KR20220161423A - 레지니페라톡신 투여에 의한 covid-19와 관련된 폐 염증성 질환의 치료 - Google Patents
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Abstract
유효량의 레지니페라톡신 (RTX)을 경막외, 신경절 주위 또는 신경절 내 투여하는 단계를 포함하는 폐 염증성 질환의 치료 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 성인 인간의 경우에 RTX의 용량은 약 0.1 ㎍ 내지 약 100 ㎍이다.
Description
관련 출원의 인용
본 출원은 2020년 3월 30일자로 출원된 미국 가출원 63/002,165호 및 2020년 12월 8일자로 출원된 미국 가출원 63/122,858호에 대한 우선권을 주장하며, 이 문헌들은 그 내용 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 출원 전반에 걸쳐서 다양한 간행물, 특허 및/또는 특허 출원들이 인용된다. 상기 인용된 간행물, 특허 및/또는 특허 출원들의 개시내용은, 해당 개시내용들이 속하는 현재 기술 수준을 보다 상세히 기술하기 위하여 그 개시내용의 전문을 본원에 참조로 포함시킨다.
기술 분야
본 발명은 유효량의 레지니페라톡신 (RTX)을 경막외, 신경절 주위 또는 신경절 내 투여하는 단계를 포함하는 폐 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
RTX는, 붉은 고추의 알싸함 (pungent)의 주성분인 캡사이신의 매우 강력한 유사체로서 작용한다. RTX는 유포르비아 (Eurphorbia)의 특정 종으로부터 분리된 삼환계 디테르펜이다. 호모바닐릴기는 캡사이신의 중요한 구조적 특징이고, 레지니페라톡신을 일반적인 포르볼 (phorbol) 관련 화합물과 구분짓는 가장 두드러진 특징이다. 천연 RTX는 하기의 구조를 갖는다:
RTX 및 유사 화합물, 예컨대 티냐톡신 및 기타 화합물들 (디테르펜의 20-호모바닐릴 에스테르, 예컨대 12-데옥시포르볼, 13-페닐아세테이트, 20-호모바닐레이트 및 마제레인 20-호모바닐레이트)이 미국 특허 4,939,194호, 5,021,450호 및 5,232,684호에 개시되어 있다. 다른 레시니페라톡신 유형의 포르볼 바닐로이드도 확인되었다 (Szallasi et al. (1999) Brit. J. Pharmacol. 128:428-434).
RTX는 TRPV1 작용제로 알려져 있다. 일과성 수용체 전위 양이온 채널 초계열 V 구성원 1 (바닐로이드 수용체-1 (VR1)으로도 알려짐)인 TRPV1은, 통각수용성 1차 구심성 뉴런에서 두드러지게 발현되는 다량체성 양이온 채널이다 (Caterina et al. (1997) Nature 389:816-824; Tominaga et al. (1998) Neuron 21:531-543). TRPV1의 활성화는 일반적으로 동통성 열이 가해짐으로써 신경 말단부에서 나타나며, 특정 유형의 염증 자극 동안 상향 조절된다. 화학적 작용제에 의한 말초 조직에서의 TRPV1의 활성화는 칼슘 채널의 개방 및 통증 감각의 전달을 유도하게 된다 (Szalllasi et al. (1999) Mol. Pharmacol. 56:581-587). 그러나, TRPV1을 발현하는 뉴런 (신경절)의 세포체에 대한 특정 TRPV1 작용제의 직접적 작용은, 칼슘 채널을 개방시키고, 프로그래밍된 세포 사멸 ("아폽토시스")을 초래하는 사건들의 연쇄반응을 유발한다 (Karai et al. (2004) J. of Clin. Invest. 113:1344-1352).
급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)으로 인한 호흡 부전은 신종 코로나바이러스 SARS-CoV-2 (COVID-19 질환) 감염과 관련된 사망률 (53%)의 주요 원인들 중 하나이며 (Ruan et al. (2020) Intensive Care Med Mar 3:10-3), 다른 바이러스성 질병이나 폐 손상을 비롯한 다른 질병과 장애들로 인해 발생할 수도 있다. 환자들 중 약 10%는 인공호흡기가 있는 중환자실 (ICU) 치료가 필요하며 ICU 사망률은 79%로 보고된 바 있다 (Huang et al. (2020) Lancet Vol. 394, Issue 10233, P497-506).
코로나바이러스는 조류, 포유류 및 인간에게 질병을 일으키는 바이러스 군이다. 상기 질병에는 경증 또는 치명적일 수 있는 호흡기 감염 및 장 감염이 포함된다. 코로나바이러스는 오르쏘코로나바이러스 아과, 코로나바이러스 과, 니도바이러스 (Nidovirales) 목에 있는 바이러스이다. 코로나바이러스 속에는 조류 전염성 기관지염 바이러스, 소 코로나바이러스, 개 코로나바이러스, 인간 코로나바이러스 299E, 인간 코로나바이러스 OC43, 쥐과 간염 바이러스, 랫트 코로나바이러스 및 돼지 혈구응집성 뇌척수염 바이러스가 포함된다. 토로바이러스 (Torovirus) 속에는 베른 (Berne) 바이러스와 브레다 (Breda) 바이러스가 포함된다. 코로나바이러스는 양성 센스 단일 가닥 RNA 게놈과 나선형 대칭성의 뉴클레오캡시드를 갖는 외피보유 바이러스이다. 코로나바이러스의 게놈 크기는 약 26 내지 32 킬로베이스로서, RNA 바이러스 중에서는 가장 큰 것으로 생각된다. 2019-2020년의 중국 우한 폐렴의 발병은, 세계보건기구 (WHO)가 2019-nCoV로 분류한 2019년 코로나바이러스 질병, 즉 COVID-19을 유발하는 SARS-CoV-2로도 알려진, 신종 코로나바이러스에 기인하였던 것은 흥미로운 일이다.
ARDS는 1967년에 처음 기술되었으며 (Ashbaugh et al. (1967) Lancet 2:319-323), 확산성 폐 미세혈관 손상으로 인해 증가된 투과성과 폐내 션트로 인한 저산소혈증이 특징이다. ARDS 진행의 처음 두 단계 (즉, 발병 후 12-72시간)는 개시 인자들과 염증성 매개체들이 제어될 수 있다면 해당 증후군이 역전될 수 있으므로 개입을 위한 중요한 창이다. 패혈증, 위 내용물 흡인, 다회 수혈, 중증 골절, 화상, 췌장염 또는 중증 외상을 결정하는 것에서와 같이 개시 자극원이 알려져 있는 경우라면 조기 진단도 촉진될 수 있다. ARDS 폐고혈압이 3단계로 진행되면, 저산소혈증을 보충하기 위해 심박수가 증가하고 기계적으로 인공호흡 보조 요법이 일반적으로 필요하다. 병리학적으로 세포 침윤물들은 호중구 침윤이 계속되고 단핵구, 림프구 및 섬유아세포 침윤물이 증가함에 따라 더 밀집된다.
질병의 중증도는 고령 환자에서 더 높은데, 60-65세 이상의 연령에서는 80%의 사망이 관찰되었던 반면 (CDC COVID-19 Response Team (2020) MMWR Morb Mortal Wkly Rep 69:343-346), 젊은 감염자들은 덜 감염되고 중간 정도의 경증 증상을 나타내는 것으로 보인다 (Wu et al. (2020) JAMA Published online February 24, 2020). 일단 하기도가 감염되면, 호흡 곤란이 매우 빠르게 진행되어, 일시적인 인공호흡기를 보조하는 처방을 활용하여도 초기 증상이 있은 후 빠르게는 14일째에 사망에 이르는 것으로 보고된 바 있다. COVID-19에 감염된 감염 취약 모집단의 중증도와 사망률은, 염증 유발성 물질의 과다생산이 단기간에 폐 미세환경으로 방출되는 사이토카인 폭풍과 관련이 있는 것으로 제의된 바 있다 (Mehta et al. (2020) Lancet Vol. 395, Issue 10229, P1033-1034).
말기 바이러스 감염과 관련이 있는 이러한 고통을 비롯한 급성 호흡 곤란과 관련된 높은 사망률을 완화시키기 위해 새로운 생명 구조 전략이 절실하게 요구되는 실정이다.
본 발명은 유효량의 레지니페라톡신 (RTX)을 경막외, 신경절 주위 또는 신경절 내 투여하는 단계를 포함하는 폐 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 성인 인간의 경우에 RTX의 용량은 약 0.1 ㎍ 내지 약 100 ㎍이다.
실시형태 1은 폐 염증성 질환의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 레지니페라톡신 (RTX)을 경막외, 신경절 주위 또는 신경절 내 투여하는 단계를 포함하는, 폐 염증성 질환의 치료 방법이다.
실시형태 2는 폐 염증성 질환의 치료가 필요한 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 레시니페라톡신 (RTX)을 포함하는 조성물이다.
실시형태 3은, 실시형태 2에 있어서, 상기 방법이 해당 조성물을 대상체에게 경막외, 신경절 주위 또는 신경절 내 투여하는 단계를 포함하는 것인, 조성물이다.
실시형태 4는, 실시형태 1 내지 3 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 유효량의 RTX가 IL-6, IL-1 β 및/또는 IFNγ를 포함하는 하나 이상의 사이토카인을 감소시키는 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 5는, 실시형태 1 내지 4 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 유효량의 RTX가 폐기능을 개선하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 6은, 실시형태 1 내지 5 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 유효량의 RTX가 폐부종을 감소시키는 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 7은, 실시형태 1 내지 6 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 대상체가 성인 인간인 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 8은, 실시형태 1 내지 7 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 RTX가 약 0.1 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 용량으로 투여되는 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 9는, 실시형태 8에 있어서, 상기 용량이 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 5 ㎍, 약 5 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 20 ㎍, 약 20 ㎍ 내지 약 50 ㎍, 또는 약 50 ㎍ 내지 약 100 ㎍인 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 10은, 실시형태 1 내지 9 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 방법이 경막외 투여를 포함하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 11은, 실시형태 1 내지 9 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 방법이 신경절 주위 신경 차단술을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 12는, 실시형태 1 내지 9 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 방법이 신경절 내 투여를 포함하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 13은, 실시형태 1 내지 12 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 RTX가 해당 RTX 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제형으로 투여되는 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 14는, 실시형태 13에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 물을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 15는, 실시형태 13에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 식염수를 포함하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 16은, 실시형태 13 내지 15 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 RTX가 상기 약제학적 제형 중에 1 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖ 범위의 농도로 존재하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 17은, 실시형태 16에 있어서, 상기 RTX가 상기 약제학적 제형 중에 1 ㎍/㎖ 내지 5 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖ 내지 10 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖ 내지 20 ㎍/㎖, 20 ㎍/㎖ 내지 50 ㎍/㎖, 또는 50 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖ 범위의 농도로 존재하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 18은, 실시형태 1 내지 17 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 폐 염증성 질환이 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 염증성 폐질환, 폐섬유증, 폐혈관염, 폐 유육종증; 폐이식, 급성 또는 폐 거부반응 및/또는 기능장애와 관련된 염증 및/또는 감염; 기관지염, 부비동염, 천식, 낭포성 섬유증, 세균 감염, 진균 감염, 기생충 감염, 바이러스 감염, 폐색성 세기관지염 증후군 (BOS), 원발성 섬모운동 이상증 (PCD), 폐포 단백증, 특발성 폐섬유증 (IPF), 호산구성 폐렴, 호산구성 기관지염, 기계적 인공호흡과 관련된 염증 및/또는 감염, 인공호흡기 관련 폐렴, 석면 관련 기도 장애 또는 질병, 먼지 관련 기도 장애 또는 질병, 규폐증, 및 방사선 또는 화학 제제 관련 기도 질병 또는 장애, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 19는, 실시형태 1 내지 18 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 폐 염증성 질환이 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS)인 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 20은, 실시형태 1 내지 19 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 폐 염증성 질환이 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)인 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 21은, 실시형태 1 내지 20 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 폐 염증성 질환이 폐동맥 고혈압 (PAH)인 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 22는, 실시형태 1 내지 21 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기폐 염증성 질환이 기계적 인공호흡과 관련된 염증 및/또는 감염 및/또는 인공호흡기 관련 폐렴인 것인, 방법 또는 조성물이다.
실시형태 23은, 실시형태 1 내지 22 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 폐 염증성 질환이 COVID-19와 관련이 있는 것인, 방법 또는 조성물이다.
도 1A-B는 연구 설계 (도 1A) 및 시간표가 있는 치료 계획 (도 1B)의 개략도를 도시한 것이다. 도 1A에서, 화살표는 블레오마이신 (Bleo)(2.5 mg/kg, ~0.15 mL)이 폐로 기관내 투여되었음을 나타낸 것이다. 사각형은 사이토카인 측정을 위해 폐 조직을 수집한 위치를 나타낸 것이다. 도 1B에 도시된 바와 같이 - 0일째에, Bleo 또는 식염수를 기관 내 투여하였고; 3일째에, 레지니페라톡신 (RTX) 또는 비히클 (Veh)을 경막외강 또는 성상 신경절에 투여하였으며; 7일째에, 쥐를 희생시켰다.
도 2A-B는 성상 분리와 Veh 또는 RTX의 투여에 대한 절차를 나타낸 것이다. 도 2A는 해당 절차의 단계 1을 도시한 것으로 - 성상 신경절을 노출시켰다. 화살표는 성상 신경절이 내흉 동맥과 늑경 동맥의 기원에 대해 안쪽에 위치하고 있음을 나타낸 것이다. 도 2B는 해당 절차의 단계 2를 도시한 것으로 - RTX (5 ㎕, 50 mg/㎖)를 좌측 및 우측 성상 신경절에 주입하였다. 화살표는 성상 신경절 내부의 5 ㎕ 주사기의 바늘끝을 나타낸 것이다.
도 3A-C는 Bleo 투여 후 7일째의 시점에 경막외 RTX 치료 후에 혈장 혈관외 유출이 감소되었음을 나타낸 것이다. 도 3A-B는 Bleo 군 (도 3A) 및 Bleo + RTX 군 (도 3B)의 폐 이미지를 예시한 것이다. 도 3C는 대조군, Bleo 및 Bleo + RTX 군들의 에반스 블루 (Evans blue) 농도를 나타낸 것이다. **P<0.01 vs. 대조군. ## P<0.01 vs. Bleo.
도 4A-C는 3일째에 Veh 또는 경막외 RTX 투여 후에 7일째의 폐조직 사이토카인 수준을 나타낸 것이다. 도 도 4A는 인터루킨 6 (IL-6)을 나타낸 것이다. 도 도 4B는 인터루킨 1β (IL-1β)를 나타낸 것이다. 도 도 4C는 인터페론 γ (IFNγ)를 나타낸 것이다. *P<0.05 및 **P<0.01 vs. 대조군. # P<0.05 및 ## P<0.01 vs. Bleo.
도 5A-C는 3일째에 Veh 또는 경막외 RTX 투여 후에 7일째의 혈장 사이토카인 수준을 나타낸 것이다.
도 6A-D는 Bleo 투여 후 7일째의 시점에 성상 RTX 주사 후에 에반스 블루 혈관외 유출이 감소되었음을 나타낸 것이다. 도 6A-C는 허위군 (도 6A), Bleo + Veh 군 (도 6B) 및 Bleo + RTX 군 (도 6C) 폐 이미지를 예시한 것이다. 화살표는 에반스 블루 혈관외 유출 부위를 가리킨다. 도 6D는 각 군의 평균 에반스 블루 농도를 나타낸 것이다. **P<0.01 vs. 허위군. # P<0.05 vs. Bleo + Veh. $ P<0.05 vs. 허위군.
도 7A-H는 손상 후 3일째에 성상내 투여 후에 허위군, Bleo + Veh 및 Bleo + RTX 랫트에서 7일째에 동맥혈 가스를 나타낸 것이다. 도 7A는 pH를 나타낸 것이다. 도 6B는 이산화탄소의 분압 (PCO2)을 나타낸 것이다. 도 7C는 산소의 분압 (PO2)을 나타낸 것이다. 도 7D는 염기 과잉 (BE)을 나타낸 것이다. 도 7E는 중탄산염 (HCO3)을 나타낸 것이다. 도 7F는 총 CO2 (TCO2)를 나타낸 것이다. 도 7G는 산소 포화도 (sO2)를 나타낸 것이다. 도 7H는 락테이트 (Lac)를 나타낸 것이다. *P<0.05 vs. 허위군. †, P<0.05 vs. Bleo + Veh.
도 8A-B는 3일째에 Veh 또는 성상 RTX 투여 후에 7일째의 폐조직 사이토카인 수준을 나타낸 것이다. 도 8A는 IL-6을 나타낸 것이다. 도 8B는 IL-1β를 나타낸 것이다.
도 9A-H는 그룹들 간의 체중 (BW) 및 각 장기의 중량을 나타낸 것이다. 도 9A는 체중을 나타낸 것이다. 도 9B는 심장을 나타낸 것이다. 도 9C는 폐를 나타낸 것이다. 도 9D는 비장을 나타낸 것이다. 도 9E는 간을 나타낸 것이다. 도 9F는 신장을 나타낸 것이다. 도 9G는 심장/BW를 나타낸 것이다. 도 9H는 폐/BW를 나타낸 것이다. 허위군 랫트와 비교하였을 때, 폐 습윤 중량 (WLW)과 BW에 대한 WLW의 비율은 Bleo + Veh 랫트에서 상당히 높았는데, 이는 RTX의 성상 내 주입에 의해 크게 감소되었다. 이러한 데이터들은 RTX의 성상 내 주사가 Bleo 이후에 폐 부종을 감소시킴을 시사하는 것이다.
도 2A-B는 성상 분리와 Veh 또는 RTX의 투여에 대한 절차를 나타낸 것이다. 도 2A는 해당 절차의 단계 1을 도시한 것으로 - 성상 신경절을 노출시켰다. 화살표는 성상 신경절이 내흉 동맥과 늑경 동맥의 기원에 대해 안쪽에 위치하고 있음을 나타낸 것이다. 도 2B는 해당 절차의 단계 2를 도시한 것으로 - RTX (5 ㎕, 50 mg/㎖)를 좌측 및 우측 성상 신경절에 주입하였다. 화살표는 성상 신경절 내부의 5 ㎕ 주사기의 바늘끝을 나타낸 것이다.
도 3A-C는 Bleo 투여 후 7일째의 시점에 경막외 RTX 치료 후에 혈장 혈관외 유출이 감소되었음을 나타낸 것이다. 도 3A-B는 Bleo 군 (도 3A) 및 Bleo + RTX 군 (도 3B)의 폐 이미지를 예시한 것이다. 도 3C는 대조군, Bleo 및 Bleo + RTX 군들의 에반스 블루 (Evans blue) 농도를 나타낸 것이다. **P<0.01 vs. 대조군. ## P<0.01 vs. Bleo.
도 4A-C는 3일째에 Veh 또는 경막외 RTX 투여 후에 7일째의 폐조직 사이토카인 수준을 나타낸 것이다. 도 도 4A는 인터루킨 6 (IL-6)을 나타낸 것이다. 도 도 4B는 인터루킨 1β (IL-1β)를 나타낸 것이다. 도 도 4C는 인터페론 γ (IFNγ)를 나타낸 것이다. *P<0.05 및 **P<0.01 vs. 대조군. # P<0.05 및 ## P<0.01 vs. Bleo.
도 5A-C는 3일째에 Veh 또는 경막외 RTX 투여 후에 7일째의 혈장 사이토카인 수준을 나타낸 것이다.
도 6A-D는 Bleo 투여 후 7일째의 시점에 성상 RTX 주사 후에 에반스 블루 혈관외 유출이 감소되었음을 나타낸 것이다. 도 6A-C는 허위군 (도 6A), Bleo + Veh 군 (도 6B) 및 Bleo + RTX 군 (도 6C) 폐 이미지를 예시한 것이다. 화살표는 에반스 블루 혈관외 유출 부위를 가리킨다. 도 6D는 각 군의 평균 에반스 블루 농도를 나타낸 것이다. **P<0.01 vs. 허위군. # P<0.05 vs. Bleo + Veh. $ P<0.05 vs. 허위군.
도 7A-H는 손상 후 3일째에 성상내 투여 후에 허위군, Bleo + Veh 및 Bleo + RTX 랫트에서 7일째에 동맥혈 가스를 나타낸 것이다. 도 7A는 pH를 나타낸 것이다. 도 6B는 이산화탄소의 분압 (PCO2)을 나타낸 것이다. 도 7C는 산소의 분압 (PO2)을 나타낸 것이다. 도 7D는 염기 과잉 (BE)을 나타낸 것이다. 도 7E는 중탄산염 (HCO3)을 나타낸 것이다. 도 7F는 총 CO2 (TCO2)를 나타낸 것이다. 도 7G는 산소 포화도 (sO2)를 나타낸 것이다. 도 7H는 락테이트 (Lac)를 나타낸 것이다. *P<0.05 vs. 허위군. †, P<0.05 vs. Bleo + Veh.
도 8A-B는 3일째에 Veh 또는 성상 RTX 투여 후에 7일째의 폐조직 사이토카인 수준을 나타낸 것이다. 도 8A는 IL-6을 나타낸 것이다. 도 8B는 IL-1β를 나타낸 것이다.
도 9A-H는 그룹들 간의 체중 (BW) 및 각 장기의 중량을 나타낸 것이다. 도 9A는 체중을 나타낸 것이다. 도 9B는 심장을 나타낸 것이다. 도 9C는 폐를 나타낸 것이다. 도 9D는 비장을 나타낸 것이다. 도 9E는 간을 나타낸 것이다. 도 9F는 신장을 나타낸 것이다. 도 9G는 심장/BW를 나타낸 것이다. 도 9H는 폐/BW를 나타낸 것이다. 허위군 랫트와 비교하였을 때, 폐 습윤 중량 (WLW)과 BW에 대한 WLW의 비율은 Bleo + Veh 랫트에서 상당히 높았는데, 이는 RTX의 성상 내 주입에 의해 크게 감소되었다. 이러한 데이터들은 RTX의 성상 내 주사가 Bleo 이후에 폐 부종을 감소시킴을 시사하는 것이다.
이제 본 발명의 특정 실시형태들에 대해 상세히 언급할 것이며, 그 예들을 첨부된 도면에 예시하였다. 본 발명을 예시된 실시형태들과 관련하여 설명할 것이지만, 본 발명을 이러한 실시형태들로 한정하려는 것은 아니다. 오히려 그와는 반대로, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 균등물을 망라하고자 한다.
본 교시내용을 상세히 설명하기 전에, 본 개시내용은 특정 조성물 또는 공정 단계들로 한정되지 않으며, 이러한 것들은 변형될 수 있다는 점을 이해해야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수에 대한 언급도 포함하는 것에 유의할 필요가 있다. 따라서, 예를 들어 "접합체"라고 하면, 복수의 접합체를 포함하고, "세포"라고 하면, 복수의 세포를 포함하는 것 등이다. 본원에서 대안 (예컨대, "또는")의 사용은 대안들 중의 하나 또는 양자 모두 또는 이들의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해한다.
본원에 사용된 "및/또는"이라는 용어는 각각의 명시된 특징 또는 구성요소들을 서로 동반시키거나 동반시키지 않으면서 구체적으로 개시하는 것을 의미하는 것으로 간주한다. 예를 들어, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 문구에 사용된 "및/또는"이라는 용어는 "A와 B", "A 또는 B", "A" (단독), 및 "B" (단독)를 포함시키고자 하는 것이다. 이와 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용되는 "및/또는"이라는 용어는 하기의 각 양태들을 포함시키고자 하는 것이다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A와 C; A와 B; B와 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
본원에 사용된 "포함하는", "비롯한", "갖는" 및 "함유하는"이라는 용어들과 이들의 문법적 변형태는 비제한적인 것으로서, 어떤 목록 중에서 하나의 항목 또는 여러가지 항목들은 열거된 항목들에서 대체 또는 추가될 수 있는 다른 항목들을 제외시키지 않고자 한다. "포함하는"이라는 말로 양태들이 설명되는 곳에는, 이와는 다르게 "...로 이루어지는" 및/또는 "본질적으로 ...로 이루어지는"의 견지에서 설명된 유사한 양태들도 제공되는 것으로 이해한다.
본원에 사용된 "약"이라는 용어는 당업계의 숙련자에 의해 결정된 특정 수치 또는 조성에 대하여 허용가능한 오차 범위 내에 있는 수치 또는 조성을 가리키는데, 이는 상기 수치 또는 조성의 측정 또는 결정 방법, 즉 해당 측정 시스템의 한계에 따라 부분적으로 달라질 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "대략"은 당업계의 관행에 따라 1 또는 그 이상의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 다르게는, "약" 또는 "대략"은 해당 측정 시스템의 한계에 따라 최대 10% (즉, ±10%) 이상의 범위를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 5 mg은 4.5 mg과 5.5 mg 사이의 임의의 수를 포함할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 공정과 관련하여, 이러한 용어들은 어떤 수치의 최대 10배까지 또는 최대 5배까지도 의미할 수 있다. 특정 수치나 조성이 본 발명에 제시되는 경우, 달리 언급하지 않는 한, "약" 또는 "대략"의 의미는 특정한 수치나 조성에 대해 허용가능한 오차 범위 내에 있는 것으로 가정하여야 한다. 일부 실시형태에서, "약"은 명시한 값의 10%, 5%, 2%, 1% 또는 0.5% 이내의 변동을 포함한다.
숫자 범위에는 해당 범위를 정의하는 숫자들도 거기에 포함된다. 측정된 값 및 측정가능한 값은 유효 숫자 및 측정과 관련된 오차를 고려한 근사값으로 이해한다. 또한, 모든 범위들은 "끝점을 포함하지 않는다"와 같은 명시적인 제외가 없는 경우라고 한다면, 해당 끝점을 포함하는 것으로 해석되어야 하므로; 예를 들어, "1 내지 10의 범위"에는 값 1과 10, 및 1보다 크고 10보다 작은 모든 정수와 (적절한 경우라면) 정수가 아닌 값들도 포함된다.
"포함하다", "포함하는", "함유하다", "함유하는", "망라하다", "망라하는", "비롯한" 등 (comprise, contain, include 및 이의 변형태)의 사용에서 한정하려는 의도는 없다. 전술한 일반적인 설명과 상세한 설명은 모두 실례를 들어 설명하기 위한 것일 뿐이지, 교시내용을 한정하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 명세서에서 특별히 언급하지 않는 한, 다양한 구성요소들을 "포함하는"이라고 언급하는 본 명세서의 실시형태들은 언급된 구성요소들로 "이루어지는" 또는 "필수적으로 이들로 이루어지는"이라는 실시형태들도 고려하며; 다양한 구성요소들로 "이루어지는"이라고 언급하는 본 명세서의 실시형태들은 언급된 구성요소들을 "포함하는" 또는 "필수적으로 이들로 이루어지는"이라는 실시형태들도 고려하고; 및 다양한 구성요소들로 "필수적으로 이루어지는"이라고 언급하는 본 명세서의 실시형태들은 언급된 구성요소들로 "이루어지는" 또는 "이들을 포함하는" 이라는 실시형태들도 고려한다 (이러한 상호교환성은 청구범위에서 이러한 용어들의 사용에는 적용되지 않음).
본원에서 사용된 섹션 제목들은 편제상 목적을 위한 것일 뿐, 어떠한 식으로도 본 발명의 특허대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 참고로 포함된 임의의 문헌이 본 명세서에서 정의된 용어와 모순되는 경우에는 본 명세서가 우선한다. 본 교시내용을 다양한 실시형태들과 함께 설명하지만, 본 교시내용을 이러한 실시형태들로 한정하려는 것은 아니다. 오히려 그와는 반대로, 본 교시내용은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 다양한 대안, 변형 및 균등물을 망라한다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이, "폐 염증성 질환"은 염증 과정과 관련된 급성 및 만성 병리학적 상태를 지칭하기 위해 총괄적으로 사용된다. 폐 염증성 질환의 비제한적 예로는, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐렴, 간질성 폐렴, 기관지염, 폐 감염, 무기폐, 염증성 폐 손상과 관련된 질환, 예컨대 화학요법제 (예컨대, 블레오마이신)로 유도된 폐 손상, 췌장염으로 유도된 폐 손상, 고산소혈증으로 유도된 폐 손상, 아미오다론으로 유발된 폐렴, 방사선 폐렴, 염소 가스 또는 연기 흡입으로 인한 손상, 폐색성 세기관지염/폐색성 폐렴 (BOOP), 바이러스 및 마이코플라즈마성 폐렴 (예컨대, 레지오넬라 및 CMV 폐), 진폐증, 폐혈관염, 폐 유육종증, 기도 세균 감염, 기도 진균 감염, 기도 기생충 감염, 기도 바이러스 감염, 기계적 호흡 관련 염증 및/또는 감염, 인공호흡기 관련 폐렴을 포함한다. 폐의 만성 병리학적 질환의 비제한적 예로는, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐동맥 고혈압 (PAH), 낭포성 섬유증, 규폐증, 석면증, 천식, 죽상동맥경화증, 만성 기관지염, 만성 세균 또는 바이러스 감염으로 인한 만성 염증, 관상 동맥 질환, 특발성 폐섬유증 (IPF), 가족성 폐섬유증 (FPF), 박리성 간질성 폐렴 (DIP), 과민성 폐렴, 간질성 폐렴, 콜라겐 혈관 질환, 유육종증, 탄광부 진폐증, 기관지폐 이형성증, 염증성 가성종양을 포함한다.
본원에 사용된 "경막외 투여"는 척추관의 최외부인 경막외강 ("경막외 공간" 또는 "경막주위 공간"으로도 알려짐)으로 약물 또는 약제학적 제형을 전달함을 의미한다. 이는 (지주막, 지주막하 공간, 뇌척수액 및 척수를 둘러싸고 있는) 경막 외부에 있는 (주변 척추에 의해 형성된) 관 내부의 공간이다. 예를 들어, 경막외 전달은 신경으로의 직접 주사없이 경막외강으로의 전달을 포함하거나, 또는 신경 조직으로의 경막외 전달을 포함할 수도 있다.
본원에 사용된 "신경절 주위 투여"는 신경절을 둘러싼 공간으로 약물 또는 약제학적 제형을 전달함을 지칭한다.
"신경절내 투여"는 신경절에 대한 투여를 의미한다. 신경절내 투여는 신경절 내로 직접 주사함으로써 달성될 수 있으며, 선택적인 신경근 주사를 포함하기도 하는데, 이 경우 해당 화합물은 신경 주위의 결합 조직 슬리브를 통과하여 척추 바로 외부의 신경근의 신경절로 들어가게 된다.
"유효량", "치료적 유효량" 또는 "유효 용량"이라는 용어들, 또는 관련 용어들은 서로 교환하여 사용될 수 있는 것으로서, 대상체에게 투여될 때 폐 염증성 질환의 측정가능한 개선 또는 예방에 영향을 주기에 충분한 치료제의 양을 가리킨다. 예를 들어, 유효 용량을 투여하면, 동맥혈 중에서 측정한 CO2 분압 (pCO2), O2 분압 (pO2) 및 산소 포화도 (sO2)로 나타내는 폐기능을 향상시킬 수 있다. 또 다른 예로서, 유효 용량은 폐 부종을 감소시킬 수 있다. 단독으로 또는 항바이러스제와 조합하여 사용되는 경우에 있어서 본원에 제공된 치료제의 치료적 유효량은, 해당 치료제의 상대적인 활성에 따라서, 그리고 치료할 대상체 및 질병의 상태, 대상체의 체중, 연령 및 성별, 대상체의 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등 (당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있음)에 따라서 달라질 것이다. 한 실시형태에서, 치료적 유효량은 치료할 대상체 및 치료할 질환의 구체적인 양상들에 따라 달라질 것이며, 이는 당업자가 공지된 기법들을 이용하여 확인할 수 있다. 또한, 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 연령 뿐만 아니라, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 질병의 중증도에 따라 조정이 필요할 수도 있다.
본원에 사용된 "대상체" 및 "환자"라는 용어들은 인간 및 인간이 아닌 포유동물, 예컨대 척추동물, 포유동물 및 비포유동물을 지칭한다. 한 실시형태에서, 상기 대상체는 인간, 인간이 아닌 영장류, 원숭이, 유인원, 쥐과류 (예컨대, 마우스 및 랫트), 소, 돼지, 말과, 개과, 고양이과, 염소, 이리, 두꺼비 또는 물고기일 수 있다.
"투여하는", "투여되는"이라는 용어와 이의 문법적 변형태들은, 당업자에게 공지된 임의의 다양한 방법들과 전달 시스템을 사용하여 치료제를 대상체에게 물리적으로 주입하는 것을 가리킨다. 본원에 개시된 제제의 예시적인 투여 경로로는, 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추 또는 기타 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입을 포함한다. 본원에 사용된 "비경구 투여"라는 말은, 일반적으로 장내 및 국소 투여를 제외한, 주사에 의한 투여 방식을 의미하고, 이에 제한되지는 않지만, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 피부내, 복강내, 기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 한 실시형태에서, 제제는 비경구 경로가 아닌 경로를 통해, 예컨대 경구로 투여된다. 비경구 경로가 아닌 경로의 다른 예로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질내, 직장, 설하 또는 국소 투여가 포함된다. 또한, 투여는 예를 들어 1회, 복수회 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
"치료"는 광범위하게 이해되어야 하며, 예를 들어, 폐 염증성 질환과 관련된 증상의 악화를 지연, 둔화 또는 중단시키거나, 또는 그러한 증상을 적어도 부분적으로 치유하는 것을 포함하는, 임의의 유용한 효과를 망라한다. 또한, 치료는 아래에서 상세히 논의되는 바와 같이, 임의의 형태의 개선된 환자 기능을 가져오는 것들도 망라한다. 일부 실시형태에서, 치료는 해당 치료를 받지 않았을 경우에 예측되는 생존율에 비해서 연장된 생존율도 의미한다. 치료가 필요한 대상체들에는 이미 해당 질병이나 장애가 있는 대상체들 뿐만 아니라, 해당 질병이나 장애가 있을 경향이 있거나 해당 질병이나 장애를 예방해야 할 대상체들이 포함된다.
치료적 목적을 위한 "약제학적으로 허용가능한 비히클"은 대상체에게 투여될 수 있는 물리적 실시형태이다. 약제학적으로 허용가능한 비히클에는 알약, 캡슐, 당의정, 정제, 구강액, 주사액, 스프레이, 에어로졸, 트로키, 식이 보충제, 크림, 로션, 오일, 용액, 페이스트, 분말, 증기를 포함할 수 있거나, 또는 액체일 수도 있으나, 이들에 국한되지는 않는다. 약제학적으로 허용가능한 비히클의 예는 인산염 완충 식염수 (PBS)와 같은 완충 등장액이다.
COVID-19의 임상적 징후들은 바이러스성 폐렴에서 관찰된 것들과 일치하는 것으로 관찰된 바 있다. 이러한 폐 변화들은 과염증 상태로 이어지는 전신 및 국소 면역 반응 모두의 원인일 수 있다. 환자의 사망률은 SARS-CoV-2 감염에서 볼 수 있는 것과 유사한 바이러스로 유발된 사이토카인 폭풍과 관련이 있는 것으로 보고 있다. 사이토카인 폭풍은, 혈장에서 높은 수준의 염증성 마커 (c-반응성 단백질, 혈청 페리틴) 및 사이토카인 수준 (IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, GSCF, IP10, MCP1, MIP1A, IL-1β, IFNγ 및 TNFα)으로 측정한 폐의 중증 면역 반응의 결과이다. ICU 환자들은 비-ICU 환자들에 비해서 IL-2, IL-7, IL-10, GSCF, IP10, MCP1, MIP1A 및 TNFα의 혈장 수준이 더 높은데, 이는 높은 순환 사이토카인 수준의 존재가 해당 질병의 중증도와 관련이 있음을 의미한다. 따라서, 이러한 염증 과정의 다중적 측면을 적절하게 제어하기 위해 더 높은 수준으로 염증 캐스케이드를 방해 (즉, 염증유발성 원심성 경로를 제거)하는 것이 필요하다.
이환율, 질병의 중증도, 및 사망률과 관련된 근본적인 생리학적 사건들은, TRPV1을 발현하는 신경 시스템 (구심성/원심성 뉴런)의 관여로 설명될 수 있다. TRPV1 양성 경로들은 전체 폐 시스템에 걸쳐 통증 전달, 염증 및 면역조절을 담당한다.
폐 시스템의 구심성 신경감응은 미주신경과 그의 분지들에 의해 주로 수행된다. TRPV1을 발현하는 C-섬유는 미주신경에 있는 작은 직경의 무수초 섬유로서, 기도와 폐의 여러가지 공정을 담당하고 있다. 구심성 섬유가 신경분포된 폐 구조도 T1과 T6 사이의 흉부 분절의 배근 신경절에 위치하고 있는 세포체를 가진 교감신경계 섬유에 의해 운반된다. 이러한 흉부 분절의 활성화는 중증 폐렴과 관련이 있다.
RTX는 TRPV1 수용체의 매우 강력한 작용제로서, 이는 신경 차단제로서 국소적으로 적용하는 경우에 척수의 배근신경절 (DRG), 배각(DH) 또는 말초 신경 말단에서 TRPV1을 발현하는 뉴런의 신경조직붕괴를 유도함으로써 작용한다. TRPV1 수용체에 대한 RTX의 강력한 결합은 채널 게이트들을 개방시켜 세포내 Ca2+가 느리고 지속적으로 증가하도록 유도하는데, 이는 결과적으로 세포내 미토콘드리아 대사를 방해하여 수분 이내에 신경 세포 또는 신경 섬유가 결실하는 결과를 초래하게 된다. 본 발명자들은, 급성 폐 염증성 질환이 있는 환자들에 있어서 TRPV1 양성 폐 경로의 제거제로서 초강력 TRPV1 작용제인 RTX의 치료적 용도를 발견하였다. 폐에서 TRPV1을 발현하는 뉴런을 표적으로 하는 이러한 치료적 접근법은, 염증 및 면역 신호 활성을 조절하여, 사망률을 낮추고 전반적인 결과를 개선시킨다.
사용을 위한 조성물 및 관련 방법 예시
본원에서는 RTX가 신경 차단을 통해 경막외로, 신경절 주위로 또는 신경절 내로 전달되는 폐 염증성 질환의 치료 방법 및 치료용 조성물이 제공된다. 다양한 실시형태에서, RTX와 같은 절제제의 투여 경로는 "화학적" 표적화된 폐 신경절제를 위한 흉부 경막외 주사, 신경절 주위 신경 차단 또는 신경절 내 주사를 포함한다. 한 실시형태에서, RTX는 목을 통해 국소 절제제를 사용하여 미주신경에 접근해 경동맥 팽대로부터 낮게 멀어지게 하여 투여한다. 그런 다음, 초음파 유도를 사용하여 신경 위치를 확인할 수 있다. 일부 실시형태에서, RTX는 성상 신경절에 대하여 신경절 주위로 전달된다. 일부 실시형태에서, RTX는 성상 신경절에 대하여 신경절 내로 전달된다.
일부 실시형태에서, 진행성 COVID-19 질환이 있는 대상체에서 RTX의 경막외 또는 신경절 주위 주사는, 생존율을 증가시키기 위해 흉부 DRG 수준으로 구심성 신경들을 절제함으로써 일시적인 인공호흡 요법을 지원한다.
일부 실시형태에서, 유효량의 RTX는 IL-6, IL-1β 및/또는 IFNγ를 포함하는 하나 이상의 사이토카인을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 유효량의 RTX는 개선된 폐기능, 예컨대 더 높은 pO2 또는 sO2 또는 더 낮은 pCO2를 유도한다. 일부 실시형태에서, 유효량의 RTX는 폐부종을 감소시킨다. 이러한 감소 또는 개선은 RTX 투여 전 대상체의 상태에 대하여 일어날 수 있다.
본원에 기재된 방법은, RTX가 효과적인 임의의 대상체, 예컨대 RTX가 TRPV1 또는 이의 동족체에 결합하여 이를 활성화할 수 있고, PD의 치료가 필요한 임의의 대상체에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, RTX는 0.1-100 ㎍의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX의 용량은 0.1-0.5 ㎍, 0.5-1 ㎍, 1-2 ㎍, 2-5 ㎍, 5-10 ㎍, 10-20 ㎍, 20-30 ㎍, 30-40 ㎍, 40-50 ㎍, 50-60 ㎍, 60-70 ㎍, 70-80 ㎍, 80-90 ㎍ 또는 90-100 ㎍ 범위이다. 일부 실시형태에서, 2-, 3- 또는 4-점의 신경절 주위 신경 차단 기술이 사용되며, 상기 나열된 임의 범위의 총 용량, 예컨대 0.5-1 ㎍, 1-2 ㎍, 2-5 ㎍, 5-10 ㎍, 10-15 ㎍, 15-20 ㎍ 또는 20-25 ㎍의 총 용량으로 사용된다.
신경섬유에 대한 투여 부위의 근접성에 따라서 용량을 조절할 수 있다. 예를 들어, 투여 부위가 신경에 매우 가까운지 확인하기 위해 초음파 또는 신경 자극기가 사용되는 경우라면, 더 낮은 용량 및/또는 부피가 사용될 수 있다. 다르게는, 원하는 신경들과의 접촉을 담보하기 위해 대용량을 사용하여 신경 차단을 수행할 수도 있다. 특히, RTX는 TRPV1 수용체에 특이적이기 때문에, RTX에 민감한 TRPV1 수용체가 충분하지 않은 운동 뉴런과 같은 표적이 아닌 신경들에는 영향을 미치지 않는다.
RTX 제형에 대한 여러가지 예들을 문헌에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Ueda et al. (2008) J. of Cardiovasc. Pharmacol. 51:513-520] 및 US 2015/0190509 A1호를 참조한다. 비경구 투여 (예컨대, 주사)를 위한 임의의 적절한 RTX 제형들이 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 논의한 용량일 수 있는 RTX가 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 당 또는 당 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 만니톨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 덱스트로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 약제학적으로 허용가능한 완충액을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 인산염 완충액을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 NaCl을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는, 예컨대 주로 수성 조성물에 RTX를 희석하기 전에 용해시키는데 있어서 보조제로 사용되는 소량 또는 잔량의 성분으로서 에탄올 또는 DMSO와 같은 유기 용매를 포함한다.
해당 제형에서 RTX의 농도는 의도한 용량의 전달에 적절한 임의의 값일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제형 중 RTX의 농도는 0.1 내지 300 ㎍/㎖의 범위이다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제형 중 RTX의 농도는 0.1-1 ㎍/㎖, 1-5 ㎍/㎖, 5-10 ㎍/㎖, 10-20 ㎍/㎖, 10-30 ㎍/㎖, 20-30 ㎍/㎖, 20-50 ㎍/㎖, 50-100 ㎍/㎖, 100-150 ㎍/㎖, 150-200 ㎍/㎖, 200-250 ㎍/㎖ 또는 250-300 ㎍/㎖ 범위이다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제형 중 RTX의 농도는 5-50 ㎍/㎖ 또는 8-25 ㎍/㎖의 범위이다.
농축 원액으로부터 시작하여, 대상체에게 전달하기 위한 RTX 제형은 식염수와 같은 적절한 희석제 중에 희석하여 제조할 수 있다.
상기 제형은 관절내 투여에 적절한 임의의 pH를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, RTX 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제형은 6 내지 7.6 범위의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, RTX 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제형은 6 내지 6.4, 6.3 내지 6.7, 6.4 내지 6.8, 6.8 내지 7.2, 7 내지 7.4, 또는 7.2 내지 7.6 범위의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, RTX 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제형은 6.5 또는 7.2의 pH를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 제형은 폴리소르베이트 80 및 덱스트로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리소르베이트 80의 농도는 0.03-7% w/v이다. 일부 실시형태에서, 폴리소르베이트 80의 농도는 2-4% w/v이고/이거나, 덱스트로스의 농도는 4-6% w/v이다. 일부 실시형태에서, 폴리소르베이트 80의 농도는 3% w/v이고/이거나, 덱스트로스의 농도는 5% w/v이다. 제형은 인산염 완충액 (예컨대, 인산나트륨 완충액)와 같은 완충액을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 인산염 완충액의 농도는 10-50 mM이다. 일부 실시형태에서, 인산염 완충액의 농도는 10-30 mM이다. 일부 실시형태에서, 인산염 완충액의 농도는 10 mM이다. 일부 실시형태에서, 인산염 완충액의 농도는 30 mM이다. 상기 제형의 pH는 7-7.5 범위, 예컨대 약 7.2일 수 있다. 일부 실시형태에서, 임의의 상술한 제형들 중에서, RTX의 농도는 10-30 mcg/㎖, 예컨대 10 mcg/㎖ 또는 25 mcg/㎖일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은, 예를 들어 표 1에서 인산염 완충액에 대해 나타낸 농도와 pH의 인산염 완충액을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은, 예를 들어 표 1에서 NaCl에 대해 나타낸 농도의 NaCl을 추가로 포함한다. 상기 성분들이 모두 존재할 때, 인산염 완충액과 NaCl은 개별 제형에 대해 나타낸 농도와 인산염 완충액 pH의 조합으로 존재할 수 있다 (반드시 그러한 것은 아님).
RTX의 예시적인 제형들을 하기 표에 나타내었다.
일부 실시형태에서, 표 1의 제형은 덱스트로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 덱스트로스의 농도는 0.05-5% w/v이다. 일부 실시형태에서, 덱스트로스의 농도는 0.8-5% w/v이다. 일부 실시형태에서, 덱스트로스의 농도는 0.05% w/v이다. 일부 실시형태에서, 덱스트로스의 농도는 0.8% w/v이다. 일부 실시형태에서, 덱스트로스의 농도는 3.0% w/v이다. 일부 실시형태에서, 덱스트로스의 농도는 5.0% w/v이다.
일부 실시형태에서, 표 1의 제형은 만니톨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 만니톨의 농도는 0.8-3.0% w/v이다. 일부 실시형태에서, 만니톨의 농도는 0.8% w/v이다. 일부 실시형태에서, 만니톨의 농도는 3.0% w/v이다.
일부 실시형태에서, 덱스트로스 또는 만니톨은 표 1에 나타낸 제형에서 제외된다.
일부 실시형태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 본원에 개시된 임의의 RTX 농도 또는 농도 범위로 조절된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 0.3-200 mcg/㎖로 조절된다. 일부 실시형태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 200 mcg/㎖로 조절된다. 일부 실시형태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 0.3-100 mcg/㎖로 조절된다. 일부 실시형태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 100 mcg/㎖로 조절된다. 일부 실시형태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 0.3-50 mcg/㎖로 조절된다. 일부 실시형태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 25 mcg/㎖로 조절된다. 또 다른 예로서, 일부 실시형태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 0.3-15 mcg/㎖로 조절된다. 또 다른 예로서, 일부 실시형태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 0.5-10 mcg/㎖로 조절된다. 또 다른 예로서, 일부 실시형태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 0.6-1.5 mcg/㎖로 조절된다. 덱스트로스 또는 만니톨은 조정된 RTX 농도를 갖는 이러한 임의의 제형 중에서 제외된다.
표 1의 제형들은, 제형 3과 5에 대해 제공하지만, 당업자에 의해 다른 제형들에도 적용될 수 있는 하기의 대표적인 방법들에 따라 제조할 수 있다. 제형 3은 46 mg의 제1인산나트륨 1수화물, 94.7 mg의 무수 제2인산나트륨, 및 860 mg의 NaCl을 100 ㎖의 부피측정용 플라스크에 첨가하여 제조될 수 있다. 50 ㎖의 주사용수 (WFI)를 첨가하여 플라스크 중의 성분들을 용해시킨 후, 1.0 g의 폴리소르베이트 80을 첨가하여 수성 성분을 형성한다. 20 mg의 RTX를 부피 측정용 플라스크의 수성 성분에 첨가하고, 염산/수산화나트륨으로 pH를 7.2로 조정한다. 이후, 30 mL의 PEG 300을 첨가하고 상기 용액을 초음파 처리하여 고체를 용해시킨다. RTX는 이따금 수용액과 PEG의 계면에서 처음에 침전될 것이나, 초음파 처리시 용액 내로 되돌아갈 것이다. 상기 플라스크 내의 전체 혼합물은 물 (WFI)로 부피 (100.00 ㎖)까지 희석하고, 이를 전이 공정에 의해 혼합한다. 전체 제형을 0.2 ㎛의 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 필터를 통해 여과한다.
제형 5는 138 mg의 제1인산나트륨 1수화물, 284.1 mg의 무수 제2인산나트륨, 및 540 mg의 NaCl을 100 ㎖의 부피측정용 플라스크에 첨가하여 제조될 수 있다. 50 ㎖의 주사용수 (WFI)를 첨가하여 플라스크 중의 성분들을 용해시킨 후, 3.0 g의 폴리소르베이트 80 및 800 mg의 덱스트로스를 첨가하여 수성 성분을 형성한다. 20 mg의 RTX를 부피 측정용 플라스크의 수성 성분에 첨가하고, 염산/수산화나트륨으로 pH를 7.2로 조정한다. 그런 다음, 상기 용액을 초음파 처리하여 모든 고체를 용해시킨다. (다르게는, 상기 RTX를 먼저 소량 부피의 에탄올 또는 DMSO 중에 용해시킨 후, 상기 용액을 수성 성분에 첨가할 수 있음) 상기 플라스크 내의 전체 혼합물은 물 (WFI)로 부피 (100.00 ㎖)까지 희석하고, 이를 전이 공정에 의해 혼합한다. 전체 제형을 0.2 ㎛의 PTFE 필터를 통해 여과한다.
제형 11에 따른 제형은 200 mcg의 RTX, 300 mg의 폴리소르베이트 80 (시판중인 폴리소르베이트 80 사용); 5.4 mg의 염화나트륨, 500 mcg의 덱스트로스, 1.38 mg의 제1인산나트륨 1수화물, 2.84 mg의 무수 제2인산나트륨, 및 물 (WFI) (1 mL까지 채움)을 사용하여 제조한 후, 염산/수산화나트륨으로 pH를 7.2로 조정한다. 위에서 언급한 바와 같이, 덱스트로스는 제외시킬 수 있다.
제형 13에 따른 제형은 25 mcg의 RTX, 30 mg의 폴리소르베이트 80 (시판중인 폴리소르베이트 80 사용); 5.4 mg의 염화나트륨, 50 mg의 덱스트로스, 1.38 mg의 제1인산나트륨 1수화물, 2.84 mg의 무수 제2인산나트륨, 물 (WFI) (1 mL까지 채움)을 사용하여 제조한 후, 염산/수산화나트륨으로 pH를 7.2로 조정한다. 위에서 언급한 바와 같이, 덱스트로스는 제외시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 단위 제형으로 존재한다. 이러한 제형으로, 제제를 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분화한다. 상기 단위 제형은 바이알, 앰플 또는 사전에 로딩한 주사기와 같은 분리된 개별량의 제제를 함유하는 포장된 제제일 수 있다. 또한, 상기 단위 제형은, 예를 들어 용액, 또는 재구성을 위한 동결건조된 조성물일 수도 있다.
제제화 및 투여 기술에 대한 추가의 상세한 설명에 대해서는, 문헌 [Gennaro, A., Ed., Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990)] (미국 펜실베니아주 이스턴 소재의 Mack Publishing Co.)에서 찾아볼 수 있다.
일부 실시형태에서, RTX는 1회의 단일 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, RTX는 주기적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX를 폐 염증성 질환의 치료가 필요한 대상체에게 필요에 따라 주기적으로 투여하여, 해당 질환의 중증도를 감소시킨다.
본원에서는 경막외, 신경절 주위 또는 신경절 내 주사를 통해 대상체에게 RTX를 투여하는 단계를 포함하는, 폐 염증성 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 한 실시형태는 ARDS를 앓고 있는 포유동물 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
예시적인 실시형태에서, RTX는 환자의 증상을 감소시키기 위해 투여될 수 있거나, 또는 해당 질병 자체의 기전에 대항하기 위해 투여될 수 있다. 이러한 치료 목적들은 연관되는 경우가 많아서 그 치료는 다양한 요인들에 기초하여 개별 환자들에 대해 조정될 수 있음은 당업자라면 누구나 이해할 것이다. 이러한 요인들에는 환자의 연령, 성별 또는 건강 상태, 폐 염증성 질환의 진행 정도, 호흡곤란 정도, 환자의 기도 조직 손상 정도, 환자의 흡연력, 및 해당 환자의 상태에 기여할 수 있는 다양한 환경적 요인들 (예컨대, 온도, 습도 및 대기 오염)이 포함된다. 환자의 치료는 용량, 시기, 투여 경로에 따라서 다른 치료제들과 동시에 또는 순차적으로 투여함으로써 조절될 수 있다.
실 시 예
1. 레시니페라톡신(RTX)은 설치류의 폐 손상 모델에서 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 개선한다
ARDS로 인한 호흡 부전은 COVID-19를 비롯한 급성 폐손상 (ALI)과 관련된 사망의 주된 원인들 중 하나이다. ALI/ARDS는 급성 사이토카인 방출, 폐부종 및 궁극적으로는 섬유증과 관련될 수 있다. 이러한 병리학적 변화의 근본적인 메커니즘은 완전히 이해되지 않고 있다. 실시예 1에서, ALI/ARDS 동안 폐 병리를 매개하는 심폐 척수 구심성 신경을 통한 새로운 신경 성분을 연구하였다.
심장과 폐에 신경분포하는 감각 뉴런은, 두 가지 경로 중 하나의 경로: 미주 신경을 통해 세포체들이 결절성 신경절에 있는 뇌간 (수질)으로 들어가는 경로와 세포체들이 배근신경절 (DRG)에 있는 척수로 직접 들어가는 경로에 의해 중추신경계로 진입하게 된다. 구심성 신경은 기계적 변형, 열, 추위, pH 및 염증성 매개체와 같은 다양한 감각 양태들에 반응하는 요소들로 이루어진다. 이러한 구심성 신경 자극에 따른 반사 효과는 해당 자극의 유형 및 거기에 관련된 신경 경로에 따라 다르다. 구심성 미주신경 경로의 활성화는 교감신경 억제 및 항염증성에 도움이 된다 (Komeage et al. (2018) Brain, Behavior, and Immunity 73:441-449; Bonaz et al (2016) The Journal of Physiology 594:5781-5790). 반면에, 척수 구심성 신경의 활성화는 교감신경흥분과 염증유발성에 이바지한다 (Shanks et al. (2019) Hypertension 74:910-920; Shanks et al. (2018) Physiological Reports 6:313742; Alawi et al. (2010) Pharmacol. Ther. 125:181-195; Lazar et al. (2018) Pancreas 47:110-115; Abdulla et al. (2017) Acta Physiol (Osf) 220:404-416; Wang et al. (2017) The Journal of Physiology 595:2519-2534). 매우 강력한 선택적 구심성 신경의 신경독소인 RTX를 적용하여 폐 구심성 신경분포 (흉추)를 제거하면, 진행성 ALI와 관련된 폐 부종 및 국소 폐 염증을 비롯한 병리학 과정을 변형시킬 수 있을 것이라는 가설을 세웠다.
방법
폐 손상의 랫트 모델. 랫트들을 하기와 같이 무작위로 세 군으로 나눠 점적주입 후 1주차에 평가하였다: 허위군 랫트, 식염수와 함께 블레오마이신 (Bleo)에 노출시킨 랫트 (경막외 또는 성상 내 주사), 및 RTX와 함께 Bleo에 노출시킨 랫트 (경막외 또는 성상 내 주사). Bleo (2.5 mg/kg, ~0.15 mL)를 3% 이소플루란 마취 하에 폐에 기관 내 점적주입하였다. 허위 대조군 랫트들에게는 식염수를 기관 내 점적주입하였다. Bleo 전달 후 3일째에 경막외 T1-T4 DRG 경로 (6 ㎍/㎖, 10 ㎕/신경절당) 또는 성상 신경절 내 투여 (50 ㎍/㎖, 5 ㎕/한면당)에 의해 동물들을 RTX 또는 비히클 (Veh; 인산염 완충 식염수) 처리하였다 (도 1A-B).
RTX의 경막외 적용. RTX의 경막외 적용으로 상부 흉추 구심성 신경을 절제하였다. 경막외 투여 절차는 기본적으로 문헌 [Shanks et al (2018) Physiological Reports 6:e13742]에 설명된 대로 하였다. 간략히 설명하면, 2%-3%의 이소플루란:산소 혼합물을 사용하여 랫트들을 마취시켰다. 랫트들을 엎드린 자세로 놓고 T13-L1 흉추 부위의 정중선을 조금 절개하였다. 표층 근육을 절개한 후, T13 척추의 좌측과 우측에 2개의 작은 구멍 (약 2 mm x 2 mm)을 냈다. 폴리에틸렌 카테터 (PE-10)를 한 구멍을 통해 지주막하 공간에 삽입하여 T1 수준에 가깝게 약 4 cm를 살살 전진시켰다. 카테터를 통해 TRPV1 수용체의 초강력 작용제인 레지니페라톡신 (RTX; Sigma Aldrich)을 지주막하 공간에 주입하여, 상부 흉부 교감신경 구심성 신경절을 절제하였다. 에탄올, Tween 80 (Sigma-Aldrich) 및 등장성 식염수의 1:1:8 혼합물에 RTX (1 mg; Sigma Aldrich)를 용해시켰다. RTX (6 ㎍/㎖, 10 ㎕)의 1차 주입은 약물의 확산을 최소화하기 위해 매우 느린 속도 (~1분)로 이루어졌다. 그런 다음, 카테터를 T2, T3 및 T4로 각각 빼내면서 각 세그먼트에서 순차 주입 (각각 10 ㎕)을 수행하였다. 카테터를 빼내어 반대면에도 동일한 방식으로 주사를 반복하였다. 실리콘 젤을 사용하여 T13 척추의 구멍을 밀봉하였다. 근육 위의 피부를 3-0 폴리프로필렌 단순 단속 봉합으로 닫고, 베타딘을 상처에 도포하였다. 수술 후 통증 관리를 위해, 수술 직후 2일간 부프레노르핀 (0.05 mg/kg)을 1일 2회 피하주사하였다.
RTX의 성상 내 주입. 2%-3%의 이소플루란:산소 혼합물을 사용하여 랫트들을 마취시켰다. 기관에 캐뉼라를 삽입한 후, 기계적 산소공급을 시작하였다 (모델 683, 메사추세츠주 사우스 나틱 소재). 복장뼈의 전방 끝에서 3번째 갈비뼈 수준까지의 피부를 절개하였다. 표층 및 심층 가슴근과 첫 번째 늑간근의 일부를 절단하여 해부하였다. 좌측 또는 우측 성상 신경절의 위치를 확인하기 위해, 좌측 또는 우측 대정맥앞 정맥을 갈고리 유리 또는 강철 막대를 사용해 완두동맥으로부터 측방으로 멀리 분리시켜, 우측 쇄골하동맥의 하행형 가지인 내흉동맥과 늑경동맥을 노출시켰다. 성상 신경절과 쇄골하고리는 내부 흉부 동맥과 늑경 동맥의 기원에 대해 안쪽에 위치하고 있다. 이후, 5 ㎕의 해밀턴 (Hamilton) 주사기 (Microliter #95, 미국 네바다주 리노 소재의 해밀턴)를 사용하여 RTX (5 ㎕, 50 mg/㎖)를 양측 신경절에 30초 이상 주입하였다. 상기 절차의 이미지를 도 2A-B에 나타내었다. 이러한 조치 후에, 제1 및 제2 늑간 공간 사이의 흉부를 4-0 Dexon II 코팅된 편조 흡수성 폴리글리콜산 연속 봉합사로 닫고, 피부를 3-0 폴리프로필렌 봉합사로 닫아 가슴은 비워냈다. 베타딘을 상처에 바른 뒤, 랫트를 마취가 풀리도록 놔두었다. 수술 후 통증 관리를 위해, 수술 직후 2일간 부프레노르핀 (0.05 mg/kg)을 1일 2회 피하주사하였다.
혈액 가스 분석. Bleo 처리 후 7일째에 동맥혈 가스 분석용으로 소량의 혈액 (~0.1 mL)을 수집하기 위해 랫트 꼬리의 복부측에 있는 동맥을 사용하였다. 동물의 꼬리에 접근할 수 있도록 시판용 구속장치로 동물을 제지하였다. 꼬리는 알코올 준비 패드와 요오드 준비 패드를 3번씩 교대로 하여 무균 상태로 준비하고, 동맥은 24G 바늘을 사용하여 구멍을 냈다. 소량의 혈액 (~0.1 mL)을 가볍게 뽑아내어 혈액 가스 분석용 주사기에 넣었다 (미국 일리노이주 시카고 소재의 iSTAT, Abbott). 샘플 채취 후, 바늘을 제거하고, 천공 부위를 거즈 약솜으로 세게 지압하여 출혈을 멈추도록 하였다.
사이토카인 분석. 제조업체의 지침에 따라 R&D 사이토카인 ELISA 분석 (미국 미네소타주 미네아폴리스 소재)으로 폐 및 혈장 사이토카인을 측정하였다. 장기의 중량은 사후 평가하였다.
폐 혈장의 혈관외 유출, 조직 추출 및 에반스 블루의 정량. 랫트들을 펜토바르비톤 (40 mg/kg)으로 마취시켰다. 에반스 블루 20 mg/kg (염수에 용해된 10 mg/㎖ + 헤파린 1 ㎖당 100 IE)을 정맥내 투여하였다. 10분 후, 랫트에 PBS (0.01 M, pH 7.4)를 경심 관류시켜 안락사시켰다. 폐를 취하여 먼저 사진을 찍었다. 그런 다음, 폐 샘플들을 즉시 칭량하고, 2 ㎖의 N,N'-디메틸 포름아미드 중에 넣어서 작게 조각들로 절단한 뒤, 50℃ 수조에서 밤새 가열하였다. 그 후, 폐 조직들을 원심분리 (1분, 14,000 rpm)하고, 상청액 중 폐의 에반스 블루 함량을 620 nm에서 96-웰 마이크로플레이트 판독기 (infinite M200, TECAN, 스위스 취리히 메네도르프 소재)로 측정하였다 (웰당 100 ㎕ 의 샘플). 에반스 블루의 혈관외 유출은, 실험 값들을 공지된 표준과 비교하여, 폐 조직 1 g당 에반스 블루 (mg)로 나타내었다.
통계학. 통계적 평가는 GraphPad Prism (GraphPad Software, 캘리포니아주 샌디에고 소재, Version 8)을 사용하여 분석하였다. 반복 측정 ANOVA을 위한 혼합 효과 모델을 사용하여 치료간 차이를 측정하였다. 세 군 (허위군, Bleo + Veh 및 Bleo + RTX 실험) 간의 비교를 위해, 다회 비교를 위한 터키 및 본페로니 보정 (Tukey and Bonferroni correction)을 모두 사용하였다.
결과
ALI 후에 혈관 투과성을 평가하는데 혈장 유출 (에반스 블루)을 사용하였다. 도 3A-C에 도시된 바와 같이, Bleo로 처리된 폐들은 양쪽에서 에반스 블루 영역이 광범위하게 분포하였다. 에반스 블루 강도가 가장 높았던 곳은 각 폐의 내측에서 나타났다. 에반스 블루 영역은 Bleo 투여 후 7일이 되는 시점에서 경막외 RTX 처리 후 감소하였다.
Bleo 처리 후 폐에서 퍼진 3가지의 염증 유발성 조직 사이토카인들을 도 4A-C에 나타내었다. IL-6 (도 4A), IL-1β (도 4B) 및 IFNγ (도 4C)는 Bleo 처리 후 상승하였다. 이러한 사이토카인 수준은 RTX 처리된 랫트에서 감소하였다.
Bleo에 반응하는 사이토카인 수준도 RTX의 경막외 적용 후에 감소되었다 (도 5A-C).
Bleo에 반응하는 플라즈마 혈관외 유출은 RTX의 성상 주입 후 감소하였다. 도 6A-D에 도시된 바와 같이, RTX의 성상 주입 후 폐에서 에반스 블루 염료의 현저한 감소가 있었다.
Veh 대 RTX 성상 내 처리된 랫트들에서 동맥혈 가스 데이터를 평가하였다 (도 7A-H). 그 결과, Bleo와 Veh 처리된 랫트에서 sO2가 그러했듯이 (도 7G), pCO2는 상승하였고 (도 7B) pO2는 감소하였다 (도 7C). RTX의 성상 투여는 이러한 변화들을 역전시켰는데, 이는 폐기능과 가스 교환이 개선됨을 시사하는 것이다.
도 8A-B는 성상 RTX 투여 후에 폐 조직에서 IL-6 (도 8A) 및 IL-1β (도 8B) 수준이 크게 감소되었음을 나타낸 것이다.
도 9A-H는 그룹들 간의 체중 (BW) 및 각 장기의 중량을 나타낸 것이다. 허위군 랫트와 비교하였을 때, 폐 습윤 중량 (WLW)과 BW에 대한 WLW의 비율은 Bleo와 Veh로 처리된 랫트에서 상당히 높았는데, 이는 RTX의 성상 내 주입에 의해 크게 감소되었다. 이러한 데이터들은 RTX의 성상 내 주사가 Bleo 처리 이후에 폐 부종을 감소시킴을 시사하는 것이다.
상기 데이터는, 심폐 구심성 신경을 표적으로 하는 2가지의 서로 다른 경로들 중 한 경로에 의해 전달되는 RTX를 사용하여 ALI의 존재 하에 TRPV1 감각 구심성 신경을 절제하는 것은, 폐 미세혈관 투과성의 급속한 감소와 조직 및 혈장 염증 마커의 감소를 유도함을 입증하고 있다. 상기 일련의 실험에서 폐기능을 직접적으로 측정하지는 않았으나, 동맥혈 가스 데이터를 통해 가스 교환이 개선됨을 알 수 있다. RTX의 성상 신경절 투여를 받은 후에 폐손상이 있는 랫트에서 신체가 개선되고 폐 중량이 감소하였다는 것은, 폐부종 감소로 인한 임상적 이점의 가능성과, 폐 유발성 전신 염증 과정에 의해 영향을 받을 폐가 아닌 장기에 대한 보호 효과를 시사하는 것이다.
폐는 미주신경과 척수 구심성 신경을 포함하는 이중 감각 시스템의 지배를 받고 있다. 미주신경과 척수 구심성 신경 섬유는 모두 그룹 A 섬유 (높은 전도 속도)와 그룹 C 섬유 (낮은 전도 속도) 축삭으로 이루어져 있다. 이러한 섬유들과 이들의 감각 말단들은 통상적인 Na+, K+ 및 Ca2+ 채널 (전압 및 리간드 개폐형 모두)을 포함하는 이온 채널 기능을 매개하는 다양한 막 수용체를 발현한다. TRPV1 구심성 뉴런의 병리학적 효과를 조절하기 위한 전략이 개발된 바 있다. 초강력 신경독소인 RTX는 TRPV1 수용체에 강력하게 결합한다. TRPV1 채널이 활성화되면 칼슘에 대한 투과성이 높아진다 (Hsu et al. (1985) Journal of Applied Physiology 118:1533-1543; Brown et al. (2015) Pain 156:1018-1024). 초기 자극 후, 높은 세포내 칼슘 수치는 신경 기능의 억제를 매개한다. RTX의 부위 특이적 전달은 통증, 염증, 섬유증 및 혈장 혈관외 유출을 완화하기 위해 다양한 질환들에 개입하는데 사용될 수 있다. RTX로 유도된 TRPV1 감각 구심성 신경의 결실은 구심성 신경 함유 신경 펩타이드 방출을 차단하여 염증성 통증을 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다 (Karai et al. (2004) The Jounrla of Clinical Investigation 113:1344-1352). 심폐 척수 구심성 신경들은, 흉부 수준 T1-T4 11에서 경막외강 내로 적용하거나 (일부 상위 및 하위 분절들로 퍼짐), 또는 성상 신경절로 주사함으로써, RTX를 사용하여 표적으로 삼을 수도 있다. DRG는 성질상 오로지 감각과 관련된 것으로 간주되는 반면, 성상 신경은 이들이 DRG를 거쳐 척수로 들어가기 때문에, 교감신경계 원심성 섬유를 위한 체세포와 흉추 구심성 신경을 통과하는 섬유를 포함한다. 인간의 경우에는 성상 신경절을 쉽게 식별할 수 있으며, 이러한 유형의 경피적 절차는 형광투시 또는 초음파 유도 (신경절 내 또는 신경 '차단' 접근)로 수행할 수 있음에 주목할 필요가 있다. 게다가, 성상 내 주입에는 소량 (양측 주입의 경우 10 ㎕)이 필요하므로, RTX의 전신 흡수 위험을 감소시켜 더 높은 용량의 RTX를 국소 주입에도 사용할 수 있다.
본원에 인용된 모든 간행물들의 완전한 개시내용은, 각 문헌들이 개별적으로 본원에 전문이 기재되어 포함된 것처럼 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범위와 사상을 벗어나지 않으면서 본원에 개시된 실시형태들에 대해 다양한 변형과 변경을 가할 수 있음은 당업자에게는 명백할 것이다. 예시적인 실시형태들과 실시예들은 예로서만 제공한 것이지, 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니다.
Claims (23)
- 폐 염증성 질환의 치료 방법으로서, 폐 염증성 질환의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 레지니페라톡신 (RTX)을 경막외, 신경절 주위 또는 신경절 내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 폐 염증성 질환의 치료가 필요한 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 레시니페라톡신 (RTX)을 포함하는 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 방법이 해당 조성물을 대상체에게 경막외, 신경절 주위 또는 신경절 내 투여하는 단계를 포함하는 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량의 RTX가 IL-6, IL-1 β 및/또는 IFNγ를 포함하는 하나 이상의 사이토카인을 감소시키는 것인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량의 RTX가 폐기능을 개선하는 것인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량의 RTX가 폐부종을 감소시키는 것인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 성인 인간인 것인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RTX가 약 0.1 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 용량으로 투여되는 것인, 방법 또는 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 용량이 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 5 ㎍, 약 5 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 20 ㎍, 약 20 ㎍ 내지 약 50 ㎍, 또는 약 50 ㎍ 내지 약 100 ㎍인 것인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 경막외 투여를 포함하는 것인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 신경절 주위 신경 차단술을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 신경절 내 투여를 포함하는 것인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RTX가 해당 RTX 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제형으로 투여되는 것인, 방법 또는 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 물을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 식염수를 포함하는 것인, 방법 또는 조성물.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RTX가 상기 약제학적 제형 중에 1 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖ 범위의 농도로 존재하는 것인, 방법 또는 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 RTX가 상기 약제학적 제형 중에 1 ㎍/㎖ 내지 5 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖ 내지 10 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖ 내지 20 ㎍/㎖, 20 ㎍/㎖ 내지 50 ㎍/㎖, 또는 50 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖ 범위의 농도로 존재하는 것인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐 염증성 질환이 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 염증성 폐질환, 폐섬유증, 폐혈관염, 폐 유육종증; 폐이식, 급성 또는 폐 거부반응 및/또는 기능장애와 관련된 염증 및/또는 감염; 기관지염, 부비동염, 천식, 낭포성 섬유증, 세균 감염, 진균 감염, 기생충 감염, 바이러스 감염, 폐색성 세기관지염 증후군 (BOS), 원발성 섬모운동 이상증 (PCD), 폐포 단백증, 특발성 폐섬유증 (IPF), 호산구성 폐렴, 호산구성 기관지염, 기계적 인공호흡과 관련된 염증 및/또는 감염, 인공호흡기 관련 폐렴, 석면 관련 기도 장애 또는 질병, 먼지 관련 기도 장애 또는 질병, 규폐증, 및 방사선 또는 화학 제제 관련 기도 질병 또는 장애, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐 염증성 질환이 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS)인 것인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐 염증성 질환이 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)인 것인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐 염증성 질환이 폐동맥 고혈압 (PAH)인 것인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐 염증성 질환이 기계적 인공호흡과 관련된 염증 및/또는 감염 및/또는 인공호흡기 관련 폐렴인 것인, 방법 또는 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐 염증성 질환이 COVID-19와 관련이 있는 것인, 방법 또는 조성물.
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