KR20220157480A - 맛을 차폐하고 빠르게 붕해하는 초박형 철 구강붕해 필름 및 이의 방법 - Google Patents
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Abstract
맛을 차폐하고 빠르게 붕해하는 초박형 철 구강붕해 필름 및 이의 방법
본 개시내용은 일반적으로 철의 자가 투여 가능한 경구 제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은 환자 중심의 새로운 혁신이자 전통적인 고체 투여 제형인 정제 및 캡슐에 대한 탁월한 대안인 초박형 구강붕해 필름 (ODF)을 제공한다. 본 개시내용은 혀에 투여되는 경우 맛을 차폐되고 빠르게 붕해되는 철 함유 ODF를 제공한다. 이들은 휴대가 간편하고, 소아, 노인 및 임산부, 및 철 결핍 및 이의 관련 장애를 치료하려는 다른 많은 사람들이 사용할 것이다. 이러한 철 ODF는 특히 비경구 경로를 통해 주입된 철 보충제에 많이 의존하는 대상체에게 잠재적인 대안이다.
본 개시내용은 일반적으로 철의 자가 투여 가능한 경구 제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은 환자 중심의 새로운 혁신이자 전통적인 고체 투여 제형인 정제 및 캡슐에 대한 탁월한 대안인 초박형 구강붕해 필름 (ODF)을 제공한다. 본 개시내용은 혀에 투여되는 경우 맛을 차폐되고 빠르게 붕해되는 철 함유 ODF를 제공한다. 이들은 휴대가 간편하고, 소아, 노인 및 임산부, 및 철 결핍 및 이의 관련 장애를 치료하려는 다른 많은 사람들이 사용할 것이다. 이러한 철 ODF는 특히 비경구 경로를 통해 주입된 철 보충제에 많이 의존하는 대상체에게 잠재적인 대안이다.
Description
본 개시내용은 '철 (Iron)'의 경구 제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은 철의 ODF (Orodispersible Film) 제제 및 이의 제조 방법을 제공한다.
철 결핍은 세계 인구의 거의 24%에 영향을 미치는 가장 흔한 미량영양소 (micronutrient) 결핍이다. 철은 인체에서 몇 가지 중요한 기능을 한다. 예를 들어, 철은 폐로부터 산소를 조직으로 운반하는데 도움을 주며, 신경전달, 스테로이드 호르몬의 합성, 담즙산염의 합성, 및 간내 해독 과정에서 필수 효소 반응의 보조 인자로서 참여한다. 철 결핍은 빈혈을 유발할 수 있다. 또한, 철의 결핍은 산모 및 태아 사망률의 증가, 저체중 출생으로 인한 조산 위험 증가, 학습 장애 (난독증) 및 정신운동 발달 지체, 작업 능력 감소, 면역 장애 (감염되기 쉬움) 및 체온 유지 불능을 유도한다.
철 결핍의 치료를 위해 철은 다양한 형태로 투여되며, 또한 1일 최소 권장량을 공급하기 위한 예방제로도 투여된다. 과거에는 염, 착물, 수화물, 킬레이트와 같은 원소 철의 제2철 및 제1철 형태를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 철 화합물이 투여되었다. 현재 이용 가능한 경구 철 제제는 낮은 생체 이용률 및/또는 실질적인 부작용과 같은 다양한 단점을 가지고 있다. 과거에는 결핍을 치료하기 위해 흡수에 충분한 철을 제공할 뿐만 아니라 이의 부작용을 극복할 수 있는 약학적 철 투여 제형을 만들기 위한 여러 시도가 있었다. 주로, 경구로 투여된 철 제제의 부작용은 필요한 흡수를 촉진하기 위해 다량의 투여량이 요구된다. 그 결과, 흡수되지 않은 철이 위장관에 남아서, 자극, 복통, 속쓰림, 변비, 설사, 오심 및 구토를 유발하는 경향이 있다. 대안으로서, 철 요법 (Iron therapy)은 비경구 투여 경로 (정맥내 (IV) 또는 근육내 (IM))로 수행될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 비경구 요법은 또한 아나필락시스 쇼크, 주사 부위 문제, 저혈압, 근육 경련, 현기증, 두통, 이식 합병증, 고혈압, 흉통, 귀 통증 및 말초 부종을 포함하는 실질적인 부작용과 관련이 있다. 이에 추가하여, 상기는 주사와 관련된 고비용 및 불편함과 관련되어 있어서, 환자의 순응도가 떨어진다. 그러므로, 더 빠르게 흡수되어 생체 이용률을 높이고, 이에 의해 현재 철의 경구 및 비경구 전달 제제와 관련된 부작용을 제거한 속방성 자가 투여 가능한 경구 철 제제가 필요하다. 따라서, 본 개시내용은 상기 언급된 하나 이상의 제한 또는 선행 기술과 관련된 임의의 다른 제한을 극복하는 것에 관한 것이다.
요약
따라서, 본 개시내용은 마이크로캡슐화된 철 (microencapsulated iron); 베타 사이클로덱스트린; 방향제; 및 칼슘 카복시 메틸 셀룰로스를 약학적으로 적합한 부형제와 함께 포함하는, 맛을 차폐하고 빠르게 붕해하는 초박형 철 구강붕해 필름 조성물을 제공하며, 여기서 마이크로캡슐화된 철 대 베타 사이클로덱스트린 비율은 1:0.543이고, 마이크로캡슐화된 철 대 방향제, 바람직하게는 키위 방향제 비율은 1:0.326이며, 마이크로캡슐화된 철 대 칼슘 카복시 메틸 셀룰로스 비율은 1:4이고, 또한 37% w/w 농도의 마이크로캡슐화된 철, 44% 내지 47% w/w 범위의 농도의 풀루란, 20% w/w 농도의 베타 사이클로덱스트린, 각각 5% w/w 농도의 만니톨 및 칼슘 카복시 메틸 셀룰로스, 및 0.8% 내지 5% w/w 범위의 농도의 감미제, 2% w/w 농도의 폴리에틸렌 글리콜, 2% 내지 4% w/w 범위의 농도의 가소제, 2% 내지 4% w/w 범위의 농도의 레시틴, 4% w/w 농도의 말산, 0.1% w/w 농도의 아스코르브산, 및 8% 내지 12% w/w 범위의 농도의 키위 방향제를 포함하는 맛을 차폐하고 빠르게 붕해하는 초박형 철 구강붕해 필름 제제를 제조하는 방법에 개시되며, 상기 방법은 36% 내지 40% 범위의 농도의 철을 갖는 마이크로캡슐화된 철 캡슐을 제조하는 단계; 풀루란을 계속 교반하여 물에 용해시키고 밤새 정치하여 맑은 점성 슬러리를 수득하는 단계; 상기 단계에서 수득된 마이크로캡슐화된 철을 수중에서 베타 사이클로덱스트린과 연속 교반하면서 혼합한 다음에, 연속 교반 하에 가소제, 감미제, 침분비제 (sialagogues), 붕해제, 아스코르브산, 레시틴 용액 및 키위 방향제를 부가하여 15분 내지 30분 범위의 시간 동안 연속 교반하는 단계; 이전 단계에서 수득된 슬러리를 맑은 풀루란 슬러리와 조합하여 균질하고 균일한 캐스팅 슬러리 (casting slurry)를 수득한 다음에, 진공하에 탈기하여 기포를 제거하는 단계; 및 상기 탈기된 슬러리를 레이어링 머신 (layering machine) 상에 캐스팅한 다음에, 건조 및 절단하여 초박형 철 구강붕해 필름을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 설명된 개시내용의 양상 및 구체예는 서로 임의의 조합으로 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 몇몇 양상들 및 구체예들은 함께 조합하여 본 개시내용의 추가의 구체예를 형성할 수 있다. 전술한 요약은 단지 예시를 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도가 아니다. 상기 설명된 예시되는 양상, 구체예 및 특징에 추가하여, 추가의 양상, 구체예 및 특징은 도면 및 하기 상세한 설명을 참조하여 명백해질 것이다.
본 개시내용의 특징은 첨부된 도면과 함께, 하기 설명 및 첨부된 특허청구범위로부터 더욱 완전하게 자명해질 것이다. 이들 도면은 본 개시내용에 따른 몇몇 구체예만을 도시하며, 따라서 그 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 이해하면, 본 개시내용은 첨부 도면의 사용을 통해 추가의 특이성 및 세부사항으로 설명될 것이다.
도 1: HPLC 크로마토그램을 보여준다. (a) 블랭크; (b) 표준 (c) 철의 샘플 ODF 필름.
도면은 단지 예시의 목적으로 본 개시내용의 구체예를 도시한다. 당업자는 본원에 설명된 개시내용의 원리를 벗어나지 않고, 본원에 예시된 구조 및 방법의 대체 구체예가 채용될 수 있음을 하기 설명으로부터 용이하게 인식할 것이다.
도 1: HPLC 크로마토그램을 보여준다. (a) 블랭크; (b) 표준 (c) 철의 샘플 ODF 필름.
도면은 단지 예시의 목적으로 본 개시내용의 구체예를 도시한다. 당업자는 본원에 설명된 개시내용의 원리를 벗어나지 않고, 본원에 예시된 구조 및 방법의 대체 구체예가 채용될 수 있음을 하기 설명으로부터 용이하게 인식할 것이다.
상세한 설명
도면, 실험, 결과 및 관련 절차를 통해 본 개시내용의 임의의 일 구체예를 설명하기 전에, 본 개시내용은 하기 설명에서 제시된 하기 구체예에서 설명되거나, 또는 도면, 실험 및/또는 결과에 예시되는 세부 사항에 대한 적용에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 개시내용은 다양한 방식으로 실시되거나 또는 수행될 수 있는 다른 구체예가 추가로 가능하다. 따라서, 본원에 사용된 언어는 가능한 가장 넓은 범위 및 의미를 부여하기 위한 것이며; 구체예는 예시되는 것으로 의도된 것이지 완전한 것은 아니다. 또한, 본원에 사용된 어구 및 용어는 설명을 위한 것이며, 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
정의:
본원에서 본 발명을 설명하는데 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명하기 위해 사용된 것으로서, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
유럽 약전 (Ph. Eur.)에 따르면, 구강붕해 필름 (Orodispersible Films: ODFs)은 구강점막 제제의 한 타입으로, "이들이 빠르게 분산되는 구강 내에 배치되는, 적절한 물질의 단일 또는 다층 시트"로서 정의된다. 이에 반해, 미국 약전 (USP)에서는 다른 용어를 사용하며, 이를 '구강 필름 (Oral Films)'이라고 하고, "구강에 넣는 얇은 시트로서 정의하고 있다. 이들은 하나 이상의 층 (layers)을 포함한다. 층은 API를 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다". 대안으로서, 미국 식품의약국 (United States Food and Drug Administration)의 SPLT (structured product labelling term)는 ODF를 코드 C42984를 갖는 '가용성 필름 (Soluble Films)'으로 지칭하며, "액체 용매에 용해되어 용액을 형성하는 필름"으로 정의된다. CDISC (Clinical Data Interchange Standards Consortium)는 이를 "액체와 접촉 시에 용해되기 쉬운 얇은 층 또는 코팅"으로 정의하였다.
본원에서 사용된, "활성제 (Active agent)"는 대상체에게 전달되는 경우 치료, 예방 또는 영양 효과를 갖는 화합물 또는 분자를 지칭한다.
본 개시내용에서 단어 '철 (Iron)'은 본원에서 사용된 "철 화합물 (iron compound)"을 지칭하며, 철 원소 및 추가적인 원자, 이온 또는 분자를 포함하는 착물을 지칭하고, 철 염, 철 킬레이트, 철 착물 및 폴리머-결합된 철을 포함한다. 유사하게, "철 착물 (iron complex)"은 추가 원자, 이온 또는 분자에 공유 또는 정전기적으로 결합된 중성 또는 양이온 형태의 철 원소를 지칭한다. 또한, 이는 "철 킬레이트 (iron chelate)"라고도 하며, 철 양이온, 및 철 양이온을 둘러싸고 정전기적 결합으로 결합되어 있는 음이온을 지칭한다. 이는 또한 철의 캡슐화된 형태를 지칭할 수 있다.
본원에서 사용된 "철 결핍을 특징으로 하는 질병 또는 장애"는 전신에 저장되는 철이 요구되는 것보다 적은 경우의 임의의 질병 또는 장애를 지칭한다. 낮은 체내 저장량은 혈중 철 수준이 정상 이하인 것을 포함하는 다양한 증상으로 나타날 수 있다. 인간 성인의 정상 혈청 철 수준은 60 내지 170 μg/dL 범위로 간주된다. 단백질 '페리틴 (Ferritin)'은 인체에 철을 저장하는데 도움을 주며, 페리틴 수준이 낮다는 것은 철 수준이 낮은 것을 나타낸다. 또한, 더 낮은 헤모글로빈 수준은 철 결핍을 나타낸다. 정상 혈중 헤모글로빈 수준은 남성의 경우 13.5 내지 17.5 g/데시리터 (decilitre)이고, 여성의 경우 12.0 내지 15.5 g/데시리터이다. 또한, 적혈구는 순환계를 통한 혈류를 통해 신체의 여러 부분에 산소를 공급하는 역할을 한다. 철 결핍은 적혈구를 정상보다 더 작고 옅은 색으로 만든다. 적혈구에 의해 만들어지는 혈액량의 퍼센트는 '헤마토크릿 (Haematocrit)'으로 추정되며, 이의 정상 값은 여성의 경우 35.5 내지 44.9, 성인 남성의 경우 38.3 내지 48.6이다. 그럼에도 불구하고, 이러한 값들은 연령 및 성별에 따라 변화한다.
알려진 바와 같이, 빈혈은 신체의 적혈구 (RBC)의 개체수가 부족하거나 또는 기능장애 RBC인 적응증이다. 이는 철 결핍 (산소 운반체인 RBC에 존재하는 헤모글로빈의 철 단위 부족)의 결과로 신체 기관으로의 산소 흐름을 감소시킨다. 의학적 증상으로는 피로, 피부 창백함, 현기증 (light-headedness), 숨가쁨 및 어지럼 또는 빠른 심장 박동을 포함한다. 전 세계적으로, 많은 임산부가 이로 인해 고통 받고 있다. 건강한 신장은 에리트로포이에틴 (erythropoietin: EPO)이라는 호르몬을 생성하고, 이는 골수를 자극하여 RBC를 생성하는 것으로 밝혀졌다. 신장이 병에 걸리거나 또는 손상된 경우 (예: 만성 신장 질환 (CKD)의 경우) 골수를 자극하는 상당한 EPO를 생성할 수 없어서 더 적은 RBC를 생성하며, 이는 빈혈을 유발한다. 빈혈의 유병률은 신장 기능의 악화와 함께 증가하며, 환자는 혈액투석 (haemodialysis) 및 복막 투석 (peritoneal dialysis)의 2가지 형태의 투석을 받게 된다. 주요 치료 양상은 경구 또는 정맥내 철 및 에리트로포이에틴 (EPO) 투여를 포함한다. 많은 연구에서 15-20% 장 흡수로 경구 투여를 통해 낮은 수준의 철을 높이는 것이 위장관 부작용을 나타내지만 보존기의 빈혈 환자에게 치유 효과가 있음을 보여주었다. 반면에, 혈액투석 환자들은 알레르기, 전신 염증 등의 심각한 부작용이 있는 정맥 주사를 선호한다.
경구용 리포솜 철인 피로인산 제2철 (ferric pyrophosphate)은 인지질막 내에 캡슐화되어 있어, 환자의 염증을 증가시키지 않으면서 위장관 부작용의 발생이 더 낮은 경향이 있다. 본원에서, 본 개시내용은 잠재적으로 정맥 투여를 대체할 수 있고 빈혈 퇴치에 대한 미래 연구를 위한 새로운 문을 열 수 있는 신규한 경구용 철 전달 시스템을 제공한다.
본 개시내용은 마이크로캡슐화된 철; 베타 사이클로덱스트린; 방향제; 및 칼슘 카복시 메틸 셀룰로스를 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는, 맛을 차폐하고 빠르게 붕해하는 초박형 철 구강붕해 필름 조성물에 관한 것으로서, 상기 마이크로캡슐화된 철 대 베타 사이클로덱스트린 비율은 1:0.543이고, 마이크로캡슐화된 철 대 방향제, 바람직하게는 키위 방향제 비율은 1:0.326이며, 마이크로캡슐화된 철 대 칼슘 카복시 메틸 셀룰로스 비율은 1:4이다.
본 개시내용의 다른 구체예에서, 상기는 36% 내지 40% w/w의 범위, 바람직하게는 38% w/w의 철 농도를 갖는 마이크로캡슐화된 철을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기는 37% w/w 농도의 마이크로캡슐화된 철, 44% 내지 47% w/w 범위의 농도의 풀루란, 20% w/w 농도의 베타 사이클로덱스트린, 각각 5% w/w 농도의 만니톨 및 칼슘 카복시 메틸 셀룰로스, 및 0.8% 내지 5% w/w 범위의 농도의 감미제, 2% w/w 농도의 폴리에틸렌 글리콜, 2% 내지 4% w/w 범위의 농도의 가소제, 2% 내지 4% w/w 범위의 농도의 레시틴, 4% w/w 농도의 말산, 0.1% w/w 농도의 아스코르브산, 및 8% 내지 12% w/w 범위의 농도의 키위 방향제를 포함하는 초박형 철 구강붕해 필름 제제를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 감미제는 글루코스, 프럭토스 및 스테비오스 글리코시드를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 상기 가소제는 소르비톨, 계면활성제, 글리세롤 및 글리세롤 올레에이트를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 개시내용은 37% w/w 농도의 마이크로캡슐화된 철, 44% 내지 47% w/w 범위의 농도의 풀루란, 20% w/w 농도의 베타 사이클로덱스트린, 각각 5% w/w 농도의 만니톨 및 칼슘 카복시 메틸 셀룰로스, 및 0.8% 내지 5% w/w 범위의 농도의 감미제, 2% w/w 농도의 폴리에틸렌 글리콜, 2% 내지 4% w/w 범위의 농도의 가소제, 2% 내지 4% w/w 범위의 농도의 레시틴, 4% w/w 농도의 말산, 0.1% w/w 농도의 아스코르브산 및 8% 내지 12% w/w 범위의 농도의 키위 방향제를 포함하는 맛을 차폐하고 빠르게 붕해하는 초박형 철 구강붕해 필름 제제를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 36% 내지 40% 범위의 농도의 철을 갖는 마이크로캡슐화된 철 캡슐을 제조하는 단계; 풀루란을 계속 교반하여 물에 용해시키고 밤새 정치하여 맑은 점성 슬러리를 수득하는 단계; 제1 단계에서 수득된 마이크로캡슐화된 철을 수중 베타 사이클로덱스트린과 연속 교반하면서 혼합한 다음에, 가소제, 감미제, 침분비제, 붕해제, 아스코르브산, 레시틴 용액 및 키위 방향제를 부가하여 15분 내지 30분 범위의 시간 동안 연속 교반하는 단계; 상기 단계에서 수득된 용액을 맑은 풀루란 슬러리와 조합하여 균일하고 맑은 캐스팅 슬러리/분산액을 수득한 다음에, 진공하에 탈기하여 기포를 제거하는 단계; 및 상기 탈기된 캐스팅 분산액을 레이어링 머신 (layering machine) 상에 캐스팅한 다음에, 건조 및 절단하여 초박형 철 구강붕해 필름을 수득하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 다른 구체예에서, 상기는 철 염을 소듐 알기네이트 용액에 부가하여 균일한 혼합물을 수득한 다음에, 염화칼슘 또는 아세트산 칼슘 용액에 적가하여 철의 마이크로캡슐을 수득하는 단계; 상기 철의 마이크로캡슐을 진공 여과로 여과하는 단계; 및 상기 철의 마이크로캡슐을 물로 세척하여 가용성 철 염을 제거한 다음에, 여과하여 가용성 철이 없고 칼슘 층으로 피복된 적갈색 마이크로캡슐화된 철 입자를 수득하는 단계를 포함하는, 철의 마이크로캡슐화 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 필름의 건조는 약 60℃의 온도에서 수행되고, 붕해 시간은 30초 미만이다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 아스코르브산은 철 흡수를 돕고, 항산화제이다.
본 개시내용의 또 다른 구체예에서, 만니톨은 풀루란 슬러리의 고결 (caking)을 방지하는데 사용되고, 필름 형성 머신 슬래브 (film forming machine slab)로부터 필름의 원활한 박리 (peeling)를 돕는다.
또한, 본 개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 본 발명의 범위에 제한을 부과하는 것으로 어떤 식으로든 해석되어서는 안된다. 반대로, 도면 및 첨부된 특허청구범위와 함께 본원의 설명을 읽은 후에, 다양한 다른 구체예, 수정 및 등가물이 현재 개시되고 청구된 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 당업자에게 스스로 제안될 수 있음을 명백하게 이해해야 한다.
실시예 1:
마이크로캡슐화된 철의 제조 방법
소듐 알기네이트의 수성 용액에, 대략 8.2 gm의 당산철 (ferric saccharate) 또는 염화 제2철 (ferric chloride) 또는 황산 제1철 7수화물 (ferrous sulphate heptahydrate) (철 또는 Fe의 36% 내지 40%)을 부가하고, 용해될 때까지 교반하여 균일한 혼합물을 수득하였다. 철의 마이크로캡슐화는 염화칼슘 용액에 상기 혼합물을 적가하여 수행되었으며, 여기서 염화칼슘 용액의 몰 농도는 0.1 내지 1.0 M의 범위이었다. 대안으로서, 적절한 몰 농도를 가진 칼슘 아세테이트의 용액이 또한 염화칼슘 대신에 방법에 사용될 수 있다. 형성된 마이크로캡슐은 간단한 진공 여과 기술로 분리하였다. 가용성 철 염은 상기 마이크로캡슐을 일반 증류수에 현탁시켜서 제거하고, 이러한 단계는 마이크로캡슐에 가용성 철 염이 존재하지 않을 때까지 반복하였다. 마지막으로, 상기 마이크로캡슐을 진공 여과하여 가용성 철 염이 존재하지 않는 마이크로캡슐화된 철 입자를 수득하였다. 습식 철 마이크로캡슐이 약 25 내지 30 gm의 수율로 수득되었고, 이의 색상은 적갈색이었다. 그럼에도 불구하고, 마이크로캡슐의 색상은 방법에 사용된 철 염의 타입에 따라 다양하였다. 상기 과정 및 성분들의 부가 순서를 통해, 철의 마이크로캡슐을 수득하는데 도움이 되며, 여기서 철은 칼슘 층으로 둘러싸인 코어에 있다. 요컨대, 제조된 마이크로캡슐은 칼슘이 풍부한 외부층으로 둘러싸인 내부 철이 풍부한 코어를 가지고 있다.
상기 방법을 사용하여, 다양한 농도의 마이크로캡슐화된 철이 제조된다. 본 연구를 위해, 본 발명자들은 36% 내지 40% 범위의 철 농도의 캡슐화된 철을 제조하였고, 바람직하게는 38%의 철이 철의 구강붕해 필름을 제조하는데 사용하였다. 철, 알기네이트 및 칼슘 염의 농도는 또한 다양한 기기 분석 방법에 의해 결정된다. 상기 방법을 통해, 철은 기질로부터 천천히 방출되기 때문에 철의 맛은 차폐되었다.
실시예 2:
마이크로캡슐화된 철의 특성화
마이크로캡슐화된 철 또는 철 캡슐의 입자 크기는 광학 현미경으로 측정한다. 상기 캡슐의 크기는 약 5 내지 20 μm 범위이었다. 철 및 칼슘의 농도는 ICP-OES (Inductively Coupled Plasma-optical Emission Spectroscopy)로 알려진 분광법으로 정량화하였다. 제조된 캡슐은 또한 보관 중 방출 프로파일을 이해하기 위해, ICH 지침에 따라 안정성 연구를 수행하였다. 철 및 칼슘의 방출은 캡슐 안정성을 나타내는데 사용하였다. 철이 덜 방출될수록, 외부 환경에 노출되지 않고 철이 온전하기 때문에 캡슐의 안정성이 더 우수하다. 가장 가혹한 안정성 조건 (고온 37℃ 및 수분의 존재)에서는 철이 무시할 수 있는 양으로 방출된다 (＜ 1.0%). 대체로, 안정성 데이터는 캡슐화된 철이 안정적임을 분명하게 나타내었다.
실시예 3: 마이크로캡슐화된 철 ODF (orodispersible film)의 제조 방법: 사용된 성분 목록 및 그 역할 또는 용도를 하기 표 1에 열거하였다.
[표 1]
성분 목록 및 그 역할
필름 형성 물질인 풀루란을 교반하여 물에 용해시키고, 밤새 정치하여 폴리머 용액이라고 하는 맑은 점성 슬러리를 수득한다. 레시틴은 또한 별도의 용매 부분에 용해하였다. 마이크로캡슐화된 철 및 베타 사이클로덱스트린을 연속 교반 하에 물에서 혼합한 다음에, 만니톨, 스테비오시드, 글루코스 및 프럭토스를 포함하는 그룹으로부터 선택된 원하는 감미제를 부가하였다. 다른 성분들, 예컨대 칼슘 카복실 메틸 셀룰로스, 아스코르브산 및 말산을 또한 부가하고, 약 10분 동안 계속 교반하였다. 그 후에, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨 및 키위 방향제를 부가하여 5분간 더 교반한다. 다른 모든 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 철의 용액 및 레시틴 용액을 폴리머 용액에 부가하고 약 10분의 기간 동안 연속적으로 교반하였다. 균일하고 맑은 슬러리가 수득될 때까지 계속 교반하면서 혼합을 수행하였다. 그 후에, 최종 맑은 슬러리는 기포가 있는 경우 제거하기 위해, 진공 (600 내지 700 mm Hg의 압력)하에서 2 내지 3시간 범위의 시간 동안 탈기하였다. 기포를 성공적으로 제거한 후에, 캐스팅 용액은 두께 (250 μm)에 대해 미리 결정된 파라미터 및 다른 파라미터 (RPM 2.0 내지 3.0)를 사용하여 레이어링 머신 상에 적층한다. 적층이 완료되면, 얇은 필름을 머신을 사용하여 32x25 mm 크기로 절단하였다. 제조된 필름을 약 60℃의 온도에서 건조하였다. 그 후에, 상기 필름을 알루미늄 호일로 포장하고, 추가 특성화를 위해 대기 습기 또는 미생물 공격을 방지하기 위해 데시케이터 (dessicator)에 보관하였다.
상기 일반적인 방법을 사용하여, 다양한 배치의 ODF들을 제조하고, 평가하고/특성화하였다. 철 ODF의 상이한 배치는 사용된 각 성분의 농도와 함께 하기 표 2에 개시하였다. 시행 착오 방법 (trial and error method)으로 제조한 총 6개의 배치가 있었다.
[표 2]
마이크로캡슐화된 철 ODF의 다양한 배치
실시예 1에 따라 제조된 마이크로캡슐화된 철은 철의 맛을 어느 정도만 차폐하려는 시도이다. 가장 중요한 것은 마이크로캡슐화된 철을 환자/대상체에게 직접 투여할 수 없다는 것이다. 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 사용하여 적합한 약학적 제제로 전환되어야 한다. 이러한 약학적 제제는 이를 필요로 하는 대상체/환자에게 용이하게 투여될 수 있다. 그러므로, 빠르게 붕해되고 맛을 차폐할 잠재력을 가진 쉽게 투여 가능한 구강붕해 필름 (ODF)으로 전환하는 것은 전통적인 고체 투여 제형인 정제를 사용하여 전달하는 대신에 구강 경로를 통한 철 전달을 성공하기 위한 허용 가능한 핵심 특성이다. 다른 배치들 (F1 내지 F6)은 매우 적은 붕해 시간 및 우수한 맛 차폐 잠재력을 가진 마이크로캡슐화된 철 ODF를 얻는 궁극적인 목표로 제제화되어, 대상체의 수용도, 이에 의한 순응도를 얻었다.
무엇보다도, 실시예 1 및 2에서 수득되고 특성화된 마이크로캡슐화된 철이 ODF를 제제화하는데 사용된다. 마이크로캡슐화된 철에서 철의 퍼센트는 36% 내지 40%의 범위이었고, 바람직하게는 38%가 사용되었다.
맛 차폐제인 '사이클로덱스트린 (CD)'과 관련하여, 상기는 친수성 외부면 및 친유성 중심 공동을 가진 사이클릭 올리고사카라이드이다. 상대적으로 소수성인 내부 때문에, CD는 광범위한 약물 물질과 내포 복합체를 형성할 수 있다. 내포 복합체를 형성하는 CD의 능력이 철의 쓴맛을 차폐하기 위해 본 개시내용에서 탐구된다. 베타 CD를 철의 쓴맛을 차폐하기 위해 본 발명에서 사용하였다. 철 및 베타 CD 사이에 형성된 복합체는 높은 안정성/결합 상수를 가지고 있다. 이는 구강에서 철 방출 자체를 방지하는데 도움이 된다. 본 개시내용에서, ODF는 대상체가 타액과 함께 삼키는 마이크로캡슐화된 철을 방출하기 위해 급속하게 붕해되고, 철을 대상체의 위에서 방출된다. 베타 CD에 추가하여, 또 다른 맛 차폐제인 아연 락테이트를 마이크로캡슐화된 철 ODF의 일부 배치에 대해 (마이크로캡슐화된 철 : 아연 락테이트) 1:0.136의 비율로 시도하였으며, 퍼센트는 3.817%이었다. 그럼에도 불구하고, 아연 락테이트를 사용하여 제조된 ODF (제제 F2)는 대상체에 의해 낮은 수준의 수용도를 나타내었다. 또한, 붕해 시간은 ＞ 1분 보다 더 길었다. 붕해 문제를 해결하기 위해, 칼슘 카복시 메틸 셀룰로스를 제제 F2에 사용된 것보다 약간 더 높은 농도로 사용하였다. 이는 붕해 시간을 ＜ 30초로 유의미하게 감소시키는데 도움이 되었다. 마이크로캡슐화된 철 대 붕해제 (칼슘 카복시 메틸 셀룰로스)의 비율은 1:4였다. 그럼에도 불구하고, 제제 F3이 또한 허용 가능한 맛의 부족 (쓴맛 ODF)을 겪었지만, 30초 미만의 붕해 시간을 나타내었다.
추가로, 베타 CD는 제제 F5 및 F6을 제제화하는데 사용되었다. 베타 CD 및 마이크로캡슐화된 철의 비율은 (마이크로캡슐화된 철 : 베타 사이클로덱스트린) 1:0.543이었다. 또한, 베타 CD에 대해, 제제 F5 및 F6은 (마이크로캡슐화된 철 : 키위 방향제) 1:0.326의 독특한 풍미 비율로 사용하였다. 선호하는 풍미는 키위맛이었다. 제제 F5 및 F6은 모두 우수한 맛 차폐 잠재력 및 30초 미만의 빠른 붕해 시간을 나타내었다.
실시예 4:
마이크로캡슐화된 철 ODF의 특성화를 위한 물리적 방법
(a) 육안 검사: 샘플링한 ODF에서 육안 검사를 수행하였다. 필름의 색상은 적갈색이었고, 기포는 없었다.
(b) 형태: ODF를 원하는 형태로 커팅할 수 있다. 예를 들어, 직사각형 ODF는 4 cm2 내지 6 cm2 범위의 크기로 절단기를 사용하여 절단하였다. 이러한 크기의 ODF는 모든 연령대의 환자/대상체가 자가-투여하기에 매우 편안하다.
(c) 두께: ODF의 두께는 마이크로미터 (디지털)를 사용하여 측정되며, 0.110 내지 0.125 Mm 범위인 것으로 확인되었다.
(d) 평균 중량: 700 mm2의 면적을 갖는 ODF를 전자 저울을 사용하여 칭량하였다. 수득된 평균 중량은 필름의 평균 중량 편차이다. 이는 약물 및 부형제가 모두 ODF에 균일하게 분포되어 있고, 약 150 mg의 ODF를 수득하였다는 사실에 대한 일반적인 확인을 제공한다.
(e) 폴딩 내구성 (Folding endurance: FE): 본 테스트는 수동으로 수행하였다. 균일한 단면적의 ODF를 파손될 때까지 반복적으로 폴딩하였다. FE 값은 샘플 ODF가 균열 없이 반복적으로 폴딩되는 횟수이다. 높은 FE 값은 ODF가 실제로 더 높은 기계적 강도와 관련이 있다는 사실을 입증하는 직접적인 지표이다. 철 ODF의 FE 값은 15 내지 20의 범위에 있었다.
실시예 5:
마이크로캡슐화된 철 ODF의 특성화를 위한 인 비트로 방법
(a) 붕해도 테스트: ODF의 붕해는 환자의 순응도를 얻는데 도움이 되는 중요한 품질 속성이다. ODF는 혀에 투여되는 경우 빠르게 붕해될 것으로 기대된다. ODF의 붕해 시간을 결정하는 몇 가지 방법이 있다. 가장 널리 사용되는 방법은 페트리 디쉬 방법 (petri dish method), 슬라이드 프레임 방법 (slide frame method), 드롭 방법 (drop method), 중공 유리 실린더 방법 (hollow glass cylinder method), 슬라이드 프레임 및 볼 방법 (slide frame and ball method) 등이 있다. 가장 널리 사용되는 LDR-LED 감지 방법은 ODF의 붕해 시작 시간 및 종료 시간을 모두 예측하는데에도 사용할 수 있다. 본 개시내용에서, 마이크로캡슐화된 철 ODF의 붕해 시간을 연구하기 위해 PharmaTest® - ODF 붕해도 테스터를 사용하였다. 붕해 매질 - pH 6.8을 갖는 '포스페이트 버퍼'를 사용하여 붕해 시간을 테스트하는 표준 절차를 따랐다. 제제 F2의 필름을 제외한, 모든 필름의 붕해 시간이 30초 미만인 것으로 관찰되었다.
또한, 마이크로캡슐화된 ODF의 붕해 시간을 연구하는데에도 페트리 디쉬 방법을 사용하였다. 페트리 디쉬 방법은 10 mL의 물이 담긴 페트리 디쉬에 2X2 cm 크기의 필름을 넣은 다음에, 필름이 완전히 붕해되는데 필요한 시간을 기록하는 것만을 포함하므로, 다른 방법에 비해 훨씬 간단하다. 혀의 움직임을 모방하기 위해, 37℃의 온도에서 약 50 rpm의 속도를 유지하면서 '오비탈 배스 쉐이커 (orbital bath shaker)'를 사용하였다. 모든 ODF (F2 제외)의 붕해 시간은 30초 미만인 것으로 나타났다.
(b) KF (Karl Fischer) 적정 방법에 의한 수분 함량 추정:
본 방법은 모든 ODF 샘플에서 수분 함량이 최저량이라도 결정하는데 도움이 된다. 메탄올 또는 무수 디메틸 설폭사이드를 용매로 사용한다. 선택된 용매는 분석을 위한 ODF의 용해도를 결정한다. 본 방법에서, 적절한 양의 ODF 샘플, 예를 들어 500 mg의 ODF 샘플을 적정 용기로 옮기고, 전위측정 종말점까지 적정을 계속하였다. 매번, 샘플을 추가하기 전에, 용기 내용물을 전위측정 종말점으로 적정하여, 공정 중 수분 간섭을 중화하였다.
수분 함량은 하기 식을 사용하여 결정하였다:
마이크로캡슐화된 철 ODF 샘플의 수분 함량은 6.0 내지 8.0% w/w인 것으로 나타났다.
(c) HPLC에 의한 철 확인: 테스트 용액의 피크의 잔류 시간은 표준 용액의 크로마토그램에 해당한다. 크로마토그래피 조건, 이동상, 블랭크, 샘플 및 표준 용액의 제조는 하기 섹션에 설명된다.
(d) HPLC 방법에 의한 분석:
크로마토그래피 조건은 하기에 열거되어 있다:
포스페이트 버퍼 pH 2.5의 제조: 오르토인산 이수소 칼륨 (KH2PO4) 2.72 g을 정확히 칭량하여, 잘 혼합된 Milli Q 물 1000 ml가 들어 있는 비이커에 옮기고, 오르토인산 (ortho phosphoric acid)을 사용하여 pH를 2.5 ± 0.5로 조정하였다.
이동상의 제조: pH 2.5의 포스페이트 버퍼 970 mL를 측정하고, 메탄올 30 mL를 부가하였다. 잘 혼합하고, 0.45 μm 밀리포어 필터 (millipore filter)를 통해 여과하고, 10분 동안 초음파 처리하였다.
희석제의 제조: 진한 HCl 12.7 ml를 측정하여, 물 250 ml가 들어 있는 500 ml 메스 플라스크에 옮긴다. 오르토인산 25 mL를 부가하고, 잘 혼합하고, 물을 사용하여 부피를 500 mL로 만든다.
표준 용액의 제조: 철 35 mg을 정확히 칭량하여, 100 mL 메스 플라스크에 옮긴다. 50 mL의 희석제를 부가한 다음에, 2분간 초음파 처리하고, 희석제를 사용하여 부피를 채운다. 잘 혼합한 다음에, 용액을 원심분리기 튜브에 옮기고, 5000 RPM으로 5분간 원심분리하고, 상등액 용액을 취하여 분석한다.
샘플 제조: 10개의 마이크로캡슐화된 철 ODF 샘플을 칭량하고, 100 mL 매스 플라스크에 옮기고, 50 mL의 희석제를 부가하고, 30분 동안 초음파 처리한다. 시료가 완전히 용해될 때까지 주기적으로 혼합하여 용해시키고, 희석제를 사용하여 부피를 채우고, whatman 여과지 No.1을 사용하여 여과한다.
절차: 20 μL의 블랭크, 표준 용액 및 샘플 용액을 크로마토그래피 시스템에 별도로 주입하고, 상기 표에 명시된 크로마토그래피 조건을 유지하여 크로마토그래피를 기록하고, 주요 피크에 대한 응답을 측정한다.
시스템 적합성 파라미터: 반복 표준 주입에 대한 상대 표준 편차는 2.0% 이하이다. 테일링 팩터 (tailing factor)는 2.0 이하이다. 이론 플레이트 (theoretical plates)는 2000개 이상이어야 한다. 하기에 제공된 주입 순서에 따라 용액을 주입한다.
계산:
샘플 ODF의 철 함량은 도 1에 도시된 바와 같이 HPLC로 수득된 크로마토그램으로 설명된 최적화된 제제에 대한 평균값으로서 라벨 클레임 (label claim)의 99.4%인 것으로 나타났다.
실시예 6:
마이크로캡슐화된 철 ODF의 특성화를 위한 인-비보 방법
마이크로캡슐화된 철 ODF의 환자/대상체 수용도를 결정하기 위해서, 맛 (taste) 및 기호성 (palatability)이 결정되어야 하는 중요한 요인이다. 인 비트로 조건하에, 생화학적, 생체모방 또는 이온 선택 검출기가 사용된다. 최근에는 제제의 사전 테스트에 대한 좋은 대안으로 보이는 "전자 혀 (electronic tongues)" (패턴 인식 시스템이 있는 다중-센서 맛 감지기)와 같은 맛 평가 전용 특수 패널의 사용이 증가하고 있다. 맛 차폐 특성은 또한 용해 테스트를 사용하여 인 비트로 평가할 수 있다. 가장 신뢰할 수 있지만 윤리적으로 문제가 있는 것은 인간 지원자를 대상으로한 인 비보 테스트이다. 검사 전에, 대상체들은 타르타르산 (신맛), 수크로스 (단맛), 염화나트륨 (짠맛), 퀴닌 (쓴맛)의 4가지 표준 물질을 사용하여, 각 맛에 대한 감각 민감도 역치를 평가한다. 하기 단계로 연구를 수행하는 것이 제안된다: 증류수로 입을 헹구고, 필요한 양의 활성제를 넣은 다음에, 동일한 활성제 함량을 가진 필름 샘플을 혀에 30초 동안 놓고, 약물을 뱉고, 입을 물로 헹군다. 맛 평가를 위해, 하기 값을 갖는 척도가 일반적으로 사용된다: 0 - 쓴맛이 없음, 1 - 약간 쓴맛, 2 - 중간 정도의 쓴맛, 3 - 매우 쓴맛, 4 - 극도로 쓴맛. 지원자가 제공한 스코어는 하기 표 3에 정리되어 있다. 하기 표로부터, 맛이 약간 쓴 것으로 평가한 2명의 지원자를 제외하고, 제제 F5 및 F6은 쓴맛이 없다는 것이 충분히 명백하다.
[표 3]
지원자 맛 스코어
실시예 7:
다른 특성화 테스트
(a) 마이크로캡슐화된 철 ODF의 특성화를 위한 살충제 잔류 테스트: 살충제의 존재에 대해 사내 표준 테스트 절차에 따라 마이크로캡슐화된 철 ODF 샘플을 테스트하였다. 테스트 절차에는 GC-MS (gas chromatography- mass spectroscopy) 방법으로 샘플을 테스트하는 것을 포함한다. 거의 144종의 살충제가 정량 한계 (0.01 mg/Kg)보다 훨씬 낮은 것으로 나타났다.
(b) 중금속 테스트: 중금속의 존재에 대해 사내 표준 테스트 절차에 따라 마이크로캡슐화된 철 ODF 샘플을 테스트하였다. 테스트 절차에는 비소, 카드뮴, 수은 및 납의 존재에 대해 'ICP-MS (Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry)'로 샘플을 테스트하는 것을 포함한다. 테스트된 모든 중금속은 0.05 내지 0.1 ppm 또는 mg/Kg 미만인 것으로 나타났다.
(c) 미생물: 미생물의 존재에 대해 사내 표준 테스트 절차에 따라 마이크로캡슐화된 철 ODF 샘플을 테스트하였다. 테스트 절차에는 미생물, 즉 효모 및 곰팡이, 대장균 (박테리아), 살모넬라 (Salmonella), 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 및 슈도모나스 에루기노사 (pseudomonas aeruginosa)의 존재에 대해 샘플을 테스트하는 것을 포함한다. 효모 및 곰팡이 (＜10 CFU/g)를 제외하고, 나머지 미생물은 존재하지 않았다.
장점:
◆ 본 개시내용의 마이크로캡슐화된 철 ODF는 광범위하게 사용되는 고체 및 비경구 투여 제형 (정제, 캡슐, 정맥내 및 근육내 주사)에 대한 가장 강력하고 전환 가능한 대안이다. 상기 철 ODF는 휴대가 간편하고, 비용 효율적이다.
◆ 본 개시내용의 철 ODF는 더 빠르게 흡수되어 철의 생체이용률을 더 높이는 속방성 및 자가-투여 가능한 경구용 철 제제이다.
◆ 본 개시내용의 철 ODF는 임산부에게 철이 보충제로 필요한 상황에서 사용될 수 있다. 상기 철 ODF는 비경구 경로에 의존하는 외딴 마을에 사는 임산부에게 큰 도움이 된다.
◆ 본 개시내용의 ODF는 특히 연하곤란 (삼키기 어려움), 파킨슨병, 점막염 및 구토 경향이 있는 환자에서 일반적으로 환자의 순응도를 얻는데 탁월하다.
◆ 본 개시내용의 ODF의 멋진 사례는 대상체/환자가 섭취하는데 물을 필요로 하지 않는 유일한 활성 철 전달 시스템이라는 것이다. 따라서, 의약품을 섭취하는데 깨끗한 식수가 항상 제공되는 것은 아닌 제3 세계 국가들의 경우에는 이들은 확실히 큰 이점이 있다.
◆ ODF의 합성 방법은 간단하면서도 우아하며, 산업계에서 쉽게 스케일업할 수 있다.
다양한 양상 및 구체예가 본원에 개시되었지만, 다른 양상 및 구체예가 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 개시된 다양한 양상 및 구체예는 예시를 위한 것으로, 제한하려는 것은 아니며, 진정한 범위 및 사상은 하기 청구범위에 의해 표시된다.
Claims (10)
- (a) 마이크로캡슐화된 철 (microencapsulated iron); (b) 베타 사이클로덱스트린; (c) 방향제; 및 (d) 칼슘 카복시 메틸 셀룰로스를 약학적으로 적합한 부형제와 함께 포함하는, 맛을 차폐하고 빠르게 붕해하는 초박형 철 구강붕해 필름 조성물 (taste masked and rapidly disintegrating ultra-thin iron orodispersible film composition)로서,
상기 마이크로캡슐화된 철 대 베타 사이클로덱스트린 비율은 1:0.543이고, 마이크로캡슐화된 철 대 방향제, 바람직하게는 키위 방향제 비율은 1:0.326이며, 마이크로캡슐화된 철 대 칼슘 카복시 메틸 셀룰로스 비율은 1:4인 것인,
맛을 차폐하고 빠르게 붕해하는 초박형 철 구강붕해 필름 조성물. - 청구항 1에 있어서, 상기 마이크로캡슐화된 철은 36% 내지 40%의 범위, 바람직하게는 38% 농도의 철을 갖는 것인 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 초박형 철 구강붕해 필름은 37% w/w 농도의 마이크로캡슐화된 철, 44% 내지 47% w/w 범위의 농도의 풀루란, 20% w/w 농도의 베타 사이클로덱스트린, 각각 5% w/w 농도의 만니톨 및 칼슘 카복시 메틸 셀룰로스, 0.8% 내지 5% w/w 범위의 농도의 감미제, 2% w/w 농도의 폴리에틸렌 글리콜, 2% 내지 4% w/w 범위의 농도의 가소제, 2% 내지 4% w/w 범위의 농도의 레시틴, 4% w/w 농도의 말산, 0.1% w/w 농도의 아스코르브산, 및 8% 내지 12% w/w 범위의 농도의 키위 방향제를 포함하는 약학적 제제인 것인 조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 감미제는 글루코스, 프럭토스 및 스테비오스 글리코시드를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 가소제는 소르비톨, 글리세롤 트리아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 및 글리세롤 올레에이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 5에 따른 맛을 차폐하고 빠르게 붕해하는 초박형 철 구강붕해 필름 제제를 제조하는 방법으로서,
(a) 36% 내지 40% 범위의 농도의 철을 갖는 마이크로캡슐화된 철 캡슐을 제조하는 단계;
(b) 풀루란을 계속 교반하여 물에 용해시키고 밤새 정치하여 맑은 점성 슬러리를 수득하는 단계;
(c) 상기 단계 (a)에서 수득된 마이크로캡슐화된 철을 수중에서 베타 사이클로덱스트린과 연속 교반하면서 혼합한 다음에, 연속 교반 하에 가소제, 감미제, 침분비제 (sialagogues), 붕해제, 아스코르브산, 레시틴 용액 및 키위 방향제를 부가하여 15분 내지 30분 범위의 시간 동안 연속 교반하는 단계;
(d) 상기 단계 (c)에서 수득된 용액을 상기 단계 (b)에서 수득된 맑은 풀루란 슬러리와 조합하여 균일하고 맑은 캐스팅 슬러리 (casting slurry)를 수득한 다음에, 진공하에 탈기하여 기포를 제거하는 단계; 및
(e) 상기 단계 (d)에서 수득된 탈기된 캐스팅 슬러리를 레이어링 머신 (layering machine) 상에 캐스팅한 다음에, 건조 및 절단하여 초박형 철 함유 구강붕해 필름을 수득하는 단계를 포함하는 방법. - 청구항 6에 있어서, 상기 마이크로캡슐화된 철 제조는
(a) 철 염을 소듐 알기네이트 용액에 부가하여 균일한 혼합물을 수득한 다음에, 염화칼슘 또는 아세트산 칼슘 용액에 적가하여 철의 마이크로캡슐을 수득하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 수득된 철의 마이크로캡슐을 진공 여과로 여과하는 단계; 및
(c) 상기 단계 (b)에서 수득된 철의 마이크로캡슐을 물로 세척하여 가용성 철 염을 제거한 다음에, 여과하여 가용성 철이 없고 칼슘 층으로 피복된 적갈색 마이크로캡슐화된 철 입자를 수득하는 단계를 포함하는 것인 방법. - 청구항 6에 있어서, 필름의 건조는 약 60℃의 온도에서 수행되고, 붕해 시간은 30초 미만인 것인 방법.
- 청구항 6에 있어서, 상기 아스코르브산은 철 흡수를 돕고, 항산화제인 것인 방법.
- 청구항 6에 있어서, 상기 만니톨은 풀루란 슬러리의 고결 (caking)을 방지하는데 사용되고, 필름 형성 머신 슬래브 (film forming machine slab)로부터 필름의 원활한 박리 (peeling)를 돕는 것인 방법.
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