KR20230005957A - Covid-19 치료 방법 - Google Patents

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토마스 엠. 피시바인
칼리드 엠. 칸
알렉산더 에이치. 크뢰머
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메드스타 헬스, 인크.
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Abstract

본 발명은 핵심 염증 경로로서 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축을 표적화함으로써 COVID-19를 치료하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축의 하나 이상의 경로를 직접 또는 간접적으로저해하는 하나 이상의 화합물의 유효량으로 SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 것에 관한 것이다.

Description

COVID-19 치료 방법
관련 출원 및 참조에 의한 원용
본 출원은 2020년 5월 1일자로 출원된 미국 특허 가출원 일련번호 제63/018,923호, 2021년 3월 4일자로 출원된 미국 특허 가출원 일련번호 제63/156,479호 및 2021년 3월 16일자로 출원된 미국 특허 가출원 일련번호 제63/161,635호의 이익 및 이에 대한 우선권을 주장한다.
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기술분야
본 발명은 핵심 염증 경로로서 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축을 표적화함으로써 COVID-19를 치료하는 방법에 관한 것이다.
2019년 12월부터, 중국 우한에서 처음 발견되고 SARS-CoV-2로 지정된 신종 코로나바이러스는 COVID-19라고 명명된 호흡기 질환의 국제적 발병을 유발하였다. 상기 바이러스가 처음 발견된 이후, 전 세계적으로 수백만 건의 COVID-19 사례가 확인되었으며, 미국에서 처음 보고된 사례는 2020년 1월 19일에 발생하였다(Holshue et al. N Engl J Med. 2020;382(10): 929-936). COVID-19의 전체 스펙트럼은 경미한 자가 제한적인 기도 질환으로부터 중증 진행성 폐렴, 다발성 장기 부전, 및 사망에 이르기까지 다양하다(Chen et al. Lancet. 2020; 395(10223): 507-513). 처음에는 중국에서, 그 다음에는 이탈리아에서의 초기 보고서는 2.3%의 전체 사망률로부터 80세 이상에서 15%만큼 높은 범위에 이르는 높은 사망률을 강조하였다(Grasselli G, A. Pesenti A, and M. Cecconi M. Critical Care Utilization for the COVID-19 Outbreak in Lombardy, Italy: Early Experience and Forecast During an Emergency Response. JAMA. 2020). 그러나, 무증상 보균자의 유병률이 아직 알려지지 않았기 때문에 이는 과대평가되었을 가능성이 있다. 하지만 점점 더 분명해지는 것은, 가장 높은 위험에 있는 사람은 당뇨병, 당뇨병 전단계, BMI, 간 질환, 및 만성 신장 장애와 같은 염증 프로파일을 동반하는 만성 병태를 가진 65세 이상의 사람이라는 것이다.
2003년 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)의 출현 이후, 승인된 약물을 스크리닝하여, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 1형 아스파테이트 프로테아제 저해제인 로피나비르가, 인간에서 SARS를 유발하는 바이러스인 SARS-CoV에 대해 시험관내 저해 활성을 가지는 것으로 확인하였다(Chen et al. J Clin Virol. 2004;31(1): 69-75; Chu et al. Thorax. 2004;59(3): 252-256; Wu et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(27): 10012-10017). 리토나비르는 로피나비르와 조합되어 사이토크롬 P450의 저해를 통해 혈장 반감기를 증가시킨다. 2004년에 발표된 공개 연구는, 리바비린을 단독으로 투여받은 과거 대조군과 비교하여 리바비린에 로피나비르-리토나비르(각각 400㎎ 및 100㎎)의 첨가로 임상적으로 불리한 결과(급성 호흡곤란 증후군 또는 사망)뿐만 아니라 SARS 환자 사이의 바이러스 부하의 위험을 감소시켰음을 제안하였다(Chu et al. Thorax. 2004;59(3): 252-256). 그러나, 무작위 추출의 결여 및 해당 연구에서 글루코코르티코이드와 리바비린의 병용 사용은 로피나비르-리토나비르의 효과를 평가하기 어렵게 하였다.
최근에, SARS-CoV-2의 치료에서 로피나비르-리토나비르의 조합 효과가 중국에서 200명의 환자를 포함하는 무작위 연구에서 테스트되었다. 불행히도, 표준 치료 단독과 비교하여 로피나비르-리타노비르 그룹에서 임상 증상, 사망률, 또는 바이러스 부하의 개선이 없었다(Chu et al. Thorax. 2004;59(3): 252-256). 최근 프랑스에서 항말라리아제인 하이드록시클로로퀸과 항균제인 아지트로마이신을 조합하여 SARS-CoVid-2 감염 환자 22명에서 사용하였다. 바이러스 부하는 2명의 대조군 환자보다 치료된 환자에서 더 빨리 감소하는 것으로 나타났지만, 그렇게 적은 수로부터 결론을 도출할 수 없었고 어쨌든 임상 증상에 대한 영향에 대해 언급되지 않았다.
코로나바이러스 감염 및 그 이후의 맥락에서 핵심 염증 경로로서의 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축의 역할은 당업계에 잘 알려져 있다. (CoV-01 내지 CoV-06으로 표지된 파일).
Yue 등(Cell Death and Disease (2018) 9:904)은 SARS 3a의 수용체 상호작용 단백질 3(Rip3)-매개 올리고머화(SARS-CoV 보조 단백질 오픈 리딩 프레임 중 가장 큰 프레임)가 괴사 세포 사멸, 리소좀 손상, 및 카스파제-1 활성화(이들 모두 SARS-CoV 감염의 임상 증상에 기여할 가능성이 있음)를 유발한다는 것을 발견하였다. Yue 등은 또한 SARS 3a가 NOD-, LRR- 및 피린 도메인-함유 단백질 3(NLRP3) 인플라마좀 조립체를 촉발하는 향상된 칼륨 유출을 통해 또는 직접 카스파제-1을 활성화시킨다는 것을 발견하였다.
Shi 등(Cell Death Discovery (2019) 5:101)은 SARS-CoV 오픈 리딩 프레임(ORF)이 세포내 스트레스 경로를 활성화시키고 NLRP3 인플라마좀을 활성화시킴으로써 선천성 면역 반응을 표적화하는 몇 가지 메커니즘을 확인하였다.
Zalinger 등(J. Neurovirol. (2017) 23:845-854)은 뮤린 코로나바이러스, 마우스 간염 바이러스(MHV), 중추신경계 및 간의 감염을 사용하여 바이러스 감염 동안 발병 및 숙주 방어에 대한 인플라마좀 및 이의 관련 사이토카인의 역할을 평가하였다. 이들 데이터는 인플라마좀 신호전달이 뮤린 코로나바이러스 감염 동안 크게 보호되며, 이는 대부분 IL-18의 전염증 효과로 인한 것임을 시사한다.
Jiang 등(Viruses 2019, 11, 39; doi:10.3390/v11010039)은 MERS-CoV 감염이 인간 대식세포에서 파이롭토시스와 보체의 과활성화를 유도한다는 것을 발견하였다. Jiang 등의 데이터는 MERS-CoV 감염이 보체의 과활성화를 유도하며, 이는 파이롭토시스 및 염증에 기여할 수 있다는 것을 나타낸다. 파이롭토시스 및 염증은 C5aR1을 저해함으로써 억제되었다.
Kesavardhana 등(Annu. Rev. Immunol. 2020. 38:567-95)은 카스파제 크로스토크(cross talk) 및 카스파제-유발 개스더민 D(GSDMD)-유도 파이롭토시스에서 최근 진행 상황에 특히 중점을 두고 카스파제 활성화 및 프로그램된 세포 사멸을 지배하는 메커니즘을 검토하였다.
Guo 등(PLoS Pathog 2015 11(9): e1005155. doi:10.1371/journal. ppat.1005155)은 활성산소종(ROS)/뉴클레오타이드-결합 도메인-유사 수용체 단백질 3(NLRP3)/인터류킨-1β(IL-1β) 축이 바이러스 감염 동안 과활성화되어 심각한 간 질환을 직접 유발하는 필수적인 신호전달 경로를 설치한다는 것을 입증하며, 이는 인간 바이러스 전격성 간염 및 기타 중증 염증성 질환에 대한 효율적인 치료법의 개발에 대해 빛을 비춘다.
특히 COVID-19에서 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축의 관련성은 또한 당업계에 알려져 있다.
Parisi와 Leosco(Precision medicine in COVID-19: IL-1β a potential target, JACC: Basic to Translational Science (2020))는 i) COVID-19의 임상적 가변성에서 NLRP3의 역할; ii) COVID-19에서 IL-1β 저해(카나키누맙, 아나킨라)의 잠재적 치료 효과, 및 iii) SARS-CoV-2 감염에 대한 염증 반응에서 내장 지방 조직의 역할에 대해 추측하였다.
Conti 등(Journal of biological regulators and homeostatic agents Volume 32, 2020년 2월 발행)은 항염증 전략, 구체적으로 코로나바이러스-19(COVID-19 또는 SARS-CoV-2)에 의한 전염증성 사이토카인(IL-1 및 IL-6) 및 폐 염증 유도에 대해 추측하였다.
Yang(Cell Pyroptosis, a Potential Pathogenic Mechanism of 2019-nCoV Infection (2020년 1월 29일). 하기 SSRN에서 이용 가능함: https://ssrn.com/abstract=3527420 또는 http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3527420)은 2019-nCoV 감염과 세포 파이롭토시스 사이의 관계를 논의하였다. 2019-nCoV와 세포 파이롭토시스 사이의 관계에 대한 Yang의 가설은 도 1에 제시되어 있다.
Deftereos 등(Hellenic Journal of Cardiology, 2020, https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002)은 상대적으로 낮은 용량으로 투여된 콜히친이 COVID-19의 맥락에서 심근 괴사 및 폐렴 발병을 제한함으로써 환자의 임상 경과에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는지 여부를 질문하였다. 존재한다면, 이 효과는 인플라마좀을 저해할 수 있는 가능성과 (가능성이 더 낮지만) 심근 및 내피 호흡 세포에서 SARS-CoV-2 엔도사이토시스의 과정에 기인할 것이다.
코로나바이러스 감염, 구체적으로 SARS-CoV-2를 치료하기 위한 효과적인 치료제에 대한 필요성이 존재한다.
본 출원에서 임의의 문서의 인용 또는 확인은 이와 같은 문서가 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용 가능하다는 것을 인정하는 것이 아니다.
본 발명은 핵심 염증 경로로서 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축을 표적화함으로써 COVID-19를 치료하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축의 하나 이상의 경로를 저해하는 하나 이상의 화합물의 유효량으로 SARS-CoV-2 또는 이의 변이체에 감염된 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축의 하나 이상의 경로를 저해하는 화합물은 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축의 상류 또는 하류에 있는 경로의 직접 및 간접 저해제로서 하나 이상의 경로를 직접적으로 또는 간접적으로 저해하는 화합물을 포함한다.
본 발명은 (a) 환자가 SARS-CoV-2 또는 이의 변이체에 감염되었는지 여부를 결정하는 단계, (b) 선택적으로 환자가 파이롭토틱(pyroptotic) 활성을 가지는지 여부를 결정하는 단계, 및 (c) SARS-CoV-2 또는 이의 변이체에 감염된 환자에게 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축의 하나 이상의 경로를 저해하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있는, SARS-CoV-2 또는 이의 변이체에 감염되고 파이롭토틱 활성을 가지는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 파이롭토틱 활성을 나타내는 마커를 스크리닝하는 것에 관한 것이며, 여기서 파이롭토틱 활성이 없는 경우 마커의 발현과 비교하여 파이롭토틱 활성이 존재하는 경우 마커는 증가된 활성을 가진다. 유리한 실시형태에서, 마커는 NOD-, LRR- 및 피린 도메인-함유 단백질 3(NLRP3), IL-1 수용체 길항제(IL-1RA), 인터류킨-1-1β(IL-1β), 인터류킨-18(IL-18), 개스더민 D(GSDMD), 및/또는 카스파제 1일 수 있다.
유리한 실시형태에서, 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축의 하나 이상의 경로를 저해하는 화합물은 카스파제 1 저해제이다.
특히 유리한 실시형태에서, 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축의 하나 이상의 경로를 저해하는 화합물의 유효량은 약 10㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏ 또는 용량당 약 300㎎ 내지 약 900㎎ 또는 1일 약 300㎎ 내지 약 3600㎎일 수 있다. 유리하게는, 유효량은 1일 3회 약 600㎎ 내지 1일 3회 약 900㎎일 수 있다. 유리하게는, 투여는 경구이다.
본 발명의 방법은 카스파제 1, GSDMD, IL-1R, IL-1β, IL-18, 또는 NLRP3 저해제의 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 출원인이 권리를 보유하고 이로써 이전에 알려진 제품, 공정, 또는 방법에 대한 권리 포기를 개시하도록 임의의 이전에 알려진 제품, 제품을 제조하는 공정, 또는 제품을 사용하는 방법을 본 발명에 포함하지 않도록 하는 것이다. 또한 본 발명은 출원인이 권리를 보유하고 이로써 임의의 이전에 설명된 제품, 제품의 제조 공정, 또는 제품의 사용 방법에 대한 권리 포기를 개시하도록, USPTO(35 U.S.C. §112, 제1 단락) 또는 EPO(EPC의 조항 83)의 서면 설명 및 가능 요건을 충족하지 않는 임의의 제품, 공정, 또는 제품의 제조 또는 제품의 사용 방법을 본 발명의 범주 내에 포함하는 것으로 의도되지 않음을 추가로 유의한다. 조항 53(c) EPC 및 규칙 Rule 28(b)와 (c) EPC를 준수하는 것이 본 발명의 실시에 유리할 수 있다. 본 출원의 계통 또는 임의의 제3자의 임의의 이전에 제출된 출원에서 출원인에게 부여된 특허(들)의 대상인 임의의 실시형태를 명시적으로 포기한 모든 권리는 명시적으로 유보된다. 본 명세서의 어떤 것도 약속으로 해석되어서는 안 된다.
본 개시내용 및 특히 청구범위 및/또는 단락에서, "포함한다(comprises)", "포함되는(comprised)", "포함하는(comprising)" 등과 같은 용어는 미국 특허법에서 이에 부여된 의미를 가질 수 있음에 주목하며; 예를 들어, 상기 용어는 "포함한다(includes)", "포함되는(included)", "포함하는(including)" 등을 의미할 수 있고; "본질적으로 ~로 이루어진" 및 "본질적으로 ~로 이루어진다"와 같은 용어는 미국 특허법에서 이들에 부여한 의미를 가지며, 예를 들어 이들 용어는 명시적으로 언급되지 않은 요소는 허용하지만, 선행 기술에서 발견되거나 본 발명의 기본적이거나 신규 특성에 영향을 미치는 요소는 배제한다.
이들 및 다른 실시형태는 하기 상세한 설명으로부터 개시되거나 이로부터 자명하고 하기 상세한 설명에 의해 포함된다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 작성된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)이 있는 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요청 및 필요한 수수료의 지불 시 사무국이 제공할 것이다.
예로서 주어진 하기 상세한 설명은 본 발명을 기재된 특정 실시형태로만 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 첨부된 도면과 함께 가장 잘 이해될 수 있다.
도 1: Yang(Cell Pyroptosis, a Potential Pathogenic Mechanism of 2019-nCoV Infection (2020년 1월 29일). 하기 SSRN에서 이용 가능함: https://ssrn.com/abstract=3527420 또는 http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3527420)에서 제시된 2019-nCoV와 세포 파이롭토시스 사이의 관계에 대한 가설.
도 2a: COVID-19로 인해 급속하게 악화된 면역억제 환자의 임상 경과. 환자 임상 경과, 치료 요법, 절대 혈구 수, 임상 면역모니터링 데이터, 및 염증 마커의 연대표. 적색 음영은 주어진 값이 참조 범위를 벗어남을 의미한다. 심각한 CD4 및 CD8 T-세포 림프구감소증은 증상 발병 후 4일째(d4)에 감지된다. 7일째(d7)에, CD8 T-세포 수의 정상화에도 불구하고, CD4 T 세포는 상승 경향에도 불구하고, 림프구감소 범위에 남아 있다. NK 및 B-세포 절대 수와 T-세포 활성화 마커인 CD25 및 HLA-DR은 정상이다. 수지상 세포는 말초 혈액에 존재하지 않는다.
도 2b. 환자의 흉부 x-선 및 비조영 흉부 CT 스캔의 이미지. 증상 발병 후 2일째(d2)에, 흉부 x-선은 양측 폐문주위 및 기저부 우세 공역 음영을 나타내었으며, 이는 4일째에 다시 나타났다. 증상 발병 후 7일째(d7)에, CT 스캔은 심각한 간유리 음영 및 중간 정도의 의존적 경화를 특징으로 하는 미만성의 양측 폐 음영을 나타내었다.
도 3a: COVID-19 증상 발병 후 7일째(d7)에 수득한 말초 혈액 샘플의 임상 면역 표현형을 기반으로 한 COVID-19로 인해 급속하게 악화된 면역억제 환자의 면역학적 표현형. 선천성 면역 표현형: CD16+ 단핵구는 CD11b의 상당한 상향조절을 나타내었고 호염증성(proinflammatory) CD14+CD16+ 단핵구는 CD38의 상향조절을 나타내었다. 대략 15%의 B-세포는 표면 테터린(tetherin) 염색을 나타내었다. 단핵구 세포질 IL6, MIP1α, MIP1β, 및 TNF-α 수준은 대조군과 비교하여 전반적으로 정상이었다(데이터는 나타내지 않음).
도 3b. T 세포 표현형: CXCR5+ICOS+ T-여포 헬퍼 세포의 감소 및 CD127-CD25+ T-reg 세포의 완전한 부재가 있었다. 대부분의 CD4 T-세포는 무경험이었고 STAT-4가 늦게 인산화되었으며, IL-12 자극에 대해 불량이었다. CD8 T-세포는 CD-38의 강한 상향조절을 나타내었다.
도 3c. 세포독성 면역 표현형: CD8 T-세포는 퍼포린 양성 세포의 감소를 %로 나타내었다. NK-세포 퍼포린/그랜자임 염색에 대해서는 어떠한 변화도 관찰되지 않았다.
도 3d. 체액성 면역 표현형: B-세포는 CD27+ 기억뿐만 아니라, 표면 IgG 및 IgA의 심한 손실을 나타내었다. SARS-CoV-2-특이적 IgG 및 IgM은 존재하지 않았다(또한 도 2a 참조).
도 3e. 파이롭토시스: CD45+CD3+ T-세포뿐만 아니라 CD45+CD3- 세포의 카스파제-1 염색의 증가가 있었다. 카스파제-3 염색은 대조군과 상이하지 않았다(데이터는 나타내지 않음).
도 4: 인플라마좀 및 COVID-19: 벨나카산에 대한 합리성.
도 5a 내지 도 5c: 대상체 일지.
코로나바이러스 감염 및 그 이후의 맥락에서 핵심 염증 경로로서 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축의 역할은 당업계에 잘 알려져 있다. 게다가, 특히 COVID-19에서 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축의 관련성도 또한 당업계에 알려져 있다. 따라서, 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축과 COVID-19 사이의 연결고리를 제공하는 임상 데이터는 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축에서 경로를 표적화함으로써 COVID-19를 치료하기 위한 통찰력을 제공한다.
간 질환 및 이식 커뮤니티는 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)에 비추어 연구하는 데 특히 중요한 모집단에 대한 창을 제공하는데, 이는 이러한 환자는 전형적으로 당뇨병, 비만 및 관련 심장 문제를 포함하여 많은 동반질환, 암, 및 가장 특히 말기 장기 부전을 가지기 때문이다. 이러한 동반질환의 공통점은 인플라마좀의 활성화를 수반하는 기저 만성 염증이다(Guo H, Callaway JB, Ting JP. Inflammasomes: mechanism of action, role in disease, and therapeutics. Nat Med 2015;21:677-687). 이들 환자의 공통점은 치명적인 COVID-19 경험이다(Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy. JAMA 2020). 이러한 2가지 요인을 종합하면 출원인은 인플라마좀, 더 구체적으로 파이롭토시스가 COVID-19에 직면하여 동반질환이 있는 환자에 대해 비극적인 결과에 이르게 할 수 있다고 추측하게 되었다. 출원인은 빠르게 질환으로 사망하고 임상 경과 및 면역학적 표현형이 실시예 1에 기재되어 있는 여러 동반질환을 가지는 간 이식 환자에서 이러한 현상을 관찰하였다. 출원인의 발견은 적어도 10명의 다른 환자로 확증되었다.
출원인의 발견은 SARS-CoV-2 감염이 이와 같은 급속한 치사율을 유발하는 이유 및 방법에 대해 새로운 빛을 비춘다. T 세포 림프구감소증 및 COVID 특이적 IgM의 결여는 적응 면역계가 결코 적절하게 작동하지 않았다는 것을 나타낸다. 림프구에서 카스파제-1 과발현은 T-세포 고갈 및 다른 림프구의 기능적 이상을 일으킬 수 있는 메커니즘 중 하나로 파이롭토시스를 시사한다(Doitsh et al. Nature 2014;505:509-514).
출원인은 염증 반응이 면역계 세포의 파이롭토틱 세포 사멸로부터의 위험 신호에 대해 부차적이어서, 아폽토틱(apoptotic) 조직 세포에 의해 유도된 것과 비교하여 염증 증가를 초래한다고 제안한다. 최종 결과는 바이러스 감염에 의해 생성된 염증을 더 가중시키는 면역계의 자가-손상 정지일 가능성이 있다. 출원인은 카스파제-1과 COVID-19 사이의 데이터 기반 연결을 제공하며, 염증 반응을 저해하기 보다는 염증을 가중시키는 파이롭토틱 림프구 사멸을 방지하는 것과 같은 상당한 치료적 의미와의 연결이 더 중요하게 된다.
코로나바이러스 감염의 맥락에서 핵심 염증 경로로서 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축에 대한 지식 및 COVID-19에 관한 가설을 기반으로 하여, 인플라마좀 활성화, 및 더 구체적으로 증가된 수준의 락트산 탈수소효소(LDH)(Rayamajhi et al. Methods Mol Biol 2013;1040:85-90) 및 카스파제-1 및 파이롭토시스의 과발현을 나타내는 임상 데이터는 도 1에 제시된 가설을 확인시켜준다.
인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축의 주요 구성요소를 표적화하여 파이롭토시스를 최소화하거나 방지함으로써, 출원인은 림프구감소증의 발병 및/또는 중증도, 다른 면역 세포의 과염증이 단핵구를 포함하고 후속적으로 COVID-19가 지연 및/또는 완화되고 가능하게는 예방된다고 여긴다.
Rodrigues 등(J. Exp. Med. 2020 Vol. 218 No. 3 https://rupress.org/jem/article/218/3/e20201707/211560/Inflammasomes-are-activated-in-response-to-SARS)은 중등도 및 중증 COVID-19 환자를 연구함으로써 NLRP3 인플라마좀이 SARS-CoV-2 감염에 반응하여 활성화되며 COVID-19 환자에서 활성적임을 발견하였고, 이들은 부검 시 사후 환자의 PBMC 및 조직에서 활성 NLRP3 인플라마좀을 발견하였다. 혈청 내 Casp1p20 및 IL-18과 같은 인플라마좀-유래 생성물은 IL-6 및 LDH를 포함하여 COVID-19 중증도 마커와 상관관계가 있었다. 더욱이, IL-18 및 Casp1p20의 더 높은 수준은 질환 중증도 및 좋지 않은 임상 결과와 연관이 있다. 이들의 결과는 인플라마좀이 질환의 병태생리에 참여함을 시사하며, 이는 이러한 플랫폼이 COVID-19에 대한 질환 중증도의 마커이며 잠재적인 치료 표적일 수 있음을 나타낸다.
Todo 등(Inflammation Research (2021) 70:7-10 https://doi.org/10.1007/s00011-020-01413-2)은 또한 치명적인 COVID-19 폐렴의 폐에서 NLRP3 인플라마좀 응집체의 존재를 확인하여, 바이러스 감염과 사이토카인 방출 증후군 사이의 잠재적인 분자적 연결을 제공하였다.
Sars-CoV-2-유도 카스파제 1 활성화 및 파이롭토시스는 림프구만큼 중요할 수 있는 단핵구에서 확인된다(예를 들어, https://www.nature.com/articles/s41420-021-00428-w.pdf 참조). SARS-CoV-2에 감염된 단핵구에서 카스파제1의 상향조절뿐만 아니라 카스파제1 저해제를 통한 발생한 파이롭시스의 효과적인 저해가 있다.
NLRP3 인플라마좀의 잠재적인 저해제 및 이의 표적은 하기 표에 제시되어 있으며(문헌[Zahid et al. (2019) Front. Immunol. 10:2538 doi: 10.3389/fimmu.2019.02538] 참조), 이들 모두 본 발명에서 COVID-19를 치료하기 위한 약제학적 화합물로서 고려된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
본 발명은 환자가 SARS-CoV-2에 감염되었는지 여부 및 환자의 세포에서 파이롭토틱 활성이 있는지 여부를 결정하는 것에 관한 것이다. 감염을 결정하기 위해, 분자 또는 바이러스 테스트(보통 RT-PCR)가 혈청학적 또는 항체 테스트보다 선호된다. 파이롭토틱 활성을 결정하기 위해, NLRP3, IL-1β, IL-18, 개스더민 D(GSDMD) 및/또는 카스파제 1과 같은 마커는 핵산 또는 단백질 수준에서 스크리닝되며, 여기서 임의의 마커의 상승된 수준은 파이롭토시스를 나타낸다.
환자의 테스트 결과가 COVID-19에 대해 양성이면, 환자는 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축의 하나 이상의 경로를 저해하는 하나 이상의 화합물의 유효량으로 치료된다.
카스파제-1이 개스더민을 활성화시키고 IL-1β 및 IL-18을 활성화시키는 것을 둘 다 하기 때문에 카스파제-1은 인플라마좀/카스파제1/파이롭토시스 축에서 핵심 효소인 것으로 확인되었다. 카스파제-1은 또한 인터류킨-전환 효소(ICE)로 알려져 있다.
카스파제 저해제의 기대되는 임상 적용은 하기 표에 제시되어 있다(문헌[Kudelova et al., JPP No 4/2015 article 01 http://jpp.krakow.pl/journal/archive/08_15/articles/01_article.html] 참조).
Figure pct00003
Figure pct00004
본 발명은 특히 COVID-19를 치료함에 있어서 카스파제 1/인터류킨-1β 전환 효소(ICE) 저해제의 전구약물 형태(VX-765)(RVT-201로도 알려짐) 또는 이의 활성 형태(예를 들어, WO01/90063, US 제7417029호, US 제8329662호, US 제9156880호, US 제9487555호, US 제9994613호, 및 US 제20200048306호에 관한 것이며, 이의 개시내용은 참조에 의해 원용됨)에 관한 것이다. COVID-19에 추가적으로, 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 염증성 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 및 퇴행성 질환을 포함한, 인터류킨-1-(IL-1), 아폽토시스-, 파이롭토틱 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸과 같은 다른 형태의 세포 사멸, 인터페론-6(IL-6), 인터페론-17(IL-17), 인터페론-18-(IL-18), 인터페론-γ(IFNγ) 또는 종양 괴사 인자-α(TNFα) 매개 질환을 치료하는 작용제로서 유용하다. 본 발명은 또한 카스파제 1/ICE 활성을 저해하고 IL-18 생성 및 IFN-y 생성을 감소시키는 방법 및 본 발명의 조성물을 사용하여 인터류킨-1, 아폽토시스-, 및 인터페론-γ-매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화합물은 화학식 I(VX-765)로 표시된다:
Figure pct00005
화합물 I(VX-765)은 NLRP3, IL-1, 파이롭토시스, 아폽토시스, IL-6, IL-18, IFNγ, 또는 TNF-α에 이해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위해, 단독으로 또는 치료제 또는 예방제, 예컨대, 항생제, 항바이러스제, 면역조절제, 또는 다른 항염증제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 유도체 및 전구약물에 관한 것이다.
화합물 I(VX-765) 자체는 활성 카스파제 1/ICE 저해제 II로의 생물전환을 거치는 전구약물이다:
Figure pct00006
화합물 I(VX-765)은 약물의 모체 또는 활성 형태보다 경구 및/또는 정맥내 투여 시 생체내 활성이 더 우수하다. 활성 형태인 아스파틱 알데하이드 II는 주로 생체이용률이 낮기 때문에, 최적의 생체 내 활성보다 낮은 활성을 나타내고, 따라서 직접적인 치료 용도에는 적합하지 않다.
VX-765는 유리하게는 용액 또는 정제로 제형화된다(예를 들어, 문헌[Wannamaker et al., JPET 321:509-516, 2007; Stack et al., J. Immunol 205; 175:2630-2634 및 Bialer et al., Epilepsy Research (2013) 103, 2-30] 참조). VX-765의 투약량은 약 10 내지 100㎎/㎏, 예컨대, 약 10㎎/㎏, 약 12.5㎎/㎏, 약 25㎎/㎏, 약 50㎎/㎏, 약 75㎎/㎏ 또는 약 100㎎/㎏일 수 있다. 액체로 제형화되는 경우, VX-765는 약 20% 내지 약 25% Kollipho® 또는 기타 적합한 폴리에톡실화 피마자유에 용해된다. VX-765의 정제는 정제당 약 300㎎일 수 있으며, 이때 1일 투약량은 약 900㎎ 내지 약 3600㎎일 수 있다. 상기 투약량은 본 발명의 다른 약제학적 조성물을 기반으로 추정될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, VX-740(프랄나카산)이 또한 본 발명에 대해 고려된다. 프랄나카산은 하기와 같은 구조를 가지는 카스파제 1/ICE의 강력한 비-펩타이드 저해제의 경구로 생체이용 가능한 전구약물이다:
Figure pct00007
Conatus의 리드 카스파제 1 저해제 CTS-2090과 같은 다른 카스파제 1/ICE 저해제가 본 발명에 대해 고려된다.
본 발명에 대해 고려되는 추가적인 카스파제 1/ICE 저해제가 하기에 제시되어 있고 WO 2017/079566에 제시되어 있다:
Figure pct00008
또 다른 실시형태에서, IL-1β 차단제는 단독으로 또는 카스파제 1/ICE 저해제와 조합하여 투여될 수 있다. IL-1β 차단제의 예는 카나키누맙(Ilaris®), 아나킨라(Kineret®) 및 릴로나셉트(Arcalyst®)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 치료제, 유리하게는 COVID-19에 사용되는 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. III 내지 IV상 시험에서 이와 같은 후보 약물 치료의 예는 하기 표에 제시되어 있다.
Figure pct00009
COVID에 사용되는 기타 약물(예를 들어, 문헌[Yu Peng, Hongxun Tao, Senthil Kumaran Satyanarayanan, Kunlin Jin, Huanxing Su. A Comprehensive Summary of the Knowledge on COVID-19 Treatment 노화 Dis. 2021 Feb; 12(1): 155-191. 2021년 2월 1일 온라인 간행. doi: 10.14336/AD.2020.1124. PMCID: PMC7801274 and Shagufta, Irshad Ahmad. The race to treat COVID-19: Potential therapeutic agents for the prevention and treatment of SARS-CoV-2. Eur J Med Chem. 2021년 3월 5일; 213: 113157. Published online 2021년 1월 12일 온라인 간행. doi: 10.1016/j.ejmech.2021.113157. PMCID: PMC7802596] 참조). SARS-Cov 2 바이러스의 직접적인 작용 외에도, 사이토카인은 이 질환과 심각한 표현형을 정의하는 과염증 및 폐 손상을 유도함으로써 COVID-19의 면역발병에 직접적인 역할을 한다. 단핵구와 대식세포는 COVID-19 기간 동안 호흡 부전에 중요한 역할을 하고; 이들 세포는 폐로 이동하여 호염증성 사이토카인을 생성하고 상피 손상을 유도한다. COVID-19 환자는 피로성 표현형과 더 낮은 이펙터 T 세포, CD8+ T 림프구, 및 NK 세포로 인해 손상된 면역 반응을 나타내어, 항바이러스성 면역 상실로 절정에 달한다. 현재 백신이 이용 가능하지만, 일부 개인은 백신 실패 또는 백신 접종을 받지 않아 심각한 표현형을 계속 발현한다. 다음은 바이러스의 영향을 직접적으로 완화하거나 염증 결과를 감소시킴으로써 잠재적이고 실제적인 치료법에 대한 안내이다.
비타민 A, D, E 및 C, 셀레늄 및 아연과 같은 비타민 보충은 면역 반응을 향상시킨다. 특히 비타민 D의 면역 조절, 비타민 A 및 E와 아연의 바이러스 감염으로부터의 회복 개선, 및 셀레늄과 비타민 C의 항산화 효과를 포함하여 상기 보충제는 다양한 효과를 가진다. 이들은 면역 "고갈"에 역할을 할 수 있다.
다클론성(pAb) 및 단클론성(mAb) 항체-기반 면역요법. 단클론성 Ab가 주로 제조되지만, pAb는 회복기 혈장(CP) 또는 면역 혈장으로도 알려진 풀링된 인간 혈액 생성물에서 유래된다. 항체는 바이러스가 숙주 세포에 들어가는 것을 방지하여, 수용체 ACE2를 차단하고 바이러스에 대해 직접 작용한다(중화 항체[nAb]는 SARS-CoV-2의 에피토프 영역을 인식함). 바이러스에서, 항체는 보체 시스템, 세포 독성, 및 식세포 소거와 같은 여러 경로를 활성화시킴으로써 바이러스의 감염성을 방지한다. mAb의 치료적 사용은 항체 캐스케이드의 일부를 차단하거나 다르게는 조절하는 많은 용도로 확장된다. 여기에는 항-JAK, 항-GM-CSF, 항-GM-CSF 수용체, 항-M-CSF 수용체, 항-CD14, 항-IFN?, 항-VEGF, 항-BKT, 항-CCR5, 항-IL-6, 항-IL-6 수용체, 항-TNFa, 항-IL1β, 항-IL1β 수용체, 및 보체 C5 저해제가 포함된다. 일부 항체 약물은 항-P-셀렉틴, 항-CTGF, 및 인자 XIIa 길항제 mAb를 사용함으로써 이환율을 증가시키고 중환자에서 발견되는 과혈전 상태를 포함하는 중대한 합병증을 방해하는 데 사용되고 있다. 고갈된 T 림프구 및 NK 세포의 면역을 회복하기 위해, 항-PD1 mAb. 항체를 사용하는 또 다른 치료 전략은 건강한 공여체로부터 분리된 다클론성 IgG를 함유하는 정맥내 면역글로불린(IVIg)이며, 이는 환자와 동일한 지리적 지역에 있는 회복된 COVID-19 환자로부터 수집한 IgG 항체를 사용함으로써 추가로 향상될 수 있다.
면역 세포-기반 요법: CART를 포함한 NK 및 T 세포, 임의의 출처의 줄기 세포 및 관련 제품. 실행 가능한 접근 방식은 널리 확장되고 더 큰 규모로 사용될 수 있는 동종이계 인간 백혈구 항원-일치 제대 유래 Treg(UBC-Treg)를 사용하는 것이다.
T-세포와 관련된 사이토카인 사용은 호염증성 매개체의 생성을 유도하지 않으면서 CD4+ 및 CD8+ T 림프구 수를 증가시키는 IL-7을 포함한다.
항바이러스제: 로피나비르/리토나비르, 아르비돌, 리바비린, 렘데시비르, 파비피라비르, 소포스부비르 및 유형 I IFN. 리바비린은 SARS-CoV-1을 치료하기 위해 로피나비르/리토나비르와 함께 사용되었으며 소포스부비르와 같은 다른 항바이러스제는 코로나바이러스에 강하게 결합할 수 있다. 원래 에볼라 바이러스 감염을 치료하기 위해 개발된 렘데시비르(RDV)는 코로나바이러스과(Coronaviridae)(예를 들어, SARS-CoV-1 및 MERS-CoV)를 포함하여, 다양한 과의 RNA 바이러스에 대해 활성적이다. IFN-α2b는 독립형 프로토콜을 포함한 많은 요법에서 사용되었다.
비경구 또는 경장 말라리아 화학예방법: 마크롤라이드 항생제가 있거나 없는 클로로퀸 및 하이드록시크롤로퀸. 필수 의약품의 WHO 모델 목록의 일부인 면역조절제는 또한 광범위한 항바이러스 효과를 나타낸다. 하이드록시클로로퀸-아지트로마이신 조합물이 사용되었다.
비경구, 또는 경장 구충제: 이버멕틴, 니클로사마이드, 니타족사나이드. 인간 및 수의학에서 가장 잘 알려지고 가장 널리 사용되는 항기생충 약물인 이버멕틴은 SARS-CoV-2에 대해 시도되었다. 촌충 감염을 치료하는 데 사용되는 오래된 구충제인 니클로사마이드, 및 항원충제인 니타족사나이드는 COVID-19의 치료를 위해 고려되는 또 다른 광범위 항바이러스제이다.
비경구, 또는 경장 항응고제: 헤파린, 와파린, 클로피도그렐, 리바록사반, 티카그렐러, 폰다파리눅스, 아르가트로반. 응고장애와 관련된 중증 COVID-19 환자의 높은 사망률 위험. 추가적으로, 헤파린은 염증성 사이토카인, 케모카인, 및 호염증성 단백질에 결합할 수 있는 항염증 효과가 있어서, 호중구 주화성 및 백혈구 이동을 저해한다.
비경구, 또는 경장 광범위 코르티코스테로이드: 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 하이드로코르티손. 이는 광범위한 항-T-세포 요법이다. 덱사메타손의 조기 사용에 대해서는 좋은 증거가 있다.
항바이러스제 또는 항염증제로서 사용되는 기타 약물. 여기에는 콜히친, 이소트레티노인, 아프레밀라스트, 및 자누브루티닙이 포함된다.
엠리카산(범-카스파제) 저해제는 또한 COVID-19에 대한 치료제로서 고려된다(예를 들어, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.02.20223636v1.full 및 https://www.globenewswire.com/news-release/2020/10/27/2115049/0/en/Histogen-and-Amerimmune-Enter-into-a-Collaborative-Development-and-Commercialization-Agreement-for-Emricasan-in-the-Treatment-of-COVID-19.html 참조).
COVID-19 치료를 위한 다른 잠재적 치료제는 Shagufta(European Journal of Medicinal Chemistry 213 (2021) 113157 https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113157)에 의해 요약되어 있으며, 이는 안지오텐신-전환 효소-2(ACE-2) 저해제, 예컨대, 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸, N-(2-아미노에틸)-1 아지리딘-에탄아민, GW280264X, TAPI-0과 TAPI-2, MLN-4760, HTC와 HMHTCC, 텔미사르탄, 및 재조합 인간 안지오텐신-전환 효소 2; SARS-CoV-2 3CL 프로테아제 저해제, 예컨대, 로피나비르와 리토나비르, N3, 컴파운드 21과 22, α-케노아마이드, 및 N-치환 이사틴 화합물; 스파이크 당단백질 저해제, 예컨대, S1 서브유닛: RBD 저해제, 예컨대, SSAA09E2, K22 및 릴라플라딥, S2 저해제, 예컨대, TGG, 루테올린과 퀘르세틴, ADS-J1 및 아르비돌; 카텝신 L 프로테이나제 저해제, 예컨대, CID 23631927과 CID 16725315, SSAA09E1, MDL28170, 및 K11777; 막횡단 세린 프로테아제 2 저해제, 예컨대, 카모스타트; 퓨린 절단 부위 저해제, 예컨대, 데칸오일-RVKR-클로로메틸케톤; 및 RNA-의존성 RNA 중합효소 저해제, 예컨대, 렘데시비르 및 파비피라비르를 포함한다.
van den Berg와 te Velde((2020) Severe COVID-19: NLRP3 Inflammasome Dysregulated. Front. Immunol. 11:1580. doi: 10.3389/fimmu.2020.01580)는 면역계를 활성화시킴으로써 바이러스 진입을 감소시키고 바이러스를 근절시키는 데 도움을 주는 두 가닥의 치료법을 제안하며, 염증-유발 손상 단계에서 면역계의 내인성 보조 반응을 억제하여야 한다. 잠재적인 표적은 NLRP3 인플라마좀 저해제, HMGB1, 호중구 수의 감소, 및 카스파제-1 및 사이토카인 IL-1β와 IL-18 및 이들의 수용체와 같은 NLRP3의 하류 매개체의 차단을 포함한다.
de Rivero Vaccari 등((2020) The Inflammasome in Times of COVID-19. Front. Immunol. 11:583373. doi: 10.3389/fimmu.2020.583373)은 COVID-19 환자의 치료에 사용될 수 있는 인플라마좀을 표적화하는 치료법을 제공하며, 이는 하기에 제시되어 있다:
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Yap 등(J Immunol 2020; 205:307-312; 6월 3일 온라인 사전 발표 http://www.jimmunol.org/content/205/2/307 doi: 10.4049/jimmunol.2000513 2020)은 심각한 코로나바이러스 질환 2019-연관 질환의 치료를 위한 유망한 표적으로서 인플라마좀 활성화, 세포 파이롭토시스로 이어지는 신호전달, 및 하류 사이토카인의 중요한 구성요소를 표적화하는 이용 가능한 약제학적 작용제를 논의한다.
Lopez-Reyes 등((2020) Front. Immunol. 11:570251. doi: 10.3389/fimmu.2020.570251)은 비만-연관 전신 염증이 COVID-19의 더 심각한 임증 증상을 유발할 수 있는 분자 메커니즘을 검토하고 SARS-CoV-2 감염이 NLRP3 인플라마좀 활성화와 파이롭토시스에 의한 세포 사멸에서 일반적으로 발견되는 개스더민-구멍을 통해 세포로부터 호염증성 사이토카인의 방출을 통해 비만이 있는 개체의 기존 전신 염증 상태를 강화하거나 가속화시킬 수 있다는 가설을 세운다.
Quagliariello 등(European Review for Medical and 약리학적 Sciences 2020; 24: 9169-9171)은 NLRP3 인플라마좀을 표적화하는 것이 SARSCoV-2 감염 환자에서 심혈관 결과[전격성 심근염, 심부전, 정맥 혈전색전증(VTE)] 및 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 예방하는 전략이 될 수 있다고 주장한다. 이들은 현재 임상 실무에서 이용 가능한 두 가지 치료 옵션(트라닐라스트 및 OLT1177)의 잠재력을 분석하여, COVID-19의 예후 개선을 목표로 하는 효과적인 치료 전략으로서 임상 시험에서 NLRP3 표적화에 대한 합리성을 논의한다.
Lopes 등(medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.08.06.20169573)은 COVID-19에 대한 표준 치료법에 콜히친을 첨가하는 것을 평가한다.
COVID-19에서 다양한 치료법의 조합 사용은 문헌[Peng et al., Aging and Disease · Volume 12, Number 1, 2021년 2월]의 표 2에 제시되어 있으며 하기에 복제되어 있다.
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PO: 경구 투여; IV: 정맥내 투여; INH: 흡입; IM: 근육내 투여; SC: 피하 투여; ISIN: 부비강내 투여; ID: 피내 주사; SL: 설하 투여; TOPp: 피부에 적용되는 패치; ET: 기관내 점적
본 발명의 약제학적 조성물은 VX-765의 화합물 또는 임의의 다른 카스파제 1/ICE 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 이와 같은 조성물은 선택적으로 추가저인 치료제를 포함할 수 있다. 이와 같은 작용제는 항염증제, 기질 메탈로프로테아제 저해제, 리폭시게나제 저해제, 사이토카인 길항제, 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 사이토카인, 성장 인자, 면역조절제, 프로스타글란딘, 또는 항-혈관 과증식 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있고 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체를 지칭한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글라이콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지 및 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 예컨대, .알파.-토코페롤, 폴리에틸렌글라이콜 1000 석시네이트, 또는 기타 유사한 중합체 전달 매트릭스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
활성 성분으로서 카스파제 1/ICE 저해제만을 포함하는 약제학적 조성물에서, 이러한 조성물을 투여하는 방법은 대상체에게 추가적인 작용제를 투여하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 이와 같은 작용제는 항염증제, 기질 메탈로프로테아제 저해제, 리폭시게나제 저해제, 사이토카인 길항제, 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 사이토카인, 성장 인자, 면역조절제, 프로스타글란딘, 또는 항-혈관 과증식 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "약제학적 유효량"은 환자에서 IL-1-, 아폽토시스-, 다른 형태의 세포 사멸, 예컨대, 파이롭토틱 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸-, IL-6, IL-17-, IL-18-, IFN-γ 또는 TNF-α-매개 질환을 치료하거나 개선시키는 데 효과적인 양을 지칭한다. 용어 "예방적 유효량"은 환자에서 IL-1-, 아폽토시스-, 다른 형태의 세포 사멸, 예컨대, 파이롭토틱 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸-, IL-6, IL-17-, IL-18-, IFN-γ 또는 TNF-α-매개 질환을 예방하거나 실질적으로 감소시키는 데 효과적인 양을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 생체 내에서 IL-18 및 IFN-γ 수준을 제어하고 IL-1, 아폽토시스, 다른 형태의 세포 사멸, 예컨대, 파이롭토틱 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸, IL-6, IL-17, IL-18, IFN-γ 또는 TNF-α에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 이에 의해 매개되는 효과의 진행 또는 중증도를 감소시키기 위한 통상적인 방식으로 이용될 수 있다. 이와 같은 치료 방법, 투약량 수준 및 필요 조건은 이용 가능한 방법 및 기법으로부터 당업자에 의해 선택될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 IL-1-, 아폽토시스-, 다른 형태의 세포 사멸, 예컨대, 파이롭토틱 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸, IL-6, IL-17-, IL-18-, IFN-γ 또는 TNF-α-매개 질환을 겪는 환자에게 약제학적으로 허용 가능한 방식으로 그리고 해당 질환의 중증도를 감소시키는 데 효과적인 양으로 투여하기 위해 약제학적으로 허용 가능한 아쥬반트와 조합될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 장기간에 걸쳐 IL-1, 아폽토시스-, 다른 형태의 세포 사멸, 예컨대, 파이롭토틱 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸, IL-6, IL-17-, IL-18-, IFN-γ 또는 TNF-α-매개 질환에 대해 개체를 치료하거나 보호하기 위한 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 화합물은 이와 같은 조성물에서 단독으로 또는 약제학적 조성물에서 효소 저해제의 통상적인 이용과 일치하는 방식으로 본 발명의 다른 화합물과 함께 이용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 백신에서 통상적으로 이용되는 약제학적으로 허용 가능한 아쥬반트와 조합될 수 있으며 장기간에 걸쳐 IL-1-, 아폽토시스-, 다른 형태의 세포 사멸, 예컨대, 파이롭토틱 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸, IL-6, IL-17-, IL-18-, IFN-γ 또는 TNF-α-매개 질환에 대해 개체를 보호하는 예방적 유효량으로 투여될 수 있다.
카스파제 1/ICE 저해제(들)는 또한 다양한 IL-1-, 아폽토시스-, 다른 형태의 세포 사멸, 예컨대, 파이롭토틱 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸, IL-6, IL-17-, IL-18-, IFN-γ 또는 TNF-α-매개 질환에 대해 치료 또는 예방 효과를 증가시키기 위해 다른 카스파제 1 저해제와 공동 투여될 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 통상적인 항염증제 또는 기질 메탈로프로테아제 저해제, 리폭시게나제 저해제 및 IL-1β 이외의 사이토카인 길항제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 면역조절제(예를 들어, 브로피리민, 항-인간 알파-인터페론 항체, IL-2, GM-CSF, 항-GMCSF 단클론성 항체(예를 들어, Roivant사의 Gimsilumab), 메티오닌 엔케팔린, 인터페론-알파, 다이에틸다이싸이오카바메이트, 종양 괴사 인자, 날트렉손, 및 EPO), 프로스타글란딘, 또는 항바이러스제(예를 들어, 3TC, 렘데시비르, 다황화 다당류, 간시클로비르, 리바비린, 아사이클로비르, 알파 인터페론, 트라이메토트렉세이트 및 팜시클로비르) 또는 이들 또는 관련 화합물의 전구약물과 함께 투여되어 염증과 같은 IL-1-매개 질환 증상을 예방하거나 퇴치할 수 있다.
본 발명의 화합물이 다른 작용제와의 병용 요법으로 투여되는 경우, 환자에게 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 따른 약제학적 또는 예방학적 조성물은 카스파제 1/ICE 저해제 및 다른 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로, 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 유리한 실시형태에서, 투여는 경구 투여이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약제학적으로 허용 가능한 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 병변내, 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
약제학적 조성물은, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로서, 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, Tween 80) 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 알려진 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 예를 들어 1,3-뷰탄다이올 중의 용액으로서, 무독성 비경구-허용 가능 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용할 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가적으로, 멸균의 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 이용된다. 이를 위해 합성 모노- 또는 다이리세라이드를 포함한 임의의 완하성(bland) 고정유가 이용될 수 있다. 특히 폴리옥시에틸화된 형태의 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용 가능한 천연 오일과 마찬가지로, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 스위스 약전(Pharmacopeia Helvetica)에 기재된 것과 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 유사한 알코올을 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구로 허용 가능한 투약 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및 용액 및 프로필렌 글라이콜이 경구 투여될 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미료 및/또는 향미료 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 활성 성분을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이와 같은 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글라이콜을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물의 국소 투여는 원하는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함할 때 특히 유용하다. 피부에 국소적으로 적용하기 위해, 약제학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고와 함께 제형화되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글라이콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스, 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 직장 좌제 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형으로 하부 장관에 국소적으로 적용될 수 있다. 국소적으로 투여되는 경피 패치도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이와 같은 조성물은 약제학적 제형 분야에서 잘 알려진 기법에 따라 제조되고 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당업계에 공지된 기타 가용화제 또는 분산제를 이용하여 식염수 중 용액으로 제조될 수 있습니다.
1일 약 0.01 내지 약 100㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 1일 0.5 내지 약 75㎎/체중 ㎏, 가장 바람직하게는 1일 약 1 내지 50㎎/체중 ㎏의 활성 성분 화합물의 투약량 수준이, 포도막염, 염증성 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 퇴행성 질환, 괴사성 질환, 염증성 복막염, 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식, 성인 호흡곤란 증후군, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 인슐린 의존성 당뇨병(I형), 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 만성 활동 간염, 중증 근무력증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 아토피 피부염, 이식편대숙주 질환, 골다공증, 다발성 골수종-관련 골 장애, 백혈병 및 관련 장애, 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈증 쇼크, 세균성 이질, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌허혈, 심근허혈, 심근경색증, 울혈성 심부전, 헌팅턴병, 죽상동맥경화증, 척수성 근위축, 다발성 경화증, AIDS-관련 뇌염, HIV-관련 뇌염, 노화, 탈모, 뇌졸중으로 인한 신경 손상, 궤양성 대장염, 전염성 간염, 연소성 당뇨병, 편평태선, 급성 피부근염, 습진, 원발성 간경변, 포도막염, 베체트병, 아토피 피부 질환, 순적혈구 무형성증, 재생불량성 빈혈, 근위축성 측삭 경화증, 신증후군 및 과도한 식이 알코올 섭취 또는 바이러스, 예컨대, HBV, HCV, HGV, 황열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 및 일본뇌염 바이러스에 의해 유발된 염증성 또는 아폽토틱 구성요소를 가지는 전신병 또는 간이나 기타 기관에 국한된 영향이 있는 질환을 포함한, IL-1-, 아폽토시스-, 다른 형태의 세포 사멸, 예컨대, 파이롭토틱 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸-, IL-6, IL-17-, IL-18-, IFN-γ 또는 TNF-α-매개 질환의 예방 및 치료를 위한 단일요법에 유용하다.
전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 약 1 내지 5회 또는 대안적으로 연속 주입으로서 투여된다. 이와 같은 투여는 만성 또는 급성 요법으로 사용될 수 있다. 단일 투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라진다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물(w/w)을 함유한다. 바람직하게는, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물이 카스파제 1/ICE 저해제와 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함하는 경우, 화합물 및 추가적인 작용제는 둘 다 단일요법 체제에서 일반적으로 투여되는 용량의 약 10% 내지 80%의 투약량 수준으로 존재하여야 한다.
환자의 상태의 개선 시, 필요하다면 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지 용량이 투여될 수 있다. 후속적으로, 투약량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는 증상에 따라 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 증상이 원하는 수준으로 완화되면, 치료를 중단하여야 한다. 그러나 환자는 임의의 재발 또는 질환 증상에 따라 장기간에 걸쳐 간헐적 치료가 필요할 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 상기 언급된 것보다 더 낮거나 더 높은 용량이 필요할 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 투약량 및 치료 요법은, 이용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 질환의 중증도와 경과, 질환에 대한 환자의 성향 및 치료 의사의 판단을 포함하여, 다양한 인자에 따라 다르다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 IL-1, IL-17 또는 아폽토시스, 다른 형태의 세포 사멸, 예컨대, 파이롭토틱 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸은 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 장애, 감염성 질환, 및 퇴행성 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 아폽토시스-매개 질환은 퇴행성 질환을 포함한다.
치료 또는 예방될 수 있는 IL-1, IL-17 또는 아폽토시스, 다른 형태의 세포 사멸, 예컨대, 파이롭토틱 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸 매개 염증성 질환은 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식, 및 성인 호흡곤란 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 염증성 질환은 골관절염 또는 급성 췌장염이다.
치료 또는 예방될 수 있는 IL-1, IL-17 또는 아폽토시스, 다른 형태의 세포 사멸, 예컨대, 파이롭토틱 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸 매개 자가면역 질환은 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 인슐린 의존성 당뇨병(I형), 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 만성 활동 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 아토피 피부염 및 이식편대숙주 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 또는 아토피 피부염이다.
치료 또는 예방될 수 있는 IL-1, IL-17 또는 아폽토시스, 다른 형태의 세포 사멸, 예컨대, 파이롭토틱 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸 매개 파괴성 골 장애는 골다공증 및 다발성 골수종-관련 골 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는 IL-1, IL-17 또는 아폽토시스, 다른 형태의 세포 사멸, 예컨대, 파이롭토틱 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸 매개 증식성 질환은 백혈병 및 관련 장애, 예컨대, 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 및 다발성 골수종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는 IL-1, IL-17 또는 아폽토시스, 다른 형태의 세포 사멸, 예컨대, 파이롭토틱 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸 매개 감염성 질환은 패혈증, 패혈증 쇼크, 및 세균성 이질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 IL-1, IL-17 또는 아폽토시스, 다른 형태의 세포 사멸, 예컨대, 파이롭토틱 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸 매개 퇴행성 또는 괴사성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌허혈, 및 심근허혈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 퇴행성 질환은 알츠하이머병이다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 IL-1, IL-17 또는 아폽토시스, 다른 형태의 세포 사멸, 예컨대, 파이롭토틱 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸 매개 퇴행성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌허혈, 심근허혈, 척수성 근위축, 다발성 경화증, AIDS-관련 뇌염, HIV-관련 뇌염, 노화, 탈모, 및 뇌졸중으로 인한 신경 손상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
염증성 또는 아폽토틱 구성요소를 가지는 다른 질환은 본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있다. 이와 같은 질환은 전신병 또는 간이나 기타 기관에 국한된 영향이 있는 질환일 수 있으며, 예를 들어 과도한 식이 알코올 섭취 또는 바이러스, 예컨대, HBV, HCV, HGV, 황열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 및 일본뇌염 바이러스에 의해 유발될 수 있다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 IL-6, IL-17-, IL-18-, IFN-γ 또는 TNF-α-매개 질환은 염증성, 감염성, 자가면역, 증식성, 신경퇴행성 및 괴사성 병태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는 IL-6, IL-17-, IL-18-, IFN-γ 또는 TNF-α-매개 염증성 질환은 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 뇌허혈, 심근허혈 및 성인 호흡곤란 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 염증성 질환은 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 간염 또는 성인 호흡곤란 증후군이다.
치료 또는 예방될 수 있는 IL-6, IL-17-, IL-18-, IFN-γ 또는 TNF-α-매개 감염성 질환은 전염성 간염, 패혈증, 패혈증 쇼크 및 세균성 이질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는 IL-6, IL-17-, IL-18-, IFN-γ 또는 TNF-α-매개 자가면역 질환은 사구체신염, 전신 홍반 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 인슐린 의존성 당뇨병(I형), 연소성 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 건선, 편평태선, 이식편대숙주 질환, 급성 피부근염, 습진, 원발성 간경변, 간염, 포도막염, 베체트병, 아토피 피부 질환, 순적혈구 무형성증, 재생불량성 빈혈, 근위축성 측삭 경화증 및 신증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 자가면역 질환은 사구체신염, 인슐린 의존성 당뇨병(I형), 연소성 당뇨병, 건선, 이식편대숙주 질환 또는 간염이다.
치료 또는 예방될 수 있는 더 바람직한 질환 또는 병태는 류마티스 관절염, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장 질환, 염증성 복막염, 근위축성 측삭 경화증, 패혈증 쇼크, 췌장염, 외상성 뇌 손상, 장기 이식 거부, 골다공증, 골관절염, 천식, 포도막염, 건선, 알츠하이머병, 심근경색증, 울혈성 심부전, 헌팅턴병, 죽상동맥경화증, 아토피 피부염, 또는 백혈병 및 관련 장애, 예컨대, 골수이형성 증후군 또는 다발성 골수종을 포함한다.
따라서, 본 발명의 일 실시형태는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 조합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 IL-1 또는 아폽토시스, 파이롭토시스 또는 괴사 매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 조합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 IL-18 생성을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물, 약제학적 조성물, 또는 조합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 IFN-γ 생성을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 IL-1, 아폽토시스, 파이롭토시스 또는 괴사-, IL-6, IL-17-, IL-18-, IFN-γ- 또는 TNF-α-매개 질환의 예방 및 치료를 위한 본 명세서에 개시된 화합물의 용도에 중점을 두고 있지만, 본 발명이 화합물은 또한 다른 시스테인 프로테아제에 대한 저해제로서 사용될 수 있다.
본 발명 및 그 이점이 상세하게 기재되었지만, 첨부된 청구범위에 정의된 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변화, 대체 및 변경이 본 명세서에서 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명은 단지 예시 목적으로 제공되고 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 실시예에서 추가로 설명될 것이다.
실시예
실시예 1: 간 이식 환자에서 치명적인 COVID-19 사례의 적응 면역 결핍 - 파이롭토시스의 잠재적 역할
간 질환 및 이식 커뮤니티는 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)에 비추어 연구하는 데 특히 중요한 모집단에 대한 창을 제공하는데, 이는 이러한 환자는 전형적으로 당뇨병, 비만 및 관련 심장 문제를 포함하여 많은 동반질환, 암, 및 가장 특히 말기 장기 부전을 가지기 때문이다. 이러한 동반질환의 공통점은 인플라마좀의 활성화를 수반하는 기저 만성 염증이다(Guo H, Callaway JB, Ting JP. Inflammasomes: mechanism of action, role in disease, and therapeutics. Nat Med 2015;21:677-687). 이들 환자의 공통점은 치명적인 COVID-19 경험이다(Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy. JAMA 2020). 이러한 2가지 요인을 종합하면 출원인은 인플라마좀, 더 구체적으로 파이롭토시스가 COVID-19에 직면하여 동반질환이 있는 환자에 대해 비극적인 결과에 이르게 할 수 있다고 추측하게 되었다. 출원인은 빠르게 질환으로 사망하고 임상 경과 및 면역학적 표현형이 본 관찰에 기재되어 있는 여러 동반질환을 가지는 최근의 간 이식 환자에서 이러한 가설을 성공적으로 탐구하였다.
당뇨병, 고혈압, 비만, 원발성 경화성 담관염으로 인한 간경변이 있고, MELD 점수가 40인 65세 여성이 2020년 초에 간 이식을 받았고(도 2a) 표준 면역억제를 받았다. 이식 후 26일째에 그녀는 아급성 재활 시설로 퇴원하였으며, 출원인은 나중에 3건의 COVID-19 사례가 밝혀져 집으로 가게 되면서 그녀가 SARSCoV-2에 감염되었다고 의심한다. 시설에서 집으로 돌아오고 2일 후, 그녀는 2일 동안 발열, 마른 기침, 및 숨가쁨으로 긴급하게 내원하여 COVID-19 테스트를 받았다. 흉부 x-선은 다엽 간질성 침윤물을 나타내었다(도 2b). 그녀는 빠르게 포화도가 저하되어 삽관을 받고, 맥박이 없는 동안 심폐소생술을 받았으며, 자발 순환이 회복되었다. 그녀는 집중치료실에서 ARDSnet 환기 및 저체온 요법 프로토콜을 시작하였다. 검사 결과는 현저한 림프구감소증 및 상승된 염증 마커를 나타내었다(도 2a). 그녀는 다음날 COVID-19 확진 판정을 받고 하이드록시클로로퀸과 아지트로마이신으로 치료를 받았다. 재가온 시 그녀의 신경학적 검사와 머리 CT는 무산소성 뇌 손상의 증거를 나타내었다. ARDS와 열악한 신경학적 상태가 지속되었고(도 2b), 그녀는 입원 6일 후에 COVID-19로 인해 사망하였다.
단핵구에 대한 CD11b 및 CD38 및 B-세포에 대한 테터린의 상향조절에 의해 나타난 바와 같이, 항원 제시 세포(APC)의 활성화 및 유형-1-인터페론 반응의 관련에 대한 증거가 선천적 면역 활성화를 시사하였지만, 심한 적응 면역 기능 장애가 있었다(도 2a 및 도 3). 특히, 출원인은 B-세포 기억 세포가 없고 SARS-CoV-2-특이적 IgG 및 IgM이 존재하지 않음을 발견하였다. 더욱이, 그녀는 T-조절 세포의 부재, 적은 T-여포 헬퍼 세포, CD8 T-세포에서 CD38의 과발현, 및 IL-12 자극 시 CD4 T-세포의 불량한 STAT-4 인산화에 의해 더 강조되는 심한 T-세포 림프구감소증을 나타내었다. 마지막으로, 높은 수준의 락트산 탈수소효소(LDH)(도 2a)와 림프구에서 카스파제-1 염색의 전반적인 증가(도 3)는 파이로프토시스를 암시하며(Rayamajhi et al. Methods Mol Biol 2013;1040:85-90 및 Doitsh et al. Nature 2014;505:509-514), 이는 그녀의 약한 면역 반응을 설명할 수 있다.
출원인의 발견은 SARS-CoV-2 감염이 이와 같은 급속한 치사율을 유발하는 이유 및 방법에 대한 새로운 빛을 비출 수 있다. T 세포 림프구감소증 및 COVID 특이 IgM의 결여는 결코 적응 면역계가 적절하게 작동하지 않았다는 것을 나타낸다. 림프구에서 카스파제-1 과발현은 T-세포 고갈 및 다른 림프구의 기능적 이상을 일으킬 수 있는 메커니즘 중 하나로 파이롭토시스를 시사한다(Doitsh et al. Nature 2014;505:509-514). 이러한 발견은 여기에 제시된 한 명의 환자로 제한되고 잠재적으로 면역억제 약제에 의해 악화되지만, 출원인은 림프구의 괴사성 세포 사멸로 인한 COVID-19 유도 급성 면역결핍에 주의를 기울인다. 출원인은 염증 반응이 면역계 세포의 괴사성 세포 사멸로부터의 위험 신호에 대해 부차적이어서, 조직 세포 사멸에 의해 유도된 것과 비교하여 염증 증가를 초래한다고 제안한다(Matzinger P. Tolerance, danger, and the extended family. Annu Rev Immunol 1994;12:991-1045). 최종 결과는 바이러스 감염에 의해 생성된 염증을 더 가중시키는 면역계의 자가-손상 정지일 가능성이 있다. 출원인은 카스파제-1과 COVID-19 사이의 데이터 기반 연결을 제공하며, 염증 반응을 저해하기 보다는 염증을 가중시키는 파이롭토틱 림프구 사멸을 방지하는 것과 같은 상당한 치료적 의미와의 연결이 더 중요하게 된다.
이 환자는 황달, 복수, 간성뇌증, 및 식도 정맥류를 동반한 문맥압 항진증 고혈압에 의해 복합된 원발성 경화성 담관염으로 인한 비대상성 간경변이 있고, 와파린을 이용한 항응고요법을 필요로 하는 만성 문맥 정맥 혈전증 및 경경정맥 간내 문맥정맥 단락술(transjugular intrahepatic portosystemic shunt; TIPS)을 이용한 재관류의 병력이 있는 65세 여성이었다. 이식 당시의 그녀의 말기 간 질환 모델(model for end-stage liver disease; MELDNa) 점수는 40이었다. 과거 병력은 인슐린 의존성 당뇨병, 비만(체질량 지수(BMI) 32), 고혈압, 및 통풍을 포함하였다. 과거 수술 병력은 개방 담낭절제술, 제대 탈장 봉합술, 및 자궁절제술을 포함하였다.
그녀는 2020년 초에 동소 간 이식을 받았습니다(COVID-19 증상의 발병으로부터 제-38일로 기록된 이식 전 검사결과 패널에 대한 보충 표 1 참조). 그녀는 19세 남성 뇌사 기증자로부터 장기를 받았다. 기증자/수혜자 사이토메갈로바이러스(CMV) 및 엡스타인-바 바이러스(EBV) 혈청학은 각각 +/+ 및 +/+이었다. 간 이식은 표준 간 문맥 및 동맥 문합술과 함께 표준 방식(정맥-정맥 우회 없이 대정맥 대체)으로 수행되었다. 수술 중 소견은 정맥의 부축삭에 의한 상당한 문맥압 항진증, 이전 개방 담낭절제술로 인한 치밀 유착, 조직 플라스미노겐 활성제(tPA) 용해로 해결된 수술 중 우심방 혈전, 및 응고장애로 인한 상당한 출혈을 포함하였다.
성공적인 간 이식 후, 환자는 외부 담즙 배액 및 복부를 개방한 상태로 집중 치료 병동(ICU)으로 이송되었다. 응고장애의 해결 후, 그녀는 담도 재건 및 복부 봉합을 위해 안정적인 상태에서 72시간 후 수술실(OR)로 돌아갔다.
유도 면역억제는 메틸프레드니솔론(수술 후(POD) 0일에 1g 정맥내 요법(i.v.)) 및 바실릭시맙(POD 2 및 5일에 각각 20㎎ i.v.)으로 이루어졌다. 유지 면역억제 요법은 타크로리무스(1일 2회 2㎎ 경구(p.o.)), 마이코페놀레이트-모페틸(1일 2회, 1 g p.o.), 및 표준 스테로이드 점감(taper)을 포함하였다. 환자는 설파메톡사졸-트라이메토프림, 나이스타틴, 및 간사이클로비르로 표준 항감염 예방 조치를 받았다.
그녀의 초기 이식 후 경과는 혈청 빌리루빈 수치의 느린 정상화 및 신대체 요법을 필요로 하는 급성 신부전(이들 둘 다 퇴원 전에 해결됨; 또한 COVID-19 증상의 발병으로부터 제-12일로 기록된 퇴원 시 검사결과 패널에 대한 보충 표 1 참조), 및 2단위의 포장 적혈구(PRBC)의 수혈을 필요로 하는 빈혈을 특징으로 하였다. 추가적으로, 그녀의 이식 후 경과는 두개내 이상 영상 소견이 없는 쿠에티아핀에 반응하는 정신 상태 변화, 성대 마비로 인한 일시적인 발성장애, 비공장관을 통한 경장관 영양 공급을 필요로 하는 연하곤란 및 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile)-음성 설사로 주목할 만하였고, 이는 규칙적인 식사의 재개 후 개선되었다. 우연히, 환자는 일상적인 수술 후 흉부 x-선에서 보존적으로 치료를 받은 만성 좌측 상완골 골절이 있는 것으로 발견되었다.
POD 26에서, 환자는 정상적인 동종이식편 기능을 가지는 안정적인 상태로 아급성 재활(SAR) 시설로 퇴원하였다(COVID-19 증상의 발병으로부터 제-12일로 기록된 퇴원 시 실험 결과에 대한 보충 표 1 참조). 그녀는 이후 몇 주에 걸쳐 일상적인 추적 관찰을 위해 돌아왔으며, 이는 (우연하게도) 그녀가 이후에 밤 늦게 첫 번째 증상을 느낀 것으로 보고한 바로 그 날을 포함하여, 모두 정상적인 실험 결과를 나타내었다(COVID-19 증상의 발병으로부터 제0일로 기록된 해당 일의 그녀의 실험 결과에 대한 보충 표 1 참조).
재활 시설에서 퇴원하고 2일 후, 그녀는 이틀 동안 발열 37.6?, 마른 기침, 및 숨가쁨으로 출원인의 응급실에 내원하였다. 발표 시 주변 산소 포화도(S-O2)는 실내 공기에서 96%이었으며; 그녀의 혈압과 심박수는 정상 범위 내에 있었다. 비인두 면봉 표본을 수득하여 COVID-19 실시간 PCR 테스트를 위해 보냈다(검사 관련 상세 내용은 하기 방법 참조). 흉부 x-선은 다엽 양측 간질성 침윤물을 나타내었다(도 2b 참조). 응급실에서 평가를 완료하는 동안, 환자는 빠르게 포화도가 저하되고(S-O2 20 내지 30%) 무반응 상태가 되어 병상에서 기관내삽관을 필요로 하였다. 그녀는 맥박이 없는 것으로 확인되었고 자발 순환의 회복에 의한 흉부 압박을 포함하여 즉각적인 심폐소생술을 받았다. 집중치료실로 이송하고, ARDSnet 환기 및 저체온 요법 프로토콜을 개시하였다. 검사 결과는 현저한 림프구감소증 및 상승된 염증 마커를 나타내었다(도 2a 참조). 경험적 항생제(세페핌(2 g i.v. q12h) 및 반코마이신(1 g i.v.))를 잠재적인 커뮤니티 획득 폐렴에 대해 투여하였다. COVID-19에 대한 비인두 면봉 테스트의 양성 결과 시 다음 날에 하이드록시클로로퀸(1일 2회 400㎎, 이어서 1일 2회 200㎎) 및 아지트로마이신(250㎎ i.v. q24h)을 추가하였다. 재가온 시 신경학적 검사와 머리 CT 소견은 미만성 무산소성 뇌 손상의 증거를 나타내었다. 열악한 신경학적 상태와 환기를 필요로 하는 ARDS(Fi02 >= 60%)가 이후 며칠 동안 지속되었다. 머리와 흉부에 대한 반복 CT 영상(도 2b 참조)은 무산소성 뇌 손상 및 ARDS 측면에서 개선을 나타내지 않았고, 그녀는 입원 6일 후, 즉 처음 증상을 경험하고 8일 후에 COVID-19로 인해 사망하였다.
환자를 MedStar 조지타운 이식 연구소(MedStar Georgetown Transplant Institute)의 생체시료 저장(biorepository) 연구(IRB #2017-0365)에 등록하였다. 해당 연구에 포함되기 전에 사전 서면 동의서를 받았다. 이식 장기 및 조직의 윤리적 이용은 헬싱키 선언의 원칙에 따랐다. 기증자 장기는 처형된 수감자나 그 외에 시설에 수용된 사람에게서 얻은 것이 아니었다.
SARS-CoV-2 테스트를 위한 비인두의 임상 표본은 수득하고, 다룬 다음, 출원인의 병원 그룹이 이전에 보고한 바와 같은 실시간 중합효소 연쇄 반응 분석을 통해 처리하였다(Iqbal et al. N Engl J Med 2020 and Corman et al. Euro dSurveill 2020;25). 간단히 말해서, 비인두 면봉 표본으로부터 MagNA Pure 96 IVD 자동화 기기(ROCHE Diagnostics)에 의해 바이러스 핵산을 추출하였다. COBAS ® Z480 Real-Time PCR System(ROCHE Diagnostics)을 사용하여 실시간 PCR을 수행하였다.
임상 면역표현법을 위한 환자 샘플을 증상 발병 후 제4일 및 제7일에 수득하였다. 도 3a 내지 E에 나타낸 이미지는 제7일 샘플의 것이다. 건강한 샘플을 일치된 대조군으로 사용하였다. 샘플을 Amerimmune의 임상 안전성 SOP에 따라 처리하였다. 샘플을 처리할 때 적절한 PPE를 사용하였다.
임상 면역표현법을 위해 정맥천자로부터 말초혈액을 EDTA 및 헤파린 코팅된 진공채혈 튜브(BD Bioscience)로 채취하였다. EDTA 튜브에 수집된 전혈을 임상 표준 면역표현법 프로토콜(Amerimmune LLC, 미국 버지니아주 페어팩스 소재)에 따라 면역염색하였다. 샘플을 4℃에서 30분 동안 보충 표 1에 표시된 바와 같이 항체 조합으로 염색하였다. 제조업체 지침에 따라 BD FACS 용해 용액(BD Bioscience, 미국 캘리포니아주 산호세 소재)을 사용하여 적혈구를 용해하였다.
제조업체의 지침에 따라 Lymphoprep(Stem cell Technologies, 미국 매사추세츠주 케임브리지 소재) 및 Accuspin 튜브(Sigma-Aldrich, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)를 사용하여 인산염 완충 식염수 pH 7.2(PBS)(Thermo Fisher Scientific, 미국 캘리포니아주 칼즈배드 소재)로 1:1로 희석된 전혈 2 ㎖로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 분리하였다. PBMC를 PBS에서 세척하고 0.4 ㎖ PBS에 재현탁시켰다. 100㎕의 PBMC를 4?에서 1시간 동안 보충 표 2에 표시된 바와 같이 항체 혼합물로 면역염색하였다. 세포를 세척하고 획득 전에 PBS에 재현탁시켰다.
Thermo Fisher Scientific 제품에서 이용된 항체는 CD56 SB436[TULY56], CD45 eF506[HI130], CD3 FITC[SK7], CD16 PE[B73.1], CD8 PerCP-eF710[SK1], CD14 PE-CY7[61D3], CD4 APC[SK-3], CD20 APC-eF780[2H7] CD25 EF450[CD25-4E3], CD57 FITC[TBo1], TCRγ-δ PE[B1.1], CD4 PerCP-eF710[SK-3], CD3 PE-CY7[SK7], TCR αβ APC[IP26], HLA-DR AF700[LN3], CD8 APC-eF780[SL1], IgD SB436[IA6-2], IgA FC 이차 항체 FITC, IgG FC 이차 항체 PE, IgM PerCPeF710[SA-DA4], CD19 PE-CY7[SJ25C1], CD27 APC[O323], CD5 FITC[UCHT2], CD21 PE[HB5], CD27 PerCP-eF710[O323], CD45RA FITC[HI100], CD45RO PerCPeF710[UCHL1], CD294 APC[BM16], CD4 AF700[RPA-T4], CD3 FITC[SK7], CD14 FITC[61D3], CD16 FITC[3G8], CD19 FITC[SJ25-C1], CD20 FITC[2H7], CD56 FITC[TULY56], CD34 FITC[4H11], CD11c PE[3.9], HLA-DR PerCP-EF710[L243], CD303a APC[201A], CD4 SB600[SK-3], CD45RA FITC[HI100], CD3 PE-CY7[SK7], CD8 AF700[SK1], CCR5 APC[NP-6G4], CD25 APC[BC96], CD317 PE[26F8], IL-6 PECY7[MQ2-13A5], MIP1-β APC[FL34Z3L]이었다.
BD Bioscience 제품에서 이용된 항체는 HLADR BV480[G46-6], CD38 PerCPCY5.5[HIT2], CD28 APC[CD28.2], CD45 APC H7[2D1], CD278 BV421[DX29], CXCR5 PerCP-CY5.5[RF8B2], CD127 BV480[HIL-7R-M21], CD45RO PerCP-CY5.5[UCHL1], CD20 APC-H7[2H7], CD11b BV421[ICRF44], CD16 FITC[NKP15], MIP1-α PE[11A3], HLA-DR PerPC-Cy5.5[L243], 퍼포린 Alexa488[δG9], 및 그랜자임 B PE[GB11]이었다. TNF-α BV421[Mab11]은 Biolegend(미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재) 제품이었다.
제조업체의 프로토콜(Immunochemistry Technologies, 미국 미네소타주 미니애폴리스 소재)에 따라 카스파제 프로브 분석법의 형광-표지 저해제(fluorescent-labeled inhibitors of caspase probe assay; FLICA)를 사용하여 유세포 분석에 의해 아폽토시스 및 파이롭토시스를 측정하였다. 카스파제 1 및 카스파제 3/7에 특이적인 FAM-FLICA 프로브를 100㎕의 PBMC에 직접 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 세척 완충액으로 3회 세척하여 결합되지 않은 FLICA 프로브를 제거하였다. 세포를 CD45 PE-CY7[HI30], CD3 AF700[UCHT1], CD4 PE[RPA-T4], CD45RO PerCP-EF710[UCHL1] 및 Viability Dye 780(Thermo Fisher Scientific, 미국 캘리포니아주 칼즈배드 소재)에 대해 염색하여 생존 가능한 CD45+CD3+CD4+CD45RO- T 세포를 확인하였다. 추가적인 단일상태(singlet) 게이트를 게이팅 방식에 통합하여 단일상태를 확인하였다.
전혈을 IL-12(100 ng/㎖)로 0, 15, 30, 60 및 120분 동안 자극하였다. BD Phosflow 프로토콜에 따라 세포를 염색하였다. 간단히 말해서, 세포를 CD3 APC[SK7], CD4 PE-CY7[SK3], CD45RO BV421[UCHL1] 및 p-STAT4[38/p-Stat4]로 염색하였다. 앞서 기재한 단일상태 게이트 및 림프구에서 CD3+CD4+ T 세포를 확인하였다. CD45RO/pSSTAT4 플롯을 CD3+CD4+ T 세포에서 게이팅한다.
3 레이저 BD FACS Canto 10에서 샘플을 획득하였다. Canto10의 일관된 성능을 보장하기 위해 매일 CS&T 비드(BD Bioscience, 미국 캘리포니아주 산호세 소재)를 획득하였다. 샘플 획득 후 BD FACS Canto 10을 10% 표백제와 물로 10분 세척하였다. 이 연구에 이용된 CANTO10은 T, B, NK 및 수지상 세포 면역표현법 임상 진단 테스트에 대해 검증되었다. Denovo FCS Express v6 임상 에디션(De Novo Software, 미국 캘리포니아주 패서디나 소재)을 유세포 분석에 사용하였다.
CD14, CD16 및 HLADR을 이용하는 표준 게이팅 전략에 의해 단핵구를 확인하여 고전적, 중간 및 비고전적 단핵구를 확인하였다. CD38 및 CD11b MFI 및 양성 백분율을 CD14++CD16+ 중간 단핵구로부터 조사하였다.
FSC/SSC 플롯에서 림프구 및 FSC-A/FSC-H 플롯에서 단일상태의 표준 게이팅 개략도 통합 게이팅을 사용하여 림프구를 확인하였다. 림프구 플롯으로부터, T 세포를 CD45/SSC 플롯에서 CD45+로 확인하였다. CD45+CD3+ 세포는 CD3/SSC 플롯에서 게이팅되었다. CD4+ 및 CD8+ T 세포를 CD4/CD8 CD3+ 게이팅에 의해 확인하였다. 도 3b에 표시된 바와 같이 후속 T 세포 하위집단을 CD45+CD3+CD4+ 또는 CD8+ 세포로부터 확인하였다.
퍼포린 및 그랜자임 B 면역-표현법을 CD8+ T 세포 및 NK 세포에서 수행하였다. 앞서 기재한 바와 같이 림프구를 FSC/SSC 및 FSCA/FSC-H 플롯에서 확인하였다. NK 및 T 세포를 CD56/TCR α/β 플롯에 의해 확인하였다. NK 세포는 CD56+TCR α/β-로 확인되었고 T 세포는 CD8/SSC 플롯에서 TCRα/β+CD56- 및 CD8+로 확인되었다. 확인된 특정 집단을 퍼포린 및 그랜자임 둘 다에 대해 FMO 대조군을 사용하여 퍼포린 및 그랜자임 염색에 대해 조사하였다.
림프구 게이팅 플롯으로부터, B 세포는 CD45+로, 그 다음 CD20/SSC 플롯으로부터 CD20+로 확인되었다. 모든 B 세포 하위집단을 CD45+CD20+ 집단으로부터 확인하였다.
SARS-CoV-2 IgG 및 IgM 항체 검출을 위해, 출원인은 COVID IgG 및/또는 IgM에 대한 4가지 측방 유동 분석 키트(Dynamiker Technology, 중국 톈진 소재; Wondfo, 중국 광둥성 소재; 및 Shenyang Union Biotechnologies, 중국 랴오닝성 소재), COVID-19 IgG 및 IgM에 대한 화학발광 키트(Xincheng Biotechnologies, 중국 쓰촨성 소재), COVID-19 IgG/IgM에 대한 ELISA(Antibody Biopharma, 미국 메릴랜드 주 게이더스버스 소재)를 사용하였다. 이들 테스트는 제조업체 정보 및 이전 임상 데이터를 기반으로 하여 알려진 SARS-CoV-2 양성 환자에 대해 86% 내지 92% 범위의 민감도를 가진다. 이들 중 어느 것도 테스트 당시 FDA의 승인을 받은 분석은 없었다.
보충 표 S1 - 환자 임상 실험실 결과
Figure pct00019
보충 표 S2 - 환자 면역학적 데이터 결과
Figure pct00020
실시예 2: COVID-19가 있는 이식 환자에서 인플라마좀의 잠재적 역할
출원인은 뉴욕의 몬테피오레 의료 센터(Montefiore Medical Center)에서 신장 이식 환자로부터 관찰을 공유하고 동반질환, 염증, 및 낮은 T 세포/림프구 수의 세 가지 주제를 강조한 서신 "COVID-19 및 신장 이식"에 응답한다.
MedStar 조지타운 이식 연구소에서 환자로부터의 관찰을 기반으로 하여 출원인은 COVID-19로 인해 최근에 입원한 11명의 환자(이들 중 6명은 신장 및 간 이식 환자이었음)를 기반으로 한 이러한 관찰을 확인하고 확장할 수 있다(하기 표 참조).
Figure pct00021
Figure pct00022
첫째, 출원인의 환자는 또한 낮은 T-세포 수 및 림프구감소증을 나타내었다. 추가적으로, 출원인은 병적 COVID-19 경과에 대해 특히 고위험으로 염증 프로파일을 동반한 동반질환을 검사한다(Guo et al. Nat Med 2015;21:677-687). 이 발견과 코로나바이러스에서 인플라마솜의 역할을 강조하는 연구를 감안하여(Shi et al. Cell Death Discov. 5, 101 (2019)), 출원인은 환자의 카스파제-1 활성을 분석하였다. 결정적으로, 출원인은 T 세포와 림프구 둘 다에서 카스파제-1 활성의 강력한 상향 조절뿐만 아니라, 환자 전체에 걸쳐 높은 LDH 수준을 발견하였으며, 이는 SARS-CoV-1과 유사한 COVID-19에서 림프구감소증의 원인 및 염증 증가의 동인으로서 파이롭토시스를 시사한다(Yue et al. Cell Death Dis 9, 904 (2018)). 이러한 통찰력은 파이롭토시스의 상류 예방이 유익할 수 있음을 의미하므로 이식을 넘어 치료적 의미를 가진다.
실시예 3: COVID-19 폐럼 환자의 결과 개선에 있어서 VX-765의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 다기관, 무작위 연구
방법론 무작위 안전성, 내약성 및 효능 연구로서 이 연구를 수행한다. 연구 기간은 대략 4주이다. 최대 15일까지 VX-765를 매일 투여한다. 스크리닝시 및 그 이후 최대 15일까지 매일 및 28일째(연구 종료)에 수행된 평가와 함께 입원 환자 기준으로 연구를 수행한다.
연구 기간 각각의 대상체는 4주 동안 연구에 참여한다.
연구 센터 이는 대략 10개 장소가 있는 다기관 시험이다.
목적 이 연구의 목적은 Covid-19 감염이 있는 대상체에서 VX-765의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하는 것이다.
일차 안전성 및 내약성 목적:
이상 반응 및 심각한 이상 반응에 의해 결정된 Covid-19 감염이 있는 대상체에서 최대 15일 동안 매일 VX-765의 안전성 및 내약성을 결정하기 위함.
일차 효능 목적:
15일째에 7-포인트 순위적 질환 중증도 척도 질환 중증도에 의해 결정된 Covid-19 감염으로부터의 결과 개선에 있어서 VX-765의 효능을 결정하기 위함.
이차 효능 목적:
28일째에 7-포인트 순위적 질환 중증도의 개선에 의해 결정된 Covid-19 감염의 결과에 대한 VX-765의 효과를 결정하기 위함. 기계적 환기 기간, 입원 기간, 산소 공급 상태, 치료 개시로부터 사망까지의 인공호흡기 사용 시간 및 바이러스학적 조치를 28일째까지 평가한다. 다른 평가는 판독된 매개변수 및/또는 이차 평가변수로서 파이롭토시스의 마커, 예컨대, 림프구감소증, T 세포 수, LDH 수준, 카스파제 1 활성 수준 및 기타 이차 면역 마커의 개선을 포함한다.
대상체의 수 대략 80명의 대상체가 연구에 참여한다
연구 설명 최대 15일 동안 매일 VX-765의 다기관 연구
연구 집단 Covid-19 감염으로 입원한 환자
연구 약물 투여 경구
포함/배제 기준 연구 집단은 하기 기준을 충족하는 대상체로 정의된다:
포함 기준:
대상체(또는 법적 권한이 있는 대리인)는 임의의 연구 절차를 개시하기 전에 서면 사전 동의서를 제공한다.
계획된 연구 절차를 이해하고 준수하는 데 동의한다.
프로토콜에 따른 비인두 면봉 및 정맥혈 수집에 동의한다.
등록 당시 18세 이상의 남성 또는 비임신 여성 성인
실험실은 무작위화 72시간 미만 전에 임의의 표본에서 PCR, 또는 기타 상업적 또는 공중 보건 분석에 의해 결정된 바와 같이 SARS-CoV-2 감염을 확인하였다
임의의 기간의 질병, 및 다음 중 적어도 하나가 있는 입원 환자:
임상 평가(탁탁 소리(crackle)/수포음의 존재) 및 실내 공기에서 SpO2 ≤ 94% 또는
기계적 환기 및/또는 보충 산소가 필요한 급성 호흡 부전 또는
영상화(CT, CXR)에 의한 방사선학적 침윤물
가임기 여성은 연구 기간 동안 피임법을 사용하는 데 동의해야 한다
배제 기준
임신 또는 모유 수유
부정맥, 협심증 또는 보상되지 않은 울혈성 심부전과 같은 제어되지 않는 임상적으로 유의한 심장 질환
입원하지 않은 환자
연구 제품, 용량, 경로, 요법 최대 15일 동안 하루에 3회 경구 형태로 VX-765를 투여한다.
대상체의 제1 그룹에는 300㎎의 VX-765를 투약한다.
연구 평가변수 안전성 및 내약성 평가변수:
대상체 보고서, 임상 평가 및 활력 징후, 화학적 화학 및 심전도(EKG)로 평가된 바와 같이 28일까지의 이상 반응 및 심각한 이상 반응.
일차 효능 평가변수:
일차 효능 평가변수는 15일째에 하기 7-포인트 순위적 질환 중증도 척도에 대한 중증도 등급이다.
입원하지 않음, 활동 제한 없음
입원하지 않음, 활동 제한
입원함, 보충 산소가 필요하지 않음
입원함, 보충 산소가 필요함
입원함, 비침습적 환기 또는 고유량 산소 장치 사용
입원함, 침습적 기계 환기 또는 ECMO 사용
사망
이차 효능 평가변수:
3, 6, 9, 12, 및 28일째 7-포인트 순위적 질환 중증도 척도에 대한 중증도 등급
퇴원까지의 시간 또는 24시간 동안 유지된 2 이하의 조기 경고 점수(National Early Warning Score; NEWS) 중 먼저 발생하는 시간(3, 6, 9, 12, 15, 및 28일째)
3, 6, 9, 12, 15, 및 28일째 NEWS의 기준선으로부터의 변화
28일에 걸친 무산소 일수
28일에 걸친 새로운 산소 사용의 발생률 및 기간
28일에 걸친 새로운 기계적 환기
28일에 걸친 인공호흡기 없는 날
입원 기간
3, 6, 9, 12, 15, 및 28일째 비인두 샘플에서 SARS-CoV-2
3, 6, 9, 및 12일째 혈액 내 정량적 SARS-CoV-2 바이러스
통계적 고려사항 연구 집단:
안전성 집단: 적어도 1회 용량의 연구 약물을 받은 모든 등록된 대상체
효능 평가 가능한 집단: 주요 프로토콜 위반 없이 연구를 완료한 안전성 집단의 모든 대상체
분석 방법:
전체 안전성 및 내약성 평가변수에 대해 기술적인 요약 통계를 제공한다. 연속 변수를 관찰 수, 평균, 표준편차, 중앙값, 최소값, 최대값을 사용하여 요약한다. 범주형 변수를 빈도 수와 백분율을 사용하여 요약한다. 단계 1에 대한 요약 통계를 제공한다. 단계 2에 대한 추정 통계를 수행한다.
단계 2 일차 효능 평가변수 분석:
일차 효능 평가변수 분석은 기준선 점수를 제어하는 코크란-멘텔-헨질(Cochran-Mantel-Haenszel: CMH) 행 평균 점수 차이 테스트를 사용한 환자의 15일째의 7-포인트 순위적 질환 중증도 척도의 치료 그룹 비교이다. 일차 효능 분석은 양측 0.05 유형 I 오류율에서 풀링된 단계 2 위약 그룹을 풀링된 단계 2 VX-765 그룹과 비교한다.
샘플 크기 정당화:
단계 1의 경우, 그룹당 4명의 대상체(VX-765에 대해 2명, 위약에 대해 2명)의 샘플 크기를 VX-765의 초기 용량에 대한 안전성 및 내약성의 초기 평가를 제공하도록 설계한다. VX-765 치료 그룹에서 28명 환자(즉, 2개의 VX-765 치료 그룹이 결합됨)의 단계 2 샘플 크기는 기본적 비율이 10%인 AE가 이러한 환자에서 발생할 95%의 확률을 제공한다. 추가적으로, 단계 2에서, 그룹당 28명 환자의 샘플 크기(즉, 단계 2 위약 그룹과 VX-765 그룹을 풀링함)는 기준선 점수를 제어하는 CMH 행 평균 점수 차이 테스트의 사용을 기반으로 하여 양측 0.05 유형 I 오류율에서 치료 차이를 검출하는 데 대략 80%의 검정력을 제공한다.
이는 7-카테고리 질환 중증도 점수에 대한 다음날 15 분포를 가정한다.
검정력 계산을 위한 15일째 7-포인트 순위적 질환 중증도 척도의 분포
Figure pct00023
안전성 및 내약성 목적:
이상 반응 및 심각한 이상 반응에 의해 결정된 Covid-19 감염이 있는 대상체에서 최대 15일 동안 VX-765의 안전성 및 내약성을 결정하기 위함
안전성 및 내약성 평가변수
대상체 보고서, 임상 평가, 활력 징후, 화학적 화학 및 심전도(EKG)로 평가된 바와 같이 28일까지의 이상 반응 및 심각한 이상 반응.
일차 효능 목적:
15일째에 7-포인트 순위적 질환 중증도 척도에 의해 결정된 Covid-19 감염으로부터의 결과 개선에 있어서 VX-765의 효능을 결정하기 위함.
일차 효능 평가변수:
일차 효능 평가변수는 15일째에 하기 7-포인트 순위적 질환 중증도 척도에 대한 중증도 등급이다.
입원하지 않음, 활동 제한 없음
입원하지 않음, 활동 제한
입원함, 보충 산소가 필요하지 않음
입원함, 보충 산소가 필요함
입원함, 비침습적 환기 또는 고유량 산소 장치 사용
입원함, 침습적 기계 환기 또는 ECMO 사용
사망
이차 효능 목적:
28일째에 7-포인트 순위적 질환 중증도 척도의 개선에 의해 결정된 Covid-19 감염의 결과에 대한 VX-765의 효과를 결정하기 위함. 기계적 환기 기간, 입원 기간, 산소 공급 상태, 인공호흡기 사용, 치료 개시로부터 사망까지의 시간 및 바이러스학적 조치를 28일째까지 평가한다.
이차 효능 평가변수:
3, 6, 9, 12 및 28일째 7-포인트 순위적 질환 중증도 척도에 대한 중증도 등급
퇴원까지의 시간 또는 24시간 동안 유지된 2 이하의 NEWS 중 먼저 발생하는 시간(3, 6, 9, 12, 15 및 28일째)
3, 6, 9, 12, 15 및 28일째 NEWS의 기준선으로부터의 변화
조기 경고 점수(NEWS)는 나쁜 결과의 위험이 있는 환자를 구별하는 능력을 입증하였다. 이 점수는 하기 7개의 임상 매개변수를 기반으로 한다.
호흡수
산소 포화도
임의의 보충 산소
체온
수축기 혈압
심박수
의식 수준
28일에 걸친 무산소 일수
28일에 걸친 새로운 산소 사용의 발생률 및 기간
28일에 걸친 새로운 기계적 환기
28일에 걸친 인공호흡기 없는 날
입원 기간
3, 6, 9, 12, 15 및 28일째 비인두 샘플에서 SARS-CoV-2
3, 6, 9 및 12일째 혈액 내 정량적 SARS-CoV-2 바이러스
15일의 투약 기간 동안, 40명 중 2명 이하(5.0.0%)의 대상체가 적어도 VX-765와 관련 가능성이 있는 등급 4 또는 5의 이상 반응을 보일 것으로 예상된다. VX-765를 투여받는 환자에서 적어도 VX-765와 관련 가능성이 있는 등급 4 또는 5의 이상 반응이 있는 2명 초과의 대상체가 있는 경우, 연구는 즉시 임상 보류된다.
추가적으로, 개별 안전성 중지 규칙은 하기를 포함한다:
임상 개선 전 용량-제한 내약성(DLT)에 도달
적어도 VX-765에 기인하는 가능성이 있는 연구 약제 흡입 동안 등급 3 초과의 비-DLT 호흡기 이상 반응을 가지는 것
내약성 평가변수는 DLT로 지칭되며 천명/호흡 악화를 포함한다.
이 무작위 연구의 목적은 표준 치료에 추가적으로 VX-765로 치료된 Covid-19 감염으로 입원한 환자에서 안전성, 내약성 및 효능 데이터를 얻는 것이다. 연구 약물/위약은 최대 15일 동안 8시간마다 전달된다.
연구를 2단계로 수행한다. 단계 1은 단일 맹검(환자는 맹검이지만, 의사와 후원자는 맹검이 아님)인 반면, 단계 2는 이중 맹검(환자와 의사는 맹검이고, 후원자는 맹검이 아님)이다. 단계 1에서, 24명의 환자를 4명의 그룹으로, VX-765 또는 위약에 1:1로 무작위 배정하여 치료하고, 용량을 점증하여 치료한다. 제1 그룹(n=4)은 0.5㎎(2.5 ㎖ 생리식염수 중)의 VX-765 또는 위약으로 치료한다. 제2 그룹(n=4)은 1.0㎎(5 ㎖ 생리식염수 중)의 VX-765 또는 위약으로 치료한다. 후속 그룹(각각의 그룹 n=4)은 2.0㎎(10 ㎖ 생리식염수 중), 3.0㎎(15 ㎖ 생리식염수 중), 4.0㎎(20 ㎖ 생리식염수 중) 또는 5.0㎎(25 ㎖ 생리식염수 중)의 VX-765 또는 위약으로 치료한다. 단계 2에서, 28명의 환자를 어떠한 약물-관련 이상 반응이 없는 최고 용량의 VX-765 또는 위약에 1:1로 무작위 배정하고, 다른 28명의 환자를 어떠한 약물-관련 이상 반응이 없는 최고 용량 바로 아래 용량의 VX-765 또는 위약에 1:1로 무작위 배정한다.
단계 1 단일 맹검 코호트
Figure pct00024
주: 각각의 투약 그룹의 안전성 및 내약성 데이터 검토를 기반으로 하여, DSMB는 추가 4명의 환자를 투약 그룹에 무작위 배정할 수 있는 옵션을 가진다
단계 2 이중 맹검 코호트
Figure pct00025
a: 심각한 호흡 부전의 지표로서 2 그룹 사이의 산소 지원 분포의 균형을 맞추기 위해, 단계 2의 무작위화는 등록 당시의 호흡 지원 방법에 기초하여 계층화됨: 비관 또는 마스크를 이용한 산소 지원 없음, 또는 고유량 산소, 비침습적 환기, 또는 ECMO를 포함한 침습적 환기.
대략 80명의 대상체가 미국에서 최대 10개 장소에서 참가한다. 임의의 기간의 질병이 있는 입원 환자는 기도 샘플에서 SARS-CoV-2에 대해 양성 역전사효소 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) 분석 또는 다른 상업적 또는 공중 보건 분석을 기초로 하여 적격성을 평가받는다. 무작위 배정 72시간 미만 전에 임의의 샘플에서 양성 반응을 보인 환자는 자격이 있다. 양성 SARS-CoV-2 테스트에 추가적으로, 환자는 탁탁 소리/수포음이 있고 실내 공기에서 SpO2 ≤ 94%이거나, 보충 산소/환기를 필요로 하는 호흡 부전, 또는 영상화(CT, CXR)에 의한 방사선학적 침윤물이 있어야 한다.
모든 적격 환자는 표준 치료를 받는다. 표준 치료는 보충 산소, 비침습적 및 침습적 환기, 항생제, 승압제 및 ECMO를 포함한다.
추가적으로, 환자는 최대 15일 동안 1일 3회 투여되는 연구 약제/위약을 받는다. 최저 용량 그룹은 경구로 10㎎/㎏을 받는다. 최대 투약 그룹은 경구로 100㎎/㎏을 받는다. 환자가 퇴원할 수 있을 정도로 개선되면 약제를 중단한다.
환자를 15일 동안 또는 퇴원할 때까지 매일 평가하고, 12, 15, 및 28일째에 다시 평가한다. 모든 데이터를 EDC에 매일 입력한다.
임의의 이유로 연구 약물을 조기에 중단한 대상체는 마지막 연구 약물을 투여한 날에 조기 종료(ET) 방문을 할 것을 요청받는다.
사건 일정
Figure pct00026
I/E: 포함/배제 기준; Demo: 인구 통계; PE: 신체 검사; Labs: CBC 및 화학; 임신 테스트: 가임 여성의 경우, 소변 임신 키트(UPT)를 사용; SpO2: 말초 산소 포화도; 7-POS: 7-포인트 순위적 질환 중증도 척도; NEWS: 조기 경고 점수; AE: 이상 반응; LOC: 의식 수준; CT*: CT 스캔은 CXR에 대한 선택적 대안임; CXR: 흉부 x-선; CoV-2 N/P: 비인두 면봉 샘플로부터의 정량적 SARS-CoV-2 PCR; CoV-2 혈액: 혈액 샘플로부터의 정량적 SARS-CoV-2 PCR. IP: 임상 시험용 제품 또는 위약 투여. COVID-19 면역 실험은 카스파제-1, 차등 CBC, T 세포 수, LDH를 포함한다.
7-포인트 순위적 질환 중증도 척도:
이는 임상 상태의 평가이며 일차 평가변수로서 사용된다. 척도는 다음과 같다:
입원하지 않음, 활동 제한 없음
입원하지 않음, 활동 제한
입원함, 보충 산소가 필요하지 않음
입원함, 보충 산소가 필요함
입원함, 비침습적 환기 또는 고유량 산소 장치 사용
입원함, 침습적 기계 환기 또는 ECMO 사용
사망
MEW 점수는 나쁜 결과의 위험이 있는 환자를 구별하는 능력을 입증하였으며 효능 척도로 사용되고 있다. 이 점수는 7개의 임상 매개변수를 기반으로 한다:
호흡수
산소 포화도
임의의 보충 산소
체온
수축기 혈압
심박수
의식 수준
정량적 비인두 SARS-CoV-2 RNA 테스트(RT-PCR):
비인두 또는 인후 면봉을 사용한다. 임의의 FDA 승인 또는 상업적 테스트 방법이 허용된다.
정량적 혈액 SARS-CoV-2 RNA 테스트(RT-PCR):
혈액 샘플을 사용한다. 임의의 FDA 승인 또는 상업적 테스트 방법이 허용된다.
연구 집단
임의의 기간의 질병이 있는 입원 환자는 기도 샘플에서 SARS-CoV-2에 대해 양성 역전사효소 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) 분석 또는 다른 상업적 또는 공중 보건 분석을 기초로 하여 적격성을 평가받는다. 무작위 배정 72시간 미만 전에 임의의 샘플에서 양성 반응을 보인 환자는 자격이 있다.
대상체의 수
대략 80명의 대상체가 미국에서 최대 10개 장소에서 참가한다.
선택 기준
임의의 기간의 질병이 있는 입원 환자는 기도 샘플에서 SARS-CoV-2에 대해 양성 역전사효소 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) 분석 또는 다른 상업적 또는 공중 보건 분석을 기초로 하여 적격성을 평가받는다. 무작위 배정 72시간 미만 전에 임의의 샘플에서 양성 반응을 보인 환자는 자격이 있다. 양성 SARS-CoV-2 테스트에 추가적으로, 환자는 탁탁 소리/수포음이 있고 실내 공기에서 SpO2 ≤ 94%이거나, 보충 산소/환기를 필요로 하는 호흡 부전, 또는 영상화(CT, CXR)에 의한 방사선학적 침윤물이 있어야 한다.
포함 기준:
대상체(또는 법적 권한이 있는 대리인)는 임의의 연구 절차를 개시하기 전에 서면 사전 동의서를 제공한다.
계획된 연구 절차를 이해하고 준수하는 데 동의한다.
프로토콜에 따른 비인두 면봉 및 정맥혈 수집에 동의한다.
등록 당시 18세 이상의 남성 또는 비임신 여성 성인.
실험실은 무작위화 72시간 미만 전에 임의의 표본에서 PCR, 또는 기타 상업적 또는 공중 보건 분석에 의해 결정된 바와 같이 SARS-CoV-2 감염을 확인하였다.
임의의 기간의 질병, 및 다음 중 적어도 하나가 있는 입원 환자:
임상 평가(탁탁 소리/수포음의 존재) 및 실내 공기에서 SpO2 ≤ 94% 또는
기계적 환기 및/또는 보충 산소가 필요한 급성 호흡 부전 또는
영상화(CT, CXR)에 의한 방사선학적 침윤물
가임기 여성은 연구 기간 동안 피임법을 사용하는 데 동의해야 한다.
배제 기준
임신 또는 모유 수유
부정맥, 협심증 또는 보상되지 않은 울혈성 심부전과 같은 제어되지 않는 임상적으로 유의한 심장 질환
입원하지 않은 환자
중단 기준 및 조기 종료 절차
대상체는 언제든지 어떠한 이유로든 연구 참여를 자발적으로 철회할 수 있다. 대상체는 또한 조사자의 임상적 판단에 기초하여 철회될 수 있다.
대상체가 연구를 완료하기 전에 철회하거나 철회된 경우, 철회 날짜 및 이유를 문서화하여야 한다. 조기에 철회하거나 철회된 대상체는 조기 중단 방문에 참석하여야 하며, 이 때 상기 대상체는 사건 일정에 개괄된 바와 같이 모든 평가를 완료한다.
대상체가 이상 반응 또는 심각한 이상 반응으로 인해 조기에 철회된 경우, 이상 반응 또는 심각한 이상 반응이 해결되거나 안정화될 때까지, 또는 조사자가 더 이상 임상적으로 중요하지 않다고 판단할 때까지 상기 이상 반응 또는 심각한 이상 반응을 추적한다.
병용 및 금지 약제
하이드록시클로로퀸
로피나비르, 렘데시비르, 리토나비르, 리바비린 또는 인터페론-1β와 같은 비연구 약물 항바이러스제
SARS-CoV-2의 치료에 대해 승인되지 않은 임의의 기타 약재.
모든 연구 약제는 300㎎의 정제로 VX-765를 함유하며, 이는 투약량에 따라 분해될 수 있다. 투여된 총 용량은 환자에게 투여된 총 중량을 기준으로 한다.
포장 및 라벨링
연구 약제는 키트에 포장된 블라인드 상태의 일회용 주사기로 공급된다. 각각의 키트는 의약품 정제만 또는 위약 정제만 포함한다. 라벨링은 정제가 임상 시험용 의약품을 포함함을 명확하게 식별하지만 어떠한 환자별 정보도 포함하지 않는다. 키트 상자 라벨링은 임상 시험용 약물 라벨링에 대한 규제 요건을 준수하며 무작위 할당 및 보관 조건을 위해 사전 할당된 개별 약제 ID 번호를 포함한다. 키트 내의 개별 주사기에는 약제 ID 번호가 표시되어 있지 않으며 사용할 때까지 키트에서 제거해서는 안 된다. 라벨링은 블라인딩 해제를 위한 변조 방지 비상 사용 방법을 포함한다.
연구 약물의 보관, 분배 및 조정 및 임상 시험용 제품의 식별
모든 연구 약제는 분배될 때까지 실온에서 보관하여야 한다. 병원의 보관은 이 연구와 관련된 현장 직원만 접근할 수 있는 잠겨 있고 안전한 위치에 있어야 한다.
연구 약제가 적절하게 취급되지 않았다는 것을 병원이 알게 되는 경우, 후원자에게 즉시 연락하여야 한다. 이와 같은 경우, 후원자가 추가 지침을 제공할 때까지 연구 약제를 이용해서는 안 된다.
조사자도 연구 직원도 이 연구에 참여하지 않는 임의의 사람에게 연구 약제를 배포하지 않는다. 연구 약제는 이 프로토콜에 명시된 조건에 따라 조사자의 재량 및 지시에 따라 투여된다. 연구 약제 배급 및 반환에 대한 정확한 기록을 유지하는 것을 보장하는 것은 조사자의 책임이다.
후원자는 병원에 분배된 연구 약제의 추적 및 책임에 대해 담당하며 연구 약제가 현장에서 더 이상 필요하지 않은 경우 연구 약제를 반환하거나 폐기하는 방법을 병원에 알린다.
임상 시험용 제품의 식별
제품명 VX-765
투약 형태 300㎎ VX-765를 함유하는 정제
경로/투약량 경구.
VX-765 용량은 다음과 같다:
10㎎/㎏
12.5㎎/㎏
25㎎/㎏
50㎎/㎏
75㎎/㎏
100㎎/㎏
(위약 대상체는 각각의 투약 수준에서 치료 대상체와 동일한 부피를 받는다)
투약 지침. 경구
관찰 및 측정
연구 관련 절차를 수행하기 전에 대상체 사전 동의서를 얻어야 한다. 필요한 경우 가까운 친척이 사전 동의서에 서명할 수 있다. 각각의 센터의 수석 조사자는 연구의 특성, 목적, 가능한 위험 및 이익에 대한 완전하고 적절한 구두 및 서면 정보를 대상체에게 제공하는 것을 보장한다. 또한 대상체는 언제든지 연구를 중단할 수 있음을 대상체에게 통지하여야 한다. 대상체에게 질문할 기회와 제공된 정보를 고려할 시간이 주어져야 한다.
모든 평가 및 절차는 사건 일정에 따라 완료된다.
대상체에 대한 지침
VX-765는 병원 직원이 투여한다. 환자에 대한 특별한 지침은 없다.
경고 및 주의사항
기존의 의학적 상태
연구에 등록된 모든 대상체는 SARS-CoV-2 감염 및 호흡기 증상이 있다.
치료로 발생하는 이상 반응
치료로 발생하는 이상 반응(TEAE)은 치료 개시 전에 존재하지 않은 임의의 사건 또는 치료에 대한 노출 후 강도 또는 빈도에서 악화되는 이미 존재하는 임의의 사건으로 정의된다.
이상 반응은 전형적으로 사전 동의서 양식에 서명한 후 수집되며 연구 약물과 관련되거나 관련이 없을 수 있다. TEAE는 대상체가 실제로 연구 약물을 복용한 후에 대한 것이다.
치료 동안 발생하는 이상 반응에 대한 별도의 요약(치료로 발생하는 이상 반응의 요약)이 제공된다.
실험실 이상
임상 실험은 각각의 병원이 자체 실험실에서 수행된다. 연구 동안 취해지는 실험은 혈청 화학, 혈액학 패널 및 응고 패널을 포함한다. 혈청 임신 테스트를 수행하여야 하며, 결과는 가임 여성의 입원 전에 음성이어야 한다. COVID 19 면역 실험(예컨대, 카스파제-1, 차등 CBC, T 세포 수, LDH)을 또한 수행한다.
임상 실험실 보고서는 접수 후 12시간 이내에 범위를 벗어난 값에 대해 의사가 검토하여야 한다. 범위를 벗어난 값은 다음 표기법을 사용하여 평가된다:
NS: 임상적으로 유의하지 않음
LE: 실험실 오류
PT: 대상체 비정상; 대상체의 평소 건강 상태와 관련이 있음
CS: 임상적으로 유의함. 이 값은 임의의 다른 플래그로 설명할 수 없음.
정의에 따라 "CS"로 표시된 실험 값은 CRF의 유해한 임상 실험실 사건 페이지에 입력되어야 한다. "CS"로 표시된 실험실 테스트는 가능한 한 빨리 반복되어야 한다. 조사자는 비정상 소견이 대상체를 연구에서 즉시 철회할 충분한 이유인지 여부에 대해 자신의 판단을 사용할 수 있다.
실험실 값이 심각하고 생명을 위협하며 적어도 연구 약물에 기인할 수 있는 것으로 간주되는 경우, 대상체는 즉시 연구를 중단하고 적절한 요법을 시작하여야 한다.
이상 반응 평가 및 기록
모든 이상 반응, 수반되는 질병의 악화, 또는 기저 질환 과정 또는 수반되는 약제와 관련된 것으로 알려진 사건은 연구 전반에 걸쳐 CRF에 기록되어야 한다. 연구에서 기존 상태가 악화되면, 악화가 시작된 날짜를 기록하여야 한다. 연구 치료-관련 이상 반응에 대한 발병 날짜는 최초 연구 치료 사용 날짜 또는 그 이후이어야 한다. CRF에 이상 반응을 기록할 필요성은 이상 반응이 연구 약물의 사용과 연관되어 있는지 여부에 의존하지 않는다. 모호하거나 애매하거나 구어적인 표현을 피하기 위해, 이상 반응은 표준 의학 용어로 기록되어야 한다.
이상 반응 기록은 발병 날짜, 중증도, 기간, 사건으로 인해 연구 약제가 중단되었는지 여부, 제공된 치료 및 결과를 포함한다. 조사자는 또한 사건이 연구 약제, 동시 약물 요법, 기저 질환, 이러한 요인의 조합과 관련이 있는지 또는 사건이 알려지지 않았는지를 평가하여야 한다. 이상 반응이 있는 대상체는 결과를 결정하기 위해 주의 깊게 추적되어야 한다.
조사자는 국립 암 연구소(National Cancer Institute: NCI) 정의를 사용하여 사건의 중증도를 등급화한다.
등급 1: 경도; 무증상 또는 경미한 증상; 임상적 또는 진단적 관찰만; 개입이 표시되지 않음
등급 2: 보통; 최소한의, 국부적, 또는 비침습적 개입이 표시됨; 연령에 적합한 ADL을 제한함
등급 3: 심각하거나 의학적으로 유의하지만 즉시 생명을 위협하지는 않음; 입원 또는 입원 연장이 표시됨; 무력화; 자가-관리 ADL을 제한함.
등급 4: 생명을 위협하는 결과; 긴급 개입이 표시됨
등급 5: 사망
이상 반응을 유발하거나 이에 기여하는 연구 약제의 관계 또는 연관성은 하기에 정의된 바와 같이 원격, 가능성 또는 개연성으로 특징지어진다:
관련 없음: 증거는 연구 약제와 그럴듯한 직접적인 관계가 없음을 나타냄
원격: 다른 상태가 동시 질병, 질환 상태의 진행 또는 발현, 또는 동시 약제에 대한 반응을 포함하는 사건을 합리적으로 설명할 가능성이 있음을 시사함
가능성: 연구 약제와 사건의 연관성이 알려져 있지 않음을 시사함; 그러나, 이상 반응은 다른 병태에 의해 합리적으로 뒷받침되지 않음
개연성: 약제 투여를 동반한 사건의 합리적인 시간적 순서가 존재하고, 조사자의 임상 경험을 기반으로 하여 사건과 연구 약제의 연관 가능성이 있는 것으로 보임을 시사함
확실함: 조사자의 경험을 기반으로 하여 사건과 연구 약제의 연관성이 매우 확실한 것으로 보임을 시사함.
수술과 같은 절차는 이상 반응으로 기록되어서는 안 된다. 그러나, 이상 반응의 정의를 충족하는 경우 절차가 수행된 의학적 상태를 보고하여야 한다.
보고 요건
관찰된 또는 자발적인 문제, 불만, 또는 첫 번째 투약 시작과 마지막 투약 종료 후 30일 이내 사이의 임의의 시간에 시작되는 증상을 모두 포함하는 임의의 이상 반응은 적절한 CRF에 간략하게 그리고 원시 문서에 상세히 기록되어야 한다. 이상 반응의 체크리스트는 이 연구 동안 사용되지 않을 수 있다.
하기는 FDA 규정, 21 CFR 파트 312.32, 및 국제의약품 규격 조화 위원회(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH) 지침에 포함된 보고 의무를 충족하는 것과 관련된 특정 정의이다:
이상 반응: 의약품이 투여된 대상체에서 발생하고 반드시 이 치료와 인과 관계를 가질 필요가 없는 임의의 불리한 의학적 사건. 이상 반응은 임상 시험용 약물과 관련된 것으로 고려되는지 여부에 관계없이, 임상 시험용 약물의 사용과 일시적으로 연관된 임의의 불리한 징후(비정상적인 실험실 소견을 포함함), 증상, 또는 질환일 수 있다.
심각한 이상 반응: 임의의 용량에서 하기가 일어나는 불리한 사건 또는 반응:
사망을 초래함
생명을 위협함
기존 입원 기간을 연장함
영구적 또는 상당한 장애 또는 무능력을 초래함
영구적인 장애/손상을 방지하기 위해 개입을 필요로 함
생명을 위협함: 사건 당시 대상체가 사망할 위험이 있었던 사건.
이상 반응의 중증도와 심각성 사이에는 차이가 있다. 중증은 강도의 측정이므로, 중증 반응이 반드시 심각한 이상 반응은 아니다. 예를 들어, 두통은 강도가 심할 수 있지만, 앞서 열거된 심각한 이상 반응에 대한 기준 중 하나를 충족하지 않는 경우 심각한 것이 아닐 것이다.
심각한 이상 반응
이상 반응(AE) 및 심각한 이상 반응(SAE)은 첫 번째 용량의 IP가 마지막 용량의 IP 후 28일까지 투여된 것으로부터 수집된다. 연구 치료 시작 전에 시작되었지만 사전 동의서를 얻은 후의 의학적 사건은 병력/현재 의학적 상태로서 CRF에 기록되었다. 조사자 또는 현장 직원은 연구 프로토콜에 제공된 바와 같이 이상 반응 또는 심각한 이상 반응의 기준 및 정의를 충족하는 사건의 검출 및 문서화에 대한 책임이 있다. 그러나, 연구 참여(예를 들어, 투약, 프로토콜 의무 절차, 침습적 테스트, 또는 기존 요법의 변경)와 관련되거나 병용 약제와 관련된 것으로 평가된 임의의 SAE는 대상체가 연구 참여에 동의한 시간부터 임의의 후속 접촉을 포함한 때까지 기록된다.
AE 또는 SAE의 경우, 사건과 관련된 모든 문서(예를 들어, 병원 진행 기록, 실험실, 및 진단 보고서)를 검토하고 징후, 증상, 및 기타 임상 정보를 기반으로 하여 사건의 진단을 확립하려고 시도하는 것은 조사자의 책임이다. 진단은 개인의 징후/증상이 아니라 이상 반응 또는 심각한 이상 반응으로 문서화되어야 했다. 조사자가 연구 대상체에서 SAE가 발생하였음을 알게 되면, 24시간 이내에 정보를 보고하고 인과관계에 대한 평가를 제공하여야 한다.
심각한 이상 반응의 통지
IND 규정, 21 CFR 파트 312.64에 따라, 조사자는 임상 시험용 약물에 의한 임의의 SAE, 사망, 또는 생명을 위협하는 문제점에 대한 현장 통지 24시간 이내에 즉시 후원자에게 통지하여야 한다. 이 규정은 또한 이상 반응이 놀랄 정도인 경우, 조사자는 즉시 후원자에게 알려야 한다고 요구한다.
심각한 이상 반응(SAE)은 심각한 것으로 간주되는 상당한 위험, 금기, 또는 주의사항이다. 이는 조혈 장애, 내분비 장애, 임의의 부위로부터의 출혈, 또는 심각한 피부 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가적인 예는 알레르기성 기관지 경련, 조혈 장애 또는 경련에 대한 집중 치료이다.
SAE를 경험한 대상체는 적절한 검사 및 치료를 받아야 한다. 조사자는 가능한 한 빨리 후원자에게 서면 정보를 제공하여야 한다.
조사관이 사건을 보고할 시기를 확신할 수 없을 때, 조사관은 신중하여야 한다.
모든 적절한 SAE는 스폰서에 의해 적절한 규제 당국에 즉시 보고된다. FDA 보고 가능한 모든 심각한 이상 반응의 사본은 적절한 기관 감사 위원회(institutional review board; IRB)의 즉각적인 통지를 허용하기 위해 연구 약제에 대한 진행 중인 임상 연구에 참여하는 모든 조사자에게 우편으로 발송된다.
응급 또는 이상 반응에 대한 프로토콜로부터의 이탈
의학적 응급 상황에서, 조사자는 의학적 판단을 사용하고 대상체를 즉각적인 위험에서 제거하고 대상체가 연구를 계속할 수 있는지 여부를 결정하여야 한다. 또한 IRB에 응급 상황의 유형과 조치 과정에 대해 통보하여야 한다. 대상체에 대한 CRF는 프로토콜로부터의 이탈을 기재하고 이유를 언급하여야 한다.
안전성 모니터링
데이터 안전성 및 모니터링 위원회(Data Safety and Monitoring Board; DSMB)는 연구 동안 대상체의 안전성을 모니터링하기 위해 설립되었다. DSMB는 호흡기 질병에 대한 약제의 안전성에 대한 충분한 이해를 포함하여, 이 연구 및 관련 임상 전문 지식을 갖춘 후원자 팀과 독립적인 구성원을 포함한다. 이러한 구성원은 통계학자, 감염성 질환 전문가 및/또는 호흡기내과의사를 포함한다. 안전성 검토를 위한 방법론 및 운영 절차는 감염성 질환 전문가 및/또는 호흡기내과의사가 후원자와 협력하여 개발되고 DSMB 헌장에 문서화되어 있다. DSMB는 블라인드되지 않는다. 그들은 모든 SAE를 검토하고 연구가 진행될 수 있는지 여부 또는 프로토콜 수정이 필요한지 여부를 결정한다.
중지 규칙
15일의 투약 기간 동안, 40명 중 2명 이하(5.0%)의 대상체가 적어도 VX-765와 관련 가능성이 있는 등급 4 또는 5의 이상 반응을 보일 것으로 예상된다. 대상체 코호트에서 적어도 VX-765와 관련 가능성이 있는 등급 4 또는 5의 이상 반응이 있는 2명 초과의 대상체가 있는 경우, 연구는 즉시 임상 보류된다.
추가적으로, 개별 안전성 환자 연구 중지 규칙은 하기를 포함한다:
임상 개선 전 용량-제한 내약성(DLT)에 도달
적어도 VX-765에 기인하는 가능성이 있는 연구 약제의 복용 24시간 이내에 등급 3 초과의 비-DLT 호흡기 이상 반응을 가지는 것
후속 조치 및 최종 보고서
조사자는 연구 완료, 종료 또는 중단 후 1개월 이내에 정확한 최종 보고서를 제공하여야 한다. 최종 보고서는 관련 CRF 모니터링의 완료 전에 수행되지 않을 수 있다.
규제 양태
조사자는 먼저 상대방의 서면 동의 없이 이 프로토콜을 수정해서는 안 된다. 모든 변경 사항은 IRB에 제출하여야 한다. 대상체 안전성, 또는 연구의 유효성에 영향을 미치는 프로토콜 수정은 시행 전에 IRB의 승인을 받고 FDA에 제출하여야 한다. 대상체의 안전성을 높이기 위한 의학적 응급 상황의 경우, 후원자와 논의 후 변경될 수 있다. 이러한 경우, IRB와 FDA에 가능한 한 빨리 통보한다.
하기 집단은 통계적 분석을 위해 고려된다.
안전성 집단: 안전성 집단은 연구 약물의 적어도 1회 용량을 받는 모든 환자로 이루어진다.
효능 평가 가능 집단: 효능 평가 가능 집단은 주요 프로토콜 위반 없이 투여 기간을 완료한 안전성 집단의 모든 환자를 포함한다.
분석 방법
일반적인 방법
통계 분석 방법론의 상세 내용은 중간 분석이 수행되기 전에 완성되는 별도의 통계 분석 계획(SAP)에 제공된다.
연속 변수는 관찰 횟수, 정량화 한계를 초과하는 관찰 횟수(해당되는 경우), 평균, 표준 편차(SD) 중앙값, 및 범위를 사용하여 요약된다. 범주형 변수는 빈도 수와 백분율을 사용하여 요약된다.
대상체 성향, 이력, 및 기준선 특성의 분석
분석 집단 할당, 등록된 대상체, 완료된 각각의 기간, 중단, 및 중단의 주요 이유를 포함하는 대상체 대상체 성향은 빈도 및 백분율을 사용하여 요약된다.
프로토콜 편차는 빈도 및 백분율을 사용하여 요약된다.
병력 데이터 및 이전 및 수반되는 약제는 빈도 및 백분율을 사용하여 요약된다.
대상체의 연령, 키, 체중, 및 기준선 질환 특성은 기술 통계를 사용하여 요약된다. 성별, 인종, 및 기타 범주형 변수는 빈도 및 백분율을 사용하여 제공된다.
안전성 분석
모든 안전성 분석은 안전성 집단에 대해 수행된다. 안전성 데이터는 코호트 및 치료 그룹별로 결과를 요약한 개별 목록 및 요약 표로 제시된다.
이상 반응
AE는 규제 활동을 위한 의약 용어사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities; MedDRA)의 최신 버전에 따라 코딩된다. AE의 강도/중증도는 NCI CTCAE에 따라 등급이 매겨진다.
TEAE, 연구 치료 중단을 야기하는 AE, 용량 중단을 야기하는 AE, 연구 약제와 관련된 AE, SAE, 및 사망을 야기하는 AE는 시스템 기관 부류, 선호 용어, 및 연구 기간에 의해 요약된다. CTCAE 등급 3 이상인 AE의 요약뿐만 아니라, 가장 빈번하게 선호되는 용어가 제공된다.
대상체가 기간 내에서 동일한 선호 용어를 여러 번 경험하게 되면, 사건은 기간 내에서 최대 중증도로 한 번만 계산된다.
기술 통계를 사용하여 치료 그룹 및 전체 둘 다에 의한 안전성 데이터를 요약한다.
임상 실험실 값
모든 실험실 테스트 결과는 기준선으로부터의 변화와 함께 기간별로 요약된다. 낮음/정상/높음 또는 정상/비정상의 빈도 분포도 또한 요약된다. 백분율을 계산하기 위한 분모는 안전 집단에서 결측값이 없는 대상체의 수를 기반으로 한다.
활력 징후 결과는 기준선으로부터의 변화와 함께 기간별로 요약된다.
신체 검사의 요약은 신체 시스템 및 기간에 따른 이상 소견의 빈도 분포를 제시한다. 백분율 계산을 위한 분모는 안전 집단의 각각의 용량 수준의 특정 신체 시스템에 대해 평가된 대상체의 수를 기반으로 한다.
심전도(EKG) 소견은 정상 대 비정상으로 분류된다. 각각의 카테고리의 수와 백분율은 각각의 기간에 대한 빈도 표를 사용하여 요약된다. 백분율을 계산하기 위한 분모는 각각의 기간에 결측값이 없는 대상체의 수를 기반으로 한다.
내약성은 DLT 평가변수에 의해 측정된다.
천명 및 호흡 곤란 증가를 포함하는 각각의 내약성 평가변수에 대한 발생 빈도는 코호트 및 치료 그룹별로 요약된다. 백분율은 안전 집단의 각각의 투약 수준에서 대상체의 수를 기반으로 한다.
효능 분석
일차 효능 평가변수 분석
단계 1에 대한 요약 통계가 제공되며, 단계 2에서는 또한 추론 통계도 수행된다.
단계 2 일차 효능 평가변수 분석
일차 효능 평가변수 분석은 기준선 점수를 제어하는 코크란-멘텔-헨질(CMH) 행 평균 점수 차이 테스트를 사용한 환자의 15일째의 7-포인트 순위적 질환 중증도 척도의 치료 그룹 비교이다. 일차 효능 분석은 양측 0.05 유형 I 오류율에서 풀링된 단계 2 위약 그룹을 풀링된 단계 2 VX-765 그룹과 비교한다.
일차 효능 분석은 안전성 집단에 대해 수행된다.
개별 VX-765 그룹을 위약과 비교하는 것을 포함하는 일차 효능 평가변수에 대한 민감도 분석이 명시되어 있다.
단계 2: 이차 효능 평가변수 분석
단계 2 이차 효능 평가변수 분석 방법이 명시되어 있다.
누락된 데이터의 처리
누락된 데이터를 처리하는 접근법이 명시된다.
샘플 크기/검정력 고려사항
단계 1의 경우, 그룹당 4명 대상체(VX-765에 대해 2명, 위약에 대해 2명)의 샘플 크기를 VX-765의 초기 용량에 대한 안전성 및 내약성의 초기 평가를 제공하도록 설계한다. VX-765 치료 그룹에서 28명 환자(즉, 2개의 VX-765 치료 그룹이 결합됨)의 단계 2 샘플 크기는 기본적 비율이 10%인 AE가 이러한 환자에서 발생할 95%의 확률을 제공한다. 추가적으로, 단계 2에서, 그룹당 28명 환자의 샘플 크기(즉, 단계 2 위약 그룹과 VX-765 그룹을 풀링함)는 기준선 점수를 제어하는 CMH 행 평균 점수 차이 테스트의 사용을 기반으로 하여 양측 0.05 유형 I 오류율에서 치료 차이를 검출하는 데 대략 80%의 검정력을 제공한다. 이는 7-카테고리 질환 중증도 점수에 대한 다음날 15 분포를 가정한다. 수정된 리딧(ridit) 점수와 함께 멘텔-헨질 평균 점수 통계를 사용하여 제시된 점수 분포를 기반으로 하여 검정력을 추정하였다.
검정력 계산을 위한 15일째 7-포인트 순위적 질환 중증도 척도의 분포
Figure pct00027
이 연구는 추정 최대 기간이 각각의 대상체에 대해 최대 4주이다. 등록된 첫 번째 대상체부터 마지막 대상체 종료까지의 연구 기간은 6개월로 예상된다.
각각의 센터의 수석 조사자(들)는 연구의 특성, 목적, 가능한 위험 및 이익에 대한 완전하고 적절한 구두 및 서면 정보를 대상체에게 제공하는 것을 보장한다. 또한 대상체는 언제든지 연구를 중단할 수 있음을 대상체에게 통지하여야 한다. 대상체에게 질문할 기회와 제공된 정보를 고려할 시간이 주어져야 한다.
임의의 연구 절차를 수행하기 전에 대상체 사전 동의를 얻어야 한다.
연구 동안, 전담 임상 시험 모니터 요원(Clinical Research Associate: CRA)은 하기를 위해 조사 현장과 정기적으로 연락한다:
조사자(들)에게 정보 및 지원 제공
시설이 여전히 허용 가능한 상태인지 확인
조사 팀이 프로토콜을 준수하고, 데이터가 eCRF에 정확하게 기록되며, 임상 시험용 제품 책임 검사가 수행되고 있는지 확인
원시 데이터 검증 수행. 이는 eCRF의 데이터를 병원이나 진료실에서 대상체의 의료 기록, 및 연구와 관련된 기타 기록과 비교하는 것을 포함한다. 이는 연구 모니터링 계획에 기재된 바와 같이 각각의 대상체에 대한 모든 원본 기록(예를 들어, 클리닉 차트)에의 접근을 필요로 한다.
조사자(들) 또는 다른 직원이 정보나 조언을 필요로 하는 경우 연구 과정 동안 CRA를 이용할 수 있다. 원격 및 중앙 모니터링 방문은 현장 방문을 수행할 수 있을 때까지 수행된다.
감사 및 점검
규제 기관, 독립적인 윤리 위원회(Independent Ethics Committee: IEC) 또는 기관 감사 위원회(Institutional Review Board: IRB)의 승인된 대표자는 원시 데이터 검증을 포함하여 감사 또는 점검을 수행하기 위해 현장을 방문할 수 있다. 감사 또는 점검의 목적은 모든 연구-관련 활동 및 문서를 체계적이고 독립적으로 검사하여 이러한 활동이 수행되었는지 여부, 및 프로토콜, 국제의약품 규격 조화 위원회(ICH)의 임상 시험 실시 기준(Good Clinical Practice: GCP) 지침, 및 임의의 적용 가능한 규제 요건에 따라 데이터를 기록, 분석, 및 정확하게 보고되었는지 여부를 결정하는 것이다.
윤리 위원회 검토
사전 동의서 양식의 최종 버전을 포함하여 최종 연구 프로토콜은 승인을 받거나 적절하게 IRB 또는 IEC에 의해 서면으로 유리한 의견을 제공받아야 한다.
수석 조사관은 현지 요건에 따라 프로토콜에 대한 임의의 수정 사항을 IRB 또는 IEC에 알릴 책임이 있다. 추가적으로, IRB 또는 IEC는 연구를 위한 대상체를 모집하는 데 사용되는 모든 광고를 승인하여야 한다. 프로토콜은 현지 규정에서 요구하는 대로 수정 사항의 수신 시 및 매년 IRB 또는 IEC에서 다시 승인받아야 한다.
수석 연구자는 또한 임상 시험용 제품으로 수행된 임의의 다른 연구에서 보고 가능한 심각한 약물 부작용에 대한 보고서를 IRB에 제공할 책임이 있다.
심각한 약물 부작용에 대한 진행 보고서 및 통지는 현지 규정 및 지침에 따라 IRB 또는 IEC에 제공된다.
연구는 헬싱키 선언에 그 기원을 두고 있고 생명 윤리에 대한 적용 가능한 규제 요건인 ICH/GCP와 일치하는 윤리 원칙에 따라 수행된다.
이 연구에서 대상체에 대해 얻은 임의의 연구 정보는 기밀로 유지된다. 대상체는 이름으로 식별되지 않고, 이니셜로만 식별된다. 대상체의 이름이나 임의의 식별 정보는 이 연구의 결과로 발행된 어떠한 보고서에도 나타나지 않는다.
그러나, 개별 대상체의 연구 참여로부터 얻은 정보는 적절한 진료를 받을 목적으로 의료 제공자에게 동의 하에 개시될 수 있다. 대상체의 의료 기록/차트, 그/그녀의 이름이 있는 테스트는 적절한 임상 시험 수탁 기관(CRO), 잠재적인 최종 파트너, 및 임의의 기타 규제 당국이 이용 가능하게 될 수 있다. 이는 본 연구를 위해 얻은 정보를 검증하기 위한 것이다. 기밀은 법의 한계 내에서 연구 전반에 걸쳐 유지된다.
비밀 유지를 서약한 연구를 수행하는 연구원을 제외하고는 대상체의 이름이 누구에게도 제공되지 않는다. 모든 식별 정보는 연구 조사자의 감독 하에 잠긴 문 뒤에 보관되며 조사자 현장 외부로 전송되지 않는다.
대상체는 언제든지 자신에 대한 정보를 수집, 사용 및 공유할 수 있는 권한을 박탈할 수 있다. 이러한 상황이 발생하면, 대상체는 연구에 남아 있을 수 없다. 해당 날짜 이후에는 대상체를 식별하는 새로운 정보가 수집되지 않는다. 그러나, 이미 수집된 대상체에 대한 정보는 연구의 과학적 무결성과 품질을 보존하기 위해 상기 기재된 바와 같이 여전히 사용 및 제공될 수 있다.
현장은 연구 현장에 전달된 연구 치료; 현장 재고; 각각의 대상체에 대한 투여; 및 저장 또는 폐기를 위한 자재 반환의 기록을 유지한다. 이러한 기록은 날짜, 수량, 배치/일련 번호, 만료 날짜, 임상 내 온도 로그, 제품 및 연구 대상체에 할당된 고유 코드 번호를 포함하여야 한다.
조사자는 대상체가 정확한 연구 약물을 제공받았음을 적절히 문서화하는 기록을 유지하고 약물 분배 센터에서 받은 제품을 조정한다. 임상 시험용 제품은 책임이 완전히 모니터링될 때까지 반환되지 않는다.
프로토콜 수정은 승인된 프로토콜 수정에 의해서만 가능하다. 모든 프로토콜 수정 사항은 구현 전에 적절한 규제 당국뿐만 아니라, 각각의 기관 감사 위원회의 승인을 받는다. 조사자는 연구 대상체에 대한 즉각적인 위험을 제거할 필요가 있는 경우를 제외하고, 프로토콜에서 해야 하는 경우를 제외하고 프로토콜에서 벗어나거나 프로토콜을 변경해서는 안 된다.
프로토콜을 철저히 읽고, 지침을 정확히 따라야 한다. 프로토콜에 대한 임의의 편차는 임상 연구원/피지명인에게 가능한 한 빨리 보고되어야 한다. 조사자는 프로토콜 일탈에 대한 운영 보고 지침을 준수하여야 한다.
이 연구는 조사자의 의견에 충분한 합리적인 이유가 있는 경우, 조기에 종료될 수 있다. 연구 종료 이유를 문서화한 서면 통지는 종료 당사자에 의해 조사자에게 제공된다. 종료를 정당화할 수 있는 상황은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
대상체에 대한 예상치 못한, 중요하거나, 허용할 수 없는 위험의 결정.
허용 가능한 비율로 대상체를 등록하지 못한 경우.
프로토콜 필요 조건에 대한 불충분한 준수.
불충분한 완전하고/거나 평가 가능한 데이터.
VX-765의 개발을 수정, 보류, 또는 중단할 계획.
연구가 조기에 종료되면, 모든 연구 자료를 반환하여야 한다.
기록의 점검
조사자는 약물 저장 영역, 연구 약물 재고, 약물 책임 기록, 대상체 차트 및 연구 원시 문서, 및 연구 수행과 관련된 기타 기록의 점검을 허용하는 데 동의한다.
연구 절차와 관련된 모든 데이터는 eCRF에 입력된다. 모든 양식은 전자적으로 작성되어야 한다. 요청된 모든 정보는 eCRF에 입력되어야 한다. 현장은 전자 데이터 수집(Electronic Data Capture: EDC) 시스템에 필요한 데이터를 입력하는 방법에 대한 지침을 제공하는 eCRF 작성 지침에 대해 교육을 받는다.
eCRF는 각각의 대상체에 대해 작성된다. 각각의 대상체의 eCRF에 입력된 데이터의 정확성, 완전성, 및 적시성을 보장하는 것은 조사자의 책임이다. eCRF 데이터를 뒷받침하는 원시 문서는 연구에 대한 대상체의 참여를 나타내고 연구 절차, 부작용, 및 대상체 상태에 대한 날짜와 상세 내용을 문서화하여야 한다.
조사자, 또는 피지명인은 정보가 수집된 후 가능한 한 빨리, 바람직하게는 검사, 치료, 또는 임의의 기타 연구 절차를 위해 대상체를 보는 당일에 eCRF를 작성하여야 한다. 임의의 미결 사항은 최종 검사 직후에 입력하여야 한다. 누락된 모든 데이터에 대한 설명이 제공되어야 한다.
연구 보고서와 원시 문서는 (i) 연구 완료 후 이(2)년; 또는 (ii) 이 연구가 수행된 임상 시험용 신약 신청의 종료 또는 철회 후 이(2)년; 또는 (iii) 지역, 주, 및 연방법, 규정 및 FDA 지침에서 요구하는 기간 이상 동안 보존되어야 한다.
조사자는 개별적으로 식별할 수 있는 건강 정보에 대한 표준(Standards for Individually Identifiable Health Information), 45 CFR, 파트 160 및 164(1996년 건강 보험 이식성 책임법[Health Insurance Portability Accountability Act: HIPAA] 개인 정보 보호 규정)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 대상체 건강 정보의 개인 정보 보호와 관련된 모든 적용 가능한 연방, 주, 및 지방 법률 및 규정을 준수하는 데 동의한다. 조사자는 연구 대상체가 HIPAA 개인 정보 보호 규정에 따라 보호되는 건강 정보의 사용 및 개시를 승인하는 것을 보장하여야 한다.
참여 현장, 연구 데이터베이스, 및 대상체 의료 기록을 포함하는 연구 문서는 연구 과정 동안 품질 보증 감사를 받을 수 있다. 추가적으로, 규제 기관의 재량에 따라 점검을 수행할 수 있다.
실험실 테스트
Figure pct00028
실시예 4: COVID-19 환자에서 벨나카산의 안전성, 내약성 및 치료 효과: 경증 내지 중등도의 COVID-19 치료를 위한 경구 투여 벨나카산 정제의 개념 증명 무작위, 이중 맹검, 위약-대조 시험
약어
9-POS 9-포인트 순위적 질환 중증도 척도
ADL 일상 생활의 활동
AE 이상 반응
ALC 절대 림프구 수
ALP 알칼리 포스파타제
ALT 알라닌 아미노트랜스퍼라제
AST 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제
BMI 체질량 지수
CFR 미국 연방 기준집
CRF 증례 기록서
CRP C-반응성 단백질
CS 임상적으로 유의함
CT 컴퓨터 단층촬영
COVID-19 코로나바이러스 질환 2019
CTCAE 이상 반응에 대한 공통 용어 기준
CXR 흉부 x-선
DLT 용량 제한 독성
DSMB 데이터 및 안정성 모니터링 위원회
ECMO 체외 막 산소 공급
EDC 전자 데이터 수집
EKG 심전도
ET 조기 종료
FDA 미국 식품의약국
G-CSF 과립구 집락-자극 인자
GCP 임상 시험 실시 기준
GGT 감마-글루타밀 트랜스퍼라제
HIPAA 건강 보험 이식성 및 책임법
HR 심박수
I/E 포함/배제
ICH 국제의약품 규격 조화 위원회
IDS 임상 시험용 약물 서비스
IND 임상 시험용 신약
IP 임상 시험용 제품
IRB 기관 감사 위원회
LAR 법적으로 승인된 대리인
LDH 락트산 탈수소효소
LOC 의식 수준
NCS 임상적으로 유의하지 않음
PE 신체 검사
P-gp P-당단백질
QID 1일 4회
RP MedStar 연간 연구 약학
RR 호흡수
RT-PCR 역전사 중합효소 연쇄 반응
SAE 심각한 이상 반응
SAP 통계 분석 계획
SARS 중증 급성 호흡기 증후군
SBP 수축기 혈압
SOC 표준 치료
SpO2 말초 모세관 산소 포화도
TID 1일 3회
TNF-α 종양 괴사 인자 알파
WHC 워싱턴 병원 센터
WHO 세계 보건 기구
COVID-19 환자에서 벨나카산의 안전성, 내약성, 및 치료 효과: 경증 내지 중등도의 COVID-19 치료를 위한 경구 투여된 벨나카산 정제의 2상, 개념 증명 무작위, 이중 맹검, 위약-대조 시험
연구 단계. 2/개념 증명
방법론. 이 연구는 SARS-CoV-2 감염이 확인되고 경증 내지 중등도의 COVID-19가 있는 대상체에서 안전성, 내약성 및 치료 효과 2상 시험의 개념 증명으로 수행된다.
이러한 가설 생성, 무작위, 이중 맹검, 위약-대조 시험에서, 24명의 대상체에게 900㎎ TID의 벨나카산이 제공되고 24명의 대상체에게 위약 TID가 제공된다. 벨나카산 또는 위약을 28일간 제공하고 60일 동안 안전성, 내약성, 및 치료 효과의 평가를 수행한다. 두 치료 부문의 대상체는 또한 그 당시 적절하고 그들의 COVID-19 질환 중증도에 상응하는 배경 표준 치료로 치료된다.
대상체는 연구 약물 섭취뿐만 아니라, 증상 및 활동 수준을 기록하기 위해 일지를 사용하고; 연구-제공 체온계 및 맥박 산소 측정기를 사용하여 신체적 매개변수를 평가하며; 원격 의료 및 대면 후속 진료 방문을 통해 정기적으로 평가되고; 실험실 테스트를 위해 혈액을 제공한다. 데이터 모니터링 및 안전성 평가를 위해 데이터 안전성 및 모니터링 위원회(DSMB)가 전체적으로 관여한다.
연구 기간. 대상체는 60일 동안 연구에 있다. 연구는 3 내지 6개월 지속된다.
연구 센터. 이 연구는 워싱턴 병원 센터(WHC) 및/또는 기타 MedStar 병원 및/또는 중환자 또는 임상 치료 현장에서 수행된다.
목적. 이 시험의 목적은 경증 내지 중등도의 COVID-19 환자의 치료를 위해 경구 투여된 카스파제-1 저해제인 벨나카산의 안전성, 내약성 및 치료 효과를 평가하고, 향후 시험을 위한 가설을 생성하는 것이다.
일차 목적: 이상 반응 및 심각한 이상 반응에 의해 결정된 경증 내지 중등도의 COVID-19가 있는 대상체에서 28일 동안 경구 투여된 벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)의 안전성 및 내약성을 결정하기 위함.
이차 목적: 하기 5개 영역의 결과에 대한 효과 크기에 의해 결정된 경증 내지 중등도 COVID-19가 있는 대상체에서 28일 동안 경구 투여된 벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)의 치료 효과에 대한 데이터를 생성하기 위함:
COVID-19 증상의 임상적 회복 및 해결
COVID-19와 관련된 신체 기능 및 매개변수
COVID-19 관련 악화 및 사망률
임상적 개선에 대한 WHO 9-포인트 순위적 척도
COVID-19-관련 염증 및 장기 침범의 대용 마커
벨나카산을 이용한 치료의 가정된 최종 결과는 COVID-19의 증상 및 임상 부담, 질환 경과 기간, 및 질환 진행을 감소시키는 것일 수 있다.
대상체의 수. 의도는 이 무작위, 이중 맹검, 위약-대조 안전성, 내약성 및 치료 효과 시험에서 1:1 할당에 참여하도록 48명의 대상체를 등록하는 것이다.
연구 설명. 경증 내지 중등도의 COVID-19의 치료를 위해 경구 투여된 벨나카산 정제의 2상, 개념 증명 무작위, 이중 맹검, 위약-대조 시험. 벨나카산 또는 위약을 28일 동안 투여하고 후속 절차는 배경 표준 치료와 함께 60일 동안 발생한다.
연구 집단. RT-PCR 분석을 받은 대상체는 등록 당시 SARS-CoV-2 감염과 경증 내지 중등도의 COVID-19를 확인하였다.
연구 약물 투여. 프로토콜에 따라 1일 3회, 경구.
포함/배제 기준. 연구 집단은 하기 기준을 충족하는 대상으로 정의된다:
포함 기준:
대상체(또는 법적 권한이 있는 대리인)는 임의의 연구 절차를 개시하기 전에 서면 사전 동의서를 제공한다.
대상체는 일지 사용을 포함하여 계획된 연구 절차를 이해하고 준수하는 데 동의한다.
대상체는 프로토콜에 따른 비인두 면봉 및 정맥혈 수집에 동의한다.
대상체는 동의 당시 18세 이상의 남성 또는 비임신 여성 성인이다.
월경 이력이 있는 여성은 연구 기간 동안 2가지 피임 방법(그 중 적어도 하나는 매우 효과적임)을 사용하고 연구 동안 추가적인 임신 테스트를 받는 데 동의하여야 한다.
대상체는 등록 전에 RT-PCR 분석에 의해 결정된 바와 같이 실험실에서 확인된 SARS-CoV-2 감염을 가진다.
대상체는 하기와 같이 정의된 환자-보고 FDA 점수 시스템을 기반으로 한 최소 기준선 증상 중증도와 함께, 최초 발병으로부터 7일 미만의 경증 또는 중등도의 COVID-19 질병의 증거를 가진다:
대상체는 하기 목록에서 COVID-19의 적어도 2가지의 일반적인 증상을 나타낸다: 2점 이상인 코막힘 또는 콧물, 인후통, 기침, 에너지 부족 또는 피로감, 근육통 또는 신체 통증, 두통, 오한 또는 떨림, 열감 또는 발열, 메스꺼움, 구토, 설사, 과로 시 숨가쁨(보충 산소의 필요는 없음); 1점 이상인 후각 또는 미각 장애 또는
대상체는 상기에서 정의된 바와 같은 COVID-19의 임의의(즉, 적어도 하나의) 증상 및 산업계에 대한 FDA 지침에 의해 정의된 중등도의 COVID-19의 임상 증거(예컨대, 호흡수: 분당 20회 초과의 호흡, 심박수: 분당 90회 초과의 박동, 산소 포화도: 해수면의 실내 공기에서 93% 초과)를 나타낸다.
대상체는 비만, 당뇨병, 고혈압, 안정적 심장 질환, 호흡기 질환, 또는 심각하지 않은 지방간 질환 및/또는 60세 초과의 연령을 포함하는 적어도 하나의 동반질환에 의해 결정되는 COVID-19-관련 염증에 대한 고위험을 나타낸다.
대상체의 전반적인 건강 상태는 조사자가 결정한 바와 같이 이 시험에 완전하고 안전하게 참여하기에 적합한 것으로 간주된다.
배제 기준
SpO2 < 93% 및/또는 산소 요구량을 포함하여, 당시 산업계에 대한 FDA 지침에 의해 정의된 중증 또는 위태로운 COVID-19를 나타내는 임의의 임상적 징후.
COVID-19로 인한 입원, 또는 이의 고려.
ICU 수준의 관리 및/또는 비기계적/기계적 환기 및/또는 등록 당시 산소 보충.
임신 또는 모유 수유 중인 대상체.
정제를 삼킬 수 없는 대상체.
하기와 같은 임의의 기존 장기 손상의 병력:
심각한 신장 질환(알려진 또는 추정된 GFR < 30 ㎖/분) 또는 투석 중.
AHA/ACC 등급 C 및 D에 의해 정의된 부정맥, 협심증 또는 심부전과 같은 제어되지 않는 임상적으로 유의한 심장 질환.
보충 산소를 필요로 하는 만성 호흡기 질환.
차일드-퍼 점수(Child-Pugh scoring) 클래스 B 및 클래스 C에 의해 정의된 중등도 및 중증 간 장애
상승된 간 기능 테스트(ALT, AST, GGT, 또는 ALP가 정상 상한의 2× 초과이고, 총 빌리루빈이 정상 상한을 초과하는 것으로 결정됨).
이전 5년 이내에 악성 또는 면역결핍의 병력.
COVID-19 이외의 급성 호흡기 질병.
활성 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염(HIV, B형 간염, C형 간염을 포함함).
IP로 투약하는 동안, 하기를 포함하여 금지된 병용 약제의 복용 또는 IP를 방해하는 음식 섭취:
로피나비르, 리토나비르, 리바비린 또는 인터페론-1β와 같은 비-COVID19-관련 항바이러스 약제.
당시 COVID-19에 대한 배경 표준 치료 이외에, 전신적으로 투여된 면역억제제 및 항염증제.
연구 약물 제1 투약 전 30일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 쪽) 이내에 세인트존스워트(St. John's Wort)와 같은 약초 약제를 포함하여, 문헌[FDA "Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers"]에 열거된 바와 같은 CYP3A4 및/또는 P-gp의 강력한 저해제 또는 유도제인 약물 및 식품.
조사자에 의해 결정된 바와 같이 이 시험에 완전하고 안전하게 참여할 수 있는 대상체의 능력에 적합하지 않거나 적절하지 않은 것으로 간주되는 임의의 기타 질환 또는 의학적 상태 또는 수반되는 약제.
연구 제품, 용량, 경로, 요법. 48명의 대상체가 이 무작위, 이중 맹검, 위약-대조 안전성, 내약성 및 치료 효과 시험에 참여한다. 1:1 할당에서, 24명의 대상체는 경구로 투여되는 벨나카산의 900㎎(각각 300㎎를 함유하는 3개의 정제) TID를 받고, 24명의 대상체는 위약 정제(3개의 위약 정제) TID를 받으며, 이에 의해 무작위화는 무작위화 표를 통해 결정된다.
연구 평가변수. 일차 평가변수:
이상 반응 및 심각한 이상 반응의 발생률은 60일째까지 평가된다.
이차 평가변수:
이차 평가변수는 하기 5개 영역의 결과에 대한 효과 크기에 의해 결정된 벨나카산의 치료 효과에 대한 데이터를 생성하는 것과 관련된다:
1. COVID-19 증상의 임상적 회복 및 해결
1a. 일반적인 COVID-19 증상의 지속적인 회복 및 해결률:
(즉, 코막힘 또는 콧물, 인후통, 기침, 에너지 부족 또는 피로감, 근육통 또는 신체 통증, 두통, 오한 또는 떨림, 열감 또는 발열, 메스꺼움, 구토, 설사, 과로 시 숨가쁨; 후각 또는 미각 장애)
무작위화 후 4, 7, 10, 14, 21, 28, 42, 60일째 증상 설문지에 따라 연속 2일 동안 달성한 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 대상체의 비율:
모든 증상에 대해 0 이하의 점수
모든 증상에 대해 1 이하의 점수
미각 또는 후각 장애 이외의 모든 증상에 대해 0 이하의 점수
미각 또는 후각 장애 이외의 모든 증상에 대해 1 이하의 점수
1b. 전반적인 인상률의 지속적인 개선: 무작위화 후 4, 7, 10, 14, 21, 28, 42, 60일째 증상 설문지에 따라 연속 2일 동안 응답한 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 대상체의 비율
"지난 24시간 동안, (COVID-19 발병 전) 평소의 건강으로 돌아왔습니까?"에 대해 "예"
"지난 24시간 동안, (COVID-19 발병 전) 평소 활동으로 돌아갔습니까?"에 대해 "예"
"지난 24시간 동안, 최악의 상태에서 전반적인 COVID-19 관련 증상의 중증도는 어느 정도였습니까?"에 대해 "없음"
"지난 24시간 동안, 최악의 상태에서 전반적인 COVID-19 관련 증상의 중증도는 어느 정도였습니까?"에 대해 "경증"
1c. 지속적인 회복, 해결 또는 개선까지의 시간: 무작위화로부터 상기 1a 및 1b에서 각각의 항목을 달성한 첫 날까지의 일수의 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 비교.
2. COVID-19와 관련된 신체적 기능 및 매개변수
2a. 매개변수 비율: 체온계 또는 맥박 산소 측정기 판독값당 무작위화 후 4, 7, 10, 14, 21, 28, 42, 60일째에 경험한, 치료 그룹 대 위약 그룹 각각에서의 대상체의 비율:
등록과 무작위화 후 2일째 사이의 임의의 지점에서 열이 있고 38C 미만으로 열이 없는 사람
휴식 시 실내 공기에서 SpO2>=96% 또는 >93%의 산소화
2b. 매개변수까지의 시간 및 길이: 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 일수 비교
무작위화로부터, 등록과 무작위화 후 2일째 사이의 임의의 지점에서 발열을 나타낸 대상체에 대한 지속적인(즉, 적어도 2일) 발열 해결을 달성한 첫째 날까지의 일수
무작위화 후 처음 28일 동안 <38C 또는 >=38C의 체온을 경험한 총 일수
무작위화로부터, 등록할 때 휴식 시 실내 공기에서 SpO2>93% 및 <96%를 나타내는 대상체에 대해 휴식 시 실내 공기에서 SpO2>=96%의 산소화를 달성한 무작위화 후 첫째 날까지의 일수
무작위화 후 처음 28일 동안 휴식 시 실내 공기에서 SpO2>= 96% 또는 SpO2>93%의 산소화가 있는 총 일수
3. COVID-19 관련 악화 및 사망률
3a. 악화 및 사망률: 무작위화 후 14일, 28일 및 60일째까지 대상체 보고 또는 의료 기록당 하기를 경험한 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 비율:
연구 등록 또는 연구 방문 이외의 응급실 방문
COVID-19로 인한 입원
산소를 필요로 하는 COVID-19로 인한 입원
ICU를 필요로 하는 COVID-19로 인한 입원
환기를 필요로 하는 COVID-19로 인한 입원
COVID-19 관련 사망
사망
입원 또는 사망
3b. 악화까지의 시간 및 기간: 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 일수 비교
무작위화로부터, COVID-19로 인한 입원을 경험한 첫째 날까지의 일수
무작위화 후 14일, 28일 및 60일째까지 경험한 COVID-19로 인한 총 입원 일수
무작위화 후 14일, 28일 및 60일째까지 경험한 산소를 필요로 하는 COVID-19로 인한 총 입원 일수
무작위화 후 14일, 28일 및 60일째까지 경험한 ICU를 필요로 하는 COVID-19로 인한 총 입원 일수
무작위화 후 14일, 28일 및 60일째까지 경험한 환기를 필요로 하는 COVID-19로 인한 총 입원 일수
4. WHO 9-포인트 순위적 척도
0. 감염되지 않았거나 "감염에 대한 임상적 또는 바이러스학적 증거가 없음"
"지난 24시간 동안, (COVID-19 발병 전) 평소의 건강으로 돌아왔습니까?"에 대해 "예"라고 응답한 대상체로 정의됨
1. 입원하지 않음, 활동 제한 없음
"지난 24시간 동안, (COVID-19 발병 전) 평소 활동으로 돌아갔습니까?"에 대해 "예"라고 응답한 대상체로 정의됨
2. 입원하지 않음, 활동 제한
"지난 24시간 동안, (COVID-19 발병 전) 평소 활동으로 돌아갔습니까?"에 대해 "아니오"라고 응답한 대상체로 정의됨
3. 입원함, 보충 산소가 필요하지 않음
4. 입원함, 보충 산소가 필요함
5. 입원함, 비침습적 환기 또는 고유량 산소 장치 사용
6. 입원함, 삽관
7. 입원함, 침습적 기계 환기 또는 ECMO를 포함한 전문 소생술
8. 사망
4a) 순위적 척도 등급: 하기를 경험한 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 비율:
무작위화 시 척도 2에서 무작위화 후 4, 7, 10, 14, 21, 28, 42, 60일째에 척도 1 또는 0으로 개선,
무작위화 시 척도 1에서 무작위화 후 4, 7, 10, 14, 21, 28, 42, 60일째에 척도 0으로 개선
무작위화 시 척도 1에서 무작위화 후 4, 7, 10, 14, 21, 28, 42, 60일째에 척도 1로 지속
등록과 무작위화 후 7, 14, 28, 42, 60일째 사이에 척도의 임의의 개선(즉, 적어도 1 포인트 감소)
등록과 무작위화 후 7, 14, 28, 42, 60일째 사이에 척도의 임의의 악화(즉, 적어도 1 포인트 증가)
무작위화 후 28일 또는 60일째까지 척도 4 이상
무작위화 후 28일 또는 60일째까지 척도 6 이상
4b) 순위적 척도 평균, 최고 및 최저: 하기에 있어서 무작위화 후 14, 28 및 60일째 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 비교
해당 날의 일일 척도 값의 평균
등록 이후 경험한 일일 척도 값의 전체 평균
등록 이후 경험한 최악의(즉, 가장 높은) 일일 척도 값
등록 이후 경험한 최고의(즉, 가장 낮은) 일일 척도 값
4c) 개선까지의 시간: 등록부터 무작위화 후 14일, 28일 및 60일째까지 적어도 2일에 걸쳐 지속된 1 포인트 개선을 처음 경험할 때까지의 일수에서 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 비교
4d) 순위적 척도 경험의 길이: 대상체가 주어진 척도 값(즉, 3, 4, 5, 6, 7)을 경험한 무작위화 후 14일, 28일 및 60일째까지의 총 일수에서 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 비교
5. COVID-19-관련 염증 및 장기 침범의 대용 마커
5a) 하기에 대해 치료 그룹 대 위약 그룹 각각에서 생화학, 혈액학, 및 면역학 실험실 및 연구에 의해 결정된 COVID-19 관련 염증 및 장기 침범의 대용 마커의 분석 및 비교
무작위화 후 1, 7, 14, 21, 28일째의 값
등록부터 무작위화 후 7, 14, 21, 또는 28일째까지의 변경
무작위화 후 7, 14, 21, 28일 사이의 변화
5b) 참조 범위 비율: 무작위화 후 7, 14, 21, 28일째에 주어진 마커에 대해 정상/범위 내 값을 경험한 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 비율
통계적 고려사항 연구 집단:
안전성 및 내약성 집단: 적어도 1회 용량의 IP(벨나카산 또는 위약)을 받은 등록된 모든 대상체를 연구한다. 대상체가 연구 치료를 중단한 경우에도, 동의를 유지하는 한 연구에 계속 참여하고 분석에 포함되며, 즉, 이들의 안전성 및 내약성 정보는 적어도 60일 동안 계속 수집된다.
치료 효과 평가 가능한 집단: 적어도 1회 용량의 IP(벨나카산 또는 위약)을 받은 등록된 모든 대상체를 연구한다. 대상체가 연구 치료를 중단한 경우에도, 동의를 유지하는 한 연구에 계속 참여하고 분석에 포함되며, 즉, 이들의 결과 정보는 적어도 60일 동안 계속 수집된다.
분석 방법:
FDA 데이터 표준 지침을 따른다. 연속 변수를 관찰 수, 정량화 한계를 초과하는 관찰 수(해당되는 경우), 평균, 표준 편차(SD) 중앙값, 및 범위를 사용하여 요약한다. 범주형 변수를 빈도 수와 백분율을 사용하여 요약한다. 벨나카산 그룹과 위약 그룹의 비교는 카운트에 대한 포아송 회귀(Poisson regression), 시간 대 사건 데이터에 대한 콕스(Cox) 비례 위험 회귀 및 연구 기간 동안 얻은 연속 및 범주형 데이터에 대한 혼합 효과 모델을 이용한다.
일차 안전성 및 내약성 분석:
모든 안전성 및 내약성 분석은 안전성 집단에 대해 수행된다. 안전성 데이터는 개별 목록과 요약 표로 제시된다. 전반적인 안전성은 시험 동안 등급 4 또는 5의 SAE를 경험하는 벨나카산 투약 대상체의 수에 의해 평가된다. 벨나카산 그룹에 등록된 24명의 대상체 중, 3명 이상이 벨나카산과 잠재적으로 관련된 등급 4 또는 5의 SAE를 발생시키는 것은 우연으로 인해 가능성이 없는 것으로 간주된다. 따라서, 벨나카산과 잠재적으로 관련된 벨나카산 그룹에서 2명 이하의 대상체가 등급 4 또는 5의 SAE를 발생시키는 경우, 벨나카산은 안전한 것으로 결정된다. 벨나카산 그룹에서 3명 이상의 대상체가 시험 동안 벨나카산과 잠재적으로 관련된 SAE를 발생시키는 경우, 벨나카산은 안전하지 않은 것으로 간주되고, 언급된 바와 같이 시험이 중지되거나 임상 보류된다.
이차 치료 효과 평가변수 분석:
60일에 걸친 사건 수는 포아송 회귀에 의해 분석된다. 사건까지의 시간은 콕스 회귀에 의해 분석된다. 연속 평가변수의 변화와 관련하여 벨나카산과 위약 간의 차이는 연속 반복 측정 데이터에 대한 혼합 효과 모델과 반복 범주형 변수에 대한 혼합 효과 로지스틱 모델에 의해 평가된다. 벨나카산 및 위약 그룹의 평가변수 비율은 분할표 분석(카이 제곱)에 의해 평가된다.
샘플 크기 고려 사항:
이는 개념 증명 연구이기 때문에, 임상적으로 의미 있는 벨나카산 - 위약 차이를 감지할 수 없을 가능성이 있다. 예를 들어, 평가변수 비율에서 관찰된 차이는 각각의 그룹의 24명 대상체에 대해 5%의 알파 오류율로 80% 검정력을 달성하기 위해 60% 초과이어야 한다. 이 연구는 더 임상적으로 의미 있는 차이가 검출될 수 있는 더 큰 시험을 알리기 위해 벨나카산 효과 크기의 추정치를 제공한다.
배경 및 연구 근거
1년 초과 동안, 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)(또한 심한 다중 전신 염증 침범이 있는 SARS-CoV-2에 의해 유발된 급성 호흡기 질환)는 특히 만성 염증을 특징으로 하는 동반질환이 있는 취약 인구에 대해 수많은 생명과 생계를 희생시켰다. COVID-19의 전체 스펙트럼은 무증상에서 경증의 자가-제한적인 호흡기 질병, 중증 진행성 폐렴, 다기관 부전, 및 사망에 이르기까지 다양하다[1]. 바이러스는 처음 발견된 이후 다양한 공중 보건 조치로 통제를 시도했음에도 계속 퍼졌다. 미국에서는 3,200만 건 이상의 사례가 있으며, 이는 전 세계적으로 기록된 사례의 4분의 1을 차지하며 570,000명 이상이 사망하였다[2]. 일반적으로, 무증상 보균자의 유병률이 아직 알려지지 않았기 때문에, 전체 사례를 과소 평가할 가능성이 있다. 분명한 것은, 가장 높은 위험에 있는 사람은 65세 이상 및/또는 가장 특히 고혈압, 당뇨병, 당뇨병 전단계, 비만, 만성 심폐 질환 및 만성 신장 및 간 장애와 같은 만성 병태를 동반한 사람이라는 것이다[1, 3-6]. 더 심각한 과정을 경험하는 더 많은 수의 흑인 및 히스패닉 환자에서 인종적 격차가 있지만, 이것이 기저의 동반질환 및 사회경제적 요인 외에 다른 것과 관련이 있다는 증거는 없으며, 종종 사회적 거리로 능력을 제한한다.
백신, 단클론성 항체 및 스테로이드 치료를 통한 것을 포함하여 중증 COVID-19를 예방하고 치료하기 위한 유망한 과학적 돌파구가 있어 왔다. 그러나, 현재까지 SARS-CoV-2-매개 염증 및 COVID-19의 후속 합병증에 대한 표적 치료제는 없다. 일반적으로 바이러스를 겨냥한 약물 치료는 지금까지 약속을 지키지 못했다. 가장 주목할 만한 것은 뉴클레오타이드 유사체인 렘데시비르가 경과 중 초기에 투여되었을 때 질병의 경과를 완화시키는 것으로 입증되었다[7]. 그러나 후속 데이터는 이익을 보여주지 못하였다. 치료를 위한 항체가 이용 가능하였지만, 이 요법의 흡수는 비경구 투여에 의해 제한되었다. 중증 질환으로 진행될 위험이 높은 경증 내지 중등도의 COVID-19 환자에서 효과적이지만[8], 단클론성 항체(예를 들어, 밤라니비맙, 카시리비맙, 임데비맙)는 비용이 많이 들고, 수용자는 전염성이 있으므로 별도의 병동에서 이루어져야 하는 주입이 1시간 동안 정맥내로 제공되어야 하므로, 외래 환자 및 제공자에 대해 투여가 복잡하다. 보건복지부(Department of Health and Human Services)의 2020년 후반 보고서에 따르면 가용 공급량의 5 내지 20%만 사용된 것으로 밝혀졌다. 현재 가장 널리 받아들여지고 이용 가능한 치료법은 심각한 영향을 받고 입원한 환자들에게 분명한 이익을 나타낸 덱사메타손이다[9].
대체적으로 인구를 위한 가장 희망적인 치료법은 예방 접종이며 현재 세 가지 출처(Pfizer/BioNTech, Moderna, Johnson & Johnson)의 백신이 최대 95%의 개체에서 질환 예방 능력이 입증된 후 미국에서 긴급 사용이 승인되었다[10]. 그러나, 백신은 4가지 이유로 미국 인구 전체에 걸쳐 COVID-19를 해결하기에 충분하지 않을 수 있다. 첫째, 백신 주저함이 지속된다(https://aspe.hhs.gov/pdf-report/vaccine-hesitancy). 둘째, 예방 접종은 제한된 수의 개월 동안만 면역을 부여할 수 있으므로, 부스터 샷에 대한 필요성을 필요하게 만들며(https://www.cnbc.com/2021/04/21/scientist-who-helped-develop-pfizer-biontech-covid-vaccine-agrees-third-shot-is-needed-as-immunity-wanes.html), 이는 이를 필요로 하는 모든 사람이 제 시간에 맞거나 맞지 않을 수 있다. 셋째, 최근 면역억제제를 투여받는 이식 수용자와 같은 면역이 약화된 사람은 예방 접종을 통해 충분한 항체를 생성하지 못하는 것으로 나타났다[11, 12]. 넷째, 면역-탈출 특성을 가진 새로운 변이체의 출현에 대해 백신이 어느 정도 효과적인지는 아직 두고 봐야 한다[13-15].
더욱이, 경미한 COVID-19 사례라도 치명적이고 염증-유발 가능성이 있는 지속 효과를 초래할 수 있다는 점을 감안할 때(https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/long-term-effects.html), SARS-CoV-2 감염 동안 해로운 제어되지 않는 염증과 제대로 기능하지 않는 면역 반응을 완화할 수 있는 치료 옵션, 특히 경구 옵션에 대한 충족되지 않은 요구가 분명히 존재한다.
다행히도, 지난 해에 COVID-19의 면역학적 병태생리에 대한 더 나은 이해가 있었으며, 이는 후기 단계에서 주로 바이러스에 대한 숙주 면역 반응에 의해 유발된다[16]. 2020년 봄에, 출원자의 팀은 COVID-19 환자의 상승된 호염증 IL-18 수준, 림프구감소증 및 좋지 않은 결과에 인플라마좀/카스파제-1/파이롭토시스 축을 연결하는 데이터를 최초로 발표하였다[6]. 2020년 여름에 걸쳐, 100명 이상의 환자를 대상으로 한 브라질 연구로 출원인의 연구 결과가 확대되었으며, 또한 SARS-CoV-2에 감염된 단핵구의 시험관내뿐만 아니라, COVID-19 환자의 혈액 및 폐 조직에서 NLRP3 인플라마좀 활성화 및 카스파제-1 매개 파이롭토시스의 직접적인 증거가 나타났다[17, 18]. 백혈구 및 내피 세포에서 카스파제-1 및 NLRP3의 발현으로 입증된 바와 같이 인플라마좀 형성은 또한 치명적인 COVID-19 폐렴 환자의 폐에서도 발견되었다[19, 20]. 가장 최근에, 여러 연구는 SARS-CoV-2가 단핵구를 감염시키고 인플라마좀/카스파제-1/파이롭토시스 축을 직접 활성화시켜 호염증 세포 사멸 및 사이토카인 방출을 야기한다는 것을 보여줌으로써 이러한 발견을 더욱 확증하고 확장하였다[21, 22]. 중요하게도, 카스파제-1 특이적 저해제가 SARS-CoV-2-감염 단핵구의 파이롭토틱 세포 사멸과 호염증 사이토카인 IL-1β, IL-6 및 TNF-a의 후속 방출을 차단하는 데 효과적이라는 것이 추가로 입증되었다[21]. 추가적으로, 기계적 관점에서, 최근 ORF3a에 의해 인코딩된 SARS-CoV-2 바이로포린이 칼륨 유출을 통해 NLRP3 인플라마좀과 카스파제-1을 활성화시키는 것으로 나타났다[23]. 더욱이, 인플라마좀 활성화에 필요한 주요 ORF3a 아미노산 잔기는 대륙에 걸쳐 바이러스 분리물에서 보존되어 이 염증 경로의 보편성을 강조하는 것으로 밝혀졌다[23].
종합하면, 증가하는 증거는 상류 SARS-CoV-2-매개 인플라마좀 및 파이로프토시스를 야기하는 카스파제-1 활성화가 사이토카인 방출(IL-18, IL-1β, IL-6, 및 TNF-α)뿐만 아니라, 단핵구 및 림프구 하류의 면역 기능 장애를 통해 제어되지 않는 과염증을 촉발시킨다[16, 24-28]. 더욱이, 인플라마좀/카스파제-1/파이롭토시스 축의 활성화는 또한 COVID-19 관련 기관 손상 및 심장, 신장, 폐, 간, 췌장 및 신경계의 조직 병리를 설명할 수 있는데, 이는 SARS-CoV-2가 또한 폐 폐포세포 및 이러한 기관에 있는 내피 세포를 포함하여 다양한 다른 세포 유형에서 파이롭토시스를 유발하는 것으로 나타났기 때문이다[27-32].
이러한 증가하는 증거를 기반으로 하여, 이 시험은 물과 접촉 시 가수분해 후 파이롭토시스 및 호염증 사이토카인 방출 상류의 고도로 특이적인 카스파제-1 저해제(IL-1β 전환 효소로도 알려짐)인 경구 투여된 벨나카산이, 특히 이미 만성적으로 활성화된 인플라마좀이 있는 동반이환 환자에 대해 코르티코스테로이드와 같은 현재 일반화된 항염증성 COVID-19 치료에 대한 훨신 더 표적화되고 잠재적으로 더 안전한 대안임을 제안한다[6, 25, 27, 28, 33-36](도 4).
벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)
원료 의약품(drug substance)은 분자식이 C24N33CIN4O6이고 분자량이 509.0이며 정제 제제로 제공된다. 물과 접촉하면 활성 형태로 가수분해되며 카스파제-1 저해제(카스파제-1은 또한 IL-1β 전환 효소로도 알려짐)이다. 벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)으로 이 효소를 차단하면 건강한 상태와 질병 상태에서 IL-1β, IL-18, 및 파이롭토시스의 생성을 방지하는 것으로 나타났다. 이 약물은 원래 Vertex Pharma와 보다 최근에는 Roivant Sciences에서 광범위하게 개발되었지만 현재 어떠한 적응증에도 FDA 또는 IND 승인 용도가 없다.
투약 근거
벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)은 개에서 독성 연구를 위해 최대 2000㎎/㎏/일의 용량으로 개 및 원숭이를 포함한 대형 동물 및 설치류에서 연구되었다. 이러한 수준의 투약 및 다중-투약 일정은 임의의 심각하고 특히 생명을 위협하는 부작용을 나타내지 않았다. 발작 장애와 같은 병태에 대한 것을 포함하는 인간 시험에서, 약물은 TID 또는 QID 요법에 대해 300㎎/용량의 증분으로 초대 900㎎ QID까지 13주 동안, 거의 100명의 환자에서 시험되었다.
Vertex/Roivant의 상세한 약동학 연구가 검토를 위해 이용 가능하다. 간단히 말해서, 생체외 연구로 지질다당류로 자극된 IL-1β 생성이 0.8 mcg/㎖ 농도에서 벨나카산의 활성 대사산물에 의해 50% 억제된다는 것을 입증하였다. 이는 400㎎의 단일 경구 투약에 의해 IL-1β의 50% 억제로 해석되는 한편, 80% 억제는 800 및 1600㎎의 용량으로 달성되었다. 위약과 비교하여 건강한 대조군에서 14일에 걸쳐 IL-18의 점진적이지만 현저한 저해가 있었고 연구 기간 동안 900㎎ TID뿐만 아니라 1200㎎ TID 및 1800㎎ TID에서 60% 저해가 있었다. 따라서 이 연구의 경우 출원인은 급성 바이러스 감염/COVID-19에 대한 데이터의 부재 하에서 일차 용량을 900㎎ TID로 선택하였다.
약물은 이전에 300㎎/정제의 정제 형태로 적절한 실사에 의해 제조되었으며(데이터는 Roivant Sciences로부터 입수 가능함) 이 시험에서 즉시 사용하기 위한 원래 형식으로 동일한 조제 약국(Metrics)에 의해 제조된다.
이 시험의 경우 출원인은 최대 28일 동안 치료한다. 이 기간에 대한 출원인의 근거는 합병증 없이 회복된 사람들에서 질병이 최대 12 내지 15일 동안 지속될 것으로 예상되는 반면, 다른 사람들은 더 오랜 기간 지속되고 일부는 지속적이고 새로운 발병 또는 악화되는 질환 관련 증상을 경험한다는 것이다. 미국 질병통제예방센터(Centers for Disease Control and Prevention; https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7017e3.htm?s_cid=mm7017e3_w)의 최근 연구에 따르면 입원하지 않은 성인 COVID-19 환자 3,171명 중, 69%는 진단 후 28 내지 180일에 1회 이상 외래를 방문하였다. 2/3는 새로운 일차 진단을 위해 방문하였고, 대략 1/3은 새로운 전문의를 방문하였다. COVID-19와 잠재적으로 관련된 증상은 일반적인 새로운 방문 진단이었다. 이러한 증상에 대한 방문은 60일 후에 감소하였지만, 일부 환자의 경우 120 내지 180일 동안 계속되었다. 또한, 일부 개인은 이 그룹에 대해 거의 알려지지 않았지만 처음 몇 개월 동안 바이러스 후 면역 조절장애와 관련될 가능성이 있는 후유증을 발생시킨다. 출원인은 이러한 후자 집단에서 약물의 효과에 대해 배울 가능성이 없을 것 같지만, 출원인은 상기에서 언급된 다른 그룹을 포함하는 기간 동안 안정성을 확립할 필요가 있다.
벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)의 알려진 전신 안전성 프로파일의 간략한 요약
동물 및 인간 연구의 증거를 포함하는 Vertex 및 Roivant Sciences가 보유한 파일을 기반으로 하여, 벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)이 심각하거나 생명을 위협하는 부작용을 유발한다는 징후는 없다. 독성 연구에 대한 유일한 전임상 결과는, 이 연구에서 최대치(900㎎ QID)보다 10 내지 25배 더 높은 것으로 추정되는 용량인 2000㎎/㎏/일에서 개의 심박수 감소이었다. 뇌전증이 있는 사람에서 이 약물은 최대 13주 동안 3600㎎/일의 투약량으로 사용되었다. 사람에게 보고된 부작용은 두통, 현기증, 메스꺼움 및 구토, 복부 불편감 및 발진이었다. 뇌전증에 대한 한 연구에서 한 명 초과의 환자에서 발작이 보고되었다.
현대사에서, 특히 미국에서 COVID-19보다 생명과 생계에 더 큰 건강 위협은 없었다. 치료법을 찾는 과정이 진행되고 있지만, 모든 옵션에 잠재적인 결점이 존재한다. 첫째, 백신이 성공적일 것이라는 전망에도 불구하고, 동반 병태를 가진 환자가 적어도 장기간의 질병을 앓을 가능성이 있으며; 특히 백신을 주저하는 상황에서 백신과 임의의 필요한 부스터가 인구의 임계량에 도달하는 데 시간이 걸리고; 특히 새로운 바이러스 가닥과 변이체가 계속 등장하고 초기 데이터가 면역억제 환자가 항체를 개발하는 데 어려움을 겪을 수 있음을 나타내므로, 백신이 항상 효과적인 것은 아닐 수 있다. 둘째, 가장 자주 예고된 렘데시비르 치료제는 바이러스를 조기에 제거할 수 있는 가능성을 제공하지만, 염증 캐스케이드로 인해 입원 환자 및 특히 고위험 환자의 집중 치료가 계속 필요하다. 또한, IV 약물로서, 치료 자체는 입원 치료가 필요하며 최적의 효과를 얻기 위해서는 특정 시점이 필요할 수 있다. 셋째, 예를 들어 덱사메타손 또는 기타 동등한 코르티코스테로이드와 같은 광범위한 요법을 이용한 면역억제 가능성은 염증 캐스케이드에 영향을 미치지만 며칠을 초과하는 임의의 사용은 위험과 이에 따른 단점을 동반하며, 이는 출원인이 약물의 더 많은 사용 및 앞으로의 결과에 대한 검토를 통해 밝혀질 것으로 여긴다. 향후 12개월 동안 미국 인구의 상당 부분이 예방 접종을 받을 것으로 예상하는 것이 합리적이며, 이 때 이러한 개인의 대다수는 아직 결정되지 않은 기간 동안 어느 정도 면역이 부여된다. 그러나 분명한 것은 이러한 형태의 코로나바이러스가 가까운 장래에 존재할 가능성이 있으며 COVID-19에 걸릴 위험이 있는 사람은 적지만 효과적인 치료가 필요하다는 것이다. 항바이러스 치료가 효과가 있을 수 있지만, 병태생리학에서 바이러스를 제거하는 것만으로는 충분하지 않을 수 있으며 개인의 염증 반응을 완화하는 특정 치료법이 이환율과 사망률을 줄이는 데 중요하다는 것이 분명하다. 출원인은 필요한 것이 경구로 복용할 수 있고 위험에 있는 환자의 주요 면역 억제 가능성 없이 심지어 고위험 환자의 조기 치료를 위해 복용할 수 있는 면역학적으로 표적화된 약제라고 여긴다. 본 명세서에 제시된 데이터를 기반으로 출원인은 벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)이 이러한 역할을 수행한다고 여긴다
일차 목적
이상 반응 및 심각한 이상 반응에 의해 결정된 경증 내지 중등도의 COVID-19가 있는 대상체에서 28일 동안 경구 투여된 벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)의 안전성 및 내약성을 결정하기 위함.
일차 평가변수
이상 반응 및 심각한 이상 반응의 발생률은 60일째까지 평가된다.
이차 목적
하기 5개 영역의 결과에 대한 효과 크기에 의해 결정된 경증 내지 중등도 COVID-19가 있는 대상체에서 28일 동안 경구 투여된 벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)의 치료 효과에 대한 데이터를 생성하기 위함:
COVID-19 증상의 임상적 회복 및 해결
COVID-19와 관련된 신체적 기능 및 매개변수
COVID-19 관련 악화 및 사망률
임상적 개선에 대한 WHO 9-포인트 순위적 척도
COVID-19-관련 염증 및 장기 침범의 대용 마커
벨나카산을 이용한 치료의 가정된 최종 결과는 COVID-19의 증상 및 임상 부담, 질환 경과 기간, 및 질환 진행을 감소시키는 것일 수 있다.
이차 평가변수
1. COVID-19 증상의 임상적 회복 및 해결
1a. 일반적인 COVID-19 증상의 지속적인 회복 및 해결률:
(즉, 코막힘 또는 콧물, 인후통, 기침, 에너지 부족 또는 피로감, 근육통 또는 신체 통증, 두통, 오한 또는 떨림, 열감 또는 발열, 메스꺼움, 구토, 설사, 과로 시 숨가쁨; 후각 또는 미각 장애)
무작위화 후 4, 7, 10, 14, 21, 28, 42, 60일째 증상 설문지에 따라 연속 2일 동안 달성한 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 대상체의 비율:
모든 증상에 대해 0 이하의 점수
모든 증상에 대해 1 이하의 점수
미각 또는 후각 장애 이외의 모든 증상에 대해 0 이하의 점수
미각 또는 후각 장애 이외의 모든 증상에 대해 1 이하의 점수
1b. 전반적인 인상률의 지속적인 개선: 무작위화 후 4, 7, 10, 14, 21, 28, 42, 60일째 증상 설문지에 따라 연속 2일 동안 응답한 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 대상체의 비율
"지난 24시간 동안, (COVID-19 발병 전) 평소의 건강으로 돌아왔습니까?"에 대해 "예"
"지난 24시간 동안, (COVID-19 발병 전) 평소 활동으로 돌아갔습니까?"에 대해 "예"
"지난 24시간 동안, 최악의 상태에서 전반적인 COVID-19 관련 증상의 중증도는 어느 정도였습니까?"에 대해 "없음"
"지난 24시간 동안, 최악의 상태에서 전반적인 COVID-19 관련 증상의 중증도는 어느 정도였습니까?"에 대해 "경증"
1c. 지속적인 회복, 해결 또는 개선까지의 시간: 무작위화로부터 상기 1a 및 1b에서 각각의 항목을 달성한 첫 날까지의 일수의 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 비교.
2. COVID-19와 관련된 신체적 기능 및 매개변수
2a. 매개변수 비율: 체온계 또는 맥박 산소 측정기 판독값당 무작위화 후 4, 7, 10, 14, 21, 28, 42, 60일째에 경험한, 치료 그룹 대 위약 그룹 각각에서의 대상체의 비율:
등록과 무작위화 후 2일째 사이의 임의의 지점에서 열이 있고 38C 미만으로 열이 없는 사람
휴식 시 실내 공기에서 SpO2>=96% 또는 >93%의 산소화
2b. 매개변수까지의 시간 및 길이: 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 일수 비교
무작위화로부터, 등록과 무작위화 후 2일째 사이의 임의의 지점에서 발열을 나타낸 대상체에 대한 지속적인(즉, 적어도 2일) 발열 해결을 달성한 첫째 날까지의 일수
무작위화 후 처음 28일 동안 <38C 또는 >=38C의 체온을 경험한 총 일수
무작위화로부터, 등록할 때 휴식 시 실내 공기에서 SpO2>93% 및 <96%를 나타내는 대상체에 대해 휴식 시 실내 공기에서 SpO2>=96%의 산소화를 달성한 무작위화 후 첫째 날까지의 일수
무작위화 후 처음 28일 동안 휴식 시 실내 공기에서 SpO2>= 96% 또는 SpO2>93%의 산소화가 있는 총 일수
3. COVID-19 관련 악화 및 사망률
3a. 악화 및 사망률: 무작위화 후 14일, 28일 및 60일째까지 대상체 보고 또는 의료 기록당 하기를 경험한 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 비율:
연구 등록 또는 연구 방문 이외의 응급실 방문
COVID-19로 인한 입원
산소를 필요로 하는 COVID-19로 인한 입원
ICU를 필요로 하는 COVID-19로 인한 입원
환기를 필요로 하는 COVID-19로 인한 입원
COVID-19 관련 사망
사망
입원 또는 사망
3b. 악화까지의 시간 및 기간: 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 일수 비교
무작위화로부터, COVID-19로 인한 입원을 경험한 첫째 날까지의 일수
무작위화 후 14일, 28일 및 60일째까지 경험한 COVID-19로 인한 총 입원 일수
무작위화 후 14일, 28일 및 60일째까지 경험한 산소를 필요로 하는 COVID-19로 인한 총 입원 일수
무작위화 후 14일, 28일 및 60일째까지 경험한 ICU를 필요로 하는 COVID-19로 인한 총 입원 일수
무작위화 후 14일, 28일 및 60일째까지 경험한 환기를 필요로 하는 COVID-19로 인한 총 입원 일수
4. WHO 9-포인트 순위적 척도
0. 감염되지 않았거나 "감염에 대한 임상적 또는 바이러스학적 증거가 없음"
"지난 24시간 동안, (COVID-19 발병 전) 평소의 건강으로 돌아왔습니까?"에 대해 "예"라고 응답한 대상체로 정의됨
1. 입원하지 않음, 활동 제한 없음
"지난 24시간 동안, (COVID-19 발병 전) 평소 활동으로 돌아갔습니까?"에 대해 "예"라고 응답한 대상체로 정의됨
2. 입원하지 않음, 활동 제한
"지난 24시간 동안, (COVID-19 발병 전) 평소 활동으로 돌아갔습니까?"에 대해 "아니오"라고 응답한 대상체로 정의됨
3. 입원함, 보충 산소가 필요하지 않음
4. 입원함, 보충 산소가 필요함
5. 입원함, 비침습적 환기 또는 고유량 산소 장치 사용
6. 입원함, 삽관
7. 입원함, 침습적 기계 환기 또는 ECMO를 포함한 전문 소생술
8. 사망
4a) 순위적 척도 등급: 하기를 경험한 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 비율:
무작위화 시 척도 2에서 무작위화 후 4, 7, 10, 14, 21, 28, 42, 60일째에 척도 1 또는 0으로 개선,
무작위화 시 척도 1에서 무작위화 후 4, 7, 10, 14, 21, 28, 42, 60일째에 척도 0으로 개선
무작위화 시 척도 1에서 무작위화 후 4, 7, 10, 14, 21, 28, 42, 60일째에 척도 1로 지속
등록과 무작위화 후 7, 14, 28, 42, 60일째 사이에 척도의 임의의 개선(즉, 적어도 1 포인트 감소)
등록과 무작위화 후 7, 14, 28, 42, 60일째 사이에 척도의 임의의 악화(즉, 적어도 1 포인트 증가)
무작위화 후 28일 또는 60일째까지 척도 4 이상
무작위화 후 28일 또는 60일째까지 척도 6 이상
4b) 순위적 척도 평균, 최고 및 최저: 하기에 있어서 무작위화 후 14, 28 및 60일째 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 비교
해당 날의 일일 척도 값의 평균
등록 이후 경험한 일일 척도 값의 전체 평균
등록 이후 경험한 최악의(즉, 가장 높은) 일일 척도 값
등록 이후 경험한 최고의(즉, 가장 낮은) 일일 척도 값
4c) 개선까지의 시간: 등록부터 무작위화 후 14일, 28일 및 60일째까지 적어도 2일에 걸쳐 지속된 1 포인트 개선을 처음 경험할 때까지의 일수에서 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 비교
4d) 순위적 척도 경험의 길이: 대상체가 주어진 척도 값(즉, 3, 4, 5, 6, 7)을 경험한 무작위화 후 14일, 28일 및 60일째까지의 총 일수에서 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 비교
5. COVID-19-관련 염증 및 장기 침범의 대용 마커
심장: 트로포닌; 신장; 크레아티닌, 혈액 요소 질소(BUN), 전해질(칼슘, 이산화탄소, 염화물, 칼륨, 나트륨, 마그네슘); 췌장: 글루코스, HbA1c, 리파제; 간: ALT, AST, ALP, 총 빌리루빈; 근육 약화: 크레아티닌 키나제; 혈액학: 적혈구 수, 헤모글로빈, 혈소판 수, 프로트롬빈 시간(PT), 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT), d-이량체; 면역학: 백혈구 수, 호중구, 림프구, 단핵구, 호산구, T 세포, 비인두 샘플 내 SARS-CoV-2 바이러스 부하, 혈액 내 SARS-CoV-2 혈청학; 염증: CRP, 페리틴, LDH, 카스파제-1, IL-18, IL-1β, IL-1 수용체 길항제, 개스더민 D, IL-6, TNF-α, G-CSF
5a) 하기에 대해 치료 그룹 대 위약 그룹 각각에서 생화학, 혈액학, 및 면역학 실험실 및 연구에 의해 결정된 COVID-19 관련 염증 및 장기 침범의 대용 마커의 분석 및 비교
무작위화 후 1, 7, 14, 21, 28일째의 값
등록부터 무작위화 후 7, 14, 21, 또는 28일째까지의 변경
무작위화 후 7, 14, 21, 28일 사이의 변화
5b) 참조 범위 비율: 무작위화 후 7, 14, 21, 28일째에 주어진 마커에 대해 정상/범위 내 값을 경험한 치료 그룹 대 위약 그룹 각각의 비율
경구 형태의 약물은 주요 부작용의 병력 없이 거의 100명의 환자에서 사용되었다. 따라서 시험 동안, 24명 중 2명 이하의 대상체가 적어도 벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)과 관련 가능성이 있는 등급 4 또는 5의 이상 반응을 보일 것으로 예상된다. IP를 받는 대상체에서 적어도 벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)과 관련 가능성이 있는 등급 4 또는 5의 이상 반응이 있는 3명 이상의 대상체가 있는 경우, 연구는 즉시 임상 보류된다. 안전성 모니터링 과정은 섹션 7.14에서 확인된다.
추가적으로, 개별 안전성 중지 규칙은 적어도 벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)에 기인하는 가능성이 있는 연구 약제 투여 동안 등급 3 초과의 비-DLT 호흡기 이상 반응을 가지는 것을 포함한다.
연구 설명
이는 경증 내지 중등도의 COVID-19가 있는 환자의 치료를 위해 경구 투여된 카스파제-1 저해제인 벨나카산의 안전성, 내약성 및 치료 효과를 평가하기 위한 목적으로 2상 개념 증명 무작위, 이중 맹검, 위약-대조 시험이다. 24명의 대상체에게 900㎎ TID의 벨나카산이 제공되고 24명의 대상체에게 위약 TID가 28일 동안 제공되며, 안전성, 내약성, 및 치료 효과의 평가를 최대 60일 동안 수행한다.
스크리닝/기준선/1일째 방문에서, 대상체는 사전 동의서를 제공하고 포함/배제 기준을 기반으로 하여 적격성에 대해 스크리닝된다. 대상체는 또한 일단 연구 적격성이 확인되면 이 연구 방문에서 약물의 첫 번째 용량을 받고, 연구 약물의 두 번째 용량은 첫 번째 용량 후 8 내지 12시간 후에 복용한다. 연구 약물은 28일째까지 매일 3회(오전, 정오, 및 야간 용량) 계속된다.
시험 기간은 등록된 모든 대상체에 대해 대략 60일(8.5주)이다. 섹션 5.2의 사건 일정표에 개괄된 바와 같이, 연구 기간 동안 모든 대상체는 매일 같은 시간에 수행하기 위한 지침에 의해 IP 섭취량뿐만 아니라, 증상 및 활동 수준을 기록하기 위해 일지를 사용하고; 연구-제공 체온계 및 맥박 산소 측정기를 사용하여 신체적 매개변수를 평가하며; 원격 의료 및 대면 후속 진료 방문을 통해 정기적으로 평가되고; 실험실 테스트를 위해 혈액을 제공한다.
대상체는 매일 같은 시간에, 그들에게 일관되게 편리한 시간에 일지를 작성하도록 지시받는다. 연구팀은 7, 14, 21, 28일째에 대상자를 대면 방문하고 1, 4, 10, 42 및 60일째에 대상자와 전화 방문을 수행한다. 원격 측정 관리 팀은 28일째까지 매일 전화 방문을 수행한다. 대상체는 문자 메시지 및/또는 이메일을 통해 일지를 작성하라는 알림을 받는다. 임의의 이유로 연구 약물을 조기에 중단한 대상체는 마지막 연구 약물 용량을 투여된 날에 조기 종료(ET) 방문을 할 것을 요청받고; 또한 추가 안전성 및 결과 정보를 수집하고 분석할 수 있도록 등록 상태를 유지하는 것이 권장된다.
연구 팀 및 원격 측정 관리 팀에 의해 수집된 모든 데이터는 매일 EDC에 입력되며, 이 시험에서는 OnCore가 사용된다. OnCore는 대상체 방문을 모니터링할 뿐만 아니라 증례 기록서를 개발할 수 있는 임상 시험 관리 시스템이다. 대상체는 7, 14, 21, 및 28일째에 방문하는 동안 대상체 일지를 제출하여야 한다.
배경 표준 치료
모든 적격 대상은 배경 치료 표준을 받지만, 배제 기준에 개괄된 바와 같이 IP를 투약하는 동안 대상체에게 제공될 수 없는 특정 금지 약제가 있다. 배경 표준 치료는 질환 중증도에 비례하고 시험 당시의 표준에 맞춰 조정된다. 현재, 표준 치료는 렘데시비르를 이용한 항바이러스 치료, SARS-CoV-2에 대한 단클론성 항체, 덱사메타손, 보충 산소, 비침습적 및 침습적 환기, 항생제, 승압제 및 ECMO를 포함하지만; 이는 새로운 요법 또는 치료제가 온라인에 등장함에 따라 앞으로 몇 달에 걸쳐 발전할 수 있다.
연구에 모집된 환자는 어떤 식으로든 배경 표준 치료를 포기하도록 요청받지 않는다. 모집은 포함 및 배제 기준을 기반으로 하며 지정된 기관의 응급실에서 평가되고 병원 내 치료가 필요하지 않은 것으로 분류된 개체만 포함한다. 이러한 개체는 COVID-19 질환 진행을 악화시키면서 병원에 입원할 잠재성은 있지만 공산은 없다. 현재 외래 환자 표준 치료는 대증치료를 포함하며, 이는 진통제와 해열제를 유지하는 수준까지 변경되지 않는다. COVID-19 관련 질병이 외래 진료 또는 입원이 필요할 정도로 악화된 환자는 연구에 남아 있고 담당 의사가 결정한 진료는 연구의 일부로 임의의 방식으로 전복되지 않습니다. 연구 일지 및 연구 방문에 따른 환자 데이터 수집은 최소 60일 동안 유지되며 연구 약물의 중단에 대한 징후가 없는 한 연구 약물이 제공되고 순응도에 대해 모니터링된다(약물 중단에 대한 섹션 참조).
사건 일정표:
Figure pct00029
1스크리닝 테스트: HIV, B형 간염, C형 간염, 및 임신(등록시 및 14일째에 MedStar 정의에 따라 가임 여성에 대한 혈청 임신 검사).
2활력 징후: 구강 체온, 심박수, 수축기 혈압.
3정량적 비인두 SARS-CoV-2 RNA 테스트(RT-PCR): 비인두 또는 인후 면봉을 사용한다. 임의의 FDA-승인 또는 상업적 테스트 방법이 허용 가능하다.
4표준 실험실: 혈청 화학, 응고 테스트 및 혈액학.
5채혈: 이후 면역학적 분석을 위한 혈청 및 말초 혈액 단핵 세포.
6면역학 테스트: COVID-19 관련 면역학 실험실.
7정량적 혈액 SARS-CoV-2 항체 테스트: 혈액 샘플을 사용한다. 임의의 FDA-승인 또는 상업적 테스트 방법이 허용 가능하다.
8WHO 9-포인트 척도: 상세 내용에 대해서는 이차 평가변수 포인트의 설명을 참조한다.
91일째(즉, 약물 섭취의 첫 번째 날)는 또한 스크린/등록일일 가능성이 가장 높으며; 대상체는 첫 투약 후 몇 시간 후에 연구 팀으로부터 전화를 받아 대상체가 어떻게 지내고 있는지 확인을 받는다.
10ET: 임의의 이유로 연구 약물을 조기에 중단한 대상체는 마지막 연구 약물 용량을 복용한 날에 조기 종료(ET) 방문을 할 것을 요청받는다.
연구 집단
입원 환자 입원에 대한 즉각적인 고려 대상이 아니며 7일 미만의 적어도 하나의 중등도의 하나 이상의 COVID-19 증상의 발병이 있는 응급실 또는 중환자실 제시 대상체는 병원에 제출된 기도 샘플에서 SARS-CoV-2에 대한 양성 역전사효소 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) 분석에 기초하여 적격성에 대해 평가된다.
다양한 연구 집단의 등록
COVID-19가 인종 및 소수 민족에 불균형적으로 영향을 미친다는 것을 인식하고, 연구는 다양한 환자 집단을 등록하려고 한다. 계획된 시험 장소인 MedStar 워싱턴 병원 센터(MedStar Washington Hospital Center)는 컬럼비아 특별구에서 가장 큰 병원이다. 주요 서비스 영역은 11개의 우편번호를 포함하며, 이 중 대부분은 5, 7, 8 병동을 구성하는 우편번호이다. 소수민족은 DC 전체 인구의 58%에 상당하고, 각각 5, 7, 및 8 병동에서 집단의 69%, 97%, 및 96%에 상당한다. 3대의 Metrobus가 캠퍼스를 운행하며 MedStar는 2개의 광역철도 역에서 무료로 휠체어-이용 가능 셔틀 버스를 제공한다. 더욱이, 대상체는 연구 방문을 오가는 여행에 대한 재정 지원을 받는다.
대상체의 수
대략 48명의 대상체가 WHC 또는 다른 MedStar 병원 및/또는 중대/임상 치료 현장에서 모집된다.
선택 기준
포함 기준:
대상체(또는 법적 권한이 있는 대리인)는 임의의 연구 절차를 개시하기 전에 서면 사전 동의서를 제공한다.
대상체는 일지 사용을 포함하여 계획된 연구 절차를 이해하고 준수하는 데 동의한다.
대상체는 프로토콜에 따른 비인두 면봉 및 정맥혈 수집에 동의한다.
대상체는 동의 당시 18세 이상의 남성 또는 비임신 여성 성인이다.
월경 이력이 있는 여성은 연구 기간 동안 2가지 피임 방법(그 중 적어도 하나는 매우 효과적임)을 사용하고 연구 동안 추가적인 임신 테스트를 받는 데 동의하여야 한다.
대상체는 등록 전에 RT-PCR 분석에 의해 결정된 바와 같이 실험실에서 확인된 SARS-CoV-2 감염을 가진다.
대상체는 하기와 같이 정의된 환자-보고 FDA 점수 시스템을 기반으로 한 최소 기준선 증상 중증도와 함께, 최초 발병으로부터 7일 미만의 경증 또는 중등도의 COVID-19 질병의 증거를 가진다:
대상체는 하기 목록에서 COVID-19의 적어도 2가지의 일반적인 증상을 나타낸다: 2점 이상인 코막힘 또는 콧물, 인후통, 기침, 에너지 부족 또는 피로감, 근육통 또는 신체 통증, 두통, 오한 또는 떨림, 열감 또는 발열, 메스꺼움, 구토, 설사, 과로 시 숨가쁨(보충 산소의 필요는 없음); 1점 이상인 후각 또는 미각 장애 또는
대상체는 상기에서 정의된 바와 같은 COVID-19의 임의의(즉, 적어도 하나의) 증상 및 산업계에 대한 FDA 지침에 의해 정의된 중등도의 COVID-19의 임상 증거(예컨대, 호흡수: 분당 20회 초과의 호흡, 심박수: 분당 90회 초과의 박동, 산소 포화도: 해수면의 실내 공기에서 93% 초과)를 나타낸다.
대상체는 비만, 당뇨병, 고혈압, 안정적 심장 질환, 호흡기 질환, 또는 심각하지 않은 지방간 질환 및/또는 60세 초과의 연령을 포함하는 적어도 하나의 동반질환에 의해 결정되는 COVID-19-관련 염증에 대한 고위험을 나타낸다.
대상체의 전반적인 건강 상태는 조사자가 결정한 바와 같이 이 시험에 완전하고 안전하게 참여하기에 적합한 것으로 간주된다.
배제 기준:
SpO2 < 93% 및/또는 산소 요구량을 포함하여, 당시 산업계에 대한 FDA 지침에 의해 정의된 중증 또는 위태로운 COVID-19를 나타내는 임의의 임상적 징후.
COVID-19로 인한 입원, 또는 이의 고려.
ICU 수준의 관리 및/또는 비기계적/기계적 환기 및/또는 등록 당시 산소 보충.
임신 또는 모유 수유 중인 대상체.
정제를 삼킬 수 없는 대상체.
하기와 같은 임의의 기존 장기 손상의 병력:
심각한 신장 질환(알려진 또는 추정된 GFR < 30 ㎖/분) 또는 투석 중.
AHA/ACC 등급 C 및 D에 의해 정의된 부정맥, 협심증 또는 심부전과 같은 제어되지 않는 임상적으로 유의한 심장 질환.
보충 산소를 필요로 하는 만성 호흡기 질환.
차일드-퍼 점수 클래스 B 및 클래스 C에 의해 정의된 중등도 및 중증 간 장애
상승된 간 기능 테스트(ALT, AST, GGT, 또는 ALP가 정상 상한의 2× 초과이고, 총 빌리루빈이 정상 상한을 초과하는 것으로 결정됨).
이전 5년 이내에 악성 또는 면역결핍의 병력.
COVID-19 이외의 급성 호흡기 질병.
활성 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염(HIV, B형 간염, C형 간염을 포함함).
IP로 투약하는 동안, 하기를 포함하여 금지된 병용 약제의 복용 또는 IP를 방해하는 음식 섭취:
로피나비르, 리토나비르, 리바비린 또는 인터페론-1β와 같은 비-COVID19-관련 항바이러스 약제.
당시 COVID-19에 대한 배경 표준 치료 이외에, 전신적으로 투여된 면역억제제 및 항염증제.
연구 약물 제1 투약 전 30일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 쪽) 이내에 세인트존스워트와 같은 약초 약제를 포함하여, 문헌[FDA "Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers"]에 열거된 바와 같은 CYP3A4 및/또는 P-gp의 강력한 저해제 또는 유도제인 약물 및 식품.
조사자에 의해 결정된 바와 같이 이 시험에 완전하고 안전하게 참여할 수 있는 대상체의 능력에 적합하지 않거나 적절하지 않은 것으로 간주되는 임의의 기타 질환 또는 의학적 상태 또는 수반되는 약제.
중단 기준 및 조기 종료 절차
대상체는 언제든지 어떠한 이유로든 연구 참여를 자발적으로 철회할 수 있다. 대상체는 또한 조사자의 임상적 판단에 기초하여 철회될 수 있다. 이 연구는 안전성 및/또는 치료 효과를 포함한 이유로 MedStar Health 또는 임의의 규제 기관의 재량으로 종료될 수 있다.
등록된 대상체의 경우, 출원인은 치료 중단의 주요 이유가 연구 지속에 대한 동의 철회 또는 연구를 견딜 수 없는 것이라고 예상한다. 다른 경우는 환자 사망, 질병의 중증도 또는 병원 내 질병의 복잡성으로 인해 연구 약물을 복용할 수 없는 경우를 포함할 수 있다. 경미한 부작용으로 인해 약물에 대한 주관적인 불내성 또는 대안적으로 28일 일정보다 훨씬 앞서 COVID-19 관련 증상이 중단되면 환자가 약물 중단을 원하게 될 수 있다. 약물 독성 자체와 관련하여, 출원인은 연구 약물에 대한 이전 인간 시험 경험을 기반으로 하여 두통, 현기증, 메스꺼움 및 구토, 복부 불편 및 발진(또한 1.4 참조)과 같은 부작용으로부터 경미한 증상을 예상한다. 연구 약물이 투약된 대상체가 뇌전증 시험에서 관련 없는 이상 반응으로 보고된 발작을 경험하는 경우, 해당 개체는 주의가 많이 필요하여 중단될 것이다. 명확한 원인이 없는 임의의 긴급 증상은 연구 조사관에 의한 프로토콜 평가까지 후속 연구 약물 투약을 보류하게 한다. 연구 약물 중단 이유를 명확하게 문서화한다. 모든 경우에 연구 프로토콜 모니터링은 대상체가 동의를 유지하는 한 프로토콜의 전체 60일 동안 계속된다.
대상체가 연구를 완료하기 전에 철회하거나 철회된 경우, 철회 날짜 및 이유를 문서화하여야 한다. 조기에 철회하거나 철회된 대상체는 조기 중단 방문에 참석하여야 하며, 이 때 상기 대상체는 사건 일정(표 1)에 개괄된 바와 같이 모든 평가를 완료하고; 더욱이 대상체는 추가 안전성 및 결과 정보를 수집하고 분석할 수 있도록 등록 상태를 유지하는 것이 권장된다.
대상체가 이상 반응 또는 심각한 이상 반응으로 인해 조기에 철회된 경우, 이상 반응 또는 심각한 이상 반응이 해결되거나 안정화될 때까지, 또는 조사자가 더 이상 임상적으로 중요하지 않다고 판단할 때까지 상기 이상 반응 또는 심각한 이상 반응을 추적한다.
병용 및 금지 약제
등록 시, 및 연구 동안의 임의의 시점에서, 하기를 포함하여 IP를 방해하는 약제 또는 음식 섭취는 연구 참여를 배제할 것이다:
로피나비르, 리토나비르, 리바비린 또는 인터페론-1β와 같은 비-COVID19-관련 항바이러스 약제.
당시 COVID-19에 대한 배경 표준 치료 이외의 전신적으로 투여된 면역억제제 및 항염증제.
시험관내 연구는 CYP-매개 대사가 벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001) 또는 VRT-043198에 대한 주요 제거 경로가 아님을 시사한다. 그러나 벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)은 재조합 효소 시스템에서 CYP3A4에 의해 대사되었다.
연구 약물 제1 투약 전 30일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 쪽) 이내에 세인트존스워트와 같은 약초 약제를 포함하여, 문헌[FDA "Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers"]에 열거된 바와 같은 CYP3A4 및/또는 P-gp의 강력한 저해제 또는 유도제인 약물 및 식품.
자몽 주스는 CYP3A의 알려진 저해제이기 때문에 대상체에게도 또한 자몽 주스의 섭취에 대해 조언하여야 한다.
연구 약물
모든 연구 약제는 MedStar 보건 연구 약국(MedStar Health Research Pharmacy; RP)가 관리한다. 약국은 약제를 보관하고 대상체에게 분배한다.
등록된 모든 대상체의 경우, 대상체가 사전 동의서 문서에 자격을 부여하고 서명하자마자 첫 번째 용량이 1일째에 경구로 제공된다. 대상체를 적어도 30분 동안 면밀히 모니터링하여 그들이 어떤 부작용도 경험하지 않았는지 확인한다.
외래 환자 대상체(및 퇴원한 이전 입원 환자 대상체)의 경우, 대상체는 0600, 1400, 2200(+/- 4시간)에 후속 용량을 복용하도록 지시받는다. 이들은 각각의 방문에서 순응도를 평가하는 연구 팀에 의해 검토될 대상체 일지(부록 참조)에 투여를 자체 기록한다. 조사자의 지시 하에 연구 팀은 적절한 보관 요건을 포함하여 임의의 필요한 약제 교육을 대상체 및 관련 가족 구성원(들) 또는 보호자와 함께 제공한다.
시험 과정 동안 입원 환자가 된 대상체의 경우, 대상체가 입원하고 임상 간호에 의해 투약되는 유닛에 연구 약제가 공급되고, 전자 의료 기록에 기록되며, 연구 팀이 감독한다. 용량은 0600, 1400, 2200(+/- 4시간)에 제공된다. 정제를 삼킬 수 없는 사람은 분쇄한 정제를 물에 현탁시킨 후 즉시 비위관을 통해 병원 간호 직원이 투여한다. 퇴원 및 후속 외래 환자 방문 시, 다음 현장 후속 방문까지 대상체가 적절한 공급을 받는 것을 보장하도록 충분한 약제가 대상체에게 분배된다.
연구 약물의 보관, 분배 및 조정 및 임상 시험용 제품의 식별
모든 연구 약제는 분배될 때까지 실온에서 보관하여야 한다. RP 내의 보관은 잠겨 있고 안전하며 임상 시험 약국 직원만 접근할 수 있다. 보관 조건 온도는 하루 24시간, 주 7일, 1년 365일 기록되며 RP는 온도 편차를 즉시 인식한다. 이와 같은 경우, MedStar Health가 추가 지침을 제공할 때까지 연구 약제는 이용되지 않는다. 연구 약제 분배 및 투여에 대한 정확한 기록을 유지하는 것을 보장하는 것은 조사자의 책임이다. RP는 약제 책임 및 분배 추적에서 조사자를 지원하며, 임상 시험용 약제의 반환 및 폐기에 대한 명확한 과정을 가진다.
표: 임상 시험용 제품의 식별
Figure pct00030
관찰 및 측정
연구-특이적 절차를 수행하기 전에 대상체 사전 동의서를 얻어야 한다. 필요한 경우 대상체의 법적 권한이 있는 대리인(LAR)이 사전 동의서에 서명할 수 있다. 조사자는 각각의 대상체/LAR이 언제든지 연구 참여를 자유롭게 중단할 수 있는 시험의 잠재적 위험 및 이익 및 자발적인 특성을 포함하는 참여 요구 사항에 적절하게 동의했음을 보장한다. 대상체/LAR에게 질문할 기회가 주어지고 제공된 정보를 고려할 충분한 시간이 허용된다. 모든 평가 및 절차는 사건 일정에 따라 완료된다. 이 연구를 위해 맞춤형 대상체 일지를 개발하였다. 일지는 완성하여 대상체와 함께 사용하기 전에 기본적인 이해도를 테스트한다.
대상체에 대한 지침
등록 시, 연구 팀은 대상체 일지를 설명하고(부록 참조) 각각의 영역에 무엇을 입력해야 하는지 이해하는 것을 보장한다. 이들은 과학적 목적을 위해 일지에 정보를 수집하는 것이 중요하며, 연구 약물의 복용을 중단하더라도 계속 연구에 참여하고, 일지를 계속 작성하고, 계획된 연구 방문에 계속 참석해야 한다고 듣는다.
외래 환자 대상체(및 퇴원한 이전 입원 환자 대상체)의 경우, 대상체는 최대 28일 동안 0600, 1400, 2200(+/- 4시간)에 3개의 IP 정제를 복용하도록 지시받는다. 이들은 각각의 방문에서 준수를 평가하는 연구 팀이 검토할 대상체 일지에 IP 투여를 자체 기록한다. 조사자의 지시에 따라 연구 팀은 적절한 보관 요건을 포함하여 필요한 약제 교육을 대상체 및 관련 가족 구성원(들) 또는 보호자에게 제공한다.
시험 과정 동안 입원 환자가 된 대상체의 경우, 대상체가 입원하고 임상 간호에 의해 투약되는 유닛에 연구 약제가 공급되고, 전자 의료 기록에 기록되며, 연구 팀이 감독한다. 용량은 0600, 1400, 2200(+/- 4시간)에 제공된다. 정제를 삼킬 수 없는 사람은 분쇄한 정제를 물에 현탁시킨 후 즉시 비위관을 통해 병원 간호 직원이 투여한다. 연구 약제는 병원 직원에 의해 관리되므로, 피험자에 대한 특정 지침은 없다. 퇴원 및 후속 외래 환자 방문 시, 다음 현장 후속 방문까지 대상체가 적절한 공급을 받는 것을 보장하도록 충분한 약제가 대상체에게 분배된다.
월경의 이력이 있는 여성은 연구 기간 동안 매우 효과적인 피임법(즉, 두 가지 형태의 피임법, 이에 의해 하나는 일관되고 올바르게 사용될 때 연간 실패율이 1% 미만임)에 대한 국제의약품 규격 조화 위원회 M3 R2 지침에 맞추어 조정된 효과적인 피임법 및 보호 수단을 사용할 뿐만 아니라 14일째에 연구 동안 추가적인 임신 테스트를 받는 데 동의하여야 한다. 여성 참가자의 모든 임신에 대한 상세 내용은 무작위화 후 60일 동안 수집된다.
경고 및 주의사항
대상체는 벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)을 받은 인간 환자에서 이전에 기록된 증상의 징후뿐만 아니라 약물에 일시적으로 기인할 수 있는 약물 반응 또는 새로운 증상을 나타내는 증상에 대해 주의 깊게 관찰된다. 인간에서 가장 빈번한 부작용은 경미하며 주로 두통, 메스꺼움, 무기력증 및 현기증을 포함한다. 인간 및 동물 연구에서 심각한 부작용이 설명되지 않았다.
용량 제한 이상 반응의 NCI CTCAE 정의
국립 암 연구소(NCI), 이상 반응에 대한 공통 용어 기준(CTCAE)은 용량 제한과 관련된 것을 포함하여 연구 전반에 걸쳐 이상 반응을 모니터링하는 데 사용된다. 상기에서 언급된 바와 같이, 벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)에 의한 부작용은 경미했으며 결과는 없었습니다(CTCAE 기준에 따라 등급 1 및 2). 경미한 증상이 더 심각해질 수 있지만 새로운 증상을 초래할 수 있는 이 시험에서 용량 증량은 없다.
기존의 의학적 상태
연구에 등록된 모든 대상체는 SARS-CoV-2 감염 및 적어도 2개의 중등도 COVID-19 증상 또는 1개의 중등도 증상 및 중등도 COVID-19의 임상 증거를 가진다. 대상체는 비만, 당뇨병, 고혈압, 안정적 심장 질환, 호흡기 질환, 또는 심각하지 않은 지방간 질환 및/또는 60세 초과를 포함하는 하나 이상의 동반질환으로 인해 COVID-19-관련 염증에 대한 고위험을 나타낸다.
COVID-19에 의해 야기된 급성 병태.
급성 신장 및/또는 간 손상의 발병은 COVID-19의 질환 진행 동안 가능한 합병증으로 보고되었다. 급성 신장 및/또는 간 손상은 (1) 등록 시점, (2) 외래 환경에서 약물이 투여되는 연구 기간 동안, (3) 또는 COVID-19로 인해 병원에 입원하는 동안 여부에 따라 다음과 같은 방식으로 해결된다.
이 연구의 잠재적 참가자는 응급실에서 배경 실험실 테스트를 포함하는 초기 평가를 받는다. 테스트가 이전에 건강했던 개체의 검사에서 신부전, GFR <30 또는 급성 신부전의 특징, 특히 무뇨증, 부종이 나타내는 경우, 잠재적 참가자는 포함 기준에 따라 등록되지 않거나 그렇지 않으면 관리하는 신장학 고문 의사에 의해 명확하게 된다. 유사하게, 상승된 간 기능 테스트(ALT, AST, GGT, 또는 ALP가 정상 상한의 2× 초과이고, 총 빌리루빈이 정상 상한을 초과하는 것으로 결정됨)의 증거를 가지는 것으로 나타난 잠재적 참가자는 연구에 등록되지 않는다.
연구 기간 전체에 걸친 실험실 테스트는 가능성은 낮지만 신장 또는 간 테스트에서 급성 변화를 보여 급성 기관-특이적 질환 또는 COVID-19의 가능한 합병증으로 관련됨을 나타낸다. 이러한 상황에서, 대상체는 각각의 병원/전문의에게 진료를 받도록 지시된다. 기능 장애가 있는 급성 간 손상의 경우, 약물 수준의 향후 평가를 위해 혈액을 채취한 직후 IP를 중단한다. 상승된 간 기능 테스트가 기능적 손상 없는 급성 간 손상을 시사하는 대상체의 경우, IP는 첫째로 이상 반응의 가능성을 식별하고 COVID-19 관련 간장애로 결정될 경우 관리하는 간전문의와 상의하여 IP를 재개한다. 급성 신장 손상 대상체의 경우, IP는 첫째로 이상 반응의 가능성을 식별하고, 코로나-19 관련 신장병으로 결정될 경우 관리하는 신장과 전문의와 상의하여 IP를 재개한다. 블라인딩 해제에 대한 DSMB 지침은 이러한 경우에 적절하게 따른다.
급성 간 및 신장 손상은 COVID-19가 악화된 환자의 입원에 직면하여 나타날 수 있으며, 이 경우 환자는 상기 2번과 유사하게 관리된다(또한 중단 참조).
치료로 발생하는 이상 반응
치료로 발생하는 이상 반응(TEAE)은 치료 개시 전에 존재하지 않은 임의의 사건 또는 IP 투여 시작 후 강도 또는 빈도에서 악화되는 이미 존재하는 임의의 사건으로 정의된다.
이상 반응은 IP의 첫 번째 투약 후 포착되며 연구 약물과 관련되거나 관련이 없을 수 있다. TEAE는 대상체가 첫 번째 용량이 IP를 복용한 후에 발생하는 임의의 AE로 정의된다.
치료 동안 발생하는 이상 반응에 대한 별도의 요약(치료로 발생하는 이상 반응의 요약)이 제공된다.
실험실 이상
임상 실험은 WHC 또는 다른 MedStar 임상 현장에서 국부적으로 수행된다. 연구 동안 취해지는 실험은 혈청 화학, 혈액학 패널 및 응고 패널을 포함한다. 혈청 임신 테스트를 수행하여야 하며, 결과는 가임 여성의 입원 전에 음성이어야 한다.
임상 실험실 보고서는 접수 후 12시간 이내에 범위를 벗어난 값에 대해 의사가 검토하여야 한다. 범위를 벗어난 값은 다음 표기법을 사용하여 평가된다:
NCS: 임상적으로 유의하지 않음
LE: 실험실 오류
PT: 대상체 비정상; 대상체의 평소 건강 상태와 관련이 있음
CS: 임상적으로 유의함. 이 값은 임의의 다른 지표로 설명할 수 없음.
정의에 따라 "CS"로 표시된 실험 값은 이상 반응을 나타내며 CRF에 캡처된다. "CS"로 표시된 실험실 테스트는 가능한 한 빨리 반복되어야 하며, 그 다음 조사자는 비정상 소견이 대상체를 연구에서 즉시 철회할 충분한 이유인지 여부에 대해 자신의 판단을 사용할 수 있다.
실험실 값이 심각하고 생명을 위협하며 적어도 연구 약물과 관련 가능성이 있는 것으로 간주되는 경우, 대상체는 즉시 연구를 중단하고 적절한 요법을 시작하여야 한다.
이상 반응 평가 및 기록
모든 이상 반응, 수반되는 질병의 악화, 또는 기저 질환 과정 또는 수반되는 약제와 관련된 것으로 알려진 사건은 연구 전반에 걸쳐 CRF에 기록되어야 한다. 연구 동안에 기존 상태가 악화되면, 악화가 시작된 날짜를 기록하여야 한다. 연구 치료-관련 이상 반응에 대한 발병 날짜는 최초 연구 치료 사용 날짜 또는 그 이후이어야 한다.
이상 반응 기록은 발병 날짜, 중증도, 기간, 사건으로 인해 연구 약제가 중단되었는지 여부, 제공된 치료 및 결과를 포함한다. 조사자는 또한 사건이 연구 약제, 동시 약물 요법, 기저 질환, 이러한 요인의 조합과 관련이 있는지 또는 사건이 알려지지 않았는지를 평가하여야 한다. 이상 반응을 경험한 대상체는 결과를 결정하기 위해 주의 깊게 추적되어야 한다.
조사자는 이상 반응 모니터링을 위해 NCI-CTCAE를 사용하며, 모든 경우에 버전 5.0이 적용됩니다. CTCAE 버전 4.03은 또한 특히 모든 경우에 버전 5.0을 적용하는 복잡성을 고려할 때 실험실 테스트를 평가할 때 사용할 수 있다(www.lexjansen.com/phuse-us/2020/dh/DH16.pdf 참조).
사건의 중증도 등급을 매기기 위한 정의:
등급 1: 경도; 무증상 또는 경미한 증상; 임상적 또는 진단적 관찰만; 개입이 표시되지 않음.
등급 2: 보통; 최소한의, 국부적, 또는 비침습적 개입이 표시됨; 연령에 적합한 ADL을 제한함.
등급 3: 심각하거나 의학적으로 유의하지만 즉시 생명을 위협하지는 않음; 입원 또는 입원 연장이 표시됨; 무력화; 자가-관리 ADL을 제한함.
등급 4: 생명을 위협하는 결과; 긴급 개입이 표시됨.
등급 5: 사망.
이상 반응을 유발하거나 이에 기여하는 연구 약제의 관계 또는 연관성은 하기에 정의된 바와 같이 관련 없음, 원격, 가능성, 개연성 또는 명확성으로 특징지어진다:
관련 없음: 증거는 연구 약제와 그럴듯한 직접적인 관계가 없음을 나타냄
원격: 다른 상태가 동시 질병, 질환 상태의 진행 또는 발현, 또는 동시 약제에 대한 반응을 포함하는 사건을 합리적으로 설명할 가능성이 있음을 시사함
가능성: 연구 약제와 사건의 연관성이 알려져 있지 않음을 시사함; 그러나, 이상 반응은 다른 병태에 의해 합리적으로 뒷받침되지 않음
개연성: 약제 투여를 동반한 사건의 합리적인 시간적 순서가 존재하고, 조사자의 임상 경험을 기반으로 하여 사건과 연구 약제의 연관 가능성이 있는 것으로 보임을 시사함
확실함: 조사자의 경험을 기반으로 하여 사건과 연구 약제의 연관성이 매우 확실한 것으로 보임을 시사함.
수술과 같은 계획된 절차는 이상 반응으로 기록되어서는 안 된다. 그러나, 이상 반응의 정의를 충족하는 경우 절차가 수행된 의학적 상태를 보고하여야 한다.
보고 요건
첫 번째 투약 시작과 마지막 투약 종료 후 28일 이내 사이의 임의의 시간에 시작되는, 하기에 정의된 임의의 이상 반응은 적절한 CRF에 그리고 원시 문서(바람직하게는 전자 의무 기록에 직접)에 상세히 기록되어야 한다.
이상 반응: 의약품이 투여된 대상체에서 발생하고 반드시 이 치료와 인과 관계를 가질 필요가 없는 임의의 불리한 의학적 사건. 이상 반응은 임상 시험용 약물과 관련된 것으로 고려되는지 여부에 관계없이, 임상 시험용 약물의 사용과 일시적으로 연관된 임의의 불리한 징후(비정상적인 실험실 소견을 포함함), 증상, 또는 질환일 수 있다.
심각한 이상 반응: 임의의 용량에서 하기가 일어나는 불리한 사건 또는 반응:
사망을 초래함
생명을 위협함
기존 입원 기간을 연장함
영구적 또는 상당한 장애 또는 무능력을 초래함
영구적인 장애/손상을 방지하기 위해 개입을 필요로 함
생명을 위협함: 사건 당시 대상체가 사망할 위험이 있었던 사건. 이상 반응의 중증도와 심각성 사이에는 차이가 있다. 중증은 강도의 측정이므로, 중증 반응이 반드시 심각한 이상 반응은 아니다. 예를 들어, 두통은 강도가 심할 수 있지만, 앞서 열거된 심각한 이상 반응에 대한 기준 중 하나를 충족하지 않는 경우 심각한 것이 아닐 것이다.
심각한 이상 반응
이상 반응(AE) 및 심각한 이상 반응(SAE)은 첫 번째 용량의 IP가 마지막 용량의 IP 후 28일까지 투여된 것으로부터 수집된다. 연구 치료 시작 전에 시작되었지만 사전 동의서를 얻은 후의 의학적 사건은 병력/현재 의학적 상태로서 CRF에 캡춰된다. 조사자 또는 현장 직원은 연구 프로토콜에 제공된 바와 같이 이상 반응 또는 심각한 이상 반응의 기준 및 정의를 충족하는 사건의 확인 및 문서화에 대한 책임이 있다. 대상체가 연구 약제의 첫 번째 용량을 복용하면 연구 참여(예를 들어, 투약, 프로토콜 의무 절차, 침습적 테스트, 또는 기존 요법의 변경)와 관련되거나 병용 약제와 관련된 것으로 평가된 SAE는 캡춰된다.
AE 또는 SAE의 경우, 사건과 관련된 모든 문서(예를 들어, 병원 진행 기록, 실험실, 및 진단 보고서)를 검토하고 징후, 증상, 및 기타 임상 정보를 기반으로 하여 사건의 진단을 확립하려고 시도하는 것은 조사자의 책임이다. 조사자가 SAE가 발생하였음을 알게 되면, 24시간 이내에 MedStar Health에 정보를 보고하고 인과관계에 대한 평가를 제공하여야 한다.
심각한 이상 반응의 통지
후원자는 모든 심각한 유해 이상 반응을 필요에 따라 규제 기관에 보고한다. 이전에 기재한 심각한 이상 반응에 추가적으로, 조사자의 의견에서 중대한 위험, 금기 또는 주의사항을 시사하는 기타 사건은 심각한 것으로 간주되어야 한다. 이는 조혈 장애, 내분비 장애, 임의의 부위로부터의 출혈, 또는 심각한 피부 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가적인 예는 알레르기성 기관지 경련, 조혈 장애 또는 경련에 대한 집중 치료이다.
SAE를 경험한 대상체는 적절한 검사 및 치료를 받아야 한다. 조사자는 가능한 한 빨리 후원자에게 서면 정보를 제공하여야 한다.
심각한 이상 반응의 보고
모든 적절한 SAE는 IND 안전성 보고서에 대한 보고 기준에 따라 FDA에 즉시 보고된다. 사건(들)은 사건이 MedStar 보건 연구 연구소(MedStar Health Research Institute) IRB 정책에 따른 보고 기준을 충족할 때 기록의 IRB에 국부적으로 보고된다.
응급 또는 이상 반응에 대한 프로토콜로부터의 이탈
의학적 응급 상황에서, 조사자는 의학적 판단을 사용하고 대상체를 즉각적인 위험에서 제거하여야 한다. 대상체를 위험으로부터 제거한 후 가능한 한 빨리, 조사자는 대상체가 연구를 계속할 수 있는지 여부에 대한 결정을 허용하기 위해 전화로 MedStar Health에 연락하여야 한다. 또한 IRB에 응급 상황의 유형과 조치 과정에 대해 통보하여야 한다. 대상체에 대한 CRF는 프로토콜로부터의 이탈을 캡처하고 이유를 언급하여야 한다.
안전성 모니터링
데이터 안전성 및 모니터링 위원회(DSMB)는 연구 동안 대상체의 안전성을 모니터링하기 위해 설립되었다. DSMB는 호흡기 질병에 대한 약제의 안전성에 대한 충분한 이해를 포함하여, 이 연구 및 관련 임상 전문 지식을 갖춘 후원자 팀과 독립적인 구성원을 포함한다. 이러한 구성원은 통계학자, 감염성 질환 전문가 및/또는 호흡기내과의사 중 하나 이상을 포함한다. 안전성 검토를 위한 방법론 및 운영 절차는 감염성 질환 전문가 및/또는 호흡기내과의사가 후원자와 협력하여 개발되고 DSMB 헌장에 문서화되어 있다. 그들은 모든 SAE를 검토하고 연구가 진행될 수 있는지 여부 또는 프로토콜 수정이 필요한지 여부를 결정한다.
중지 규칙
연구 동안, 24명 중 2명 이하의 대상체가 적어도 벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)과 관련 가능성이 있는 등급 4 또는 5의 이상 반응을 보일 것으로 예상된다. 적어도 IP와 관련 가능성이 있는 등급 4 또는 5의 이상 반응이 있는 3명 초과의 대상체가 있는 경우, 연구는 즉시 임상 보류된다.
추가적으로, 개별 안전성 대상체 연구 중지 규칙은 적어도 벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001)에 기인하는 가능성이 있는 연구 약제의 복용 24시간 이내에 등급 3 초과의 비-DLT 호흡기 이상 반응을 가지는 것을 포함한다.
후속 조치 및 최종 보고서
조사자는 연구 완료, 종료 또는 중단 후 1개월 이내에 정확한 최종 보고서를 MedStar Health에 제공하여야 한다. 최종 보고서는 관련 CRF 모니터링의 완료 전에 수행되지 않을 수 있다.
규제 양태
조사자와 MedStar Health는 둘 다 먼저 상대방의 서면 동의 없이 이 프로토콜을 수정해서는 안 된다. 모든 수정 사항은 시행 전에 승인을 받아 IRB에 제출하여야 한다. 대상체 안전성, 또는 연구의 유효성에 영향을 미치는 프로토콜 수정은 시행 전에 IRB의 승인을 받고 FDA에 제출하여야 한다. 대상체의 안전성을 높이기 위한 의학적 응급 상황의 경우, 즉시 변경될 수 있으며, 가능한 한 빨리 IRB와 FDA에 통보한다.
분석을 위한 집단
하기 집단은 통계적 분석을 위해 고려된다.
안전성 및 내약성 집단: 적어도 1회 용량의 IP(벨나카산 또는 위약)을 받은 등록된 모든 대상체를 연구한다. 대상체가 연구 치료를 중단한 경우에도, 동의를 유지하는 한 연구에 계속 참여하고 분석에 포함되며, 즉, 이들의 안전성 및 내약성 정보는 적어도 60일 동안 계속 수집된다.
치료 효과 평가 가능한 집단: 적어도 1회 용량의 IP(벨나카산 또는 위약)을 받은 등록된 모든 대상체를 연구한다. 대상체가 연구 치료를 중단한 경우에도, 동의를 유지하는 한 연구에 계속 참여하고 분석에 포함되며, 즉, 이들의 결과 정보는 적어도 60일 동안 계속 수집된다.
분석 방법
일반적인 방법
FDA 데이터 표준 지침을 따른다. 연속 변수를 관찰 수, 정량화 한계를 초과하는 관찰 수(해당되는 경우), 평균, 표준 편차(SD) 중앙값, 및 범위를 사용하여 요약한다. 범주형 변수를 빈도 수와 백분율을 사용하여 요약한다. 벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001) 그룹과 위약 그룹의 비교는 카운트에 대한 포아송 회귀, 시간 대 사건 데이터에 대한 콕스 비례 위험 회귀 및 연구 기간 동안 얻은 연속 및 범주형 데이터에 대한 혼합 효과 모델을 이용한다.
대상체 성향, 이력, 및 기준선 특성의 분석
분석 집단 할당, 등록된 대상체, 완료된 각각의 기간, 중단, 및 중단의 주요 이유를 포함하는 대상체 대상체 성향은 빈도 및 백분율을 사용하여 요약된다. 프로토콜 편차는 빈도 및 백분율을 사용하여 요약된다. 병력 데이터 및 이전 및 수반되는 약제는 빈도 및 백분율을 사용하여 요약된다. 대상체의 연령, 키, 체중, 및 기준선 질환 특성은 기술 통계를 사용하여 요약된다. 성별, 인종, 및 기타 범주형 변수는 빈도 및 백분율을 사용하여 제공된다.
안전성 및 내약성 분석
모든 안전성 및 내약성 분석은 안전성 집단에 대해 수행된다. 안전성 데이터는 개별 목록 및 요약 표로 제시된다.
전반적인 안전성은 시험 동안 등급 4 또는 5의 SAE를 경험하는 벨나카산 VX-765/RVT-201/MSR-001 투약 대상체의 수에 의해 평가된다. 벨나카산 그룹에 등록된 24명의 대상체 중, 3명 이상이 벨나카산과 잠재적으로 관련된 등급 4 또는 5의 SAE를 발생시키는 것은 우연으로 인해 가능성이 없는 것으로 간주된다.
따라서, 벨나카산과 잠재적으로 관련된 벨나카산 그룹에서 2명 이하의 대상체가 등급 4 또는 5의 SAE를 발생시키는 경우, 벨나카산은 안전한 것으로 결정된다. 벨나카산 그룹에서 3명 이상의 대상체가 시험 동안 벨나카산과 잠재적으로 관련된 SAE를 발생시키는 경우, 벨나카산은 안전하지 않은 것으로 간주되고, 언급된 바와 같이 시험이 중지되거나 임상 보류된다.
일차 평가변수 분석
이상 반응 및 심각한 이상 반응(AE/SAE)의 일차 평가변수는 카운트 데이터에 대한 포아송 회귀에 의해 평가된다. 사건은 무작위화로부터 벨나카산 또는 위약 그룹으로 60일까지 계산된다. 일부 대상체는 60일 미만 동안 추적될 수 있으므로, 대상체 추적 시간은 노출 시간 변수로 포아송 회귀에 포함된다. 카운트가 포아송 분포가 아닌 경우, 과대 또는 과소 분산된 경우 음이항 회귀 분석은 과대/과소 분산에 대한 적절한 조정으로 AE/SAE 사건을 분석한다. 벨나카산 대 위약의 비교는 발생률 비율(IRR)로 표시된다.
이상 반응
AE는 규제 활동을 위한 의약 용어사전(MedDRA)의 최신 버전에 따라 코딩된다. AE의 강도/중증도는 NCI CTCAE에 따라 등급이 매겨진다.
TEAE, 연구 치료 중단을 야기하는 AE, 용량 중단을 야기하는 AE, 연구 약제와 관련된 AE, SAE, 및 사망을 야기하는 AE는 시스템 기관 부류, 선호 용어, 및 연구 기간에 의해 요약된다. CTCAE 등급 3 이상인 AE의 요약뿐만 아니라, 가장 빈번하게 선호되는 용어가 제공된다.
대상체가 기간 내에서 동일한 이상 반응을 여러 번 경험하게 되면, 사건은 기간 내에서 최대 중증도로 한 번만 계산된다.
기술 통계를 사용하여 안전성 데이터를 요약한다.
임상 실험실 값
모든 실험실 테스트 결과는 기준선으로부터의 변화와 함께 기간별로 요약된다. 낮음/정상/높음 또는 정상/비정상의 빈도 분포도 또한 요약된다. 백분율을 계산하기 위한 분모는 안전 집단에서 결측값이 없는 대상체의 수를 기반으로 한다.
활력 징후
활력 징후 결과는 기준선으로부터의 변화와 함께 기간별로 요약된다.
신체 검사
신체 검사의 요약은 신체 시스템 및 기간에 따른 이상 소견의 빈도 분포를 제시한다. 백분율 계산을 위한 분모는 안전 집단의 각각의 용량 수준의 특정 신체 시스템에 대해 평가된 대상체의 수를 기반으로 한다.
심전도(EKG)
EKG 소견은 정상 대 비정상으로 분류된다. 각각의 카테고리의 수와 백분율은 각각의 기간에 대한 빈도 표를 사용하여 요약된다. 백분율을 계산하기 위한 분모는 각각의 기간에 결측값이 없는 대상체의 수를 기반으로 한다.
치료 효과 분석
이차 평가변수 분석
60일에 걸친 사건 수는 8.4에서 상기 기재한 바와 같이 포아송 회귀에 의해 분석된다. 사건까지의 시간은 콕스 회귀에 의해 분석된다. 연속 평가변수의 변화와 관련하여 벨나카산과 위약 간의 차이는 연속 반복 측정 데이터에 대한 혼합 효과 모델과 반복 범주형 변수에 대한 혼합 효과 로지스틱 모델에 의해 평가된다. 벨나카산 및 위약 그룹의 평가변수 비율은 분할표 분석(카이 제곱)에 의해 평가된다.
누락된 데이터의 처리
완전한 데이터를 얻기 위해 모든 노력을 기울이지만, 데이터가 세로로 수집될 때 결측값이 발생할 가능성이 있다. 시간 경과에 따른 누락 패턴과 인구 통계학적 및 임상적 변수에 대한 누락이 평가된다. 포아송 및 콕스 회귀 분석의 경우, 모든 데이터는 대상체의 과목 탈락 시간까지 사용될 수 있다.
샘플 크기 고려 사항
벨나카산(VX-765/RVT-201/MSR-001) 900㎎ TID에 24명 및 위약에 24명, 총 48명의 대상체를 무작위화한다. 이는 개념 증명 연구이기 때문에, 임상적으로 의미 있는 벨나카산 - 위약 차이를 감지할 수 없을 가능성이 있다. 예를 들어, 일차 평가변수 비율에서 관찰된 차이는 각각의 그룹의 24명 대상체에 대해 5%의 알파 오류율로 80% 검정력을 달성하기 위해 60% 초과이어야 한다. 이 연구는 더 임상적으로 의미 있는 차이가 검출될 수 있는 더 큰 시험을 알리기 위해 벨나카산 효과 크기의 추정치를 제공한다.
이 연구는 추정 최대 기간이 각각의 대상체에 대해 최대 8.5주이다. 등록된 첫 번째 대상체부터 마지막으로 등록된 대상체까지의 연구 기간은 3 내지 6개월로 예상된다.
대상체 정보 및 사전 동의서
조사자는 대상체/LAR이 가능한 위험 및 이익을 포함하는 연구 참여 요건을 완전히 이해함을 보장한다. 또한 대상체는 언제든지 연구에서 자유롭게 철회할 수 있음을 통지받아야 한다. 사전 동의 절차 동안, 대상체에게 질문할 기회가 주어지고 제공된 정보를 고려할 시간이 허용되어야 한다. 대상체의 사전 동의서는 연구-관련 절차를 수행하기 전에 받아야 한다.
연구 모니터링
연구 동안, 전담 임상 시험 모니터 요원(CRA)은 하기를 위해 조사 현장과 정기적으로 연락한다:
조사자에게 정보 및 지원 제공,
시설이 여전히 허용 가능한 상태인지 확인,
조사 팀이 프로토콜을 준수하고, 데이터가 eCRF에 정확하게 기록되며, 임상 시험용 제품 책임 검사가 수행되고 있는지 확인,
원시 데이터 검증 수행. 이는 eCRF의 데이터를 대상체의 의료 기록, 및 연구와 관련된 기타 기록과 비교하는 것을 포함한다. 이는 연구 모니터링 계획에 기재된 바와 같이 각각의 대상체에 대한 모든 원본 기록(예를 들어, 클리닉 차트)에의 접근을 필요로 한다.
이전에 MedStar Health로 전송되지 않은 임의의 프로토콜 편차 기록 및 보고.
이상 반응 및 심각한 이상 반응이 eCRF에 적절하게 문서화되었는지 확인하고 임의의 심각한 이상 반응이 MedStar Health에 전달되었으며, 보고 기준을 충족하는 심각한 이상 반응이 IRB에 보고되었음을 확인.
조사자 또는 다른 직원이 정보나 조언을 필요로 하는 경우 연구 과정 동안 CRA를 이용할 수 있다. 원격 방문은 현장 방문을 수행할 수 있을 때까지 수행된다.
감사 및 점검
FDA, 또는 기관 감사 위원회(IRB)의 승인된 대표자는 원시 데이터 검증을 포함하여 감사 또는 점검을 수행하기 위해 현장을 방문할 수 있다. 점검의 목적은 모든 연구-관련 활동 및 문서를 체계적이고 독립적으로 검사하여 이러한 활동이 수행되었는지 여부, 및 프로토콜, 국제의약품 규격 조화 위원회(ICH)의 임상 시험 실시 기준(GCP) 지침, 및 FDA 규정에 따라 데이터를 기록, 분석, 및 정확하게 보고되었는지 여부를 결정하는 것이다. 조사자/후원자는 점검에 관해 규제 기관의 연락은 받은 경우 즉시 현장에 연락하여야 한다.
윤리 위원회 검토
사전 동의서 양식의 최종 버전을 포함하여 최종 연구 프로토콜은 MedStar 보건 연구 연구소 IRB에 의해 승인을 받아야 한다.
후원자는 프로토콜에 대한 임의의 수정 사항을 IRB에 제출하고 이러한 수정을 시행하기에 앞서 승인을 받을 책임이 있다. 추가적으로, IRB는 연구를 위한 대상체를 모집하는 데 사용되는 모든 광고를 승인하여야 한다. 또한 연구 수행이 진행되는 한 연구는 IRB와 함께 매년 갱신되어야 한다.
조사자/후원자는 또한 임상 시험용 제품으로 수행된 임의의 다른 연구로부터의 임의의 심각한 약물 부작용을 포함하여 임의의 보고 가능한 새로운 정보(RNI)의 보고서를 IRB에 제공할 책임이 있다.
표준
연구는 헬싱키 선언에 그 기원을 두고 있고 ICH/GCP 및 적용 가능한 규제 요건과 일치하는 윤리 원칙에 따라 수행된다.
기밀성
이 연구에서 대상체에 특이적인, 얻은 임의의 연구 정보는 기밀로 유지된다. 대상체는 이름으로 식별되지 않고, 고유 연구 번호로만 식별된다. 대상체의 이름이나 임의의 식별 정보는 이 연구의 결과로 발행된 어떠한 보고서에도 나타나지 않는다.
그러나, 개별 대상체의 연구 참여로부터 얻은 정보는 적절한 진료를 받을 목적으로 의료 제공자에게 동의 하에 개시될 수 있다. 대상체의 의료 기록/차트, 그/그녀의 이름이 있는 테스트는 적절한 임상 시험 수탁 기관(CRO), MedStar Health, IRB, 및 FDA가 이용 가능하게 될 수 있다. 이는 본 연구를 위해 얻은 정보를 검증하기 위한 것이다.
비밀 유지를 서약한 연구를 수행하는 연구원을 제외하고는 대상체의 이름이 누구에게도 제공되지 않는다. 모든 식별 정보는 조사자의 감독 하에 잠긴 문 뒤에 보관되며 해당되는 경우 WHC/MedStar의 외부로 전송되어서는 안 된다.
대상체는 언제든지 자신에 대한 정보를 수집, 사용 및 공유할 수 있는 권한을 박탈할 수 있다. 이러한 상황이 발생하면, 대상체는 연구에 남아 있을 수 없다. 해당 날짜 이후에는 대상체를 식별하는 새로운 정보가 수집되지 않는다. 그러나, 이미 수집된 대상체에 대한 정보는 연구의 과학적 무결성과 품질을 보존하기 위해 상기 기재된 바와 같이 여전히 사용 및 제공될 수 있다.
프로토콜 준수
대상체에게 전달된 연구 치료의 기록 및 IP 재고; 각각의 대상체에 대한 투여; 및 임의의 미사용 IP의 저장 또는 폐기는 WHC/MedStar에서 유지된다. 이러한 기록은 날짜, 수량, 배치/일련 번호, 만료 날짜, IDS 온도 로그, 제품 및 연구 대상체에 할당된 고유 코드 번호를 포함하여야 한다.
조사자는 대상체가 정확한 연구 약물을 제공받았음을 적절히 문서화하는 기록을 유지하고 IP 책임 및 추적 기록을 유지한다.
프로토콜에 대한 수정
프로토콜에 대한 수정은 후원자에 의해 인가되고, IRB에 의해 승인되고, FDA에 의해 반대할 수 없는 것으로 간주되는 승인된 프로토콜 수정에 의해서만 가능하다. 조사자는 연구 대상체에 대한 즉각적인 위험을 제거해야 하는 경우를 제외하고 프로토콜에서 벗어나거나 프로토콜을 변경해서는 안 된다.
프로토콜 일탈
프로토콜은 준수하여 수행되어야 하며, 프로토콜로부터의 상당한 일탈은 정책에 따라 FDA 및/또는 IRB에 보고된다.
연구 종료
이 연구는 조사자 또는 MedStar Health의 의견에 충분한 합리적인 이유가 있는 경우, 조기에 종료될 수 있다. 종료를 정당화할 수 있는 상황은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
대상체에 대한 예상치 못한, 중요하거나, 허용할 수 없는 위험의 결정.
허용 가능한 비율로 대상체를 등록하지 못한 경우.
프로토콜 필요 조건에 대한 불충분한 준수.
불충분한 완전하고/거나 평가 가능한 데이터.
벨나카산(VX-765/RVT-201)의 개발을 수정, 보류, 또는 중단할 계획.
기록의 점검
MedStar Health는 건강 문제로 인한 모니터링에 대한 현지 제한에 따라 필요하다고 생각하는 연구의 임의의 측면을 모니터링할 목적으로 데이터를 감사할 수 있다. 조사자는 IRB 및 규제 당국이 약물 저장 영역, 연구 약물 재고, 약물 책임 기록, 대상체 차트 및 연구 원시 문서, 및 연구 수행과 관련된 기타 기록을 점검하는 데 동의한다. 전염병으로 인해 현장 모니터링이 금지되는 경우에는 원격 접속이 허용될 수 있다.
데이터 관리
연구 절차와 관련된 모든 데이터는 eCRF(OnCore 플랫폼)에 입력된다. CRF 작성 지침은 필요한 데이터가 적절하게 캡처되었는지 보장하기 위해 개발되었다. eCRF는 각각의 대상체에 대해 작성된다. 각각의 대상체의 eCRF에 입력된 데이터의 정확성, 완전성, 및 적시성을 보장하는 것은 조사자의 책임이다. eCRF 데이터를 뒷받침하는 원시 문서는 연구에 대한 대상체의 참여를 나타내고 연구 절차, 이상 반응, 및 대상체 상태에 대한 날짜와 상세 내용을 문서화하여야 한다.
조사자, 또는 피지명인은 정보가 수집된 후 가능한 한 빨리, 바람직하게는 검사, 치료, 또는 임의의 기타 연구 절차를 위해 대상체를 보는 당일에 eCRF를 작성하여야 한다. 임의의 미결 사항은 최종 검사 직후에 입력하여야 한다. 늦거나 누락된 모든 데이터에 대한 설명이 제공되어야 한다.
의무 및 보증
MedStar Health는 과학적 프로토콜뿐만 아니라 적용 가능한 법률 및 전문 표준에 따라 엄격하게 수행된 이 연구에서 발생하는 참여인의 특정 부상에 대한 법적 책임을 약관에서 보장하는 보험 증권에 가입하였다.
기록의 보유
조사자는 조사 중인 적응증에 대한 약물에 대하여 판매 신청이 승인된 날짜로부터 2년 동안; 또는 신청서가 제출되지 않거나 신청서가 이러한 적응증에 대하여 승인되지 않은 경우, 조사가 중단되고 FDA에 통지한 후 2년까지 및/또는 지방, 주, 및 연방법, 규정 및 FDA 지침이 요구하는 기간까지 연구 기록과 원시 문서를 보유하여야 한다.
조사자는 개별적으로 식별할 수 있는 건강 정보에 대한 표준, 45 CFR, 파트 160 및 164(1996년 건강 보험 이식성 책임법[HIPAA] 개인 정보 보호 규정)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 건강 정보의 개인 정보 보호와 관련된 모든 적용 가능한 연방, 주, 및 지방 법률 및 규정을 준수하는 데 동의한다. 조사자는 연구 대상체가 HIPAA 개인 정보 보호 규정에 따라 보호되는 건강 정보의 사용 및 개시를 승인하는 것을 보장하여야 한다.
데이터 품질 보증
WHC/MedStar 및 모든 관련 대상체 연구 및 의료 기록은 연구 과정 동안 품질 보증 감사를 받을 수 있다. 추가적으로, FDA에 의해 재량으로 점검을 수행할 수 있다.
데이터의 사용과 출판 정책은 둘 다 임상 연구 계약에 상세히 설명되어 있다. 조사자 및 임상 연구를 수행하는 다른 사람에 의해 생성된 지적 재산권(및 관련 문제)은 연구소와 MedStar Health 또는 피지명인 간에 합의된 임상 연구 계약 조건의 적용을 받는다. 이와 같은 권리와 관련하여, MedStar Health 또는 이의 피지명인은 이와 같은 계약의 조건에 따라 이 프로토콜에 기재된 임상 연구를 수행하는 조사자 및 다른 사람이 개발한 임의의 자료, 데이터 및 지적 재산권에 대한 모든 권리와 이익을 단독으로 소유한다. 이와 같은 소유권을 용이하게 하기 위해, 조사자는 임상 연구 계약에 제시된 바와 같이, 이와 같은 모든 발명을 MedStar Health 또는 이의 피지명인에게 직접 부여할 필요가 있다.
부록
실험 및 테스트
Figure pct00031
도 5a 내지 도 5c는 대상체 일지를 제공한다.
하기와 같은 무작위화 표를 사용하여 대상체를 벨나카산 또는 위약 그룹으로 할당한다(각각 N=24). 치료 또는 위약으로 A 또는 B를 할당하는 것은 대상체와 조사자에게 블라인딩되어 있다.
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
이와 같이 본 발명의 바람직한 실시형태를 상세히 설명하였지만, 상기 문단에 의해 정의된 본 발명은 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않으면서 이의 많은 명백한 변형이 가능하기 때문에, 상기 설명에 제시된 특정 상세 내용으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> MEDSTAR HEALTH <120> METHODS FOR TREATING COVID-19 <130> F7259-00036 <140> PCT/US2021/030063 <141> 2021-04-30 <150> 63/161,635 <151> 2021-03-16 <150> 63/156,479 <151> 2021-03-04 <150> 63/018,923 <151> 2020-05-01 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Arg Val Lys Arg 1

Claims (14)

  1. SARS-CoV-2 또는 이의 변이체에 감염되고 파이롭토틱 활성을 가지는 환자를 치료하는 방법으로서, (a) 환자가 SARS-CoV-2 또는 이의 변이체에 감염되었는지 여부를 결정하는 단계, (b) 선택적으로 환자가 파이롭토틱(pyroptotic) 활성 또는 인플라마좀/카스파제/파이롭토시스 축의 상향조절과 연관된 동반질환을 가지는지 여부를 결정하는 단계, 및 (c) SARS-CoV-2 또는 이의 변이체에 감염된 환자에게 하기 화학식의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00037
    .
  2. 제1항에 있어서, 단계 (b)는 파이롭토틱 활성을 나타내는 마커를 스크리닝하는 것을 포함하되, 상기 마커는 파이롭토틱 활성이 존재하는 경우 증가된 활성을 가지는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 마커는 NOD-, LRR- 및 피린 도메인-함유 단백질 3(NLRP3), IL-1 수용체 길항제(IL-1RA), 인터류킨-1β(IL-1β), 인터류킨-18(IL-18), 개스더민 D(GSDMD), 카스파제 1, 림프구감소증, 많은 호중구 수, 상승된 LDH, 페리틴 또는 CRP 수준인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)의 상기 유효량은 약 10㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 유효량은 용량당 300㎎ 내지 약 900㎎인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 유효 용량은 용량당 약 600㎎ 내지 약 900㎎인, 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효 용량은 하루에 약 300㎎ 내지 약 3600㎎인, 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 300㎎ 내지 약 900㎎은 하루에 3 또는 4회 투여되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 투여는 약 6 내지 약 8시간마다 이루어지는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 투여는 경구인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 경구 투여는 정제인, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 정제는 300㎎ 용량을 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 투여는 1개의 정제, 2개의 정제 또는 3개의 정제를 포함하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 투여는 카스파제 1, GSDMD, IL-1R IL-1β, IL-6, IL-18, NLRP3, 범-카스파제 또는 TNF-α 저해제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
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