KR20220154214A - 흡입용 gm-csf의 액상 제제 - Google Patents

흡입용 gm-csf의 액상 제제 Download PDF

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Abstract

본원에는 분무에 의한 흡입용 재조합 인간 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(rhGM-CSF)를 포함하는 액상 제제가 제공된다.

Description

흡입용 GM-CSF의 액상 제제
본 발명은 흡입용 재조합 인간 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(rhGM-CSF)를 포함하는 액상 제제에 관한 것이다.
과립구 대식세포 콜로니 자극 인자인 GM-CSF는 원래 조혈 성장 인자로 확인되었다. 인간 GM-CSF는 시험관 내에서 골수 및 적혈구 전구 세포의 성장을 자극하고 여러 면역 및 염증 과정에서 단핵구, 대식세포 및 과립구를 활성화한다(Gasson JC et al. Prog Clin Biol Res. 1990;352:375-384.; Gasson JC et al. Prog Clin Biol Res. 1990;338:27-41; Hart SP et al.　Biochem Soc Trans. 1998;26(4):650-652; Rapoport AP et al. Blood Rev. 1992;6(1):43-57.). 이것은 림프구, 단핵구, 내피 세포, 섬유아세포 및 일부 악성 세포를 포함한 많은 세포 유형에 의해 생성된다(Metcalf D. Blood. 1986;67(2):257-267; Clark SC, Kamen R. Science. 1987;236(4806):1229-1237; Hart PH et al.　J Immunol. 1988;141(5):1516-1521; Metcalf D et al. Blood. 1986;67(1):37-45). GM-CSF는, 조혈 전구체 세포에 대한 성장 자극 및 분화 기능을 갖는 것 외에도, GM-CSF 수용체를 발현하는 면역계의 세포에 다양한 효과를 갖는 것으로도 밝혀졌다(검토 참조: Hamilton JA.　Trends Immunol. 2002;23(8):403-408; de Groot RP et al. Cell Signal. 1998;10(9):619-628).
자가면역 폐포단백증(aPAP)(Tazawa R et al. N Engl J Med. 2019;381(10):923-932), 비결핵성 마이코박테리아(NTM) 감염(Scott JP et al. Eur Respir J. 2018;51(4):1702127), 급성 방사선 증후군(Singh VK et al.　Cytokine. 2015;71(1):22-37), 급성 호흡곤란 증후군(Herold S et al. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(5):609-611) 및 낭포성 섬유증(Heslet L et al. J Inflamm Res. 2012;5:19-27.)을 앓고 있는 환자를 분무에 의해 치료하기 위한 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 흡입 요법이 개시되었다.
흡입 요법은 전신 부작용의 감소와 함께 폐에 최적의 전달을 위한 최상의 가능성을 제공한다. 흡입 치료는 기도를 표적으로 하여 최적의 효능에 필요한 약물의 용량을 낮춘다. 또한, 전신 부작용의 낮은 발생률은 일반적으로 약물 작용의 빠른 개시와 함께 발생한다. 네뷸라이저는 폐의 모든 영역에 침착될 수 있는 호흡 가능한 액적의 매우 미세한 미스트로 공기를 채우기 때문에 진균 또는 박테리아의 폐 감염에 매우 적합한 치료 방법이다.
그러나 흡입 요법을 위한 액체로서의 단백질 제제는 제품이 네뷸라이저에 추가될 준비가 되어 있어야 하고 에어로졸 생성 동안 안정적으로 유지되어야 하기 때문에 매우 복잡한 과정이다. 제제는 장기 저장 시 안정성을 유지해야 하고, 단백질의 완전성에 대한 분무의 영향을 최소화하고, 폐 전달을 위한 적절한 긴장성을 가져야 한다. 따라서, 안정성, 잠재적 독성을 포함한 폐의 내약성 및 등장성 간의 미세한 균형은 흡입 요법을 위한 단백질의 효율적인 제제를 달성하는 데 중요하다.
단백질이 재현탁용 동결건조 제품으로 제제화되는 경우 동일한 문제가 발생하지 않는데, 그 이유는 재현탁 시 등장성이 달성될 수 있고 건조된 동결건조물에 대해서만 장기간 안정성이 보장되기 때문이다. 따라서, 동일한 부형제 조성이 두 가지 다른 제제에 항상 적용되는 것은 아니다.
GM-CSF의 액상 제제(LEUKINE®)는 이전에 i.v. 투여용으로 개시되었다(US2002141970A1). US2002141970A1에서는 화합물의 안정성을 증가시키기 위해 부형제로서 킬레이트제의 첨가를 제안한다.
분무용 약물 용액의 제제는 약물 용해도 및 안정성을 최적화하도록 설계되었고; 제제의 작은 변화도 흡입 질량, 입자 크기 분포 및 치료 시간에 영향을 미칠 수 있다.
분무는 단백질을 불안정하게 만드는 고유한 위험을 수반한다. 분무 시 단백질 불안정성의 주요 원인은 공기-액체 계면에서 전개되고 응집되는 것이므로, 분무에 GM-CSF를 사용하려면 흡입에 사용될 준비가 되어 있고 분무 시 큰 변화를 초래하지 않는 안정한 액상 제제가 필요하다.
본 발명은 흡입에 사용될 준비가 되어 있고 분무 시 관련 불안정성을 겪지 않는 rhGM-CSF의 안정한 액상 제제를 개시한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 당 알코올 또는 당, 알부민 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 물의 조합은 rhGM-CSF의 매우 안정한 액상 제제를 제공한다.
일 실시양태에서, 상기 기재된 액상 제제는 분무용 의약으로서 사용하기 위한 것이다.
일 실시양태에서, rhGM-CSF의 액상 제제는 aPAP 또는 NTM 감염의 치료에 사용하기 위한 것이다.
일 실시양태에서, rhGM-CSF, 당 알코올, 알부민 및 PEG를 분무하는 단계를 포함하는 재조합 rhGM-CSF의 폐 전달 방법이 개시된다.
추가 실시양태에서, aPAP 또는 NTM 감염의 치료에 사용하기 위한 rhGM-CSF의 액상 제제를 포함하는 네뷸라이저가 개시된다.
도 1: 40℃에서 3개월 후 남아 있는 % rhGM-CSF에 대한 만니톨의 영향.
만니톨 농도가 rhGM-CSF 액상 제제의 안정성에 미치는 영향을 가속 조건에서 3개월에 걸쳐 평가했다. 만니톨의 농도는 약물 안정성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 더 높은 농도(50 mg/mL)의 만니톨은 rhGM-CSF의 안정성을 개선했다. y-축은 T0에 비해 남아 있는 % rhGM-CSF 함량이다.
도 2: 40℃에서 3개월 후 남아 있는 % GM-CSF에 대한 만니톨 농도 그룹 내 rhGM-CSF 수준의 영향
액상 제제의 안정성에 대한 rhGM-CSF 농도의 영향도 3개월에 걸쳐 가속 조건에서 평가되었다. rhGM-CSF의 농도는 약물 안정성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 특정 만니톨 농도에서 더 높은 농도의 rhGM-CSF(400 ㎍/mL)는 액상 제제에서의 rhGM-CSF의 안정성을 개선했다. y-축은 T0에 비해 남아 있는 % rhGM-CSF 함량이다.
도 3: rhGM-CSF 불순물 형성에 대한 rHA 및 PEG 4000의 영향.
냉장 및 가속 조건에서 6개월에 걸쳐 안정화제로서 rHA 및 PEG 4000을 포함하는 제제에서 rhGM-CSF 불순물이 덜 형성되었다. 단순 제제(하얀 원)는 rHA 또는 PEG 4000을 포함하지 않는다. 복합 제제(검정 원)는 1.0 mg/mL rHA 및 0.1 mg/mL PEG 4000을 포함한다.
도 4: rhGM-CSF 복합 제제의 18개월 성능 안정성.
분무 시 복합 rhGM-CSF 제제의 성능 안정성은 5 및 25℃에서 18개월 저장까지 평가되었다. 다음 세 가지 매개변수가 평가되었다: DD = 모의 호흡 하에서의 전달 용량(USP <1601>에 따름, 성인), FPF = 미세 입자 비율(5 μm 미만의 액적) 및 MMAD = 공기역학적 직경 질량 중앙값. 18개월까지의 시점에서 분무 시 성능 안정성의 변화가 거의 또는 전혀 발견되지 않았다. 도 4a 및 4b는 2개의 개별 뱃치를 나타낸다.
도 5: 저 rHA 농도 제제의 3개월 안정성.
저 rHA 농도(0.2 mg/mL)를 가진 복합 rhGM-CSF 버전이 평가되었으며 rHA 또는 PEG 4000을 포함하지 않은 단순 제제에 비해 개선된 안정성이 입증되었다.
본 발명은, 재조합 인간 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(rhGM-CSF), 당 알코올 또는 당, 알부민 및 물을 포함하는, 흡입에 의한 투여에 사용하기 위한 rhGM-CSF의 액상 제제에 관한 것이다.
이러한 특정 부형제의 조합은 흡입 요법에 사용될 준비가 된 액상 제제에서 rhGM-CSF의 높은 안정성을 보장한다.
일 실시양태에서, 상기 rhGM-CSF는 몰그라모스팀(서열 번호 1), 살그라모스팀(서열 번호 2) 또는 레그라모스팀(regramostim)이다.
몰그라모스팀의 아미노산 서열은 내인성 인간 GM-CSF의 아미노산 서열과 동일하다. 살그라모스팀의 아미노산 서열은 위치 23에서 류신이 치환된다는 점에서 천연 GM-CSF와 상이하다. 바람직한 실시양태에서, 상기 rhGM-CSF는 몰그라모스팀(서열 번호 1)이다. 몰그라모스팀은 이.콜라이(E coli)에서 발현되는 글리코실화되지 않은 rhGM-CSF이다.
일 실시양태에서, rhGM-CSF의 액상 제제는 당을 포함하고, 상기 당은 말토스, 트레할로스, 수크로스, 만노스, 락토스 또는 갈락토스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, rhGM-CSF의 액상 제제는 만니톨 또는 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택된 당 알코올을 포함한다. rhGM-CSF의 액상 제제에 폴리올 당을 첨가하면 안정성이 증가한다. 또한, 제제가 인간 혈장과 등장성을 갖도록 하기 위해 등장화제로 사용된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 당 알코올은 만니톨이다.
알부민은 구형 단백질의 패밀리이며, 그 중 가장 흔한 것은 혈청 알부민이다. 인간 혈청 알부민(HSA)은 인간 혈장에서 발견되는 가장 흔한 단백질이다. HSA의 첨가는 rhGM-CSF 액상 제제의 안정성에 기여한다. 또한, 알부민에 대한 존재비 및 자연적인 자기 내성은 HSA가 주어진 환자 집단에서 면역 반응을 유발할 가능성을 최소화한다.
따라서, 본 발명의 일 실시양태에서, rhGM-CSF의 액상 제제는 알부민을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 알부민은 HSA이다. 또 다른 바람직일 실시양태에서, 상기 알부민은 재조합 인간 알부민(rHA)이다.
본 발명의 일 실시양태에서, rhGM-CSF의 액상 제제는 PEG를 추가로 포함한다. 이러한 PEG는 PEG 1000, PEG 1550, PEG 2000, PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000 또는 PEG 8000을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 따라서, 일 실시양태에서, rhGM-CSF의 액상 제제는 PEG 1000, PEG 1550, PEG 2000, PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000 또는 PEG 8000으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 추가로 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 PEG는 PEG-4000이다.
단백질의 농도는 안정적이고 바로 사용할 수 있는 제제를 보장하는 데 중요하다. rhGM-CSF의 농도를 증가시키면 rhGM-CSF의 액상 제제의 안정성을 증가시킬 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에서, rhGM-CSF의 농도는 적어도 150 ㎍/mL이다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 개시된 액상 제제 중 rhGM-CSF의 농도는 150-500 ㎍/mL 범위이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 개시된 액상 제제 중 rhGM-CSF의 농도는 200-300 ㎍/mL 범위이다. 본 개시내용은 당 알코올 만니톨의 존재 하에 rhGM-CSF의 농도를 증가시키면 액상 제제가 안정화됨을 나타낸다(도 2).
흡입용 rhGM-CSF의 액상 제제의 등장성과 안정성 사이의 균형을 보장하기 위해, 본 발명의 실시양태는 당 알코올 또는 당의 농도가 적어도 25 mg/mL인 rhGM-CSF의 액상 제제를 개시한다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 당 알코올의 농도는 45-100 mg/mL 범위이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 당 알코올의 농도는 45-55 mg/mL 범위이다. 본 개시내용의 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 당 알코올 만니톨의 농도를 증가시키면 rhGM-CSF의 안정성이 개선된다. 만니톨의 안정화 효과는 25 mg/mL의 당 알코올 농도에서 관찰된다. 이 효과는 50 mg/mL 농도에서 크게 증가한다.
본 발명의 일 실시양태에서, rhGM-CSF의 액상 제제는 적어도 0.2 mg/mL의 농도로 알부민을 포함한다. 추가 실시양태에서, rhGM-CSF의 액상 제제는 농도 범위 0.2-10 mg/mL, 예를 들어 0.3-5 mg/mL, 예를 들어 0.5-1.5 mg/mL의 알부민을 포함한다. 본 개시내용의 도 3에서, 냉장 및 가속 조건 둘 다에서 안정화제로서 rHA 및 PEG 4000을 함유하는 rhGM-CSF의 액상 제제(복합 제제)에서 rhGM-CSF가 더 적은 불순물이 형성됨을 나타낸다. 또한, 도 5는 알부민의 안정화 효과가 0.2 mg/mL의 농도에서 이미 관찰될 수 있고, 농도가 증가함에 따라 안정화 효과가 증가함을 보여준다.
본 발명의 일 실시양태에서, rhGM-CSF의 액상 제제는, 예를 들어 최대 50, 예를 들어 최대 40, 예를 들어 최대 30, 예를 들어 최대 20, 예를 들어 최대 10, 예를 들어 최대 1 mg/mL의 농도로 PEG를 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, PEG의 농도는 0.05-0.5 mg/mL, 예를 들어 0.05-0.3 mg/mL, 예를 들어 0.05-0.2 mg/mL의 농도 범위에 있다. 본 발명의 추가 실시양태에서, rhGM-CSF의 액상 제제는 0.05-0.15 mg/mL 농도 범위의 PEG를 포함한다.
부형제와 생물 치료제의 최적 조합과 농도를 선택하는 것은 매우 구체적이고 복잡한 과정이며, 이는 각 개별 단백질 제제에 고유하다. 본 발명은 rhGM-CSF의 액상 제제의 일 실시양태를 개시하고, 여기서 rhGM-CSF가 몰그라모스팀(서열 번호 1)이고, 상기 당 알코올이 만니톨이고, 상기 알부민이 재조합 인간 알부민이고, 상기 PEG가 PEG-4000이다.
일 실시양태에서, rhGM-CSF의 농도는 적어도 150 ㎍/mL이고, 만니톨의 농도는 적어도 25 mg/mL이고, 재조합 인간 알부민의 농도는 적어도 0.2 mg/mL이고, PEG-4000의 농도는 최대 1 mg/mL이다.
다른 실시양태에서, rhGM-CSF의 농도는 150-500 ㎍/mL이고, 만니톨의 농도는 45-100 mg/ml이고, 재조합 인간 알부민의 농도는 0.5-1.5 mg/ml이고, PEG-4000의 농도는 0.05-0.15 mg/mL이다.
바람직일 실시양태에서, rhGM-CSF의 농도는 200-300 ㎍/mL의 범위이고, 만니톨의 농도는 50 mg/ml이며, 재조합 인간 알부민의 농도는 1 mg/ml이고 PEG-4000의 농도는 0.1 mg/mL이다.
버퍼는 pH를 조정 및 안정화하고 약물 용해도 및 안정성을 최적화하기 위해 제제에 첨가된다. 흡입용 약물의 경우, 제품 pH가 생리학적 pH에 가까운 것이 바람직하다. 본 발명의 일 실시양태에서, rhGM-CSF의 액상 제제는 버퍼를 추가로 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 버퍼는 시트르산 일수화물 및 Na2HPO4를 포함한다.
제제의 오스몰농도는 액상 제제가 흡입에 적합하게 되는 핵심 매개변수이다. 바람직하게는, 액상 제제는 본질적으로 등장성이다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태에서, 제제의 오스몰농도는 250-375 mOsm/L, 바람직하게는 325-335 mOsm/L이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 40℃에서 3개월 저장 후 남아 있는 rhGM-CSF의 %가 60% 초과인 rhGM-CSF의 액상 제제가 개시된다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 25℃에서 6개월 후 불순물 형성 수준이 5% 미만인 rhGM-CSF의 액상 제제가 개시된다.
본 발명은 일 실시양태에서 rhGM-CSF, 당 알코올, 알부민 및 PEG를 분무하는 단계를 포함하는 rhGM-CSF의 폐 전달 방법을 추가로 개시한다.
본원에 제시된 rhGM-CSF의 액상 제제는 분무에 특히 적합하다. 본 개시내용의 데이터는 rhGM-CSF, 당 알코올 또는 당, 알부민, PEG 및 물을 포함하는 액상 제제에 대한 몰그라모스팀의 효능이 분무 시 rhGM-CSF의 생물학적 효능의 99.4%를 유지함을 입증한다. 더욱이, 이러한 rhGM-CSF의 액상 제제의 분무 후, rhGM-CSF는 분무 과정 후에 대체로 온전하게 남아 있는 것으로 밝혀졌다. 마지막으로, 최대 18개월 시점에서 본원에 제시된 액상 제제의 분무 시 성능 안정성의 변화가 거의 또는 전혀 발견되지 않는다.
본 발명의 일 실시양태에서, 분무 후에 rhGM-CSF의 생물학적 효능이 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 예를 들어 적어도 99%로 유지된다.
본 발명의 추가 실시양태에서 제제는 25℃에서 적어도 18개월 동안 저장 안정하다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 액상 제제는 폐 투여에 사용하기 위한 것이다. 폐 투여를 용이하게 하기 위해, 제제는 직경이 5 μm 미만인 큰 부분이 있는 작은 호흡 가능한 액적으로 에어로졸화되어야 한다. 생물학적 제조를 위해, 제제는, 높은 수준의 기계적 에너지와 증가된 공기-액체 계면 면적이 단백질 변성 및/또는 응집을 유발할 수 있는 에어로졸화 과정 동안 안정성을 유지해야 한다. 제제는 또한 폐에 투여하기에 안전한 부형제를 포함해야 하며 적절한 범위의 pH 및 긴장도를 가져야 한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, rhGM-CSF의 액상 제제는 폐 감염의 치료에 사용하기 위한 것이다.
추가 실시양태에서, rhGM-CSF의 액상 제제는 폐에서 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일 실시양태에서, 박테리아 감염은 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스(Haemophilus) 종, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 마이코박테리움 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염은 기관지염, 폐렴 및 세기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 진균 감염은 아스페르길루스(Aspergillus), 크립토코커스(Cryptococcus), 뉴모시스티스(Pneumocystis), 및 풍토성 진균으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직일 실시양태에서, rhGM-CSF의 액상 제제는 자가면역 폐포 단백증(aPAP) 또는 비결핵성 마이코박테리아(NTM) 감염, 결핵, ARDS, 인플루엔자 감염, 코로나바이러스 감염, 급성 및 만성 방사선 증후군, 기관지 천식, COPD, 폐 섬유증, 폐암 및 호흡기 염증성 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다. 제제는 또한 면역학적 반응을 자극하고 폐 감염을 방지하기 위해 예방적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 분무용 의약으로서 사용하기 위한 rhGM-CSF의 액상 제제가 개시된다. 또 다른 실시양태에서, aPAP 또는 NTM 감염의 치료에 사용하기 위한 rhGM-CSF의 액상 제제가 개시된다.
일 실시양태에서, rhGM-CSF의 액상 제제를 이를 필요로 하는 사람에게 분무에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 의학적 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, rhGM-CSF의 액상 제제를 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는 aPAP 또는 NTM 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
APAP는 드문 자가면역 폐 질환이다. 이것은 폐포 단백증(PAP)의 가장 흔한 형태(사례의 90%)이다. 대부분의 경우 20-50세 사이의 성인에게 영향을 미친다. 일부 사람들은 증상을 나타내지 않을 수 있는 반면, 다른 사람들은 운동 시 호흡 곤란과 숨가쁨이 점진적으로 나타날 수 있다. 다른 징후와 증상에는 건조하고 만성적인 기침; 피로; 체중 감소; 가슴 통증; 및 건강이 좋지 않다는 일반적인 느낌을 포함할 수 있다. 드문 경우에, 객혈, 손가락 끝이 둥글고 부어오름, 및 청색증이 나타날 수 있다. 자가면역 PAP는 GM-CSF 효과를 차단하는 IgG 항체로 인한 면역 체계 기능 장애로 인해 발생한다. GM-CSF는 폐포 대식세포에 의한 계면활성제(단백질과 지방의 혼합물) 제거를 조절한다. 계면활성제는 폐의 기낭(폐포)에 쌓여 결국 숨을 쉴 수 없게 만든다. 표준 치료는 폐 세척이라고 하는 절차이다.
NTM은 결핵이나 나병(한센병이라고도 함)을 일으키지 않는 마이코박테리아이다. NTM은 결핵과 유사한 폐 질환을 유발한다. NTM 질환의 가장 흔한 임상 증후는 폐 질환이지만, 림프계, 피부/연조직 및 파종성 질환도 중요하다. NTM으로 인한 폐질환은 폐경 후 여성과, 낭포성 섬유증, 기관지 확장증, 및 초기 결핵과 같은 기저 폐질환이 있는 환자에서 가장 흔히 볼 수 있다. 알파 1-항트립신 결핍증, 마르판 증후군 및 원발성 모양체 운동이상증 환자에서 폐 NTM 콜로니화 및/또는 감염이 발생하는 것은 드문 일이 아니다. 폐 NTM은 AIDS 및 악성 질환이 있는 개체에게서도 발견될 수 있다.
임상 증상은 범위와 강도가 다양하지만 일반적으로 화농성 가래와 함께 종종 만성 기침을 포함한다. 객혈도 나타날 수 있다. 전신 증상은 진행성 질병에서 병감, 피로 및 체중 감소를 포함한다. 엠. 아브세서스(M. abscessus) 폐 감염의 진단에는 증상의 존재, 방사선학적 이상 및 미생물 배양이 필요하다.
본 개시내용에 따른 rhGM-CSF의 액상 제제를 포함하는 흡입기. 바람직한 실시양태에서, 흡입기는 네뷸라이저이다. 네뷸라이저의 유형에는 제트 네뷸라이저, 초음파 및 진동 메쉬를 포함한다. 다른 실시양태는 연무 흡입기, 표면 탄성파 분무 및 모세관 에어로졸 발생기를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 rhGM-CSF, 당 알코올 또는 당, 알부민 및 물을 포함하는 rhGM-CSF의 액상 제제를 분무화하고; 이로써 상기 rhGM-CSF가 폐로 전달되는 것을 포함하는, 폐에 rhGM-CSF를 전달하는 방법을 개시한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 aPAP 또는 NTM 감염의 치료에 사용하기 위한 rhGM-CSF의 액상 제제를 포함하는 네뷸라이저를 개시한다. 이는 제트 네뷸라이저, 초음파 및 진동 메쉬 네뷸라이저를 포함한다.
실시예
rhGM-CSF 안정성에 대한 다양한 제제의 효과는 HPLC를 사용하여 연구되었다.
각 제제의 함량 및 순도는 역상 고압 크로마토그래피(RP-HPLC)로 평가했다. rhGM-CSF의 고차 구조(응집체) 및 분해 산물의 결정은 크기 배제 고압 크로마토그래피(SE-HPLC)에 의해 평가되었다.
실시예 1(도 1) - 만니톨 농도의 영향
몰그라모스팀의 세 가지 제제 매개변수는 하기 표(표 1)에 따라 다양했다.
1. 만니톨 수준(0 내지 50 mg/mL): 버퍼 농도도 동시에 조정하여 제제가 등장성을 유지하도록 했다.
2. 안정화제(4개 옵션 중 1개): rHA 및 PEG, rHA 단독, 안정제 없음 및 tween 80 단독
3. 몰그라모스팀 수준(0.1 내지 0.4 mg/ml)
Figure pct00001
RP-HPLC 방법으로 데이터를 수집했다. 바이알을 40℃에서 3개월 동안 저장했다. 상기 표의 15개 제제 각각에 대해 두 가지 제제가 존재했다.
이 연구의 주요 발견은 도 1에 표시된 것이었다. 만니톨 수준은 3개월에 가속 조건에서 안정성에 주목할 만한 영향을 미쳤다.
실시예 2(도 2) - rhGM-CSF 농도의 영향
실시예 1에 기재된 바와 같이 수집된 데이터로부터, rhGM-CSF 농도의 증가가 또한 특정 농도의 만니톨에서 rhGM-CSF 제제의 안정성에 주목할 만한 효과를 갖는다는 것이 관찰되었다.
실시예 3 - rHA 및 PEG-4000의 효과(도 3)
분무용 몰그라모스팀 제제의 안정성에 대한 rHA 및 PEG-4000의 효과는 하기 조건에서 연구되었다.
Figure pct00002
제제 제조
안정성 연구는 하기 설명된 바와 같이 몰그라모스팀 제제의 버전(복합 및 단일)을 사용하여 수행되었다.
몰그라모스팀 복합 제제
복합 제제는 하기 설명에 따라 중량 기준으로 제조했다. 멸균 여과는 최종 제제화된 제품에 대해서만 수행되었다. 최종 제제화된 제품의 함량은 아래 표와 같다.
Figure pct00003
복합 rhGM-CSF 제제의 제조를 위해 하기 절차에 따라 버퍼를 먼저 제조했다:
시트레이트/포스페이트/HSA 버퍼의 제조(예시 뱃치 크기 = 2000 g)
Figure pct00004
rHSA를 2-8℃ 저장소에서 꺼내고 실온으로 평형이 되게 했다. 필요한 양의 만니톨, PEG 4000, 시트르산 일수화물, 인산수소이나트륨(무수) 및 rHSA를 적절한 용기에 미리 칭량했다. 깨끗한 비커/병 및 교반 막대를 상단 로딩 저울에 놓고 비커와 교반 막대의 무게를 기록하고 무게를 쟀다. 대략 800 g의 주사용수(WFI)를 비커에 첨가했다. 필요한 양의 시트르산 일수화물, 인산수소이나트륨(무수), 만니톨 및 PEG 4000을 WFI에 첨가하고 비커를 교반 플레이트로 옮기고 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반했다. 비커를 다시 상단 로딩 저울에 놓고 필요한 양의 rHSA를 비커에 첨가했다. 그 다음, 비커를 교반 플레이트로 옮기고 용액을 대략 5분 동안 또는 용액이 균질해질 때까지 부드럽게 교반했다. 거품이 발생하지 않도록 해야 한다. 마지막으로, WFI를 2000 g의 목표량으로 첨가하고 용액을 다시 대략 10분 동안 거품이 발생하지 않도록 하면서 부드럽게 교반했다. 버퍼에 라벨을 붙이고 추가 처리될 때까지 2-8℃에서 저장했다. 이 버퍼는 최대 100시간 동안 2-8℃에서 저장할 수 있다.
rhGM-CSF 제제화된 제품의 제조(예시 뱃치 크기 = 1000 g)
버퍼의 제조 후, 복합 rhGM-CSF 제제는 하기 절차에 따라 제조된다:
rhGM-CSF 용액의 무게(g) = A
제제화된 제품의 중량(g) = A + (10.1507 · A)
Figure pct00005
rhGM-CSF를 2-8℃에서 24시간 ± 4시간 동안 해동했다. 벌크 재료가 이 시간 내에 해동되지 않으면, 병을 부드럽게 돌려 실온에서 해동을 계속했다. 병을 흔들지 않아야 하며 거품이 발생하지 않아야 한다. 필요한 양의 rhGM-CSF를 적절한 크기의 용기에 미리 칭량했다. 깨끗한 병 및 교반 막대를 상부 로딩 저울에 놓았다. 비커 및 교반 막대의 중량을 기록하고 무게를 쟀다. 시트레이트/포스페이트/rHA 버퍼 대략 800 g을 비커에 첨가한 다음 미리 칭량한 양의 rhGM-CSF도 비커에 첨가했다. rhGM-CSF 용기를 시트레이트/포스페이트/HSA 버퍼로 헹구고 헹굼물을 비커로 옮겼다. 그 다음, 비커를 교반 플레이트에 놓고 거품이 발생하지 않도록 하면서 혼합물을 대략 5분 동안 부드럽게 교반했다. 혼합물의 완전한 균질성을 확인했다. 시트레이트/포스페이트/HSA 버퍼를 첨가하여 최종 중량이 1000 g이 되도록 한 다음 거품이 발생하지 않도록 하면서 대략 10분 동안 부드럽게 교반했다. Millipore Stericup 필터 유닛(PVDF 멤브레인(Durapore), 매우 낮은 단백질 결합, 기공 크기 0.22 μm)을 사용하여 제제화된 제품을 여과하고 제제화된 제품을 빛으로부터 보호된 2-8℃에서 저장했다.
몰그라모스팀 단순 제제
단순 rhGM-CSF 제제는 단순 제제 버퍼의 밀도가 알려져 있지 않기 때문에 부피 기준으로 제조되었다. 최종 제제화된 제품의 성분의 바이알 당 농도 및 함량은 하기 표에 제시된다.
Figure pct00006
rhGM-CSF 제제화된 제품의 제조(예시 뱃치 크기 = 1000 mL)
Figure pct00007
필요한 양의 만니톨, 시트르산 일수화물, 인산수소이나트륨(무수)을 적절한 용기에 미리 칭량했다. 대략 800 mL의 주사용수(WFI)를 교반 막대가 있는 비커에 첨가했다. 시트르산 일수화물, 인산수소이나트륨(무수) 및 만니톨을 WFI에 첨가했다. 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반했다. 필요한 양의 rhGM-CSF를 비커에 첨가하고 rhGM-CSF 용기를 WFI로 헹구고 헹굼물을 비커로 옮겼다. 비커를 교반 플레이트에 놓고 거품이 발생하지 않도록 하면서 혼합물을 대략 5분 동안 부드럽게 교반했다. 완전한 균질성을 확인했다.
비커의 내용물을 1 L 부피 플라스크로 옮겼다. 비커를 WFI로 헹구고 헹굼물을 부피 플라스크로 옮겼다. 이송 중 거품이 발생하지 않도록 주의해야 한다. WFI를 QS 내지 1 L까지 부피 플라스크에 첨가하고 플라스크를 부드럽게 뒤집어 내용물을 혼합했다. 제제화된 제품을 Millipore Stericup 필터 유닛(PVDF 멤브레인(Durapore), 매우 낮은 단백질 결합, 기공 크기 0.22 ㎛)을 사용하여 여과했다. 최종 제제화된 제품을 빛으로부터 보호된 2-8℃에서 저장했다.
이 연구의 주요 결과는 도 2에 제시된 것이다. 냉장 및 가속 조건 모두에 있어서 안정화제로서 rHA 및 PEG 4000을 포함하는 제제(복합 제제)에서 rhGM-CSF 불순물이 더 적게 형성되었다. 또한, 하기 표는 복합 제제가 단순 제제에 비해 40℃에서 12일 동안 저장할 때 순도가 분명히 더 높다는 것을 보여준다.
Figure pct00008
Figure pct00009
실시예 4 - 분무 시 안정성
분무 후 rhGM-CSF 복합 제제의 안정성은 분무되지 않은 제제와 응축된 분무 제제를 비교하고 검출된 불순물 및 단백질 응집체를 비교함으로써 평가되었다.
진동 메쉬에 의해 생성된 에어로졸은 메쉬에 대향하여 위치한 폴리프로필렌 튜브에 수집함으로써 분무 직후에 수집되었다.
불순물 및 단백질 응집체는 각각 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 검출되었다. 이 연구에서 평가된 제제는 rhGM-CSF 농도가 250 ㎍/mL가 아닌 300 ㎍/mL인 것을 제외하고는 상기 기재된 rhGM-CSF 복합 제제와 동일했다. 몰그라모스팀의 농도가 높으면 불안정성을 나타낼 가능성이 높아 최악의 시나리오를 나타낸다.
HPLC에 의해 결정된 미지 불순물의 검출은 하기 표 2에 나열되어 있다. 1차 피크에 대한 이들 피크의 상대 체류 시간(RRT)은 0.87, 0.96 및 1.07이었다. 헤드 타입 30 장치를 사용한 분무 후, 분무된 샘플(0.26%)과 저장소의 잔류물(0.32%)에서 RRT 0.87의 약간의 상승이 감지되었다. 이러한 결과는 rhGM-CSF가 분무 과정 후에 크게 손상되지 않은 상태로 남아 있음을 보여준다.
Figure pct00010
분무로 인한 불순물 및 응집체 생성에 대한 초기 조사는 진동 메쉬 네뷸라이저(PARI eFlow)에서 생성된 에어로졸을 포착 및 분석하여 평가되었다. SEC에 의한 응집 평가 시, HMW 1 및 HMW 2로 표시된 알부민 관련 응집체에서 관찰 가능한 차이가 나타났다. 이 데이터는 알부민의 일부 응집이 분무 과정에 의해 유발되지만 제제 내 대부분의 단백질은 응집되지 않은 상태로 남아 있음을 추론한다.
Figure pct00011
Figure pct00012
표 4에 수집된 데이터는 진동 메쉬 네뷸라이저에 의한 분무 전후의 복합 제제의 rhGM-CSF 농도이다. 함량은 RP-HPLC로 측정했다.
마지막으로, 몰그라모스팀의 효능은 분무 전후에 또한 평가되었으며 이는 분무 시 GM-CSF의 생물학적 효능의 99.4%가 복합 제제에 대해 유지되는 것으로 밝혀졌다. 생물학적 효능은 TF-1 세포주 분석에 의해 결정되었다.
실시예 5 - rhGM-CSF 복합 제제의 성능 안정성.
분무 시 복합 rhGM-CSF 제제의 성능 안정성은 5 및 25℃에서 18개월 저장까지 평가되었다. 하기 세 가지 매개변수가 평가되었다: DD = 모의 호흡 시 전달된 용량(USP <1601>에 따름, 성인), FPF = 미세 입자 비율(5 μm 미만의 액적) 및 MMAD = 공기역학적 직경 질량 중앙값. 18개월까지의 시점에서 분무 시 성능 안정성의 변화가 거의 또는 전혀 발견되지 않았다. 성능 데이터는 USP <601>에 따라 약학적 캐스케이드 충돌에 의해 생성되었다.
실시예 6 - 저 rHA 농도 제제의 안정성
저 rHA 농도(0.2 mg/mL)를 갖는 복합 rhGM-CSF 버전이 평가되었고 rHA 또는 PEG 4000을 포함하지 않은 단순 제제에 비해 개선된 안정성이 입증되었다. rhGM-CSF 함량은 RP-HPLC로 측정되었다.
SEQUENCE LISTING <110> Drugrecure ApS <120> Liquid formulation of GM-CSF for inhalation <130> P5430PC00 <150> US 62/990,810 <151> 2020-03-17 <150> EP20164648.6 <151> 2020-03-20 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 127 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ala Pro Ala Arg Ser Pro Ser Pro Ser Thr Gln Pro Trp Glu His Val 1 5 10 15 Asn Ala Ile Gln Glu Ala Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp Thr 20 25 30 Ala Ala Glu Met Asn Glu Thr Val Glu Val Ile Ser Glu Met Phe Asp 35 40 45 Leu Gln Glu Pro Thr Cys Leu Gln Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys Gln 50 55 60 Gly Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu Thr Met Met 65 70 75 80 Ala Ser His Tyr Lys Gln His Cys Pro Pro Thr Pro Glu Thr Ser Cys 85 90 95 Ala Thr Gln Ile Ile Thr Phe Glu Ser Phe Lys Glu Asn Leu Lys Asp 100 105 110 Phe Leu Leu Val Ile Pro Phe Asp Cys Trp Glu Pro Val Gln Glu 115 120 125 <210> 2 <211> 127 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MUTAGEN <222> (23)..(23) <223> Mutation R-L <400> 2 Ala Pro Ala Arg Ser Pro Ser Pro Ser Thr Gln Pro Trp Glu His Val 1 5 10 15 Asn Ala Ile Gln Glu Ala Leu Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp Thr 20 25 30 Ala Ala Glu Met Asn Glu Thr Val Glu Val Ile Ser Glu Met Phe Asp 35 40 45 Leu Gln Glu Pro Thr Cys Leu Gln Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys Gln 50 55 60 Gly Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu Thr Met Met 65 70 75 80 Ala Ser His Tyr Lys Gln His Cys Pro Pro Thr Pro Glu Thr Ser Cys 85 90 95 Ala Thr Gln Ile Ile Thr Phe Glu Ser Phe Lys Glu Asn Leu Lys Asp 100 105 110 Phe Leu Leu Val Ile Pro Phe Asp Cys Trp Glu Pro Val Gln Glu 115 120 125

Claims (30)

  1. 흡입에 의한 투여에 사용하기 위한 재조합 인간 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(rhGM-CSF)의 액상 제제로서, rhGM-CSF, 당 알코올 또는 당, 알부민 및 물을 포함하는 액상 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 rhGM-CSF가 몰그라모스팀(서열 번호 1), 살그라모스팀(서열 번호 2), 또는 레그라모스팀(regramostim)인 액상 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 당이 말토스, 트레할로스, 수크로스, 만노스, 락토스 또는 갈락토스이거나, 또는 상기 당 알코올이 만니톨 또는 소르비톨인 액상 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알부민이 재조합 인간 알부민인 액상 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 추가로 포함하고, 상기 PEG는 PEG 1000, PEG 1550, PEG 2000, PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000 또는 PEG 8000, 바람직하게는 PEG-4000으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 액상 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, rhGM-CSF의 농도가 적어도 150 ㎍/mL인 액상 제제.
  7. 제6항에 있어서, rhGM-CSF의 농도가 150-500 ㎍/mL, 바람직하게는 200-300 ㎍/mL 범위인 액상 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 당 알코올의 농도가 적어도 25 mg/mL인 액상 제제.
  9. 제8항에 있어서, 당 알코올의 농도가 45-100 mg/mL, 바람직하게는 45-55 mg/mL 범위인 액상 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 알부민의 농도가 적어도 0.2 mg/mL인 액상 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 알부민의 농도가 0.5-1.5 mg/mL 범위인 액상 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, PEG의 농도가 최대 50, 예컨대 최대 40, 예컨대 최대 30, 예컨대 최대 20, 예컨대 최대 10, 예컨대 최대 1 mg/mL인 액상 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, PEG의 농도가 0.05-0.15 mg/mL 범위인 액상 제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 rhGM-CSF가 몰그라모스팀(서열 번호 1)이고, 상기 당 알코올이 만니톨이고, 상기 알부민이 재조합 인간 알부민이고, 상기 PEG가 PEG-4000인 액상 제제.
  15. 제1항에 있어서,
    rhGM-CSF의 농도가 적어도 150 ㎍/mL이고,
    만니톨의 농도가 적어도 25 mg/mL이고,
    재조합 인간 알부민의 농도가 적어도 0.2 mg/mL이고,
    PEG-4000의 농도가 최대 1 mg/mL인 액상 제제.
  16. 제15항에 있어서,
    rhGM-CSF의 농도가 200-300 ㎍/mL이고,
    만니톨의 농도가 45-100 mg/mL이고,
    재조합 인간 알부민의 농도가 0.5-1.50 mg/mL이고,
    PEG-4000의 농도가 0.05-0.15 mg/mL인 액상 제제.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 시트르산 일수화물 또는 Na2HPO4와 같은 버퍼를 추가로 포함하는 액상 제제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 오스몰농도가 250-375 mOsm/L, 바람직하게는 325-335 mOsm/L인 액상 제제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 40℃에서 3개월 저장 후 잔류하는 rhGM-CSF의 %가 60% 초과이고/이거나, 25℃에서 6개월 후 불순물 형성 수준이 5% 미만인 액상 제제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 분무 후에 rhGM-CSF의 생물학적 효능이 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 예를 들어 적어도 99% 유지되는 것인 액상 제제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃에서 적어도 18개월 동안 저장 안정한 액상 제제.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입용 액상 제제가 분무되는 것인 액상 제제.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 폐 투여에 사용하기 위한 액상 제제.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 사용이 폐 감염의 치료를 위한 것인 액상 제제.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 사용이 폐의 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염의 치료를 위한 것인 액상 제제.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 사용이 자가면역 폐포 단백증(aPAP) 또는 비결핵성 마이코박테리아(NTM) 감염의 치료를 위한 것인 액상 제제.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 액상 제제를 포함하는 흡입기.
  28. 제27항에 있어서, 네뷸라이저인 흡입기.
  29. 재조합 인간 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(rhGM-CSF), 당 알코올 또는 당, 알부민 및 물을 포함하는 rhGM-CSF의 폐 제제.
  30. rhGM-CSF, 당 알코올 또는 당, 알부민 및 물을 포함하는 rhGM-CSF의 액상 제제를 분무화하고, 이로써 상기 rhGM-CSF가 폐로 전달되는 것을 포함하는, 폐에 rhGM-CSF를 전달하는 방법.
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