들어, 서열번호 17-18 또는 24)이고, 214, 215, 221, 222, 228, 234, 235, 236, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 247, 250, 252, 254, 256, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 292, 296, 297, 298, 299, 300, 305, 313, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 332, 333, 334, 345, 356, 358, 396, 428, 430, 433, 434, 및 440으로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하고, 여기서 아미노산 잔기의 위치 번호는 EU 넘버링 체계의 것이다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체의 Fc 도메인은 선택적으로 하나 이상의 Fc 아미노산 치환, 예를 들어, 214, 215, 221, 222, 228, 234, 235, 236, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 247, 250, 252, 254, 256, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 292, 296, 297, 298, 299, 300, 305, 313, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 332, 333, 334, 345, 356, 358, 396, 428, 430, 433, 434, 및 440으로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 적어도 하나의 아미노산 치환이 있는 서열번호 3-4, 또는 11-16을 포함하고, 여기서 아미노산 잔기의 위치 번호는 EU 넘버링 체계에 따른다. 예시적인 치환은 K214R, V215A, G236A, S239D, I332E, D356E, L358M, M428L, N434S 중 하나 이상을 포함하고, 여기서 아미노산 잔기의 위치 번호는 EU 넘버링 체계에 따른다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체의 Fc 도메인은 인간 IgG1(예를 들어, 서열번호 3-4, 또는 11-16)이고, 치환은 V215A, G236A, S239D, I332E, G236A/S239D, G236A/I332E, S239D/I332E, G236A/S239D,/I332E, K326W/E333S, S267E/H268F/S324T, 및 E345R/E430G/S440Y, F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L, S239D/I332E, S298A/E333A/K334A, L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A, 및 D270E/K326D/A330M/K334E로 이루어진 군으로부터 선택되어 이펙터 기능을 증가시키기 위해 도입되고, 여기서 아미노산 잔기의 위치 번호는 EU 넘버링 체계에 따른다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체의 Fc 도메인은 인간 IgG1(예를 들어, 서열번호 3-4, 또는 11-16)이고, 치환은 N297A, N297Q, N297G, L235E, L234A, L235A, K214R, D356E, 및 L358M 중 하나 이상을 포함하여 이펙터 기능을 감소시키기 위해 도입되고, 여기서 아미노산 잔기의 위치 번호는 EU 넘버링 체계에 따른다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체의 Fc 도메인은 인간 IgG4(예를 들어, 서열번호 17-18 또는 24)이고, 치환은 L235E, 및 F234A/L235A 중 하나 이상을 포함하여 이펙터 기능을 감소시키기 위해 도입되고, 여기서 아미노산 잔기의 위치 번호는 EU 넘버링 체계에 따른다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체의 Fc 도메인은 인간 IgG2이고, 치환은 H268Q/V309L/A330S/P331S 및 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S를 포함하여 이펙터 기능을 감소시키기 위해 도입되고, 여기서 아미노산 잔기의 위치 번호는 EU 넘버링 체계에 따른다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체의 Fc 도메인은 IgG4 인간 Fc 도메인(예를 들어, 서열번호 17-18 또는 24)이고, 항체는 Fab-아암 교환의 동적 과정으로의 경향이 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, IgG4 Fc 도메인은 S228P 치환을 포함하여, 이러한 과정의 감소를 초래하며, 여기서 아미노산 잔기의 위치 번호는 EU 넘버링 체계에 따른다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체의 Fc 도메인은 인간 IgG4(예를 들어, 서열번호 17-18 또는 24)이고, 다음 치환, 즉, L235A, L235E, S228P, L235E/S228P, S228P/F234A, S228P/F234A/L235A 중 하나 이상이 도입되고, 여기서 아미노산 잔기의 위치 번호는 EU 넘버링 체계에 따른다.
다른 실시양태에서, SIRP 항체의 Fc 도메인은 이의 혈청 반감기를 증가시키도록 변경된다. 이러한 변경은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4, 예컨대, M428L, N343S, T250Q/M428L, M252Y/S254T/T256E, M428L/N434S, S267E/L328F, N325S/L328F, 및 H433K/N434F의 치환을 포함하고, 여기서 아미노산 잔기의 위치 번호는 EU 넘버링 체계에 따른다.
i. SIRP 항체-매개 세포 고갈
본원에 제공된 Fc 도메인을 함유하는 SIRP 항체는 고갈을 위해 다양한 세포 유형을 표적화하고 이러한 세포의 고갈을 유도할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 Fc 도메인을 함유하는 SIRP 항체는 SIRPα- 및/또는 SIRPβ1-발현 세포, 예컨대, 골수 세포 및 골수 전구 세포의 고갈을 유도할 수 있고, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 비만 세포, 호산구, 호염기구, 및 호중구를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 SIRP 항체는 비-SIRPα-발현 세포, 예를 들어, SIRPβ1 발현 세포의 고갈을 유도할 수 있다.
임의의 이론으로 국한되는 것은 아니지만, SIRP 항원 결합 도메인은 항체의 항원-결합 단편(Fab)이 SIRP 발현 세포에 결합하도록 하고, 항체의 Fc 부분이 고갈을 유도하는 것으로 구상된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 항체는 전장 항체이고, 세포 고갈은 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 수반한다. 일부 실시양태에서, 항체는 전장 항체이고, 세포 고갈은 항체 의존성 세포 식균작용(ADCP)을 수반한다. 일부 실시양태에서, 항체는 전장 항체이고, 세포 고갈은 ADCC 및 ADCP를 수반한다. 본 개시의 Fc 함유 SIRP 항체는 전장 항체, 또는 Fc 도메인에 연결된 항체 단편, 예를 들어, VH-VL-Fc 단쇄 항체를 포함한다.
ii. 예시적인 SIRP 항체 - 상보성 결정 영역(CDR) 서열
본 개시의 예시적인 SIRP 항체에 대한 서열이 본원에 제공된다. SIRP 항원 결합 도메인을 구성하는 예시적인 CDR-L1, L2, L3, H1, H2, 및 H3 서열은 하기 표 1-6에 제시되어 있다. 하기 언급되는 바와 같이, 경쇄 가변(VL) 도메인 CDR1 영역은 CDR-L1로 지칭되고; VL CDR2 영역은 CDR-L2로 지칭되고; VL CDR3 영역은 CDR-L3으로 지칭되고; 중쇄 가변(VH) 도메인 CDR1 영역은 CDR-H1로 지칭되고; VH CDR2 영역은 CDR-H2로 지칭되고; VH CDR3 영역은 CDR-H3으로 지칭된다. 표 7 및 8은 본 개시의 SIRP 항체의 경쇄 및 중쇄에 대한 예시적인 CDR 삼중항을 제공한다. 표 9는 본 개시의 항체의 예시적인 CDR 조합을 제공한다.
표 1: 예시적인 SIRP 항체 CDR-L1 서열
표 2: 예시적인 SIRP 항체 CDR-L2 서열
표 3: 예시적인 SIRP 항체 CDR-L3 서열
표 4: 예시적인 SIRP 항체 CDR-H1 서열
표 5: 예시적인 SIRP 항체 CDR-H2 서열
표 6: 예시적인 SIRP 항체 CDR-H3 서열
표 7: 예시적인 SIRP 항체 경쇄 CDR 삼중항
표 8: 예시적인 SIRP 항체 중쇄 CDR 삼중항
표 9: 예시적인 SIRP 항체 CDR 조합, 항체 2, 5, 6 및 16-19
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 SIRP 항체는 표 1-6에 제공된 CDR 서열의 아미노산 서열 중 어느 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체가 본원에 제공되며, 여기서 항체는 하기를 포함한다:
(a)
표 1에 제시된 바와 같은 서열번호 6, 9-10, 및 19-22의 CDR-L1 아미노산 서열 중 어느 하나;
(b)
표 2에 제시된 바와 같은 서열번호 23, 25-26, 32 또는 34-35의 CDR-L2 아미노산 서열 중 어느 하나;
(c)
표 3에 제시된 바와 같은 서열번호 37, 40-41 또는 50-53의 CDR-L3 아미노산 서열 중 어느 하나;
(d)
표 4에 제시된 바와 같은 서열번호 55, 57-58 또는 66-69의 CDR-H1 아미노산 서열 중 어느 하나;
(e)
표 5에 기재된 바와 같은 서열번호 71, 73-74 또는 82-85의 CDR-H2 아미노산 서열 중 어느 하나; 및/또는
(f)
표 6에 제시된 바와 같은 서열번호 87, 90-91 및 100-103의 CDR-H3 아미노산 서열 중 어느 하나.
일부 실시양태에서, SIRP 항체가 본원에 제공되고, 여기서 항체의 경쇄 가변 도메인은 하기를 포함한다:
(g)
서열번호 6, 9-10, 또는 19-22의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 CDR-L1;
(h)
서열번호 23, 25-26, 32 또는 34-35의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 CDR-L2; 및
(i)
서열번호 37, 40-41 또는 50-53의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 CDR-L3.
일부 실시양태에서, SIRP 항체가 본원에 제공되고, 여기서 항체의 중쇄 가변 도메인은 하기를 포함한다:
(j)
서열번호 55, 57-58 또는 66-69의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 CDR-H1;
(k)
서열번호 71, 73-74 또는 82-85의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 CDR-H2; 및
(l)
서열번호 87, 90-91 또는 100-103의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 CDR-H3.
일부 실시양태에서, SIRP 항체가 본원에 제공되고, 여기서 항체의 경쇄 가변 도메인은 표 1-3에 제공된 서열 중 어느 하나를 포함하고, 항체의 중쇄 가변 도메인은 하기를 포함한다:
(m)
서열번호 55, 57-58 또는 66-69의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 CDR-H1;
(n)
서열번호 71, 73-74 또는 82-85의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 CDR-H2; 및
(o)
서열번호 87, 90-91 또는 100-103의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 CDR-H3.
일부 실시양태에서, SIRP 항체가 본원에 제공되고, 여기서 항체의 중쇄 가변 도메인은 표 4-6에 제공된 서열 중 어느 하나를 포함하고, 항체의 경쇄 가변 도메인은 하기를 포함한다:
(p)
서열번호 6, 9-10, 또는 19-22의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 CDR-L1;
(q)
서열번호 23, 25-26, 32 또는 34-35의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 CDR-L2; 및
(r)
서열번호 37, 40-41 또는 50-53의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 CDR-L3.
일부 실시양태에서, SIRP 항체가 본원에 제공되고, 여기서 항체의 경쇄는 하기의 아미노산 서열을 포함한다:
a.
서열번호 6, 서열번호 23, 및 서열번호 37;
b.
서열번호 9, 서열번호 25, 및 서열번호 40;
c.
서열번호 10, 서열번호 26, 및 서열번호 41;
d.
서열번호 19, 서열번호 32, 및 서열번호 50;
e.
서열번호 20, 서열번호 34, 및 서열번호 51;
f.
서열번호 21, 서열번호 34, 및 서열번호 52; 또는
g.
서열번호 22, 서열번호 35, 및 서열번호 53.
일부 실시양태에서, SIRP 항체가 본원에 제공되고, 여기서 항체의 중쇄는 하기의 아미노산 서열을 포함한다:
a.
서열번호 55, 서열번호 71, 및 서열번호 87;
b.
서열번호 57, 서열번호 73, 및 서열번호 90;
c.
서열번호 58, 서열번호 74, 및 서열번호 91;
d.
서열번호 66, 서열번호 82, 및 서열번호 100;
e.
서열번호 67, 서열번호 83, 및 서열번호 101;
f.
서열번호 68, 서열번호 84, 및 서열번호 102; 또는
g.
서열번호 69, 서열번호 85, 및 서열번호 103.
일부 실시양태에서, SIRP 항체가 본원에 제공되고, 여기서 항체는 하기의 아미노산 서열을 포함한다:
a.
서열번호 6, 서열번호 23, 서열번호 37, 서열번호 55, 서열번호 71, 및 서열번호 87;
b.
서열번호 9, 서열번호 25, 서열번호 40, 서열번호 57, 서열번호 73, 및 서열번호 90;
c.
서열번호 10, 서열번호 26, 서열번호 41, 서열번호 58, 서열번호 74, 및 서열번호 91;
d.
서열번호 19, 서열번호 32, 서열번호 50, 서열번호 66, 서열번호 82, 및 서열번호 100;
e.
서열번호 20, 서열번호 34, 서열번호 51, 서열번호 67, 서열번호 83, 및 서열번호 101;
f.
서열번호 21, 서열번호 34, 서열번호 52, 서열번호 68, 서열번호 84, 및 서열번호 102; 또는
g.
서열번호 22, 서열번호 35, 서열번호 53, 서열번호 69, 서열번호 85, 및 서열번호 103.
iv. 예시적인 SIRP 항체 - 가변 영역 서열
용어 가변 영역 및 가변 도메인은 상호교환적으로 사용되며, 상보성 결정 영역 및 프레임워크 영역(FR)을 포함하는 항체의 경쇄 및 중쇄 부분을 지칭한다.
표 10은 본 개시의 예시적인 SIRP 항체의 가변 도메인에 대한 아미노산 서열을 제공한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 서열번호 105, 108-109, 및 119-122로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 포함하는 가변 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 서열번호 124, 127-128, 138-141로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 포함하는 가변 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 서열번호 105, 108-109, 및 119-122로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 포함하는 가변 중쇄를 포함하고, 서열번호 124, 127-128, 138-141로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 표 10에 제시된 어느 하나의 항체 2, 5, 6 및 16-19의 VH/VL 가변 사슬 서열의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체가 본원에 제공되고, 여기서 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 105의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 124의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함하고; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 124의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 가변 도메인은 서열번호 6, 23 및 37의 CDR 서열을 포함하고, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 55, 71 및 87의 CDR 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체가 본원에 제공되고, 여기서 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 108의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 127의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 108의 아미노산 서열을 포함하고; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 가변 도메인은 서열번호 9, 25 및 40의 CDR 서열을 포함하고, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 57, 73 및 90의 CDR 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체가 본원에 제공되고, 여기서 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 109의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 128의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 109의 아미노산 서열을 포함하고; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 128의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 가변 도메인은 서열번호 10, 26 및 41의 CDR 서열을 포함하고, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 58, 74 및 91의 CDR 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체가 본원에 제공되고, 여기서 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 119의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 119의 아미노산 서열을 포함하고; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 가변 도메인은 서열번호 19, 32 및 50의 CDR 서열을 포함하고, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 66, 82 및 100의 CDR 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체가 본원에 제공되고, 여기서 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 120의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 139의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 120의 아미노산 서열을 포함하고; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 가변 도메인은 서열번호 20, 34 및 51의 CDR 서열을 포함하고, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 67, 83 및 101의 CDR 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체가 본원에 제공되고, 여기서 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 121의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 121의 아미노산 서열을 포함하고; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 가변 도메인은 서열번호 21, 34 및 52의 CDR 서열을 포함하고, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 68, 84 및 102의 CDR 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, SIRP 항체가 본원에 제공되고, 여기서 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 122의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 141의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 122의 아미노산 서열을 포함하고; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 가변 도메인은 서열번호 22, 35 및 53의 CDR 서열을 포함하고, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 69, 85 및 103의 CDR 서열을 포함한다.
표 11은 본 개시의 전장 예시적인 SIRP 항체를 제공한다.
표 11: SIRP 항체의 Fc 영역과 아미노산의 예시적인 조합
B. SIRP 항체의 생성
본원에 제공된 항체의 생성은 당업자에게 공지된 임의의 방법의 사용에 의해 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 하이브리도마에 의해 생산된다. 일부 실시양태에서, 항체는 핵산에 의해 인코딩되고, 발현되고, 정제되고, 단리된다.
용어 폴리뉴클레오타이드 및 핵산은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시리보뉴클레오타이드일 수 있는 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 폴리머 형태를 지칭한다. 상기 용어는 단일-, 이중-, 또는 다중-가닥 DNA 또는 RNA, 게놈 DNA, cDNA, DNA-RNA 하이브리드, 또는 퓨린 및 피리미딘 염기 또는 다른 천연, 화학적 또는 생화학적으로 변형된, 비-천연, 또는 유도체 뉴클레오타이드 염기를 포함하는 폴리머를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 상기 용어는, 천연 뉴클레오타이드의 공지된 유사체를 함유하고 유사한 결합 성질을 갖는 핵산으로서, 특별히 제한되거나 달리 언급되지 않는 한, 천연 뉴클레오타이드와 유사한 방식으로 대사되는 핵산을 포괄한다.
따라서, 본원에 개시된 임의의 항체를 인코딩하는 핵산, 이러한 항체를 인코딩하는 임의의 핵산을 포함하는 벡터, 및 임의의 이러한 벡터를 포함하는 숙주 세포가 본원에 제공된다. 또한, 본원에 개시된 SIRP 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 인코딩하는 예시적인 핵산 서열이 본원에 제공된다.
표 12는 본 개시의 SIRP 항체에 대한 예시적인 핵산 서열을 제공한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체를 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 143, 146-147, 및 157-160으로부터 선택된 가변 중쇄 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체를 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 162, 165-166, 및 176-179로부터 선택된 가변 경쇄 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체를 인코딩하는 핵산 서열은 서열번호 143, 146-147, 및 157-160으로부터 선택된 가변 중쇄 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열, 및 서열번호 162, 165-166, 및 176-179로부터 선택된 가변 경쇄 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 당업자는 삼중항 코드의 중복성으로 인해, 다수의 핵산이 동일한 아미노산 서열을 인코딩할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 표 12에 제시된 것과 동일하지 않은 핵산 서열은 여전히 표 10에 제시된 아미노산 서열을 인코딩할 수 있다.
표 12: 예시적인 SIRP 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 핵산 서열
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 SIRP 항체를 인코딩하는 핵산이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 표 12의 핵산 서열 중 어느 하나 이상을 포함하는 핵산이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 SIRP 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 표 12의 핵산 서열 중 어느 하나 이상을 포함하는 핵산에 의해 인코딩된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 143의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 162의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 143의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 162의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 143의 핵산 서열에 의해 인코딩되고; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 162의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 146의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 165의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 146의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 165의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 146의 핵산 서열에 의해 인코딩되고; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 165의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체의 가변 도메인은 서열번호 147의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 166의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 147의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 166의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 147의 핵산 서열에 의해 인코딩되고; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 166의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 157의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 176의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 157의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 176의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 157의 핵산 서열에 의해 인코딩되고; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 176의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 158의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 177의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 158의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 177의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 158의 핵산 서열에 의해 인코딩되고; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 177의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 159의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 178의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 159의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 178의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 159의 핵산 서열에 의해 인코딩되고; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 178의 핵산 서열에 의해 인코딩된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 160의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 179의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 160의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 179의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 160의 핵산 서열에 의해 인코딩되고; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 179의 핵산 서열에 의해 인코딩된다. 본 개시는 또한 본 개시의 임의의 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 실시양태에서, 벡터의 핵산은 표 12로부터 선택된 핵산 서열 중 어느 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 벡터는 발현 벡터 또는 발현 작제물이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 포유동물 벡터이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 SIRP 항체는 SIRP 항체의 발현을 야기하기에 적합한 조건 하에 세포를 배양함으로써 생산되며, 여기서 세포는 벡터를 포함한다.
II. SIRP 항체의 용도
A. SIRP 항체-매개 세포 고갈
세포 고갈을 유도하는 방법으로서, 상기 방법은 세포를 본 개시의 임의의 SIRP 항체와 접촉시키는 것을 포함하고, SIRP 항체는 Fc 도메인을 함유하는, 방법이 본원에 제공된다. 방법은 시험관내 또는 생체내에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 ADCC를 수반한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 ADCP를 수반한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 ADCC와 ADCP 둘 모두를 수반한다.
일부 실시양태에서, 세포는 SIRPα-발현 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 SIRPβ1-발현 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 SIRPα 및 SIRPβ1 발현 세포이다. 예를 들어, 단일 세포는 SIRPα와 SIRPβ1 둘 모두를 발현한다. 일부 실시양태에서, 세포는 SIRPα-발현 제1 세포 개체군, 및 SIRPβ1-발현 제2 세포 개체군을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 SIRPγ를 발현하지 않는다.
일부 실시양태에서, SIRPα-발현 세포는 골수 세포이다. 골수 또는 골수성 세포는 과립구, 단핵구, 적혈구 또는 혈소판에 대한 전구 세포로부터 발생하는 혈액 세포이다. 일부 실시양태에서, SIRPα-발현 세포는 특정 생리학적 조건(예를 들어, 활성화됨) 하에 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 비만 세포, 호산구, 호염기구, 호중구, 또는 림프구이다. 일부 실시양태에서, SIRPα-발현 세포는 골수 전구 세포이다.
일부 실시양태에서, SIRPβ1-발현 세포는 골수 세포이다. 일부 실시양태에서, SIRPβ1-발현 세포는 과립구, 예를 들어, 호산구 또는 호중구이다. 일부 실시양태에서, SIRPβ1-발현 세포는 단핵구이다. 일부 실시양태에서, 단핵구는 일반, 중간, 비-일반, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시양태에서, SIRPβ1-발현 세포는 대식세포이다. 일부 실시양태에서, SIRPβ1-발현 세포는 쿠퍼 세포 또는 호프바우어 세포이다. 일부 실시양태에서, SIRPβ1-발현 세포는 수지상 세포이다. 일부 실시양태에서, SIRPβ1-발현 세포는 폐포 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 SIRPγ 발현 세포가 아니다. 예시적인 SIRPγ 발현 세포는 림프구, 예컨대, T 세포, 자연 살해(NK) 세포, 및 B 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 항체 용량-의존적이다.
또한, 대상체에게 본 개시의 임의의 SIRP 항체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세포 개체군을 고갈시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 ADCC를 수반한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 ADCP를 수반한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 ADCP 및 ADCC를 수반한다. 일부 실시양태에서, 세포는 SIRPα-발현 세포, SIRPβ1-발현 세포, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 SIRPα-발현 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, SIRPα-발현 세포는 골수 세포이다. 일부 실시양태에서, SIRPα-발현 골수 세포는 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 비만 세포, 호산구, 호염기구, 또는 호중구이다. 일부 실시양태에서, SIRPα-발현 세포는 골수 전구 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 SIRPα-발현 세포, 예를 들어, 림프구가 아니며, 고갈된다. 일부 실시양태에서, 세포는 SIRPβ1-발현 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, SIRPβ1-발현 세포는 골수 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, SIRPβ1-발현 세포는 과립구, 단핵구, 대식세포 또는 수지상 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 과립구는 호산구 또는 호중구이다. 일부 실시양태에서, SIRPβ1-발현 세포는 대식세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, SIRPβ1-발현 세포는 쿠퍼 세포 또는 호프바우어 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 조직 상주 세포이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 고갈된 세포 개체군은 SIRPα를 발현하는 제1 세포 개체군 및 SIRPβ1을 발현하는 제2 세포 개체군을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 순환 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 항체 용량-의존적이다.
일부 실시양태에서, 방법은 시험관내 ADCC를 야기하고, SIRP 항체는 ADCC를 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 방법은 시험관내 ADCP를 야기하고, SIRP 항체는 ADCP를 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 방법은 시험관내 ADCC 및/또는 ADCP를 야기하고, SIRP 항체는 ADCC 및/또는 ADCP를 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 골수 세포의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 골수 세포의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 골수 세포 및 SIRPβ1-발현 골수 세포의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 골수 세포의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 골수 세포의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 골수 세포 및 SIRPβ1-발현 골수 세포의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 골수 세포의 ADCP 및 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 골수 세포의 ADCP 및 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 골수 세포 및 SIRPβ1-발현 골수 세포의 ADCP 및 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC 및/또는 ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 단핵구 세포의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 단핵구 세포의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 단핵구 세포 및 SIRPβ1-발현 단핵구 세포의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 단핵구 세포의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 단핵구 세포의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 단핵구 세포 및 SIRPβ1-발현 단핵구 세포의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 단핵구 세포의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 단핵구 세포의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 단핵구 세포 및 SIRPβ1-발현 단핵구 세포의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC 및/또는 ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 골수 전구 세포의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 골수 전구 세포의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 골수 전구 세포 및 SIRPβ1-발현 골수 전구 세포의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 골수 전구 세포의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 골수 전구 세포의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 골수 전구 세포 및 SIRPβ1-발현 골수 전구 세포의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 골수 전구 세포의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 골수 전구 세포의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 골수 전구 세포 및 SIRPβ1-발현 골수 전구 세포의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC 및/또는 ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 대식세포의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 대식세포의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 대식세포 및 SIRPβ1-발현 대식세포의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 대식세포의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 대식세포의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 대식세포 및 SIRPβ1-발현 대식세포의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 대식세포의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 대식세포의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 대식세포 및 SIRPβ1-발현 대식세포의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC 및/또는 ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 수지상 세포의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 수지상 세포의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 수지상 세포 및 SIRPβ1-발현 수지상 세포의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 수지상 세포의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 수지상 세포의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 수지상 세포 및 SIRPβ1-발현 수지상 세포의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 수지상 세포의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 수지상 세포의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 수지상 세포 및 SIRPβ1-발현 수지상 세포의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC 및/또는 ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 호염기구의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 호염기구의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 호염기구의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC 및/또는 ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 호중구의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 호중구의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 호중구 및 SIRPβ1-발현 호중구의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 호중구의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 호중구의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 호중구 및 SIRPβ1-발현 호중구의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 호중구의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 호중구의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 호중구 및 SIRPβ1-발현 호중구의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC 및/또는 ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 호산구의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 호산구의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 호산구 및 SIRPβ1-발현 호산구의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 호산구의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 호산구의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 호산구 및 SIRPβ1-발현 호산구의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 호산구의 ADCP 및 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRPα 및/또는 SIRPβ1 항체는 시험관내에서 SIRPβ1-발현 호산구의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 호산구 및 SIRPβ1-발현 호산구의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC 및/또는 ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 비만 세포의 ADCC를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 비만 세포의 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 시험관내에서 SIRPα-발현 비만 세포의 ADCC 및 ADCP를 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC 및/또는 ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 세포가 SIRPα를 발현하지 않거나, 활성화될 때(예를 들어, 활성화된 림프구)와 같은 특정 생리학적 조건 하에서만 SIRPα를 발현하는 세포의 항체-매개 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 세포가 SIRPβ1을 발현하지 않거나, 특정 생리학적 조건 하에서만 SIRPβ1을 발현하는 세포의 항체-매개 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, ADCC, 및/또는 ADCP는 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 방법은 생체내에서 ADCC를 야기하고, SIRP 항체는 ADCC를 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 방법은 생체내에서 ADCP를 야기하고, SIRP 항체는 ADCP를 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 방법은 생체내에서 ADCC 및/또는 ADCP를 야기하고, SIRP 항체는 ADCC 및/또는 ADCP를 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 방법은 생체내에서 세포 고갈을 야기하고, SIRP 항체는 ADCC 또는 ADCP를 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPα-발현 골수 세포의 세포 고갈(예를 들어, ADCC 및/또는 ADCP)을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPβ1-발현 골수 세포의 세포 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPα-발현 골수 세포 및 SIRPβ1-발현 골수 세포의 세포 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPα-발현 단핵구의 세포 고갈(예를 들어, ADCC 및/또는 ADCP)을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPβ1-발현 단핵구의 세포 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPα-발현 단핵구 및 SIRPβ1-발현 단핵구의 세포 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPα-발현 호중구의 세포 고갈(예를 들어, ADCC 및/또는 ADCP)을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPβ1-발현 호중구의 세포 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPα-발현 호중구 및 SIRPβ1-발현 호중구의 세포 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPα-발현 호산구의 세포 고갈(예를 들어, ADCC 및/또는 ADCP)을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPβ1-발현 호산구의 세포 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPα-발현 호산구 및 SIRPβ1-발현 호산구의 세포 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPα-발현 호염기구의 세포 고갈(예를 들어, ADCC 및/또는 ADCP)을 유도한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 세포가 SIRPα를 발현하지 않거나, 예를 들어, 활성화될 때(예를 들어, 활성화된 림프구)와 같은 특정 생리학적 조건 하에서만 SIRPα를 발현하는 세포의 항체-매개 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 세포가 SIRPβ1을 발현하지 않거나, 특정 생리학적 조건 하에서만 SIRPβ1을 발현하는 세포의 항체-매개 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPα-발현 골수 전구 세포의 세포 고갈(예를 들어, ADCC 및/또는 ADCP)을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPβ1-발현 골수 전구 세포의 세포 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPα-발현 골수 전구 세포 및 SIRPβ1-발현 골수 전구 세포의 세포 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPα-발현 대식세포의 세포 고갈(예를 들어, ADCC 및/또는 ADCP)을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPβ1-발현 대식세포의 세포 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPα-발현 대식세포 및 SIRPβ1-발현 대식세포의 세포 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPα-발현 수지상 세포의 세포 고갈(예를 들어, ADCC 및/또는 ADCP)을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPβ1-발현 수지상 세포의 세포 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPα-발현 수지상 세포 및 SIRPβ1-발현 수지상 세포의 세포 고갈을 유도한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 SIRP 항체는 생체내에서 SIRPα-발현 비만 세포의 세포 고갈(예를 들어, ADCC 및/또는 ADCP)을 유도한다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 만큼 증가된다.
B. 치료용 SIRP 항체
상기 섹션 IA에서 논의된 바와 같이, SIRPα 변이형을 포함하여 SIRPα 및/또는 SIRPβ1을 인식하고 이에 결합하는 항체가 본원에 제공된다. 본원에 개시된 항체는 대상체에서 치료용으로 사용될 수 있다.
따라서, 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 개시의 SIRP 항체, 또는 이의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물 대상체이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 대상체는 인간 대상체이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 대상체는 비-인간 영장류, 예를 들어, 사이노몰구스 원숭이이다.
i. 질병/병태의 치료
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 SIRP 항체는 대상체에서 질환 또는 병태의 치료를 위해 대상체에서 세포 개체군을 고갈시키는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 치료용 SIRP 항체는 병리학의 일부로서 특정 세포, 예를 들어, SIRPα 및/또는 SIRPβ1-발현 세포(예를 들어, 골수 세포)의 과활성화 또는 과증식을 수반하는 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용하다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 항체 또는 약학 조성물은, 예를 들어, ADCC 및/또는 ADCP에 의해 대상체에서 세포 개체군을 고갈시키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 세포는 과활성화되거나 과증식성이다. 일부 실시양태에서, 세포는 SIRPα 및/또는 SIRPβ1-발현 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 SIRPγ를 발현하지 않는다. 일부 실시양태에서, SIRPα 및/또는 SIRPβ1-발현 세포는 골수 세포 또는 골수 전구 세포이다. 일부 실시양태에서, SIRPα 및/또는 SIRPβ1-발현 골수 세포는 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 비만 세포, 호산구, 호염기구, 및 호중구로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세포는 조직 상주 세포이다. 다른 실시양태에서, 세포는 순환 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포 고갈은 항체 용량-의존적이다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 항체 또는 약학 조성물은 대상체에서 SIRPα 및/또는 SIRPβ1-발현 세포 개체군을 고갈시키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, SIRPα 및/또는 SIRPβ1-발현 세포는 골수 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, SIRPα 및/또는 SIRPβ1-발현 세포는 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 비만 세포, 호산구, 호염기구, 호중구 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 골수 세포(골수 전구 세포 포함), 또는 다른 SIRPα-발현 또는 SIRPβ1-발현 세포의 과활성화 및/또는 과증식을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 림프구와 같은 추가 세포 유형의 과활성화 및/또는 과증식을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 포함한다. 일부 실시양태에서, CRS는 의인성 면역 활성화와 관련이 있고, 예를 들어, 악성 종양의 치료를 위한 체크포인트 억제제와 관련이 있거나, T 세포 요법과 관련이 있거나, T 세포 요법, 예컨대, 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 요법 또는 TCR T 세포 요법과 관련이 있거나, T 세포 활성화 이중특이적 단클론성 항체 요법과 관련이 있거나, NK 세포 활성화 이중특이적 단클론성 항체 요법과 관련이 있다. 다른 실시양태에서, CRS는 바이러스 감염, 예를 들어, COVID-19와 같은 감염과 관련이 있다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 과립구의 비정상적인 활성 및/또는 증식을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 과립구는 호중구, 호산구, 또는 비만 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료용 SIRP 항체는 호중구의 비정상적 활성 및/또는 증식을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 호중구 피부병, 건선성 관절염, 전신 농포성 건선, 괴저 농피증, 스위트 증후군, 각막하 농포성 피부병, 호중구성 에크린 한선염, 장 관련 피부염-관절염 증후군(BADAS), 류마티스성 호중구성 피부염, 또는 베체트병을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료용 SIRP 항체는 호산구의 비정상적 활성 및/또는 증식을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 급성 호산구성 폐렴, 만성 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 장염, 호산구성 대장염, 호산구성 심근병증/뢰플러 심내막염, 뢰플러 증후군 또는 호산구 증가증/글라이히 증후군을 동반한 삽화성 혈관부종을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료용 SIRP 항체는 비만 세포의 비정상적 활성 및/또는 증식을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 피부 비만세포증, 비만세포성 소장결장염, 전신 비만세포증, 비만 세포 활성화 증후군, 유전성 알파 트립타제혈증 증후군, 또는 만성 두드러기를 포함한다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 자가면역 장애를 포함한다. 일부 실시양태에서, 자가면역 장애는 자가반응성 T 및 B 세포의 활성화를 야기하는 이차 림프 조직의 배 중심에서 발생하는 항원 제시 세포(예를 들어, 수지상 세포)에 의한 자가 항원의 제시를 수반하며, 이 중 후자는 사이토카인 방출 및 때때로 IgG-유도된 식균작용을 매개하는 자기항체를 생산한다. 이러한 항원 제시 수지상 세포 및 자가반응성 림프구를 표적화하고 고갈시킴으로써, 본원에 기재된 항체는 자가-항원 제시의 이러한 과정을 중단시킴으로써 이러한 질환을 치료할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 치료용 SIRP 항체는 자가면역 용혈성 빈혈, 면역/특발성 혈소판 감소성 자반병, 치사성 수포성 표피박리증, 낙엽성 천포창, 심상성 천포창, 항-사구체 기저막 질환(굿파스처 증후군), 항인지질 증후군, 파국성 항인지질 증후군, 및 항체-매개 거부(AMR)와 같은 자가항체와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용하다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 치료용 SIRP 항체는 혈액 악성종양을 치료하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 소아 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 또는 만성 호중구성 백혈병을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 치료용 SIRP 항체는 사이토카인 방출 증후군(CRS), 전신 비만세포증, 고호산구성 증후군(일차, 이차 및 특발성 포함), 고 IgE 증후군, 전신 염증 반응 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군, 자가면역 호중구 감소증, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 소아 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, T 세포 요법과 관련된 속발성 혈구세포성 림프조직구증가증(sHLH) 또는 사이토카인 방출 증후군(CRS), 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 요법과 관련된 sHLH 또는 CRS, T 세포 수용체 T 세포 요법(TCR-T), T 세포 활성화 이중특이성 단일클론항체 요법과 관련된 sHLH 또는 CRS, 자가면역 용혈성 빈혈, 면역/특발성 혈소판 감소증 자반병, 치사성 수포성 표피박리증, 낙엽성 천포창, 심상성 천포창, 항-사구체 기저막 질환(굿파스처 증후군), 항인지질 증후군, 파국성 항인지질 증후군, 항체-매개 거부(AMR), 급성 호산구성 폐렴, 만성 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 장염, 호산구성 대장염, 피부 비만세포증, 비만세포성 소장결장염, 비만 세포 활성화 증후군, 호산구성 심근병증/뢰플러 심내막염, 관상 동맥 질환(CAD)/말초 동맥 질환(PAD), 골수섬유증, 뢰플러 증후군, 만성 호중구성 백혈병, 호산구 증가증/글리히 증후군을 동반한 삽화성 혈관부종, 유전성 알파 트립타제혈증 증후군, 및 만성 두드러기로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용하다.
C. 약학 조성물
본 개시는 또한 본원에 개시된 SIRP 항체 중 어느 하나, 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 멸균된다. 약학 조성물은 이들의 의도된 투여 경로와 상용 가능하도록 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 약학 조성물은 인간 대상체에 투여하기에 적합하다.
D. 조합 요법
본원에 제공된 치료용 SIRP 항체 중 어느 하나의 투여는 IIC에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태에 대한 임의의 다른 공지된 약물 또는 치료와 조합하여 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 골수 세포, 다른 SIRPα 및/또는 SIRPβ1-발현 세포, 또는 림프구의 과활성화 및/또는 과증식과 관련이 있다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 IgG-매개 식균작용과 관련이 있거나, 질환 또는 병태는 IgG-매개 사이토카인 방출과 관련이 있다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 자가면역 질환 또는 병태이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 신생물 장애 또는 악성종양을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 치료되는 질환 또는 병태는 HLH 또는 CRS와 같은 과염증 증후군이며, 여기서 치료용 SIRP 항체는 코르티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손)와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료용 SIRP 항체는 바이러스 감염의 치료를 위한 적절한 항바이러스제와 조합하여, 또는 박테리아 감염의 치료를 위한 적절한 항생제 요법과 조합하여 감염으로 인해 발생하는 CRS를 치료하기 위해 제공된다. 단지 예로서, 본 개시의 치료용 항체는 항바이러스 요법, 예를 들어, COVID-19, SARS(SARS-CoV), MERS, 에볼라, 또는 엡스타인 바 바이러스에 대한 항바이러스 요법과 조합하여 투여될 수 있거나, 항생제 요법, 예를 들어, 패혈증 치료를 위한 항생제 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, SIRP 항체는 감염에 대한 표준 요법과 조합하여 투여된다.
일부 실시양태에서, 악성종양에 기인하여 발생하는 CRS 또는 sHLH를 치료하기 위해 본원에 제공된 치료용 SIRP 항체는 종양학적 적응증의 적절한 화학요법 또는 악성종양-관련 치료와 조합하여 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료용 SIRP 항체는 자가면역 장애, 예컨대, 전신 홍반 루푸스 또는 류마티스 관절염을 포함하는 류마티스 장애로 인해 발생하는 CRS 또는 sHLH를 치료하기 위해 이러한 장애의 적절한 치료와 조합된다. 예시적인 적절한 치료는 코르티코스테로이드를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
E. 치료용 SIRP 항체의 투여
본원에 기재된 치료용 SIRP 항체의 생체내 투여는 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 경구, 경피, 복강내, 안와내, 척수강내, 심실내, 비강내, 경점막, 이식을 통해, 또는 흡입을 통해 수행될 수 있다. 정맥내 투여는 주사 또는 주입을 통해 수행될 수 있다. 치료용 SIRP 항체의 투여는 적합하거나 개선된 내약성, 수송, 전달 등을 제공하기 위해 임의의 적합한 부형제, 담체, 또는 다른 작용제와 함께 수행될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 투여 경로는 피하이다. 예시적인 실시양태에서, 투여 경로는 정맥내이다.
F. 진단용 항체
본원에 제공된 항체는 또한 진단 목적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 진단용 항체는 SIRPα 및/또는 SIRPβ1 매개 장애의 존재를 검출하기 위해, 또는 투여 전에 대상체에서 SIRPα 및/또는 SIRPβ1 수준을 검출하기 위해(예를 들어, 동반 진단으로서) 사용될 수 있다.
III. 키트 및 제조 물품
본 개시는 또한 본원에 개시된 항체 중 어느 하나, 또는 본원에 개시된 임의의 약학 조성물을 포함하는 키트 또는 제조 물품을 제공한다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 임의의 방법을 수행하기 위한 지침 자료를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 항체 및/또는 약학 조성물을 담기 위한 멸균 용기 또는 바이알을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 항체 및/또는 약학 조성물을 투여하기 위한 멸균 전달 장치를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제조 물품은 본 개시의 임의의 약학 조성물을 포함한다.
실시예
실시예 1: 항-인간 SIRPα 및 SIRPβ1 항체의 확인을 위한 하이브리도마 라이브러리 스크린
항-인간 SIRP 단클론성 항체(본 실시예에서 SIRP 항체로 상호교환적으로 지칭됨)를 면역화의 다양한 설치류 모델로부터 확인하였다. 설치류 균주를 인간 SIRPα(hSIRPα)의 세포외 도메인으로 면역화시켰다. 표준 기법을 이용하여, 면역화된 동물의 비장세포로부터 하이브리도마 라이브러리(6개 라이브러리)를 생성하였다. 항-hSIRPα 항체-생산 클론을 개별 클론의 상청액에서 인큐베이션된 hSIRPα-발현 세포의 유세포 분석에 의해 확인하였다. 17개의 개별 클론이 확인되었다(항체 2, 5, 6, 및 16-19). 항체 2, 5 및 6은 인간 가변 영역 및 래트 IgG2b Fc 도메인을 가졌다. 항체 16-18은 인간 가변 영역 및 마우스 IgG2a Fc 도메인을 가졌다. 항체 19는 인간 가변 영역 및 마우스 IgG1 Fc 도메인을 가졌다.
실시예 2: SIRPα, SIRPβ1, 및 SIRPγ 단백질에 대한 SIRP 항체의 결합
실시예 1의 선택된 하이브리도마 상청액을 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 인간 SIRPα V1 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPα에 대한 결합에 대해 추가로 시험하였다. 간략하게, 1 μg/mL의 SIRPα의 세포외 도메인을 고단백질-결합 플레이트 상에 코팅하고 차단하였다. 상청액을 1:5로 희석하고 코팅된 플레이트에 첨가하였다. 항체를 항-래트 또는 항-마우스 IgG 항체 및 화학발광 기질에 의해 검출하였다. 도 1a는 선택된 SIRP의 결합 결과를 보여주고, 데이터는 화학발광을 검출할 수 있는 플레이트-리더에 의해 판독된 상대 발광 단위를 나타낸다.
실시예 1의 선택된 하이브리도마 상청액을 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 인간 SIRPα V1, SIRPβ1, 및 SIRPγ에 대한 결합에 대해 추가로 시험하였다. 간략하게, 2 μg/mL의 각각의 SIRP의 세포외 도메인을 고단백질-결합 플레이트 상에 코팅하고 차단하였다. 상청액을 코팅된 플레이트에 희석하지 않고 첨가하였다. 항체를 항-래트 또는 항-마우스 IgG 항체 및 화학발광 기질에 의해 검출하였다. 도 1b는 3개의 인간 SIRP 단백질의 세포외 도메인에 대한 선택된 SIRP 항체의 결합 결과를 보여준다. 데이터는 화학발광을 검출할 수 있는 플레이트-리더에 의해 판독된 상대 발광 단위를 나타낸다.
도 2a는 ELISA에 의한 인간 SIRPα V1 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPα에 대한 항체 5 및 6의 결합 곡선을 보여준다. 선택된 SIRP 항체를 하이브리도마 상청액으로부터 단백질 G에 의해 정제하고 ELISA를 통한 적정으로 분석하였다. 간략하게, 1 μg/mL의 SIRPα의 세포외 도메인을 고단백질-결합 플레이트 상에 코팅하고 차단하였다. 정제된 항체를 코팅된 플레이트에 적정으로 첨가하였다. 항체를 항-래트 IgG 항체 및 화학발광 기질에 의해 검출하였다.
도 2b-2e는 ELISA에 의한 인간 SIRPα V1, 인간 SIRPβ1, 인간 SIRPγ, 사이노몰구스 원숭이 SIRPα, 사이노몰구스 원숭이 SIRPβ1, 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPγ에 대한 SIRP 항체의 결합 곡선을 보여준다. 선택된 SIRP 항체를 하이브리도마 상청액으로부터 단백질 G에 의해 정제하고 ELISA를 통한 적정으로 분석하였다. 간략하게, 2 μg/mL의 각각의 SIRP의 세포외 도메인을 고단백질-결합 플레이트 상에 코팅하고 차단하였다. 정제된 항체를 코팅된 플레이트에 적정으로 첨가하였다. 항체를 항-래트 IgG 또는 항-마우스 IgG 항체 및 화학발광 기질에 의해 검출하였다.
도 3a는 ELISA에 의한 인간 SIRPα V1 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPα에 대한 인간 Fc를 갖는 SIRP 항체의 결합 곡선을 보여준다. 실시예 2로부터의 SIRP 항체를 완전히 인간화시켰다. DNA를 7 일 동안 CHO 세포에 일시적으로 형질감염시켰다. 항체를 세포 상청액으로부터 단백질 A에 의해 정제하고, 검출 항체로서 항-인간 IgG 항체를 사용하여 도 2a에 대해 앞서 기재된 바와 같이 ELISA를 통한 적정으로 분석하였다. 결과는 이소형 대조군, 무관한 CDR을 갖는 비관련 인간 IgG1 항체와 비교하여 제시하였다.
도 3b-3c는 도 2b-2e에 대해 앞서 기재된 바와 같은 ELISA에 의한 인간 SIRPα V1, 인간 SIRPβ1, 인간 SIRPγ, 사이노몰구스 원숭이 SIRPα, 사이노몰구스 원숭이 SIRPβ1, 및 사이노몰구스 원숭이 SIRPγ에 대한 인간 Fc를 갖는 선택된 SIRP 항체의 결합 곡선을 보여준다.
항체 2, 6, 22, 및 27을 2개의 hSIRPα 변이형(V1 및 V2), 및 사이노몰구스 원숭이(본원에서 "Cyno"로 지칭됨) SIRPα에 대한 이들의 친화성에 대해 시험하였다. 항체 2, 6, 22, 및 27의 조성은 표 10 및 11에 제시되어 있다. 이러한 SIRPα 항체의 친화성을 표면 플라즈몬 공명을 사용하여 결정하였다. SIRPα 항체를 칩 상으로 흐르게 하고 칩의 표면에 공유적으로 커플링된 항-인간 IgG에 의해 포획하였다. hSIRPα의 세포외 결합 도메인의 3점 적정을 제조사의 권장 프로토콜에 따라 수행하였다. 얻어진 동역학 데이터를 1:1 결합 모델을 사용하여 전체적으로 분석하고 핏팅하고, 계산된 친화성을 하기 표 13 및 표 14에 제시하였다. 표는 BIACORE에 의해 검정된 바와 같은, 모노머 인간 SIRPα 및 모노머 사이노몰구스 원숭이 SIRPα에 대한 선택된 항체의 결합의 KD(친화성)를 보여준다.
표 13: 인간 SIRPα V1 및 Cyno SIRPα에 대한 래트 Fc를 갖는 SIRP 항체의 친화성
표 14 - 인간 SIRPα V1 및 Cyno SIRPα에 대한 인간 Fc를 갖는 SIRP 항체의 친화성
SIRP 항체를 생물층 간섭계(BLI) Octet 시스템(Pall ForteBio)을 사용하여 인간 SIRPα, SIRPβ1, 및 SIRPγ에 대한 이들의 친화성에 대해 시험하였다. 이러한 항체의 조성은 표 10 및 11에 제시되어 있다. 래트 또는 마우스 Fc를 갖는 각각의 SIRP 항체를 항-마우스 IgG 포획(AMC)에 의해 바이오센서 팁에 고정시켰다. 세 가지 농도(100 nM, 33.3 nM, 11.1 nM)의 SIRP-His 모노머 단백질을 바이오센서에 노출시켜 SIRP-His 단백질에 결합하는 SIRP 항체의 온-레이트 동역학을 측정하였다. 이어서, 바이오센서를 세척 완충제에 노출시켜 오프-레이트 동역학을 측정하였다. 얻어진 동역학 데이터를 각각의 SIRP-His 단백질 농도에서 개별적으로 핏팅된 kon 및 kdis를 갖는 1:1 결합 모델을 사용하여 분석하고 핏팅하였다. KD 친화성을 SIRP-His의 각 농도에서 kon에 대한 kdis의 비율로 계산하고 평균냈다. 각 항체에 대한 이러한 평균 KD 친화성은 하기 표 15에 제시되어 있다. 표는 ForteBio Octet에 의해 검정된 바와 같은, 모노머 인간 SIRPα, SIRPβ1, 및 SIRPγ에 대한 선택된 항체의 결합의 KD를 보여준다.
표 15: 인간 SIRPα V1, SIRPβ1, 및 SIRPγ에 대한 래트 또는 마우스 Fc를 갖는 SIRP 항체의 친화성
실시예 3: 유세포 분석을 통한 시험관내에서 세포에 대한 SIRP 항체의 결합
선택된 항체 및 이소형 대조군을 인간 단핵구, 호중구, 및 림프구, 및 혈소판에 대한 결합에 대해 시험하였다. 이소형 대조군은 도 3a와 동일한 관련 없는 CDR을 갖지만 증가된 FcγR 결합에 대한 일부 SIRP 항체와 동일한 아미노산 치환을 Fc 영역에서 함유하였다(표 11 참조). 도 4a-4b는 인간 전혈에서 단핵구, 호중구, CD4+ T 림프구, CD8+ T 림프구, 및 B 림프구에 대한 SIRP 항체로 수행된 결합 연구의 결과를 보여준다. 도 4c는 혈소판-풍부 혈장에서 인간 혈소판에 대한 SIRP 항체로 수행된 결합 연구의 결과를 보여준다. 형광 염료-접합된 SIRP 항체의 적정을 전혈 또는 혈소판-풍부 혈장과 함께 인큐베이션하였다. 유세포 분석을 통해 단핵구, 호중구, 및 혈소판에서 양성 신호가 검출되었지만; 이소형 대조군은 또한 혈소판에 대해 필적하는 양성 신호를 나타내어, 인간 혈소판에 대한 SIRP 항체의 관찰된 결합이 Fc/FcgR 상호작용을 통해 발생함을 시사하였다. 단핵구는 SSClow/CD14+ 개체군으로 확인되었다. 호중구는 SSChigh/CD16+ 개체군으로 확인되었다. CD4+ T 세포는 SSClow/CD14-/CD4+ 개체군으로 확인되었다. CD8+ T 세포는 SSClow/CD3+/CD8+ 개체군으로 확인되었다. B 세포는 SSClow/CD3-/CD20+ 개체군으로 확인되었다. 혈소판은 SSClow/CD41+ 개체군으로 확인되었다. 그래프는 각 개체군의 중간 형광 강도(MFI)를 도시한 것이다. 선택된 항체 및 이소형 대조군을 사이노몰구스 원숭이 단핵구, 과립구, 및 림프구, 및 혈소판에 대한 결합에 대해 시험하였다. 이소형 대조군은 도 3a와 동일한 관련 없는 CDR을 갖지만 증가된 FcγR 결합에 대한 일부 SIRP 항체와 동일한 아미노산 치환을 Fc 영역에서 함유하였다(표 11 참조). 도 4d-4e는 사이노몰구스 원숭이 전혈에서 단핵구, 과립구, 및 B 림프구에 대한 SIRP 항체로 수행된 결합 연구의 결과를 보여준다. 도 4f는 혈소판-풍부 혈장에서 사이노몰구스 원숭이 혈소판에 대한 SIRP 항체로 수행된 결합 연구의 결과를 보여준다. 형광 염료-접합된 SIRP 항체의 적정을 전혈 또는 혈소판-풍부 혈장과 함께 인큐베이션하였다. 유세포 분석을 통해 단핵구, 과립구, T 세포, 및 혈소판에서 양성 신호가 검출되었지만; 이소형 대조군은 또한 혈소판에 대해 필적하는 양성 신호를 나타내어, 사이노몰구스 혈소판에 대한 SIRP 항체의 관찰된 결합이 Fc/FcgR 상호작용을 통해 발생함을 시사하였다. 사이노몰구스 원숭이 세포 개체군은 사이노몰구스 원숭이 과립구가 높은 측면 산란(SSC) SSChigh로만 확인된 것을 제외하고는 인간 세포와 동일한 방식으로 확인되었다. 그래프는 각 개체군의 중간 형광 강도(MFI)를 도시한 것이다.
선택된 항체를 유세포 분석을 통해 안정적으로 형질감염된 인간 SIRPα, SIRPβ1(DAP12로 공동-형질감염됨), 또는 SIRPγ 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에 대한 결합에 대해 시험하였다. SIRP 항체의 적정을 세포에 첨가하고 형광 표지된 이차 항체를 사용하여 검출하였다. 그래프는 각 농도의 중간 형광 강도(MFI)를 도시한 것이다. 도 4g-4h는 항-래트 또는 항-마우스 IgG 항체를 사용하여 검출된 인간 SIRPα, SIRPβ, 또는 SIRPγ-발현 CHO 세포에 대한 SIRP 항체의 결합 곡선을 보여준다. 도 4i는 항-인간 IgG 항체를 사용하여 검출된 인간 SIRPα, SIRPβ, 또는 SIRPγ-발현 CHO 세포에 대한 선택된 SIRP 항체의 결합 곡선을 보여준다.
실시예 4: ADCC에 대한 SIRP 항체의 효과
일차 인간 및 사이노몰구스 원숭이 단핵구 및 휴지기 T 림프구(인간)에 대한 선택된 SIRP 항체 및 이소형 대조군에 의해 유도된 ADCC를 평가하였다. SIRP 발현-인간 및 사이노몰구스 원숭이 일차 단핵구 또는 인간 휴지기 T 림프구(표적) 세포를 세포내 CellTracker™ Green으로 염색하고, 세척하고, 다양한 농도의 SIRP 항체 또는 이소형 대조군 항체에 노출시켰다. 이소형 대조군은 도 3a의 이소형 대조와 동일한 관련 없는 CDR을 가졌지만, 증가된 FcγR 결합에 대해 SIRP 항체와 동일한 아미노산 치환을 Fc 영역에서 함유하였다(표 11 참조). 표적 세포를 인간 NK(이펙터) 세포와 함께 2:1의 이펙터-세포 대 표적-세포 비로 37℃에서 4 시간 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 Zombie Violet 염료로 염색하고 유세포 분석을 통해 분석하였다. 도 5a-5c의 그래프는 CellTracker™ Green에 대해 양성인 총 세포에 대한 Zombie Violet 염료에 대해 양성인 세포의 퍼센트(% ADCC)를 도시한 것이다. 도 5a는 본 개시의 선택된 항체에 의해 유도된 인간 및 Cyno 단핵구의 ADCC를 보여준다. 도 5b는 선택된 SIRP 항체에 의해 유도된 인간 CD4+ T 세포의 ADCC가 거의 또는 전혀 없음을 보여준다. 도 5c는 선택된 SIRP 항체에 의해 유도된 인간 CD8+ T 세포의 ADCC가 거의 또는 전혀 없음을 보여준다. ADCC 효과는 항체-용량 의존적이다.
실시예 5: ADCP에 대한 SIRP 항체의 효과
도 6은 표적 세포에 결합되어 있는 선택된 SIRP 항체에 의한 FcγRIIa의 결합 및 활성화를 측정하는 대리 ADCP 생물검정의 결과를 도시한 것이다. 간략하게, SIRP 발현-인간 및 사이노몰구스 원숭이 일차 단핵구(표적) 세포를 다양한 농도의 SIRP 항체 또는 이소형 대조군에 노출시켰다. 이소형 대조군은 도 3a과 동일한 관련 없는 CDR을 가졌지만, 증가된 FcγR 결합에 대해 SIRP 항체와 동일한 아미노산 치환을 Fc 영역에서 함유하였다(표 11 참조). 옵소닌화된 세포를 Promega의 FcγRIIa-H Jurkat(이펙터) 세포와 함께 2:1의 이펙터-세포 대 표적-세포 비율로 37℃에서 6 시간 동안 인큐베이션하였다. Bio-GloTM 루시페라제 검정 시약을 첨가하고, 플레이트 리더로 상대 발광성을 측정하였다.
실시예 6: SIRPα로의 결합에 대한 CD47과의 SIRP 항체 경쟁의 결정
ELISA 분석을 수행하여 본 개시의 SIRP 항체가 hSIRPα에 대한 결합에 대해 CD47-Fc와 경쟁하는지, 및 임의의 SIRPα 항체가 CD47-Fc를 hSIRPα에 대한 결합으로부터 대체할 수 있는지를 평가하였다. 경쟁 실험을 수행하기 위해, SIRPα의 세포외 결합 도메인을 384-웰 플레이트 상에 코팅하고 밤새 인큐베이션하였다. 다음으로, 차단 용액을 첨가하였다. 다음으로, 10 μg/mL 농도의 SIRP 항체 및 대조군을 플레이트 상에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 2.5 μg/mL 농도의 비오티닐화된 CD47-Fc를 첨가하고 1 시간 동안 평형화시켰다. 그 다음, 세척 후, 스트렙타비딘-HRP를 첨가하고, 플레이트를 다시 세척한 후, 표준 프로토콜에 따라 기질을 사용하여 현상하였다. 이어서, 플레이트를 플레이트 리더에서 판독하여 발광성을 평가하였다. 비-SIRPα-결합 인간 IgG4 단클론성 항체를 음성 결합 대조군으로서 사용하였다. 비-비오티닐화된 CD47-Fc를 양성 대조군으로 사용하였다. 항체 6을 시험하였고, 데이터는 도 7에 제시되어 있다. 항체 6은 이소형 대조군과 비교하여 CD47-Fc 신호의 감쇠를 나타내지 않았는데, 이는 항체 6이 SIRPα에 대한 결합에 대하여 CD47와 경쟁하지 않는다는 것을 시사한다.
SIRP 항체를 생물층 간섭계(BLI) Octet 시스템(Pall ForteBio)을 사용하여 SIRPα-CD47 결합을 간섭하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 스트렙타비딘(SA) 바이오센서를 비오티닐화된 재조합 CD47-His로 코팅하였다. Fc 영역에 접합된 인간 SIRPα를 시험하여 바이오센서 상에 고정된 CD47에 결합하는 이의 능력을 결정하고 회합 동안 반응 값을 생성하였다. SIRPα-CD47 결합의 억제를 시험하기 위해, 선택된 SIRP 항체(200 nM)를 각각 10-배 몰 과량으로 SIRPα 단백질(20 nM)과 함께 사전-인큐베이션한 다음, 바이오센서에 고정된 CD47-His-비오틴에 대한 SIRPα의 결합을 차단하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 표 16은 CD47에 대한 단독의 SIRPα의 결합에 대해 반응 백분율로서 측정되고 비교된 각각의 항체-SIRPα 복합체에 대한 회합 동안 계산된 총 반응 값을 보여준다. 100% 이상의 반응은 SIRPα에 대한 항체의 결합이 CD47에 대한 SIRPα의 결합을 막지 않는다는 것을 나타낸다. 100% 미만의 반응은 항체가 CD47에 대한 SIRPα의 결합을 차단하거나 부분적으로 차단한다는 것을 나타낸다.
표 16: SIRPα-CD47 상호작용을 차단하는 SIRP 항체의 평가
SEQUENCE LISTING
<110> ELECTRA THERAPEUTICS, INC.
<120> SIRP ALPHA AND SIRP BETA 1 ANTIBODIES AND USES THEREOF
<130> ELTH-002/00WO 336159-2005
<140> PCT/US2021/031541
<141> 2021-05-10
<150> US 63/022,309
<151> 2020-05-08
<160> 180
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 504
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Leu Leu Leu Ala Ala Ser Cys Ala Trp Ser Gly Val Ala Gly Glu Glu
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Leu Leu Leu Ala Ala Ser Cys Ala Trp Ser Gly Val Ala Gly Glu Glu
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<220>
<223> IgG1 Fc domain
<220>
<221> SITE
<222> (98)..(98)
<223> Xaa is Val or Ala
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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
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Gly Thr Asn
1
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<223> IgG1 Fc domain
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325 330
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> IgG1 Fc domain
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
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<223> IgG1 Fc domain
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
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Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Glu Ser Val Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Ser Phe Asp Tyr Trp
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Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
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<223> VH sequence
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ile Ser Ser Gly Ser Gly Ala Asn Thr Tyr Asn Ala Asp Ser Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Arg Phe Phe Asp Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ala
100 105 110
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Glu Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Lys Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val His Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
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Ser Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Val His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Asp Pro Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Gly Ile Thr Arg Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Cys Cys Met Gln Ala
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tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
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tcctgtgcag cctctggatt caccttaagt agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaatt agtagtggta gtggtgctaa cacatataac 180
gcagactccc tgaagggccg gttcaccatc tccagggaca attccaagaa cacgctgttt 240
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caggtccagc ttcagcagtc tggggctgaa ctggcaaagc ctggggcctc agtgaagatg 60
tcctgcaagg cttctggcta cacctttact agctactgga tgcactgggt aaaacagagg 120
cctggacagg gtctggaatg gattggatac attgatccta gcactggtta tactttccac 180
aatcagaagt tcaaggacaa ggccacattg actgcagaca aatcctccac cacagcctac 240
atgcaactga gaagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagaagggac 300
tacggtagta gcttctatgc tatggactac tggggtcacg gaacctcaat caccgtctcc 360
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gcagagactg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa caccctgtac 240
ctgcaaatga gcagtctgaa gtctgaggac acagccatgt attactgcgt aagacatggt 300
taccacgagt acttcgatgt ctggggcgca gggaccacgg tcaccgtctc ctca 354
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caggtccagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaggata 60
tcctgcaagg cttctggcta caccttcaca agctactata tacactgggt gaagcagagg 120
cctggacagg gacttgagtg gattggatgg atttatcctg gaaatgttca tactcagtac 180
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atgcagctca gcagcctgac ctctgaagac tctgcggtct atttctgttc aagaggcggg 300
actaactctt ggtttgctta ctggggccaa gggactctgg tcactgtctc tgca 354
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<223> VH sequence
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caggttcaac tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctggggcttc agtgacgctg 60
tcctgcaagg cttcgggcta cacatttact gactatgaaa tgcactgggt gaagcagaca 120
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aatcagaagt tcaagggcaa ggccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240
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gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
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tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240
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<400> 164
000
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<212> DNA
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<220>
<223> VL sequence
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gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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aggttcagcg gcaatggttc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attcgtggac gttcggccaa 300
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cctgccagat tctcaggctc cctgattgga gacaaggctg ccctcaccat cacaggggca 240
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gacattgtga tgtcacagtc tccatcctcc ctagctgtgt cagttggaga gaaggttact 60
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tacctgcaga agccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180
tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240
agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaagtac acatgttcca 300
ttcacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaa 336
<210> 179
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL sequence
<400> 179
agtattgtga tgacccagac tcccaaattc ctgcttgtat cagcaggaga cagggttacc 60
ataacctgca aggccagtca gagtgtgagt aatgatgtag cttggtacca acagaagcca 120
gggcagtctc ctaaactgct gatatactat gcatccaatc gctacactgg agtccctgat 180
cgcttcactg gcagtggata tgggacggat ttcactttca ccatcagcac tgtgcaggct 240
gaagacctgg cagtttattt ctgtcagcag gattatagct ctccgtggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa a 321
<210> 180
<211> 503
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 180
Met Glu Pro Ala Gly Pro Ala Pro Gly Arg Leu Gly Pro Leu Leu Cys
1 5 10 15
Leu Leu Leu Ala Ala Ser Cys Ala Trp Ser Gly Val Ala Gly Glu Glu
20 25 30
Glu Leu Gln Val Ile Gln Pro Asp Lys Ser Val Leu Val Ala Ala Gly
35 40 45
Glu Thr Ala Thr Leu Arg Cys Thr Ala Thr Ser Leu Ile Pro Val Gly
50 55 60
Pro Ile Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Gly Arg Glu Leu Ile Tyr
65 70 75 80
Asn Gln Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser Asp Leu
85 90 95
Thr Lys Arg Asn Asn Met Asp Phe Ser Ile Arg Ile Gly Asn Ile Thr
100 105 110
Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys Gly Ser
115 120 125
Pro Asp Val Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser Val Arg
130 135 140
Ala Lys Pro Ser Ala Pro Val Val Ser Gly Pro Ala Ala Arg Ala Thr
145 150 155 160
Pro Gln His Thr Val Ser Phe Thr Cys Glu Ser His Gly Phe Ser Pro
165 170 175
Arg Asp Ile Thr Leu Lys Trp Phe Lys Asn Gly Asn Glu Leu Ser Asp
180 185 190
Phe Gln Thr Asn Val Asp Pro Val Gly Glu Ser Val Ser Tyr Ser Ile
195 200 205
His Ser Thr Ala Lys Val Val Leu Thr Arg Glu Asp Val His Ser Gln
210 215 220
Val Ile Cys Glu Val Ala His Val Thr Leu Gln Gly Asp Pro Leu Arg
225 230 235 240
Gly Thr Ala Asn Leu Ser Glu Thr Ile Arg Val Pro Pro Thr Leu Glu
245 250 255
Val Thr Gln Gln Pro Val Arg Ala Glu Asn Gln Val Asn Val Thr Cys
260 265 270
Gln Val Arg Lys Phe Tyr Pro Gln Arg Leu Gln Leu Thr Trp Leu Glu
275 280 285
Asn Gly Asn Val Ser Arg Thr Glu Thr Ala Ser Thr Val Thr Glu Asn
290 295 300
Lys Asp Gly Thr Tyr Asn Trp Met Ser Trp Leu Leu Val Asn Val Ser
305 310 315 320
Ala His Arg Asp Asp Val Lys Leu Thr Cys Gln Val Glu His Asp Gly
325 330 335
Gln Pro Ala Val Ser Lys Ser His Asp Leu Lys Val Ser Ala His Pro
340 345 350
Lys Glu Gln Gly Ser Asn Thr Ala Ala Glu Asn Thr Gly Ser Asn Glu
355 360 365
Arg Asn Ile Tyr Ile Val Val Gly Val Val Cys Thr Leu Leu Val Ala
370 375 380
Leu Leu Met Ala Ala Leu Tyr Leu Val Arg Ile Arg Gln Lys Lys Ala
385 390 395 400
Gln Gly Ser Thr Ser Ser Thr Arg Leu His Glu Pro Glu Lys Asn Ala
405 410 415
Arg Glu Ile Thr Gln Asp Thr Asn Asp Ile Thr Tyr Ala Asp Leu Asn
420 425 430
Leu Pro Lys Gly Lys Lys Pro Ala Pro Gln Ala Ala Glu Pro Asn Asn
435 440 445
His Thr Glu Tyr Ala Ser Ile Gln Thr Ser Pro Gln Pro Ala Ser Glu
450 455 460
Asp Thr Leu Thr Tyr Ala Asp Leu Asp Met Val His Leu Asn Arg Thr
465 470 475 480
Pro Lys Gln Pro Ala Pro Lys Pro Glu Pro Ser Phe Ser Glu Tyr Ala
485 490 495
Ser Val Gln Val Pro Arg Lys
500
Claims (89)
- SIRPα 및 SIRPβ1 중 하나 이상에 특이적인 Fc 함유 항체로서, 세포 상의 SIRPα 및 SIRPβ1 중 하나 이상에 대한 항체의 결합은 세포의 고갈을 유도하는 것인 Fc 함유 항체.
- SIRPα 및 SIRPβ1 중 하나 이상에 특이적이고, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체로서,
중쇄 가변 영역은
i. 서열번호(SEQ ID NO) 55, 57-58 및 66-69로 이루어진 군으로부터 선택된 상보성 결정 영역 1(CDR-H1) 서열;
ii. 서열번호 71, 73-74 및 82-85로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H2 서열; 및
iii. 서열번호 87, 90-91 및 100-103으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-H3 서열을 포함하고/포함하거나;
경쇄 가변 영역은
i. 서열번호 6, 9-10, 및 19-22로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR 1(CDR-L1) 서열;
ii. 서열번호 23, 25-26, 32 및 34-35로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-L2 서열; 및
iii. 서열번호 37, 40-41 및 50-53으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR-L3 서열을 포함하는 것인 항체. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 CDR 서열 조합을 포함하는 항체:
a. 서열번호 6, 서열번호 23, 서열번호 37, 서열번호 55, 서열번호 71, 및 서열번호 87;
b. 서열번호 9, 서열번호 25, 서열번호 40, 서열번호 57, 서열번호 73, 및 서열번호 90;
c. 서열번호 10, 서열번호 26, 서열번호 41, 서열번호 58, 서열번호 74, 및 서열번호 91;
d. 서열번호 19, 서열번호 32, 서열번호 50, 서열번호 66, 서열번호 82, 및 서열번호 100;
e. 서열번호 20, 서열번호 34, 서열번호 51, 서열번호 67, 서열번호 83, 및 서열번호 101;
f. 서열번호 21, 서열번호 34, 서열번호 52, 서열번호 68, 서열번호 84, 및 서열번호 102; 및
g. 서열번호 22, 서열번호 35, 서열번호 53, 서열번호 69, 서열번호 85, 및 서열번호 103. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 가변 영역은 서열번호 105, 108-109, 119-122로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 경쇄 가변 영역은 서열번호 124, 127-128, 138-141로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 가변 영역 서열 및 경쇄 가변 영역 서열은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항체:
a. 서열번호 105 및 서열번호 124;
b. 서열번호 108 및 서열번호 127;
c. 서열번호 109 및 서열번호 128;
d. 서열번호 119 및 서열번호 138;
e. 서열번호 120 및 서열번호 139;
f. 서열번호 121 및 서열번호 140; 및
g. 서열번호 122 및 서열번호 141. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 105의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 124의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 108의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 127의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 109의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 128의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 119의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 138의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 120의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 139의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 121의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 140의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 122의 아미노산 서열 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/포함하거나; 항체의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 141의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 도메인을 포함하는 항체.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 Fc 함유 항체이고, 세포 상의 SIRPα 및 SIRPβ1 중 하나 이상에 대한 항체의 결합은 세포의 고갈을 유도하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 고갈은 항체 의존성 세포 식균작용(ADCP)을 수반하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 고갈은 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 수반하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 고갈은 SIRPα 양성 세포의 고갈을 수반하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 고갈은 SIRPβ1 양성 세포의 고갈을 수반하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 고갈은 SIRPα 양성 세포의 고갈 및 SIRPβ1 양성 세포의 고갈을 수반하는 것인 항체.
- 제18항 또는 제20항에 있어서, SIRPα 양성 세포는 골수 세포 또는 골수 전구 세포인 항체.
- 제18항 또는 제20항에 있어서, SIRPα 양성 세포는 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 호염기구, 호산구, 호중구, 및 비만 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항체.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, SIRPβ1 양성 세포는 골수 세포인 항체.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, SIRPβ1 양성 세포는 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 호산구, 호염기구 및 호중구로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항체.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 단클론성 항체인 항체.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 단편인 항체.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 항체인 항체.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 인간화 항체인 항체.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 항체인 항체.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 전장 항체인 항체.
- 제1항 및 제14항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항체.
- 제31항에 있어서, Fc 도메인은 서열번호 3, 서열번호 4 또는 서열번호 16을 포함하는 것인 항체.
- 제31항에 있어서, Fc 도메인은 서열번호 3, 서열번호 4, 또는 서열번호 16에 대한 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 것인 항체.
- 제31항에 있어서, 항체의 Fc 도메인은 인간 IgG1이고, 214, 215, 221, 222, 228, 234, 235, 236, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 247, 250, 252, 254, 256, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 292, 296, 297, 298, 299, 300, 305, 313, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 332, 333, 334, 345, 356, 358, 396, 428, 430, 433, 434, 및 440으로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하고, 여기서 아미노산 잔기의 위치 번호는 EU 넘버링 체계에 따르는 것인 항체.
- 제31항에 있어서, IgG1 Fc는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 항체:
a. 서열번호 11;
b. 서열번호 12, 여기서, X1은 V 또는 A임;
c. 서열번호 13, 여기서, X1은 V 또는 A이고; X2는 G 또는 A이고; X3는 S 또는 D이고; X4는 I 또는 E임;
d. 서열번호 14, 여기서, X1은 V 또는 A임;
e. 서열번호 15, 여기서, X1은 V 또는 A이고; X2는 M 또는 L이고; X3는 N 또는 S임; 및
f. 서열번호 16, 여기서, X1은 K 또는 R이고; X2는 D 또는 E이고; X3는 L 또는 M임. - 제31항에 있어서, IgG4 Fc는 서열번호 17, 18 또는 24의 서열을 포함하고, 여기서 서열번호 24에서 X1은 S 또는 P이고; 서열번호 24에서 X2는 L 또는 E인 항체.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 결합은 CD47과 SIRPα 사이의 상호작용을 방해하지 않는 것인 항체.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 결합은 CD47과 SIRPα 사이의 상호작용을 방해하는 것인 항체.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, SIRPα에 결합하고 SIRPβ1 및 SIRPγ에 대한 결합을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 항체.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, SIRPβ1에 결합하고 SIRPα 및 SIRPγ에 대한 결합을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 항체.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, SIRPα 및 SIRPβ1에 결합하고 SIRPγ에 대한 결합을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 항체.
- 제1항 내지 제39항 및 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 pM, 약 1 nM, 약 5 nM, 약 10 nM, 약 50 nM, 약 100 nM, 약 500 nM, 또는 약 1 μM의 SIRPα에 대한 결합 친화성을 포함하는 항체.
- 제1항 내지 제38항, 제40항 및 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.05 nM, 약 0.1 nM, 약 5 nM, 약 10 nM, 약 50 nM, 약 100 nM, 약 500 nM, 또는 약 1 μM, 또는 약 5 μM의 SIRPβ1에 대한 결합 친화성을 포함하는 항체.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 항체, 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 항체를 인코딩하는 핵산.
- 제45항에 있어서, 서열번호 143, 146-147, 157-160, 162, 165-166, 및 176-179로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열을 포함하는 핵산.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 143의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 경쇄 가변 도메인은 서열번호 162의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되는 것인 핵산.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 146의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 경쇄 가변 도메인은 서열번호 165의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되는 것인 핵산.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 147의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 경쇄 가변 도메인은 서열번호 166의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되는 것인 핵산.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 157의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 경쇄 가변 도메인은 서열번호 176의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되는 것인 핵산.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 158의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 경쇄 가변 도메인은 서열번호 177의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되는 것인 핵산.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 159의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 경쇄 가변 도메인은 서열번호 178의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되는 것인 핵산.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 160의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되고/인코딩되거나; 경쇄 가변 도메인은 서열번호 179의 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 인코딩되는 것인 핵산.
- 제45항 내지 제53항 중 어느 한 항의 핵산을 포함하는 벡터.
- 세포 개체군을 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 항체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 개체군의 고갈을 유도하는 방법.
- 제55항에 있어서, 세포 개체군의 적어도 하나의 서브세트는 SIRPα를 발현하는 것인 방법.
- 제56항에 있어서, SIRPα를 발현하는 세포 개체군은 골수 세포 또는 골수 전구 세포를 포함하는 것인 방법.
- 제55항에 있어서, SIRPα를 발현하는 세포 개체군은 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 호염기구, 호산구, 호중구, 또는 비만 세포를 포함하는 것인 방법.
- 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 개체군의 적어도 하나의 서브세트는 SIRPβ1을 발현하는 것인 방법.
- 제59항에 있어서, SIRPβ1을 발현하는 세포 개체군은 골수 세포 또는 골수 전구 세포를 포함하는 것인 방법.
- 제59항에 있어서, SIRPβ1을 발현하는 세포 개체군은 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 호산구, 호염기구, 호중구 또는 비만 세포를 포함하는 것인 방법.
- 제55항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 개체군의 적어도 하나의 서브세트는 SIRPα 및 SIRPβ1을 발현하는 것인 방법.
- 제55항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 고갈이 유도된 세포 개체군은 SIRPα를 발현하는 제1 세포 개체군 및 SIRPβ1을 발현하는 제2 세포 개체군을 포함하는 것인 방법.
- 제55항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내 방법인 방법.
- 제55항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 생체내 방법인 방법.
- 제55항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 개체군은 조직 상주 세포를 포함하는 것인 방법.
- 제55항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 개체군은 순환 세포를 포함하는 것인 방법.
- 제55항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 고갈은 ADCC를 수반하는 것인 방법.
- 제55항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 고갈은 ADCP를 수반하는 것인 방법.
- 제55항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 고갈은 ADCC 및 ADCP를 수반하는 것인 방법.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 항체 또는 제44항의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
- 제71항에 있어서, 질환 또는 병태는 골수 세포의 과활성화 및/또는 과증식을 특징으로 하고, 항체는 골수 세포의 고갈을 유도하는 것인 방법.
- 제72항에 있어서, 골수 세포는 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 호염기구, 호산구, 호중구, 또는 비만 세포를 포함하는 것인 방법.
- 제73항에 있어서, 골수 세포는 호산구를 포함하고, 질환 또는 병태는 급성 호산구성 폐렴, 만성 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 장염, 호산구성 대장염, 호산구성 심근병증/뢰플러 심내막염, 뢰플러 증후군 또는 호산구 증가증/글라이히 증후군을 동반한 삽화성 혈관부종을 포함하는 것인 방법.
- 제73항에 있어서, 골수 세포는 비만 세포를 포함하고, 질환 또는 병태는 피부 비만세포증, 비만세포성 소장결장염, 전신 비만세포증, 비만 세포 활성화 증후군, 유전성 알파 트립타제혈증 증후군, 또는 만성 두드러기를 포함하는 것인 방법.
- 제73항에 있어서, 골수 세포는 호중구를 포함하고, 질환 또는 병태는 호중구성 피부병, 건선성 관절염, 전신 농포성 건선, 괴저 농피증, 스위트 증후군, 각막하 농포성 피부병, 호중구성 에크린 한선염, 장 관련 피부염-관절염 증후군(BADAS), 류마티스성 호중구성 피부염, 또는 베체트병을 포함하는 것인 방법.
- 제73항에 있어서, 질환 또는 병태는 자가면역 장애 또는 염증성 장애를 포함하는 것인 방법.
- 제77항에 있어서, 자가면역 장애는 대상체의 이차 림프 조직의 배 중심에서 항원 제시 수지상 세포에 의한 자가 항원의 제시를 포함하는 것인 방법.
- 제71항에 있어서, 질환 또는 병태는 혈액 악성종양을 포함하는 것인 방법.
- 제79항에 있어서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 소아 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 또는 만성 호중구성 백혈병을 포함하는 것인 방법.
- 제71항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인 방법.
- 제71항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 경로는 정맥내인 방법.
- 제71항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 경로는 피하인 방법.
- SIRPα를 발현하는 세포로서, 세포 결합은 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 항체에 대한 것이고, 항체는 SIRPα에 결합되는 것인 세포.
- SIRPβ1을 발현하는 세포로서, 세포 결합은 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 항체에 대한 것이고, 항체는 SIRPβ1에 결합되는 것인 세포.
- SIRPα 및 SIRPβ1을 발현하는 세포로서, 세포 결합은 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 항체에 대한 것이고, 항체는 SIRPα 및 SIRPβ1에 결합되는 것인 세포.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 항체, 또는 제44항의 약학 조성물을 포함하는 키트 또는 제조 물품.
- 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애의 치료를 위한, 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 항체 또는 제44항의 약학 조성물의 용도.
- 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애의 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 항체 또는 제44항의 약학 조성물의 용도.
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