KR20220149709A - 골수 세포형과산화효소 저해제를 사용한 근위축성 측삭 경화증의 치료 방법 - Google Patents

골수 세포형과산화효소 저해제를 사용한 근위축성 측삭 경화증의 치료 방법 Download PDF

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이르판 쿠레시
마리안 프로스트
메리 케이. 도노휴
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바이오하벤 테라퓨틱스 리미티드
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Abstract

본 발명은 골수 세포형과산화효소 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 근위축성 측삭 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

골수 세포형과산화효소 저해제를 사용한 근위축성 측삭 경화증의 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020 년 3 월 5 일에 출원된 미국 가출원 번호 제62/985,802호 및 35 U.S.C.§119 하에 이로부터 발생하는 모든 이익에 대한 우선권을 주장하며, 본원에 이의 전문이 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 치료적 활성 조성물을 사용하여 근위축성 측삭 경화증 (ALS)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 골수 세포형과산화효소 (MPO) 저해제를 함유하는 약학적 조성물을 투여하여 ALS를 치료하는 방법에 관한 것이다.
근위축성 측삭 경화증(ALS)은 발병 후 몇 년 이내에 환자가 사망하는 마비 장애이다. 임상적 증상은 주로 인지 능력 저하로 이어지는 척수 및 뇌간의 진행성 운동신경의 퇴화로 인해 발생한다. 이 질환은 많은 경우 임의의 가족력이 없는 한창 건강한 개인에게 이환된다. 60세 이전에 여성보다 남성이 더 많이 이환되는 것으로 보이지만, 두 성별 모두 고령에 비슷하게 이환된다. 인구의 고령화에 따라, 점점 더 많은 사람들이 ALS을 겪음으로써, 이는 세 번째로 흔한 신경퇴행성 질환이 되었다. 많은 ALS 환자는 그들의 사지의 근육 쇠약을 처음 인지한다("사지-발병" ALS). ALS 환자의 약 25%에서 운동신경은 뇌간 운동핵에서 먼저 퇴화되어("연수(bulbar)-발병" ALS), 구음 장애, 연하 곤란 및 호흡 문제를 유발한다. 연수-발병 ALS 환자는 일반적으로 사지-발병 환자보다 더 빠르고 공격적인 질환 진행을 나타내지만, 후자는 결국 연수 증상 또한 발생한다.
대부분의 경우 운동신경 퇴화의 정확한 원인은 공지되지 않았다. SOD-1 돌연변이는 인간 및, 과발현될 때, 또한 트랜스제닉 마우스에서 운동신경 퇴화를 유발한다는 것이 결정되었다. SOD-1G93A 마우스는 신규 약물 후보의 치료 가능성을 평가하는 표준 동물 모델이 되었다.
ALS에는 아직 승인된 효과적인 치료법이 없다. 리루졸 및 에다라본은 일부 국가에서만 승인된 소분자 약물이다. 그러나, 리루졸은 생존에 있어 미미한 이익을 가지고 있으며, 비용이 많이 들고, 부작용이 없지 않고, 중요한 것은, 연수 증상에 효과가 없다. 소분자 외에도, ALS에 대한 유전자 요법의 임상적 적용성은 확립되어야 하고, 이의 비가역적 성질, 유해한 염색체 효과에 대한 위험, 전이유전자 발현의 불량한 조절, 및 대량 생산 요구에 대한 우려는 여전히 극복되어야 한다.
따라서 ALS 치료에 사용될 수 있는 약제에 대한 충족되지 않은 많은 요구가 있다.
요약
본 발명은 골수 세포형과산화효소(MPO) 저해제를 함유하는 약학적 조성물을 투여함으로써, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료에 관한 것이다.
일 구현예에서, 근위축성 측삭 경화증의 치료 방법이 제공되며, 유효량의 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이러한 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
치료는 근위축성 측삭 경화증의 진행을 늦추는 단계, 근위축성 측삭 경화증과 관련된 증상의 강도를 감소시키는 단계, 근위축성 측삭 경화증과 관련된 증상의 발병을 감소시키는 단계, 근위축성 측삭 경화증과 관련된 체중 손실을 감소시키는 단계, 근위축성 측삭 경화증과 관련된 체중 손실을 역전시키는 단계, 근위축성 측삭 경화증과 관련된 사망률을 지연시키는 단계, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
근위축성 측삭 경화증과 관련된 증상은 미세 운동 기능, 대운동 기능, 연수 기능, 호흡 기능, 인지 기능, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
근위축성 측삭 경화증과 관련된 증상은 걷기, 말하기, 먹기, 삼키기, 쓰기, 계단 오르기, 음식 자르기, 침상에서 뒤척이기, 타액 분비, 옷 입기, 위생 유지, 호흡, 호흡 곤란, 기좌 호흡, 호흡 부전, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 유효량은 약 150 mg/일 이상일 수 있다. 다른 구현예에서, 유효량은 약 300 mg/일 이상일 수 있다. 다른 구현예에서, 유효량은 약 600 mg/일 이상이다. 다른 구현예에서, 유효량은 약 900 mg/일 일 수 있다. 다른 구현예에서, 유효량은 약 1200 mg/일 일 수 있다.
일 구현예에서, 투여하는 단계는 1일 용량의 약 절반과 동일한 용량을 1일 2회 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 투여하는 단계는 1일 용량의 약 절반과 동일한 용량을 12시간마다 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 투여하는 단계는 1일 용량의 약 1/4과 동일한 용량을 1일 4회 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 투여하는 단계는 약 600 mg을 1일 2회 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 투여하는 단계는 약 300 mg을 1일 4회 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 방법은 적어도 약 12주, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 적어도 약 5년, 적어도 약 10년, 및 환자가 사망할 때까지로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 동안 수행될 수 있다. 다른 구현예에서, 방법은 무기한 시간 동안 적어도 매일 수행될 수 있다.
본 방법은 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계와 동시에(simultaneously) 또는 병행하여(concurrently) 하나 이상의 기타 근위축성 측삭 경화증 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 하나 이상의 기타 근위축성 측삭 경화증 치료제는 리루졸을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 기타 근위축성 측삭 경화증 치료제는 리루졸의 설하 제형을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 기타 근위축성 측삭 경화증 치료제는 리루졸의 전구약물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 리루졸의 전구약물은 트로리루졸일 수 있다.
일 구현예에서, 환자는 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 시작하기 약 2년 미만 전에 근위축성 측삭 경화증의 증상을 나타내기 시작했을 수 있다. 다른 구현예에서, 환자는 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 시작하기 적어도 약 2년 초과 전에 근위축성 측삭 경화증의 증상을 나타내기 시작했을 수 있다.
일 구현예에서, 환자는 기준선과 비교시 개정 ALS 기능 평가 척도(ALSFRS-R) 점수에서 20% 초과의 개선을 나타낼 수 있다. 다른 구현예에서, 환자는 기준선과 비교시 개정 ALS 기능 평가 척도(ALSFRS-R) 점수에서 30% 초과의 개선을 나타낼 수 있다.
개선은 약 9개월 미만, 약 6개월 미만, 약 3개월 미만, 및 약 1개월 미만으로 이루어진 군으로부터 선택된 기간에서 명백할 수 있다.
1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계는 환자의 미세 운동 기능 손실의 속도를 늦추는 것을 야기할 수 있다.
방법은 유효량의 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하기 전에 유효량 초과의 1일 용량을 일정 기간 동안 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 유효량은 600 mg 초과일 수 있다. 다른 구현예에서, 유효량은 900 mg 초과일 수 있다. 다른 구현예에서, 유효량은 1200 mg 초과이다.
일 구현예에서, 초과 유효량을 투여하기 전의 기간은 약 1주 내지 약 12주일 수 있다. 다른 구현예에서, 초과 유효량을 투여하기 전의 기간은 약 2주 내지 약 6주일 수 있다. 다른 구현예에서, 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량 초과의 투여는 무기한으로 수행될 수 있다.
유효량의 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 초기 용량으로 투여되고 이후 투여시마다 투여될 수 있다.
유효량은 안정한 1일 용량을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 안정한 1일 용량은 약 1200 mg의 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 안정한 1일 용량은 1일 1 내지 5회 단위 용량을 포함할 수 있다. 각각의 단위 용량은 고체 단위 용량일 수 있다.
일 구현예에서, 투여하는 단계는 1회 단위 용량을 1일 2회 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 각각의 단위 용량은 안정한 1일 용량의 약 절반과 동일하다. 다른 구현예에서, 투여하는 단계는 1회 단위 용량을 12시간마다 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 각각의 단위 용량은 안정한 1일 용량의 약 절반과 동일하다. 다른 구현예에서, 투여하는 단계는 1회 단위 용량을 1일 4회 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 각각의 단위 용량은 안정한 1일 용량의 약 1/4과 동일하다.
일 구현예에서, 투여하는 단계는 2회 단위 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 단위 용량은 1일 2회 약 600 mg이다. 다른 구현예에서, 투여하는 단계는 4회 단위 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 단위 용량은 1일 4회 약 300 mg이다.
일 구현예에서, 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 안정한 1일 용량을 투여하는 단계는 적어도 약 12주 동안 수행될 수 있다. 다른 구현예에서, 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 안정한 1일 용량을 투여하는 단계는 무기한 시간 동안 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 안정한 1일 용량은 치료 레지멘(regimen) 전반에 걸쳐 일관될 수 있다. 다른 구현예에서, 초기 1일 용량은 이후 각각의 1일 용량과 동일할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 안정한 1일 용량을 투여하는 단계 전에 적정이 없다.
일 구현예에서, 방법은 환자를 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 방법은 호중구 감소증에 대해 환자를 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 방법은 환자에 대한 ALSFRS-R 점수를 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 방법은 환자의 미세 운동 기능, 대운동 기능, 연수 기능, 호흡 기능, 또는 이들의 조합을 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 방법은 삼키기, 손으로 쓰기, 말하기, 걷기 능력, 계단 오르기 능력, 옷 입기 능력, 위생 유지 능력, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 거동을 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 방법은 적어도 12개월 동안 6개월마다 의사 방문을 스케줄링하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 환자는 근위축성 측삭 경화증에 취약할 수 있고 근위축성 측삭 경화증의 증상을 나타내지 않는다.
방법은 환자의 가족 구성원에게 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
치료는 근위축성 측삭 경화증의 증상을 나타내지 않는 환자에게 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
치료는 근위축성 측삭 경화증에 취약한 환자에게 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
하기의 상세한 설명은 본 발명을 실시함에 있어서 당업자를 돕기 위하여 제공된다. 당업자는 본 개시내용의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 본 명세서에 설명된 구현예에서 수정 및 변형을 할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 설명에서 사용되는 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 것으로, 제한하려는 의도가 아니다.
본 출원에서 사용되는 바와 같이, 본원에 달리 명시적으로 제공된 경우를 제외하고, 하기의 용어 각각은 하기에 설명된 의미를 갖는다. 추가 정의는 출원 전체에 설명되어 있다. 용어가 본원에 구체적으로 정의되지 않은 경우에, 용어는 본 발명을 설명하는데 있어서 문맥상 그 용어를 적용하는 당업자에 의해 기술적으로 인정되는 의미가 주어진다.
단수형 관사 ("a" 및 "an")는 문맥이 명확하게 달리 명시하지 않는 한, 관사의 문법적 목적어 중 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)을 지칭한다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "약"은, 값 또는 조성이 측정되거나 결정되는 방법, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것인, 당업자에 의해 결정된 특정 값 또는 조성에 대해 허용되는 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성을 지칭한다. 예를 들어, "약"은 당업계의 관행에 따라 1 이내 또는 1 초과의 표준 편차를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 출원의 문맥에 따라 최대 1%, 5%, 10% 또는 20% (즉, ±10% 또는 ±20%)의 범위를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3 mg은 2.7 mg 내지 3.3 mg (10%에 대해) 또는 2.4 mg 내지 3.6 mg (20%에 대해)의 임의의 수를 포함할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 공정에 있어서, 용어는 최대 10배 또는 최대 5배 값을 의미할 수 있다. 특정 값 또는 조성이 본 출원 및 청구항에 제공될 때, 달리 언급되지 않는 한, "약"의 의미는 그 특정 값 또는 조성에 대해 허용되는 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
용어 "투여"는 당업자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용한, 대상체에 치료제를 포함하는 조성물의 물리적 도입을 지칭한다. 투여는 또한, 예를 들어, 1회, 복수 회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있고, 치료적 유효 용량 또는 치료 이하 용량(subtherapeutic dose)일 수 있다.
용어 "Cmax"는 제1 용량의 투여와 제2 용량의 투여 사이의 대상체의 혈액, 혈청, 특정된 구획 또는 시험 영역에서의 약물의 최대 농도를 지칭한다. 용어 Cmax는 또한, 특정된 경우, 용량 정규화된 비율을 지칭할 수 있다.
용어 "투약 간격"은 대상체에 투여되는 본원에 개시된 제형의 다중 용량 사이에 경과되는 시간의 양을 지칭한다. 따라서 투약 간격은 범위로 명시될 수 있다.
용어 "투약 빈도"는 주어진 시간에 본원에 개시된 제형의 용량 투여의 빈도를 지칭한다. 투약 빈도는 주어진 시간 당, 예를 들어, 매주 1회 또는 2주에 1회의 투약 횟수로서 명시될 수 있다.
용어 "~와 병용하여(in combination with)" 및 "~와 병용하여(in conjunction with)"는 하나의 치료 방식에 더하여 다른 치료 방식의 투여를 지칭한다. 이와 같이, "~와 병용하여(in combination with)" 또는 "~와 병용하여(in conjunction with)"는 대상체에게 기타 치료 방식을 투여하기 전, 투여 중 또는 투여 후에 하나의 치료 방식의 투여를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화합물의 용해 및 생체이용률을 촉진하기 위해 환자의 위장관의 위액 또는 위장관액에서 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 전형적으로 제시되는 하나 이상의 화합물의 염 형태를 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염은, 적용 가능한 경우, 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유래된 것을 포함한다. 적합한 염은, 예를 들어, 약학 분야에서 잘 공지된 다수의 기타 산 및 염기 중에서, 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염과 같은 알칼리 토금속으로부터 유래된 것을 포함한다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. 용어 "비인간 동물"은 비인간 영장류, 양, 개, 및 마우스, 래트 및 기니피그와 같은 설치류와 같은 척추동물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 제제의 "유효량", "치료적 유효량", "치료적 유효 용량" 및 "치료적 유효 투여량"(때때로 본원에서 "약물"로도 지칭함)은 단독으로 또는 다른 약제와 병용하여 사용될 때, 질환의 발병으로부터 대상체를 보호하거나 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 완화에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 임의의 양의 제제를 지칭한다. 제제의 치료적 유효량은 당업자에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 제제의 활성을 검정함으로써 평가할 수 있다.
용어 "치료"는 대상체에서 병태 또는 질환을 치료하는 것을 지칭하며, (i) 질환에 취약하지만 아직 질환을 갖는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 병태가 발생하는 것을 예방하는 단계; (ii) 질환 또는 병태를 저해하는 단계, 즉 발생을 저지하는 단계; 질환 또는 병태를 완화시키는 단계, 즉 병태의 퇴행을 유발하는 단계; 또는 (iii) 질환에 의해 유발된 병태, 즉 질환의 증상을 개선하거나 완화시키는 단계를 포함할 수 있다. 치료는 기타 표준 요법(therapy)과 병용하거나 단독으로 사용될 수 있다. 대상체의 치료 또는 "요법"은 또한 질환과 관련된 증상, 합병증 또는 병태 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발생, 중증도 또는 재발의 역전, 경감, 개선, 저해, 둔화 또는 예방을 목적으로 대상체에게 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정 또는 제제의 투여를 포함한다.
질환과 관련하여, "치료"는 유익하거나 원하는 임상 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상적 결과는 중증도 감소, 주요 증상 강도, 및 기타 관련 증상 경감, 재발 빈도 감소, 증상을 겪는 사람들의 삶의 질 증가, 및 증상을 치료하는데 필요한 기타 약제의 용량 감소를 포함하는 주요 증상의 임의의 양태에서의 개선 중 하나 이상을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 출발 물질은 쉽게 상업적으로 입수가능하거나 당업자에 의해 제조될 수 있다.
일 구현예에서, ALS 치료 방법이 제공된다. 방법은 유효량의 MPO 저해제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 ALS를 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. MPO 저해제는 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (베르디퍼스타트) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
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본 발명의 구현예에 따른 치료 방법은 근위축성 측삭 경화증의 진행을 늦추거나, 근위축성 측삭 경화증과 관련된 증상의 강도를 감소시키거나, 근위축성 측삭 경화증과 관련된 증상의 발병을 감소시키거나, 근위축성 측삭 경화증과 관련된 체중 손실을 감소시키거나, 근위축성 측삭 경화증과 관련된 체중 손실을 역전시키거나, 근위축성 측삭 경화증과 관련된 사망률을 지연시키거나, 상기 효과들의 조합을 야기할 수 있다.
근위축성 측삭 경화증과 관련된 증상은 미세 운동 기능, 대운동 기능, 발바(balbar) 기능, 호흡 기능, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
근위축성 측삭 경화증과 관련된 증상은 걷기, 말하기, 먹기, 삼키기, 쓰기, 계단 오르기, 음식 자르기, 침상에서 뒤척이기, 타액 분비, 옷 입기, 위생 유지, 호흡, 호흡 곤란, 기좌 호흡, 호흡 부전, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 베르디퍼스타트의 유효량은 약 50 mg 내지 약 3000 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 1200 mg 일 수 있다. 예를 들어, 베르디퍼스타트의 유효량은 약 100 mg 이상/일, 약 150 mg 이상/일, 약 200 mg 이상/일, 약 250 mg 이상/일, 약 300 mg 이상/일, 약 350 mg 이상/일, 약 400 mg 이상/일, 약 450 mg 이상/일, 약 500 mg 이상/일, 약 550 mg 이상/일, 약 600 mg 이상/일, 약 650 mg 이상/일, 약 700 mg 이상/일, 약 750 mg 이상/일, 약 800 mg 이상/일, 약 850 mg 이상/일, 약 900 mg 이상/일, 약 950 mg 이상/일, 약 1000 mg 이상/일, 약 1100 mg 이상/일, 약 1200 mg 이상/일, 약 1300 mg 이상/일, 약 1400 mg 이상/일, 약 1500 mg 이상/일, 약 1600 mg 이상/일, 약 1700 mg 이상/일, 약 1800 mg 이상/일, 약 1900 mg 이상/일, 또는 약 2000 mg 이상/일 일 수 있다. 예를 들어, 베르디퍼스타트의 유효량은 약 300 mg 이상/일, 약 400 mg 이상/일, 약 500 mg 이상/일, 약 600 mg 이상/일, 약 700 mg 이상/일, 약 800 mg 이상/일, 약 900 mg 이상/일, 약 1000 mg 이상/일, 약 1100 mg 이상/일, 또는 약 1200 mg 이상/일 일 수 있다.
일 구현예에서, 베르디퍼스타트의 유효량은 약 600 mg 이상/일 일 수 있다. 다른 구현예에서, 베르디퍼스타트의 유효량은 약 900 mg 이상/일 일 수 있다. 다른 구현예에서, 베르디퍼스타트의 유효량은 약 1200 mg/일 일 수 있다. 유효량의 베르디퍼스타트는 1일 1회 (QD 투약), 1일 2회 (BID 투약), 1일 3회, 또는 1일 4회 투여할 수 있다.
일 구현예에서, 1일 용량의 약 절반과 동일한 용량을 1일 2회 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 1일 용량의 약 절반과 동일한 용량을 12시간마다 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 1일 용량의 약 1/4과 동일한 용량을 1일 4회 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 약 600 mg의 베르디퍼스타트를 1일 2회 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 약 300 mg의 베르디퍼스타트를 투여하는 단계는 1일 4회 투여할 수 있다.
일 구현예에서, 치료는 적어도 약 12주, 적어도 약 24주, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 적어도 약 5년, 적어도 약 10년, 및 환자가 사망할 때까지로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 동안 수행될 수 있다. 다른 구현예에서, 치료는 무기한 시간 동안 적어도 매일 수행될 수 있다.
하나 이상의 기타 근위축성 측삭 경화증 치료제는 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계와 동시에 또는 병행하여 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 하나 이상의 기타 근위축성 측삭 경화증 치료제는 리루졸을 포함할 수 있다. 하나 이상의 기타 근위축성 측삭 경화증 치료제는 리루졸의 설하 제형을 포함할 수 있고, 이는 리루졸의 동결건조된, 정제화된 설하 제형일 수 있다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 기타 근위축성 측삭 경화증 치료제는 리루졸의 전구약물을 포함할 수 있다. 리루졸의 전구약물은 트로리루졸일 수 있다.
환자는 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 시작하기 전에 근위축성 측삭 경화증의 증상을 나타내기 시작했을 수 있다. 일 구현예에서, 환자는 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 시작하기 약 2년 미만 전에 근위축성 측삭 경화증의 증상을 투여하기 시작했을 수 있다. 다른 구현예에서, 환자는 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 시작하기 적어도 약 2년 초과 전에 근위축성 측삭 경화증의 증상을 나타내기 시작했을 수 있다.
환자는 기준선과 비교시 개정 ALS 기능 평가 척도 (ALSFRS-R) 점수에서 10% 초과의 개선을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 환자는 기준선과 비교시 개정 ALS 기능 평가 척도 (ALSFRS-R) 점수에서 15% 초과, 20% 초과, 25% 초과, 30% 초과, 35% 초과, 40% 초과, 45% 초과, 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 또는 95% 초과의 개선을 나타낼 수 있다. 일 구현예에서, 환자는 기준선과 비교시 개정 ALS 기능 평가 척도 (ALSFRS-R) 점수에서 20% 초과의 개선을 나타낼 수 있다. 다른 구현예에서, 환자는 기준선과 비교시 개정 ALS 기능 평가 척도 (ALSFRS-R) 점수에서 30% 초과의 개선을 나타낼 수 있다.
개선은 약 9개월 미만, 약 8개월 미만, 약 7개월 미만, 약 6개월 미만, 약 5개월 미만, 약 4개월 미만, 약 3개월 미만, 약 2개월 미만, 및 약 1개월 미만으로 이루어진 군으로부터 선택된 기간에서 명백할 수 있다. 예를 들어, 개선은 약 9개월 미만, 약 6개월 미만, 약 3개월 미만, 및 약 1개월 미만으로 이루어진 군으로부터 선택된 기간에서 명백할 수 있다.
1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계는 환자에서 미세 운동 기능 손실의 속도를 늦추는 것을 야기할 수 있다.
방법은 유효량의 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하기 전에 유효량 초과의 1일 용량을 일정 기간 동안 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 유효량은 600 mg 초과일 수 있다. 다른 구현예에서, 유효량은 900 mg 초과일 수 있다. 다른 구현예에서, 유효량은 1200 mg 초과이다.
일 구현예에서, 초과 유효량을 투여하기 전의 기간은 약 1주 내지 약 12주일 수 있다. 다른 구현예에서, 초과 유효량을 투여하기 전의 기간은 약 2주 내지 약 6주일 수 있다. 다른 구현예에서, 유효량 초과의 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계는 무기한으로 수행될 수 있다.
유효량의 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 초기 용량으로 투여되고 이후 투여 시마다 투여될 수 있다.
유효량은 안정한 1일 용량을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 안정한 1일 용량은 약 1200 mg의 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 안정한 1일 용량은 1일 1 내지 5회 단위 용량을 포함할 수 있다. 각각의 단위 용량은 고체 단위 용량일 수 있다.
일 구현예에서, 투여하는 단계는 1회 단위 용량을 1일 2회 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 각각의 단위 용량은 안정한 1일 용량의 약 절반과 동일하다. 다른 구현예에서, 투여하는 단계는 1회 단위 용량을 12시간마다 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 단위 용량은 안정한 1일 용량의 약 절반과 동일하다. 다른 구현예에서, 투여하는 단계는 1회 단위 용량을 1일 4회 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 각각의 단위 용량은 안정한 1일 용량의 약 1/4과 동일하다.
일 구현예에서, 투여하는 단계는 2회 단위 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 단위 용량은 1일 2회 약 600 mg이다. 다른 구현예에서, 투여하는 단계는 3회 단위 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 단위 용량은 1일 4회 약 400 mg이다. 다른 구현예에서, 투여하는 단계는 4회 단위 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 단위 용량은 1일 4회 약 300 mg이다.
일 구현예에서, 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 안정한 1일 용량을 투여하는 단계는 적어도 약 12주 동안 수행될 수 있다. 다른 구현예에서, 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 안정한 1일 용량을 투여하는 단계는 무기한 시간 동안 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 안정한 1일 용량은 치료 레지멘 전반에 걸쳐 일관될 수 있다. 다른 구현예에서, 초기 1일 용량은 이후 각각의 1일 용량과 동일할 수 있다. 일 구현예에서, 안정한 1일 용량을 투여하기 전에 적정이 없다.
일 구현예에서, 방법은 환자를 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 방법은 호중구 감소증에 대해 환자를 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 방법은 환자에 대한 ALSFRS-R 점수를 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 방법은 환자의 미세 운동 기능, 대운동 기능, 연수 기능, 호흡 기능, 또는 이들의 조합을 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 방법은 삼키기, 손으로 쓰기, 말하기, 걷기 능력, 계단 오르기 능력, 옷 입기 능력, 위생 유지 능력, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 거동을 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 방법은 적어도 12개월 동안 6개월마다 의사 방문을 스케줄링하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 환자는 근위축성 측삭 경화증에 취약할 수 있고 근위축성 측삭 경화증의 증상을 나타내지 않는다.
방법은 환자의 가족 구성원에게 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
치료는 근위축성 측삭 경화증의 증상을 나타내지 않는 환자에게 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
치료는 근위축성 측삭 경화증에 취약한 환자에게 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
도입 레지멘: 베르디퍼스타트 (BHV-3241)
베르디퍼스타트 배경 정보
본 발명은 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 포함하는 MPO 저해제의 투여에 의한 신경퇴행성 질환의 치료 방법을 포괄한다. 일 구현예에서, MPO 저해제는 베르디퍼스타트 (BHV-3241로도 공지되어 있음)일 수 있다.
베르디퍼스타트는 혁신 신약(first-in-class)이고, 강력하고, 선택적이고, 뇌-투과성이고, 비가역적인 골수 세포형과산화효소(MPO) 효소의 저해제이다. MPO는 미세아교세포(microglia)를 포함하는, 활성화된 골수 세포에서 가장 풍부한 효소 중 하나이다 [1]. 이는 면역 감시 및 숙주 방어에 필수적인 역할을 하는 리소좀 효소이다. 질환에서, 선천성 면역체계 활성화는 MPO-유도된 병리학적 산화 스트레스 및 세포 손상에 기여하는 추가의 염증으로 이어진다 [1]. 증가하는 증거는 MPO가 여러 신경퇴행성 질환에 관여함을 시사한다 [1, 2].
제안된 연구는 신경퇴행성 질환의 발병 및 진행에서 MPO 활성을 암시하는 누적된 비임상, 임상 및 신경영상 정보에 기반한다. 본 발명자들은, 베르디퍼스타트를 사용한 치료가 신경퇴행을 늦출 가능성이 있는 것으로 믿는다. 효과적인 치료에 대한 높은 충족되지 않은 요구는 이용 가능한 데이터와 함께 ALS에 대한 치료로서 베르디퍼스타트의 개발에 대한 설득력 있는 근거를 제공한다.
베르디퍼스타트의 근거
산화 스트레스
인간 ALS 및 동물 모델로부터의 광범위한 뒷받침하는 증거를 기반으로, 산화 스트레스는 ALS 및 기타 장애에서 신경퇴행을 촉진하는 것으로 생각된다 [4]. MPO는 세포독성 산화 및 니트로화 화합물, 예를 들어, 차아염소산 및 과산화질산염의 생성을 촉매하고 [5, 6] 이는 ALS의 병리생리학에 강하게 연루되어 있다. 이는 생물학적 거대분자가 반응성 산소 및 질소 종(ROS/RNS)에 의한 산화 손상을 겪으며, 이는 소기관 기능 장애 및 뉴런 사멸로 이어지기 때문이다. 자유 라디칼 제거제(scavengers) 및 기타 항산화제는 분명한 치료 접근법이지만 임상 시험에서 실망스러운 효과를 가져왔다. ROS/RNS 생물학의 발전은 이러한 항산화제의 실패를 설명하고 산화 스트레스를 줄이기 위한 더 많은 기계적 전략을 제안한다. ROS/RNS는 단지 독성 대사성 폐기물이 아니다. 오히려, 이들은 ROS/RNS 생성 효소(MPO, NADPH 산화 효소[NOX], 잔틴 산화 효소), ROS 표적(NF-κB 매개된 염증 경로, 인플라마솜), 및 ROS-대사화 효소(SOD 및 NRF2-조절된 항산화제 경로)를 포함하는 복합 세포 신호망의 일부이다. ROS/RNS 경로의 탈조절(Deregulation)은 기타 공지된 신경퇴행성 질환 기전, 즉, 미세아교 활성화 및 신경염증에 기여한다. 따라서, MPO와 같은 ROS/RNS 생성 효소를 저해하여 생리적 방식으로 산화 스트레스 및 염증을 감소시키는 것이 유리할 수 있다. 이러한 전략의 일반적인 관련성은 NOX 저해가 미세아교활성화를 감소시키고 ALS 모델에서 기타 이점을 가질 수 있음을 시사하는 예비 데이터에 의해 뒷받침된다 [7].
신경 염증
인간 ALS 및 동물 모델로부터의 광범위한 뒷받침하는 증거를 기반으로, 신경염증은 또한 ALS 및 기타 장애에서 신경퇴행의 중요한 매개체로 생각된다 [8, 9]. 뇌의 1차 선천성 면역세포인 미세아교세포는 신경염증을 일으키는 중심 역할을 한다. 질환에서, 휴지(resting) 미세아교세포는 말초 대식세포와 유사한 아메바의(ameboid) 형태 및 식세포 특성뿐만 아니라 전-염증성 사이토카인 및 ROS/RNS의 분비를 특징으로 하는 병리학적 "M1" 표현형으로 활성화되거나 변형된다. 미세아교 활성화를 조절하는 것은 ALS를 포함하는 신경퇴행성 질환에 대한 유망하고 일반적인 치료 전략이지만, 질환 모델에서의 연구로부터 이러한 동적인 생체 내 과정에 개입을 위한 최적의 분자 표적을 결정하는 방법은 불명확하다.
전이체 단백질 (TSPO)의 양전자 방출 단층촬영 (PET)은 인간 질환 상태에서 병리학적 신경염증을 평가하기 위한 최신 방법이다. TSPO가 활성화된 미세아교에서 고도로 발현되기 때문에, [11C]-PBR28과 같은 TSPO-특이적 방사성리간드로부터의 신호는 미세아교 활성화의 측정치로 해석된다. [11C]-PBR28 PET 신호는 동적이고, 치료에 반응하며, 임상 결과 측정에 대한 이익을 잠재적으로 예측한다. 따라서, [11C]-PBR28 PET는 중추 표적 결합을 입증할 수 있고 인간 신경퇴행성 질환에서 작용 기전의 증명을 제공할 수 있는 항염증 요법에 대한 가치 있는 약역학적 바이오마커이다. ALS를 가진 참가자들에서의 횡단 및 종단 [11C]-PBR28 PET 연구들은 [11C]-PBR28 신호가 ALS에서 증가하지만 질환 진행의 적어도 6개월에 걸쳐 안정하다는 것을 보여준다. 상응하는 표본 수(sample size) 및 검정력(power) 계산은 [11C]-PBR28 PET가 더 작은 초기 단계 연구에서 효율적인 신호 검출을 가능하게 하는 민감한 바이오마커임을 시사한다. ALS에서 연구 치료를 평가하기 위한 여러 이러한 연구가 진행되고 있지만, 아직 이러한 치료 중 어느 것도 [11C]-PBR28 흡수를 감소시키는 능력을 입증하지 못했다. 대조적으로, MPO 저해는 인간 신경퇴행성 질환에서 [11C]-PBR28 흡수를 감소시키는 능력을 입증하는 유일한 접근법이며, 이는 ALS에 대한 이러한 표적의 치료적 관련성을 강조한다.
추가 질환 영향
MPO는 또한 말초 골수 세포에 의해 매개되는 질환 기전이 점점 인식되는 데 중요한 역할을 할 수 있으며, 이는 뇌로 이동하는 것들 뿐만 아니라 주변에 남아 있는 것들을 포함하여 [8], MPO의 관련성을 두 장소에서의 치료적 목표로서 시사한다. 예를 들어, 순환하는 면역 세포 수 (특히 호중구)는 ALSFRS-R에 의해 측정된 ALS 질환 진행과 상관관계가 있는 것으로 보인다. 그리고, MPO+ 호중구는 인간 ALS 부검 조직 및 ALS 동물 모델에서 원위 운동 축삭 및 근육 병리학에 기여하는 것으로 보인다.
투여량 선택 및 정당화
본 연구에서 평가를 위해 선택된 베르디퍼스타트의 투여량은 600 mg BID이다. 이 투여량은 1상 및 2상 연구의 비임상 독성학 및 안전성/내약성, 약동학, 약역학 및 예비 효능 데이터를 포함하는 누적된 경험을 기반으로 선택되었다.
비임상 독성학: 베르디퍼스타트에 대한 프로그램은 포괄적이며 만성 치료를 위한 클리닉에서 경구 투여를 지원한다. 독성학 프로그램에는 하기의 연구들이 포함된다: 래트 및 개의 단일 및 반복-투여 독성, 유전독성, 생식 독성, 광독성, 및 안전성 약리학. 베르디퍼스타트 600 mg BID 투여량은 비임상적 독성학 데이터를 기반으로 설정된 한계 미만의 약동학적 노출을 생산하는 것으로 예상된다.
임상 연구: 현재까지 대략 250명의 대상체가 4상 1 및 3상 2 연구에서 베르디퍼스타트를 받았다. 건강한 대상체에서의 1상 연구에서, 최대 900 mg BID의 다중 투여량을 사용하는 치료는 일반적으로 안전하고 내약성이 좋았다. 파킨슨병 및 다계통 위축(MSA)이 있는 참가자들의 2상 연구에서, 8 내지 12주 동안 최대 600 mg BID 투여량에서 치료는 일반적으로 안전하고 내약성이 좋았다. 2상 연구에서, 600 mg BID 투여량은 혈장 중 MPO 활성을 감소시키고, 이는 주변 표적 관여의 증거를 제공하고; 뇌 PET 영상화 상에서 TSPO 결합을 감소시키고, 중심 표적 관여의 증거 및 기전의 증명(감소된 미세아교세포 활성화/신경염증)을 제공하며; 그리고 MSA를 가진 대상체에서 12주째에 임상적 효능 측정치에 대해 유리한 용량-의존적 경향을 입증하였다.
연구 설명
간단한 설명
HEALEY ALS 플랫폼 시험 (HEALEY ALS Platform Trial)은 ALS의 치료를 위해 베르디퍼스타트의 안전성 및 효능을 평가하는 영구적인 다기관, 다-레지멘의 임상 시험이다.
자세한 설명
HEALEY ALS 플랫폼 시험은 ALS의 치료를 위한 조사 생성물의 안전성 및 효능을 평가하는 영구적인 다기관, 다-레지멘의 임상 시험이다. 이 시험은 영구적인 플랫폼 시험으로 설계되었다. 이는 시험의 수행을 지시하는 단일 마스터 프로토콜이 있음을 의미한다. Healey ALS 플랫폼 시험 마스터 프로토콜은 NCT04297683으로 등록되었다.
참가자가 마스터 프로토콜에 등록하고 모든 자격 기준을 충족하면, 참가자는 임의의 현재 등록중인 레지멘에 무작위화될 자격이 있을 것이다. 모든 참가자들은 임의의 현재 등록중인 레지멘에 무작위화될 동등한 기회를 가질 것이다.
참가자가 레지멘 B - 베르디퍼스타트로 무작위화된 경우, 참가자는 검진 방문을 완료하여 레지멘 B 자격 기준을 추가로 평가할 것이다. 레지멘 B 자격 기준이 확인되면, 참가자는 기준선 평가를 완료하고 활성 베르디퍼스타트 또는 일치하는 위약에 대해 3:1 비율로 무작위화된다.
레지멘 B는 참가자가 레지멘 B에 등록하도록 선택하지 않을 수 있으므로 초대에 의해 등록된다. 참가자는 레지멘 B에 무작위로 배정되기 전에 먼저 마스터 프로토콜에 등록하고 마스터 프로토콜에 참가할 자격이 있어야 한다.
등록 사이트 목록을 보려면, NCT04297683 및 NCT04436510 하의 HELEY ALS 플랫폼 시험 마스터 프로토콜을 참조한다.
베르디퍼스타트의 테스트를 관리하는 임의의 추가 세부 정보 및 특정 정보, 및 모든 레지멘-특이적 결과 측정치는 웹사이트 ClinicalTrials.gov에서 찾을 수 있으며, 여기서 ClinicalTrials.gov 웹사이트에 개시된 모든 정보는 본원에 참조로 포함된다.
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결과 측정치
1차 결과 측정치
1. 질환 진행 [기간: 24주]
개정 ALS 기능 평가 척도(ALSFRS-R)에 의해 측정된 시간에 따른 질환 중증도의 변화. 각각의 기능 유형은 4(정상) 내지 0(능력 없음)으로 점수화되고 최대 총 점수는 48점이며 최소 총 점수는 0이다. 점수가 높은 환자는 신체 기능이 더 많다.
2차 결과 측정치
1. 호흡 기능 [기간: 24주]
느린 폐활량 (SVC)으로 측정한 시간에 따른 호흡 기능의 변화.
2. 근력 [기간: 24주]
수동 근력측정기 (HHD)를 사용하여 등척성으로 측정한 시간에 따른 근력의 변화.
3. 생존 [기간: 24주]
군 간 발생률의 비교.
자격 기준
포함 기준
1. 개정 El Escorial 기준에 의해 정의된 임상적으로 가능한, 가능성 있는, 실험실-지원 가능성 있는, 또는 확실한 ALS로 진단된 산발성 또는 가족성 ALS.
2. 18세 이상.
3. SI의 의견으로, 사전 동의를 제공하고 연구 절차를 준수할 수 있다.
4. 마스터 프로토콜 검진 방문 시 ALS로 인한 쇠약 발병 이후 시간 ≤ 36개월
5. 폐활량 ≥ 느린 폐활량 (SVC)으로 측정한, 또는 전염병-관련 제한으로 인해 필요한 경우 노력성 폐활량 (FVC)으로 측정한, 마스터 프로토콜 검진 방문 시 연령, 신장 및 성별에 대해 예상된 용량의 50%.
6. 참가자는 마스터 프로토콜 검진 방문 전 ≥ 30일 동안 리루졸을 복용하거나 안정적 복용 중이지 않아야 한다. 리루졸-미경험 (na
Figure pct00004
ve) 참가자는 연구에 허용된다.
7. 참가자는 마스터 프로토콜 검진 방문 전에 에다라본을 복용하거나 에다라본을 한 주기 이상 완료하지 않아야 한다. 에다라본-미경험 참가자는 연구에 허용된다.
8. 참가자들은 마스터 프로토콜 검진 방문 시 알약 및 액체를 삼킬 수 있는 능력이 있어야 하며, SI의 의견으로, 연구 기간 동안 삼킬 수 있는 능력이 있어야 한다.
9. 지리적으로 장소에 접근할 수 있다.
제외 기준
1. SI의 판단에 따라 참가자에게 위험을 초래할 수 있는 임상적으로 유의한 불안정한 의학적 상태 (ALS 제외) (예를 들어, 심혈관 불안정, 전신 감염, 치료되지 않은 갑상선 기능 장애, 또는 임상적으로 유의한 실험실 검사결과 이상(laboratory abnormality) 또는 EKG 변화).
실험실 검사결과 이상은 헤모글로빈 < 10 g/dL, 백혈구 < 3.0 x 103/mm3, 호중구, 절대 ≤ 1000/mm3, 호산구(마이크로리터 당 ≥ 500 호산구의 절대 호산구 수), 낮은 혈소판 수(리터 당 < 150 x 109), 정상(ULN)의 상한치의 3배 초과의 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), eGFR < 30 mL/분/1.73m2, 갑상선-자극 호르몬(TSH) 수준 >10 mIU/L 또는 <0.01 mIU/L을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
2. SI의 의견으로, 참가자가 사전 동의를 제공하는 능력을 손상시킬 수 있는 불안정한 정신 질환, 인지 장애, 치매 또는 물질 남용의 존재.
3. 다음을 제외한 활성 암 또는 암의 병력: 기저 세포 암종 또는 성공적으로 치료된 피부 편평 세포 암종, 자궁 상피내 암종, 전립선 상피내 암종, 또는 정적으로 치료하고 적어도 3년동안 질환 재발의 증거가 없는 기타 악성 종양.
4. 마스터 프로토콜 검진 방문 전 5 반감기(공지된 경우) 또는 30일(둘 중 더 긴 것) 이내에 ALS에 대한 연구 치료(허가되지 않은(off-label) 사용 또는 임상 시험에 대한 활발한 참가) 사용.
5. ALS 치료를 위해 연구 중인 임의의 유전자 요법에 임의의 시간에 노출(허가되지 않은 사용 또는 연구).
6. 여성이 모유수유 중, 임신한 것으로 공지되었거나, 연구 중 임신을 계획하거나 시험 기간 동안 그리고 각각의 RSA에 명시된 대로 연구 치료를 중단한 후 3개월 이상 동안 효과적인 피임을 사용하지 않으려는 경우.
7. 생식능력이 있는 남성이 시험 기간 동안 그리고 각각의 RSA에 명시된 대로 연구 치료를 중단한 후 3개월 이상 동안 효과적인 피임을 사용하지 않으려는 경우.
8. SI의 의견으로, 참가자를 증가된 위험에 처하게 하거나 참가자가 연구를 완전히 준수하거나 완료하는 것을 방해하는 모든 것.
9. 참가자가 재검진 중인 경우, 실격 조건이 해결되지 않았거나 의무적인 휴약 기간(wash-out duration)이 발생하지 않음.
10. 선택적 CSF 수집에 참가하는 사람에 대해, SI의 의견으로 요추 천자 (LP)를 받는 것에 대한 금기. LP를 받는 참가자는 현재 LP에 대한 금기가 될 와파린과 같은 항응고 약제를 복용해서는 안 되며; 아스피린 및 비스테로이드성 항염증제는 허용된다.
11. CYP1A2의 강력한 저해제(즉, 시프로플록사신, 에녹사신, 플루복사민, 자피루카스트)를 2주 초과로 정의된 만성/장기 사용으로 복용하고 있는 참가자.
12. CYP3A4의 강력한 저해제(즉, 코니밥탄, 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 트롤레안도마이신, 보리코나졸, 클라리스로마이신, 딜티아젬, 이델라리십, 네파조돈, 및 특정 항바이러스제[코비시스트, 다노프레비르, 리토나비르, 엘비테그라비르, 인디나비르, 로피나비르, 파리타프레비르, 옴비타사비르, 다사부비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 넬피나비르])를 2주 초과로 정의된 만성/장기 사용으로 복용하고 있는 참가자. 주: 국소 항진균 사용은 예외적이지 않다. 참가자는 정기적으로 다량의 자몽주스 (8 oz./일 초과)를 섭취해서는 안 된다.
연구에 자격이 있는 성별: 모두.
연구에 자격이 있는 연령: 18세 이상
본 연구는 건강한 지원자를 받지 않는다.
참조
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본 출원 전반에 걸쳐, 저자 이름 및 날짜, 또는 특허 번호 또는 특허 공개 번호에 의해 다양한 출판물이 참조된다. 이러한 출판물의 개시내용은 본원에 기재되고 청구된 본 발명의 날짜를 기준으로 당업자에게 공지된 바와 같은 기술의 상태를 보다 완전하게 설명하기 위해 본 출원에 참조함으로써 그 전체로 포함된다. 그러나, 본원에서 참조의 인용은 이러한 참조가 본 발명에 대한 선행기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
당업자는 본원에 기재된 특정 절차에 대한 다수의 등가물을 일상적인 실험을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되고 하기 청구범위에 의해 적용된다. 예를 들어, 본원의 설명 및 실시예에 구체적으로 개시된 것 이외의 약학적으로 허용되는 염을 사용할 수 있다. 또한, 항목 목록 내의 특정 항목, 또는 더 큰 항목 군 내의 항목의 부분집합 군이, 이러한 조합을 식별하는 본원의 특정 개시내용이 있는지 여부에 관계 없이 기타 특정 항목, 항목의 부분집합 군 또는 더 큰 항목 군과 조합될 수 있다는 것이 의도된다.

Claims (59)

  1. 근위축성 측삭 경화증의 치료 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 골수 세포형과산화효소 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 골수 세포형과산화효소 저해제는 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 치료는 근위축성 측삭 경화증의 진행을 늦추는 단계, 근위축성 측삭 경화증과 관련된 증상의 강도를 감소시키는 단계, 근위축성 측삭 경화증과 관련된 증상의 발병을 감소시키는 단계, 근위축성 측삭 경화증과 관련된 체중 손실을 감소시키는 단계, 근위축성 측삭 경화증과 관련된 체중 손실을 역전시키는 단계, 근위축성 측삭 경화증과 관련된 사망률을 지연시키는 단계, 및 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 근위축성 측삭 경화증과 관련된 증상은 미세 운동 기능, 대운동 기능, 발바(balbar) 기능, 호흡 기능, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 근위축성 측삭 경화증과 관련된 증상은 걷기, 말하기, 먹기, 삼키기, 쓰기, 계단 오르기, 음식 자르기, 침상에서 뒤척이기, 타액 분비, 옷 입기, 위생 유지, 호흡, 호흡 곤란, 기좌 호흡, 호흡 부전, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량은 약 150 mg/일 이상인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량은 약 300 mg/일 이상인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량은 약 600 mg/일 이상인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량은 약 1200 mg/일인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 단계는 1일 용량의 약 절반과 동일한 용량을 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 단계는 1일 용량의 약 절반과 동일한 용량을 12시간마다 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 단계는 1일 용량의 약 1/4과 동일한 용량을 1일 4회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 단계는 약 600 mg을 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 단계는 약 300 mg을 1일 4회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 적어도 약 12주, 적어도 약 24주, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 적어도 약 5년, 적어도 약 10년, 및 환자가 사망할 때까지로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 동안 수행되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 무기한 시간 동안 적어도 매일 수행되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계와 동시에 (simultaneously) 또는 병행하여 (concurrently) 하나 이상의 기타 근위축성 측삭 경화증 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 기타 근위축성 측삭 경화증 치료제는 리루졸을 포함하는, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 하나 이상의 기타 근위축성 측삭 경화증 치료제는 리루졸의 설하 제형을 포함하는, 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 기타 근위축성 측삭 경화증 치료제는 리루졸의 전구약물을 포함하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 리루졸의 전구약물은 트로리루졸인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 시작하기 약 2년 미만 전에 근위축성 측삭 경화증의 증상을 나타내기 시작한, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 시작하기 적어도 약 2년 초과 전에 근위축성 측삭 경화증의 증상을 나타내기 시작한, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 기준선과 비교시 개정 ALS 기능 평가 척도 (ALSFRS-R) 점수에서 20% 초과의 개선을 나타내는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 기준선과 비교시 개정 ALS 기능 평가 척도 (ALSFRS-R) 점수에서 30% 초과의 개선을 나타내는, 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 개선은 약 9개월 미만, 약 6개월 미만, 약 3개월 미만, 및 약 1개월 미만으로 이루어진 군으로부터 선택된 기간에서 명백한, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계는 환자의 미세 운동 기능 손실의 속도를 늦추는 것을 야기하는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하기 전에 초과 유효량의 1일 용량을 일정 기간 동안 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 유효량 초과는 600 mg 초과인, 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 유효량 초과는 900 mg 초과인, 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량 초과는 1200 mg 초과인, 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초과 유효량을 투여하기 전의 기간은 약 1주 내지 약 12주인, 방법.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초과 유효량을 투여하기 전의 기간은 약 2주 내지 약 6주인, 방법.
  34. 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초과 유효량의 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계는 무기한으로 수행되는, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 초기 용량으로 투여되고 이후 투여 시마다 투여되는, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량은 안정한 1일 용량을 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 안정한 1일 용량이 약 1200 mg의 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 안정한 1일 용량은 1일 1 내지 5회 단위 용량을 포함하는, 방법.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 단위 용량은 고체 단위 용량인, 방법.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 단계는 1회 단위 용량을 1일 2회 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 단위 용량은 안정한 1일 용량의 약 절반과 동일한, 방법.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 단계는 1회 단위 용량을 12시간마다 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 단위 용량은 안정한 1일 용량의 약 절반과 동일한, 방법.
  42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 단계는 1회 단위 용량을 1일 4회 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 단위 용량은 안정한 1일 용량의 약 1/4과 동일한, 방법.
  43. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 단계는 2회 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 단위 용량은 1일 2회 약 600 mg인, 방법.
  44. 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 단계는 4회 단위 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 단위 용량은 1일 4회 약 300 mg인, 방법.
  45. 제36항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 안정한 1일 용량의 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계는 적어도 약 12주 동안 수행되는, 방법.
  46. 제36항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 안정한 1일 용량의 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계는 무기한 시간 동안 수행되는, 방법.
  47. 제36항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정한 1일 용량은 치료 레지멘(regimen) 전반에 걸쳐 일관된, 방법.
  48. 제36항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 초기 1일 용량은 이후 각각의 1일 용량과 동일한, 방법.
  49. 제36항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정한 1일 용량을 투여하기 전에 적정이 없는, 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 환자를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 호중구 감소증에 대해 환자를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에 대한 ALSFRS-R 점수를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 미세 운동 기능, 대운동 기능, 연수(bulbar) 기능, 호흡 기능, 및 이들의 조합을 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 삼키기, 손으로 쓰기, 말하기, 걷기 능력, 계단 오르기 능력, 옷 입기 능력, 위생 유지 능력, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 거동을 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 12개월 동안 6개월마다 의사 방문을 스케줄링하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 근위축성 측삭 경화증에 취약하고 근위축성 측삭 경화증의 증상을 나타내지 않는, 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 가족 구성원에게 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  58. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 치료하는 단계는 근위축성 측삭 경화증의 증상을 나타내지 않는 환자에게 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 치료하는 단계는 근위축성 측삭 경화증에 취약한 환자에게 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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