KR20220140124A - 에피갈로카테킨 갈레이트를 포함하는 자외선에 의한 피부 손상 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
에피갈로카테킨 갈레이트를 포함하는 자외선에 의한 피부 손상 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG)를 유효성분으로 포함하는, 자외선에 의한 피부 손상의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 상처 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 EGCG는 자외선 조사에 의해 억제된 sirt1 활성 수준을 상승시켜 Ac-p53을 억제 및 p21을 하향 조절시킴으로써, 자외선 조사로 인한 각질 세포 손상 및 피부 손상에 대해 보호 효과 및 자외선에 의한 피부 상피 조직의 두께 증가 억제 효과를 나타낼 수 있으므로, 자외선에 의한 피부 손상 또는 피부 노화를 억제 또는 개선 및 피부 상처 치유에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG)를 유효성분으로 포함하는, 자외선에 의한 피부 손상의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 상처 치료용 조성물에 관한 것이다.
자외선(Ultraviolet; UV)은 파장길이에 따라 A, B, C의 세 가지로 나뉘는데, 이 중 UVC는 오존층에서 차단되고, UVA와 UVB가 피부에 영향을 미친다. UVA는 자외선의 90% 이상을 차지하며 피부노화의 주원인으로 꼽힌다. 일출부터 일몰 때까지 하루 종일, 사계절 내내 존재한다. 구름 낀 흐린 날, 비 오는 날에도 피할 수 없으며 유리도 투과한다. UVB는 여름에 증가하며, UVA보다 파장이 짧아 피부 깊숙이 침투하지는 못하지만 과다하게 쪼이면 일광화상을 일으키거나 홍반, 물집, 화상, 염증을 일으키며 피부노화의 원인이 된다.
또한, 자외선(UV) 노출은 피부 세포의 손상을 유도하며, 특히 고에너지의 자외선 B (ultraviolet B; UVB; 280nm ~ 320nm) 파동이 피부의 상피(표피)로 침투할 경우 각질 세포(keratinocytes)에서 DNA 손상이 일어나며 세포 사멸이 유도된다. 상기 세포 사멸에는 활성산소종 (reactive oxygen species; ROS), 세포주기 정지(cell cycle arrest), p53을 포함한 많은 신호와 세포주기 매개체가 관여하는 것으로 알려져 있다.
p53 단백질은 UV 조사(irradiation)에 의한 세포 손상을 치료하는 데 특히 중요한 역할을 한다. p53의 아세틸화(Ac-p53)는 DNA 손상, 세포주기 및 발암을 포함한 세포 과정에서 주요 조절 인자로서의 역할을 하는 번역 후 변형(posttranslational modification)이다. DNA가 손상되면 p53은 Lys 379에서 아세틸화 된 다음 프로모터에 결합되어 사이클린 의존성 단백질인산화효소(cyclin-dependent kinase; CDK) 억제제인 p21 전사를 가능하게 한다.
시르투인 1(Sirtuin-1; sirt1)은 보존된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 (nicotinamide adenine dinucleotide; NAD)-의존성 탈아세틸화효소(deacetylase)로서 각질 세포, 지방 세포, 근육 세포 등의 세포에서 중요한 3급 히스톤 탈아세틸화효소(class Ⅲ histone deacetylase) 활성화 역할을 한다. Sirt1은 p53 탈아세틸화를 매개하고, p53의 DNA 결합 활성을 억제하고, p53 종속 유전자를 하향 조절하고 단백질의 기능을 억제한다. 최근에는 Sirt1 활성화제가 피부 상처 치유가 가능함이 보고된 바 있다.
에피갈로카테킨-3-갈레이트(epigallocatechin-3-gallate; EGCG)는 녹차에 함유된 카테킨 성분중의 하나로 알려져 있으며, 항염증, 항산화 및 항암 활성 대하여 보고되어 있다. 그러나, UVB에 의한 피부 세포 사멸에 대한 EGCG의 역할에 대해서는 연구된 바 없다.
이에, 본 발명자들은 UVB로 인한 피부 손상에 대한 보호 메커니즘으로서 sirt1의 관련성을 조사한 결과, EGCG가 UVB 조사로 인한 피부 손상 및 각질 세포 손상에 대해 보호 효과를 나타낼 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 자외선에 의한 피부 손상 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 자외선에 의한 피부 손상 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 자외선에 의한 피부 질환 예방 또는 치료용 또는 피부 상처 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG) 또는 이의 화장품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 자외선에 의한 피부 손상 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG) 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 자외선에 의한 피부 손상 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 자외선에 의한 피부 질환 예방 또는 치료용 또는 피부 상처 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG)는 자외선(UVB 등) 조사에 의해 억제된 sirt1 활성 수준을 상승시켜 Ac-p53을 억제 및 p21을 하향 조절시킴으로써, 자외선 조사로 인한 각질 세포 손상 및 피부 손상에 대해 보호 효과를 나타낼 수 있으므로, 자외선에 의한 홍반 등의 피부 손상을 억제 또는 개선 및 피부 상처 치유에 유용하게 사용될 수 있으며, 나아가, 자외선에 의한 피부 상피조직의 두께 증가를 억제함으로써, 피부 노화를 억제 또는 개선하는데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 UVB 조사가 NHEKs에서 세포 사멸에 미치는 영향을 분석한 결과이다. 이때, NHEKs는 10, 20 및 40 mJ/cm2 UVB로 조사되었고, 노출되지 않은 NHEKs를 대조군(0mJ)으로 하였다: (A) UVB에 24시간 노출된 후, NHEKs의 세포 형태를 광학현미경(×100)으로 촬영한 이미지(scale bar 50μm); (B) NHEKs를 크리스탈 바이올렛 염색으로 분석한 결과 이미지; (C) 대조군 세포의 생존율을 100%로 설정하여 UVB 처리군의 상대적 세포 생존율을 정량화한 그래프; (D) 젖산탈수소효소(LDH) 분석을 사용하여 배지로 방출된 LDH의 수준을 대조군의 LDH 방출량 대비 정량화한 그래프(평균±SD, n=3, * P<0.001은 대조군과 각 처리군 간의 유의한 차이를 의미함); (E) UVB의 0, 10, 20, 40 mJ/cm2 조사량에 따른 ac-p53 및 p21의 단백질 수준을 웨스턴 블롯팅으로 측정한 결과 이미지; 및 (F) 프로피듐 요오드화물 (PI) 염색에 의해 세포주기를 측정하여, 세포주기 분포, 1 (subG1), 2(G0/G1), 3(S) 및 4(M)를 나타낸 히스토그램.
도 2는 NHEKs에서 UVB로 유도된 세포 사멸에 대하여, EGCG 처리에 따른 Sirt1 활성화에 의한 보호효과를 분석한 결과이다. 이때, NHEKs를 40mJ/cm2 UVB에 노출시키고 EGCG (20μM)를 처리하거나 처리하지 않았다: (A) NHEKs에 UVB 조사 후 24시간 뒤 핵 단백질에서 sirt1 탈아세틸화효소 활성 분석 키트로 Sirt1 활성을 정량화한 그래프; (B) ac-p53 및 p21의 수준을 웨스턴 블롯팅으로 평가한 결과 이미지; (C) NHEKs의 세포 형태를 광학 현미경(x100)으로 촬영한 이미지(scale bar 50μm); (D) NHEKs를 크리스탈 바이올렛 염색으로 분석한 결과 이미지; (E) 대조군 세포의 생존율을 100%로 설정하여 각 처리군의 상대적 세포 생존율을 정량화한 그래프; 및 (F) 젖산탈수소효소(LDH) 분석을 사용하여 배지로 방출된 LDH의 수준을 대조군의 LDH 방출량 대비 정량화한 그래프(평균±SD, n=3, * P<0.05, ** P<0.01 및 *** P<0.001은 대조군과 각 처리군 간의 유의한 차이를 의미함, # P<0.001은 UVB 조사군과 각 EGCG 처리군 간의 유의한 차이를 의미함).
도 3은 sirt1 억제제 처리가 UVB로 유도된 세포 사멸에 대한 EGCG의 보호 효과에 미치는 영향을 분석한 결과이다. 이때, NHEK를 40mJ/cm2 UVB에 노출시키고 EGCG(20μM)와 시르티놀(sirtinol; 10μM)을 함께 처리하였다: (A) NHEKs에 시르티놀 존재 또는 부존재하에 UVB 조사 후 24시간 뒤 핵 단백질에서 sirt1 탈아세틸화효소 활성 분석 키트로 Sirt1 활성을 정량화한 그래프; (B) ac-p53 및 p21의 수준을 웨스턴 블롯팅으로 평가한 결과 이미지; (C) NHEKs의 세포 형태를 광학 현미경(x100)으로 촬영한 이미지(scale bar 50μm); (D) NHEKs를 크리스탈 바이올렛 염색으로 분석한 결과 이미지; (E) 대조군 세포의 생존율을 100%로 설정하여 각 처리군의 상대적 세포 생존율을 정량화한 그래프; 및 (F) 젖산탈수소효소(LDH) 분석을 사용하여 배지로 방출된 LDH의 수준을 대조군의 LDH 방출량 대비 정량화한 그래프평균±SD, n=3, * P<0.001은 대조군과 각 처리군 간의 유의한 차이를 의미함, # P<0.001은 UVB 조사 및 EGCG 처리군과 UVB, EGCG 및 시르티놀을 함께 처리한 군 간의 유의한 차이를 의미함).
도 4는 Sirt1 과발현이 UVB로 인한 세포 사멸에 대한 보호에 미치는 영향을 분석한 결과이다. 이때, NHEKs는 40 mJ/cm2 UVB에 노출되었고 sirt1 과발현 아데노바이러스(ad-sirt1; 100 MOI) 또는 LacZ-포함 아데노바이러스(ad-LacZ)로 형질 감염시켰다: (A) β-액틴을 로딩 제어에 사용하여, sirt1, ac-p53 및 p21의 수준을 웨스턴 블롯팅으로 평가한 결과 이미지; (B) NHEKs에 UVB 조사 후 24시간 뒤 핵 단백질에서 sirt1 탈아세틸화효소 활성 분석 키트로 Sirt1 활성을 정량화한 그래프; (C) NHEKs의 세포 형태를 광학 현미경(x100)으로 촬영한 이미지(scale bar 50μm); (D) NHEKs를 크리스탈 바이올렛 염색으로 분석한 결과 이미지; (E) 대조군 세포의 생존율을 100%로 설정하여 각 처리군의 상대적 세포 생존율을 정량화한 그래프; 및 (F) 젖산탈수소효소(LDH) 분석을 사용하여 배지로 방출된 LDH의 수준을 대조군의 LDH 방출량 대비 정량화한 그래프(평균±SD, n=3, * P<0.01 및 ** P<0.001은 대조군과 각 처리군 간의 유의한 차이를 의미함, #P <0.001은 UVB 조사만 받은 군과 각 ad 처리군 간의 유의한 차이를 의미함).
도 5는 EGCG 처리에 따른 UVB로 인한 피부 손상으로부터의 보호 효과를 분석한 결과이다: (A) 피부 조직 샘플 수집 전 마우스 등 피부의 형태를 촬영한 이미지; (B) Draize 점수 시스템을 사용하여 피부 손상 정도를 정량화한 그래프; (C) 수집된 피부 조직 샘플을 H&E로 염색한 결과 이미지(scale bar 100 μm); 및 (D) ImageJ로 상피의 두께를 측정한 결과 그래프(평균±SD, n=5, * P<0.01 및 ** P<0.001은 UVB 조사군과 각 EGCG 처리군 간의 유의한 차이를 의미함).
도 6은 EGCG 처리에 따른 마우스 피부에서 UVB 유발 세포 자멸사에 대한 보호 효과를 분석한 결과이다: (A) 피부에서 ac-p53 및 cas-3 활성을 웨스턴 블롯팅으로 평가한 결과 이미지; (B) 피부 샘플의 cas-3을 면역조직화학 분석으로 염색한 결과 이미지(scale bar 100 μm); 및 (C) cas-3에 대한 면역조직화학 분석 결과를 정량화한 막대 그래프(평균±SD, n=5, * P <0.001은 대조군과 각 처리군 간의 유의한 차이를 의미함, # P <0.001은 UVB 조사군과 각 EGCG 처리군 간의 유의한 차이를 의미함).
도 2는 NHEKs에서 UVB로 유도된 세포 사멸에 대하여, EGCG 처리에 따른 Sirt1 활성화에 의한 보호효과를 분석한 결과이다. 이때, NHEKs를 40mJ/cm2 UVB에 노출시키고 EGCG (20μM)를 처리하거나 처리하지 않았다: (A) NHEKs에 UVB 조사 후 24시간 뒤 핵 단백질에서 sirt1 탈아세틸화효소 활성 분석 키트로 Sirt1 활성을 정량화한 그래프; (B) ac-p53 및 p21의 수준을 웨스턴 블롯팅으로 평가한 결과 이미지; (C) NHEKs의 세포 형태를 광학 현미경(x100)으로 촬영한 이미지(scale bar 50μm); (D) NHEKs를 크리스탈 바이올렛 염색으로 분석한 결과 이미지; (E) 대조군 세포의 생존율을 100%로 설정하여 각 처리군의 상대적 세포 생존율을 정량화한 그래프; 및 (F) 젖산탈수소효소(LDH) 분석을 사용하여 배지로 방출된 LDH의 수준을 대조군의 LDH 방출량 대비 정량화한 그래프(평균±SD, n=3, * P<0.05, ** P<0.01 및 *** P<0.001은 대조군과 각 처리군 간의 유의한 차이를 의미함, # P<0.001은 UVB 조사군과 각 EGCG 처리군 간의 유의한 차이를 의미함).
도 3은 sirt1 억제제 처리가 UVB로 유도된 세포 사멸에 대한 EGCG의 보호 효과에 미치는 영향을 분석한 결과이다. 이때, NHEK를 40mJ/cm2 UVB에 노출시키고 EGCG(20μM)와 시르티놀(sirtinol; 10μM)을 함께 처리하였다: (A) NHEKs에 시르티놀 존재 또는 부존재하에 UVB 조사 후 24시간 뒤 핵 단백질에서 sirt1 탈아세틸화효소 활성 분석 키트로 Sirt1 활성을 정량화한 그래프; (B) ac-p53 및 p21의 수준을 웨스턴 블롯팅으로 평가한 결과 이미지; (C) NHEKs의 세포 형태를 광학 현미경(x100)으로 촬영한 이미지(scale bar 50μm); (D) NHEKs를 크리스탈 바이올렛 염색으로 분석한 결과 이미지; (E) 대조군 세포의 생존율을 100%로 설정하여 각 처리군의 상대적 세포 생존율을 정량화한 그래프; 및 (F) 젖산탈수소효소(LDH) 분석을 사용하여 배지로 방출된 LDH의 수준을 대조군의 LDH 방출량 대비 정량화한 그래프평균±SD, n=3, * P<0.001은 대조군과 각 처리군 간의 유의한 차이를 의미함, # P<0.001은 UVB 조사 및 EGCG 처리군과 UVB, EGCG 및 시르티놀을 함께 처리한 군 간의 유의한 차이를 의미함).
도 4는 Sirt1 과발현이 UVB로 인한 세포 사멸에 대한 보호에 미치는 영향을 분석한 결과이다. 이때, NHEKs는 40 mJ/cm2 UVB에 노출되었고 sirt1 과발현 아데노바이러스(ad-sirt1; 100 MOI) 또는 LacZ-포함 아데노바이러스(ad-LacZ)로 형질 감염시켰다: (A) β-액틴을 로딩 제어에 사용하여, sirt1, ac-p53 및 p21의 수준을 웨스턴 블롯팅으로 평가한 결과 이미지; (B) NHEKs에 UVB 조사 후 24시간 뒤 핵 단백질에서 sirt1 탈아세틸화효소 활성 분석 키트로 Sirt1 활성을 정량화한 그래프; (C) NHEKs의 세포 형태를 광학 현미경(x100)으로 촬영한 이미지(scale bar 50μm); (D) NHEKs를 크리스탈 바이올렛 염색으로 분석한 결과 이미지; (E) 대조군 세포의 생존율을 100%로 설정하여 각 처리군의 상대적 세포 생존율을 정량화한 그래프; 및 (F) 젖산탈수소효소(LDH) 분석을 사용하여 배지로 방출된 LDH의 수준을 대조군의 LDH 방출량 대비 정량화한 그래프(평균±SD, n=3, * P<0.01 및 ** P<0.001은 대조군과 각 처리군 간의 유의한 차이를 의미함, #P <0.001은 UVB 조사만 받은 군과 각 ad 처리군 간의 유의한 차이를 의미함).
도 5는 EGCG 처리에 따른 UVB로 인한 피부 손상으로부터의 보호 효과를 분석한 결과이다: (A) 피부 조직 샘플 수집 전 마우스 등 피부의 형태를 촬영한 이미지; (B) Draize 점수 시스템을 사용하여 피부 손상 정도를 정량화한 그래프; (C) 수집된 피부 조직 샘플을 H&E로 염색한 결과 이미지(scale bar 100 μm); 및 (D) ImageJ로 상피의 두께를 측정한 결과 그래프(평균±SD, n=5, * P<0.01 및 ** P<0.001은 UVB 조사군과 각 EGCG 처리군 간의 유의한 차이를 의미함).
도 6은 EGCG 처리에 따른 마우스 피부에서 UVB 유발 세포 자멸사에 대한 보호 효과를 분석한 결과이다: (A) 피부에서 ac-p53 및 cas-3 활성을 웨스턴 블롯팅으로 평가한 결과 이미지; (B) 피부 샘플의 cas-3을 면역조직화학 분석으로 염색한 결과 이미지(scale bar 100 μm); 및 (C) cas-3에 대한 면역조직화학 분석 결과를 정량화한 막대 그래프(평균±SD, n=5, * P <0.001은 대조군과 각 처리군 간의 유의한 차이를 의미함, # P <0.001은 UVB 조사군과 각 EGCG 처리군 간의 유의한 차이를 의미함).
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면에서, 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG) 또는 이의 화장품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 자외선에 의한 피부 손상 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 EGCG의 수득방법은 특별히 한정되지 않으며, 상기 EGCG를 함유하고 있는 식물로부터 추출 및 분리하거나, 공지된 제법을 사용하여 화학적으로합성하거나, 시판되는 것을 사용할 수 있다. 본 발명에서는 시판되는 EGCG를 구입하여 사용하였다.
나아가, 본 발명은 상기 EGCG 및 이의 화장품학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 입체이성질체, 유도체, 용매화물 등을 모두 포함하는 것일 수 있다.
상기 용어 "화장품학적으로 허용가능한 염"은 화장품학적으로 허용 가능하고 모화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일 양상에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.
상기 용어 "입체이성질체(stereoisomer)"는 분자식 및 구성원자의 연결 방법도 같으나 원자 사이의 공간적 배치가 다른 것을 말한다. 상기 입체이성질체는 부분입체 이성질체(diasteromer) 또는 거울상이성질체(enantiomer)일 수 있다. 거울상이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체로 나뉠 수 있다.
상기 용어 "유도체(derivative)"는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다.
상기 용어 "용매화물(solvate)"는 유기 또는 무기 용매에 용매화된 화합물을 말한다. 상기 용매화물은 예를 들어, 수화물이다.
본 발명에 있어서, 상기 자외선은 UVB인 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화장료 조성물은 시르투인 1(sirt1)을 활성화시키는 것일 수 있다. 본 발명의 EGCG는 sirt1을 활성화시킴으로써, 자외선으로부터 피부를 보호하고, 자외선에 의한 피부 손상을 예방 또는 개선시키는 효과를 발휘하는 것일 수 있다. 이때, 상기 활성화란, sirt1의 효소 활성, 단백질, 유전자 또는 관련 인자의 수준 또는 발현을 증가시키는 것을 의미하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화장료 조성물은 p53의 아세틸화를 감소시키는 것일 수 있다. 본 발명의 EGCG는 sirt1의 활성화를 통해 p53의 아세틸화를 억제하고, p21을 하향 조절시킴으로써, 자외선으로부터 피부를 보호하고, 자외선에 의한 피부 손상을 예방 또는 개선시키는 효과를 발휘하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화장료 조성물은 피부 상피조직의 두께 증가를 억제하는 것일 수 있다. 본 발명의 EGCG는 자외선으로 인해 유발되는 피부 상피조직의 두께 증가를 억제함으로써, 자외선으로부터 피부를 보호하고, 자외선에 의한 피부 손상을 예방 또는 개선시키는 효과를 발휘하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화장료 조성물은 피부 각질세포의 사멸을 억제하는 것일 수 있다. 본 발명의 EGCG는 자외선으로 인해 유발되는 피부 각질세포의 사멸을 억제함으로써, 자외선으로부터 피부를 보호하고, 자외선에 의한 피부 손상을 예방 또는 개선시키는 효과를 발휘하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 EGCG가 자외선(UVB 등) 조사에 의해 억제된 sirt1 활성 수준을 상승시켜 Ac-p53을 억제 및 p21을 하향 조절시킴으로써, 자외선 조사로 인한 각질 세포 손상 및 피부 손상에 대해 보호 효과를 나타낼 수 있으므로, 자외선에 의한 홍반 등의 피부 손상을 억제 또는 개선하는데 유용하게 사용될 수 있음을 입증하였고, 자외선에 의한 피부 상피조직의 두께 증가를 억제함으로써, 피부 노화를 억제 또는 개선하는데에도 유용하게 사용될 수 있음을 입증하였다(실시예 1 내지 6 참조).
일 구현예에서, 상기 화장료 조성물은 자외선 조사에 의해 피부 두께가 증가하는 것을 억제함으로써, 피부 노화(광노화)를 억제 또는 개선시키는 효과를 나타내는 것일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 화장료 조성물은 자외선 조사로 인한 피부 손상 및 세포 사멸을 억제함으로써, 자외선으로부터 피부를 보호하기 위한 조성물로 이용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 자외선에 의한 피부 손상은 자외선에 의해 표피 또는 진피에 발생하는 일광화상, 홍반, 부종, 색소침착, 피부 염증, 피부 각화, 광알레르기, 광독성, 광감작현상 및 광노화로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명에서 ‘홍반(erythema)’이란 자외선 노출 등의 자극에 의해 피부 내 혈관이 확장되거나 혈류량이 증가하여 피부가 붉게 변하는 피부질환을 의미한다. 일반적으로 30일 내외로 자연스럽게 소실되지만, 지속적인 자극에 의해 색소 침착이 남으면 치료가 쉽지 아니하고, 정상피부와 달리 각질층이 발달하게 되어 가렵고 따끔거리는 증세를 나타낼 수 있어 홍반의 예방과 초기 치료가 중요하다.
본 발명에서 “예방”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 자외선에 의하여 유발되는 피부 손상, 피부 노화, 피부 상처등의 증상 또는 피부 질환의 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미하고, “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 자외선에 의하여 유발되는 증상 또는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 화장수, 영양로션, 영양크림, 수분크림, 마사지크림, 에센스, 페이스트, 마스크팩, 패치, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 클렌저, 오일, 파운데이션, 메이크업 베이스, 왁스 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제형인 것일 수 있다. 상기한 성분 이외의 다른 성분들은 기타 제형 또는 사용 목적 등에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 화장료 조성물은, 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 비이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 오일, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 포말(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 제조될 수 있다.
또한, 상기 화장료 조성물은 본 발명의 상기 EGCG에 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 이들 보조제는 화장품학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입된다.
본 발명의 화장료 조성물에 있어서, 통상적으로 함유되는 화장료 조성물에 본 발명의 상기 EGCG가 0.001 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 양으로 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 EGCG를 피부 외용제로 사용하는 경우, 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 피부용 외용제에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 단독 또는 중복하여 사용하거나, 본 발명 이외의 다른 화장료 조성물과 중복하여 사용할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화장료 조성물은 통상적인 사용방법에 따라 사용될 수 있으며, 사용자의 피부 상태 또는 취향에 따라 그 사용횟수를 달리할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 상기 화장료 조성물을 유효한 양으로 개체에게 국소 도포하는 단계를 포함하는, 자외선에 의한 피부 손상를 예방 또는 개선하는 방법을 제공한다.
상기, "개체"란, 상기 증상이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하는 것일 수 있고, 본 발명의 화장료 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 증상들을 효과적으로 예방 또는 개선시킬 수 있다.
본 발명에서 용어 "유효한 양"은 화장품에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 자외선에 의해 유발되는 피부의 손상, 노화 등의 증상을 개선시키기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 손상정도, 자극정도, 노화정도, 연령, 성별, 유효성분의 활성, 유효성분에 대한 민감도, 도포 시간, 도포 기간, 동시 사용되는 다른 유효성분을 포함한 요소 및 기타 화장품 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 측면에서, 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG) 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 자외선에 의한 피부 손상 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 자외선은 UVB인 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 식품 조성물은 시르투인 1(sirt1)을 활성화시키는 것일 수 있다. 본 발명의 EGCG는 sirt1을 활성화시킴으로써, 자외선으로부터 피부를 보호하고, 자외선에 의한 피부 손상을 예방 또는 개선시키는 효과를 발휘하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 식품 조성물은 p53의 아세틸화를 감소시키는 것일 수 있다. 본 발명의 EGCG는 sirt1의 활성화를 통해 p53의 아세틸화를 억제하고, p21을 하향 조절시킴으로써, 자외선으로부터 피부를 보호하고, 자외선에 의한 피부 손상을 예방 또는 개선시키는 효과를 발휘하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 식품 조성물은 피부 상피조직의 두께 증가를 억제하는 것일 수 있다. 본 발명의 EGCG는 자외선으로 인해 유발되는 피부 상피조직의 두께 증가를 억제함으로써, 자외선으로부터 피부를 보호하고, 자외선에 의한 피부 손상을 예방 또는 개선시키는 효과를 발휘하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 식품 조성물은 피부 각질세포의 사멸을 억제하는 것일 수 있다. 본 발명의 EGCG는 자외선으로 인해 유발되는 피부 각질세포의 사멸을 억제함으로써, 자외선으로부터 피부를 보호하고, 자외선에 의한 피부 손상을 예방 또는 개선시키는 효과를 발휘하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 EGCG가 자외선(UVB 등) 조사에 의해 억제된 sirt1 활성 수준을 상승시켜 Ac-p53을 억제 및 p21을 하향 조절시킴으로써, 자외선 조사로 인한 각질 세포 손상 및 피부 손상에 대해 보호 효과를 나타낼 수 있으므로, 자외선에 의한 홍반 등의 피부 손상을 억제 또는 개선하는데 유용하게 사용될 수 있음을 입증하였고, 자외선에 의한 피부 상피조직의 두께 증가를 억제함으로써, 피부 노화를 억제 또는 개선하는데에도 유용하게 사용될 수 있음을 입증하였다(실시예 1 내지 6 참조).
일 구현예에서, 상기 식품 조성물은 자외선 조사에 의해 피부 두께가 증가하는 것을 억제함으로써 피부 노화(광노화)를 억제 또는 개선시키는 효과를 나타내는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 자외선에 의한 피부 손상은 자외선에 의해 표피 또는 진피에 발생하는 일광화상, 홍반, 부종, 색소침착, 피부 염증, 피부 각화, 광알레르기, 광독성, 광감작현상 및 광노화로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 EGCG를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다.
상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용 가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품을 포함하는 의미인 것일 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조 시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다.
본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 관련 질환의 치료제의 효과를 증진 시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 EGCG를 유효성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다.
첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 EGCG를 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명의 일 측면에서, 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 자외선에 의한 피부 질환 예방 또는 치료용 또는 피부 상처 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 자외선은 UVB인 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물은 시르투인 1(sirt1)을 활성화시키는 것일 수 있다. 본 발명의 EGCG는 sirt1을 활성화시킴으로써, 자외선으로부터 피부를 보호하고, 자외선에 의한 피부 질환을 예방 또는 치료하는 효과 및 피부 상처를 치료(치유)하는 효과를 발휘하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물은 p53의 아세틸화를 감소시키는 것일 수 있다. 본 발명의 EGCG는 sirt1의 활성화를 통해 p53의 아세틸화를 억제하고, p21을 하향 조절시킴으로써, 자외선으로부터 피부를 보호하고, 자외선에 의한 피부 질환을 예방 또는 치료하는 효과 및 피부 상처를 치료하는 효과를 발휘하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물은 피부 상피조직의 두께 증가를 억제하는 것일 수 있다. 본 발명의 EGCG는 자외선으로 인해 유발되는 피부 상피조직의 두께 증가를 억제함으로써, 자외선으로부터 피부를 보호하고, 자외선에 의한 피부 질환을 예방 또는 치료하는 효과 및 피부 노화와 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 효과를 발휘하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물은 피부 각질세포의 사멸을 억제하는 것일 수 있다. 본 발명의 EGCG는 자외선으로 인해 유발되는 피부 각질세포의 사멸을 억제함으로써, 자외선으로부터 피부를 보호하고, 자외선에 의한 피부 질환을 예방 또는 치료하는 효과를 발휘하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 EGCG가 자외선(UVB 등) 조사에 의해 억제된 sirt1 활성 수준을 상승시켜 Ac-p53을 억제 및 p21을 하향 조절시킴으로써, 자외선 조사로 인한 각질 세포 손상 및 피부 손상에 대해 보호 효과를 나타낼 수 있으므로, 자외선에 의해 유발되는 홍반 등의 피부 질환을 예방 또는 치료뿐만 아니라 상처 치유에 유용하게 사용될 수 있음을 입증하였고, 자외선에 의한 피부 상피조직의 두께 증가를 억제함으로써, 피부 노화 관련 질환을 예방 또는 치료하는데에도 유용하게 사용될 수 있음을 입증하였다(실시예 1 내지 6 참조).
일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 sirt1의 활성화를 통해 p53의 아세틸화를 억제하고, p21을 하향 조절시킴으로써 상처 치유 효과를 나타내는 피부 재생용 조성물로 이용될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 자외선 조사에 의해 피부 두께가 증가하는 것을 억제함으로써 피부 노화(광노화) 관련 질환을 예방 또는 치료하는 효과를 나타내는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 자외선에 의한 피부 질환은 일광화상, 홍반, 부종, 색소침착, 피부 염증, 피부 각화, 광알레르기, 광독성, 광감작현상 및 광노화로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
상기 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 화합물의 무기산염, 유기산염, 또는 금속염의 부가염을 말한다. 상기염은 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 초산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.
상기 “치료”는 치료하고자 하는 대상(또는 개체) 또는 세포의 천연 과정을 변경시키기 위하여 임상적으로 개입하는 모든 행위를 의미하며, 임상 병리 상태가 진행되는 동안 또는 이를 예방하기 위하여 수행할 수 있다. 목적하는 치료 효과는 질병의 발생 또는 재발을 예방하거나, 증상을 완화시키거나, 질병에 따른 모든 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저하시키거나, 전이를 예방하거나, 질병 진행 속도를 감소시키거나, 질병 상태를 경감 또는 일시적 완화시키거나, 예후를 개선시키는 것을 포함할 수 있다.
상기, "개체"란, 상기 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하는 것일 수 있고, 본 발명의 약학 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
상기 조성물은 경구적 전달, 비경구적 전달의 형태로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 전신 또는 국소 투여될 수 있으며, 상기 투여는 경구 투여 및 비경구 투여를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 적절한 투여 형태를 제공하도록 적합한 양의 약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체와 함께 제형화될 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 약학 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화 하여 사용할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 사용될 수 있고, 상기 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예컨대, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 또는 젤라틴 등을 혼합하여 조제할 수 있다. 또한, 상기 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 사용될 수 있고, 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 외에 여러 가지 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 사용될 수 있다.
상기 비수성용제, 현탁제는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르가 사용될 수 있다. 상기 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴이 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양이 대상체에 투여될 수 있다. 상기 “약제학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 바람직하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 EGCG를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 자외선에 의한 피부 질환을 예방 또는 치료하는 방법 또는 피부 상처를 치료하는 방법을 제공한다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
준비예 1. 세포 및 실험 동물의 준비
1-1. 세포 배양
정상 인간 상피 각질 세포(Normal human epithermal keratinocytes; NHEKs; neonatal, Lonza, Basel, Switzerland)는 인간 각질 세포 성장 보충제(HKGS; Gibco, Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA, USA) 및 100 unite/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)이 보충된 각질 세포 성장 배지(Epilife; Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA, USA)에서 5% CO2 분위기 및 37℃의 온도 조건으로 배양하였다. NHEKs는 콜라겐이 코팅된 플레이트에 분주(plating)하고, 70~90% 컨플루언트 배양(confluent cultures)이 될 때까지 배양하였다.
1-2. 실험 동물
7주령 수컷 BALB/c 마우스(무게 21 ~ 25g)를 동물 시설에서 12시간 명암 주기로 표준 조건에서 사육하였다. 모든 실험은 IACUC 동물 실험 윤리위원회(승인 번호: CBNU-2020-0151)에서 설정한 지침에 따라 수행되었다. 사육 시설 적응 일주일 후, 마우스를 4개의 그룹(그룹당 5마리)으로 나누었다: 그룹 1- UVB 조사 및 EGCG를 모두 처리하지 않은 군(정상 대조군); 그룹 2- UVB 조사만 처리하고 EGCG 처리는 받지 않은 군(UVB 조사군); 그룹 3- UVB 조사 및 0.5mM EGCG 처리군; 그룹 4- UVB 조사 및 1mM EGCG 처리군.
1-3. UVB 조사 및 EGCG 처리
NHEKs는 상기 준비예 1-1의 방법으로 24-웰 플레이트에 1×105 세포/웰로 분주하고, 70~90% 컨플루언트로 배양되었다. 자외선 B(UVB) 조사(irradiation)를 위해 배양 배지를 제거하고 150 μl/웰의 PBS를 첨가한 다음 CL-1000 UV Crosslinker(UVP, Upland, CA, USA)를 사용하여 배양 배지를 100mJ/cm2의 UVB에 노출시켰다. UVB 조사가 완료되면 PBS를 제거하고, 표시된 농도의 EGCG (0~100 μM; cat. NO. E4143; Sigma-Aldrich; Merck. KGaA, Danvers, MA, USA)를 포함하거나 EGCG를 포함하지 않는 500μl/웰의 새 배양 배지를 첨가하였다.
생체 내 연구(in vivo study)에서는 상기 준비예 1-2의 방법으로 준비된 각 마우스의 등쪽 피부의 1×1.5 cm2 패치를 3 일에 한 번 400mJ/cm2 UVB에 노출시켰다. 등쪽 피부는 마지막 UVB 조사 24 시간 후에 수집하였다. EGCG의 경우 0.5mM 또는 1mM의 농도로 10일 동안 매일 등쪽 피부에 국소 도포 처리하였다.
1-4. 통계 분석
GraphPad Prism (버전 5.03; GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA)을 사용하여 통계 분석을 수행하였다. 모든 실험은 세번 수행하였으며, 데이터는 평균±표준 편차로 표현되었다. 대조군과 처리군(UVB 및/또는 EGCG 처리군) 간의 유의한 차이는 일원 분산 분석(ANOVA)에 이어 Tukey’s post-hoc test를 사용하여 분석되었다.
실시예 1. NHEKs에서 UVB 조사로 인한 세포 사멸 확인
크리스탈 바이올렛 염색(crystal violet staining)과 트리판 블루 염색(trypan blue stain) 방법을 사용하여 UVB에 노출되어 세포 사멸이 유도된 NHEKs에서 세포 생존력(cell viability)을 분석하였다.
크리스탈 바이올렛 염색 분석을 수행하기 위하여, 먼저, 상기 준비예 1의 방법으로 NHEKs(1×105 세포/웰)를 24-웰 플레이트에 플레이팅하고 40mJ/cm2 UVB로 조사한 다음, 24시간 후, 세포를 1% 크리스탈 바이올렛(cat. C0775; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)으로 염색하였다. 24시간 건조 후, 플레이트를 1% SDS 용액에 용해시키고 96-웰 플레이트로 분할한 다음 분광계 판독기를 사용하여 550nm에서 흡광도를 평가하였다.
또한, 젖산탈수소효소(Lactate dehydrogenase; LDH) 분석을 사용하여 배지로 방출된 LDH를 측정하였다. 대조군의 LDH 방출량을 1로 하여 UVB 처리군의 LDH 수준을 정량화하였다.
그 결과, UVB 조사된 세포는 세포 생존력이 용량 의존적으로 감소되는 것으로 나타났다(도 1a, b 및 c). 또한, 20mJ UVB에 세포가 노출된 후 LDH의 수준이 용량 의존적으로 현저하게 증가되는 것으로 나타났다(도 1d). 따라서, UVB 조사에 의해 NHEKs의 세포 사멸이 유도됨을 확인하였다.
실시예 2. NHEKs에서 UVB 조사로 유도된 p53 아세틸화 및 세포주기 정지 확인
UVB로 유도된 세포 사멸에 관여하는 메커니즘을 알아보기 위해 ac-p53 및 p21 수준을 웨스턴 블롯 분석(Western blot assay)을 통해 평가하였다.
웨스턴 블롯 분석을 위하여, 면역 침전 분석 버퍼(immunoprecipitation assay buffer)를 사용하여 NHEKs에서 총 단백질을 추출하였고, 원심 분리(13,282×g; 4℃; 10분)를 통해 상층액을 수득하였다. 총 단백질 농도는 Pierce BCA 단백질 분석 키트(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA, USA)를 사용하여 측정하였다. 단백질(30μg)은 SDS-PAGE 겔 및 니트로셀룰로오스 막으로 분리하였으며, 분리된 막을 실온에서 1시간 동안 5% 무지방 탈지유로 블로킹(blocking)한 다음 4℃에서 밤새 1차 항체와 함께 배양하였다. 항-β-액틴(cat. No. A5441; Sigma-Aldrich; Merck KGaA, Danvers, MA, USA)을 면역 블롯팅을 위한 항체로 사용하였다. 면역 반응성 단백질 밴드는 강화된 화학 발광 검출 시스템(GE Healthcare Life Sciences, Chalfont, UK)을 사용하여 시각화하였다.
분석 결과, ac-p53 및 p21의 단백질 수준은 UVB 조사후 용량 의존적으로 증가하였다(도 1e).
또한, 요오드화 프로피듐(propidium iodide; PI; cat. No: SC-3541, Santa Cruz Biotech, CA, USA)으로 염색하여 세포주기 분포를 측정하였다. NHEKs를 6- 웰 배양 플레이트에 1×106 세포/웰로 접종하고 24 시간 동안 배양하였다. 그 다음 세포를 40mJ/cm2 UVB에 노출시키고 12시간 후에 수집하여 4℃에서 70% 에탄올로 밤새 고정하였다. 다음으로, 100μg/ml RNase가 포함된 50μg/ml PI 용액으로 37 ℃에서 30분 동안 염색하였다. Guava EasyCyte HT 시스템(Millipore, Bedford, MA, USA)을 사용하여 형광 강도를 검출하였다. 이때, 세포주기 분포, 1 (subG1), 2 (G0/G1), 3 (S), 4 (M)를 히스토그램으로 제시하였으며, 형광 강도는 게이팅(gating)으로 측정되었다.
그 결과, UVB 조사에 의해 sub-G1 세포의 수준이 증가된 것으로 나타나, 세포주기 정지가 유도되었음을 확인하였다(도 1f).
실시예 3. NHEKs에서 EGCG의 ac-p53 및 Sirt1 활성화를 통한 UVB 유도 세포 사멸로부터의 보호 효과 확인
먼저, UVB 조사된 NHEKs에서 sirt1 활동에 대한 EGCG의 효과를 분석하였다. 세포를 EGCG(20μM)로 처리하고 12시간 후에 40mJ/cm2 UVB를 조사하였다. UVB에 노출시킨 24시간 뒤, 세포 용해물의 탈아세틸화효소(deacetylase) 활성을 측정하였다.
세포의 sirt1 탈아세틸화효소 활성을 측정하기 위해 핵/사이토졸 분획 키트 (Nuclear/Cytosol Fraction kit; Bio Vision, Milpitas, CA, USA)를 사용하여 핵 단백질을 NHEKs에서 분리하였다. Sirt1 활성은 Sirt1 Fluorometric Assay 키트 (cat. No. CS-1040; Sigma-Aldrich; Merck KGaA, Danvers, MA, USA)의 프로토콜에 따라 평가되었다. 형광 강도는 마이크로플레이트 플루오로미터(microplate Fluorometer; 여기 파장=360nm, 방출 파장=450nm)로 측정되었다. sirt1 탈아세틸화효소 활성의 형광 강도는 정상 세포 샘플에서 측정된 단백질 수준으로 정규화되었다.
도 2에 나타난 바와 같이, Sirt1 활성은 EGCG 처리된 세포에서 증가했지만 처리되지 않은 세포에서는 증가하지 않았다. 또한 EGCG 처리된 세포에서 UVB에 의한 sirt1 활성의 감소가 억제되었으며(도 2a), UVB에 의한 ac-p53 및 p21의 증가가 억제되었음을 확인하였다(도 2b).
또한, EGCG가 UVB로 인한 세포 사멸에 대한 보호 효과가 있는지 평가하였다. 세포 생존력은 크리스탈 염색(crystal stain) 및 LDH 방출(LDH release) 분석을 이용하여 평가하였다.
그 결과, EGCG의 투여가 UVB에 의한 세포 생존력 감소를 억제하여 UVB 조사군 대비 세포 생존력을 증가시키는 것을 확인하였다(도 2c, d 및 e). UVB 조사된 NHEKs에서 EGCG 처리에 의해 LDH 방출이 감소하였다(도 2f). 결과적으로, EGCG 매개 sirt1 활성화를 통해 UVB로 유도된 세포 사멸로부터 세포를 보호할 수 있음을 확인하였다.
실시예 4. NHEKs에서 sirt1 억제제 처리에 따른 EGCG의 UVB로 유도된 세포 사멸 보호 효과에 대한 억제 효과 확인
상기 EGCG의 세포 보호 효과가 sirt1 활성화에 의해 매개되는지 확인하기 위해 탈아세틸화효소(acetylase) 활성 sirt1 억제제인 시르티놀(sirtinol, 10 μM)을 사용하였다.
Sirtinol의 처리는 UVB 조사된 NHEKs에서 EGCG 처리에 의해 증가된 sirt1 활성을 감소 시켰다(도 3a). ac-p53 및 p21은 UVB 조사된 NHEKs에서 EGCG만 투여한 경우보다 EGCG 및 sirtinol를 함께 처리한 경우에 증가되었다(도 3b). sirt1 활성의 약리학적 억제는 UVB로 유도된 세포 사멸에서 EGCG의 보호 효과를 회복시켰다(도 3c, d, e). 또한 LDH 방출에서도 유사한 결과가 나타났다(도 3f). 결과적으로, 시르티놀로 sirt1을 억제할 경우 UVB로 유도된 세포 사멸에 대한 EGCG의 보호 효과의 억제를 유발했음을 확인하였다.
실시예 5. NHEKs에서 sirt1 과발현 처리에 따른 EGCG의 UVB로 유도된 세포 사멸 보호 효과 확인
재조합 아데노바이러스를 이용하여, sirt1의 과발현이 UVB로 인한 세포 사멸에 미치는 영향을 확인하였다.
먼저, Sirt1 과발현 아데노바이러스(ad-sirt1)를 인간 배아 신장(human embryonic kidney; HEK)-293 세포에서 증폭시켰으며, 제조업체의 지침에 따라 Vivapure AdenoPACK 키트(Satorious AG, Gottingen, Germany)로 정제하였다. 이때, lacZ 유전자를 포함하는 아데노바이러스(ad-LacZ)를 대조군으로 사용하였다. NHEKs를 6-웰 배양 플레이트에 1×106 세포/웰로 접종한 다음 1시간 동안 100 다중 감염 (multiplicity of infection; MOI)으로 처리하였다. 그 후, UVB 처리전에 24시간 배양을 위해 배양 배지로 교체하였다.
sirt1 아데노바이러스(ad-sirt1)를 사용한 결과, UVB 조사된 NHEKs에서 sirt1 단백질 발현이 증가되었고, 이에 따라, ac-p53 및 p21이 증가했음을 확인하였다(도 4a). 또한, 상기 sirt1의 과발현은 UVB 조사된 NHEKs에서 관찰된 sirt1 활동의 감소된 수준을 다시 증가시켰다(도 4b). 한편, ad-sirt1로 감염시킨 경우와 달리, LacZ-포함 아데노바이러스(ad-LacZ)의 감염을 이용하여, UVB로 유도된 세포사멸에 대해 보호된 sirt1의 활성화시, UVB 조사된 NHEKs에서 세포 사멸에 영향을 미치지 않았다(도 4c, d, e 및 f). 이러한 결과로부터, EGCG가 sirt1 활성화를 통해 UVB에 의한 세포 사멸로부터 보호 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
실시예 6.
마우스 모델에서 EGCG의 UVB로 인한 피부 손상 보호 효과 확인
동물 모델을 이용하여, 생체내(in vivo) UVB 매개 피부 손상에 대한 EGCG의 보호 효과를 분석하였다. 먼저, 준비예 1의 방법으로 마우스 피부를 면도하고 400mJ/cm2의 UVB에 피부를 노출시킨 다음 EGCG로 처리하거나 처리하지 않았다.
먼저, UVB로 조사한 피부에 대해 피부 손상 수준을 분석하기 위해 5명의 연구원이 점수가 0에서 8까지 범위인 수정된 Draize 점수 시스템을 사용하여 홍반과 부종(붓기)의 정도를 평가하였다. 홍반과 부종의 정도는 홍반과 부종에 대한 개별 지수 값(index values)을 합산하여 계산된 단일 숫자로 표현하였다. 상기 지수 값은 다음과 같다: 홍반; 0=홍반 없음, 1=매우 경미한 홍반, 2=뚜렷한 홍반, 3=중등도에서 중증 홍반, 4=중증 홍반; 부종; 0=부종 없음, 1=매우 경미한 부종, 2=경미한 부종, 3=중등도 부종, 4=중증 부종.
그 결과, UVB 조사군의 마우스에서는 대조군 마우스와 비교하여, UVB 노출에 의해 피부 홍반 및 부종이 유발되었다(도 5a 및 b).
또한, UVB 조사후 피부의 형태학적 변화를 확인하기 위하여, UVB에 노출된 피부를 수집하고, 헤마톡실린 및 에오신(hematoxylin and eosin; H&E) 염색을 위해 25℃에서 16시간 동안 4% 파라포름알데히드에 고정하였다. 각 샘플은 광학 현미경(배율, ×100)으로 촬영하여 분석되었으며, 상피 두께는 ImageJ 소프트웨어(NIH)를 사용하여 측정되었다. 면역조직화학 이미지를 얻기 위해 피부를 수집하고 OCT 컴파운드(OCT compound; Tissue-Tek; Sakura Finetek, 네덜란드 Zoeterwoude)에서 즉시 냉동하여 -20℃에서 밤새 보관하였다. 그 다음 제조업체의 권장 희석액에 따라 1차 항체와 함께 배양한 후, 조직을 PBS로 3회 세척하고 2차 항체(Alexa FluorTM 488-goat anti-rabbit secondary antibody; 1:500; cat. No. A-27034; Thermo Fisher Scientific, Inc)로 2시간 동안 암조건에서 배양하였다. 마지막으로 전북대학교 CURF(University-Wide Research Facility)의 공초점 현미경(Zeiss Inc., Germany)을 사용하여 면역염색 이미지를 얻었다.
H&E 염색 결과, UVB에 의한 상피 형성 저하 및 두께 증가가 EGCG 투여에 의해 감소된 것으로 나타났다(도 5c 및 d).
UVB 매개 세포 사멸을 평가하기 위해 웨스턴 블롯팅 및 IHC를 이용하여 피부 샘플을 분석하였다(도 6b). ac-p53의 단백질 수준은 EGCG로 처리된 UVB 조사군의 마우스 피부에서 억제되었으며(도 6a), EGCG를 처리하지 않은 군보다 EGCG 처리된 군에서 cas-3 발현이 더 많이 억제되었다(도 6b 및 c). 결과적으로, EGCG 투여는 마우스 모델에서 UVB로 인한 피부 손상으로부터 보호 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (10)
- 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG) 또는 이의 화장품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 자외선에 의한 피부 손상 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 자외선은 UVB인 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 화장료 조성물은 시르투인 1(sirt1)을 활성화시키는 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 화장료 조성물은 p53의 아세틸화를 감소시키는 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 화장료 조성물은 피부 상피조직의 두께 증가를 억제하는 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 화장료 조성물은 피부 각질세포의 사멸을 억제하는 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 자외선에 의한 피부 손상은 자외선에 의해 표피 또는 진피에 발생하는 일광화상, 홍반, 부종, 색소침착, 피부 염증, 피부 각화, 광알레르기, 광독성, 광감작현상 및 광노화로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물. - 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG) 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 자외선에 의한 피부 손상 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 자외선에 의한 피부 질환 예방 또는 치료용 또는 피부 상처 치료용 약학 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 자외선에 의한 피부 질환은 일광화상, 홍반, 부종, 색소침착, 피부 염증, 피부 각화, 광알레르기, 광독성, 광감작현상 및 광노화로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
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