KR20220141309A - 아멜로게닌을 포함하는 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치주 또는 정형외과의 연 조직 또는 경 조직 재생, 상처 봉합, 및 피부 재생 및 회춘을 촉진하는데 유용한, 아멜로게닌을 포함하는 약제학적 조성물, 보다 구체적으로 폴록사머 공중합체-기반 조성물 및 하이알루론산-기반 조성물에 관한 것이다.

Description

아멜로게닌을 포함하는 조성물 및 이의 용도
본 발명은 치주(periodontal) 또는 정형외과(orthopedic)의 연 조직 또는 경 조직 재생(periodontal or orthopedic soft or hard tissue regeneration), 상처 봉합(wound closure), 및 피부 재생(skin regeneration) 및 회춘(rejuvenation)을 촉진하는데 유용한, 아멜로게닌(amelogenin)을 포함하는 약제학적 조성물, 및 사용 방법에 관한 것이다.
X-연결된 아멜로게닌(amelogenin, X-Linked; AmelX)은 법랑질(dental enamel)을 발달시키는데 있어서 주요 단백질이며, 법랑질 무기 결정(enamel mineral crystal)의 크기, 형태, 및 배향되고 연장된 성장을 조절하는, 세포외 매트릭스 단백질의 계열에 속한다. 단백질은 소수성이고 6.6 내지 6.8의 등전점(isoelectric point)을 갖는다. 따라서, 이는 전형적으로 낮은 pH 및 저온, 예컨대, 약 4 내지 20℃에서 단량체(monomeric) 형태로 존재하고, 직경이 10 내지 100 nm인 나노-규모의 구형 응집체(nano-sized spherical aggregate)로 자가-조립(self-assemble)되는 경향이 있고, 이는 이후에 체온 및 생리학적 pH에서 3차원 네트워크를 형성한다. 구조 및 용해도에서의 이러한 변화는 임상 적용 동안 단백질 침전에 직접적인 영향을 가질 수 있다. 상기 자가-조립 공정은 소수성 상호작용을 포함하고, 이는 pH에 대해서 뿐만 아니라 온도에서의 변화를 포함한다.
치료학적으로 효과적이도록 하기 위하여, 아멜로게닌은 대상체(subject)에게 치료제로서 투여된 경우, 이의 천연 구조로 존재하여야 한다. 그러나, 제조(즉, 포유동물로부터 천연 단백질의 추출, 또는 재조합(recombinant) 단백질로서 생산; 최종 조성물 제조, 패킹(packing)) 저장 및 운반 동안에, 단백질은 변성될 수 있고/있거나 비가역성 응집물의 형태로 침전된다.
이와 관련하여, 아멜로게닌은 연구된 모든 고등 척추동물 중에서 전반적으로 고도의 서열 상동성, 보다 특히 약 85%의 서열 동일성을 나타냄이 주목될 수 있다. 실제로, 사람 및 돼지과(porcine) 아멜로게닌 유전자 전사체의 서열은 약 96%의 동일성을 갖는다. 따라서, 돼지 기원의 법랑 매트릭스 단백질(enamel matrix proteins; EMP) 및 법랑 매트릭스 유도체(enamel matrix derivatives; EMD)는 사람에게 투여되는 경우 "동일한" 것으로 고려되므로 어떠한 알레르기 반응 또는 다른 적합하지 않은 반응을 유발하지 않는다.
Emdogain®은 치주 질환(periodontal disease)의 재생 치료를 위해 현재 사용되어 치주 질환으로 인한 경조직 및 연조직의 재성장을 촉진하는 치료학적 겔이다. Emdogain®의 활성 구성성분은 90%의 아멜로게닌을 포함하는 상이한 세포외 단백질을 함유하는 돼지 치아 조직 추출물로부터 수득된 EMD이다. 이러한 치료학적 겔은 비교적 고 농도, 즉, 30 mg/ml의 EMD 뿐만 아니라, 담체로서 작용하는 프로필렌 글리콜 알기네이트(PGA)를 함유한다. 그러나, PGA는 시간에 걸쳐 분해되어 생성물의 pH를 감소시킨다. 또한, 단리된 EMD는 3시간 동안 약 80℃에서 가열됨으로써 잔류 프로테아제를 불활성화시키고, 이러한 필수적인 열-처리는 EMD 자체의 비가역성 분해 및 변성을 유발하는 주요 인자이며 궁극적으로 제형의 보다 짧은 반감기 및/또는 활성의 거의 부재에 기여한다.
일련의 시험관 내(in vitro) 연구로부터 수득된 최근의 데이타는 이의 PGA 담체의 부재하에 EMD의 사용이 통상의 엠도가인(Emdogain)과 비교하는 경우 단백질 흡수를 현저히 증진시킴을 나타내었다(Miron et al., 2015). 이의 PGA 담체의 부재하에서 EMD를 사용하는 추가의 장점은 이의 유체 조도(fluid consistency) 및 불충분한 표면 코팅 및 EMD의 침투와 관련되어 있다. 보다 구체적으로, Emdogain® 겔의 불충분한 표면 코팅 및 침투로 인하여, 복잡한 해부학적 구조를 지닌 치아 결함, 예컨대, 비-함유된 유형 결함(non-contained-type defect)에서 이의 사용은 제한될 수 있다(Mellonig 1999, Lekovic et al., 2000, Cochran et al., 2003, Shirakata et al., 2007, Sculean et al., 2007).
현재, 안정하고 생물학적으로 강력한 아멜로게닌-기반 생성물에 대한 요구가 존재한다. 이러한 생성물은 멸균성이고, 안정하며, 다량으로 재생가능하고 용이하게 주사가능하며, 바람직하게는 지속적인 방식으로, 목적한 부위(site)에서, 아멜로게닌을 방출할 수 있어야 한다.
제WO 2018/158764호는 비-생체분해가능한 열민감성(thermosensitive) 폴리알킬렌 옥사이드 차단 공중합체(copolymer), 예컨대, 폴록사머(poloxamer), 저 분자량 하이알루론산, 및 임의로 치료제를 포함하는 액체 조성물을 개시하고 있으며, 이는 체온으로 가온시 점성 겔(viscous gel)로 고화(solidifying)된 후 존재하는 경우, 지속된 방출(sustained release) 방식으로, 상기 하이알루론산 및 상기 치료제를 방출한다.
발명의 요약
활성제로서 아멜로게닌을 함유하는 2개의 의학 조성물이 본원에 개시되어 있으며, 여기서 조성물 중 하나(본원에서 " 폴록사머 공중합체-기반 조성물 "로 지칭됨)는 냉장 조건, 즉, 약 2 내지 8℃의 온도에서 액체의 형태이고, 체(body) 조직과 접촉됨으로써 체온까지 가온되는 경우, 점성 겔로 고화되며; 다른 조성물(본원에서 " 하이알루론산-기반 조성물 "로서 지칭됨)은 겔(둘 다 냉장 온도 및 저온)의 형태로 존재한다.
본원에 나타낸 바와 같이, 무균적으로 제조될 수 있는 본 발명의 폴록사머 공중합체-기반 조성물은 활성제를 산성 pH에서 유지시키고, 미성숙 침전을 방지하고, 아멜로게닌 안정성 및 기능적 통합성을 방지할 수 있으며; 다양한 강력한 농도로 투여될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 임상 적용을 위한 최적의 점도를 가지지만; 체 조직에 투여되어 후속적으로 체온으로 가온되는 경우, 이는 처리된 부위에 부착하는 점성 겔로 고화되어, 활성 성분의 용이하고, 정밀하며 지속적인 방출을 가능하도록 한다.
또한 나타낸 바와 같이, 본 발명의 하이알루론산-기반 조성물은 하이알루론산의 소염 및 점막접착성(mucoadhesive) 특성과 아멜로게닌의 재생 특성을 조합하는 점막접착성 겔이다. 유연한 투여량의 활성제와 함께 무균적으로 제조될 수 있고, 장기간 온전하게 저장될 수 있는 이러한 조성물은 조기 침전을 방지하고, 아멜로게닌 안정성 및 기능적 무결성을 유지하고, 대상체(subject)의 치료 부위에 투여 시 - 활성제를 지속적인 방식으로 방출할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 따라서 18 내지 30 중량%의 양의 비-생체분해성(non-biodegradable)의 열민감성의 약제학적으로 허용되는 폴록사머; 0.005 내지 3 중량%의 양의 아멜로게닌; 0.05 내지 5 중량%의 양의 이당류; 0.05 내지 5 중량%의 양의 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소루이신, 루이신, 메티오닌, 프롤린, 발린, 및 이의 혼합물; 및 0.01 내지 2 중량%의 양의 o-퀴논 스캐빈저(o-quinone scavenger)로부터 선택된 항산화제를 포함하는 액체 의약 조성물(" 폴록사머 공중합체-기반 조성물 ")을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 냉장 조건 하에, 예컨대, 2 내지 8℃의 온도, 바람직하게는 4 내지 6℃에서, 1000 sec-1의 전단 속도(shear rate) 하에서 Rheometer MCR 72(Anton Paar GmbH)로 측정하는 경우, pH가 3.8 to 5.5, 바람직하게는 pH가 3.8 내지 5.0이고, 점도가 50 내지 2000, 바람직하게는 100 내지 1000의 센티포이즈(centipoise)(cP; 또한 밀리파스칼 초(millipascal seconds), mPa·sec로 지칭됨)를 갖고; 체온(약 37℃)로 가온 시, 상기 조성물은 점성 겔로 고화되는데, 즉, 1 sec-1의 전단 속도에서 동일한 장치를 사용하여 측정하는 경우 10000 cP 이상의 점도를 갖는다.
다른 양태에서, 본 발명은 겔의 형태의 의학 조성물(" 하이알루론산-기반 조성물 )을 제공하며, 상기 조성물은 0.5 내지 10%의 양의 고 분자량 하이알루론산(HA; 또한 하이알루로난 또는 하이알루로네이트로 불림) 또는 이의 염; 0.005 내지 3 중량%의 양의 아멜로게닌; 0.05 내지 5 중량%의 양의 당; 0.05 내지 5 중량%의 양의 아미노산; 및 0.01 내지 2 중량%의 양의 항산화제를 포함하고, 상기 조성물은 pH가 3.8 내지 5.5이고, 바람직하게는 pH가 3.8 내지 5.0이다.
본원에 개시된 의학 조성물은 의학 상태의 치료에 유용하며 여기서 아멜로게닌의 적용/투여가 유리하다. 특정의 구현예에서, 이러한 조성물은 치주 연 조직 또는 경 조직 재생, 예를 들면, 치주 질환, 예를 들면, 치주염(periodontitis) 또는 치은 뒷물림(gingival recession), 또는 치주 외상(periodontal trauma), 예를 들면, 구강 또는 치주 상처(oral 또는 periodontal woundper)로 인한 손실된 조직의 재생을 촉진시키는데 유용하다. 다른 구현예에서, 상기 조성물은 치주 연 조직 또는 경 조직 재생, 예컨대, 골(bone), 연골, 인대, 또는 건(tendon)의 재생을 촉진하는데 유용하다. 추가의 구현예에서, 이러한 조성물은 상처 봉합을 촉진, 즉, 상처 치유, 예컨대, 피부 복구 및 재생을 보조하거나, 반흔 조직(scarring tissue)을 감소시키는데 유용하다. 여전히 다른 구현예에서, 상기 조성물은 즉, 콜라겐 생산 및 증식의 유도/자극, 또는 개선된 피부 외관 및 주름 완화를 위한, 피부 습윤의 유지에 의해 피부 재생 및 회춘을 촉진시키는데 유용하다.
추가의 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 (i) 치주 또는 정형외과의 연 조직 또는 경 조직 재생; (ii) 상처 봉합, 즉, 상처 치유; 또는 (iii) 피부 재생 및 회춘을 촉진하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치주 또는 정형외과의 연 조직 또는 경 조직 재생, 상처 봉합, 또는 피부 재생 및 회춘을 필요로 하는 대상체에서의 부위에 상기 정의한 의약, 즉, 폴록사머-기반 조성물 또는 하이알루론산-기반 조성물을 투여함을 포함한다. 특정의 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 치주 연 조직 또는 경 조직 재생, 예컨대, 치주 질환, 예를 들면, 치주염 또는 치은 뒷물림, 또는 치주 외상, 예를 들면, 구강 또는 치주 상처로 인한 손실된 조직의 재생을 촉진시키는데 유용하다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 치주 연 조직 또는 경 조직 재생, 예컨대, 골, 연골, 인대, 또는 건의 재생을 촉진하기 위한 것이다. 추가의 구현예에서, 이러한 방법은 상처 봉합을 촉진, 즉, 상처 치유, 예컨대, 피부 복구 및 재생을 보조하거나, 반흔 조직을 감소시키는데 유용하다. 여전히 다른 구현예에서, 상기 방법은 피부 재생 및 회춘을 촉진, 즉, 콜라겐 생산 및 증식을 유도하거나, 개선된 피부 외관 및 주름 완화를 위한, 피부 습윤의 유지하기 위한 것이다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 (i) 치주 또는 정형외과의 연 조직 또는 경 조직 재생; (ii) 상처 봉합, 즉, 상처 치유; 또는 (iii) 피부 재생 및 회춘을 촉진하는데 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 의약 조성물, 즉, 폴록사머 공중합체-기반 조성물 또는 하이알루론산-기반 조성물에 관한 것이다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 폴록사머 공중합체-기반 조성물을 치주 또는 정형외과의 연 조직 또는 경 조직 재생, 상처 봉합, 또는 피부 재생 및 회춘이 필요한 대상체에서의 부위에 투여하거나 적용하기 위한, 상기 조성물, 및 전달 수단, 예컨대, 주사기(syringe) 또는 적용기(applicator)를 포함하는 키트(kit)에 관한 것이다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 겔 형태의 의학 조성물, 보다 구체적으로, 상기 정의된 바와 같은 하이알루론산-기반 조성물을 치주 또는 정형외과의 연 조직 또는 경 조직 재생, 또는 상처 봉합이 필요한 대상체에서의 부위 내로 투여하기 위한, 전달 수단, 예컨대, 주사기 또는 적용기; 및 (a) 상기 정의된 바와 같은 하이알루론산-기반 조성물; 또는 (b) 고 분자량 하이알루론산 또는 이의 염, 및 당을 포함하는 겔 형태의 조성물 A; 및 아멜로게닌, 당, 아미노산, 및 항산화제를 포함하는 액체 형태의 조성물 B(여기서 상기 조성물 A와 상기 조성물 B의 혼합시, 상기 정의된 바와 같은 하이알루론산-기반 조성물(즉, pH가 3.8 내지 5.5, 바람직하게는 pH가 3.8 내지 5.0이고 0.5 내지 10%의 양의 상기 하아알루론산 또는 이의 염, 0.005 내지 3 중량%의 양의 상기 아멜로게닌, 0.05 내지 5 중량%의 양의 당, 0.05 내지 5 중량%의 양의 상기 아미노산, 및 0.01 내지 2 중량%의 양의 상기 항산화제 조성물을 포함하는, 겔 형태의 의학 조성물)이 수득된다); 및 상기 조성물 A를, 존재하는 경우, 상기 조성물 B와 혼합하여 상기 하이알루론산-기반 조성물을 수득하고, 후소적으로 상기 하이알루론산-기반 조성물을 치주 또는 정형외과의 연 조직 또는 경 조직 재생, 상처 봉합, 또는 피부 재생 및 회춘이 필요한 대상체에서의 부위에 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 폴록사머 공중합체-기반 조성물, 즉, 18 내지 30 중량%의 양의 비-생체분해성 열민감성의 약제학적으로 허용되는 폴록사머 공중합체(poloxamer copolymer); 0.005 내지 3 중량%의 양의 아멜로게닌; 0.05 내지 5 중량%의 양의 이당류; 0.05 내지 5 중량%의 양의 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소루이신, 루이신, 메티오닌, 프롤린, 발린, 및 이의 혼합물; 및 0.01 내지 2 중량%의 양의 o-퀴논 스캐빈저로부터 선택된 항산화제를 포함하는 액체 의약 조성물을 제공하고, 여기서 상기 조성물은 냉장 조건, 예를 들면, 약 4 내지 6℃의 온도에서, Rheometer MCR 72로 1000 sec-1의 전단 속도 하에 측정하는 경우, pH가 3.8 내지 5.5이고 점도가 50 내지 2000 mPas·sec이고; 체온으로 가온 시, 상기 조성물이 점성 겔로 고화된다.
폴록사머는 상 역 열 겔화(phase reverse thermal gelation)를 겪는 이의 능력으로 인해 생물의학 분야에서 광범위하게 사용되었다. 이의 자가-조립 공정은 AL셀화(micellization)를 통해 일어나며, 이는 중요한 미셀화 농도 및 중요한 미셀화 온도에 의해 특징화된다. 사용된 구체적인 폴록사머 및 이의 농도, 뿐만 아니라 폴록사머에 첨가된 부형제 및 이의 농도에 의존하는 이러한 매개변수를 조정하여 광범위한 적용에 적합한 미세한 특성을 지닌 물질을 수득할 수 있다. 폴록사머 겔은 "일반적으로 안전한(generally regarded as safe)"(GRAS) 부형제이며 광범위하게 시험괴고 활성제의 전달을 위해 사용되었다. 전달 적용을 위한 폴록사머 겔과 관련된 단점 중 하나는 접착성의 결여로 인한 짧은 체류 시간(residence time)이다. 따라서, 폴록사머와 상피 조직을 덮고 있는 점막과 교락(entanglement) 또는 비-공유결합성 결합을 형성할 수 있는 점막접착성 중합체의 배합은 접착성 및 체류 시간을 증진시키기 위한 접근법 중 하나이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "폴록사머 공중합체"는 폴리에톡시/폴리프로폭시 블록 공중합체, 즉, 폴리옥시에틸렌(폴리(에틸렌 옥사이드))의 2개의 친수성 쇄에 의해 플랭킹된(flanked) 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥사이드))의 중심 소수성 쇄로 구성된 비이온성 트리블록 공중합체를 나타낸다. 이러한 폴록사머의 특수한 예는 폴록사머 407, 폴록사머 188, 폴록사머 124, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 또는 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특수한 구현예에서, 본 발명의 폴록사머 공중합체-기반 조성물 내에 포함된 폴록사머는 폴록사머 407이다.
본 발명은 특정 수준의 순도를 갖는 폴록사머 공중합체의 사용을 필요로 하지 않으므로, 임의의 등급의 순도의 중합체가 사용될 수 있다. 더욱이, 본원에 개시된 의학 조성물은 하나 이상의 열민감성의 약제학적으로 허용되는 중합체를 함유할 수 있다. 그러나, 고도의 순도를 갖는 중합체, 및 특히 정의된(즉, 명시할 수 있는) 조성물을 사용하는 것이 바람직한데, 이러한 중합체의 상용은 치료제, 즉, 아멜로게닌의 방출이 제어될 수 있는 정도를 증가시키기 때문이다.
특정의 구현예에서, 상기 구현예 중 임의의 하나에 따른, 폴록사머 공중합체-기반의 조성물을 포함하는 비-생체분해가능한 열민감성의 약제학적으로 허용되는 폴록사머 공중합체는 상기 조성물 속에 약 21 중량% 내지 약 29 중량%, 약 23 중량% 내지 약 28 중량%, 약 25 중량% 내지 약 27 중량%의 양으로, 예컨대, 약 25 중량%, 약 25.25 중량%, 약 25.5 중량%, 약 25.75 중량%, 약 26 중량%, 약 26.25 중량%, 약 26.5 중량%, 약 26.75 중량%, 또는 약 27 중량%의 양으로 존재한다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 폴록사머 공중합체-기반 조성물 내에 포함된 아멜로게닌은 천연의 아멜로게닌, 즉, 사람 아멜로게닌(예를 들면, 재조합 사람 야멜로게닌), 또는 돼지와 같은 비-사람 동물로부터 유래된 아멜로게닌이다. 재조합 사람 아멜로게닌은 임의의 적합한 발현 및 정제 시스템 및 문헌에 기술된 방법을 활용하여 생산할 수 있다. 예를 들면, 문헌: Bonde and Bulow (2012)은 아멜로게닌의 용해도 특성을 기반으로, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 내에서 발현된 재조합 사람 아멜로게닌의 정제 방법을 개시하고 있다. 상기 방법은 세포 용해와 단백질의 회수/정제를 조합하고 있으며 출발 물질로서 완전하게 수거된 세포를 사용하여 1 단계로 >95%의 순수한 아멜로게닌을 수득할 수 있다. 재조합 사람 아멜로게닌은 또한 효모 발현 시스템, 보다 구체적으로 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)(Cheng et al., 2012); 및 진핵 세포 바큘로바이러스 시스템 내에서 발현되고 특성화되었다. 구체적으로, 재조합 단백질은 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)(Sf9) 곤충 세포에서 발현되었으며 정제된 his-태그된 사람 아멜로게닌(rHAM+)의 수율은 10　mg/L 이하의 배양물이다(Taylor et al., 2006). 특수한 구현예에서, 상기 조성물 속에 포함된 아멜로게닌은 재조합 사람 아멜로게닌 rAmelX(이. 콜라이로부터 생산됨; Merck-Sigma)이며, 이는 분자량이 19935.87 g/mol이고; 흡광 계수(extinction coefficient)가 26030 M-1cm-1이고; 등전점이 6.6 내지 6.8이고; 다음의 서열을 갖는다:
Figure pct00001
Figure pct00002
특수한 이러한 구현예에서, 아멜로게닌은 상기 조성물 속에 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 1.5 중량%, 2 중량%, 또는 2.5 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.75 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.5 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.25 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.2 중량%의 양으로 존재한다.
많은 단백질은 용액 속에서 구조적으로 불안정하며 정제, 가공 및 저장 동안 직면한 다양한 스트레스로 인하여 구조적 변화에 민감하다. 따라서, 매우 다양한 단백질 안정화제를 약제학적 단백질 및 시약 단백질 둘 다의 안정성을 향상시키기 위해 사용되었다. 문헌에 따라서, 이러한 안정화제는 특수한 천연 단백질의 구조를 중간(0.1 M) 내지 고 농도(1 M)에서 안정화시킬 수 있다. 응집으로부터 단백질을 보호하기 위해 흔히 사용된 특수한 안정화제는 당 및 폴리올을 포함한다(Ohtake et al., 2011).
본 발명의 의학적 조성물과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "당(sugar)"은 가용성 탄수화물(탄소, 수소 및 산소 원자를 함유하는 분자, 이는 사이클릭 또는 선형, 포화되거나 불포화된, 치환되거나 비치환될 수 있다)를 지칭하고 특히 일당류, 예를 들면, 글루코스, 프럭토스, 갈락토즈, D-만노스, 및 소르보스; 당 알코올(sugar alcohol), 즉, 단당류로부터 전형적으로 유래되고 각각의 탄소 원자에 부착된 하나의 하이드록실 그룹을 함유하는 유기 화합물인, 폴리올(polyol), 예를 들면, 만니톨 및 소르비톨; 이당류, 즉, 글리코시드 결합을 통해 연결된 2개의 단당류로 구성된 분자, 예를 들면, 슈크로스(β-D-프럭토푸라노실 α-D-글리코피라노시드) 및 트레할로스((2R,3S,4S,5R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)옥산-2-일]옥시옥산-3,4,5-트리올); 락토스(β-D-갈락토피라노실-(1→4)-D-글루코스), 말토스((3R,4R,5S,6R)-6-(하이드록시메틸)-5-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥산-2,3,4-트리올); 셀로비오스(4-O-β-D-글루코피라노실-β-D-글루코피라노스); 및 겐티오비오스(6-O-β-D-글루코피라노실-D-글루코스); 올리고사카라이드; 또는 다당류, 예를 들면, 만노트리오스, 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 즉, α(1→4)글루코시드 결합으로 연결된 다양한 수(예컨대, 3 내지 17개)의 D-글루코스 단위로 이루어진 쇄; 또는 사이클로덱스트란, 즉, 복합체 측쇄된 글루칸(글루코시드 결합에 의해 연결된 D-글루코스 단량체의 다당류); 또는 사이클로덱스트린, 특히, 6, 7 또는 8개의 글루코피라노스 단위를 갖는 사이클로덱스트린, 즉, 각각 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린을 포함한다.
사이클로덱스트린의 특수한 예는 하이드록시알킬-사이클로덱스트린, 보다 특히 하이드록시알킬-α-, 하이드록시알킬-β- 또는 하이드록시알킬-γ-사이클로덱스트린을 포함하나, 바람직하게는 하이드록시알킬-β-사이클로덱스트린, 예를 들면, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(예컨대, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린), 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 또는 하이드록시부틸-β-사이클로덱스트린을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은 C1-C4 알킬, 즉, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸의 임의의 하이드록실 유도체를 지칭한다.
사이클로덱스트린의 다른 예는 설포알킬레테르-사이클로덱스트린, 보다 특히 설포알킬에테르-α-, 설포알킬에테르-β- 또는 설포알킬에테르-γ-사이클로덱스트린, 바람직하게는 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린, 예를 들면, 설포에틸에테르-β-사이클로덱스트린, 설포프로필에테르-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 또는 설포펜틸에테르-β-사이클로덱스트린을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "설포알킬에테르"는 화학식 -O-(C1-C4)알킬렌-SO3H의 그룹을 지칭하고, 여기서 (C1-C4)알킬렌은 전형적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 2-메틸프로필렌을 의미한다.
치환도(degree of substitution)는 하이드록시알킬- 또는 설포알킬에테르-사이클로덱스트린 분자에 대한 게스트(guest)의 결합에 있어서 영향을 가질 수 있고, 여기서 낮은 치환도에서, 결합은 개질되지 않은 사이클로덱스트린의 것과 매우 유사하지만, 증가하는 치환은 입체적 장래로 인하여 약화된 결합을 야기할 수 있다. 숙주 분자에 대한 게스트(guest)의 결합에 있어서의 효과는 특히 게스트에 의존하여 게스트가 결합할수 있는 표면적에 있어서의 증가로 인하여 증가된 결합을 수득하는 것이 또한 가능하다. 여전히, 대부분의 게스트의 경우, 치환도를 지닌 결합에 있어서의 이러한 차이는 검출가능한 경우 작다.
본 발명의 폴록사머 공중합체-기반 조성물은 아멜로게닌을 안정화시키는 것을 목적으로하는 제제 중 하나로서 적어도 하나의 이당류를 포함한다. 특정의 구현예에서, 상기 이당류는 락토스, 말토스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 비-환원 이당류, 예를 들면, 슈크로스 및 트레할로스, 또는 이의 혼합물이다. 상기 이당류가 트레할로스인 조성물이 바람직하다. 특수한 이러한 구현예에서, 이당류는 상기 조성물 속에 약 0.1 중량% 내지 약 2.5 중량%, 3 중량%, 3.5 중량%, 4 중량%, 또는 4.5 중량%, 예컨대, 약 0.25 중량% 내지 약 2.5 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.75 중량% 내지 약 1.5 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 1.25 중량%의 양으로 존재한다.
아미노산은 이의 광범위한 크기 및 물리화학적 특성으로 인하여 잠재적인 안정화 첨가제로서 평가되어 왔다. 용액속에서 단백질을 안정화시키기 위한 아미노산의 용도를 탐구하는 연구는 아미노산의 첨가에 의한 단백질 제형의 안정성에 있어서의 증진을 나타내었다. 이러한 연구의 결과는 무정형외과의 단백질-기반 조성물 매트릭스의 "유리 용적 구멍(free volume hole)" 내로 아미노산의 "핏(fit)"이 신속한 기간(fast timescale)에서 역학을 억제함으로써, 증진된 안정성을 이끄는데 중요함을 시사한다. 일반적으로, 아미노산은 액체 단백질 제형 속에서 완충제(buffer)로 사용됨으로써, 단백질 구조를 안정화시키고 단백질 제형의 안정성을 증진시킨다(Forney-Stevens et al., 2016).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노산"은 아민 및 카복실산 작용 그룹을 포함하는 유기 화합물을 지칭하며, 이는 천연 또는 비-천연 아미노산일 수 있고 L 및 D 이성체 형태 둘 다로 존재한다. 단백질 내에 천연적으로 발생하는 22개의 아미노산은 아스파르트산(Asp), 타이로신(Tyr), 루이신(Leu), 트립토판(Trp), 아르기닌(Arg), 발린(Val), 글루탐산(Glu), 메티오닌(Met), 페닐알라닌(Phe), 세린(Ser), 알라닌(Ala), 글루타민(Gln), 글리신(Gly), 프롤린(Pro), 트레오닌(Thr), 아스파라긴(Asn), 라이신(Lys), 히스티딘(His), 이소루이신(Ile), 시스테인(Cys), 셀레노시스테인(Sec), 및 피롤라이신(Pyl)이다. 다른 아미노산의 비-제한된 예는 시투룰린(Cit), 디아미노프로피온산(Dap), 디아미노부티르산(Dab), 오르니틴(Orn), 아미노아디프산, β-알라닌, 1-나프틸알라닌, 3-(1-나프틸)알라닌, 3-(2-나프틸)알라닌, γ-아미노부티르산(GABA), 3-(아미노메틸)벤조산, p-에티닐-페닐알라닌, m-에티닐-페닐알라닌, p-클로로페닐알라닌(4ClPhe), p-브로모페닐알라닌, p-요오도페닐알라닌, p-아세틸페닐알라닌, p-아지도페닐알라닌, p-프로파르길-옥시-페닐알라닌, 인다닐글리신(Igl), (벤질)시스테인, 노르루이신(Nle), 아지도노르루이신, 6-에티닐-트립토판, 5-에티닐-트립토판, 3-(6-클로로인돌릴)알라닌, 3-(6-브로모인돌릴)알라닌, 3-(5-브로모인돌릴)알라닌, 아지도호모알라닌, α-아미노카프릴산, O-메틸-L-타이로신, N-아세틸갈락소프아민-α-트레오닌, 및 N-아세틸갈락토스아민-α-세린을 포함한다.
본 발명의 폴록사머 공중합체-기반 조성물은 아멜로게닌을 안정화시킬 목적의 제제 중 하나로서, 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소류이신, 루이신, 메티오닌, 프롤린, 및 발린으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산을 포함한다. 특정의 구현예에서, 상기 아미노산은 글리신, 메티오닌, 이의 혼합물, 또는 글리신 및 메티오닌 중 어느 하나 또는 둘 다와 하나 이상의 추가의 아미노산의 혼합물이다. 상기 아미노산이 글리신인 조성물이 바람직하다. 특수한 이러한 구현에에서, 아미노산은 상기 조성물 속에 약 0.1 중량% 내지 약 2.5 중량%, 3 중량%, 3.5 중량%, 4 중량%, 또는 4.5 중량%, 예컨대, 약 0.2 중량%, 0.3 중량% 또는 0.4 중량% 내지 약 2.5 중량%, 약 0.5 중량%, 0.6 중량% 또는 0.7 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.8 중량% 내지 약 1.5 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 1.25 중량%의 양으로 존재한다.
항산화제는 산화를 억제하는, 즉, 산화가능한 화합물의 산화성 분해를 방지하거나 지연시킴으로써 상기 산화가능한 화합물을 손상시킬 수 있는 유리 라디칼의 형성을 억제하거나 제한하는 화합물이다. 티올 또는 아스코르브산과 같은 항산화제는 이러한 쇄 반응을 종결시킨다.
항산화제의 예는 타이로시나제 억제제, 예를 들면, 캅토프릴; o-퀴논 스캐빈저, 예를 들면, 아스코르브산 또는 이의 염(예컨대, Na-아스코르베이트), 아스코르브산 유도체(예컨대, 아스코르브산-6-팔미테이트), 및 황 함유 o-퀴논 스캐빈저, 예컨대, L-메티오닌(또한 본원에서 메티오닌으로 지칭됨)(참고: 예컨대, Bittner 2006), N-아세틸메티오닌, L-시스테인(또한 본원에서 시스테인으로 지칭됨), N-아세틸 시스테인(NAC), 및 글루타티온(GSH); Cu++ 킬레이터(chelator), 예를 들면, Na2-EDTA, Na2-EDTA-Ca, DMSA(석시머), D-페니실아민(DPA), 트리에틴-HCl, 디머카프롤, 클리오퀴놀, 티오황산나트륨, 트리에틸렌테트라민(TETA), 테트라에틸렌펜타민(TEPA), 쿠르쿠민, 네오쿠프로인, 탄닌 및/또는 쿠프리존; 합성 항산화제, 예를 들면, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 메틸화된 페놀, 예를 들면, 토코페롤, 및 설파이트 염, 예를 들면, 나트륨 수소 설파이트 또는 나트륨 메타비설파이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 폴록사머-기반 조성물 내에 포함된 항산화제는 o-퀴논 스캐빈저, 예컨대, 황-함유 o-퀴논 스캐빈저이다. 특정의 구현예에서, 상기 항산화제는 L-메티오닌, N-아세틸메티오닌, L-시스테인, N-아세틸 시스테인, 글루타티온, 아스코르브산, 아스코르베이트, 예를 들면, 나트륨 아스코르베이트, 아스코르브산 유도체, 예를 들면, 아스코르브산-6-팔미테이트, 또는 이의 혼합물이다. 상기 항산화제가 L-메티오닌인 조성물이 바람직하다. 특수한 이러한 구현예에서, 항산화제는 상기 조성물 속에 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량% 또는 1.5 중량%, 예컨대, 약 0.06 중량% 내지 약 0.8 중량%, 약 0.08 중량% 내지 약 0.6 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.4 중량%, 또는 약 0.5 중량%의 양으로 존재한다.
특정의 구현예에서, 본 발명은 상기 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같은 폴록사머 공중합체-기반 조성물을 제공하고, 여기서 비-생체분해가능한 열민감성의 약제학적으로 허용되는 폴록사머 공중합체는 폴록사머 407이고; 상기 아멜로게닌은 재조합 아멜로게닌이고; 상기 이당류는 트레할로스이고; 상기 아미노산은 글리신이고; 상기 항산화제는 메티오닌이다. 특수한 이러한 구현예에서, 상기 폴록사머 공중합체는 상기 조성물 속에 21 중량% 내지 29 중량%의양으로 존재하고; 상기 아멜로게닌은 상기 조성물 속에 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하고; 상기 이당류는 상기 조성물 속에 0.1 중량% 내지 2.5 중량%의 양으로 존재하고; 상기 아미노산은 상기 조성물 속에 0.1 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하고; 상기 항산화제는 상기 조성물 속에 0.05 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하고; 상기 조성물은 pH가 4.0 내지 5.0이다. 보다 특히 이러한 구현예는 상기 폴록사머 공중합체가 상기 조성물 속에 25 중량% 내지 27 중량%의 양으로 존재하고; 상기 아멜로게닌이 상기 조성물 속에 0.02 중량% 내지 0.5 중량%의 양으로 존재하고; 상기 이당류가 상기 조성물 속에 0.2 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하고; 상기 아미노산이 상기 조성물 속에 0.2 중량% 내지 0.5 중량%의 양으로 존재하고; 상기 항산화제가 상기 조성물 속에 0.1 중량% 내지 0.5 중량%의 양으로 존재하는 것이다.
상기 구현예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 폴록사머 공중합체-기반 조성물은 점막접착성 제제 및/또는 완충제를 추가로 포함할 수 있다. 점막접착성 제제의 예는, 제한없이, 저 분자량 하이알루론산, 프로필렌 글리콜 알기네이트(PGA), 크산탄 검(xanthan gum), 검 아카시아(gum acacia), 카보머(폴리아크릴산), 키토산, 사람 혈청 알부민, 겔룸 검(gellun gum), 구아 검(guar gum), 카라기난, 및 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스((CMC) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)를 포함하나, 이에 한정되지 않고; 완충제의 비-제한적 예는 아세트산-기반 완충제, 예를 들면, 아세트산-아세트산나트륨 완충제; 시트르산-기반 완충제, 예를 들면, 시트르산-인산수소이나트륨 완충제, 및 시트르산-시트르산나트륨 완충제; 타르타르산-, 락트산-, 염산-, 및 수소인산-기반 완충제(hydrogenphosphoric acid-based buffer); 디에틸아민-기반 완충제; 브리톤-로빈슨 완충제(Britton-Robinson buffer); 및 카르모딜 완충제(Carmody buffer)를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 하이알루론산-기반 조성물, 즉, 고 분자량 하이알루론산 또는 이의 염을 0.5 내지 10 중량%의 양으로; 아멜로게닌을 0.005 내지 3 중량%의 양으로; 당을 0.05 내지 5 중량%의 양으로; 아미노산을 0.05 내지 5 중량%의 양으로; 및 항산화제를 0.01 내지 2 중량%의 양으로 포함하는, 겔 형태의 의학 조성물을 제공하고, 여기서 상기 조성물은 pH가 3.8 내지 5.5이다.
하이알루로난은 온도, pH, 이온 환경, 및 결합 파트너에서 변화에 따라 변동하는 중요한 흡습성, 유동학적 및 점탄성 특성을 갖는다. 그러나,이러한 특성은 또한 쇄 길이에 크게 의존한다. 하이알루론산은 분자량에 있어서 107 Da에 걸칠 수 있지만, 또한 저- 또는 중간-분자량 하이알루로난으로 지칭된, 다수의 보다 작은 형태로도 존재할 수 있다.
하이알루로난은 조직 치유 특성을 가진 것으로 밝혀졌으므로, 이는 치주염(periodontitis)의 치료시 기계적 치료요법에 대한 보조제로서 사용될 수 있다(Sukumar and Drizhal, 2007). 이미 나타낸 바와 같이, 고 분자량 하이알루로난은 면역억제성, 항혈관형성, 소염성이며, 점막접착성 특성을 지니고, 림프구-매개된 세포분해에 대해 보호하고(McBride and Bard, 1979), 지질다당류에 대한 패혈성 반응을 억제하고, 면역 내성을 유지하고, 면역억제성 대식구의 생산을 유도하며, 염증성 사이토킨의 발현을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 하이알루로난은 또한 항노화 및 항암 효과를 가진 것으로 밝혀졌다(Morrison et al., 2001; Jiang et al., 2005).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "고 분자량 하이알루론산"은 분자량이 적어도 500 kDA, 보다 구체적으로, 분자량이 약 800 kDA(0.8 MDa) 이상인 임의의 하이알루론산 분자를 지칭한다. 본 발명의 하이알루론산-기반 조성물을 포함하는 특수한 고 분자량 하이알루론산은 분자량이 약 0.8 MDa 내지 약 6 MDa, 약 0.9 MDa 내지 약 4 MDa, 또는 약 1 MDa 내지 약 2 또는 3 MDa, 예컨대, 약 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 2 MDa이다. 상기 하이알루론산은 임의로 가수분해되거나 부분적으로 가수분해되고, 이의 염기 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다. 하이알루론산 염의 예는 제한없이, 하이알루로난의 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염, 예컨대, 나트륨 하이알루로네이트, 칼륨 하이알루로네이트, 및 칼슘 하이알루로네이트를 포함한다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 하이알루론산-기반 조성물 속에 포함된 하이알루론산은 상기 조성물 속에 약 0.75 중량% 내지 약 8 중량%, 약 1 중량% 내지 약 6 중량%, 약 1.1 중량% 내지 약 4 중량%, 또는 약 1.2 중량% 내지 약 2 중량%, 예컨대, 약 1.2 중량%, 1.3 중량%, 1.4 중량%, 1.5 중량%, 1.6 중량%, 1.7 중량%, 1.8 중량%, 1.9 중량%, 또는 2 중량%의 양으로 존재한다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 하이알루론산-기반 조성물 속에 포함된 아멜로게닌은 천연 아멜로게닌, 즉, 사람 아멜로게닌(재조합 사람 아멜로게닌을 포함함), 또는 비-사람 동물, 예를 들면, 돼지로부터 유래된 아멜로게닌이다. 특정의 구현예에서, 상기 조성물 내에 포함된 아멜로게닌은 상기에 지칭된 재조합 사람 아멜로게닌 rAmelX이다. 특수한 이러한 구현예에서, 아멜로게닌은 상기 조성물 속에 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 1.5 중량%, 2 중량%, 또는 2.5 중량%, 약 0.025 중량% 내지 약 0.75 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.5 중량%, 약 0.075 중량% 내지 약 0.25 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.2 중량%의 양으로 존재한다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 하이알루론산-기반 조성물 속에 포함된 당은 폴리올, 예를 들면, 만니톨, 이당류, 예를 들면, 트레할로스, 또는 이의 혼합물??. 특수한 이러한 구현예에서, 당은 상기 조성물 속에 약 0.1 중량% 내지 약 2.5 중량%, 3.5 중량%, 4 중량%, 또는 4.5 중량%, 예컨대, 약 0.25 중량% 내지 약 2.5 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.75 중량% 내지 약 1.5 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 1.25 중량%의 양으로 존재한다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 하이알루론산-기반 조성물 속에 포함된 아미노산은 글리신, 메티오닌, 이의 혼합물, 또는 글리신 및/또는 메티오닌을 포함하는 아미노산의 혼합물이다. 특수한 이러한 구현예에서, 아미노산은 상기 조성물 속에 약 0.1 중량% 내지 약 2.5 중량%, 3.5 중량%, 4 중량%, 또는 4.5 중량%, 예컨대, 약 0.2 중량%, 0.3 중량% 또는 0.4 중량% 내지 약 2.5 중량%, 약 0.5 중량%, 0.6 중량% 또는 0.7 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.8 중량% 내지 약 1.5 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 1.25 중량%의 양으로 존재한다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 하이알루론산-기반 조성물 속에 포함된 항산화제는 메티오닌이다. 특수한 이러한 구현예에서, 항상화제는 상기 조성물 속에 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량% 또는 1.5 중량%, 예컨대, 약 0.06 중량% 내지 약 0.8 중량%, 약 0.08 중량% 내지 약 0.6 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.4 중량% 또는 0.5 중량%의 양으로 존재한다.
특정의 구현예에서, 본 발명은 상기 구현예 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 하이알루론산-기반 조성물을 제공하고, 여기서 하이알루론산은 분자량이 약 1.2 내지 2 MDa, 예컨대, 약 1.2 MDa, 1.3 MDa, 1.4 MDa, 1.5 MDa, 1.5 MDa, 1.6 MDa, 1.7 MDa, 1.8 MDa, 1.9 MDa, 또는 2 MDa이고, 이는 임의로 가수분해 또는 부분 가수분해되고; 상기 아멜로게닌은 재조합 아멜로게닌이고; 상기 당은 트레할로스 및 만니톨의 혼합물이고; 상기 아미노산은 글리신이고; 상기 항산화제는 메티오닌이다. 특수한 이러한 구현예에서, 상기 하이알루론산은 상기 조성물 속에 0.75 중량% 내지 8 중량%의 양으로 존재하고; 상기 아멜로게닌은 상기 조성물 속에 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하고; 상기 당은 상기 조성물 속에 0.1 중량% 내지 2.5 중량%의 양으로 존재하고; 상기 아미노산은 상기 조성물 속에 0.1 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하고; 상기 항산화제는 상기 조성물 속에 0.05 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하고; 상기 조성물은 pH가 4 내지 5이다. 보다 특수한 이러한 구현예는 하이알루론산이 상기 조성물 속에 약 1.5 중량% 내지 2 중량%의 양으로 존재하고; 상기 아멜로게닌이 상기 조성물 속에 약 0.02 중량% 내지 0.5 중량%의 양으로 존재하고; 상기 당이 상기 조성물 속에 약 0.2 중량% 내지 2 중량%의 양으로 존재하고; 상기 아미노산이 상기 조성물 속에 약 0.2 내지 0.5 중량%의 양으로 존재하고; 상기 항산화제가 상기 조성물 속에 약 0.1 중량% 내지 0.5 중량%의 양으로 존재하는 것이다.
상기 구현예 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 하이알루론산-기반 조성물은 표면활성제 및/또는 완충제를 추가로 포함할 수 있다. 표면활성제의 예는, 제한없이, 폴록사머, 예를 들면, 폴록사머 188(F-68) 및 폴록사머 407(F-127); 폴리소르베이트, 예를 들면, 트윈(Tween) 20, 트윈 40, 트윈 60 및 트윈 80; 또는 소르비탄, 예를 들면, Span 20을 포함하고; 완충제의 비-제한적 예는 아세트산-기반 완충제 및 시트르산-기반 완충제, 예컨대, 상기 나타낸 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "의학 조성물" 또는 "약제학적 조성물"은 본원에 정의된 바와 같은 폴록사머 공중합체-기반 조성물 또는 하이알루론산-기반 조성물을 포함하고, 임의로 또한 포유동물, 및 특히 사람의 의학 상태의 치료에 전적으로 사용되고, 상기 포유동물에 대한 활성 성분, 즉, 아멜로게닌의 투여를 촉진시키려는 목적의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 보다 특히, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 아멜로게닌의 투여가 유리하거나 유리할 수 있으므로, (i) 치주 또는 정형외과의 연 조직 또는 경조직 재생; (ii) 상처 봉합; 또는 (iii) 피부 재생 및 회춘을 촉진하는데 사용될 수 있는 의학 상태의 치료시 유용하다.
용어 "조직 재생"은 손상되거나 질환을 앓는 조직을 충전, 보수 또는 대체하기 위한 자가-재생 및 성장 공정을 지칭한다(Grumezescu and Ficai, 2017). 치주 연 조직 또는 경 조직을 지칭하는, 용어 "조직 재생"은 관련된 치주 인대 및 치조골과 함께 기저 치근 표면(underlying root surface)에 견고하게 부착된 무세포 외인성 섬유 백악질의 형성에 의해, 치주 부착의 재생을 뒷받침함을 의미한다. 본 발명자에 의해 추정된 바와 같이, 조성물 속에 포함된 아멜로게닌은 치근 표면에서 매트릭스를 형성하고; 병변으로 이주하는 중간엽 세포는 치근 표면에 부착하여 증식을 시작한다. 골 형성은 치료된 치근 표면에서 시작하여 후속적으로 새로운 치조골이 결함을 채운다. 백악질 및 인대와의 새로운 부착이 치료된 치근 표면을 따라 형성된다. 새로운 기능성 부착은 시간에 따라 달성된다. 따라서, 치주 연 조직 또는 경 조직 재생은 임상 부착 획득의 증가, 포켓 깊이(pocket depth)에서의 감소, 및 골 획득을 야기한다. 치주 연 조직 또는 경 조직을 참고로, 용어 "조직 재생"은 연골밑 골(subchondral bone) 및 유리질 연골(hyaline cartilage)의 재구성, 바람직하게는 완전한 재구성을 의미하며 여기서 연골세포는 층 내에 정렬되고, 이의 열공(lacunae) 내로 봉매되고, 세포외 매트릭스로 둘러싸여 있다. 이러한 부위 속의 프로테오글리칸 및 콜라겐 제II형의 수준은 재생되며, 염색된 재생 층의 두께는 정상의 유리 연골의 것과 유사하다. 치주 연 조직 또는 경 조직을 참고로, 용어 "조직 재생"은 또한 손상된 인대 및 건의 재구성, 바람직하게는 완전한 재구성을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "상처"는 모든 상처 유형, 예를 들면, 깊은 상처 및 만성 상처를 지칭한다. 용어 "만성 상처"는 생리학적 사건의 순서를 방해하는 손상된 치료 매개변수를 나타내는 상처를 지칭한다. 이러한 상처는 치료 과정을 연장시키고/시키거나 중지시키는 경향이 있어서, 상처가 재발 감염 및 패혈증과 같은 추가의 합병증을 일으키도록 한다. 본원에 사용된 용어 "상처 치유" 또는 "상처 봉합"은 일반적으로 상호교환적으로 상처 복구 공정, 즉, 상기 피부 아래의 피부 및 조직 둘 다가 손상 후 자체적으로 복구하는 복잡한 공정을 지칭한다. 손상된 피부에서, 표피(표면 층) 및 진피(깊은 층)은 외부 환경에 대해 보호 막을 형성한다. 장벽이 파괴되거나 절단되면, 생화학적 현상을 포함하는 조절된 공정이 가동되어 손상을 복구한다. 상기 공정은 흔히 혈액 응고(지혈), 염증, 조직 성장(증식), 및 피부 리모델링(성숙)을 포함하는 예측?? 상으로 나누어진다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "피부 재생 및 회춘"은 콜라겐 생산 및 증식을 유도하거나, 피부 습도를 유지함으로써, 주름(wrinkle), 여드름 반흔(acne scar)과 같은 반흔(scar), 색소반(freckle) 및 주근깨(sunspot), 및 셀룰라이트(cellulite)와 같은 질감 불규칙성(textural irregularity)를 교정하여, 후속적으로 보다 젊고 보다 부드러운 피부를 나타내는 것을 목적으로 하는 치료를 지칭한다. 피부 재생 및 회춘을 촉진하는데 있어서 본 발명의 아멜로게닌-함유 조성물의 효능은 특히 약화된(compromised) 세포외 매트릭스를 치유하는 것을 돕거나, 일시적인 또는 대리의(surrogate) 세포외 매트릭스로서 작용하는 아멜로게닌의 능력으로부터 야기된다.
특정의 구현예에서, 개시된 약제학적 조성물은, 치주 연 조직 또는 경 조직 재생, 예컨대, 치주 질환, 예를 들면, 치주염 또는 치은 되물림(gingival recession), 또는 치주 외상, 예를 들면, 구강 또는 치주 외상으로 인해 손실된 조직의 재생을 촉진하는데 유용하다.
잇몸 질환(gum disease)으로 또한 알려진, 치주 질환은 치아 주변의 조직에 영향을 미치는 일련의 염증 상태이다. 치은염(gingivitis)로 불리는 이의 초기 단계에서, 잇몸은 부어로르고, 적색이 되며 출혈이 발생할 수 있다. 마지막으로, 치주염으로 불리는 이의 보다 중증 형태에서, 잇몸은 치아로부터 밀려나고, 골이 유실될 수 있으며, 치아가 흔들거리거나 빠질 수 있다. 치주 질환은 일반적으로 치아 주변의 조직을 감염시키는 구강 내 세균에 기인한다. 위험 인자는 흡연, 당뇨병, HIV/AIDS, 가족력, 및 특정의 의약을 포함한다.
치주염은 치아 손실이 발생할 때까지 치아를 지지하는 구조에 대한 염증-유도된 진행성 손상을 특징으로 하는 광범위한 질환이다. 치조골, 치주 인대, 및 백악질을 포함하는 치주에서 소실되고/되거나 손상된 지지 조직의 재생은 치주 재생 치료의 목적이며 치주염-유발된 치아 손실을 효과적으로 감소시킬 수 있다(Xu et al., 2019).
벗겨진 잇몸(receding gum)으로 또한 공지된 치은 되물림은 잇몸 조직의 손실 및/또는 치아의 치관(crown)으로부터 치은연(gingival margin)의 손실에 의해 유발된 치아의 뿌리의 노출이다. 잇몸 되물림(gum recession)은 40세 이상의 성인에서 일반적인 문제이지만, 이는 또한 보다 어린 연령 및 심지어 10대 연령에서도 발생할 수 있다. 치은 되물림은 치관 대 치근 비(crown-to-root ratio)(치조골의 물러남(recession of alveolar bone))에서의 동시 감소와 함께 또는 동시 감소 없이 존재할 수 있다.
다른 구현예에서, 개시된 약제학적 조성물은 정형외과의 연 조직 또는 경 조직 재생, 예컨대, 골, 연골, 인대, 또는 건의 재생을 촉진하는데 유용하다.
특수한 이러한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 골내 결함(intrabony defect), 이개부 결함(furcation defect), 또는 되물림 결함의 치료에 유용하다. 다른 특수한 이러한 구현예에서, 조성물은 예컨대, 무릎 또는 발목 관절에서와 같은 관절 연골 결함(articular cartilage defect), 예컨대, 무릎 또는 발목에서와 같은 연골 또는 골연골 결함(cartilage or osteochondral defect), 또는 경증(mild) 내지 중등증(moderate)의 골관절염(osteoarthritis), 예를 들면, 다발성 결함을 치료함으로써, 관절 표면 병변(joint surface lesion), 또는 연골 국소 병변(cartilage focal lesion)을 복구(repairing)하는데 유용하다. 여전히 다른 특수한 이러한 구현예에서, 조성물은 전방 십자 인대 손상(anterior cruciate ligament injury), 제II 및 제III 등급의 급성 외측 발목 인대 손상(acute lateral ankle ligament injury), 또는 주상골간 인대 손상(scapholunate interosseous ligament injury)/견상골 인대 파열(scapholunate ligament tear)/손목 인대 파열(torn wrist ligament)의 치료에 유용하다. 추가의 특수한 이러한 구현예에서, 조성물은 건 손상(tendon injury), 외측 상과염(lateral epicondylitis), 굴곡 건 손상(flexor tendon injury), 손가락 굴곡 건의 병변(lesions of the fingers' flexor tendon), 발목의 손상된 건(injured tendon of the ankle), 파열되지 않은 건 손상(non-ruptured tendon injuries), 또는 건병증(tendinopathy)의 치료에 유용하다.
추가의 구현예에서, 개시된 약제학적 조성물은 상처 봉합, 즉, 상처 치유(wound healing)를 촉진하거나, 예컨대, 진피 복구(dermal repair) 및 재생을 보조하거나, 반흔 조직을 감소시키는데 유용하다.
여전히 추가의 구현예에서, 개시된 약제학적 조성물은 피부 재생 및 회춘을 촉진하는데, 즉, 콜라겐 생산 및 증식을 유도하거나, 피부 습윤을 유지하고, 개선된 피부 외관 및 주름 완화를 위해 유용하다.
본 발명의 의학 조성물은 예컨대, 문헌: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995에 기술된 바와 같은 임의의 적합한 기술에 의해 제조할 수 있다. 조성물은 예컨대, 활성제를 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 함께 균일하게 및 친밀하게 연합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 목적한 제형으로 성형함으로써 제조할 수 있다. 이러한 조성물의 제조를 위한 특수한 과정은 본원의 이후 실험 단락에 개시되어 있다. 조성물은 액체(예컨대, 용액, 유액, 또는 현탁액), 또는 겔제의 형태일 수 있고, 약제학적으로 허용되는 충전제, 담체, 희석제 또는 보조제(adjuvant), 및 다른 불활성 성분 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임의의 적합한 투여 경로를 위해 제형화할 수 있지만, 이는 바람직하게는 국소 투여, 피내 투여, 또는 관절내 투여(즉, 손상된 인대에 대한 주사를 포함하는 관절 주사)를 위해 제형화된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 (i) 치주 또는 정형외과의 연 조직 또는 경 조직 재생; (ii) 상처 봉합, 즉, 상처 치유; 또는 (iii) 피부 재생 및 회춘을 촉진하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 대상체의 부위에 본원에 개시된 바와 같은 의학 조성물, 즉, 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 폴록사머 공중합체-기반 조성물 또는 하이알루론산-기반 조성물을 투여함을 포함한다.
특정의 구현예에서, 개시된 방법은 치주 연 조직 또는 경 조직 재생, 예컨대, 치주 질환, 예를 들면, 치주염 또는 치은 되물림, 또는 치주 외상, 예를 들면, 구강 또는 치주 상처로 인한 조직 손실의 재생을 촉진하기 위한 것이다. 이러한 방법은 상기 의학 조성물을 골 이식 임플란트(bone graft implant) 및/또는 인도된(guided) 조직 및/또는 골 재생을 위한 막(membrane)과 함께 투여함(둘 다 대상체의 동일한 부위에)을 포함할 수 있다.
인도된 골 재생 및 인도된 조직 재생은 적절한 기능, 심미성 또는 보철 복구(prosthetic restoration)를 위한 골 또는 치은의 불충분한 용적 또는 면적을 지닌 부위의 성장을 지시하는 장벽 막(barrier membrane)을 사용하는 치아 외과 수술이다. 인도된 골 재생은 전형적으로 릿지 증강(ridge augmentation) 또는 골 재생 과정을 지칭하며; 인도된 조직 재생은 전형적으로 치주 부착을 지칭한다.
이러한 과정에서 사용하기 위한 장벽 막(barrier membrane)은 숙주 조직과 생체적합성이어서 이것이 부작용을 유발하지 않고, 골 형성을 지연시키는 섬유성 조직이 결함 부위를 침범하는 것을 방지하면서, ; 세포가 주변 골 조직으로부터 안정한 시간 동안 이주하기 위한 공간을 유지할 수 있어야 한다. 또한, 이러한 막은 적절한 물리적 특성을 가져서, 근본적인 혈액 응고(blood clot)의 보호를 포함하는, 치유 공정을 허용하는 적절한 물리적 특성; 및 및 골 조직의 재생 속도와 일치하는 적절한 분해 시간를 가짐으로써, 막을 제거하는 2차 수술 과정을 피할 수 있다(Zhang et al., 2013).
인도된 조직 및/또는 골 재생을 위한 막의 비-제한적 예는 폴리테트라플루오로에틸렌(PTEE)로 제조된 비-흡수성 막 뿐만 아니라, 천연 콜라겐 또는 합성 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락트산-글리콜산(PLGA) 등으로 제조된 흡수가능한 막을 포함한다.
다른 구현예에서, 개시된 방법은 정형외과의 연 조직 또는 경 조직 재생, 에컨대, 골, 연골, 인대, 또는 건의 재생을 촉진하기 위해 사용된다. 특수한 이러한 구현예에서, 방법은 골내 결합(intrabony defect), 이개부 결함(furcation defect), 또는 되물림 결함(recession defect)의 치료에 사용된다. 다른 특수한 이러한 구현예에서, 방법은 무릎 또는 발목에서와 같은 관절 연골 결함(articular cartilage defect), 무릎 또는 발목 관절에서와 같은 연골 또는 골연골 결함, 또는 경증 내지 중등증의 골관절염, 예를 들면, 다발성 결함을 치료함으로써, 관절 표면 병변, 또는 연골 국소 병변을 치료하는데 사용된다. 여전히 다른 특수한 이러한 구현예에서, 방법은 전방 십자 인대 손상, 제II 및 제III 등급의 급성 외측 발목 인대 손상, 또는 주상골간 인대 손상/견상골 인대 파열/손목 인대 파열의 치료에 유용하다. 추가의 특수한 이러한 구현예에서, 방법은 건 손상, 외측 상과염, 굴곡 건 손상, 손가락 굴곡 건의 병변, 발목의 손상된 건), 파열되지 않은 건 손상, 또는 건병증의 치료에 유용하다. 이러한 방법은 상기 의학 조성물을 하이알루론산-기반 생성물과 함께 (둘 다 대상체의 동일한 부위에) 투여함을 포함한다. 하이알루론산-기반 생성물의 예는 제한 없이, 유플렉사(Euflexxa)(나트륨 하이알루로네이트-관절내 주사, 1%), Hyalgan®(나트륨 하이알루로네이트 관절 내 주사), 수파르츠(Supartz)(나트륨 하이알루로네이트 용액), MonoviscTM(고 분자량 하아알루로난 주사), Orthovisc®(고 분자량의 주사가능한 하이알루론산), Gel-One®(가교-결합된 하이알루로네이트 점탄성 하이드로겔), 및 Synvisc-One®(hylan G-F 20)를 포함한다.
추가의 구현예에서, 개시된 방법은 상처 치유를 촉진하는데, 예컨대, 진피 복구 및 재생을 보조하거나, 반흔 조직을 감소시키는데 사용된다.
여전히 추가의 구현예에서, 개시된 방법은 피부 재생 및 회춘을 촉진하기 위해, 즉, 콜라겐 생산 및 증식을 유도하거나, 피부 습윤을 유지하기 위해, 개선된 피부 외관 및 주름 완화를 위해 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 임의의 포유동물, 예컨대, 사람, 비-사람 영장류, 말, 흰담비, 개, 고양이, 소, 및 염소를 지칭한다. 바람직한 구현예에서, 용어 "대상체"는 사람, 즉, 개체를 나타낸다.
여전히 추가의 양태에서, 본 발명은 (i) 치주 또는 정형외과의 연질 또는 경질 조직 재생; (ii) 상처 봉합, 즉, 상처 치유; 또는 (iii) 피부 재생 및 회춘을 촉진하는데 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 의학 조성물, 즉, 폴록사머 공중합체-기반 조성물 또는 하이알루론산-기반 조성물에 관한 것이다.
상기 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같은, 본 발명의 폴록사머 공중합체-기반 조성물은 냉장 조건 하에서 액체의 형태이고, 체온까지 가온시 점성 겔로 고화된다. 따라서, 이러한 조성물은 예컨대, 바이알 속에, 또는 대안적으로 적합한 밀봉된 주사기 내로 패킹될 수 있으며, 여기서 상기 주사기 속의 액체 조성물의 양은 대상체에서 단독 부위 또는 다양한 수의 부위를 치료하는데 충분하다.
밀봉된 주사기는 상기 조성물을 예컨대, 치주 포켓(periodontal pocket)/치은 포켓(gingival pocket)/임플란트 주위염(peri-implantitis)으로부터 생성된 포켓 내로 적용, 즉, 국소 적용하거나, 상기 조성물을 구강 위에 또는 치주 상처 내로 적용하기 위해 적합한 무딘 침(blunt needle)이 장착되어 있을 수 있고, 여기서 주사기 속의 조성물의 양은 단독 부위, 에컨대, 치은 포켓, 또는 그 이상에 적용하기에 충분하다. 이러한 주사기에는 25G의 침 또는 최적 주사를 위한 팁(tip)이 장착될 수 있지만; 보다 작거나 보다 큰 게이지(gauge)를 또한 사용할 수 있다. 주사기는 주위 또는 주위 온도 이하에서 가장 잘 작동하며 여기서 점도는 과도한 압력을 발휘하지 않고 정밀하고 제어된 전달을 허용하기에 충분이 낮다. 이러한 온도에서, 주치의는 표적화된 부위, 예컨대, 치과 결함(dental defect), 관절 결함(articular defect), 또는 상처 표면에 직접 옳바른 양의 조성물을 전달할 수 있고, 여기서 이는 궁극적으로 표적 부위 내부에 부착하여 머물게 될 겔로 변할 것이다. 겔화되면, 고도로 점성인 구조는 주변 조직으로의 유출을 방지하고, 치료제, 즉, 아멜로게닌이 손상된 부위에 지속적인 방식으로 방출되는 것을 제어한다. 대안적으로, 액체 조성물은 치은 포켓 또는 구강 또는 치주 상처 위에 적용기(applicator)를 사용하여 적용시킬 수 있다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 따라서 치주 또는 정형외과의 연 조직 또는 경 조직 재생, 상처 봉합, 또는 피부 재생 및 회춘이 요구되는 대상체에서 부위에 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 폴록사머 공중합체-기반 조성물을 투여하거나 적용하기 위한, 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 폴록사머 공중합체-기반 조성물, 및 전달 수단, 예컨대, 주사기 또는 적용기를 포함하는 키트(kit)에 관한 것이다.
본원에 개시된 키트 속에 포함된 전달 수단은 본원에 정의된 바와 같은 액체 열민감성 중합체-기반 조성물을 치주 또는 정형외과의 연 조직 또는 경 조직 재생, 상처 봉합, 또는 피부 재생 및 회춘이 요구되는, 치료될 대상체의 부위에 투여 또는 적용할 수 있는 임의의 수단, 예컨대, 적용기 또는 임의로 무딘 침이 장착된 주사기일 수 있다. 특수한 구현예에서, 본 발명의 키트는 하나 이상의 용량의 본원에 정의된 바와 같은 열민감성 중합체-기반 조성물을 치주 포켓/치은 포켓/임플란트 주위로부터 생성된 포켓에, 또는 구강 또는 치주 상처 위 또는 내부로 투여할 수 있는 무딘 침이 장착된 주사기를 포함한다.
폴록사머 공중합체-기반 조성물과는 대조적으로, 상기 구현예 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, 본 발명의 하이알루론산-기반 조성물은 겔의 형태로 존재한다. 이러한 조성물은 따라서 즉석 사용형으로서 또는 대안적으로 사용 전에 혼합될 2개의 별개의 조성물로서 제공될 수 있고, 여기서 상기 조성물 중 하나는 고 분자량 하이알루론산 또는 이의 염을 포함하고, 상기 조성물 중 다른 하나는 안정화되는 아멜로게닌을 포함한다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 따라서: (i) 겔 형태의 의학 조성물을 치주 또는 정형외과의 연 조직 또는 경 조직 재생, 상처 봉합, 또는 피부 재생 및 회춘이 요구되는 대상체에서의 부위 내로 투여하기 위한 전달 수단, 예컨대, 주사기 또는 적용기; 및 (ⅱ) (a) 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 약제학적 HA-아멜로게닌 조성물; 또는 (b) 고 분자량 하이알루론산 또는 이의 염, 및 당을 포함하는 겔 형태의 조성물 A; 및 아멜로게닌, 당, 아미노산, 및 항산화제를 포함하는, 액체 형태의 조성물 B(여기서 상기 조성물 A와 상기 조성물 B의 혼합시, 겔 형태의 의학 조성물이 수득되고, 여기서 상기 의학 조성물은 pH가 3.8 내지 5.5이고, 상기 하이알루론산 또는 이의 염은 0.5 중량% 내지 10 중량%의 양으로, 상기 아멜로게닌을 0.005 중량% 내지 3 중량%의 양으로, 당을 0.05 중량% 내지 5 중량%의 양으로, 상기 아미노산을 0.05 중량% 내지 5 중량%의 양으로, 및 상기 항산화제 조성물을 0.01% 내지 2 중량%의 양으로 포함한다); 및 (iii) 상기 혼합물 A와, 존재하는 경우 상기 조성물 B를 혼합하여 상기 의학 조성물을 수득하고, 후속적으로 상기 약제학적 조성물을 치주 또는 정형외과의 연 조직 또는 경 조직 재생, 또는 상처 봉합이 요구되는 대상체내 부위로 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 성분, pH 값 등의 양을 나타내는 모든 숫자는 용어 "약"에 의해 모든 예에서 변형되어짐이 이해되어야 한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 당해 명세서 및 첨부된 청구범위에 나타낸 수치 매개변수는 본 발명에 의해 수득될 것으로 고려되는 목적한 특성에 따라 플러서 또는 마이너스 10%까지 변할 수 있는 대략치이다.
본 발명은 이제 다음의 비-제한 실시예로 설명될 것이다.
실시예
아멜로게닌(예컨대, X-연결된 재조합 사람 아멜로게닌, rAmelX)은 외상을 입은 치주 및 정형외과의외과 조직에서 재생을 유도할 국소 주사제로서 사용하기 위해 안전하고, 멸균성이며, 안정하고 기능성일 수 있다.
물질 및 방법
다양한 제형, 우선 위약, 즉, 활성제가 없는 위약을 제조한 다음, rAmelX 단백질이 들어있는 제형을 제조하였다. 위약 제조를 위한 요건을 통과한 제형을 단백질을 사용하여 제조하고 안정성 연구에서 평가하였다. 다음의 매개변수를 평가하였다: 외관, rAmelX 함량, 불순물 및 분해 생성물, 겔화(전환 시험) 및 pH.
물질 . 사람 재조합 아멜로게닌(rAmelX) 및 본원에 지칭된 다른 시약은 Merck-Sigma로부터 구입하였다.
점도 측정 . 선택된 폴록사머 공중합체-기반 조성물의 점도는 PP25 스테인레스 평행 플레이트 회전자(stainless parallel plate rotor)(플랫 회전자(flat rotor), 직경 25 mm)를 사용하고 0.25 mm의 갭(gap)으로 6℃에서 1000/sec의 전단력(shear rate) 하에, 또는 37℃에서 1/sec의 전단력 하에 위치를 측정하는 Rheometer MCR 72 (Anton Paar GmbH)를 사용하여 측정하였다.
rAmelX("단백질") 스톡 용액 제조 . 다양한 하이알루론산 (HA)-기반 조성물 및 폴록사머 공중합체 (PX)-기반 조성물을 제조하기 위한 단백질 스톡 용액 제제가 단백질을 목적한 농도에서 표 1 및 표 2 각각에 나타낸 부형제를 포함하는 완충제 아세테이트, pH 3.8 내지 4 속에 직접 용해함으로써 제조되었다.
최종 제형 . 단배질-함유 제형을 2개 단계로 제조하였다. 첫째로, 표 1 또는 표 2에 나타낸 바와 같은 단백질 용액 제제를 제조하고 0.2 μm 필터를 사용하여 멸균시키고, 이후에 상기 제제를 농축된 HA 또는 PX 용액과, 목적한 비로 혼합하였다. 농축된 HA 또는 PX 용액을 오토클레이브(autoclave) 속에서 121℃에서 멸균시킨 후 멸균 단백질 용액 제제와 혼합하였다.
[표 1]
Figure pct00003
가속화된 안정성 연구 . 단백질 안정성은 시험한 제형의 항온처리 후 안정성 챔버 속에서 40℃/75% 상대 습도, 25℃/60% 상대 습도, 또는 냉장 조건(2 내지 8℃)에서 시험하였다. 단백질 분석을 다음과 같은 역상 고압 액체 크로마토그래피(Reverse-Phase High Pressure Liquid Chromatography; RP-HPLC)를 사용하여 수행하였다: 이동상 A: 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA); 이동 상 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA; HPLC 컬럼 - C4/S 5㎛/20nm, 250x4.6 mm 플러스 가이드 컬럼(plus Guard column) C4 10x4mm, 10 μL의 주입 용적, 1m/min의 유속, 215 nm의 파장에서 UV 검출기.
[표 2]
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
겔화 측정 . 폴록사머-기반 제형의 겔화에 있어서의 효과를 29 내지 31℃에서 5분 동안 시험한 제형의 항온처리 후 튜브 역위 시험(tube inversion test)으로 측정하였다.
실시예 1. HA-rAmelX 겔 제형의 안정성
HA-기반 rAmelX 겔 제형을 개발하는데 있어서 핵심은 액체/겔-기반 제형에서 rAmelX를 안정화시키는데 성공하는 것이다.
1 mg/ml의 rAmelX를 표 1에 나타낸 부형제를 포함하는, 40 mM 완충제 아세테이트, pH 4 속에 용해하고, 여과로 안정화시켰다. 이후에, 수득된 단백질 용액을 4% HA, 0.9% 만니톨, 및 물을 함유하는 멸균된 농 HA 겔과 1:1 비로 혼합하였다.
예비 가속화된 안정성 연구의 결과는 표 3에 나타내며, 이는 40℃/75% 상대 습도에서 및 냉장 조건에서 rAmelX 검정(명목 %)을 나타낸다. 나타낸 바와 같이, rAmelX는 제형 HA-1, HA-2, HA-14, 및 HA-18 속에서 안정화되지 않았다. 유의적인 손실(>40%)이 40℃에서 1개월(1M) 저장 후 관찰되었다. 다른 한편, 특정 양의 만니톨, 트레할로스, 글리신 및 메티오닌을 함유한 제형 HA-16은 촉망되는 결과를 나타내었고, 여기서 rAmelX는 냉장 하에서 적어도 12개월의 저장 수명을 나타내는, 40℃에서 1개월 동안 안정하였다(rAmelX 함량은 15% 이하까지 감소하였다).
[표 3]
Figure pct00007
실시예 2. 폴록사머-기반 겔(PX-기반 겔)의 안정성
열민감성 겔-기반 rAmelX 제형을 개발하는데 있어서 주요 포인트는 임상 조건에서 제형의 열-민감성을 유지하면서 rAmelX를 안정화시키는데 성공하는 것이다. 목표를 달성하기 위한 첫번째 조건은 폴록사머 스톡 용액의 멸균이 이의 열-민감성을 방해하지 않음을 입증하는 것에 의한다. 표 4는 오토클레이브에 의한 멸균 후 다양한 농축된 폴록사머-기반 용액의 열-민감성이 유지되었음을 나타낸다.
4 mg/ml rAmelX를 x8로 농축된 표 2에 나타낸 부형제를 포함하는 160 mM의 완충제 아세테이트, pH 3.8 내지 4에 용해하고, 멸균 여과하였다. 수득된 단백질 용액을 이후에 30% 폴록사머(PX) 407 및 물을 함유하는 멸균 농축된 폴록사머 용액과 1:7 비로 혼합하여 20 mM의 아세테이트 완충제 pH 3.8 내지 5.0 중 0.5 mg/ml rAmelX 및 26.25% 폴록사머의 최종 농도를 수득하였다.
rAmelX 안정성은 안정성 챔버 속에서 40℃/75% 상대 습도, 25℃/60% 상대 습도, 또는 냉장 조건(2 내지 8℃) 속에서 열민감성 제형의 항온처리 후 시험하였다. 분석은 상술한 바와 같이 수행하였다. 선택된 제형의 안정성 연구의 결과는 rAmelX 검정(명목 %)를 나타내는, 표 5에 나타낸다.
제형 PX26-15-2는 가장 촉망되는 것으로 입증되었으며, 냉장 조건 하에서 적어도 12개월 동안; 실온에서 5개월 동안; 및 40℃에서 적어도 1개월의 안정성을 나타내었다. 제형 PX26-15-2의 안정성을 상이한 rAmelX 농도를 사용하여 추가로 평가하였고, 데이타는 표 6에 요약한다. 나타낸 바와 같이, 제형은 40℃에서 가속화된 조건 하에 적어도 1개월 동안, 25℃에서 가속화된 조건 하에 적어도 3개월 동안, 및 2 내지 8℃에서 장기간 조건 하에 적어도 12개월 동안 안정하였다.
0.5 mg/ml rAmelX를 함유하는, 방출시 제형 PX26-15-2, 로트 번호 BCM-30-01231의 점도를 상술한 바와 같이 측정하였고, 6℃ 및 37℃ 각각에서 118 cP 대 154,350 cP인 것으로 밝혀졌다.
결론 . 발견된 바와 같이, 당, 예컨대, 트레할로스 만이 제형을 안정화하는데 충분하지 않았고(제형 PX26-14는 불안정한 것으로 밝혀졌다), 항산화제 메티오닌의첨가가 필수적이었다. 둘 다 메티오닌(항산화제) 및 글리신을 함유하는, 제형 PX26-15-2 및 PX26-16은 2 내지 8℃(장기간 저장)에서 적어도 12개월 동안 안정하였다. 가속화된 조건(25℃ 및 40℃) 하에 시험하는 경우, 제형 PX26-15-2는 약간 보다 더 우수한 것으로 밝혀졌으므로 추가의 안정성 실험에 적용하였고 동물 연구에서 시험하기 위해 선택하였다. 글리신은 rAmelX 안정성에 기여하고 치과 제제를 위한 맛 차폐제(taste masking)로서 추가로 작용함이 밝혀졌다.
[표 4]
Figure pct00008
[표 5]
Figure pct00009
Figure pct00010
실시예 3. 미니돼지에서 rAmelX 겔 제형을 사용한 치주형 결함에서 치유의 평가
되물림 및 내부 골질 치주 결함(intrabony periodontal defect)의 관리시 rAmelX 제형 PX26-15-2의 안전성 및 효능을 미니돼지 모델에서 평가하였다. 골 및 연 조직 둘 다에서 생성물의 재생력을 평가하였다.
연구 프로토콜 . 3마리의 근친교배한 18개월령 및 50 내지 60kg의 신클레어 미니 암컷 돼지(Sinclair miniature female pig)를 사용하였다. 연구는 본원에서 수술 I, IIa 및 IIb로서 지칭된 3개의 단계를 포함하였다.
수술 I . 아래턱의 치아 추출. 양 하악 사분면의 제3의 소구치(premolar)(P3)를 발치하고 발치 부위를 적어도 4주 동안 치유되도록 두었다. 남아있는 치열은 발치 과정 후 클로르헥시딘 용액으로 구강 예방을 제공하였다.
[표 6]
Figure pct00011
수술 IIa . 하악의 급성 결함 생성 및 치료. 설골내 절개 후, 점막골판 피판(mucoperiosteal flap)을 올리고 소구치 치아 PM2 및 PM4에서 설골 벽을 온전하게 남겨둠으로써 대략 4x4x4 mm의 급성 "박스-형(box-type)" 2-벽 내부골질 결함을 외과적으로 생성시켰다. 결함은 양 하악 사분면의 두번째 소구치와 네번재 소구치의 내측 측면에서 생성시켰다. 후속적으로, 뿌리를 뿌리 백악질과 치주 인대를 완전히 제거하기 위해 완전히 스케일링(scaled)하였다. 동물을 할당 그룹에 무작위로 지정하고 할당 계획에 명시된 바와 같이 처리하였다: (a) 대조군 부위, 담체 단독/위약(3마리의 소형 돼지에서 12개의 결함); 및 (b) 시험 부위, rAmelX 겔 제형, 0.5 mg/ml rAmelX(3마리의 소형 돼지에서 12개의 결함). 시험한 물질을 결함에 맞게 조정하였다. 처리 후, 연 조직을 수술 전 수준으로 위치시키고 상처를 긴장없이 봉합시켰다.
수술 IIb . 수술 1과 동일한 날. 상악골의 되물림 적용 및 처리. 상악 P2 및 P4를 포함하는 설골내 절개를, 약간의 해방되는 수직 절개와 함께 수행하였다. 이후에, 점막-골막 전체-두께의 피판(muco-periosteal full-thickness flap)을 올려서 협측 치조골을 노출시켰다. 양쪽 치아(P2 및 P4)에서, 깊이 5 mm 및 너비 4 mm로 측정되는 열개 결함(dehiscence defect)을 시멘트-법랑질 접합부(cemento-enamel junction)의 치근단에서 생성시켰다. 이후에, 뿌리 표면을 완전히 스케일링하고 평면화하였다. 무작위처리를 수행하고 되물림을 지정하여 rAmelX 겔 제형(0.5 mg/ml, 시험 부위) 또는 담체 단독(위약, 대조군 부위)를 제공하였다. 이후에 플랩(flap)을 봉합하고 안정화시켰다.
표본 및 조직학적 평가의 회수 . 수술 IIa-b 후 3개월 째에, 동물을 마취시켰다. 하악골 및 상악골을 제거하였다. 이식된 생체물질 및 주변의 연 조직 및 경 조직을 함유하는 개개 골 블록(bone block)을 수득하고 후속적으로 고정시켰다. 조직학적 단면을 제조하고 가장 중심의 절편을 조직형태계측(histomorphometric) 및 통계적 분석을 위해 선택하였다.
연구 결과 측정. 골내 결함: 새로운 백악질 높이, 새로운 골 높이, 결함 높이, 접합 상피 높이 및 연결 조직 접착. 되물림 결함: 치유된 부위의 조직학적 설명. 골 재생 및 연 조직 부착의 퍼센트.
결과 . 대조군과, 골 획득 및 임상 부착 수준, 이동성 매개변수, 및 포켓 깊이 사이에서 유의적인 변화가 존재할 수 있고, 모든 치주 조직, 즉, 백악질, 치주 인대 및 치조골에 따라 재생성될 것으로 예측된다.
실시예 4. 정형외과 적용에서 rAmelX 겔 제형의 평가
정형외과 적용을 위한 제형을 평가하는 동물 연구는 이스라엘, 에루살렘 하다사이 소재의 하브류 대학(Hebrew University)의 아미르 헤이즈(Amir Haze) 박사, 아나트 블루멘펠트(Anat Blumenfeld) 박사 및 하니 네보(Hani Nevo) 박사가 주도하여 수행하였다.
새로운 PX 기반 제형에서 rAmelX에 의한 절단된 랫트(rat) 내측 측부 인대(medial collateral ligament; MCL)의 기부(stump) 사이의 손상된 부위내로 중간엽 줄기 세포(MSC)의 보충. 0.25 내지 0.5 mg/ml의 농도에서 rAmelX PX 기반 제형은 위약 제형보다 더 유의적으로 손상된 부위에 MSC를 보충하였다(데이타는 나타내지 않음).
랫트 모델에서 rAmelX PX 기반 제형의 골연골 결함(osteochondral defect ; OCD)의 재생 . 0.5 mg/ml의 rAmelX PX 기반 제형 또는 위약 제형을 처리한 후 랫트 무릎 관절에 OCD를 생성시켰다. 수술 후 12개월 째에, 랫트를 안락사시키고, 결함의 재생을 결함의 크기의 전반적인 측정으로 평가하였다. 랫트 무릎 OCD의 재생은 처리 그룹에서 더 높은 것으로 밝혀졌다(데이타는 나타내지 않음).
염소 모델에서 폴록사머 기반 제형에서 rAmilX를 사용한 OCL의 재생 . 좌측 및 우측 내측 대퇴 과두(medial femoral condyle; MFC) 내 체중-부하 영역에서 큰 OCD를 생성시키고 위약 또는 rAmelX PX 기반 제형으로 처리하였다. 수술 후 3- 내지 6개월째에 첫번째 염소의 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging; MRI) 스캔, 및 안락사 후 염소의 임상 시험 둘 다는 시험 무릎내 연골하 골이 대조군 무릎에서보다 유의적으로 더 우수하게 치유되었고, 관절 표면 수준에서 부분적으로 분화된 유리 연골과 섬유 연골로서 특성화된 조직으로 결함을 채우는 것으로 나타났다(데이타는 나타내지 않음). 5마리 이상의 염소의 결과는 보류중이다.
참고 문헌
Figure pct00012
Figure pct00013

Claims (32)

  1. 비-생체분해성 열민감성(non-biodegradable thermosensitive)의 약제학적으로 허용되는 폴록사머 공중합체(poloxamer copolymer)를 18 중량% 내지 30 중량%의 양으로; 아멜로게닌(amelogenin)을 0.005 중량% 내지 3 중량%의 양으로; 이당류를 0.05 중량% 내지 5 중량%의 양으로; 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소루이신, 루이신, 메티오닌, 프롤린, 발린, 및 이의 혼합물로부터 선택된 아미노산을 0.05 중량% 내지 5 중량%의 양으로; 및 o-퀴논 스캐빈저(o-quinone scavenger)로부터 선택된 항산화제를 0.01 중량% 내지 2 중량%의 양으로 포함하는 액체 의약 조성물(liquid medical composition)로서,
    여기서 상기 조성물은 pH가 3.8 내지 5.5이고, Rheometer MCR 72를 사용하여 1000 sec-1의 전단 속도(shear rate) 하에 측정한 경우, 점도가 50-2000, 바람직하게는 100-1000, 밀리파스칼 초(millipascal seconds; mPa·sec)이고; 체온으로 가온 시, 상기 조성물이 점성 겔(viscous gel)로 고화(solidifying)되는, 액체 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴록사머 공중합체가 폴록사머 407, 폴록사머 188, 폴록사머 124, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 또는 이의 혼합물인, 액체 의약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 폴록사머 공중합체가 폴록사머 407인, 액체 의약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 폴록사머 공중합체가 상기 조성물 속에 21 중량% 내지 29 중량%, 23 중량% 내지 28 중량%, 또는 25 중량% 내지 27 중량%의 양으로 존재하는, 액체 의약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 아멜로게닌이 천연 아멜로게닌 또는 재조합 아멜로게닌인, 액체 의약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 아멜로게닌이 상기 조성물 속에 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하는, 액체 의약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 이당류가 슈크로스, 트레할로스, 락토즈, 말토스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 또는 이의 혼합물인, 액체 의약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 이당류가 상기 조성물 속에 0.1 중량% 내지 2.5 중량%의 양으로 존재하는, 액체 의약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 아미노산인 글리신인, 액체 의약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 아미노산이 상기 조성물 속에 0.1 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하는, 액체 의약 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 항산화제가 L-메티오닌, N-아세틸메티오닌, L-시스테인, N-아세틸 시스테인(NAC), 글루타티온(GSH), 아스코르브산, 아스코르베이트, 예를 들면, 나트륨 아스코르베이트, 아스코르브산 유도체, 예를 들면, 아스코르브산-6-팔미테이트, 또는 이의 혼합물인, 액체 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 항산화제가 상기 조성물 속에 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%의 양으로 존재하는, 액체 의약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 폴록사머 공중합체가 폴록사머 407이고; 상기 아멜로게닌이 재조합 아멜로게닌이고; 상기 이당류가 트레할로스이고; 상기 아미노산이 글리신이고; 상기 항산화제가 메티오닌인, 액체 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 폴록사머 공중합체가 상기 조성물 속에 21 중량% 내지 29 중량%의 양으로 존재하고; 상기 아멜로게닌이 상기 조성물 속에 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하고; 상기 이당류가 상기 조성물 속에 0.1 중량% 내지 2.5 중량%의 양으로 존재하고; 상기 아미노산이 상기 조성물 속에 0.1 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하고; 상기 항산화제가 상기 조성물 속에 0.05 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하고; 상기 조성물이 pH가 4.0 내지 5.0인, 액체 의약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 폴록사머 공중합체가 상기 조성물 속에 25 중량% 내지 27 중량%의 양으로 존재하고; 상기 아멜로게닌이 상기 조성물 속에 0.02 중량% 내지 0.5 중량%의 양으로 존재하고; 상기 이당류가 상기 조성물 속에 0.2 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하고; 상기 아미노산이 상기 조성물 속에 0.2 중량% 내지 0.5 중량%의 양으로 존재하고; 상기 항산화제가 상기 조성물 속에 0.1 중량% 내지 0.5 중량%의 양으로 존재하는, 액체 의약 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 점막접착성 제제(mucoadhesive agent) 및/또는 완충제(buffer)를 추가로 포함하는, 액체 의약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 점막접착성 제제가 저 분자량 하이알루론산(HA), 프로필렌 글리콜 알기네이트(PGA), 크산탄 검(xanthan gum), 검 아카시아(gum acacia), 카보머(폴리아크릴산), 키토산, 사람 혈청 알부민, 겔룸 검(gellun gum), 구아 검(guar gum), 카라기난, 및 셀룰로스 유도체(예컨대, CMC(카복시메틸 셀룰로스) 및 HPMC(하이드록시프로필 메틸셀룰로스)이고; 상기 완충제가 아세트산-, 시트르산-, 타르타르산-, 락트산-, 염산-, 및 수소인산-기반 완충제(hydrogenphosphoric acid-based buffer); 디에틸아민-기반 완충제; 브리톤-로빈슨 완충제(Britton-Robinson buffer), 또는 카르모디 완충제(Carmody buffer)인, 액체 의약 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 치주(periodontal) 또는 정형외과(orthopedic)의 연 조직 또는 경 조직 재생; (ii) 상처 봉합(wound closure); 또는 (iii) 피부 재생(skin regeneration) 및 회춘(rejuvenation)을 촉진하기 위한, 액체 의약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 치주 연 조직이 연골, 인대, 또는 건(tendon)이고; 상기 치주 경 조직이 골(bone)이거나; 상기 치주 연 조직 또는 경 조직이 치주 질환(periodontal disease), 예를 들면, 치주염(periodontitis) 또는 치은 뒷물림(gingival recession), 또는 치주 외상(periodontal trauma), 예를 들면, 구강 또는 치주 상처로 인해 손실된 조직인, 액체 의약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 골내 결함(intrabony defect), 이개부 결함(furcation defect), 또는 되물림 결함(recession defect)을 치료하기 위한, 액체 의약 조성물.
  21. 제19항에 있어서, (i) 관절 연골 결함(articular cartilage defect), 연골 또는 골연골 결함(cartilage or osteochondral defect), 또는 경증(mild) 내지 중등증(moderate)의 골관절염(osteoarthritis), 예를 들면, 다발성 결함을 치료함으로써, 관절 표면 병변(joint surface lesion), 또는 연골 국소 병변(cartilage focal lesion)의 복구(repairing); (ii) 전방 십자 인대 손상(anterior cruciate ligament injury), 제II 및 제III 등급의 급성 외측 발목 인대 손상(acute lateral ankle ligament injury), 또는 주상골간 인대 손상(scapholunate interosseous ligament injury)/견상골 인대 파열(scapholunate ligament tear)/손목 인대 파열(torn wrist ligament)의 치료; 또는 (iii) 건 손상(tendon injury), 외측 상과염(lateral epicondylitis), 굴곡 건 손상(flexor tendon injury), 손가락 굴곡 건의 병변(lesions of the fingers' flexor tendon), 발목의 손상된 건(injured tendon of the ankle), 파열되지 않은 건 손상(non-ruptured tendon injuries), 또는 건병증(tendinopathy)의 치료하기 위한, 액체 의약 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 상기 상처 봉합을 촉진하는 것이 진피 복구(dermal repair) 및 재생을 보조하거나, 반흔 조직(scarring tissue)을 감소시키는, 액체 의약 조성물.
  23. 치료를 필요로 하는 대상체(subject) 내 부위(site)에 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 의학 조성물을 투여함을 포함하여, (i) 치주 또는 정형외과의 연 조직 또는 경 조직 재생; (ii) 상처 봉합; 또는 (iii) 피부 재생 및 회춘을 촉진하기 위한 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 치주 연 조직이 연골, 인대, 또는 건이거나; 상기 치주 경 조직이 골이거나; 상기 치주 연 조직 또는 경 조직이 치주 질환, 예를 들면, 치주염 또는 치은 뒷물림, 또는 치주 외상, 예를 들면, 구강 또는 치주 상처로 인해 손실된 치주 연 조직 또는 경 조직인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 대상체에서 골내 결함(intrabony defect), 이개부 결함, 또는 되물림 결함을 치료하기 위한, 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 대상체에서 (i) 관절 연골 결함, 연골 또는 골연골 결함, 또는 경증 내지 중등증의 골관절염, 예를 들면, 다발성 결함을 치료함으로써, 관절 표면 병변, 또는 연골 국소 병변(cartilage focal lesion)의 복구; (ii) 전방 십자 인대 손상, 제II 및 제III 등급의 급성 외측 발목 인대 손상, 또는 주상골간 인대 손상/견상골 인대 파열/손목 인대 파열의 치료; 또는 (iii) 건 손상, 외측 상과염, 굴곡 건 손상, 손가락 굴곡 건의 병변, 발목의 손상된 건, 파열되지 않은 건 손상, 또는 건병증의 치료를 위한, 방법.
  27. 제23항에 있어서, 진피 복구 및 재생을 보조하거나, 반흔 조직을 감소시키기 위한, 방법.
  28. 제23항에 있어서, 치주 연 조직 또는 경 조직 재생을 촉진시키기 위한 방법으로서, 상기 의학 조성물이 상기 부위에 골 이식 임플란트(bone graft implant) 및/또는 인도된(guided) 조직 및/또는 골 재생을 위한 막(membrane)과 함께 투여되는, 방법.
  29. 제23항에 있어서, 치주 연 조직 또는 경 조직 재생을 촉진시키기 위한 방법으로서, 여기서 상기 의학 조성물이 상기 부위에 하이알루론산-기반 생성물과 함께 투여되는, 방법.
  30. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치주 또는 정형외과의 연조직 또는 경조직 재생, 상처 봉합, 및 피부 재생 및 회춘을 촉진하는데 사용하기 위한, 액체 의약 조성물.
  31. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 액체 의약 조성물; 및 상기 조성물을 치주 또는 정형외과의 연 조직 또는 경 조직 재생, 상처 봉합, 또는 피부 재생 및 회춘이 필요한 대상체의 부위에 투여하기 위한 전달 수단을 포함하는 키트(kit).
  32. 제31항에 있어서, 상기 전달 수단이 주사기, 또는 적용기(applicator)인, 키트.
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