KR20220169925A - Clcf1 단백질 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 CLCF1 단백질 또는 이의 변이체를 유효성분으로 포함하는 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 근원세포의 분화 촉진용 조성물, 및 근력 강화 내지 근육량 증가용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 일 실시양태에서, CLCF1 단백질 또는 이의 변이체는 근육량 증가, 근육세포의 단백질 합성 촉진, 근기능 개선, 근육 피로도 저항성 증가 등의 효과를 갖는바. 본 발명에 따른 조성물은 근원세포의 분화 촉진 및 근육소실 및/또는 근력약화 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 CLCF1 단백질 또는 CLCF1 단백질 변이체 및 이들의 용도에 관한 것이다.
생명체의 근육이 유지되기 위해서는 근육세포의 단백질 동화작용과 이화작용이 균형 있게 이루어져야 한다. 단백질 동화작용과 이화작용의 불균형은 단백질 합성 감소 및 분해작용 증가를 일으킴으로써, 근육량 감소 및 운동 능력 저하를 야기한다. 반대로, 근육세포의 단백질 합성을 유도하는 신호전달 반응이 증가하는 경우, 근육세포의 단백질 합성이 촉진되어 근비대(hypertrophy)가 일어난다.
구체적으로, 근육세포의 단백질 합성은 PI3K/Akt 신호전달 경로가 활성화됨으로써 유도된다. PI3K/Akt 신호전달 경로 활성화는 mTOR(mammalian target of rapamycin)를 활성화하며, 활성화된 mTOR는 4EBP-1(4E-binding protein) 및 p70S6K(70-kDa ribosomal S6 kinase)를 활성화시킨다. 4EBP-1 및 p70S6K가 활성화되면 mRNA의 번역과정(translation)을 개시함으로써 근육세포의 단백질 합성을 유도하여 근육량이 증가된다. ERK 신호전달 경로도 mTOR를 통해 근육세포의 단백질 합성에 관여하는 것으로 알려져 있다. 또한, 근원세포의 증식은 근육량 증가를 가져올 수 있는데, JAK2 활성화에 의해 STAT3 신호전달 경로가 활성화되면, 근원세포가 증식하고/하거나 분화할 수 있다(Marissa K et al., J Appl Physiol, 102: 1483-1489, 2007 및 Espen E. pangenburg, and Frank W. Booth, Am J Physiol Cell Physiol, 283: C204-C211, 2002). 운동 직후, 혈중에 증가된 IL-6가 근육에 존재하는 IL-6R과 gp130의 복합수용체에 결합하면 이상의 PI3K와 JAK2 신호전달 경로를 활성화 한다고 알려져 있다.
한편, 노화는 점진적으로 골격근의 재생을 늦추며, 근육량의 감소, 근력 및 근기능의 손실을 발생시키는 것으로 알려져 있다. 더욱이, 근육량 감소는 근력 저하 및 근기능 저하를 야기하며, 근기능의 손실은 계속 증가하고 있는 노령화 인구의 삶의 질을 악화시키는 주요한 공중 보건 문제이다.
노화에 의해 근육량, 근력 및 근기능이 감소하는 근감소증(sarcopenia) 외에도 유전자 이상에 의한 운동신경의 손상으로 근육 위축이 유발되는 근위축성 측색 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis)과 척수성근위축증(Spinal muscular atrophy), 골격근 구조단백질을 코딩하는 유전자의 결손으로 인한 근섬유의 괴사를 특징으로 하는 퇴행성 근육병증인 근이영양증(muscular dystrophy), 자가면역질환으로서 근력약화를 주요 증상으로 하는 근무력증(Myasthenia gravis), 그 외에 염증, 대사, 약물 등 다양한 내재적인 또는 외적인 원인들에 의한 근육병증(Myopathy)과 근염(Myositis) 등, 근육의 손상, 근육량 감소, 근기능장애, 근육위축 등을 증상으로 하는 다양한 근육질환이 있다.
운동요법, 약물요법 및/또는 수술 등의 치료법을 이용하여 상기 노화 또는 근육질환을 겪는 개체에서 근육량 증가 및/또는 근기능 개선을 시도할 수 있다. 운동요법은 단기적으로 골격근 내의 근원세포 분화를 촉진하고 단백질 합성을 증가시키며, 근육의 강도나 개체의 운동성을 증가시키는 것으로 알려져 있으나, 개체의 신체 상태에 따라 사용할 수 없거나 제한하여 사용할 수 밖에 없는 단점이 있다. 또한, 약물요법으로서 면역 억제제, 테스토스테론(Testosterone) 또는 아나볼릭 스테로이드(anabolic steroid)를 사용할 수도 있다. 테스토스테론이나 스테로이드 약물요법은, 빠른 효과를 나타내나 여성에게는 남성화를 유도하며, 남성의 경우 전립선 증상(prostate symptoms)과 같은 심각한 부작용을 유발하며 면역 억제제는 면역계 기능 변화를 일으키는 단점이 있다. DHEA(dehydroepiandrosterone)와 성장 호르몬을 처방하는 약물요법도 있다. 개량호르몬으로서 안드로겐(Androgen)의 남성호르몬 특성을 최소화하고 아나볼릭 특성을 최대로 보존한 SARMs(Selective Androgen Receptor Modulators)를 몇몇 회사에서 개발중이다(Huang L-T and Wang J-H (2021) The Therapeutic Intervention of Sex Steroid Hormones for Sarcopenia. Front. Med. 8:739251). 그러나, 이러한 약물요법은 근육 감소를 치료하기 위한 일반적인 치료법은 아니다. 현재까지 미국 FDA에서 허가받은 근감소증(sarcopenia) 치료제는 전무한 실정이다(Yoon JH, Kwon KS. Endocrinol Metab (Seoul). 2021 Jun;36(3):478-490).
따라서, 노화 및/또는 근육질환으로 인한 근육의 손상, 근육량 감소, 근기능장애, 근육위축 등의 증상을 갖는 개체에서 근원세포의 분화 증가를 유도하고, 근육세포의 단백질 합성을 증가시켜 근육량을 증가시키고, 근기능을 개선할 수 있는 물질의 개발이 요구된다.
(비특허문헌 1) Huang L-T and Wang J-H (2021) The Therapeutic Intervention of Sex Steroid Hormones for Sarcopenia. Front. Med. 8:739251
(비특허문헌 2) Yoon JH, Kwon KS. Endocrinol Metab (Seoul). 2021 Jun;36(3):478-490.
본 발명자들은 근육세포의 단백질 합성을 촉진함으로써 근육량을 증가시키고, 근육기능을 효과적으로 회복시킬 수 있는 물질을 개발하기 위해 노력한 결과, CLCF1 단백질이 근원세포의 분화 및 단백질 합성을 촉진하며, 근육량을 증가시키고, 근력과 근기능을 회복시키는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 측면은, 전장의 CLCF1 단백질을 포함하거나, 전장의 CLCF1 단백질의 아미노산 서열 중 일부가 결실된 단백질을 포함하는 CLCF1 단백질 변이체로서, 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환의 예방 또는 치료, 근원세포의 분화 촉진, 또는 근력 강화에 효과적인 CLCF1 단백질 변이체를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, CLCF1 단백질 또는 이의 변이체를 포함하며. 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면은, CLCF1 단백질 또는 이의 변이체를 개체에 투여하여 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 측면은, 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한 CLCF1 단백질 또는 이의 변이체의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, CLCF1 단백질 또는 이의 변이체를 포함하는 근원세포의 분화 촉진용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, CLCF1 단백질 또는 이의 변이체를 체외 근원세포에 처리하는 단계를 포함하는 근원세포의 분화를 촉진시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, CLCF1 단백질 또는 이의 변이체를 체외 근원세포에 처리하여 근원세포를 분화시키는 단계를 포함하는 근관세포를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, CLCF1 단백질 또는 이의 변이체를 포함하며, 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, CLCF1 단백질 또는 이의 변이체를 유효성분으로 포함하는 근력 강화용 또는 근육량 증가용 조성물을 제공한다.
본 발명의 CLCF1 단백질 또는 이의 변이체를 근원세포에 처리할 경우, 근관세포로의 분화를 촉진시킨다. 또한, CLCF1 단백질 또는 이의 변이체를 근관세포에 처리할 경우, AKT-mTOR 신호전달 경로를 활성화시키며, 단백질 합성을 촉진시킨다. 또한, 전장의 CLCF1 단백질을 노화된 마우스에 처리할 경우, 마우스의 근력을 향상시킬 수 있다. 나아가, 전장의 CLCF1 단백질 및 이의 변이체는 STAT3와 ERK 신호전달 경로를 활성화시킨다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 근원세포의 분화를 촉진하고, 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환의 예방, 개선 또는 치료, 근력 강화 내지 근육량 증가에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 3개월령, 15개월령 및 27개월령의 마우스의 혈중 CLCF1 단백질의 농도를 나타낸 도면이다(***: p value <0.001).
도 2는 2개월령(young) 및 20개월령(old)의 마우스의 혈중 CLCF1의 mRNA 발현량을 나타낸 도면이다(*: p value <0.05, **: p value <0.01).
도 3은 비운동 마우스(Sed) 및 운동 마우스(Ex)의 비장근 내 CLCF1의 mRNA 발현량을 나타낸 도면이다(*: p value <0.05).
도 4는 비운동 마우스(Sed) 및 운동 마우스(Ex)의 혈중 CLCF1 단백질의 농도를 나타낸 도면이다(**: p value <0.01).
도 5는 비히클 또는 100 ng/ml, 200 ng/ml 또는 500 ng/ml CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포의 마이오신 중쇄(myosin heavy chain, MHC)를 형광염색하여 촬영한 사진이다.
도 6은 비히클 또는 100 ng/ml, 200 ng/ml 또는 500 ng/ml CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포의 직경을 나타낸 도면이다(*: p value <0.05, **: p value <0.01).
도 7은 비히클 또는 100 ng/ml, 200 ng/ml 또는 500 ng/ml CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관 면적을 나타낸 도면이다(*: p value <0.05, **: p value <0.01).
도 8은 비히클 또는 100 ng/ml, 200 ng/ml 또는 500 ng/ml CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관에서 근관세포 핵(nuclei) 개수별로 구분된 근관세포의 비율을 나타낸 도면이다.
도 9는 CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포의 용해물 내 AKT-mTOR 신호전달 경로 인자들의 발현량을 확인한 도면이다.
도 10은 비히클 또는 20 ng/ml, 100 ng/ml 또는 500 ng/ml CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포의 용해물 내 STAT3 신호전달 경로, ERK 신호전달 경로, PI3K/Akt 신호전달 경로 및 AKT-mTOR 신호전달 경로 인자들의 발현량을 확인한 도면이다.
도 11은 CLCF1 단백질과의 반응 시간 별로, CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포의 용해물 내 STAT3 신호전달 경로, ERK 신호전달 경로, PI3K/Akt 신호전달 경로 및 AKT-mTOR 신호전달 경로 인자들의 발현량을 확인한 도면이다.
도 12는 비히클 또는 CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포에 푸로마이신을 처리한 후, 근관세포에서의 GAPDH 발현량 대비 상대적인 푸로마이신 단백질의 발현량을 웨스턴 블랏으로 확인한 도면(도 12 좌측) 및 근관세포에서의 GAPDH 발현량 대비 상대적인 푸로마이신 단백질의 발현량을 비교한 도면(도 12 우측)이다.
도 13은 CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포에 푸로마이신을 처리한 후, 푸로마이신이 표지된 단백질의 합성량과 AKT-mTOR 신호전달 경로를 비교한 도면이다.
도 14는 비히클 또는 100 ng/ml 또는 500 ng/ml CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포에서의 산소소비율(oxygen consumption rate, OCR) 변화를 확인한 도면이다.
도 15는 비히클 또는 100 ng/ml 또는 500 ng/ml CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포에서의 기초호흡량(Basal Respiration), ATP 생산량 및 uncoupler 자극에 의한 최대호흡량을 확인한 도면이다(*: p value <0.05, **: p value <0.01, ***: p value <0.001).
도 16은 노화 마우스에서의 CLCF1 단백질의 근력 향상 효과 향상 실험 디자인을 도시한 도면이다.
도 17은 정상군(Normal), 대조군(O-Con) 및 실험군(O-CLCF1) 마우스의 악력을 나타낸 도면이다(*: p value <0.05, ***: p value <0.001).
도 18은 정상군, 대조군 및 실험군 마우스가 그물망에 매달려 있었던 시간을 나타낸 도면이다(*: p value <0.05, ***: p value <0.001).
도 19는 정상군(Normal), 대조군(O-Con) 및 실험군(O-CLCF1) 마우스의 달린 거리 및 달린 시간을 나타낸 도면이다.
도 20은 정상군, 대조군 및 실험군 마우스 경골 전방 근육 단면의 면역 조직화학염색 사진이다.
도 21은 정상군, 대조군 및 실험군 마우스의 평균 경골 전방 근육 단면적을 비교한 도면(도 21 좌측) 및 정상군, 대조군 및 실험군 마우스의 경골 전방 근육의 근섬유 분포를 크기순으로 배열하고 누적 백분율을 4등분한 각 점에 해당하는 값인 사분위수로 분류하여 계산한 결과를 비교한 도면(도 21 우측)이다. 이때, Q1은 25%까지, Q2는 50%까지, Q3는 75%까지, Q4는 100%까지 최대값이다(*: p value <0.05).
도 22는 대조군 및 실험군 마우스 경골 전방 근육의 강축력을 나타낸 도면이다(*: p value <0.05).
도 23은 대조군 및 실험군 마우스 경골 전방 근육의 강축력에 대한 곡선아래면적을 비교한 도면이다(*: p value <0.05).
도 24는 대조군 및 실험군 마우스의 근섬유에서 반복 수축에 의한 근력 감소의 추이를 나타낸 도면이다.
도 25는 정상군, 대조군 및 실험군 마우스에서의 근육 관련 분자 마커 단백질 발현을 확인한 도면이다.
도 26은 정상군, 대조군 및 실험군 마우스에서의 근육 관련 분자 마커들의 상대적 단백질 발현량을 도시한 도면이다(*: p value <0.05, **: p value <0.01).
도 27은 정상군, 대조군 및 실험군 마우스에서의 근육 관련 분자 마커들의 mRNA 발현량을 도시한 도면이다(*: p value <0.05).
도 28은 CLCF1 단백질의 근육손상 회복 효과를 확인하기 위한 마우스 동물실험 디자인의 일부를 도시한 도면이다.
도 29는 비히클 또는 CLCF1 단백질을 투여한 마우스에서의 근육손상 유무에 따른 체중당 근육비를 나타낸 도면이다(*: p value <0.05, **: p value <0.01, ***: p value <0.001).
도 30은 근육손상을 겪은 마우스의 CLCF1 단백질 투여여부에 따른 근육세포에서의 Pax7 발현량 차이를 면역조직화학염색으로 촬영한 사진(도 30 좌측, 상단: 미투여, 하단: 투여) 및 근육손상을 겪은 마우스에서 CLCF1 단백질 투여여부에 따른 근육세포에서의 Pax7 발현량을 비교한 도면이다(도 30 우측) (*: p value <0.05).
도 31은 근육손상이 없는 마우스 또는 근육손상을 겪은 마우스 근육세포의 비히클 또는 CLCF1 단백질 투여여부에 따른 GAPDH 대비 PAX7 발현량 차이를 확인한 도면이다(*: p value <0.05).
도 32는 본 발명의 일 실시예에서 설계한 CLCF1 단백질 또는 이의 단편을 포함하는 CLCF1 단백질 변이체(즉, del form)를 도식화한 도면이다.
도 33은 본 발명의 일 실시예에서 생산한 재조합 야생형 CLCF1-His 단백질을 분리 정제한 후 확인한 도면이다.
도 34는 히스디틴 태그를 포함하는 재조합 야생형 CLCF1 단백질의 STAT3와 ERK 신호전달 경로의 활성화 정도를 확인한 도면이며, Recom. CLCF1은 E.coli에서 생산 정제한 활성이 확인된 양성 대조군이다.
도 35는 CLCF1 단백질의 변이체(즉, 야생형 CLCF1 단백질의 31 내지 208번 아미노산 서열만을 갖는 단백질) 및 히스티딘 태그를 포함하는 CLCF1 단백질 변이체의 STAT3와 MAPK 신호전달 경로를 활성화 정도를 확인한 도면이다.
도 36은 음성 대조군인 비히클, 양성 대조군인 Recom. CLCF1, 야생형 CLCF1 단백질에 태그가 결합된 단백질(즉, CLCF1-Fc, CLCF1-G4S-Fc, 또는 CLCF1-albumin로서, 각 단백질의 구조는 도 36 상단에 도시됨)의 STAT3와 ERK 신호전달 경로를 활성화 정도를 확인한 도면이다.
도 2는 2개월령(young) 및 20개월령(old)의 마우스의 혈중 CLCF1의 mRNA 발현량을 나타낸 도면이다(*: p value <0.05, **: p value <0.01).
도 3은 비운동 마우스(Sed) 및 운동 마우스(Ex)의 비장근 내 CLCF1의 mRNA 발현량을 나타낸 도면이다(*: p value <0.05).
도 4는 비운동 마우스(Sed) 및 운동 마우스(Ex)의 혈중 CLCF1 단백질의 농도를 나타낸 도면이다(**: p value <0.01).
도 5는 비히클 또는 100 ng/ml, 200 ng/ml 또는 500 ng/ml CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포의 마이오신 중쇄(myosin heavy chain, MHC)를 형광염색하여 촬영한 사진이다.
도 6은 비히클 또는 100 ng/ml, 200 ng/ml 또는 500 ng/ml CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포의 직경을 나타낸 도면이다(*: p value <0.05, **: p value <0.01).
도 7은 비히클 또는 100 ng/ml, 200 ng/ml 또는 500 ng/ml CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관 면적을 나타낸 도면이다(*: p value <0.05, **: p value <0.01).
도 8은 비히클 또는 100 ng/ml, 200 ng/ml 또는 500 ng/ml CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관에서 근관세포 핵(nuclei) 개수별로 구분된 근관세포의 비율을 나타낸 도면이다.
도 9는 CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포의 용해물 내 AKT-mTOR 신호전달 경로 인자들의 발현량을 확인한 도면이다.
도 10은 비히클 또는 20 ng/ml, 100 ng/ml 또는 500 ng/ml CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포의 용해물 내 STAT3 신호전달 경로, ERK 신호전달 경로, PI3K/Akt 신호전달 경로 및 AKT-mTOR 신호전달 경로 인자들의 발현량을 확인한 도면이다.
도 11은 CLCF1 단백질과의 반응 시간 별로, CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포의 용해물 내 STAT3 신호전달 경로, ERK 신호전달 경로, PI3K/Akt 신호전달 경로 및 AKT-mTOR 신호전달 경로 인자들의 발현량을 확인한 도면이다.
도 12는 비히클 또는 CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포에 푸로마이신을 처리한 후, 근관세포에서의 GAPDH 발현량 대비 상대적인 푸로마이신 단백질의 발현량을 웨스턴 블랏으로 확인한 도면(도 12 좌측) 및 근관세포에서의 GAPDH 발현량 대비 상대적인 푸로마이신 단백질의 발현량을 비교한 도면(도 12 우측)이다.
도 13은 CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포에 푸로마이신을 처리한 후, 푸로마이신이 표지된 단백질의 합성량과 AKT-mTOR 신호전달 경로를 비교한 도면이다.
도 14는 비히클 또는 100 ng/ml 또는 500 ng/ml CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포에서의 산소소비율(oxygen consumption rate, OCR) 변화를 확인한 도면이다.
도 15는 비히클 또는 100 ng/ml 또는 500 ng/ml CLCF1 단백질을 근원세포에 처리하여 분화시킨 근관세포에서의 기초호흡량(Basal Respiration), ATP 생산량 및 uncoupler 자극에 의한 최대호흡량을 확인한 도면이다(*: p value <0.05, **: p value <0.01, ***: p value <0.001).
도 16은 노화 마우스에서의 CLCF1 단백질의 근력 향상 효과 향상 실험 디자인을 도시한 도면이다.
도 17은 정상군(Normal), 대조군(O-Con) 및 실험군(O-CLCF1) 마우스의 악력을 나타낸 도면이다(*: p value <0.05, ***: p value <0.001).
도 18은 정상군, 대조군 및 실험군 마우스가 그물망에 매달려 있었던 시간을 나타낸 도면이다(*: p value <0.05, ***: p value <0.001).
도 19는 정상군(Normal), 대조군(O-Con) 및 실험군(O-CLCF1) 마우스의 달린 거리 및 달린 시간을 나타낸 도면이다.
도 20은 정상군, 대조군 및 실험군 마우스 경골 전방 근육 단면의 면역 조직화학염색 사진이다.
도 21은 정상군, 대조군 및 실험군 마우스의 평균 경골 전방 근육 단면적을 비교한 도면(도 21 좌측) 및 정상군, 대조군 및 실험군 마우스의 경골 전방 근육의 근섬유 분포를 크기순으로 배열하고 누적 백분율을 4등분한 각 점에 해당하는 값인 사분위수로 분류하여 계산한 결과를 비교한 도면(도 21 우측)이다. 이때, Q1은 25%까지, Q2는 50%까지, Q3는 75%까지, Q4는 100%까지 최대값이다(*: p value <0.05).
도 22는 대조군 및 실험군 마우스 경골 전방 근육의 강축력을 나타낸 도면이다(*: p value <0.05).
도 23은 대조군 및 실험군 마우스 경골 전방 근육의 강축력에 대한 곡선아래면적을 비교한 도면이다(*: p value <0.05).
도 24는 대조군 및 실험군 마우스의 근섬유에서 반복 수축에 의한 근력 감소의 추이를 나타낸 도면이다.
도 25는 정상군, 대조군 및 실험군 마우스에서의 근육 관련 분자 마커 단백질 발현을 확인한 도면이다.
도 26은 정상군, 대조군 및 실험군 마우스에서의 근육 관련 분자 마커들의 상대적 단백질 발현량을 도시한 도면이다(*: p value <0.05, **: p value <0.01).
도 27은 정상군, 대조군 및 실험군 마우스에서의 근육 관련 분자 마커들의 mRNA 발현량을 도시한 도면이다(*: p value <0.05).
도 28은 CLCF1 단백질의 근육손상 회복 효과를 확인하기 위한 마우스 동물실험 디자인의 일부를 도시한 도면이다.
도 29는 비히클 또는 CLCF1 단백질을 투여한 마우스에서의 근육손상 유무에 따른 체중당 근육비를 나타낸 도면이다(*: p value <0.05, **: p value <0.01, ***: p value <0.001).
도 30은 근육손상을 겪은 마우스의 CLCF1 단백질 투여여부에 따른 근육세포에서의 Pax7 발현량 차이를 면역조직화학염색으로 촬영한 사진(도 30 좌측, 상단: 미투여, 하단: 투여) 및 근육손상을 겪은 마우스에서 CLCF1 단백질 투여여부에 따른 근육세포에서의 Pax7 발현량을 비교한 도면이다(도 30 우측) (*: p value <0.05).
도 31은 근육손상이 없는 마우스 또는 근육손상을 겪은 마우스 근육세포의 비히클 또는 CLCF1 단백질 투여여부에 따른 GAPDH 대비 PAX7 발현량 차이를 확인한 도면이다(*: p value <0.05).
도 32는 본 발명의 일 실시예에서 설계한 CLCF1 단백질 또는 이의 단편을 포함하는 CLCF1 단백질 변이체(즉, del form)를 도식화한 도면이다.
도 33은 본 발명의 일 실시예에서 생산한 재조합 야생형 CLCF1-His 단백질을 분리 정제한 후 확인한 도면이다.
도 34는 히스디틴 태그를 포함하는 재조합 야생형 CLCF1 단백질의 STAT3와 ERK 신호전달 경로의 활성화 정도를 확인한 도면이며, Recom. CLCF1은 E.coli에서 생산 정제한 활성이 확인된 양성 대조군이다.
도 35는 CLCF1 단백질의 변이체(즉, 야생형 CLCF1 단백질의 31 내지 208번 아미노산 서열만을 갖는 단백질) 및 히스티딘 태그를 포함하는 CLCF1 단백질 변이체의 STAT3와 MAPK 신호전달 경로를 활성화 정도를 확인한 도면이다.
도 36은 음성 대조군인 비히클, 양성 대조군인 Recom. CLCF1, 야생형 CLCF1 단백질에 태그가 결합된 단백질(즉, CLCF1-Fc, CLCF1-G4S-Fc, 또는 CLCF1-albumin로서, 각 단백질의 구조는 도 36 상단에 도시됨)의 STAT3와 ERK 신호전달 경로를 활성화 정도를 확인한 도면이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명하도록 한다.
본 발명의 일 측면은, 전장의 CLCF1 단백질을 포함하거나, 전장의 CLCF1 단백질의 아미노산 서열 중 일부가 결실된 단백질을 포함하는 CLCF1 단백질 변이체로서, 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환의 예방 또는 치료, 근원세포의 분화 촉진, 또는 근력 강화에 효과적인 CLCF1 단백질 변이체를 제공한다.
상기 CLCF1 단백질은 Cardiotrophin-like cytokine factor 1, Novel Neurotrophin-1(NNT-1) 또는 B cell-stimulating factor-3(BSF-3)로 불리며, CLCF1 유전자에 의해 암호화되는 단백질이다. 상기 CLCF1 단백질은 IL-6(interleukin-6) 계열에 속하는 사이토카인으로, 림프절과 비장에서 주로 발견되는 분비 단백질(secretary protein)이다.
본 발명에서 사용하는 용어 "전장의 CLCF1 단백질"은 야생형 CLCF1 단백질 또는 신호 펩타이드가 제외된 야생형 CLCF1 단백질을 의미하나, 이에 한정되지 않고, 이들과 서열 상동성이 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 아미노산 서열로 이루어지며 본 발명의 CLCF1 단백질의 활성을 나타내는 단백질이라면 모두 포함한다. 구체적으로 상기 전장의 CLCF1 단백질은 야생형 CLCF1 단백질의 225개의 아미노산으로 이루어진 단백질일 수 있으며, 신호 펩타이드에 해당하는 10개 내지 27개의 아미노산이 제외된 215개 내지 198개의 아미노산으로 이루어진 것일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 전장의 CLCF1 단백질은 서열번호 1 내지 5 중 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다.
상기 전장의 CLCF1 단백질을 포함하는 CLCF1 단백질 변이체는 전장의 CLCF1 단백질의 말단에 CLCF1의 체내 반감기를 증가시키는 물질(예를 들면, 알부민, IgG Fc, PEG, 지방산 등)이 결합된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 CLCF1 단백질 변이체는 전장의 CLCF1 단백질의 양 말단에 각각 독립적으로 IgG Fc 또는 알부민이 결합된 것일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 변이체는 전장의 CLCF1 C-말단에 IgG Fc가 결합되거나, 전장의 CLCF1 단백질의 N-말단에 알부민이 결합된 것일 수 있다. 상기 IgG Fc는 예를 들면, 인간 IgG Fc일 수 있다
본 발명에서 사용하는 용어 "전장의 CLCF1 단백질의 일부 아미노산이 결실된 단백질"이란, 상기 전장의 CLCF1 단백질의 일부 아미노산이 더 결실된 단백질일 수 있다. 구체적으로 상기 전장의 CLCF1 단백질의 아미노산 서열 중 일부가 결실된 단백질은 전장의 CLCF1 단백질의 양 말단이 각각 독립적으로 결실된 단백질일 수 있으며, 보다 구체적으로 CLCF1 단백질의 N-말단(신호 펩타이드 서열이 제외된 N-말단 포함)에서 13개 이하의 아미노산이 결실되거나 및/또는 C-말단에서 17개 이하의 아미노산이 결실된 단백질일 수 있다. 예를 들면, 상기 전장의 CLCF1 단백질의 아미노산 서열 중 일부가 결실된 단백질은 225개의 아미노산으로 이루어진 야생형 CLCF1 단백질의 아미노산 서열에서 28번째 아미노산으로부터 N-말단에서 C-말단 방향으로 3개 내지 13개의 아미노산이 더 결실된 것일 수 있다. 또한, 상기 전장의 CLCF1 단백질의 아미노산 서열 중 일부가 결실된 단백질은 225개의 아미노산으로 이루어진 야생형 CLCF1 단백질의 아미노산 서열에서 225번째 아미노산으로부터 C-말단에서 N-말단 방향으로 17개 이하의 아미노산이 결실된 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 전장의 CLCF1 단백질의 아미노산 서열 중 일부가 결실된 단백질은 서열번호 2로 표시되는 225개의 아미노산으로 이루어진 야생형 CLCF1 단백질의 아미노산 서열에서 28번째 내지 208번째, 28번째 내지 210번째, 28번째 내지 212번째, 28번째 내지 215번째, 31번째 내지 208번째, 31번째 내지 215번째, 31번째 내지 225번째, 41번째 내지 208번째, 41번째 내지 215번째 또는 41번째 내지 225번째의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다. 또한, 상기 전장의 CLCF1 단백질의 아미노산 서열 중 일부가 결실된 단백질은 서열번호 1 또는 서열번호 5의 아미노산 서열로 표시되는 폴리펩타이드에서 i) N-말단의 1 내지 13개의 아미노산, ii) C-말단의 1 내지 17개의 아미노산, 또는 iii) N-말단의 1 내지 13개의 아미노산 및 C-말단의 1 내지 17개의 아미노산이 결실된 것인 CLCF1 단백질 변이체일 수 있다. 가장 구체적으로 상기 전장의 CLCF1 단백질의 아미노산 서열 중 일부가 결실된 단백질은 서열번호 6 내지 15 중 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다.
상기 CLCF1 단백질 변이체는 상기 전장의 CLCF1 단백질의 아미노산 서열 중 일부가 결실된 단백질의 말단에 IgG Fc가 결합된 것일 수 있으며, 구체적으로 상기 단백질의 C-말단에 IgG Fc가 결합된 것일 수 있다. 상기 IgG Fc는 예를 들면 인간 IgG Fc일 수 있다.
상기 인간 IgG Fc는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 Fc 또는 이의 변이체일 수 있다. 구체적으로, 상기 인간 IgG Fc는 인간 IgG1 Fc, IgG4 Fc 또는 이들의 변이체일 수 있으며, 상기 인간 IgG Fc는 서열번호 16 또는 17로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다.
상기 인간 IgG Fc는 링커를 통해 결합되는 것일 수 있다. 상기 링커는 글리신, 세린, 알라닌 및 글루탐산 잔기를 포함하고, 10 내지 50개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩타이드일 수 있다. 상기 링커는 (G4S)n을 포함할 수 있으며, 이때 n은 1 내지 10의 정수 또는 2 내지 7의 정수일 수 있다. 예를 들면, 상기 n은 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 수 있다. 구체적으로, 상기 링커는 서열번호 18로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는, n이 4의 정수인 (G4S)4를 포함하는 링커를 사용하였다.
상기 CLCF1 단백질 변이체는 상기 전장의 CLCF1 단백질의 아미노산 서열 중 일부가 결실된 단백질 말단에 알부민이 결합된 것일 수 있으며, 구체적으로 상기 단백질의 N-말단에 알부민이 결합된 것일 수 있다. 상기 알부민은 혈청 단백질의 50% 이상을 차지하며 혈액 내 순환하는 단백질 중에 가장 많은 단백질이다. 또한, 알부민의 반감기는 약 19일 정도로 길기 때문에 저분자 펩티드 약물의 생체 내 안정성 및 약물동력학 특성을 향상시키기 위해 이용된다.
상기 알부민은 사람의 혈장 알부민(human serum albumin, HSA)일 수 있으며, 상기 HSA는 사람의 혈장 내에 다량 함유되어 있는 단백질로서, 인간의 혈장 내에 존재하는 것으로 알려진 알부민이라면 그 구체적 아미노산 서열이 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어 Genbank Accession No. AAA98797.1, ANC98520.1, AAH36003.1, AAH34023.1, NP_000468.1, AEE60908.1 등으로 당 업계에 공지된 것을 사용할 수 있다.
상기 알부민은 링커를 통해 결합되는 것일 수 있다. 상기 링커는 글리신, 세린, 알라닌 및 글루탐산 잔기를 포함하고, 10 내지 50개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩타이드일 수 있다. 또한, 상기 링커는 폴리-히스티딘 태그(poly-histidine tag)를 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 링커는 서열번호 19로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다.
또한, 상기 CLCF1 단백질 변이체는 서열번호 19로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 링커를 더 포함할 수 있다.
상기 CLCF1 단백질 변이체는 서열번호 6 내지 15 및 서열번호 20 내지 24 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, CLCF1 단백질 또는 상기 CLCF1 단백질 변이체를 유효성분으로 포함하는 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 CLCF1 단백질은 상기 전장의 CLCF1 단백질 또는 상기 전장의 CLCF1 단백질의 일부 아미노산이 결실된 단백질일 수 있으며, 또한 이하 모든 조성물에서 CLCF1 단백질은 상기한 바와 동일하다. 상기 전장의 CLCF1 단백질, 전장의 CLCF1 단백질의 일부 아미노산이 결실된 단백질 및 CLCF1 단백질 변이체는 상술한 바와 동일하다.
상기 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환은 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및/또는 근육량 감소를 증상으로 하는 모든 질환을 지칭하며, 노화에 의해 발생한 이러한 증상들도 포함한다. 상기 질환은 체내 근세포가 위축되거나 소실되는 질환과 위성세포 활성이 감소되어 근원세포의 분화능력이 감소 또는 약화된 질환을 포함한다. 또한, 상기 질환은 근원세포 분화 촉진 또는 근육세포의 단백질 합성 촉진을 통해 예방, 개선 또는 치료를 기대할 수 있는 질환을 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환은 노화, 근골격 손상(예를 들어, 골절, 염좌, 삠, 급성 손상, 과용 손상 등), 수족 또는 안면에 대한 외상후 손상, 운동선수 손상, 노인에서의 골절후, 연조직 수의 외상, 뒤시엔느 근위축증(Duchenne muscular dystrophy, DMD), 베커 근이영양증(Becker muscular dystrophy), 후쿠야마 선천성 근이영양증(FCMD), 지대형 근이영양증(LGMD), 선천성 근이영양증, 안면견갑상완 근이영양증(FHMD), 근긴장성 근이영양증, 안구인두 근이영양증, 원위근이영양증(distal muscular dystrophy, DO), 에머리-드레이푸스 근이영양증, 선천성 근육긴장증, 근육 위축 증상이 발현되는 다양한 질환(예컨대, 근육을 자극하는 신경에 대한 손상, 회색질척수염 등)을 포괄하는 상위개념인 근위축증(muscular atrophy), 근육긴장퇴행위축(myotonic muscular dystrophy, MDD), 다른 근육퇴행위축, 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis. ALS), 유전 근육병증(inherited myopathies) 사립체근육병증(mitochondrial myopathies), 근세관성 근육병증(myotubular myopathy, MM), 근무력증(Myasthenia gravis), 근육병증(Myopathy), 심위축증(acardiotrophy), 울혈성심장기능상실(congestive heart failure), 주기마비(periodic paralysis), 다발근육염(polymyositis), 횡문근융해(rhabdomyolysis), 피부근육염(dermatomyositis), 근감소증(sarcopenia), 근육 소모 질병(예를 들어 암, 말기 신질환(ESRD), 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 또는 만성폐쇄폐병(COPD)으로 인한 악액질, 수술후 근쇠약, 외상후 근쇠약, 근육감소, 근육 불용 또는 부동, 스트레스 유발 요실금(stress induced urinary incontinence), 요도괄약근 결핍, 신경근 질병으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 신경근 질병의 비제한적인 예로서 산성 말타제 결핍, 근육위축가쪽경화증, 안데르센-타윌 증후군(Andersen-Tawil syndrome), 베커 선천성 근긴장증, 베들렘 근병증, 구척수 근위축증, 카르니틴 결핍, 카르니틴 팔미틸 트랜스페라제 결핍, 중심핵병, 중심핵근육병증, 샤르코-마리-투스병, 선천성 근이영양증, 선천성 근무력 증후군, 선천성 근육긴장성 이영양증, 코리병, 가지제거효소 결핍, 데저린-소타스병, 피부근육염, 내분비 근육병증, 오일렌부르그병, 안면견갑상완 근이영양증, 경골 원위 근이영양증, 프리이드라이히 운동실조, 후쿠야마 선천성 근이영양증, 글리코겐증 타입 10, 글리코겐증 타입 11, 글리코겐증 타입 2, 글리코겐증 타입 3, 글리코겐증 타입 5, 글리코겐증 타입 7, 글리코겐증 타입 9, 고워-라잉 말단근병증, 유전성 봉입체 근육염, 갑상선기능항진 근육병증, 갑상선기능저하 근육병증, 봉입체 근육염, 유전성 근육병증, 인테그린-결핍성 선천성 근이영양증, 척수-연수 근위축증, 척수근위축증, 락테이트 데하이드로게나제 결핍, 램버트-이튼 근무력증 증후군, 맥아들병(McArdel disease), 메로신-결핍성 선천성 근이영양증, 근육의 대사 질병, 사립체근육병증, 미요시 말단근병증, 운동 뉴런병, 근육-눈-뇌병, 중증근육무력증, 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍, 근육섬유 근육병증, 근육인산분해효소 결핍, 선천성 근육긴장증, 근세관성 근육병증, 네말린 근육병증, 노나카 말단근병증, 선천성 이상근긴장증, 피어슨 증후군, 주기마비, 포스포프룩토키나제 결핍, 포스포글리세레이트 키나제 결핍, 포스포글리세레이트 뮤타제 결핍, 인산화효소 결핍, 다발근육염, 폼페병, 진행성 외안근 마비, 울리히 선천성 근이영양증, 웰란더 말단 근병증, ZASP-관련 근육병증 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
나아가, 본 발명에서 사용하는 용어 "근위축증"은, 정상 노화(예를 들어, 근감소증), 유전적 이상(예를 들어, 돌연변이 또는 단일 뉴클레오티드 다형태), 불량한 영양, 불량한 순환, 호르몬 지원의 상실, 운동 부족으로 인한 근육의 불용(예를 들어, 침상안정, 깁스에서의 사지 고정 등), 근육을 자극하는 신경에 대한 손상, 회색질척수염, 근육위축가쪽경화증(ALS 또는 루게릭병), 심장기능상실, 간질환, 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 탈수초 질병(예를 들어, 다발경화증, 샤르코-마리-투스병, 펠리체우스-메르츠바허병, 뇌척수염, 시신경척수염, 부신백색질형성장애, 및 길랑-바레 증후군), 탈신경, 피로, 운동-유발 근육 피로, 취약, 신경근육병, 쇠약, 만성 동통 등에 의해 야기되거나 이와 관련될 수 있는 다양한 질환을 포괄하는 상위개념의 질환이다. 또한, 근위축증은 척수에 있는 운동신경섬유 및 세포의 진행성 변성을 유발하여 근위축성 측삭경화증(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)과 척수성 진행성 근위축증(Spinal progressive muscular atrophy, SPMA)을 유발시킬 수 있다.
특히, 본 발명에서 사용하는 용어 "근육감소"란, 근육량의 감소에 따른 근력의 저하되는 증상을 의미한다. 근육량 감소의 원인으로는 위성세포의 활성 감소 및 근육세포의 단백질 합성(동화작용)과 분해(이화작용)의 불균형이 중요한 원인으로 생각되고 있다.
본 발명에서 사용하는 용어 "근이영양증"이란, 중추신경계와 말초신경계와는 상관없이 근섬유의 괴사를 특징으로 하는 퇴행성 근육병증을 의미한다. 근이영양증은 근위축증과 임상적 증상에서 약간의 차이가 있다. 근이영양증은 주로 유년기에 발생하고 근위축증은 청년기에 발생한다. 또한, 근이영양증은 근위부 근육에, 근위축증은 윈위부 근육에 발생한다. 근강직 증상이 근이영양증에는 없고 근위축증에는 있으며, 근이영양증은 유전성이 확실하지만 근위축증은 유전적 경향이 드물다.
본 발명에서 사용하는 용어 "심위축증"이란, 심장이 외부적이거나 내부적인 요인에 의해서 위축되어 가는 증상을 의미한다. 기아, 소모성질환, 노쇠했을때 심근섬유가 마르고 가늘어져 지방조직의 감소를 유발하는 심장의 갈색위축 증세를 일으킬 수 있다.
상기 약학 조성물은 이의 유효성분인 CLCF1 단백질 또는 상기 CLCF1 단백질 변이체가 근육세포의 단백질 합성을 촉진시키는 것을 특징으로 하는 것일 수 있다. 이때, 상기 근육세포는 근관세포(myotube)일 수 있으며, 상기 단백질은 마이오신(myosin)일 수 있다. 즉, 상기 약학 조성물은 이의 유효성분인 CLCF1 단백질 또는 상기 CLCF1 단백질 변이체가 근관세포의 마이오신 합성을 촉진시키는 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시양태에서 상기 약학 조성물은 이의 유효성분인 CLCF1 단백질 또는 상기 CLCF1 단백질 변이체가 근섬유 수를 증가시키거나, 근육세포의 피로 저항성을 증가시키거나, 근력 강화 또는 근육량 증가를 시키거나 또는 근기능을 개선하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 담체는 약품 제조시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 당업계에서 사용되는 통상적인 방법, 투여 경로, 투여량에 따라 적절하게 개체에 투여될 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은 당업계에 공지된 방법에 따라 적절한 투여량 및 투여 횟수가 선택될 수 있으며, 실제로 투여되는 상기 약학 조성물의 투여량 및 투여 횟수는 예방 또는 치료하고자 하는 증상의 종류, 투여 경로, 성별, 건강 상태, 식이, 개체의 연령 및 체중, 및 질환의 중증도와 같은 다양한 인자에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여량은 이의 유효성분인 CLCF1 단백질 또는 상기 CLCF1 단백질 변이체를 기준으로 하였을 때, 0.01 ㎎/㎏(체중) 내지 5 ㎎/㎏(체중) 용량으로 투여될 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물의 투여량은 이의 유효성분인 CLCF1 단백질을 기준으로 하였을 때, 0.01 ㎎/㎏ 내지 5 ㎎/㎏, 0.05 ㎎/㎏ 내지 1 ㎎/㎏ 또는 0.1 ㎎/㎏ 내지 0.5 ㎎/㎏ 용량으로 투여될 수 있다.
구체적으로, 상기 약학 조성물의 투여경로는 사용목적에 따라 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 근육 등에 투여하는 방법)로 할 수 있으며, 바람직하게는 복강 내 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, CLCF1 단백질 또는 상기 CLCF1 단백질 변이체를 포함하는 근원세포의 분화 촉진용 조성물을 제공한다. 상기 CLCF1 단백질 및 CLCF1 단백질 변이체는 상술한 바와 동일하다.
상기 근원세포(myoblast)란, 분화되지 않은 상태의 근육세포를 의미한다. 상기 근원세포는 분화 시 단핵세포인 근원세포가 융합을 통해 다핵의 근관세포(myotube)를 형성한다. 분화가 거의 끝나는 후기에는 마이오신 등의 단백질 합성을 통해 근관세포의 비대를 유도한다.
상기 분화 촉진용 조성물은 혈청이 포함된 DMEM 배지를 포함할 수 있으나, 근원세포의 분화를 촉진할 수 있는 배지 또는 조성물이면 제한 없이 포함될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 세포배양 또는 분화에 필요한 부가적인 물질을 더 포함할 수 있다.
상기 분화 촉진용 조성물 내 CLCF1 단백질 또는 CLCF1 단백질 변이체의 농도는 10 ng/㎖ 내지 10 ㎍/㎖일 수 있다. 구체적으로, 상기 전장의 CLCF1 단백질 또는 CLCF1 단백질 변이체의 농도는 20 ng/㎖ 내지 5 ㎍/㎖, 50 ng/㎖ 내지 1 ㎍/㎖ 또는 100 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 마우스 유래 근원세포인 C2C12 세포에 100 ng/㎖, 200 ng/㎖ 및 500 ng/㎖ 농도의 CLCF1 단백질을 각각 처리하여 분화를 촉진시켰으며, 항-MyHC 항체를 이용해 형광염색하여 근관세포로 분화된 것을 확인하였다(도 5 및 도 6).
본 발명의 일 측면은, CLCF1 단백질 또는 이의 변이체를 개체에 투여하여 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 측면은, 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한 CLCF1 단백질 또는 이의 변이체의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, CLCF1 단백질 또는 상기 CLCF1 단백질 변이체를 체외 근원세포에 처리하는 단계를 포함하는 근원세포의 분화를 촉진하는 방법을 제공한다. 상기 CLCF1 단백질 및 CLCF1 단백질 변이체는 상술한 바와 동일하다.
상기 근원세포의 분화를 촉진하는 방법은 in vitro 또는 ex vivo 상태에서 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, CLCF1 단백질 또는 상기 CLCF1 단백질 변이체를 체외 근원세포에 처리하여 근원세포를 분화시키는 단계를 포함하는 근관세포를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 CLCF1 단백질 및 CLCF1 단백질 변이체는 상술한 바와 동일하다.
상기 근관세포를 제조하는 방법은 in vitro 또는 ex vivo 상태에서 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, CLCF1 단백질 또는 상기 CLCF1 단백질 변이체를 포함하는 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 상기 식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 상기 CLCF1 단백질 및 CLCF1 단백질 변이체는 상술한 바와 동일하다. 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환은 약학 조성물에서 상술한 바와 동일하다.
본 발명의 또 다른 측면은, CLCF1 단백질 또는 상기 CLCF1 단백질 변이체를 포함하는 근력 강화용 조성물을 제공한다. 상기 근력 강화용 조성물은 약학 조성물 또는 식품 조성물로 사용될 수 있다. 상기 전장의 CLCF1 단백질 및 CLCF1 단백질 변이체는 상술한 바와 동일하다.
상기 근력강화란, 근육량의 증가, 근육 회복의 강화, 근육 피로의 감소를 의미할 수 있다. 상기 근력강화용 조성물은 근원세포를 근육 세포로 분화시키는 능력을 통하여 근육량을 증가시켜 전체 근육량을 증가시킬 수 있으며, 이에 따라 근육 피로도 감소할 수 있다. 또한, 근육 세포가 빠르게 대체될 수 있기 때문에 근육의 손상에 대하여 빠르게 치유될 수 있다. 본 발명의 근력 강화용 조성물은 사료 또는 사료 첨가제로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면은, CLCF1 단백질 또는 상기 CLCF1 단백질 변이체를 포함하는 근육량 증가용 조성물을 제공한다. 상기 근육 증가용 조성물은 약학 조성물 또는 식품 조성물로 사용될 수 있다. 상기 전장의 CLCF1 단백질 및 CLCF1 단백질 변이체는 상술한 바와 동일하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 노화에 따른 혈중 CLCF1 농도 감소 확인
노화에 따른 혈액 내 CLCF1의 발현량이 변화하는지 확인하기 위해, 3개월령, 15개월령 및 27개월령 마우스에서 각각 혈장을 분리하여 CLCF1의 농도를 ELISA로 측정하였다. 채취한 혈액은 마우스의 CLCF1 단백질의 양을 측정할 수 있는 ELISA 키트(Mybiosource, Canada)를 이용하여 혈중 CLCF1 단백질의 양을 측정하였다.
그 결과, 3개월령 마우스로부터 분리한 혈장 내 CLCF1의 농도보다 15개월령 및 27개월령 마우스로부터 분리한 혈장 내 CLCF1의 농도가 유의미하게 감소한 것을 확인하였다(도 1).
실시예 2. 운동 시 혈중 CLCF1 농도 증가 확인 I
운동을 함에 따라 CLCF1의 발현량이 변화하는지 확인하기 위해, 2개월령 및 20개월령 마우스를 각각 트레드밀 운동을 시킨 후 시간대 별로 혈액을 채취하여 혈액 내 CLCF1의 농도를 측정하였다.
구체적으로, 마우스를 운동시키기 위해, 실험실에서 자체 제작한 트레드밀의 각 레인에 각각의 마우스를 놓고 달리게 하였다. 이때, 트레드밀의 경사도를 5도로 고정하고, 속도는 12 m/min에서 시작해서 30 m/min까지 점차 올렸다. 또한, 4일동안 운동한 후에 5일째 90분간 운동하면서 30분 간격으로 마우스의 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액은 마우스의 CLCF1 단백질의 양을 측정할 수 있는 ELISA 키트(Mybiosource, Canada)를 이용하여 혈중 CLCF1 단백질의 양을 측정하였다.
그 결과, 2개월령 마우스(young)와 20개월령의 마우스(old) 모두 60분 이상 운동한 경우, CLCF1의 발현이 증가하는 경향을 나타냈다. 2개월령 마우스는 60분 동안 운동한 경우, CLCF1의 발현이 유의미하게 증가하였으며, 20개월령 마우스는 60분 동안 운동한 경우, CLCF1의 발현이 증가하는 경향은 있으나 유의미한 차이는 나타나지 않았다(도 2).
실시예 3. 운동 시 CLCF1 발현 증가 확인 II:
마우스를 운동시키기 위해, 실험실에서 자체 제작한 트레드밀의 각 레인에 10주령 B6 마우스를 놓고 달리게 하였다. 이때, 트레드밀의 경사도를 5도로 고정하고, 속도는 12 m/min에서 시작해서 30 m/min까지 점차 올렸다. 또한, 하루에 30분 동안 운동을 시키고, 총 5일 동안 운동시킨 후, 마우스의 혈액과 근육조직을 분리하였다. 운동을 하지 않은 비운동 마우스를 대조군으로 설정하였다.
상기 비운동 마우스(Sed) 및 운동을 시킨 마우스(Ex)에서 각각 비장근(gastrocnemius muscle) 및 혈액을 채취하였다. 채취한 비장근은 q-PCR을 통해 비장근 내 CLCF1의 mRNA 발현량을 측정하였다. 또한, 채취한 혈액은 마우스의 CLCF1 단백질의 양을 측정할 수 있는 ELISA 키트(Mybiosource, Canada)를 이용하여 혈중 CLCF1 단백질의 양을 측정하였다.
그 결과, 도 3 및 4에 나타난 바와 같이, 운동을 하면 비장근 내 CLCF1의 mRNA 발현량이 증가하고, 혈액 내에 CLCF1 단백질의 양도 증가하였다. 상기 실시예 1 내지 실시예 3을 통해서 CLCF1은 노화되면 감소하지만 운동에 의해 다시 증가시킬 수 있는 마이오카인인 것을 확인하였다.
실시예 4. CLCF1 단백질에 의한 근원세포의 분화 촉진 효과 확인
실시예 4.1. 근원세포주 C2Cl2의
배양
C2Cl2(American Type Culture Collection에서 구입) 세포는 C3H 마우스에서 얻은 근원세포주로서, 근원세포의 분화 연구에 사용되고 있다. 상기 C2C12 세포는 배양용 배지를 이용해 배양하다가, 분화 유도 시 분화용 배지를 이용하여 배양하였다. 이때, 배양용 배지(GM, growth media)로는 10% 소태아혈청(fetal bovine serum)이 첨가된 DMEM을 사용하였으며, 분화용 배지(DM, differentiation media)로는 2% 말혈청(horse serum, HS)이 첨가된 DMEM을 사용하였다.
실시예 4.2. 근원세포(myoblast)의 분화 촉진
CLCF1 단백질의 근원세포의 분화 촉진 효과를 확인하기 위해, C2C12 세포에 CLCF1(USCN, RPC389Mu01)을 처리한 후, 마이오신 중쇄(myosin H chain, 이하 MyHC)에 대한 항체를 이용한 형광염색을 통해 근관세포로의 분화 및 근관세포의 두께와 직경 변화를 관찰하였다.
구체적으로, 0.1% 젤라틴으로 코팅되어 있는 커버 글라스에 각 커버 글라스 당 5x103 개의 C2C12 세포를 분주하였으며, 24시간 후에 2% 말혈청이 첨가된 DMEM 배지로 교체하여 분화를 유도하였다. CLCF1 단백질은 0 ng/㎖, 100 ng/㎖, 200 ng/㎖ 및 500 ng/㎖ 농도별로 처리해주었다. 3일 후, 배지를 제거하고 인산완충용액(1X PBS)으로 세척한 후, 100 ㎕ 파라포름알데하이드(paraformaldehyde, 3.7%)를 상온에서 15분 처리하여 세포를 고정시켰다. 그 후, 인산완충용액(1X PBS)으로 3번 세척한 후, 0.1% 사포닌, 3% triton X-100 및 0.009% 소듐 아자이드(sodium azide)가 포함된 100 ㎕ 투과용 버퍼(permeabilization buffer)를 상온에서 15분간 처리하였다.
인산완충용액(1X PBS)으로 3번 세척한 후, 1% 소혈청 알부민(bovine serum albumin)이 포함된 PBST(blocking buffer, 0.5% Tween 20이 포함된 PBS)를 처리하고 30분간 반응시켜 불특정한 항체 결합을 억제하였다. 인산완충용액(1X PBS)으로 3번 세척한 후, 1:500 비율로 희석시킨 MYH3에 대한 1차 항체(SC-20641, Santa Cruz Biotechnology) 100 ㎕를 첨가하여 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 후, 인산완충용액(1X PBS)으로 3번 세척하고, 1:5,000 비율로 희석시킨 2차 항체(Goat anti-Rabbit IgG-HRP) 100 ㎕를 첨가하여 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 1시간 후, 인산완충용액(1X PBS)으로 3번 세척하고, 세척된 커버 글라스를 형광현미경을 이용하여 450 nm 파장에서 흡광도 측정 및 형광사진을 촬영하여 비교 분석하였다.
그 결과, CLCF1 단백질을 처리한 근원세포가 근관세포(myotube)로 분화된 것을 확인하였으며, CLCF1 단백질의 처리 농도가 높아짐에 따라 근관세포(myotube)의 직경도 증가하였다(도 5 및 도 6).
또한, CLCF1 단백질을 처리하지 않은 근원세포 대비 CLCF1 단백질 처리한 근원세포가 더 높은 근관 면적(area)를 갖는 것으로 나타났고, 근관 면적의 차이는 통계적으로 유의미한 수준이었다(도 7).
나아가, CLCF1 단백질의 처리 농도가 높아짐에 따라 근관에서의 근관세포 내 핵의 개수가 6 내지 15개인 세포 및 근관세포 내 핵 개수가 15개를 초과하는 세포의 수와 비율이 증가하는 것으로 나타났다(도 8). 따라서, 근원세포의 분화시에 CLCF1 단백질을 처리하면 근관의 직경 및 융합이 증가하고 단백질 합성이 촉진됨으로써 근관의 비대를 유도한다는 점이 확인되었다.
실시예 5. CLCF1 단백질의 근육세포 단백질 합성 촉진 효과 확인
실시예 5.1. AKT-mTOR 신호전달 경로 활성화 확인
CLCF1 단백질이 근육세포의 단백질 합성을 촉진하는 신호전달 경로인 AKT-mTOR을 활성화시키는지 확인하기 위해, CLCF1 단백질을 처리하여 분화시킨 근관세포들을 용해시켜 웨스턴 블랏을 통해 AKT, mTOR 등의 발현을 확인하였다.
구체적으로, CLCF1 단백질을 처리하고 0분, 5분, 10분, 30분 또는 60분 동안 반응시킨 후, 72시간 동안 분화시킨 근관세포를 각각 용해 버퍼(lysis buffer)를 처리한 후, 3,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 상층액만을 수득하여 수용성 단백질을 얻었다. 그 후, 상기 상층액에 4X 샘플버퍼(sample buffer)를 첨가하여 100℃ 온도의 물에서 5분간 반응시켰다.
10 ㎍ 단백질을 12% SDS-PAGE 겔에 로딩하여 전개한 후, 니트로셀룰로오스 멤브레인(nitrocellulose membrane)으로 옮겼다. 상기 멤브레인을 5% 탈지유(skim milk)로 1시간 동안 상온에서 블로킹해주고, TTBS(0.03% Tween 20, Tris 2.42 g, NaCl 9 g, pH 7.4, 1 L)로 5분씩 5번 세척하였다. 5% 탈지유가 포함된 TTBS에 1:500 비율로 희석되도록 1차 항체를 첨가한 후 상온에서 2시간 반응시켰다. 그 후, TTBS로 5분씩 5번 세척하였다. 5% 탈지유가 포함된 TTBS에 1:5000 비율로 희석되도록 2차 항체를 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 그 후, TTBS로 5분씩 5번 세척한 후, ECL(Enhanced Chemiluminescent solution, Pierce)을 첨가하였다. 이후, 상기 멤브레인을 X-ray 필름에 노출시켜 각각의 단백질의 발현량을 확인하였다.
이때, 상기 1차 항체는 항-p-AKT 항체(S473, CST-9271L), 항-AKT 항체(SCBT-7985R), 항-p-mTOR 항체(s2448, CST-5536S), 항-mTOR 항체(CST -2983S), 항-p-P70S6K 항체(CST-9206S), 항-P70S6K 항체(CST-9202S) 및 항-HSP90 항체(BD-610418)를 사용하였다. 또한, 상기 2차 항체는 염소 항-마우스 IgG-HRP 항체(Goat anti-Mouse IgG-HRP antibody, sigma-a5420), 염소 항-래빗 IgG-HRP 항체(Goat anti-Rabbit IgG-HRP antibody, Thermo Fisher Scientific 31460) 및 염소 항-마우스 IgG-HRP 항체(Goat anti-Mouse IgG-HRP antibody, Thermo Fisher Scientific 31430)를 사용하였다.
그 결과, CLCF1 단백질이 AKT-mTOR 신호전달에 관여함을 확인하였다. 구체적으로, 도 9에 나타난 바와 같이, CLCF1 단백질을 처리하고 5분 내지 10분이 경과하였을 때, p-Akt가 증가하였으며 이를 통해 PI3K/Akt 신호전달 경로가 활성화됨을 확인하였다. 또한, CLCF1 단백질을 처리하고 10분 내지 60분이 경과하였을때, p-mTOR이 증가하였으며, 이를 통해 mTOR가 활성화된 것을 확인하였다. 나아가, CLCF1 단백질을 처리하고 10분 내지 30분이 경과하였을 때, p-p70S6K이 증가하였으며, 이를 통해 p70S6K가 활성화된 것을 확인하였다.
실시예 5.2. STAT3, ERK, PI3K/Akt 신호전달 경로 및 AKT-mTOR 신호전달 경로 활성화 확인
운동시 근육세포에서 분비되는 CLCF1 단백질의 근육세포 내에서의 효능을 확인하기 위하여, C2C12 근원세포에 CLCF1 단백질을 서로 다른 농도(즉, 0, 20, 100 또는 500 ng/ml) 처리하거나 또는 CLCF1 단백질을 처리하여 반응시키는 시간을 달리하여(즉, 0분, 5분, 10분, 30분 또는 60분) 분화시킨 근관세포들을 용해시켜 웨스턴 블랏을 통해 STAT3, ERK, AKT, mTOR 등의 발현을 확인하였다.
구체적으로, CLCF1 단백질을 0, 20, 100 또는 500 ng/ml로 근관세포에 10분간 처리하고 각각 용해 버퍼(lysis buffer)를 처리한 후, 3,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 상층액만을 수득하여 수용성 단백질을 얻었다. 또한, CLCF1 단백질 100 ng/ml을 근관세포에 처리한뒤 0분, 5분, 10분, 30분 또는 60분 동안 반응시킨 후, 용해 버퍼를 처리하고 원심분리를 통해 수용성 단백질을 얻었다. 각 샘플튜브에 샘플버퍼(sample buffer)를 첨가하여 100℃ 온도의 물에서 5분간 반응시켰다.
10 ㎍ 단백질을 12% SDS-PAGE 겔에 로딩하여 전개한 후, 니트로셀룰로오스 멤브레인(nitrocellulose membrane)으로 옮겼다. 상기 멤브레인을 5% 탈지유(skim milk)로 1시간 동안 상온에서 블로킹해주고, TTBS(0.03% Tween 20, Tris 2.42 g, NaCl 9 g, pH 7.4, 1 L)로 5분씩 5번 세척하였다. 5% 탈지유가 포함된 TTBS에 1:500 비율로 희석되도록 1차 항체를 첨가한 후 상온에서 2시간 반응시켰다. 그 후, TTBS로 5분씩 5번 세척하였다. 5% 탈지유가 포함된 TTBS에 1:5000 비율로 희석되도록 2차 항체를 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 그 후, TTBS로 5분씩 5번 세척한 후, ECL(Enhanced Chemiluminescent Solution, Pierce)을 첨가하였다. 이후, 상기 멤브레인을 X-ray 필름에 노출시켜 각각의 단백질의 발현량을 확인하였다.
이때, 상기 1차 항체는 항-p-STAT3 항체(Y705, CST9145), 항-STAT3 항체(CST-9139), 항-p-AKT 항체(S473, CST-9271L), 항-AKT 항체(SCBT-7985R), 항-p-mTOR 항체(s2448, CST-5536S), 항-mTOR 항체(CST-2983S), 항-p-FOXO1/3 항체(S254, CST-9466), 항-FOXO1/3 항체(CST-2880), 항-p-S6 항체(CST-2211), 항-S6 항체(CST-2317), 항-p-P70S6K 항체(Thr389), 및 항-P70S6K 항체(CST-9202S)를 사용하였다. 또한, 상기 2차 항체는 염소 항-마우스 IgG-HRP 항체(Goat anti-Mouse IgG-HRP antibody, sigma-a5420), 염소 항-래빗 IgG-HRP 항체(Goat anti-Rabbit IgG-HRP antibody, Thermo Fisher Scientific 31460) 및 염소 항-마우스 IgG-HRP 항체(Goat anti-Mouse IgG-HRP antibody, Thermo Fisher Scientific 31430)를 사용하였다.
그 결과, CLCF1 단백질이 STAT3 신호전달 경로, ERK 신호전달 경로, PI3K/Akt 신호전달 경로 및 AKT-mTOR 신호전달 경로에 관여함을 확인하였다(도 10 및 도 11).
구체적으로, 도 10에 나타난 바와 같이, CLCF1 단백질 농도가 증가할수록, p-STAT3, p-Akt, p-mTOR, p-FOXO1/3, p-S6 및 p-p70S6K가 증가하였으며 이를 통해 STAT3 신호전달 경로, PI3K/Akt 신호전달 경로, AKT-mTOR 신호전달 및 ERK 신호전달 경로가 활성화됨이 확인되었다.
또한, 도 11에 나타난 바와 같이, CLCF1 단백질을 처리하고 5분이 경과하였을 때 p-STAT3이 증가하였으며, 이를 통해 STAT3가 활성화된 것을 확인하였다. 나아가, CLCF1 단백질을 처리하고 5분 내지 10분이 경과하였을 때 p-Akt가 증가하였으며, 이를 통해 PI3K/Akt 신호전달 경로가 활성화됨을 확인하였다. 또한, CLCF1 단백질을 처리하고 10분 내지 60분이 경과하였을때, p-mTOR이 증가하였으며, 이를 통해 mTOR가 활성화된 것을 확인하였다. 나아가, CLCF1 단백질을 처리하고 10분 내지 30분이 경과하였을때, p-FOXO1/3이 증가하였으며, 이를 통해 FOXO1/3가 활성화된 것을 확인하였다. 또한, CLCF1 단백질을 처리하고 10분 내지 60분이 경과하였을때, p-S6이 증가하였으며, 이를 통해 S6이 활성화된 것을 확인하였다. 나아가, CLCF1 단백질을 처리하고 10분 내지 30분이 경과하였을때, p-p70S6K이 증가하였으며, 이를 통해 p70S6K가 활성화된 것을 확인하였다.
실시예 5.3. 근육세포 단백질 합성 촉진 효과 확인
CLCF1 단백질이 근육세포의 단백질 합성을 촉진하여 근관세포(myotube)를 비대해지게 하는지 확인하기 위해, Puromycin-Incorporation Assay를 수행하였다.
구체적으로, 상기 실시예 4.2에서 CLCF1 단백질을 처리하여 분화시킨 근관세포에 푸로마이신(puromycin)을 1 μM 농도로 처리하여 30분간 반응시켰다. 그 후, 용해 버퍼를 처리한 후, 3,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 상층액만을 수득하여 수용성 단백질을 얻었다. 그 후, 상기 상층액에 4X 샘플버퍼(sample buffer)를 첨가하여 100℃ 온도의 물에서 5분간 반응시켰다.
상기 실시예 5.1과 동일한 방법으로 수행하되, 1차 항체로서 항-푸로마이신 항체(Merck, MABE343)를 이용하여 웨스턴 블랏을 진행하였다.
그 결과, 도 12 및 도 13에 나타난 바와 같이, CLCF1 단백질을 처리하는 경우, 푸로마이신이 표지된 단백질의 합성량이 증가되었다. 이를 통해, CLCF1 단백질 처리시 합성되는 단백질이 증가되었다는 것을 확인하였다.
실시예 6. CLCF1 단백질의 미토콘드리아 기능 회복 효과 확인
CLCF1 단백질의 미토콘드리아 기능 회복 효과를 확인하기 위하여, PBS로 이루어진 비히클 또는 CLCF1단백질 100 ng/ml 또는 500 ng/ml을 C2C12 근원세포에서 분화된 근관세포에 처리하여 산소 소비율(oxygen consumption rate, OCR), 근관세포의 기초호흡량(Basal Respiration), ATP 생산량 및 uncoupler 자극에 의한 최대호흡량을 측정하였다.
CLCF1 단백질 없이 비히클만 처리한 근관세포와 달리 CLCF1 단백질을 처리한 근관세포의 OCR이 더 높은 것으로 나타났다(도 14). 또한, CLCF1 단백질을 처리할 경우 근관세포의 기초호흡량(Basal Respiration), ATP 생산량 및 uncoupler 자극에 의한 최대호흡량이 유의미하게 증가하는 것으로 나타났다(도 15, 그래프는 비히클-100 ng/ml-500 ng/ml 처리군의 순). 따라서, 노화로 인하여 근육세포의 미토콘드리아 기능이 감소하더라도, CLCF1 단백질이 근육세포의 미토콘드리아 기능을 회복시킬 수 있다는 점이 확인되었다.
실시예 7. 노화 마우스를 이용한 CLCF1 단백질의 근력 향상 효과 확인
CLCF1 단백질의 근력 향상 효과를 확인하기 위해, 노화로 인해 근력이 감소된 마우스에 CLCF1 단백질을 복강 내 투여(Intraperitoneal injection)한 후, 악력, 매달리기 및 달리기 능력을 측정하였다. 20개월령의 B6 마우스에 CLCF1 단백질을 2주 동안 0.1 ㎎/㎏/day로 투여하였으며, 이를 실험군(O-CLCF1)으로 설정하였다. 정상군(Normal)으로 3개월의 B6 마우스를 사용하였으며, 대조군(O-Con)으로는 CLCF1 단백질 없이 PBS만을 비히클로서 투여한 20개월령의 B6 마우스를 사용하였다(도 16).
실시예 7.1. 악력 측정
악력 측정은 마우스용 악력 측정기(bioseb)를 이용하여 측정하였다. 구체적으로, 악력의 세기를 관찰할 수 있는 계기판과 연결된 철망 위에 마우스를 올려놓고, 꼬리를 잡아 아래쪽으로 끌어내리면서 마우스가 철망을 잡는 힘의 세기를 측정하였다. 이때, 연속적으로 5회 반복하여 측정하였으며, 5회 측정값들의 평균값으로 나타내었다.
그 결과, 대조군의 마우스의 악력이 정상군의 마우스의 악력보다 낮게 측정되었으며, 이를 통해 노화로 인해 악력이 감소된 것을 확인하였다. 또한, 실험군의 마우스의 악력은 대조군의 마우스의 악력에 비해 유의미하게 증가하였으며, 이를 통해, CLCF1 단백질이 근력 향상에 효과가 있음을 확인하였다(도 17, 그래프는 정상군-대조군-실험군의 순).
실시예 7.2. 매달리기 능력 측정
매달리기 능력 측정은 자체 제작한 그물망에 마우스를 매달아 놓고 매달려 있는 시간을 측정하였다. 그 결과, 정상군의 마우스의 매달려 있는 시간의 평균은 약 150초로 측정되었으며, 대조군의 마우스의 매달려있는 시간의 평균은 약 10초 이내로 측정되었다. 반면, 실험군의 마우스의 매달려 있는 시간의 평균은 약 50초로 측정되었으며, 이를 통해, CLCF1 단백질이 근력 향상에 효과가 있음을 확인하였다(도 18, 그래프는 정상군-대조군-실험군의 순).
실시예 7.3. 달리기 능력 측정
달리기 능력은 자체적으로 제작한 트레드밀을 이용하여 측정하였다. 구체적으로, 각 군의 마우스를 격리된 레인에 각각 놓고 달리게 한 후, 마우스가 지칠 때까지의 시간을 측정하였다. 마우스가 지쳤는지의 판단은 레인 바깥쪽에 뛰지 않고 머무르는 시간이 10초 이상 경과하면 마우스가 지쳤다고 판단하고 시간을 기록하였다. 이 실험은 동일한 마우스에 대한 반복실험은 수행할 수 없었다. 마우스를 트레드밀에 올려놓고 8 rpm의 속도로 시작하여 10분마다 2 rpm씩 가속하고, 최대 18 rpm으로 달리게 하였다. 또한, 경사도가 없는 상태에서 시작하여 30분마다 경사도를 5도씩 올려 가중시켰다. 측정 결과는 달린 거리와 시간으로 나누어 측정하였다.
그 결과, 대조군 마우스의 달린 거리 및 시간은 정상군의 마우스 보다 현저히 감소하였다. 한편, 실험군의 마우스의 달린 거리 및 시간은 대조군의 마우스의 달린 거리와 시간에 비해 다소 증가된 경향은 있으나, 유의미한 차이가 나타나지 않았다(도 19).
실시예 8. CLCF1 단백질의 근육량 회복 효과
상기 실시예 7의 실험군, 정상군 및 대조군 마우스의 경골 전방(Tibialis anterior, TA) 근육을 각각 생검한 뒤, OCT compound 시약으로 각 근육을 틀(mold)에 넣어 심고 얼렸다. 얼려진 근육의 단면적을 분석하기 위해 동결절편기로 섹션하고 조직절편을 유리슬라이드에 올렸다. 그 후 근육절편에 laminin 항체로 면역조직화학 염색(immunohistochemistry, IHC)을 실시하였다. Laminin 면역조직화학 염색결과, 20개월령의 대조군 마우스(Old)의 근육 단면적(Cross Section Area, CSA)은 젊은 정상군 마우스(Young)의 CSA보다 감소되어 있으나, CLCF1 단백질을 투여받은 20개월령의 실험군 마우스(Old+CLCF1)의 근육 CSA는 대조군 마우스의 CSA보다 증가함으로써 정상군 젊은 마우스와 유사한 CSA를 갖는 것으로 나타났다(도 20).
또한, 20개월령의 대조군 마우스의 경골 전방 근육의 평균 근섬유면적(μm2)은 젊은 정상군 마우스의 경골 전방 근육의 근섬유면적보다 유의미하게 낮은 수준으로 나타났으나, CLCF1 단백질을 투여받은 20개월령의 실험군 마우스는 20개월령의 대조군 마우스의 평균 경골 전방 근육의 근섬유면적보다 현저하게 증가된 근섬유 면적을 갖는 것으로 나타났다(도 21).
따라서, CLCF1 단백질은 노화로 감소한 근육량을 회복시키는 기능이 있는 것으로 확인되었다.
실시예 9. CLCF1 단백질의 근육 피로도 저항성 증가 효과
CLCF1 단백질에 의하여 증가된 근력을 추가로 확인하기 위하여, 상기 실시예 7의 실험군(Old+CLCF1) 및 대조군(Old) 마우스의 경골 근육을 각각 분리하였다. Force transducer (Model FT03, Glass Instruments, USA)을 설치한 뒤 경골 근육의 원위단을 3-0 나일론사를 사용하여 장력 전달기에 연결하였다.. 단순연축자극(single twitch stimulation)을 측정하였다. 10분의 평형기 (equilibration) 후, 전기자극 (30-200 Hz, 500 ms, 2분 간격)을 주고 강축력(tetanic force)를 측정하였다. 측정 결과, CLCF1 단백질을 투여받은 실험군 마우스는 PBS만을 투여받은 대조군 마우스보다 현저하게 높은 강축력을 가졌으며, 이는 통계적으로 유의미한 수준이었다(p value <0.05) (도 22 및 도 23). 따라서, CLCF1 단백질 투여가 근육의 근력을 증가시키는 효과가 있음이 확인되었다. 또한, 근력 피로도 (muscular fatigue)를 반복자극(1Hz, 100V, 10분)을 준 후에 측정한 결과, CLCF1 단백질을 투여한 근육의 근력 감소율이 대조군에 비해 줄어들었다(도 24). 따라서, CLCF1 단백질 투여시 근육의 피로도 저항성이 증가하는 것으로 확인되었다.
실시예 10. CLCF1 단백질의 근육 노화 회복 효과
CLCF1 단백질이 근육 노화를 회복시키는지 여부를 확인하기 위하여, 상기 실시예 7의 실험군(Old+CLCF1), 정상군(Young) 및 대조군(Old) 마우스에서 경골 근육을 분리하였다. 분리된 경골 근육을 대상으로 Western Blot 및 PCR 시험을 통해 단백질 합성 관련 분자 마커 단백질의 발현량 및 상기 분자 마커 mRNA 발현량을 비교분석하였다.
실시예 10.1. Western Blot을 이용한 분자 마커 발현 변화 확인
실험군, 정상군 및 대조군 마우스의 경골 근육에서 얻은 근육세포를 각각 용해 버퍼(lysis buffer)를 처리한 후, 3,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 상층액만을 수득하여 수용성 단백질을 얻었다. 그 후, 상기 상층액에 4X 샘플버퍼(sample buffer)를 첨가하여 100℃ 온도의 물에서 5분간 반응시켰다.
10 ㎍ 단백질을 12% SDS-PAGE 겔에 로딩하여 전개한 후, 니트로셀룰로오스 멤브레인(nitrocellulose membrane)으로 옮겼다. 상기 멤브레인을 5% 탈지유(skim milk)로 1시간 동안 상온에서 블로킹해주고, TTBS(0.03% Tween 20, Tris 2.42 g, NaCl 9 g, pH 7.4, 1 L)로 5분씩 5번 세척하였다. 5% 탈지유가 포함된 TTBS에 1:500 비율로 희석되도록 1차 항체를 첨가한 후 상온에서 2시간 반응시켰다. 그 후, TTBS로 5분씩 5번 세척하였다. 5% 탈지유가 포함된 TTBS에 1:5000 비율로 희석되도록 2차 항체를 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 그 후, TTBS로 5분씩 5번 세척한 후, ECL(Enhanced Chemiluminescent solution, Pierce)을 첨가하였다. 이후, 상기 멤브레인을 X-ray 필름에 노출시켜 각각의 단백질의 발현량을 확인하였다.
이때, 상기 1차 항체는 항-p-AKT 항체(T308, CST-9271L), 항-p-AKT 항체(S473, CST-9271L), 항-AKT 항체(SCBT-7985R), 항-p-mTOR 항체(s2448, CST-5536S), 항-mTOR 항체(CST -2983S 항-p-S6 항체(CST-2211), 항-S6 항체(CST-2317), 항-PGC-1a 항체(Calbiochem-ST1202), 항-p-ACC 항체(CST-3661), 항-ACC 항체(CST-3676), 항-AMPK 항체(CST-2532), 및 항-p-AMPK 항체(CST-2535)를 사용하였다. 또한, 상기 2차 항체는 염소 항-마우스 IgG-HRP 항체(Goat anti-Mouse IgG-HRP antibody, sigma-a5420), 염소 항-래빗 IgG-HRP 항체(Goat anti-Rabbit IgG-HRP antibody, Thermo Fisher Scientific 31460) 및 염소 항-마우스 IgG-HRP 항체(Goat anti-Mouse IgG-HRP antibody, Thermo Fisher Scientific 31430)를 사용하였다.
비교결과, PBS만을 투여한 대조군 마우스와 달리, CLCF1 단백질을 투여한 실험군 마우스는 단백질 합성에 관여하는 AKT 신호전달경로, mTOR 신호전달 경로등이 활성화된 것으로 나타났으며, 근기능과 관련된 PCG-1α 발현이 증가되었고, AMPK 활성도 증가된 것으로 나타났다(도 25 및 도 26).
실시예 10.2. PCR 시험을 이용한 분자 마커 변화 확인
실험군(Old+CLCF1), 정상군(Young) 및 대조군(Old) 마우스의 경골 근육에서 얻은 근육세포를 대상으로, Atrogin-1, Murf-1, Pgc1-α, IL-6, IL-1b 및 Acox1 mRNA 발현량을 측정하였다.
Atrogin-1 및 Murf-1은 근감소증 마커로 알려져 있는데, 정상군에 비해 PBS만을 투여한 대조군 마우스에서 발현량이 월등하게 높았다. CLCF1 단백질을 투여받은 실험군 마우스에서는 PBS만을 투여한 대조군 마우스와 달리 Atrogin-1 및 Murf-1의 발현이 낮았으며, 그 수치는 정상군과 유사한 것으로 나타났다(도 27).
Pgc1α 및 Acox1은 근육 미토콘드리아 기능과 관련된 것으로 알려져 있는 분자 마커인데, 정상군에 비해 PBS만을 투여한 대조군 마우스에서 낮은 발현량을 나타냈다. CLCF1 단백질을 투여받은 실험군 마우스는 정상군 마우스보다 낮은 Pgc1α 및 Acox1 발현을 나타내었으나, PBS만을 투여한 대조군 마우스보다 높은 발현량을 나타내었으며 이는 통계적으로 유의미한 수준이었다(도 27).
또한, 노화에 따라 발현이 증가하는 것으로 알려진 염증인자인 IL-6 및 IL-1b는 정상군에 비해 PBS만을 투여한 대조군 마우스에서 발현량이 월등하게 높았다. CLCF1 단백질을 투여받은 실험군 마우스에서는 PBS만을 투여한 대조군 마우스와 달리 IL-6 및 IL-1b 발현이 낮았으며, 특히 IL-1b 발현이 정상군과 유사하게 낮은 수준인 것으로 나타났다(도 27).
따라서, CLCF1 단백질의 투여는 노화에 의하여 감소되는 근기능을 회복시키는 것으로 확인되었다.
실시예 11. CLCF1 단백질의 근육손상 회복 효과
CLCF1 단백질의 근육 손상 회복 효과를 확인하기 위해, 3개월령의 C57BL/6 마우스의 경골 전방 근육에 1.2% BaCl2를 주사하였고(n=10), 10 마리의 C57BL/6 마우스에는 1.2% BaCl2를 주사하지 않았다(즉, Vehicle 군). BaCl2를 주사한 마우스를 2개의 군으로 나누어, PBS만을 투여하거나(즉, Vehicle+injury 군), 또는 CLCF1 단백질을 2주 동안 0.1 ㎎/㎏/day로 복강 내 투여(Intraperitoneal injection)하였다(즉, CLCF1+injury, 도 28). 또한, BaCl2를 주사하지 않은 마우스를 2개의 군으로 나누어, PBS만을 투여하거나(즉, Vehicle 군), 또는 CLCF1 단백질을 2주 동안 0.1 ㎎/㎏/day로 복강 내 투여하였다(즉, CLCF1 군). 또한, PBS 또는 CLCF1 단백질 투여 개시 3일, 7일 및 14일이 되는 시점에 마우스의 체중 및 경골근육량을 측정하였으며, 2주의 PBS 또는 CLCF1 단백질 투여가 종료된 뒤 경골근육을 분리하여 면역조직화학 염색 및 Western Blot을 통해 Pax7 발현을 측정하였다. 상기 Pax7은 근육줄기세포의 마커로 알려져 있다.
분석결과, BaCl2에 의한 근육손상 이후 CLCF1을 주입한 마우스는 PBS만을 투여한 마우스보다 근육 무게 감소가 적은 것으로 나타났다(도 29).
또한, BaCl2에 의한 근육손상 이후 CLCF1을 주입한 마우스는 손상 부위에서 새로 발생하는 근섬유의 수가 BaCl2에 의한 근육손상 이후 PBS를 주입한 마우스보다 더 많았으며, 근육손상 회복이후 근섬유 면적도 더 넓은 것으로 나타났다(데이터 미도시).
나아가, BaCl2에 의한 근육손상 이후 CLCF1을 주입한 마우스는 근육면적당 Pax7 발현 세포의 수가 증가했으며, Pax7 발현량도 증가한 것으로 나타났다(도 30 및 도 31).
따라서, CLCF1 단백질은 근육줄기세포의 성장을 촉진시켜 근육손상 회복을 촉진하는 것으로 확인되었다.
실시예 12. CLCF1 단백질 또는 이의 결실 변이체를 포함하는 CLCF1 단백질 변이체 설계 및 생산
인간 CLCF1 단백질을 이용한 바이오 의약품을 개발하기 위해, 다양한 종류의 CLCF1 단백질 또는 이의 결실 변이체를 포함하는 CLCF1 단백질 변이체를 설계하였다. 구체적으로, 상기 CLCF1 단백질 변이체는 혈액 내 반감기를 증가시키기 위해 IgG1-Fc, IgG4-Fc, 알부민(Albumin)이 융합되어 발현되는 형태로 설계하였으며, CLCF1 단백질 정제 및 검출(detection)을 위해서 단백질의 C-말단에 폴리-히스티딘 태그(poly-histidine tag)을 삽입하였다(도 32). 또한, CLCF1 단백질 변이체의 구조적 안정과 세포 밖으로의 분비를 촉진 시키기 위해 인간 CRLF1 유전자를 확보하고 검출을 위해 C-말단에 FLAG-tag를 삽입하였다. 또한, CLCF1은 야생형(WT, 28-225 aa)뿐만 아니라 물성 개선, 분절(cleavage) 개선 등의 효과를 위해 CLCF1의 일부가 결실된 변이체를 설계하였다. CLCF1의 3차 구조 모델링 분석과 질량분석기를 이용한 분절 부위(cleavage site) 동정을 통해 아미노산 서열을 결정하였으며, 이를 하기 표 1에 나타내었다.
LCF1의 일부가 결실된 단편을 포함하는 컨스트럭트 | 아미노산 서열 |
28-215, 28-208, 31-225, 31-215, 31-208, 41-225, 41-215, 41-208 | |
28-212, 28-210 | |
28-212 |
나아가, 인간 CLCF1을 생산하기 위해 상기 표 1의 CLCF1의 일부가 결실된 단편을 포함하는 컨스트럭트를 동물세포에 발현할 수 있는 벡터에 클로닝하여 ExpiCHO 세포에 발현시켰다. CLCF1의 구조적 안정과 세포 밖 분비를 촉진 시키기 위해 디자인된 인간 CRLF1 유전자를 공동 발현(co-expression)시켰다. 과발현된 CLCF1과 CRLF1은 서로 결합하여 배양 배지로 분비되었으며, 형질감염 후 12일째에 배양 배지를 수거하여 CLCF1 단백질을 분리 정제 하였다. 분리는 CLCF1 단백질 C-말단에 있는 폴리-히스티딘 태그를 이용해 Ni-NTA 레진에 결합시키고 이미다졸 버퍼로 용출하여 정제하였다. 정제된 CLCF1 단백질을 확인하기 위해서 웨스턴 블랏을 수행하였다. CLCF1과 CRLF1을 과발현 시킨 세포의 배양 배지(Culture media), CLCF1-폴리-히스티딘 태그가 Ni-NTA 레진과 결합하지 않고 용출된 용액(Flow through), 및 Ni-NTA 레진과 결합한 CLCF1을 이미다졸 버퍼로 용출한 용액(Elution)을 항-폴리-히스티딘 항체를 이용하여 웨스턴 블랏을 통해 CLCF1이 잘 정제된 것을 확인하였다(도 33).
실시예 13. CLCF1 단백질 또는 이의 결실 변이체를 포함하는 CLCF1 단백질 변이체의 활성 확인
CLCF1은 CNTFR/gp130/LIFR 수용체와 결합하여 STAT3와 ERK 신호전달 경로를 활성화 시킨다고 알려져 있다. 상기 실시예 12의 동물세포에서 생산한 CLCF1의 활성을 확인하기 위해, 웨스턴 블랏을 통해 STAT3 및 ERK의 인산화를 확인하였다. 구체적으로, 다양한 태그를 붙인 CLCF1, 결실 변이체 CLCF1 및 양성 대조군인 재조합 야생형 CLCF1를 농도별로 C2C12 근원세포(myoblast)에 처리하였다.
그 결과, 동물세포와 박테리아에서 생산한 CLCF1은 모두 STAT3, ERK 인산화를 유도하여 활성이 있음을 확인하였다. 양성 대조군인 박테리아에서 생산한 재조합 야생형 CLCF1(Recom.CLCF1, 100 ng/㎖)은 동물세포에서 생산한 CLCF1(CLCF1-His, 3 ㎍/㎖)보다 활성이 높았다(도 34). 또한, CLCF1 C-말단 부위를 제거한 변이체 단백질(31-208 a.a. 포함)로서, 서로 다른 생산 배치(batch)의 단백질인 CLCF1 del 1 및 del 2의 활성을 살펴본 결과, CLCF1 del 1 및 del 2 모두 활성을 갖는 것이 확인되었으며, 이는 농도 의존성 경향을 보였다. 또한 야생형 CLCF1과 비교했을 때도 유사한 수준의 활성을 나타내는 것이 확인되었다(도 35).
또한, Fc를 붙인 CLCF1(CLCF1-Fc), Fc와 링커(G4S)를 붙인 CLCF1(CLCF1-G4S-Fc), 알부민을 N-말단에 붙인 CLCF1(CLCF1-albumin) 중에 알부민이 붙은 CLCF1의 활성이 가장 높았다(도 36).
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Osong Medical Innovation Foundation
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<211> 198
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence for human clcf1 fragment
<400> 1
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1 5 10 15
Tyr Asp Leu Thr Arg Tyr Leu Glu His Gln Leu Arg Ser Leu Ala Gly
20 25 30
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Pro Pro Arg Leu Gly Ala Glu Thr Leu Pro Arg Ala Thr Val Asp Leu
50 55 60
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65 70 75 80
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
Thr Val Leu Trp His Leu Pro Ala Val Pro Ala Leu Asn Arg Thr Gly
20 25 30
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65 70 75 80
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85 90 95
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Gly Ser Ile Ala Gly Val Met Ala Ala Leu Gly Tyr Pro Leu Pro Gln
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence for mouse clcf1 fragment
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<220>
<223> amino acid sequence for human CLCF1 - (28-215)
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<213> Artificial Sequence
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<223> amino acid sequence for human CLCF1 - (28-208)
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<213> Artificial Sequence
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<223> amino acid sequence for human CLCF1 - (31-225)
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<213> Artificial Sequence
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<223> amino acid sequence for human CLCF1 - (31-215)
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Thr Arg Tyr Leu Glu His Gln Leu Arg Ser Leu Ala Gly Thr Tyr Leu
20 25 30
Asn Tyr Leu Gly Pro Pro Phe Asn Glu Pro Asp Phe Asn Pro Pro Arg
35 40 45
Leu Gly Ala Glu Thr Leu Pro Arg Ala Thr Val Asp Leu Glu Val Trp
50 55 60
Arg Ser Leu Asn Asp Lys Leu Arg Leu Thr Gln Asn Tyr Glu Ala Tyr
65 70 75 80
Ser His Leu Leu Cys Tyr Leu Arg Gly Leu Asn Arg Gln Ala Ala Thr
85 90 95
Ala Glu Leu Arg Arg Ser Leu Ala His Phe Cys Thr Ser Leu Gln Gly
100 105 110
Leu Leu Gly Ser Ile Ala Gly Val Met Ala Ala Leu Gly Tyr Pro Leu
115 120 125
Pro Gln Pro Leu Pro Gly Thr Glu Pro Thr Trp Thr Pro Gly Pro Ala
130 135 140
His Ser Asp Phe Leu Gln Lys Met Asp Asp Phe Trp Leu Leu Lys Glu
145 150 155 160
Leu Gln Thr Trp Leu Trp Arg Ser Ala Lys Asp Phe Asn Arg Leu Lys
165 170 175
Lys Lys Met Gln Pro Pro Ala Ala Ala
180 185
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<211> 178
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence for human CLCF1 - (31-208)
<400> 10
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1 5 10 15
Thr Arg Tyr Leu Glu His Gln Leu Arg Ser Leu Ala Gly Thr Tyr Leu
20 25 30
Asn Tyr Leu Gly Pro Pro Phe Asn Glu Pro Asp Phe Asn Pro Pro Arg
35 40 45
Leu Gly Ala Glu Thr Leu Pro Arg Ala Thr Val Asp Leu Glu Val Trp
50 55 60
Arg Ser Leu Asn Asp Lys Leu Arg Leu Thr Gln Asn Tyr Glu Ala Tyr
65 70 75 80
Ser His Leu Leu Cys Tyr Leu Arg Gly Leu Asn Arg Gln Ala Ala Thr
85 90 95
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100 105 110
Leu Leu Gly Ser Ile Ala Gly Val Met Ala Ala Leu Gly Tyr Pro Leu
115 120 125
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130 135 140
His Ser Asp Phe Leu Gln Lys Met Asp Asp Phe Trp Leu Leu Lys Glu
145 150 155 160
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165 170 175
Lys Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence for human CLCF1 - (41-225)
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100 105 110
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115 120 125
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Phe Trp Leu Leu Lys Glu Leu Gln Thr Trp Leu Trp Arg Ser Ala Lys
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Asp Phe Asn Arg Leu Lys Lys Lys Met Gln Pro Pro Ala Ala Ala Val
165 170 175
Thr Leu His Leu Gly Ala His Gly Phe
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<211> 175
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence for human CLCF1 - (41-215)
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Asp Phe Asn Arg Leu Lys Lys Lys Met Gln Pro Pro Ala Ala Ala
165 170 175
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence for human CLCF1 - (41-208)
<400> 13
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1 5 10 15
Leu Ala Gly Thr Tyr Leu Asn Tyr Leu Gly Pro Pro Phe Asn Glu Pro
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Asp Phe Asn Pro Pro Arg Leu Gly Ala Glu Thr Leu Pro Arg Ala Thr
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Trp Thr Pro Gly Pro Ala His Ser Asp Phe Leu Gln Lys Met Asp Asp
130 135 140
Phe Trp Leu Leu Lys Glu Leu Gln Thr Trp Leu Trp Arg Ser Ala Lys
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Asp Phe Asn Arg Leu Lys Lys Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence for human CLCF1 - (28-212)
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Thr Tyr Leu Asn Tyr Leu Gly Pro Pro Phe Asn Glu Pro Asp Phe Asn
35 40 45
Pro Pro Arg Leu Gly Ala Glu Thr Leu Pro Arg Ala Thr Val Asp Leu
50 55 60
Glu Val Trp Arg Ser Leu Asn Asp Lys Leu Arg Leu Thr Gln Asn Tyr
65 70 75 80
Glu Ala Tyr Ser His Leu Leu Cys Tyr Leu Arg Gly Leu Asn Arg Gln
85 90 95
Ala Ala Thr Ala Glu Leu Arg Arg Ser Leu Ala His Phe Cys Thr Ser
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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Arg Leu Lys Lys Lys Met Gln Pro Pro
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence for human CLCF1 - (28-210)
<400> 15
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1 5 10 15
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35 40 45
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65 70 75 80
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100 105 110
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Leu Lys Glu Leu Gln Thr Trp Leu Trp Arg Ser Ala Lys Asp Phe Asn
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<213> Artificial Sequence
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<223> amino acid sequence for IgG1 Fc
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
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65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
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130 135 140
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence for IgG4 Fc
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225
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence for linker
<400> 18
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20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence for poly His tag
<400> 19
Gly Gly Ser Ser Gly His His His His His His His His
1 5 10
<210> 20
<211> 424
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence for WT human CLCF1-human IgG1 Fc
<400> 20
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Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
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Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
355 360 365
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420
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<211> 426
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence for WT human CLCF1-human IgG4 Fc
<400> 21
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1 5 10 15
Tyr Asp Leu Thr Arg Tyr Leu Glu His Gln Leu Arg Ser Leu Ala Gly
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Pro Pro Arg Leu Gly Ala Glu Thr Leu Pro Arg Ala Thr Val Asp Leu
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115 120 125
Tyr Pro Leu Pro Gln Pro Leu Pro Gly Thr Glu Pro Thr Trp Thr Pro
130 135 140
Gly Pro Ala His Ser Asp Phe Leu Gln Lys Met Asp Asp Phe Trp Leu
145 150 155 160
Leu Lys Glu Leu Gln Thr Trp Leu Trp Arg Ser Ala Lys Asp Phe Asn
165 170 175
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Leu Gly Ala His Gly Phe Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
195 200 205
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
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Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
225 230 235 240
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
245 250 255
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
260 265 270
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
275 280 285
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
290 295 300
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
305 310 315 320
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
325 330 335
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
340 345 350
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355 360 365
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
370 375 380
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
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Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
405 410 415
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
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<210> 22
<211> 411
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence for WT human CLCF1 deletion mutant (28-212)
-human IgG1 Fc
<400> 22
Leu Asn Arg Thr Gly Asp Pro Gly Pro Gly Pro Ser Ile Gln Lys Thr
1 5 10 15
Tyr Asp Leu Thr Arg Tyr Leu Glu His Gln Leu Arg Ser Leu Ala Gly
20 25 30
Thr Tyr Leu Asn Tyr Leu Gly Pro Pro Phe Asn Glu Pro Asp Phe Asn
35 40 45
Pro Pro Arg Leu Gly Ala Glu Thr Leu Pro Arg Ala Thr Val Asp Leu
50 55 60
Glu Val Trp Arg Ser Leu Asn Asp Lys Leu Arg Leu Thr Gln Asn Tyr
65 70 75 80
Glu Ala Tyr Ser His Leu Leu Cys Tyr Leu Arg Gly Leu Asn Arg Gln
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Ala Ala Thr Ala Glu Leu Arg Arg Ser Leu Ala His Phe Cys Thr Ser
100 105 110
Leu Gln Gly Leu Leu Gly Ser Ile Ala Gly Val Met Ala Ala Leu Gly
115 120 125
Tyr Pro Leu Pro Gln Pro Leu Pro Gly Thr Glu Pro Thr Trp Thr Pro
130 135 140
Gly Pro Ala His Ser Asp Phe Leu Gln Lys Met Asp Asp Phe Trp Leu
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Leu Lys Glu Leu Gln Thr Trp Leu Trp Arg Ser Ala Lys Asp Phe Asn
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Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
245 250 255
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
260 265 270
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
275 280 285
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
290 295 300
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
305 310 315 320
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
325 330 335
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
340 345 350
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
355 360 365
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
370 375 380
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
385 390 395 400
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
405 410
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<211> 409
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence for WT human CLCF1 deletion mutant (28-210)
-human IgG1 Fc
<400> 23
Leu Asn Arg Thr Gly Asp Pro Gly Pro Gly Pro Ser Ile Gln Lys Thr
1 5 10 15
Tyr Asp Leu Thr Arg Tyr Leu Glu His Gln Leu Arg Ser Leu Ala Gly
20 25 30
Thr Tyr Leu Asn Tyr Leu Gly Pro Pro Phe Asn Glu Pro Asp Phe Asn
35 40 45
Pro Pro Arg Leu Gly Ala Glu Thr Leu Pro Arg Ala Thr Val Asp Leu
50 55 60
Glu Val Trp Arg Ser Leu Asn Asp Lys Leu Arg Leu Thr Gln Asn Tyr
65 70 75 80
Glu Ala Tyr Ser His Leu Leu Cys Tyr Leu Arg Gly Leu Asn Arg Gln
85 90 95
Ala Ala Thr Ala Glu Leu Arg Arg Ser Leu Ala His Phe Cys Thr Ser
100 105 110
Leu Gln Gly Leu Leu Gly Ser Ile Ala Gly Val Met Ala Ala Leu Gly
115 120 125
Tyr Pro Leu Pro Gln Pro Leu Pro Gly Thr Glu Pro Thr Trp Thr Pro
130 135 140
Gly Pro Ala His Ser Asp Phe Leu Gln Lys Met Asp Asp Phe Trp Leu
145 150 155 160
Leu Lys Glu Leu Gln Thr Trp Leu Trp Arg Ser Ala Lys Asp Phe Asn
165 170 175
Arg Leu Lys Lys Lys Met Gln Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
180 185 190
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
195 200 205
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
210 215 220
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
225 230 235 240
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
245 250 255
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
260 265 270
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
275 280 285
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
290 295 300
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
305 310 315 320
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
325 330 335
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
340 345 350
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
355 360 365
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
370 375 380
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
385 390 395 400
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
405
<210> 24
<211> 431
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence for WT human CLCF1 deletion mutant (28-212)
-linker-human IgG1 Fc
<400> 24
Leu Asn Arg Thr Gly Asp Pro Gly Pro Gly Pro Ser Ile Gln Lys Thr
1 5 10 15
Tyr Asp Leu Thr Arg Tyr Leu Glu His Gln Leu Arg Ser Leu Ala Gly
20 25 30
Thr Tyr Leu Asn Tyr Leu Gly Pro Pro Phe Asn Glu Pro Asp Phe Asn
35 40 45
Pro Pro Arg Leu Gly Ala Glu Thr Leu Pro Arg Ala Thr Val Asp Leu
50 55 60
Glu Val Trp Arg Ser Leu Asn Asp Lys Leu Arg Leu Thr Gln Asn Tyr
65 70 75 80
Glu Ala Tyr Ser His Leu Leu Cys Tyr Leu Arg Gly Leu Asn Arg Gln
85 90 95
Ala Ala Thr Ala Glu Leu Arg Arg Ser Leu Ala His Phe Cys Thr Ser
100 105 110
Leu Gln Gly Leu Leu Gly Ser Ile Ala Gly Val Met Ala Ala Leu Gly
115 120 125
Tyr Pro Leu Pro Gln Pro Leu Pro Gly Thr Glu Pro Thr Trp Thr Pro
130 135 140
Gly Pro Ala His Ser Asp Phe Leu Gln Lys Met Asp Asp Phe Trp Leu
145 150 155 160
Leu Lys Glu Leu Gln Thr Trp Leu Trp Arg Ser Ala Lys Asp Phe Asn
165 170 175
Arg Leu Lys Lys Lys Met Gln Pro Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
180 185 190
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr
195 200 205
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
210 215 220
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
225 230 235 240
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
245 250 255
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
260 265 270
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
275 280 285
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
290 295 300
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
305 310 315 320
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
325 330 335
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
340 345 350
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
355 360 365
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
370 375 380
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
385 390 395 400
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
405 410 415
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
420 425 430
Claims (14)
- 전장의 CLCF1 단백질을 포함하거나, 전장의 CLCF1 단백질의 아미노산 서열 중 일부가 결실된 단백질을 포함하는 CLCF1 단백질 변이체로서,
근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환의 예방 또는 치료, 근원세포의 분화 촉진, 또는 근력 강화에 효과적인 CLCF1 단백질 변이체. - 제1항에 있어서,
상기 CLCF1 단백질 변이체는 CLCF1 단백질의 양 말단 중 어느 하나 이상에 IgG Fc 또는 알부민이 결합된 것인, CLCF1 단백질 변이체. - 제1항에 있어서,
상기 CLCF1 단백질 변이체는 CLCF1 단백질의 C-말단에 IgG Fc가 결합되거나, CLCF1 단백질의 N-말단에 알부민이 결합되거나 또는 이들의 조합인 것인, CLCF1 단백질 변이체. - 제1항에 있어서,
상기 전장의 CLCF1 단백질의 아미노산 서열 중 일부가 결실된 단백질은
서열번호 1 또는 서열번호 5의 아미노산 서열로 표시되는 폴리펩타이드에서 i) N-말단의 1 내지 13개의 아미노산, ii) C-말단의 1 내지 17개의 아미노산, 또는 iii) N-말단의 1 내지 13개의 아미노산 및 C-말단의 1 내지 17개의 아미노산이 결실된 것인, CLCF1 단백질 변이체. - 제1항에 있어서,
상기 전장의 CLCF1 단백질의 아미노산 서열 중 일부가 결실된 단백질이 서열번호 6 내지 15 중 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 것인, CLCF1 단백질 변이체. - CLCF1 단백질 또는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 CLCF1 단백질 변이체를 포함하는 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 CLCF1 단백질 또는 CLCF1 단백질 변이체가 근육세포의 단백질 합성을 촉진시키는 것을 특징으로 하는 것인, 약학 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환이 노화, 근골격 손상, 수족 또는 안면에 대한 외상후 손상, 운동선수 손상, 노인에서의 골절후, 연조직 수의 외상, 뒤시엔느 근위축증(Duchenne muscular dystrophy, DMD), 베커 근이영양증(Becker muscular dystrophy), 후쿠야마 선천성 근이영양증(FCMD), 지대형 근이영양증(LGMD), 팔다리이음근 근이영양증(limb girdle muscular dystrophy), 선천성 근이영양증, 안면견갑상완 근이영양증(FHMD), 근긴장성 근이영양증, 안구인두 근이영양증, 원위근이영양증(distal muscular dystrophy, DO), 에머리-드레이푸스 근이영양증, 선천성 근육긴장증, 근위축증(muscular atrophy), 근육긴장퇴행위축(myotonic muscular dystrophy, MDD), 다른 근육퇴행위축, 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis. ALS), 유전 근육병증(inherited myopathies) 사립체근육병증(mitochondrial myopathies), 근세관성 근육병증(myotubular myopathy, MM), 근무력증(Myasthenia gravis), 근육병증(Myopathy), 심위축증(acardiotrophy), 울혈성심장기능상실(congestive heart failure), 주기마비(periodic paralysis), 다발근육염(polymyositis), 횡문근융해(rhabdomyolysis), 피부근육염(dermatomyositis), 근감소증(sarcopenia), 암, 말기 신질환(ESRD), 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 또는 만성폐쇄폐병(COPD)으로 인한 악액질, 수술후 근쇠약, 외상후 근쇠약, 근육감소, 근육 불용 또는 부동, 스트레스 유발 요실금(stress induced urinary incontinence), 요도괄약근 결핍, 및 신경근 질병에서 선택되는 질환인 것인, 약학 조성물. - CLCF1 단백질 또는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 CLCF1 단백질 변이체를 포함하는 근원세포의 분화 촉진용 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 CLCF1 단백질 또는 CLCF1 단백질 변이체의 농도가 10 ng/㎖ 내지 10 ㎍/㎖인, 근원세포의 분화 촉진용 조성물. - CLCF1 단백질 또는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 CLCF1 단백질 변이체를 포함하는 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제11항에 있어서,
상기 근육 손상, 근기능 장애, 근력약화, 근육 위축 및 근육량 감소에서 선택되는 하나 이상의 증상을 갖는 근육질환이 노화, 근골격 손상, 수족 또는 안면에 대한 외상후 손상, 운동선수 손상, 노인에서의 골절후, 연조직 수의 외상, 뒤시엔느 근위축증(Duchenne muscular dystrophy, DMD), 베커 근이영양증(Becker muscular dystrophy), 후쿠야마 선천성 근이영양증(FCMD), 지대형 근이영양증(LGMD), 선천성 근이영양증, 안면견갑상완 근이영양증(FHMD), 근긴장성 근이영양증, 안구인두 근이영양증, 원위근이영양증(distal muscular dystrophy, DO), 에머리-드레이푸스 근이영양증, 선천성 근육긴장증, 근위축증(muscular atrophy), 근육긴장퇴행위축(myotonic muscular dystrophy, MDD), 다른 근육퇴행위축, 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis. ALS), 유전 근육병증(inherited myopathies) 사립체근육병증(mitochondrial myopathies), 근세관성 근육병증(myotubular myopathy, MM), 근무력증(Myasthenia gravis), 근육병증(Myopathy), 심위축증(acardiotrophy), 울혈성심장기능상실(congestive heart failure), 주기마비(periodic paralysis), 다발근육염(polymyositis), 횡문근융해(rhabdomyolysis), 피부근육염(dermatomyositis), 근감소증(sarcopenia), 암, 말기 신질환(ESRD), 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 또는 만성폐쇄폐병(COPD)으로 인한 악액질, 수술후 근쇠약, 외상후 근쇠약, 근육감소, 근육 불용 또는 부동, 스트레스 유발 요실금(stress induced urinary incontinence), 요도괄약근 결핍, 및 신경근 질병에서 선택되는 질환인 것인, 식품 조성물. - CLCF1 단백질 또는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 CLCF1 단백질 변이체를 유효성분으로 포함하는 근력 강화용 조성물.
- CLCF1 단백질 또는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 CLCF1 단백질 변이체를 유효성분으로 포함하는 근육량 증가용 조성물.
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(비특허문헌 1) Huang L-T and Wang J-H (2021) The Therapeutic Intervention of Sex Steroid Hormones for Sarcopenia. Front. Med. 8:739251 |
(비특허문헌 2) Yoon JH, Kwon KS. Endocrinol Metab (Seoul). 2021 Jun;36(3):478-490. |
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