KR20230013193A - 액상 제형의 경피 패치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생물학적 활성 물질을 피부를 통하여 투여하기 위한 경피 패치에 관한 것으로, 별도의 매트릭스를 사용하지 않은 액상 제형으로 피부에 도포 시 활성물질을 함유한 필름 형상의 패치를 형성하여 활성물질을 경피전달하는 액상 제형의 경피 패치에 관한 것으로, 보다 상세하게는 액상 생체접착제와 경피전달될 약물을 포함하며, 경피에 도포 시 필름 형상의 패치를 형성하는 것을 특징으로 하는 액상 제형의 경피 패치에 관한 것이다.
Description
본 발명은 생물학적 활성 물질을 피부를 통하여 투여하기 위한 경피 패치에 관한 것으로, 별도의 매트릭스를 사용하지 않은 액상 제형으로 피부에 도포 시 활성물질을 함유한 필름 형상의 패치를 형성하여 활성물질을 경피전달하는 액상 제형의 경피 패치에 관한 것이다.
생물학적 활성물질의 전달은 전달 경로에 따라 경구형, 주사형, 폐흡입형, 삽입형, 점막전달형, 경피전달형 등으로 분류될 수 있다. 이 중 경피전달형은 피부에 부착하거나 도포하여 피부를 통해서 약물을 전달하는 방식으로, 위장관을 거치지 않으므로 활성물질의 흡수에 영향을 미치는 위장관 내의 pH, 효소, 음식물, 위장관의 운동과 무관하게 투여가 가능하고 환자에게 통증을 주지 않으며 사용이 간편하다. 또한 국소형 제형으로 환부에 일정 농도로 약효를 유지하면서 전신 이상반응을 감소시킬 수 있는 장점이 있다. 경피 전달 제제는 형태에 따라 연고, 크림, 겔, 로션과 같은 반고체 제형, 물파스와 같은 액상 제형, 스프레이, 패치 등으로 나뉜다.
경피 패치는 신축성과 탄성을 갖는 기재에 생물학적 활성물질이 함유된 층을 형성하여 만든 외용 첩부제이다. 생물학적 활성물질은 생체에 고유한 활성을 나타내는 물질을 통칭하는 것으로, 의약품 뿐 아니라 호르몬, 천연 물질 등 활성이 있는 것은 모두 포함하지만 이하에서는 간략하게 "약물"이라는 용어를 사용한다. 경피 패치는 기본적으로는 폴리우레탄이나 부직포와 같이 신축성이 있는 기재; 기재 상에 형성된 약물층; 사용 전 약물층의 노출을 방지하기 위해 약물층 상에 형성된 이형층을 포함한다. 접착 형태에 따라, 약물층에 접착 성분을 포함시켜 이형층만 제거하고 그대로 피부에 접착하여 사용하거나, 또는 이형층을 제거하고 피부에 부착시킨 후 예를 들면 접착성이 있는 부직포와 같이 별도의 접착부재를 사용하여 피부에 부착시켜 사용한다.
대표적인 경피 패치는 흔히 통증 조절 또는 관절염의 치료에 사용되는 "파스"라고 불리는 플라스타(plasta) 또는 카타플라스마(cataplasma), 금연을 위한 니코틴 패치, 골다공증의 치료에 사용되는 에스트로겐 패치 등을 예로 들 수 있으며, 편두통, AIDS, 뇌졸중, 하지불안 증후군 등 경피 패치제 시장에 새로운 적응증이 지속적으로 부각되고 있다.
경피 패치를 통한 약물 전달의 효율은 피부 접촉 면적과 비례하기 때문에, 경피 전달이 효율적이기 위해서는 무엇보다도 패치와 피부와의 접촉이 밀접하게 이루어져야 한다. 패치의 부착 후 피부에서 떨어지는 면적이 넓어질수록 해당 부위를 통한 약물 전달이 이루어지지 않으므로 약효가 감소하게 된다. 등이나 배와 같이 접촉면이 굴곡이 적고 평평한 경우에는 부착된 패치가 접착된 상태를 유지하기 용이하지만, 무릎이나 손가락과 같이 굴곡이 있고 움직임이 심한 부위는 밀착 자체가 쉽지 않고 기재가 신축성이 있다고 하더라도 반복된 움직임에 의해 떨어지기가 쉽다. 특히 수분과 접촉시에는 패치의 접착력이 약화되어 탈락되기 쉬우므로, 땀이 많이 나는 여름철이나 물을 많이 사용하는 손과 같은 부위에는 적용이 어려운 문제가 있다. 피부와의 접촉을 효과적으로 유지하기 위하여 접착제의 강도를 높이면, 접착제 자체가 피부에 자극을 주어 피부병을 야기할 수 있으며, 그렇지 않다고 하더라도 패치를 제거할 때 피부에 손상을 주기도 한다.
생체접착제는 인공조직, 피부, 혈관 또는 뼈와 같은 생체조직 상호 간을 직접 결합시키는 의료용 접착제로, 봉합사를 대체하여 사용되고 있다. 이러한 생체접착제는 생체적합성이 우수하여 알러지를 유발하지 않으며, 봉합에 사용되는 만큼 접착성도 우수하다. 조성에 따라 접착에 소요되는 시간과 형성된 필름의 두께를 조절할 수 있고, 체액이나 혈액 등 수분이 있는 상태에서도 빠르고 높은 접착력을 나타낸다. 이러한 특성은 전술한 경피 패치에 요구되는 특성이므로, 생체접착제를 경피 패치에 활용한다면, 종래 기술에 의한 경피 패치의 문제 해소에 단초가 될 수 있을 것으로 기대된다. 이에 더하여 생체접착제는 분해성이 있어 접착력이 우수하면서도 이를 떼어낼 때 조직의 손상을 우려하지 않아도 제거가 용이하며, 형성된 필름이 가요성과 통기성을 확보할 수 있다는 점 역시 경피 패치에 적용 시 강점으로 작용할 수 있다.
Polymer Science and Technoloty 25(5), 402-410, 2014.
본 발명은 별도의 기재가 없는 액상 제형으로, 피부에 도포 시 빠르게 중합하여 약물이 함유된 패치를 형성하며 생체적합성이 우수하여 어떠한 부위에도 간편하게 사용할 수 있는 액상 제형의 경피 패치를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 굴곡이 심하거나, 움직임이 많거나, 수분과의 접촉이 빈번하여 피부에 부착된 상태를 유지하기 어려운 부위에 적용하였을 때에도 접착력이 우수하여 약물의 전달이 효율적인 경피 패치를 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
전술한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 액상 생체접착제와 경피전달될 약물을 포함하며, 경피에 도포 시 필름 형상의 패치를 형성하는 것을 특징으로 하는 액상 제형의 경피 패치에 관한 것이다.
상기 액상 제형의 경피 패치는 피부 및 공기 중의 수분과 반응할 수 있으므로, 밀폐된 앰플 또는 밀봉된 캡슐에 포장되는 것이 바람직하다.
본 발명의 경피 패치는 약물을 포함하는 생체접착제 패치 층 상에 약물을 포함하지 않는 생체접착제 층을 형성할 수 있도록, 별도로 포장된, 경피전달될 약물을 포함하지 않는 액상 생체접착제를 제2제로 추가로 포함할 수 있다.
이상과 같이 본 발명의 액상 제형의 경피 패치에 의하면, 별도의 고형 기재를 포함하지 않고 액상 제형을 도포하는 것에 의해 신축성과 탄성을 갖는 얇은 박막의 패치를 형성하므로 패치가 부착되는 부위와 면적에 구애받지 않고 간편하게 사용할 수 있다.
또한 생체접착제는 이미 상처 또는 수술시의 봉합에 실제 적용되어 접착력과 생체적합성, 생분해성이 확인된 것으로, 본 발명의 경피 패치는 접착력이 우수하여 약물 전달이 효과적으로 이루어질 수 있으며 별도로 탈착시키지 않아도 마모에 의한 소멸과 생분해에 의해 제거가 가능하므로 패치의 제거에 따른 조직의 손상 우려가 없다.
본 발명의 경피 패치는 약물이 생체접착제에 의해 형성된 고분자 박막 매트릭스 내에 존재하므로, 그 자체로도 서방성 특성을 나타내어 종래의 패치에서 한꺼번에 고농도로 약물이 방출되는 문제를 해소할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 의한 경피 패치의 모식도.
이하 첨부된 도면과 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이러한 도면과 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에게는 당연할 것이다.
전술한 바와 같이 본 발명은 액상 생체접착제와 경피전달될 약물을 포함하는 액상 제형의 경피 패치에 관한 것이다. 본 발명의 액상 제형의 경피 패치를 피부에 도포하면, 액상 생체접착제가 중합/경화/건조되면서 약물이 함유된 필름인 경피 패치가 형성된다. 경피 패치에서 약물은 생체접착제의 고분자 필름 매트릭스 내에 존재하므로, 그 자체로 서방성 특성을 나타낼 수 있다.
본 발명에서 "약물"이라 함은 특정 질환 또는 신체 또는 정신의 이상 상태를 치료하기 위해 사용되는 생리적 활성을 나타내는 물질로, 화학물질일 수도 혹은 천연물질일 수도 있으며, 단일 성분이거나 혹은 복합 성분일 수 있다. 본 발명은 약물 그 자체에 관한 것이 아니라, 약물을 경피를 통해 전달하는 경피 패치의 새로운 제형에 관한 것이므로 약물 자체에 대해서는 상세한 설명을 생략한다. 약물은 종래 경피 패치에 적용될 수 있는 것이라면, 어떤 것이라도 사용될 수 있음은 당연하다.
본 발명에 의한 경피 패치에 의해 형성된 필름의 두께는 1 ㎛ ~ 5 ㎜일 수 있다. 두께가 너무 두꺼울 경우에는 필름의 유연성과 신축성이 저하될 수 있고, 두께가 너무 얇을 경우에는 약물의 함유량이 제한될 수 있으므로 약물의 종류와 용량, 부착 부위, 용도 등에 따라 적절히 조절될 수 있다. 상기 필름의 두께는 생체접착제의 종류와 농도에 따라 액상 제형의 점도를 조절하는 것에 의해 용이하게 제어할 수 있다. 이를 위한 제형의 점도는 1 cps 내지 100 cps일 수 있다.
상기 생체접착제는 피부 또는 조직과 같은 생체조직 간의 봉합에 사용되고 있거나 사용될 수 있는 것으로서, 경피 도포 시 박막을 형성할 수 있는 것이라면 어떠한 것이라도 사용할 수 있다. 생체접착제의 예를 들면, 시아노아크릴레이트계 접착제, 피브린글루계 접착제, 단백질글루계 접착제, 폴리우레탄계 접착제, 나이트로셀룰로오스 필름 형성제, 실리콘 필름 형성제 및 아크릴릭 폴리머 필름 형성제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않음은 당연하다. 시아노아크릴레이트계 접착제로는 더욱 구체적으로 메틸 시아노아크릴레이트, 에틸 시아노아크릴레이트, 부틸 시아노아크릴레이트, 헥실 시아노아크릴레이트, 2-옥틸 시아노아크릴레이트, 도데실 시아노아크릴레이트, 2-에틸헥실 시아노아크릴레이트, 메톡시에틸 시아노아크릴레이트, 에톡시에틸 시아노아크릴레이트, 3-메톡시부틸 시아노아크릴레이트, 2-부톡시에틸 시아노아크릴레이트, 2-이소프로폭시에틸 시아노아크릴레이트, 1-메톡시-2-프로필 시아노아크릴레이트 등의 알콕시알킬 시아노아크릴레이트, 부틸락토일 시아노아크릴레이트, 부틸글리콜로일 시아노아크릴레이트, 에틸락토일 시아노아크릴레이트, 이소프로필글리콜로일 시아노아크릴레이트, 에틸글리콜로일 시아노아크릴레이트를 예로 들 수 있으나, 마찬가지로 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 액상 제형의 경피 패치는 브러쉬나 스펀지와 같은 도포 수단을 포함하는 용기에 포장될 수 있다. 통상 생체접착제는 공기 중의 수분과 반응하여 경화될 우려가 있으므로, 다회 사용보다는 일회용으로 포장되는 것이 더욱 바람직하다. 예를 들면, 밀폐된 앰플 또는 밀봉된 캡슐에 포장되어 저장/유통되며, 사용 직전에 이를 개봉하여 사용되도록 할 수 있다.
본 발명의 경피 패치에 의하면, 생체접착제 내에 형성된 매트릭스 내에 약물이 분산되어 있어 삼투압이나 확산 등의 기작에 의해 피부를 통해 전달된다. 도 1은 본 발명에 의한 경피 패치(1)의 모식도로, 약물을 입자로 표시한 것은 편의와 이해를 위해 과장되게 표시한 것이며 실제로는 패치에 골고루 분산되어 존재할 것이다. 도 1의 (a)에 도시된 바와 같이 본 발명의 액상 제형이 필름을 형성한 액상 패치는 약물(11)이 함유된 패치가 피부에 밀착하여 접촉할 뿐 아니라, 다른 면은 공기와 접촉하고 있다. 이 때문에 움직임에 의한 외부 물질과의 마찰이나, 혹은 수분과의 접촉에 의해 패치 내의 약물이 외부로 손실될 가능성이 있다. 이를 회피하기 위하여, 본 발명의 액상 제형의 경피 패치는 경피전달될 약물은 포함하지 않고 생체접착제는 포함하는 제2제를 별도로 포장된 상태로 추가로 포함할 수 있다. 제2제는 액상 제형의 경피 패치를 피부에 도포하여 중합/경화/건조에 의해 필름이 형성되면, 그 위에 도포하여 보호층이 형성되도록 하는데 사용된다. 도 1의 (b)는 제2제를 추가로 사용하여 형성된 경피 패치(1)의 모식도로, 약물(11)을 포함한 층 위에 약물이 포함되지 않은 보호층(21)이 형성되어 있으므로, 수분에 의한 약물의 손실을 방지하며 외부 충격과의 마찰이나 충격에 대해서도 완충 역할을 하여 경피를 통한 보다 효과적인 약물 전달이 이루어지도록 한다.
본 발명의 경피 패치는 종래 경피 패치가 사용되던 병증이라면 어느 것이라도 적용될 수 있다. 본 발명에서 병증이라 함은 신체/정신적 이상 상태를 일컫는 것으로 예를 들면, 근육통, 관절염, 류마티스와 같은 근골격계 질환, 니코틴 또는 마약의 중독과 같은 약물중독, 만성통증, 골다공증, 당뇨병 또는 갱년기증후군 등의 호르몬장애, 파킨슨병, 알츠하이머병과 같은 중추신경질환, 각종 암, 조현병 등의 정신질환, 고혈압, 복합 심장질환 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 약물의 경피 전달에 의해 치료 효과를 나타낼 수 있는 것이라면 병증의 종류에 한정되지 않음은 당연하다. 약물은 상기 병증의 치료에 사용되는 것으로, 당업자라면 적절한 성분을 선택하여 사용할 수 있을 것이다.
본 발명의 경피 패치에서는 생체접착제에 의해 형성된 필름 매트릭스 내에 약물이 분산된 상태로 있기 때문에, 그 자체로 약간의 서방성 효과를 나타낼 수 있다. 이에 더하여 약물 자체를 서방성 제형으로 만들어 포함시킬 수 있다. 예를 들면, 서방성 특성을 나타내도록 상기 약물 자체를 유도체로 만들거나, 혹은 마이크로캡슐 내에 포집시켜 서방성 특성을 나타내도록 할 수 있다. 그러나 이는 서방성 특성을 나타내기 위한 예시일 뿐 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 액상 제형의 경피 패치는 약제학적 분야에서 공지의 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 그 자체 또는 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 가소제, 안정화제, 향료 등과 같은 첨가제와 혼합하여 사용될 수 있다.
상기 가소제는 경피 패치의 유연성을 증가시킬 수 있다. 상기 가소제는 트리아세틴, 폴리 에틸렌 글라이콜(Poly Ethylene Glycol), 세틸 알코올(Cetyl Alcohol), 실리콘 계열 가소제, 디메치콘 중 적어도 하나 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게는 트리아세틴을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 희석제는 실온에서 액체이며 생체접착제의 중합 반응을 개시시키지 않는 것으로, 아세톤(acetone)과 같은 휘발성 케톤류, 디에틸 에테르(Diethyl ether)와 같은 휘발성 에테르, 에틸 아세테이트(Ethyl acetate), 선형 및 고리형 실록산(siloxane), 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane), 이소옥탄(isooctane 또는 2,2,4-Trimethylpentane), 옥탄(octane), 및 사이클로헥세인(cyclohexane) 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 희석제의 농도에 따라 액상 제형의 점도를 조절할 수 있으며, 이는 패치의 형성에 소요되는 시간과 함께 패치의 두께 및 생분해에 소요되는 시간에도 영향을 미친다.
상기 안정화제는 생체접착제의 중합/경화 반응을 억제할 수 있는 물질이다. 상기 안정화제로는 이산화황과 같은 음이온 안정화제, BHA와 같은 산화방지제, 자유라디칼 안정화제, 아세트산과 같은 산성 안정화제 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 경피 패치는 일정 시간이 지나면 서서히 분해될 수 있으며, 도포된 부위로부터 조직의 손상없이 스스로 박리될 수 있다. 경피 패치가 분해 또는 박리되지 않고 유지되는 지속시간은 접착강도와 밀접한 연관이 있으며, 본 발명의 액상 제형에 함유된 생체접착제의 종류와 농도, 첨가제의 종류와 함량에 의해 조절될 수 있다.
1 : 경피 패치
11 : 약물
21 : 보호층
11 : 약물
21 : 보호층
Claims (6)
- 액상 생체접착제와 경피전달될 약물을 포함하며,
피부에 도포 시 필름 형상의 패치를 형성하는 것을 특징으로 하는 액상 제형의 경피 패치.
- 청구항 1에 있어서,
상기 생체접착제는 시아노아크릴레이트계 접착제, 피브린글루계 접착제, 단백질글루계 접착제, 폴리우레탄계 접착제, 나이트로셀룰로오스 필름 형성제, 실리콘 필름 형성제 및 아크릴릭 폴리머 필름 형성제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 액상 제형의 경피 패치.
- 청구항 2에 있어서,
밀폐된 앰플 또는 밀봉된 캡슐에 포장된 것을 특징으로 하는 액상 제형의 경피 패치.
- 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
별도로 포장된, 경피전달될 약물은 포함하지 않고 생체접착제를 포함하는 제2제를 추가로 포함하는 액상 제형의 경피 패치.
- 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
상기 경피 패치의 적용 병증은 근육통, 관절염, 류마티스, 약물중독, 골다공증, 당뇨병, 만성통증, 갱년기증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 암, 조현병, 고혈압 또는 복합 심장질환인 것을 특징으로 하는 액상 제형의 경피 패치.
- 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물은 서방성 제형인 것을 특징으로 하는 액상 제형의 경피 패치.
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