KR20220134679A

KR20220134679A - 전하 검출 질량 분석법을 위한 신호들의 시간-도메인 분석

Info

Publication number: KR20220134679A
Application number: KR1020227028559A
Authority: KR
Inventors: 마틴 에프 재롤드; 다니엘 보타마넨코
Original assignee: 더 트러스티즈 오브 인디애나 유니버시티
Priority date: 2020-02-03
Filing date: 2021-02-03
Publication date: 2022-10-05
Also published as: CN114981921A; JP2023512291A; US20230046906A1; EP4100991A4; AU2021216003A1; CA3166860A1; EP4100991A1; WO2021158676A1

Abstract

전하 검출 질량 분석계(CDMS)는 정전 선형 이온 트랩(ELIT), 프로세서, 및 (a) 이온을 트랩하도록 ELIT를 제어하고, (b) 트랩된 이온이 ELIT를 통해 전후로 진동함에 따라 이온 측정 정보 - 상기 이온 측정 정보는 ELIT를 통한 이온의 각각의 통과 중에 ELIT의 전하 검출기 상의 이온에 의해 유도되는 전하 및 서로에 관하여 유도되는 전하들의 타이밍을 포함함 - 를 수집하고, (c) 각각의 시간 윈도우 동안의 이온의 전하량을 결정하기 위해 이온 측정 정보의 복수의 순차적인 시간 윈도우들의 각각에 대한 시간-도메인에서 이온 측정 정보를 프로세싱하며, (d) 시간 윈도우들 각각의 전하량에 기초하여 트랩된 이온의 전하량을 결정하도록 프로세서에 의해 실행 가능한 명령들이 그 안에 저장되어 있는 메모리를 포함한다.

Description

전하 검출 질량 분석법을 위한 신호들의 시간-도메인 분석

관련 출원에 대한 교차 참조

본 국제특허출원은 그 개시 내용 전체가 참조로 본 명세서에 특별히 병합된, 2020년 2월 3일에 출원된 미국 가특허출원 제62/969,325호에 대한 우선권의 이익을 주장한다.

정부권한

본 발명은 국립 보건원에 의해 수여되는 GM1311100 하의 정부 지원으로 만들어졌다. 미합중국 정부는 발명에 대한 일정한 권한을 갖는다.

기술분야

본 발명은 일반적으로 전하 검출 질량 분석 기기에 관한 것이며, 보다 상세하게는 그러한 기기들을 이용하여 질량 및 전하 측정을 수행하는 것에 관한 것이다.

전하 검출 질량 분석법(CDMS; charge detection mass spectrometry)은 이온의 질량이, 일반적으로 "m/z"라 지칭되는 그의 질량-대-전하 비와 전하를 동시에 측정함으로써 결정되는 것인 입자 분석 기술이다. 몇몇 CDMS 기기들에서, 정전 선형 이온 트랩(ELIT; electrostatic linear ion trap)이 그러한 측정들을 행하는 데에 이용된다.

본 발명은 첨부되는 청구범위에 기재된 특징들 중 하나 이상, 및/또는 후술하는 피처들 중 하나 이상과 이의 조합들을 포함할 수 있다. 일 양상에서, 전하 검출 질량 분석계(CDMS; charge detection mass spectrometer)는 정전 선형 이온 트랩(electrostatic linear ion trap, ELIT), ELIT에 이온들을 공급하도록 구성된 이온들의 소스, ELIT에 작동 가능하게 커플링된 입력을 가진 전하 민감성 전치증폭기(charge sensitive preamplifier), ELIT에 그리고 증폭기의 출력부에 작동 가능하게 커플링된 적어도 하나의 프로세서, 및 명령들이 그 안에 저장되어 있는 적어도 하나의 메모리를 포함할 수 있으며, 명령들은, 적어도 하나의 프로세서에 의해 실행될 때, 적어도 하나의 프로세서(들)로 하여금 (a) 이온 소스에 의해 공급된 이온을 그 안에 트랩하도록 ELIT를 제어하고, (b) 트랩된 이온이 ELIT를 통해 전후로 진동함에 따라 전하 민감성 전치 증폭기에 의해 생성되는 출력 신호들에 기초하여 이온 측정 정보 - 이온 측정 정보는 ELIT를 통한 이온의 각각의 통과 중에 ELIT의 전하 검출기 상의 이온에 의해 유도되는 전하 및 서로에 관하여 유도되는 전하들의 타이밍을 포함함 - 를 수집하고, (c) 각각의 시간 윈도우 동안의 이온의 전하량을 결정하기 위해 이온 측정 정보의 복수의 순차적인 시간 윈도우들의 각각에 대한 시간-도메인에서 이온 측정 정보를 프로세싱하며, (d) 시간 윈도우들 각각의 전하량에 기초하여 트랩된 이온의 전하량을 결정하도록 한다.

또 다른 양상에서, 두 개의 이온 거울들 사이에 위치한 전하 검출 실린더를 포함하는 정전 선형 이온 트랩의 이온의 전하를 측정하기 위한 방법이 제공되며, 여기에서 이온 트래핑 이벤트 중에 이온은 전하 검출 실린더를 통과하여 상기 전하 검출 실린더 상의 대응하는 전하를 유도할 때마다 두 개의 이온 거울들 사이에서 반복적으로 전후로 진동하는 것이고, 트래핑 이벤트 중에 유도된 전하들의 양(magnitude) 및 유도된 전하들의 타이밍을 포함하는 이온 측정 신호가 이온 측정 파일에 기록되는 것이다. 방법은 (a) 이온 측정 파일의 시작 부분에 이온 측정 신호의 시간 윈도우를 확립하는 단계, (b) 신호 주파수, 전하량, 신호 위상 및 듀티 사이클에 관한 추정치를 포함하는 입력 파라미터들을 이용하여 이온 측정 신호의 시간 윈도우에 대한 시뮬레이션된 이온 측정 신호를 생성하는 단계; (c) 변화(variance)가 수렴에 도달할 때까지 입력 파라미터들의 값들을 조정함으로써 이온 측정 신호와 시뮬레이션된 이온 측정 신호의 시간 윈도우 사이의 변화를 반복적으로 프로세싱하는 단계; (d) (c)로부터 야기되는 전하량 값을 기록하는 단계; (e) 증분 시간량 만큼 이온 측정 신호의 시간 윈도우를 진행시키는 단계; (f) 시간 윈도우가 이온 측정 파일의 끝 부분에 도달할 때까지 (b) 내지 (d)를 반복하는 단계; 및 (g) 시간 윈도우들 각각의 전하량 값들에 기초하여 이온의 전하를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.

도 1은 제어 및 측정 컴포넌트들이 커플링되어 있는 정전 선형 이온 트랩(ELIT)의 일 실시예를 포함하는 CDMS 시스템에 관한 단순화된 도이다.
도 2a는 M1의 거울 전극들이 제어되어 그 안에 이온 투과 전기장을 생성하는 것인 도 1에 도시된 ELIT의 이온 거울 M1에 관한 확대도이다.
도 2b는 M2의 거울 전극들이 제어되어 그 안에 이온 반사 전기장을 생성하는 것인 도 1에 도시된 ELIT의 이온 거울 M2에 관한 확대도이다.
도 3은 도 1에 도시된 프로세서의 일 실시예에 관한 단순화된 도이다.
도 4a 내지 4c는 다수의 전하 검출 이벤트들을 측정 및 기록하기 위해 ELIT 내의 적어도 하나의 이온을 캡쳐하고 이온(들)이 전하 검출 실린더를 통과하여 이온 거울들 사이에서 전후로 진동하게끔 하는 이온 거울들의 순차적인 제어 및 동작을 보여주는 도 1의 ELIT에 관한 단순화된 도들이다.
도 5는 이온 트래핑 이벤트 중에 ELIT의 전하 검출 실린더를 통과하여 전후로 진동하는 이온의 전하량(z) 및 주파수를 결정하기 위해 시간 도메인에서 이온 측정 이벤트 파일 내에 포함된 신호 측정치를 분석하기 위한 프로세스의 일 실시예를 도시하는 단순화된 흐름도이다.
도 6은 정전 선형 이온 트랩에서의 축 이온 궤도에 대한 시뮬레이션된 신호의 한 주기를 도시하는 신호 대 시간에 관한 플롯이다.
도 7은 듀티 사이클이 40%와 60% 사이에서 달라지는 것인 도 6의 시뮬레이션된 신호에 관한 확장된 플롯이다.
도 8은 주파수가 10kHz와 15kHz 사이에서 달라지는 것인 도 6의 시뮬레이션된 신호에 관한 또 다른 확장된 플롯이다.
도 9는 그에 대해 부가된 수정된 변화와 함께 도시된 도 6의 시뮬레이션된 신호에 관한 확장된 플롯이다.
도 10은 시뮬레이션된 이온 신호의 위상에 관한 초기 추정치를 결정하기 위한 교차-상관 프로세스의 일 실시예를 나타내는 단순화된 작업 흐름도이다.
도 11은 시뮬레이션된 이온 신호와 이온 측정 신호 사이의 변화를 감소시키기 위한 최적화 알고리즘의 일 실시예를 나타내는 단순화된 작업 흐름도이다.
도 12는 도 11의 최적화 알고리즘에 따른 예시적인 수렴을 나타내는 SRS 대 반복 횟수에 관한 플롯이다.

본 발명의 원리들에 관한 이해를 촉진하기 위한 목적으로, 이제 첨부되는 도면들에 도시된 여러 구체적인 실시예들을 참조할 것이며 이를 설명하는 데에 특정 표현이 사용될 것이다.

본 발명은 이온 질량 대 전하 비율과 이온 질량이 그로부터 그 후에 결정될 수 있는 것인 이온 전하를 동시에 결정하기 위해, 전하 검출 질량 분석계(CDMS)의 정전 선형 이온 트랩(ELIT)에 의해 생성되는 시간-도메인 이온 측정 신호들을 프로세싱하는 장치들 및 기술들에 관한 것이다. 본 발명의 목적을 위해, "전하 검출 이벤트"라는 구문은 전하 검출기를 단일 시간 통과하는 이온에 의해 ELIT의 전하 검출기 상에 유도되는 전하의 검출로 정의되고, "이온 측정 이벤트"라는 구문은 선택된 횟수 만큼 또는 선택된 시간 주기 동안 전하 검출기를 통과하여 전후로 움직이는 이온의 진동으로부터 야기되는 전하 검출 이벤트들의 집합으로 정의된다. 전하 검출기를 통과하여 전후로 움직이는 이온의 진동이 ELIT 내의 이온의 제어된 트래핑으로부터 야기되기 때문에, 이하에서 상세하게 설명되는 바와 같이, "이온 측정 이벤트"라는 구문은 그 대신에 본 명세서에서 "이온 트래핑 이벤트" 또는 간단하게 "트래핑 이벤트"로 지칭될 수 있으며, "이온 측정 이벤트", "이온 트래핑 이벤트", "트래핑 이벤트"라는 구문들과 이의 변형들은 상호 간에 동의어인 것으로 이해될 것이다.

도 1을 참조하면, 제어 및 측정 컴포넌트들이 커플링되어 있는 정전 선형 이온 트랩(ELIT)(14)의 일 실시예를 포함하는 CDMS 시스템(10)이 도시된다. 구체적인 실시예에서, CDMS 시스템(10)은 ELIT(14)의 입구에 작동 가능하게 커플링된 이온 소스(12)를 포함한다. 이온 소스(12)는 샘플로부터 이온들을 생성하는 임의의 종래 디바이스 또는 장치를 포함하며 하나 이상의 분자 특성들에 따라 이온들의 전하 상태들을 분리, 수집, 필터링, 분해 및/또는 노멀라이징 또는 시프팅하는 하나 이상의 디바이스들 및/또는 기기들을 또한 포함할 수 있다. 어떠한 식으로든 제한하는 것으로 간주되어서는 안되는 하나의 구체적인 예시로서, 이온 소스(12)는 종래의 질량 분석계의 입구에 커플링된 종래의 전기 분무 이온화 소스, 매트릭스-보조 레이저 이탈 이온화(MALDI; matrix-assisted laser desorption ionization) 소스 등을 포함할 수 있다. 질량 분석계는 그에 제한되지는 않으나, 예컨대, 비행시간형(TOF; time-of-flight) 질량 분석계, 반사 질량 분석계, 푸리에 변환 이온 사이클로트론 공명(FTICR; Fourier transform ion cyclotron resonance) 질량 분석계, 4극 질량 분석계, 3중 4극 질량 분석계, 자기 섹터 질량 분석계 등을 포함하는 종래의 설계 중 어느 하나일 수 있다. 임의의 경우에, 질량 분석계의 이온 출구는 ELIT(14)의 이온 입구에 작동 가능하게 커플링된다. 이온들이 생성되는 샘플은 임의의 생물학적 또는 다른 재료일 수 있다.

도시된 실시예에서, ELIT(14)는 그라운드 챔버 또는 실린더(GC)에 의해 둘러싸이며 그의 양측 단부들에 각각 위치하는 대향하는 이온 거울들(M1, M2)에 작동 가능하게 커플링된 전하 검출기(CD)를 예시적으로 포함한다. 이온 거울(M1)은 이온 소스(12)와 전하 검출기(CD)의 일 단부 사이에 작동 가능하게 배치되며, 이온 거울(M2)은 전하 검출기(CD)의 반대편 단부에 작동 가능하게 배치된다. 각각의 이온 거울(M1, M2)은 그 안에 각각의 이온 거울 영역(R1, R2)을 형성한다. 이하에서 더 상세히 기술되는 바와 같이, 이온 거울들(M1, M2)의 영역들(R1, R2), 전하 검출기(CD), 및 전하 검출기(CD)와 이온 거울들(M1, M2) 사이의 공간들은 함께 세로축(20)을 형성하며, 이는 그 중앙부로 관통하여 ELIT(14)를 통과하며 이온 거울들(M1, M2) 사이에 있는 이상적인 이온 이동 경로를 예시적으로 나타낸다.

도시된 실시예에서, 전압 소스들(V1, V2)은 각각 이온 거울들(M1, M2)에 전기적으로 연결된다. 각각의 전압 소스(V1, V2)는 N개의 프로그램 가능한 또는 제어 가능한 전압들을 선택적으로 생성하도록 제어 또는 프로그래밍될 수 있는 하나 이상의 스위칭 가능한 DC 전압 소스들을 예시적으로 포함하며, 여기에서 N은 임의의 양의 정수일 수 있다. 그러한 전압들의 구체적인 예시들은, 이하에서 상세히 기술되는 바와 같이, 이온 거울들(M1, M2) 각각의 두 개의 상이한 작동 모드들 중 하나를 확립하도록 도 2a 및 2b와 관련하여 이하에서 설명될 것이다. 어떠한 경우든, 이온들은 전압 소스들(V1, V2)에 의해 선택적으로 확립된 전기장의 영향 하에 있는 이온 거울들(M1, M2) 및 전하 검출기(CD)를 중앙으로 통과하여 연장하는 세로축(20)에 가까운 ELIT(14) 내에서 이동한다.

전압 소스들(V1, V2)은 명령들이 저장되어 있는 메모리(18)를 포함하는 종래의 프로세서(16)에 P개의 신호 경로들에 의해 전기적으로 연결되는 것으로 예시적으로 도시되며, 명령들은 프로세서(16)에 의해 실행될 때, 프로세서(16)로 하여금 전압 소스들(V1, V2)을 제어하여 각각의 이온 거울들(M1, M2)의 영역들(R1, R2) 내에 이온 투과 및 이온 반사 전기장들(TEF, REF)을 각각 선택적으로 확립하기 위한 원하는 DC 출력 전압들을 생성하게끔 한다. P는 임의의 양의 정수일 수 있다. 몇몇 대안의 실시예들에서, 전압 소스들(V1, V2) 중 어느 하나 또는 양자 모두는 하나 이상의 일정한 출력 전압들을 선택적으로 생성하도록 프로그램 가능할 수 있다. 다른 대안의 실시예들에서, 전압 소스들(V1, V2) 중 어느 하나 또는 양자 모두는 임의의 원하는 형상의 하나 이상의 시변 출력 전압들을 생성하도록 구성될 수 있다. 대안의 실시예들에서 더 많거나 더 적은 전압 소스들이 거울들(M1, M2)에 전기적으로 연결될 수 있음이 이해될 것이다.

전하 검출기(CD)는 전하 민감성 전치 증폭기(CP)의 신호 입력부에 전기적으로 연결된 전기적으로 도전성인 실린더의 형태로 예시적으로 제시되며, 전하-민감성 전치 증폭기(CP)의 신호 출력부는 프로세서(16)에 전기적으로 연결된다. 전압 소스들(V1, V2) 이하에서 상세하게 기술되는 바와 같은 방식으로 예시적으로 제어되며, 이는 ELIT(14)에 들어가는 이온을 선택적으로 트랩하여 트랩된 이온이 전하 검출기(CD)를 반복적으로 통과하도록 그 이온이 이온 거울들(M1, M2) 사이에서 전후로 그 안에서 진동하게끔 한다. 이온이 ELIT(14) 내에 트랩되며 이온 거울들(M1, M2) 사이에서 전후로 진동하는 것과 함께, 이온이 이온 거울들(M1, M2) 사이의 전하 검출 실린더(CD)를 통과하여 그에 대응하는 전하 검출 신호들(CHD)을 생성함에 따라, 전하 민감성 전치 증폭기(CP)는 전하 검출 실린더(CD) 상에 유도된 전하들(CH)을 검출하도록 종래의 방식으로 예시적으로 작동 가능하다. 전하 검출 신호들(CHD)은 진동 주기 값들의 형태로 예시적으로 기록되며, 이와 관련하여 각각의 진동 주기 값은 단일의 각각의 전하 검출 이벤트에 대한 이온 측정 정보를 나타낸다. 복수의 그러한 진동 주기 값들은 각각의 이온 측정 이벤트 중에(즉, 이온 트래핑 이벤트 중에) 트랩된 이온에 대하여 측정 및 기록되며, 이온 측정 이벤트에 대한 결과적인 복수의 기록된 진동 주기 값들, 즉, 기록된 이온 측정 정보의 집합은 후술하는 바와 같이 프로세싱되어 이온 전하, 질량-대-전하 비율 및/또는 질량 값들을 결정한다. 다수의 이온 측정 이벤트들은 이러한 방식으로 프로세싱될 수 있으며, 샘플의 질량-대-전하 비율 및/또는 질량 스펙트럼은 그로부터 예시적으로 구성될 수 있다.

이제 도 2a 및 2b를 참조하면, 도 1에 도시된 ELIT(14)의 이온 거울들(M1, M2) 각각에 관한 실시예들이 도시된다. 예시적으로, 이온 거울들(M1, M2)은 그 각각이 4개의 이격된 전기적으로 도전성인 거울 전극들의 캐스케이드 배열을 포함한다는 점에서 서로 동일하다. 이온 거울들(M1, M2) 각각에 있어서, 제1 거울 전극(30₁)은 두께 W1을 가지며 이를 중앙으로 관통하는 직경 P1의 통로를 형성한다. 단부캡(32)이 제1 거울 전극(30₁)의 외부 표면에 고정되거나 다른 방법으로 커플링되며, 그 중앙으로 관통하여 대응하는 이온 거울들(M1, M2) 각각으로의 그리고/또는 그로부터의 이온 입구 및/또는 출구의 역할을 하는 개구(A1)를 형성한다. 이온 거울(M1)의 경우에, 단부캡(32)은 도 1에 도시된 이온 소스(12)의 이온 출구에 커플링되거나 그 일부이다. 각각의 단부캡(32)에 대한 개구(A1)은 예시적으로 직경 P2를 갖는다.

이온 거울들(M1, M2) 각각의 제2 거울 전극(30₂)은 너비 W2를 가진 간격 만큼 제1 거울 전극(30₁)으로부터 이격된다. 제2 거울 전극(30₂)은, 제1 거울 전극(30₁)과 유사하게, 두께 W1를 가지며 이를 중앙으로 관통하는 직경 P2의 통로를 형성한다. 이온 거울들(M1, M2) 각각의 제3 거울 전극(30₃)은 너비 W2의 간격 만큼 제2 거울 전극(30₂)으로부터 유사하게 이격된다. 제3 거울 전극(30₃)은 두께 W1를 가지며 이를 중앙으로 관통하는 너비 P1의 통로를 형성한다.

제4 거울 전극(30₄)은 너비 W2의 간격 만큼 제3 거울 전극(30₃)으로부터 이격된다. 제4 거울 전극(30₄)은 예시적으로 W1의 두께를 가지며 전하 검출기(CD) 근처에 배치된 그라운드 실린더(GC)의 각 단부에 의해 형성된다. 제4 거울 전극(30₄)은 이를 중앙으로 관통하는 개구(A2)를 형성하며, 이는 예시적으로 원뿔 형상이고, 그라운드 실린더(GC)의 내부면과 외부면 사이에서 그라운드 실린더(GC)의 내부면에서 정의되는 직경 P3로부터 그라운드 실린더(GC)의 외부면(각각의 이온 거울(M1, M2)의 내부면이기도 함)에서의 직경 P1까지 선형적으로 증가한다.

거울 전극들(30₄ 내지 30₄) 사이에서 형성되는 간격들은 몇몇 실시예들에서 보이드들, 즉, 진공 갭들이며, 다른 실시예들에서 그러한 간격들은 하나 이상의 전기적으로 비-도전성인, 예컨대, 유전체인, 재료들로 충전될 수 있다. 거울 전극들(30₄ 내지 30₄) 및 단부캡들(32)은, 세로 축(22)이 각각의 정렬된 통로를 중앙으로 통과하며 개구들(A1, A2)을 또한 중앙으로 통과하도록, 축 방향으로 정렬되는 것, 즉, 동일 선상에 있는 것이다. 거울 전극들(30₄ 내지 30₄) 사이의 간격들이 하나 이상의 전기적으로 비-도전성인 재료들을 포함하는 실시예들에서, 그러한 재료들은 거울 전극들(30₄ 내지 30₄)을 통과하도록 형성되는 통로와 축 방향으로 정렬되는 것인, 즉, 동일 선상에 있는 것이며 예시적으로 P2 이상의 직경을 갖는 것인 각각의 통로를 유사하게 형성할 것이다. 다른 실시예들에서 다른 상대적인 직경 배열들이 가능하지만, 예시적으로, P1 > P3 > P2이다.

영역 R1은 이온 거울 M1의 개구들 A1, A2 사이에 형성되고, 또 다른 영역 R2는 이온 거울 M2의 개구들 A1, A2 사이에 유사하게 형성된다. 영역들 R1, R2는 형상 및 용적에 있어서 예시적으로 서로 동일하다.

상술한 바와 같이, 전하 검출기(CD)는 너비 W3의 간격 만큼 이온 거울들(M1, M2) 중 대응하는 것들 사이에 이격되어 위치한 길쭉한 전기적으로 도전성인 실린더의 형태로 예시적으로 제공된다. 대안의 실시예들에서 다른 상대적인 너비 배열들이 가능하지만, 일 실시예에서, W1 > W3 > W2이고, P1 > P3 > P2이다. 어떠한 경우든, 세로 축(20)이 이온 거울들(M1, M2)과 전하 검출 실린더(CD)의 조합을 중앙으로 통과하여 연장하도록, 세로 축(20)은 예시적으로 전하 검출 실린더(CD)를 통과하도록 형성되는 통로를 중앙으로 통과하도록 연장한다. 작동 중에, 그라운드 실린더(GC)는 각각의 이온 거울(M1, M2)의 제4 거울 전극(30₄)이 항상 접지 전위에 있도록 접지 전위로 예시적으로 제어된다. 몇몇 대안의 실시예들에서, 이온 거울들(M1, M2) 중 어느 하나 또는 양자 모두의 제4 거울 전극(30₄)은 임의의 원하는 DC 참조 퍼텐셜이나, 스위칭 가능한 DC 또는 다른 시변 전압 소스로 설정될 수 있다.

도 2a 및 2b에 도시된 실시예에서, 전압 소스들(V1, V2)은 각각 4개의 DC 전압들(D1 내지 D4)을 각각 생성하며, 전압들(D1 내지 D4)을 각각의 이온 거울(M1, M2)의 거울 전극들(30₄ 내지 30₄) 중 하나에 공급하도록 구성된다. 거울 전극들(30₄ 내지 30₄) 중 하나 이상이 항상 접지 전위에서 유지되는 것인 몇몇 실시예들에서, 하나 이상의 그러한 거울 전극들(30₄ 내지 30₄)은 대안으로 각각의 전압 공급원(V1, V2)의 접지 기준에 전기적으로 연결될 수 있으며, 대응하는 하나 이상의 전압 출력들(D1 내지 D4)은 생략될 수 있다. 대안으로 또는 추가적으로, 거울 전극들(30₄ 내지 30₄) 중 임의의 둘 이상이 동일한 비-제로(non-zero) DC 값들로 제어되는 것인 실시예들에서, 그러한 임의의 둘 이상의 거울 전극들(30₄ 내지 30₄)은 전압 출력들(D1 내지 D4) 중 하나에 전기적으로 연결될 수 있으며, 출력 전압들(D1 내지 D4) 중 여분의 것들이 생략될 수 있다.

각각의 이온 거울(M1, M2)은 각각의 전압 공급원(V1, V2)에 의해 생성되는 전압들(D1 내지 D4)이 그의 각각의 영역(R1, R2)에 이온 투과 전기장(TEF)을 확립하는 것인 이온 투과 모드(도 2a)와 각각의 전압 소스(V1, V2)에 의해 생성되는 전압들(D1 내지 D4)이 그의 각각의 영역(R1, R2)에 이온 반사 전기장(REF)을 확립하는 것인 이온 반사 모드(도 2b) 사이에서, 전압들(D1 내지 D4)의 선택적인 인가에 의해, 예시적으로 제어 가능하며 스위칭 가능하다. 도 2a의 예시에 의해 나타낸 바와 같이, 이온 소스(12)로부터의 이온이 이온 거울(M1)의 입구 개구(A1) 통과하여 이온 거울(M1)의 영역(R1)으로 날아가면, 그 이온은 V1의 전압들(D1 내지 D4)의 선택적인 제어를 통해 이온 거울(M1)의 영역(R1)에 확립되는 이온 투과 전기장(TEF)에 의해 ELIT(14)의 세로 축(20)을 향하여 집속된다. 이온 거울(M1)의 영역(R1) 내의 투과 전기장(TEF)의 집속 효과의 결과로서, 즉, 세로 축(20)에 가까운 전하 검출기(CD)를 통과하는 이온 이동의 경로를 유지하기 위하여, 그라운드 챔버(GC)의 개구(A2)를 통과하여 이온 거울(M1)의 영역(R1)을 나가는 이온은 전하 검출기(CD)로의 그리고 이를 통과하는 좁은 궤도를 이룬다. 전압 소스(V2)의 전압들(D1 내지 D4)의 유사한 제어를 통해 이온 거울(M2)의 영역(R2) 내에 동일한 이온 투과 전기장(TEF)이 선택적으로 확립될 수 있다. 이온 투과 모드에서, M2의 개구(A2)를 통해 전하 검출 실린더(CD)로부터 영역(R2)에 들어가는 이온은 이온이 이온 거울(M2)의 개구(A1)를 나가도록 영역(R2) 내의 이온 투과 전기장(TEF)에 의해 세로 축(20)을 향하여 집속된다.

도 2b의 예시에 의해 도시된 바와 같이, V2의 전압들(D1 내지 D4)의 선택적인 제어를 통해 이온 거울(M2)의 영역(R2) 내에 확립되는 이온 반사 전기장(REF)은 이온이 M2의 이온 입구 개구(A2)를 통해 전하 검출 실린더(CD)로부터 이온 영역(R2)로 들어가는 것을 감속 및 정지시키고, 이온 궤도(42)에 의해 도시되는 바와 같이 정지된 이온이 M2의 개구(A2)로 되돌아가 통과하여 M2에 인접한 전하 검출 실린더(CD)의 단부를 향하도록 반대 방향으로 가속시키며, 이온 거울(M1)을 향하여 전하 검출기(CD)로 되돌아가 통과하는 좁은 이온 궤도를 유지하도록 하기 위하여 이온을 이온 거울(M2)의 영역(R2) 내의 중앙의 세로 축(20)을 향하여 집속시키도록 작용한다. 동일한 이온 반사 전기장(REF)이 전압 소스(V1)의 전압들(D1 내지 D4)의 유사한 제어를 통해 이온 거울(M1)의 영역(R1) 내에 선택적으로 확립될 수 있다. 이온 반사 모드에서, M1의 개구(A2)를 통해 전자 검출 실린더(CD)로부터 영역(R1)으로 들어가는 이온은 영역(R1) 내에 확립된 이온 반사 전기장(REF)에 의해 감속 및 정지되고, 그 후 M1의 개구(A2)로 되돌아가 통과하여 M1에 인접한 전하 검출 실린더(CD)의 단부를 향하도록 반대 방향으로 가속되며, 이온 거울(M1)을 향하여 전하 검출기(CD)로 되돌아가 통과하는 좁은 이온 궤도를 유지하도록 하기 위하여 이온 거울(M1)의 영역(R1) 내의 중앙의 세로 축(20)을 향하여 집속된다. ELIT(14)의 길이를 가로지르며, 상기 설명된 바와 같이, 이온이 이온 거울들(M1, M2) 사이에서 전하 검출 실린더(CD)를 통과하여 전후로 계속 이동할 수 있도록 하는 방식으로 이온 영역들(R1, R2) 내의 이온 반사 전기장(REF)에 의해 반사되는 이온은 ELIT(14) 내에 트랩된 것으로 간주된다.

각각의 이온 거울들(M1, M2)을 상술한 이온 투과 및 반사 모드들로 각각 제어하기 위해 전압 소스들(V1, V2)에 의해 생성되는 출력 전압들(D1 내지 D4)의 예시 세트들이 아래의 표 1에 나타나 있다. 이하의 D1 내지 D4의 값들은 단지 예시로만 제시되는 것이며, D1 내지 D4 중 하나 이상의 다른 값들이 그 대신에 이용될 수 있다는 점이 이해될 것이다.

이온 거울 작동 모드	출력 전압들 (볼트 DC)
투과	V1: D1 = 0, D2 = 95, D3 = 135, D4 = 0 V2: D1 = 0, D2 = 95, D3 = 135, D4 = 0
반사	V1: D1 = 190, D2 = 125, D3 = 135, D4 = 0 V2: D1 = 190, D2 = 125, D3 = 135, D4 = 0

이온 거울들(M1, M2) 및 전하 검출 실린더(CD)가 도 1 내지 2b에서 이를 통과하는 실린더형 통로를 형성하는 것으로 도시되지만, 대안의 실시예들에서, 세로 축(20)이 중앙으로 통과하는 통로(들) 중 하나 이상이 원형이 아닌 프로파일 및 단면적을 나타내도록, 이온 거울들(M1, M2) 중 어느 하나 또는 양자 모두 및/또는 전하 검출 실린더(CD)는 이를 통과하는 비-실린더형 통로를 형성할 수 있다는 점이 이해될 것이다. 또 다른 실시예들에서, 단면 프로파일들의 형상에 관계 없이, 이온 거울(M1)을 통과하여 형성되는 통로의 단면적은 이온 거울(M2)를 통과하여 형성되는 통로와는 상이할 수 있다.

이제 도 3을 참조하면, 도 1에 도시된 프로세서(16)에 관한 일 실시예가 도시된다. 도시된 실시예에서, 프로세서(16)는 전하 민감성 전치 증폭기(CP)에 의해 생성되는 전하 검출 신호(CHD)를 수신하는 입력부 및 종래의 아날로그-투-디지털(A/D) 컨버터(42)의 입력부에 전기적으로 연결된 출력부를 갖는 종래의 증폭기 회로(40)를 포함한다. A/D 컨버터(42)의 출력부는 프로세서(50)(P1)에 전기적으로 연결된다. 증폭기(40)는 전하 검출 신호(CHD)를 증폭시키도록 종래의 방식으로 작동 가능하며, A/D 컨버터는, 결국, 증폭된 전하 검출 신호를 디지털 전하 검출 신호(CDS)로 변환하도록 종래의 방식으로 작동 가능하다.

도 3에 도시된 프로세서(16)는 전하 민감성 전치 증폭기(CP)에 의해 생성되는 전하 검출 신호(CHD)를 수신하는 제1 입력부, 임계 전압 생성기(TG)(46)에 의해 생성되는 임계 전압(CTH)을 수신하는 제2 입력부, 및 프로세서(50)에 전기적으로 연결된 출력부를 갖는 종래의 비교기(44)를 추가로 포함한다. 비교기(44)는 임계 전압(CTH)의 크기에 관하여 전하 검출 신호(CDH)의 크기에 의존하는 그의 출력부에서의 트리거 신호(TR)를 생성하는 종래의 방식으로 작동 가능하다. 일 실시예에서, 예컨대, CHD가 CTH보다 작은 한, 비교기(44)는 기준 전압, 예컨대, 접지 전위에서 또는 그 근처에서 "비활성(inactive)" 트리거 신호(TR)를 생성하도록 작동 가능하며, 회로(40, 42, 44, 46, 50)의 공급 전압에서 또는 그 근처에서 "활성" TR 신호를 생성하도록 작동 가능하거나 다른 방법으로 CHD가 CTH를 초과할 때 비활성 TR 신호로부터 구별 가능하다. 대안의 실시예들에서, CHD가 CTH보다 작은 한, 비교기(44)는 공급 전압에서 또는 그 근처에서 "비활성" 트리거 신호(TR)를 생성하도록 작동 가능하고, CHD가 CTH를 초과할 때 기준 전압에서 또는 그 근처에서 "활성" 트리거 신호(TR)를 생성하도록 작동 가능하다. 당해 기술 분야의 통상의 기술자는 다양한 트리거 신호 크기들 및/또는 다양한 트리거 신호 극성들이 프로세서(50)에 의해 구별 가능한 한 트리거 신호(TR)의 "비활성" 및 "활성" 상태들을 확립하는 데에 이용될 수 있는 다른 다양한 트리거 신호 크기들 및/또는 다양한 트리거 신호 극성들을 인지할 것이며, 임의의 그러한 다른 다양한 트리거 신호 크기들 및/또는 다양한 트리거 신호 극성들은 본 발명의 범위 내에 들어오는 것으로 의도됨이 이해될 것이다. 어떠한 경우든, 비교기(44)는 기준 전압과 공급 전압 사이의 출력의 고속 스위칭을 방지하기 위해 원하는 양의 히스테리시스를 포함하도록 종래의 방식으로 추가적으로 설계될 수 있다.

프로세서(50)는 임계 전압 제어 신호(THC)를 생성하고 THC를 임계치 생성기(46)에 그의 작동을 제어하기 위해 공급하도록 예시적으로 작동 가능하다. 몇몇 실시예들에서, 프로세서(50)는 원하는 크기 및/또는 극성을 가진 CTH를 생성하도록 임계 전압 생성기(46)를 제어하는 방식으로 임계 전압 제어 신호(THC)의 생성을 제어하도록 프로그래밍되거나 프로그래밍 가능하다. 다른 실시예들에서, 원하는 크기 및/또는 극성을 가진 CTH를 생성하도록 임계 전압 생성기(46)를 제어하는 방식으로 임계 전압 제어 신호(THC)의 생성을 제어하기 위해, 사용자는, 예컨대, 가상 제어 및 시각화 유닛을 통하여, 예컨대, 다운스트림 프로세서를 통해, 실시간으로 명령들을 프로세서(50)에 제공할 수 있다. 어느 경우에나, 임계 전압 생성기(46)는, 몇몇 실시예들에서, 디지털 임계치 제어 신호(THC)에 의해 정의되는 극성 및 크기를 갖는 아날로그 임계 전압(CTH)을 생성하기 위해, 임계치 제어 신호(THC)의 디지털 형태에 응답하도록 구성된 종래의 제어 가능한 DC 전압 소스의 형태로, 예컨대, 단일의 직렬 디지털 신호 또는 다수의 병렬 디지털 신호들의 형태로 예시적으로 구현된다. 몇몇 대안의 실시예들에서, 임계 전압 생성기(46)는 디지털 임계치 제어 신호들(THC)에 의해 정의되는 크기, 및 몇몇 실시예들에서, 극성을 갖는 아날로그 임계 전압(CTH)을 생성하기 위해, 직렬 또는 병렬 디지털 임계 전압(TCH)에 응답하는 종래의 디지털-투-아날로그(D/A) 컨버터의 형태로 제공될 수 있다. 몇몇 그러한 실시예들에서, D/A 컨버터는 프로세서(50)의 일부를 형성할 수 있다. 당해 기술 분야의 통상의 기술자는 하나 이상의 디지털 및/또는 아날로그 형태들의 제어 신호(THC)에 응답하여 원하는 크기 및/또는 극성의 임계 전압(CTH)을 선택적으로 생성하는 다른 종래의 회로들 및 기술들을 인지할 것이며, 임의의 그러한 다른 종래의 회로들 및/또는 기술들은 본 발명의 범위 내에 들어오는 것으로 의도됨이 이해될 것이다.

프로세서(50)에 의해 수행되는 앞서 기술한 기능들에 더하여, 프로세서(50)는 이온 거울들(M1, M2)의 영역들(R1, R2) 내에 각각 이온 투과 및 반사 필드들을 선택적으로 확립하기 위해 도 2a, 2b에 관하여 상술한 바와 같이 전압 소스들(V1, V2)을 제어하도록 추가적으로 작동 가능하다. 몇몇 실시예들에서, 프로세서(50)는 전압 소스들(V1, V2)을 제어하도록 프로그래밍되거나 프로그래밍 가능하다. 다른 실시예들에서, 전압 소스(들)(V1 및/또는 V2)은, 예컨대, 가상 제어 및 시각화 유닛을 통하여, 예컨대, 다운스트림 프로세서(52)를 통해, 사용자에 의해 실시간으로 프로그래밍되거나 다른 방법으로 제어될 수 있다. 어느 경우에나, 프로세서(50)는, 일 실시예에서, 전하 검출 이벤트들 및/또는 이온 측정 이벤트들에 대하여 전하 검출 신호들(CDS)을 수집 및 저장하고, 임계 전압(CTH)의 크기 및/또는 극성이 그로부터 결정 또는 유도되는 것인 임계치 제어 신호(들)(TCH)을 생성하며, 전압 소스들(V1, V2)을 제어하도록 사용자에 의해 프로그래밍되거나 다른 방법으로 지시되는 필드 프로그래밍 가능 게이트 어레이(FPGA)의 형태로 예시적으로 제공된다. 이러한 실시예에서, 도 1에 관하여 기술된 메모리(18)는 FPGA의 프로그래밍으로 통합되며 그 일부를 형성한다. 대안의 실시예들에서, 프로세서(50)는 하나 이상의 종래의 마이크로프로세서들 또는 제어기들과, 하나 이상의 마이크로프로세서들 또는 제어기들에 의해 실행될 때, 하나 이상의 마이크로프로세서들 또는 제어기들로 하여금 방금 설명된 바와 같이 작동하도록 하는 명령들이 저장되어 있는 하나 이상의 수반하는 메모리 유닛들의 형태로 제공될 수 있다. 다른 대안의 실시예들에서, 프로세싱 회로(50)는 순수하게 상술한 바와 같이 작동하도록 설계된 하나 이상의 종래의 하드웨어 회로들의 형태로, 또는 상술한 바와 같이 작동하기 위해 메모리 내에 저장된 명령들을 실행하도록 작동 가능한 적어도 하나의 마이크로프로세서 또는 제어기와 하나 이상의 그러한 하드웨어 회로들의 조합으로 구현될 수 있다.

도 3에 도시된 프로세서(16)에 관한 실시예는 제1 프로세서(50)에 그리고 적어도 하나의 메모리 유닛(54)에 또한 커플링된 제2 프로세서(52)를 예시적으로 더 포함한다. 몇몇 실시예들에서, 프로세서(52)는 디스플레이 모니터, 하나 이상의 입력 및/또는 출력 디바이스들 등과 같은 하나 이상의 주변 디바이스들을 포함할 수 있지만, 다른 실시예들에서 프로세서(52)는 임의의 그러한 주변 디바이스들을 포함하지 않을 수 있다. 어느 경우에나, 프로세서(52)는 이온 측정 이벤트들을 분석하는 적어도 하나의 프로세스를 실행하도록 예시적으로 구성, 즉, 프로그래밍된다. 전하 검출 신호들(CDS)을 통해 프로세서(50)에 의해 수신되는 전하량 및 전하 타이밍 데이터(즉, 서로에 관하여 전하 검출 실린더 상의 이온에 의해 유도되는 전하들의 타이밍에 관한 검출) 형태의 데이터는 각각의 이온 측정 이벤트의 완료 시의 프로세싱 및 분석을 위하여 예시적으로 프로세서(50)로부터 프로세서(52)로 곧바로 전달된다.

몇몇 실시예들에서, 프로세서(52)는 그러한 데이터의 수집/저장 및 분석 양자 모두를 수행하도록 작동 가능한 고속 서버의 형태로 예시적으로 제공된다. 그러한 실시예들에서, 하나 이상의 고속 메모리 유닛들(54)이 프로세서(52)에 커플링될 수 있으며, 프로세서(52)에 의해 수신 및 분석된 데이터를 저장하도록 작동 가능하다. 일 실시예에서, 하나 이상의 메모리 유닛들(54)은 프로세서(52)에 의해 이용되는 또는 이용될 데이터를 저장하기 위한 적어도 하나의 로컬 메모리 유닛, 및 데이터를 장기 저장하기 위한 적어도 하나의 영구 저장 메모리 유닛을 예시적으로 포함한다. 그러한 일 실시예에서, 프로세서(52)는 예시적으로 4개의 Intel® Xeon^TM 프로세서들(예컨대, E5-465L v2, 12 코어, 2.4 GHz)를 가진 Linux 서버(예컨대, OpenSuse Leap 42.1)의 형태로 제공된다. 이러한 실시예에서, 종래의 Windows® PC(예컨대, i5-2500K, 4 코어, 3.3 GHz)에 비하여 100x 이상의 단일 이온 측정 이벤트 파일의 평균 분석 시간에 있어서의 개선이 실현된다. 유사하게, 이 실시예의 프로세서(52)는 고속/고성능 메모리 유닛(들)(54)과 함께 예시적으로 데이터 저장 속도에 있어서의 100x 이상의 개선을 가능하게 한다. 당해 기술 분야의 통상의 기술자는 프로세서(52)로 구현될 수 있는 하나 이상의 다른 고속 데이터 프로세싱 및 분석 시스템들을 인지할 것이며, 임의의 그러한 하나 이상의 다른 고속 데이터 프로세싱 및 분석 시스템들은 본 발명의 범위 내에 들어오는 것으로 의도됨이 이해될 것이다. 대안의 실시예들에서, 프로세서(52)는 하나 이상의 종래의 마이크로프로세서들 또는 제어기들과, 하나 이상의 마이크로프로세서들 또는 제어기들에 의해 실행될 때, 하나 이상의 마이크로프로세서들 또는 제어기들로 하여금 본 명세서에 기술된 바와 같이 작동하도록 하는 명령들이 저장되어 있는 하나 이상의 수반되는 메모리 유닛들의 형태로 제공될 수 있다.

도시된 실시예에서, 메모리 유닛(54)은 분석 중인 샘플에 대한 이온 질량 스펙트럼 정보를 결정하기 위해 ELIT(14)에 의해 생성되는 이온 측정 이벤트 데이터를 분석하도록 프로세서(52)에 의해 실행 가능한 명령들이 예시적으로 저장되어 있다. 일 실시예에서, 프로세서(52)는 "이온 측정 이벤트"(이 용어는 앞서 정의됨)를 이루는 다수의 "전하 검출 이벤트들"(이 용어는 앞서 정의됨) 각각 중에 측정되는 전하량 및 전하 검출 타이밍 정보의 형태로 프로세서(50)로부터 이온 측정 이벤트 데이터를 수신하고, 이온 전하 및 질량-대-전하 데이터를 결정하기 위해 그러한 이온 측정 이벤트를 이루는 그러한 전하 검출 이벤트들을 프로세싱하며, 그 후 그로부터 이온 질량 데이터를 결정하도록 작동 가능하다. 다수의 이온 측정 이벤트들은 분석 중인 샘플에 대한 질량 스펙트럼 정보를 생성하기 위해 유사한 방식으로 프로세싱될 수 있다.

도 2a 및 2b에 관하여 간략하게 상술한 바와 같이, 전압 소스들(V1, V2)은, 이온 소스(12)로부터 ELIT(14) 안으로 도입되는 이온들이 ELIT(14)를 통과하도록 가이드하고, 그 후 단일 이온이 ELIT(14) 안에 선택적으로 트랩되며 갇힘으로써 트랩된 이온이 M1과 M2 사이에서 전후로 진동함에 따라 전하 검출기(CD)를 반복적으로 통과하도록 하기 위해 이온 거울(M1)의 영역(R1) 내에 그리고 이온 거울(M2)의 영역(R2) 내에 이온 투과 전기장 및 이온 반사 전기장을 선택적으로 확립하는 방식으로, 예컨대, 프로세서(52)를 통해, 프로세서(50)에 의해 예시적으로 제어된다. 도 4a 내지 4c를 참조하면, ELIT(14)의 이온 거울들(M1, M2)의 그러한 순차적인 제어 및 작동에 관한 일 예시를 도시하는 도 1의 ELIT(14)에 관한 단순화된 도들을 나타낸다. 이하의 예시에서는, 전압 소스(V1)의 작동 및/또는 전압 소스(V2)의 작동이, 적어도 부분적으로, 프로세서(50)에 의해 가상으로 제어될 수 있다고 이해될 것이긴 하지만, 프로세서(52)가 그 프로그래밍에 따라 전압 소스들(V1, V2)의 작동을 제어하는 것으로 기술될 것이다.

도 4a에 도시된 바와 같이, ELIT 제어 시퀀스는 프로세서(52)가 이온 거울(M1)의 영역(R1) 내에 이온 투과 필드를 확립함으로써 이온 거울(M1)을 작동에 관한 이온 투과 모드(T)로 제어하도록 전압 소스(V1)를 제어하고, 이온 거울(M2)의 영역(R2) 내에 이온 투과 필드를 유사하게 확립함으로써 이온 거울(M2)을 작동에 관한 이온 투과 모드(T)로 제어하도록 전압 소스(V2)를 또한 제어하는 것에서부터 시작한다. 그 결과, 이온 소스(12)에 의해 생성되는 이온들은 이온 거울(M1) 안으로 전달되고 이들이 전하 검출 실린더(CD) 안으로 전달됨에 따라 영역(R1) 내에 확립된 이온 투과 필드에 의해 세로 축(20)을 향하여 집속된다. 이온들은 그 후 전하 검출 실린더(CD)를 통과하여 이온 거울(M2)로 전달되며, 여기에서 M2의 영역(R2) 내에 확립된 이온 투과 필드는 이온들을 세로 축(20)을 향하여 집속시킴으로써 도 4a에 도시된 이온 궤도(60)에 의해 나타낸 바와 같이 이온들이 M2의 출구 개구(A1)를 통과하도록 한다.

이제 도 4b를 참조하면, 이온 거울들(M1, M2) 양자 모두가 선택된 시간 주기 동안 그리고/또는 이를 통한 성공적인 이온 투과가 달성될 때까지 이온 투과 작동 모드로 작동한 이후에, 프로세서(52)는 도시된 바와 같이 이온 거울(M1)을 작동에 관한 이온 투과 모드(T)로 유지하는 한편, 이온 거울(M2)의 영역(R2) 내에 이온 반사 필드를 확립함으로써 이온 거울(M2)을 작동에 관한 이온 반사 모드(R)로 제어하게끔 전압 소스(V2)를 제어하도록 예시적으로 작동 가능하다. 그 결과, 이온 소스(12)에 의해 생성되는 적어도 하나의 이온은 이온 거울(M1)로 들어가며 영역(R1) 내에 확립된 이온 투과 필드에 의해 세로 축(20)을 향하여 집속됨으로써 도 4a에 관하여 방금 설명된 바와 같이 적어도 하나의 이온이 이온 거울(M1)을 통과하여 전하 검출 실린더(CD) 안으로 전달되도록 한다. 그 후 이온(들)은 전하 검출 실린더(CD)를 통과하여 이온 거울(M2)로 전달되며, 여기에서 M2의 영역(R2) 내에 확립된 이온 반사 필드는, 도 4b의 이온 궤도(62)에 의해 도시된 바와 같이, 이온(들)을 반사시킴으로써 이것/이들이 반대 방향으로 이동하여 전하 검출 실린더(CD)로 되돌아가게끔 한다.

이제 도 4c를 참조하면, 이온 거울(M2)의 영역(R2) 내에 이온 반사 전기장이 확립된 이후에, 프로세서(52)는 이온(들)을 ELIT(14) 안에 트랩하기 위하여 이온 거울(M2)을 작동에 관한 이온 반사 모드(R)로 유지하는 한편, 이온 거울(M1)의 영역(R1) 내에 이온 반사 필드를 확립함으로써 이온 거울(M1)을 작동에 관한 이온 반사 모드(R)로 제어하게끔 전압 소스(V1)를 제어하도록 작동 가능하다. 몇몇 실시예들에서, 프로세서(52)는 ELIT(14)를 "랜덤 트래핑 모드" 또는 "연속 트래핑 모드"로 제어하도록 예시적으로 작동 가능하며, 즉, 프로그래밍되며, 여기에서 프로세서(52)는 선택된 시간 주기 동안에, ELIT(14)가 도 4b에 도시된 상태로, 즉, M1이 이온 투과 모드에 있으며 M2가 이온 반사 모드에 있는 상태로 작동한 이후에, 이온 거울(M1)을 작동에 관한 반사 모드(R)로 제어하도록 작동 가능하다. 선택된 시간 주기가 경과할 때까지, ELIT(14)는 도 4b에 도시된 상태로 작동하도록 제어된다. 다른 실시예들에서, 프로세서(52)는 랜덤 트래핑 모드에 비하여 그 안에 단일 이온을 트래핑할 실질적으로 더 큰 가능성을 예시적으로 지닌 "트리거 트래핑 모드"로 ELIT(14)를 제어하도록 작동 가능한 것, 즉, 프로그래밍된 것이다. "트리거 트래핑 모드"에서, 프로세서(52)는 이온이 전하 검출 실린더(CD)를 통과하는 것으로 검출된 이후에 이온 거울(M1)을 작동에 관한 반사 모드(R)로 제어하도록 작동 가능하다.

어느 경우에나, 이온 거울들(M1, M2) 양자 모두가 ELIT(14) 안에 이온을 트랩하도록 이온 반사 작동 모드(R)로 제어되므로, 이온은 도 4c에 도시된 이온 궤도(64)에 의해 나타낸 바와 같이 그리고 상술한 바와 같이, 전하 검출 실린더(CD)를 통과할 때마다, 이온 거울들(M1 및 M2)의 영역들(R1 및 R2) 각각에 확립된 대향하는 이온 반사 필드들에 의해 이온 거울들(M1 및 M2) 사이에서 전후로 진동하게 된다. 일 실시예에서, 프로세서(50)는 이온이 선택된 횟수 만큼 전하 검출 실린더(CD)를 통과할 때까지 도 4c에 도시된 작동 상태를 유지하도록 작동 가능하다. 대안의 실시예에서, 프로세서(50)는 M1(그리고 몇몇 실시예들에서는 M2)을 작동에 관한 이온 반사 모드(R)로 제어한 이후에 선택된 시간 주기 동안 도 4c에 도시된 작동 상태를 유지하도록 작동 가능하다. 어느 실시예에서나, 도 4c에 도시된 상태에서의 사이클 횟수 및 소요 시간은, 예컨대, 메모리(54)에 저장된 명령들을 통해 예시적으로 프로그래밍되거나, 사용자 인터페이스를 통해 제어될 수 있으며, 어느 경우에나 전하 검출 실린더(CD)를 통과하는 이온에 의한 각각의 통과로부터 야기되는 이온 검출 이벤트 정보는, 예컨대, 사전 정의된 데이터 또는 샘플 길이를 예시적으로 가질 수 있는 이온 측정 파일의 형태로 프로세서(50) 내에 일시적으로 저장된다. 이온이 선택된 횟수 만큼 전하 검출 실린더(CD)를 통과하거나 선택된 시간 주기 동안 이온 거울들(M1, M2) 사이에서 전후로 진동한 경우에, 프로세서(50) 내에 저장된 전하 검출 이벤트들의 총 갯수는 이온 측정 이벤트를 정의하며, 이온 측정 이벤트가 완료되면, 이온 측정 이벤트를 정의하는 저장된 이온 검출 이벤트들, 예컨대, 이온 측정 이벤트 파일이 프로세서(52)로 전달되거나 이에 의해 검색된다. 도 4a 내지 4c에 도시된 시퀀스는 그 후 도 4a에 도시된 것으로 돌아가며, 여기에서 전압 소스들(V1, V2)은 이온 거울들(M1, M2)의 영역들(R1, R2) 내에 각각 투과 필드들을 확립함으로써 이온 거울들(M1, M2)을 각각 작동에 관한 이온 투과 모드(T)로 제어하도록 상술한 바와 같이 제어된다. 도시된 시퀀스는 그 후 원하는 횟수 만큼 반복된다.

종전에는, 이온 측정 이벤트 파일들은 고속 푸리에 변환(Fast Fourier Transform, FFT) 알고리즘을 이용하여 주파수 도메인에서 분석되었다. 그러한 구현예에서, 이온의 질량-대-전하 비(m/z)는 교정 계수(C)(수학식 1)을 이용하여 신호의 기본 진동 주파수(f0)로부터 계산되었으며, 이온의 전하는 FFT의 기본 주파수 피크의 크기에 의해 결정되었다.

기본 주파수만이 이온 전하를 결정하는 데에 이용되었기 때문에 신호는 단일 사인파 로만 표현되는 것으로 여겨질 수 있다. 그러나, 더 높은 차수의 고조파가 무시되기 때문에 신호에 관한 상당한 양의 정보가 FFT에 의해 사용되지 않는다. 이는 전하-상태 레졸루션을 획득하기 위해서는 신호가 더 장기간 측정되어야 함을 의미한다. 파형을 더 완벽하게 표현하는 것은 진폭 불확실성을 감소시킬 것이며, 이에 따라 전하 정확성을 개선시키고 전하-상태 레졸루션에 도달하는 데에 필요한 트래핑 시간을 감소시킬 것이다. 또한, FFT 분석에서의 피크 크기가 신호 듀티 사이클과 같은 요인들에 의존하는 한편, 시간 도멘인 신호 진폭은 주어진 전하에 대하여 일정하며 시간 도메인에서의 진폭 측정은 듀티 사이클과는 무관하다. 이들 특성들은 백그라운드 가스와의 충돌 및 검출 실린더와의 정전 상호작용에 의해 이온이 에너지를 손실함에 따라 이온 진동 주파수 및 신호 듀티 사이클이 변화하는 CDMS에서 발견되는 것들과 같은 시변 신호 과도 상태들을 이용하는 애플리케이션들에 시간 도메인 분석이 유리하도록 만든다.

이하에서는 이온 전하를 더 정확하게 측정하기 위해 신호 측정치들을 시뮬레이션된 파형에 피팅시킴으로써 더 높은 차수의 고조파 내에 포함된 정보를 병합하는 FFT와 함께 시간 도메인의 이온 측정 이벤트 파일들에 포함된 신호 측정치들을 분석하는 프로세스를 기술한다. 이하의 설명에서, ELIT는 이온 측정 이벤트 파일들에 저장되어 있는 시간-도메인 전하 검출 신호들 CHD이 사각파 신호들(즉, 50% 듀티 사이클을 가짐)이도록 설계되나, 대안의 실시예들에서, ELIT는 시간-도메인 전하 검출 신호들 CHD의 듀티 사이클이 50% 보다 더 크거나 더 작도록 설계될 수 있다는 점이 이해될 것이다. 이온 측정 파일들에 포함되어 있는 50% 듀티 사이클 신호 측정에 따르면, 이하의 알고리즘이 FFT에 비하여 15% 내지 20% 만큼 전하량 결정 정확도를 개선시킴으로써, 가우스 잡음으로 변질된 사각파에 대한 진폭 불확실성에 대하여 통계적 하한에 도달하도록 한다. 사각파에 대하여 달성될 수 있는 최상의 전하 표준 편차는 이하의 관계식에 따라 잡음에 관한 표준 편차(σ_noise) 및 LO 상태에서 소비되는 포인트들과 비교하여 파형이 HI 상태에서 소비하는 포인트들의 수(각각 N_HI, N_LO)와 관련된다:

이제 도 5를 참조하면, 이온 트래핑 이벤트 중에 ELIT의 전하 검출 실린더를 통해 전후로 진동하는 이온의 주파수 및 전하량(z)을 결정하기 위해 시간 도메인에서 이온 측정 이벤트 파일에 포함되어 있는 신호 측정을 분석하는 프로세스(100)에 관한 실시예의 단순화된 순서도가 도시된다. 이 주파수 결정에 의해, 수학식 1로부터 이온의 질량-대-전하비(m/z)가 결정되고, 이온의 질량은 m/z과 z의 곱으로 결정된다. 예시적으로, 프로세스(100)는 프로세스(100)의 기능을 수행하기 위해 프로세서(16)에 의해 실행 가능한 명령들의 형태로 프로세서(16)의 메모리 내에 저장된다.

프로세스(100)는 시간 윈도우 카운터 N이 1(또는 어떤 다른 상수 값)로 초기화되는 단계 102에서 시작한다. 프로세스(100)는 측정 이벤트 파일의 복수의 순차적인 시간 윈도우들 각각에서의 신호 측정들을 분석함으로써 이온 측정 이벤트 파일에 포함되어 있는 신호 측정들을 분석하도록 예시적으로 설계된다. 이 파일 윈도잉 접근법은 신호 측정들의 주파수 및 듀티 사이클이 각각의 시간 윈도우에서 실질적으로 변경되지 않는 한 측정된 진폭에 대한 시변 주파수 및 듀티 사이클의 영향을 유리하게 감소시키며, 이에 의해 각각의 윈도우 지속 기간 동안 이들 파라미터들의 근사치가 일정하도록 허용한다. 이온 측정 이벤트 파일이 약 100 ms의 길이를 가지며 약 1,000 사이클의 신호 측정들을 포함하는 하나의 예시적 구현예에서, 시간 윈도우들은 각각 10 ms의 길이를 가지며 10개의 시간 윈도우들마다 100 사이클의 신호 측정들을 포함하도록 예시적으로 선택된다.

단계 102에 이어서, 프로세스(100)는 프로세서(16)가 이온 측정 이벤트 파일에 포함되어 있는 신호 측정들(이하에서는 이온 측정 신호 IMS라 함) 첫번째 시간 윈도우에 관한 FFT 분석을 수행하고, 상술한 바와 같은 종래의 방식으로 IMS 신호의 첫번째 시간 윈도우의 기본 진동 주파수(F_FFT) 및 전하량(CH_FFT)을 결정하도록 작동 가능한 단계 104로 진행한다. 하나의 예시적 구현예에서, CH_FFT는 프로세스(100)에서의 추후 사용을 위해 ADC 비트로 시간 도메인 신호 진폭을 획득하도록 2.955 ADC 비트/e로 곱해진다.

단계 104에 이어서, 프로세스(100)는 프로세서(16)가 입력 파라미터들 F, CH, PH 및 DC를 이용하여 N 번째 시간 윈도우에 대한 시뮬레이션된 이온 신호(SIS)를 생성하도록 작동 가능한 단계 106으로 진행하는데, 여기에서 F는 주파수이고, CH는 전하량이고, PH는 위상이며 DC는 듀티 사이클이다.

하나의 예시적 구현예에서, SIS는 SIMION 8.1에 의해 산출되는 전기장을 이용하여 10.02306 kHz에서 포트란(Fortran)으로 비먼(Beeman) 알고리즘(변형된 속도 버렛 알고리즘)을 이용하여 25,600 TH의 m/z를 가진 하나의 130 eV/z 이온의 궤도를 ELIT에서 시뮬레이션함으로써 생성되었다. 그 이온에 대한 신호는 전하 검출 실린더가 +1을 가지며 모든 다른 전극들이 접지되는 전위 어레이에 이온 궤도를 첨가함으로써 생성되었다. 이는 도 6의 예시로 도시된 바와 같은 그린의 상반 정리(Green's Reciprocity Theorem)에 따라 +1로 정규화되는 신호(160)를 생성한다. 신호(160)는 두 개의 섹션들인 네거티브-고잉 전이(160A) 및 포지티브-고잉 전이(160B)로 분산된다. 신호의 한 주기는 OriginPro 2018로 두 개의 바이-도스(bi-dose) 시그모이드 곡선들을 이용함으로써 피팅되었다. 이하의 수학식에 따라 하나의 곡선이 포지티브-고잉 전이(160B)에 대하여(이온이 검출 실린더에 들어가는 경우에 대하여) 이용되었고, 별개의 곡선이 네거티브-고잉 전이(160A)에 대하여(이온이 실린더를 나가는 경우에 대하여) 이용되었으며:

여기에서, t는 시간이고, p는 시그모이드 곡선에 대한 일반적인 피팅 파라미터이며, l₁ 및 l₂는 SIS 파형(160)이 상승 또는 하락하는 시간을 나타낸다. 이들 값들이 도 7의 예시에 의해 도시된 바와 같이 ΔDC에 의해 부가적으로 조정되어 포지티브-고잉 전이의 듀티 사이클을 변경하는 한편 네거티브-고잉 전이는 일정한 상태로 남으며, 여기에서 생성되는 파형(160)의 듀티 사이클은 비교를 위해 나타낸 공칭 50% 듀티 사이클(트레이스 170B)과 함께 40%(트레이스 170A)로부터 60%(트레이스 170C)로 변화한다.

수학식 3에서 f_scaling은 이 파형에 대한 해석 함수를 최초로 생성하는 데에 이용되는 공칭 주파수(예컨대, 10.02306 kHz)로 나누어지는 원하는 주파수이다. 그러한 해석 함수에 관한 예시가 도 8에 도시되어 있으며, 여기에서 신호(160)는 더 낮은 주파수(180A), 예컨대, 10 kHz와 더 높은 주파수(180B), 예컨대, 15 kHz 사이의 변수이다. T는 파의 주기 지속 기간이고, 마지막 파의 주기가 시작된 이후로 경과된 시간은 t-t₀이며, A는 진폭이다. 위상은 지정된 시간만큼 파형을 시프트하는 t₀에 위상 시간을 추가함으로써 조절된다. 변수들인 h₁ 및 h₂는 파가 LO 상태로부터 HI 상태로 또는 HI 상태로부터 LO 상태로 전이하는 속도를 나타낸다. 더 작은 h 값들은 더 라운딩된 파형을 생성하는 한편 더 큰 h 값들은 더 급격한 전이들을 가진 파형을 생성한다. 변수 h_scaling은 h를 곱셈으로 조절하여 전이 경사를 조절한다. 이들 곡선들에 대한 최소값들 및 최대값들은 각각 0 및 +1로 제한됨으로써 이들이 주기적 파형을 생성하도록 엔드-투-엔드로 연결될 수 있다. SIS 파형은 그 후 1500 ADC 비트의 진폭으로 스케일링되고 영(zero) 주위로 집중된다.

도 9의 예시로 도시된 바와 같이, 기존의 질량 분석계 상에 나타난 RC 감쇠(190)를 적용하기 위해 SIS 파형(160)에 고역 필터의 이산-시간 일차 복귀 관계 구현예 (_T = 7.89320623×10^-5 s)가 적용되었다. 파형의 대칭적 수치상 유도체에 의해 곱해진 감쇠 상수는 이하의 수학식에 따라 SIS 파형 함수의 RC-감쇠된 포인트 i를 생성하였다.

_T 상수는 함수 생성기에 의해 생성된 사각파를 분광계 상의 전하 검출 실린더에 근접하여 안테나에 적용하고 최상의 핏을 제공한 값을 찾도록 각각 다른 RC 값들을 가진 시간 도메인에 사각파를 피팅함으로써 결정되었다. 변수 Δt는 단일 ADC 샘플에 관한 시간(400 ns)을 나타낸다.

도 5의 프로세스(100)의 단계 106을 다시 참조하면, 시뮬레이션된 이온 신호 SIS의 첫 번째 시간 윈도우(N=1)의 첫 번째 패스에 대하여, F=F_FFT, CH=CH_FFT, PH=0, 130 eV/z로 축 궤도를 이동하는 이온에 대한 듀티 사이클에 대응하는 DC의 추정치=49.2% 이다. 도 10에 나타낸 프로세스(200)의 예시로 도시된 바와 같이, IMS 및 SIS의 첫 번째 시간 윈도우들 간에 단계 106에서 교차-상관 관계가 또한 예시적으로 수행된다. 이 프로세스(200)에서, 최초 SIS(이때 PH=0 임)는 하나의 샘플 포인트(예컨대, 400 ns) 만큼 SIS를 한쪽으로 시프팅하고 그 후, 예컨대, 종래의 잔차 제곱합(SRS; sum of residual squares)을 이용하여, 각 위상에서의 IMS와 SIS 간의 변화를 계산함으로써 IMS와 교차-상관된다. 결과적인 상관 함수의 최저치(여기에서 IMS 및 SIS 위상들이 가장 근접한 획득 포인트에 매칭됨)은 그 후 SIS 신호에서의 PH의 위상에 대한 최초의 비-제로(non-zero) 추정치의 역할을 예시적으로 수행한다.

방금 설명된 최초 입력 파라미터 값들 내에 시뮬레이션된 이온 신호(SIS)가 생성되고 채워짐에 따라, 프로세스(100)는 단계 106로부터 프로세서(16)가 IMS와 SIS 간의 변화를 결정하도록 작동 가능한 단계 108로 진행한다. 일 실시예에서, 신호 변화는 이하의 수학식에 따라 종래의 잔차 제곱합(SRS)을 이용하여 결정되는데, 이 때, 일 구현예에서는 M = 25,000 획득 포인트(IMS 파일의 10 ms 윈도우에서의 포인트들의 수)이나, 대안의 구현예들에서는 M이 임의의 양의 정수일 수 있다.

대안의 실시예들에서, 다른 종래의 변화-결정 수학식들 및/또는 프로세스가 이용될 수 있다.

어느 경우에나, 단계 108에 뒤이어, 프로세스(100)는 단계 108에서 실행된 변화 프로세스가 수렴되었는지의 여부를 결정하도록 프로세서(16)가 작동 가능한 단계 110으로 진행한다. 예시적으로, 단계 110에서의 수렴은 수학식 5의 결과를 수학식 5의 이전의 실행 결과와 비교함으로써 수행된다. 단계 110의 첫 번째 실행 시에, 수학식 5에 관한 하나의 실행 만이 있을 것이므로 프로세스(100)는 단계 110의 '아니오' 브랜치를 따라 프로세서(16)가 IMS와 SIS 간의 변화를 감소시키도록 구성된 최적화 알고리즘을 실행하도록 작동 가능한 단계 112로 진행한다.

입력 파라미터들의 각각의 조합에 대하여 IMS와 SIS 사이의 단계 108에서 결정된 변화는 여러 가지 종래의 최적화 알고리즘들 중 어느 하나를 이용하여 단계 112에서 최소화될 수 있는 비용 함수를 예시적으로 생성한다. 하나의 전형적인 구현예에서, 종래의 구배법이 최적화 알고리즘으로서 예시적으로 이용된다. 고속 일차 근사 알고리즘을 채택함으로써 상당한 스루풋 향상이 실현될 수 있기 때문에 이러한 특정한 최적화 방법이 현재의 컨텍스트에서 유리하다. 이는 전산 비용의 실질적인 증가 없이 실시간 데이터 획득을 따라가도록 이러한 분석법을 가속화하는 것을 가능하게 한다. 대안의 실시예들에서, 하나 이상의 다른 종래의 최적화 알고리즘들이 이용될 수 있다.

구배 최적화에 있어서, IMS와 SIS가 입력 파라미터들의 특정 세트에 대하여 이들 사이의 SRS를 계산함으로써 비교된다. 입력 파라미터들은 그 후 상대적으로 작은 양만큼 변화하여 입력 파라미터들 각각에 관하여 SRS의 수치상 편도 함수를 결정한다. 편도 함수 계산에 뒤이어, 입력 파라미터들은 그들 각각의 수렴률에 기초하여 각각의 입력 파라미터에 대한 고유 학습률(γ)에 의해 곱해진 그들 각각의 편도 함수들에 의해 단계 114에서 조정된다. X _n이 반복 n에서의 파라미터들에 관한 벡터이고 γ이 학습률에 관한 벡터인 경우에, 단계 n+1에 대한 구배식은 이하(수학식 6)와 같이 나타낼 수 있다. 여기에서, F, DC, PH, CH, 및 S는 각각 무잡음 파형의 합성에 이용되는 주파수, 듀티 사이클, 위상, 진폭, 및 전이 경사 파라미터들을 나타낸다.

사각파의 경우 전이가 즉각적이고 도 5에 도시된 프로세스에서와 같이 그러한 경우에는 전이 경사가 생략되기 때문에 전이 경사 S는 사각파에 대하여 적용 가능하지 않다는 점에 주의해야 한다. 어느 경우에나, 단계 114의 실행에서 기인하는 조정된 파라미터들을 이용하여, 프로세스는 프로세서(16)가 새로운 시뮬레이션된 이온 신호(SIS)를 생성하도록 작동 가능한 단계 106으로 루프 백된다. 도 11에 나타낸 프로세스(210)에 의해 대안의 형태로 또한 도시된, 이러한 단계들 106 내지 114의 반복적 프로세스는, 프로세서(16)가 수렴 한계점에 도달하였다고 단계 110에서 결정할 때까지 계속된다. 일 실시예에서, 이러한 수렴 한계점은 현재의 반복에서의 SRS(SRS_n)와 이전의 반복에서의 SRS(SRS_n-1)의 비율에 의해 설졍된다. 미리 결정된 수, 예컨대 50회 보다 더 많은 반복들에 대하여, SRS_n/SRS_n-1이 1(unity)에 충분히 가까울 경우, 예컨대, 0.99999999과 1 사이에 있을 경우, 프로세서(16)는 핏(fit)이 수렴했다고 결정하도록 작동 가능하다. 잡음에 의해 변질된 IMS 신호(230)에 대해 부가되는 것으로 수렴 지점에서의 최상-핏(best-fit) 파형(240)의 일부분에 관한 일 예시가 도 13에 도시된다.

단계 110의 '예' 브랜치를 따라, 프로세스(100)는 SMS에 피팅되는 IMS의 N 번째 시간 윈도우의 주파수 F(N), 전하량 CH(N) 및 듀티 사이클 DC(N)을 결정하도록 프로세서가 작동 가능한 단계 116으로 진행한다. 이온 측정 신호 IMS의 N 번째 시간 윈도우의 주파수 F(N)는 예시적으로 신호 사이클들(예컨대, 상술한 전형적인 구현예에서 대략 100 사이클)의 시간-기반 전이들로부터 직접 계산된다. 이온 측정 신호 IMS의 N 번째 시간 윈도우의 전하량 CH(N)은 예시적으로 N 번째 시간 윈도우를 이루는 사이클들의 진폭들의 평균으로서 계산되며, DC(N)은 수렴 지점에서의 DC의 가장 최근의 값이다.

단계 116에 이어서, 프로세스(100)는 이온 측정 신호들 IMS의 마지막 시간 윈도우가 프로세싱되었는지의 여부를 결정하도록 프로세서(16)가 작동 가능한 단계 118로 진행한다. 그렇지 않다면, 프로세스(100)는 시간 윈도우를 기간 ΔT, 예컨대, 10 ms 만큼 진행시키도록 프로세서(16)가 작동 가능한 단계 120으로 진행한다. 그 이후에 단계 122에서, 프로세서(16)는 시간 윈도우 카운터 N을 1 만큼 증분하고, 입력 파라미터들 F, CH 및 DC에 대한 초기 값들을 설정하도록 작동 가능하다. 첫 번째 시간 윈도우(N=1)가 분석된 이후에, 후속하는 윈도우에 대한 최초 추측은 이전의 윈도우의 최상-핏 주파수, 듀티 사이클, 및 전하 진폭으로 이루어진다. 각각의 윈도우 N≥2에 대하여, 단계들 106 내지 114의 반복적인 프로세스에 관한 처음 50회의 반복들은 예시적으로 다음의 윈도우에 대한 위상 PH를 찾기 위해 보존되며, 그 후 후속하는 반복들은 수렴에 도달할 때까지 모든 파라미터들을 최적화한다. 이는 SRS 대 반복 회수에 관한 플롯으로 도 12에 도식적으로 나타나 있는데, 여기에서 파형(220)은 위상 PH이 발견됨에 따라 처음 50회 반복들에서 상대적으로 평평함을 보여주며, 그 이후에 파형(220)은 수렴을 향하여 이동한다.

단계 116에서 IMS의 마지막 시간 윈도우가 프로세싱되었다고 프로세서(16)가 결정하는 경우, 프로세스(100)는 이온 측정 신호의 기본 주파수 F_IMS를 결정하기 위해 프로세서(16)에 의해 복수의 시간 윈도우들의 주파수 값들 F(N)이 프로세싱되는 단계 124로 진행한다. 몇몇 실시예들에서, ELIT 내의 이온 진동들에 관한 측정치들은 이온 거울들(M1, M2)에 대한 스위칭 전압들로부터 야기되는 전이들이 가라앉도록 하기 위해 즉각적으로 기록되지는 않는다. 그 이후에, 이온은 배경 가스와의 충돌 및 전하 검출 실린더와의 정전 상호 작용으로 인해 이온 거울들(M1, M2) 사이에서 전후로 진동함에 따라 일반적으로 에너지를 손실한다. 그러한 에너지의 손실은 도 11에 도식적으로 나타낸 바와 같이 이온이 계속하여 이온 거울들(M1, M2) 사이에서 전후로 진동함에 따라 주파수의 증가를 야기한다. 그러한 실시예들에서, 기본 주파수 F_IMS는 시간에 관한 함수로서 모든 시간 윈도우들의 주파수들 F(N)에 라인을 피팅시키고, 그 후 이온이 임의의 에너지를 손실하기 이전에 F_IMS를 결정하도록 트래핑 이벤트의 시작으로 추정함으로써 예시적으로 결정되며, 이는 도 11에 기본 주파수 F_IMS가 f₀로 도시됨으로써 도식적으로 또한 나타나 있다. 그 후 이온의 질량-대-전하 비율은 수학식 1에 의해 F_IMS를 이용하여 계산된다. 더 짧은 트래핑 시간 및/또는 개선된 ELIT 구조를 가진 다른 실시예들에서는, 트래핑 이벤트 중에 이온이 상당한 에너지를 손실하지 않을 수 있으며, 그러한 실시예들에서 기본 주파수 F_IMS는 N 개의 윈도우들에 대한 F(N)의 평균으로서 계산될 수 있다.

프로세서(16)는 이온의 전하량 CH_IMS을 결정하기 위해 복수의 시간 윈도우들의 전하량 값들 CH(N)을 프로세싱하도록 단계 124에서 또한 작동 가능하다. 전하가 IMS 파일에 걸쳐서 일정하기 때문에, 전하 CH_IMS는 모든 N 개의 윈도우들에 걸쳐서 전하량 값들 CH(N)의 평균을 냄으로써 예시적으로 결정된다.

예시

100 ms의 지속 기간을 가진 가우스 잡음의 1000 ADC 비트 RMSD로 변질된 사각파 신호를 포함하는 1000개의 파일들의 FFT 분석은 1.65 전기소량(e)의 전하 RMSD를 야기했다. 본 명세서에 설명된 기술들을 이용한 동일한 파일들에 관한 시간 도메인 분석은 1.35e의 RMSD를 야기했다. 또한, 시간 도메인 분석에 의해 보고되는 진폭은 RC 감쇠에 의존하지 않으며, 신호-대-잡음 비를 1% 만큼 증가시킨다. 전체로서, 이는 FFT와 비교하여 전하 정확성에 있어서 19%의 향상을 나타낸다. 시간 도메인 분석을 이용하여 50% 듀티 사이클 사각파에 대하여 이론상으로 최상의 전하 RMSD가 달성되었다(각 수학식에 대하여 1:σ_noise=1000 ADC 비트, 50% 듀티 사이클에서 N_HI=N_LO=125,000 포인트, σ_best=4 ADC 비트 또는 1.35 전기소량). 가우스 잡음의 1000 ADC 비트 RMSD로 변질된 시뮬레이션된 이온 신호를 포함하는 파일들에 대하여 동일한 분석이 수행되었고 FFT 분석에 대하여 1.65e의 RMSD 및 시간 도메인 분석에 대하여 1.45e의 RMSD를 야기했으며, 이는 전하 정확성에 있어서의 13%의 향상을 나타낸다.

사각파와 비교하여 시뮬레이션된 이온 신호에 대한 전하 정확성의 감소된 향상은 이 알고리즘에 의해 피팅되는 파라미터들 각각에 대한 이차 편도함수의 헤세(Hessian) 행렬을 검토함으로써 이해될 수 있다.

헤세 행렬이 대각선으로 특징지어지는 경우, 최적화 문제는 명확한 전역 최소값이 있으며 파라미터들 각각으로부터의 불확실성이 서로 커플링되지 않는 것인 적절하게 정립된(well-posed) 문제가 된다. 이러한 경우에, 파라미터들은 선형 독립이며 일차 구배 알고리즘들이 이들 문제들을 빠르게 해결할 수 있다. 이는 신호의 HI 상태와 LO 상태 간의 전이들이 즉각적인 것(적어도 2.5 MHz의 샘플링 주파수에 의해 제공되는 일시적 레졸루션 내에 있는 것)인 사각파 신호에서 실현된다. 이는 각각의 전이의 높이 및 그들이 발생하는 시간이 신호의 진폭, 주파수, 듀티 사이클, 및 위상가 같은 파라미터들과 무관함을 의미한다. 반면에, HI 상태와 LO 상태 간의 점진적인 전이들을 갖는 이온 신호에 대한 헤세 행렬은 대각선으로 특징지어지지 않으며 파라미터들과 그들 각각의 불확실성들을 서로 관련시키는 혼합 편도함수들로부터의 상당한 기여를 포함한다. 이는 전이들의 상승 시간 및 하강 시간이 주파수에서의 불확실성을 모든 다른 파라미터들에서의 불확실성에 커플링하는 주파수에 관한 함수가 됨을 의미한다(즉, 전이가 일어나는 때를 인지하지 못하는 것은 듀티 사이클이 확신을 갖고 할당될 수 없음을 의미하며, 이는 부정확한 진폭 측정으로써 보상된다). 이들 부적절하게 정립된(ill-posed) 최적화 문제들에 대한 고유 해결책은 존재하지 않으며 신호가 잡음에 의해 분명하지 않은 경우에 비용 함수 최소값을 향해 수렴하는 것은 어렵다. 파라미터 상호 의존성은 LO 상태와 HI 상태 사이의 뚜렷한 전이를 가진 신호들을 생성하는 검출 시스템을 설계함으로써 최소화될 수 있다. 예컨대, 이는 검출 실린더 내경을 최소화하여 이온 신호가 빠른 상승 및 하강 시간들을 갖도록 함으로써 달성될 수 있다.

대안의 실시예들에서, 이온 신호 최상-핏 바이-도스(bi-dose) 시그모이드 수학식들은 ELIT의 기하학적 결함 및/또는 다른 설계 특징들에서 발생하는 신호의 뚜렷한 왜곡을 설명하기 위해 질량 분광계에 의해 생성되는 신호들에 의해 피팅되도록 변형될 수 있다. 실제 기기 이온 신호가 더 정확하게 인지될수록 기기 신호를 피팅하는 것에 파형 합성 함수가 더 정확하게 적용될 수 있다. 임의의 신호를 피팅하기 위해 파형 합성 서브루틴에서 임의의 함수가 이용될 수 있는 한편, 파라미터들의 이론상의 정확성은 파형 특성들에 의존할 것이라는 점에 주의해야 한다. 마지막으로, 더 빠른 최적화 알고리즘들 또는 단신식 최적화기와 같은 비선형 최적화 문제들에 더 적절한 알고리즘들이 무잡음 파형을 신호에 피팅하기 위해 채택될 수 있다. 또한, AMS Grad와 같은 모멘텀을 가진 고속 일차 구배 알고리즘들을 이용하여 피팅될 수 있는 신호를 생성하는 시스템을 설계함으로써 상당한 스루풋 향상이 실현될 수 있다. 대안으로, 수렴에 도달하는 데에 필요한 단계들의 수는 뉴턴의 방법과 같은 이차 최적화 방식들을 채택함으로써 최소화될 수 있다. 이들 개선점들에 따라, 실시간 FFT 분석과 함께 파일들에 대한 시간 도메인 분석을 수행하는 것이 가능하다.

본 발명이 앞서의 도면들 및 설명에서 상세하게 도시 및 기술되지만, 이는 예시적이며 특성을 제한하지 않는 것으로 간주되어야 하고, 그 구체적인 실시예들만이 도시 및 설명되었으며 본 발명의 취지 내에 들어오는 모든 변경들 및 변형들을 보호받고자 함을 이해할 것이다. 예컨대, 첨부된 도면들에 도시되고 본 명세서에 기출된 ELIT(14)는 단지 예시로서 제공된 것이며, 상술한 개념들, 구조들, 및 기술들은 다양한 대안의 설계들의 ELIT들에서 바로 구현될 수 있음을 이해할 것이다. 그러한 대안의 ELIT 설계는, 예컨대, 둘 이상의 ELIT 영역들, 더 많은, 더 적은 그리고/또는 상이하게 형상화된 이온 거울 전극들, 더 많거나 더 적은 전압 소스들, 전압 소스들 중 하나 이상에 의해 생성되는 더 많거나 더 적은 DC 또는 시변 신호들, 추가 전기장 영역들을 정의하는 하나 이상의 이온 거울들, 또는 그 밖에 유사한 것중 어느 하나 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 다른 예시로, 몇몇 대안의 실시예들에서, 도 5에 도시된 프로세스는 트래핑 이벤트에서 이온의 전하량 CH_IMS(즉, z)을 결정하는 데에만 이용될 수 있으며, 상술한 종래의 FFT 접근법은 질량-대-전하 비율(m/z)을 결정하는 데에 이용될 수 있다. 또 다른 예시로, 도 5에 도시된 프로세스는 하나 이상의 시간 윈도우들 내에서 주파수 측정에 있어서의 가능한 변화들을 고려하도록 변형될 수 있고/있거나 전체 이온 측정 파일이 주파수 측정에 있어서의 임의의 그러한 가능한 변화들을 고려하는 방식으로 프로세싱될 수 있다.

Claims

두 개의 이온 거울들 사이에 위치한 전하 검출 실린더를 포함하는 정전 선형 이온 트랩의 이온의 전하를 측정하는 방법으로서, 이온 트래핑 이벤트 중에 상기 이온은, 상기 전하 검출 실린더를 통과하여 상기 전하 검출 실린더 상의 대응하는 전하를 유도할 때마다 상기 두 개의 이온 거울들 사이에서 반복적으로 전후로 진동하고, 상기 트래핑 이벤트 중에 유도된 전하들의 양(magnitude) 및 유도된 전하들의 타이밍을 포함하는 이온 측정 신호가 이온 측정 파일에 기록되는 것인 상기 이온의 전하를 측정하는 방법에 있어서,
(a) 상기 이온 측정 파일의 시작 부분에 상기 이온 측정 신호의 시간 윈도우를 확립하는 단계;
(b) 신호 주파수, 전하량, 신호 위상 및 듀티 사이클의 추정치를 포함하는 입력 파라미터들을 이용하여 상기 이온 측정 신호의 시간 윈도우에 대한 시뮬레이션된 이온 측정 신호를 생성하는 단계;
(c) 변화(variance)가 수렴에 도달할 때까지 상기 입력 파라미터들의 값들을 조정함으로써 상기 이온 측정 신호와 상기 시뮬레이션된 이온 측정 신호의 시간 윈도우 사이의 변화를 반복적으로 프로세싱하는 단계;
(d) 상기 (c)로부터 야기되는 전하량 값을 기록하는 단계;
(e) 증분 시간량 만큼 상기 이온 측정 신호의 시간 윈도우를 진행시키는 단계;
(f) 상기 시간 윈도우가 상기 이온 측정 파일의 끝 부분에 도달할 때까지 상기 (b) 내지 상기 (d)를 반복하는 단계; 및
(g) 상기 시간 윈도우들 각각의 전하량 값들에 기초하여 상기 이온의 전하를 결정하는 단계
를 포함하는, 이온 전하 측정 방법.
제1 항에 있어서, 상기 (b)는, 신호 주파수 및 전하량의 추정치들을 결정하기 위해 상기 이온 측정 신호의 시간 윈도우를 프로세싱하는 단계를 포함하는 것인, 이온 전하 측정 방법.
제2 항에 있어서, 상기 이온 측정 신호의 시간 윈도우를 프로세싱하는 단계는, 상기 이온 측정 신호의 시간 윈도우의 고속 푸리에 변환(Fast Fourier Transform, FFT)을 계산하는 단계, 및 상기 FFT에 기초하여 신호 주파수 및 전하량의 추정치들을 결정하는 단계를 포함하는 것인, 이온 전하 측정 방법.
제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이온 측정 파일의 시작 부분에서 상기 이온 측정 신호의 시간 윈도우에 대한 상기 (b)의 첫 번째 실행에 대하여, 신호 위상의 최초 추정치는 0(zero)으로 설정되고,
상기 (b)는, 상기 시뮬레이션된 이온 측정 신호를 상기 이온 측정 신호의 시간 윈도우와 교차-상관시키는 단계, 및 교차-상관으로부터 야기되는 최소값으로 상기 신호 위상의 추정치를 업데이트하는 단계를 더 포함하는 것인, 이온 전하 측정 방법.
제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (c)는,
(1) 상기 이온 측정 신호와 상기 시뮬레이션된 이온 측정 신호의 시간 윈도우 사이의 변화를 결정하는 단계;
(2) 상기 이온 측정 신호와 상기 시뮬레이션된 이온 측정 신호의 시간 윈도우 사이의 변화를 감소시키도록 최적화 프로세스를 실행하는 단계; 및
(3) 상기 최적화 프로세스의 결과에 기초하여 상기 입력 파라미터들의 값들을 조정하는 단계
를 포함하는 것인, 이온 전하 측정 방법.
제5 항에 있어서,
상기 (c)는, 상기 변화의 수렴시에 조정된 전하량 값을 기록하는 단계를 더 포함하고,
상기 (g)는, 상기 시간 윈도우들 각각의 조정된 전하량 값들에 기초하여 상기 이온의 전하량을 결정하는 단계를 포함하는 것인, 이온 전하 측정 방법.
제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (e)는, 상기 입력 파라미터들을 상기 (c)로부터 야기되는 상기 조정된 입력 파라미터 값들로 설정하는 단계를 더 포함하는 것인, 이온 전하 측정 방법.
제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 (d)는 상기 단계 (c)로부터 야기되는 주파수 값을 기록하는 단계를 더 포함하고,
상기 방법은, 상기 시간 윈도우들 각각의 주파수 값들에 기초하여 상기 이온 트래핑 이벤트 중의 상기 이온의 진동의 주파수를 결정하는 단계를 더 포함하는 것인, 이온 전하 측정 방법.
제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이온 측정 파일의 고속 푸리에 변환(FFT)을 계산하는 단계; 및
상기 FFT에 기초하여 상기 이온 트래핑 이벤트 중의 상기 이온의 진동의 주파수를 결정하는 단계
를 더 포함하는, 이온 전하 측정 방법.
제8 항 또는 제9 항에 있어서,
상기 이온 트래핑 이벤트 중의 상기 결정된 상기 이온의 진동의 주파수에 기초하여 상기 이온의 질량-대-전하 비를 결정하는 단계; 및
상기 결정된 상기 이온의 질량-대-전하 비 및 상기 결정된 상기 이온의 전하에 기초하여 상기 이온의 질량을 결정하는 단계
를 더 포함하는, 이온 전하 측정 방법.
전하 검출 질량 분석계(CDMS; charge detection mass spectrometer)에 있어서,
정전 선형 이온 트랩(electrostatic linear ion trap, ELIT);
상기 ELIT에 이온들을 공급하도록 구성된 이온들의 소스;
상기 ELIT에 작동 가능하게 커플링된 입력을 가진 전하 민감성 전치증폭기(charge sensitive preamplifier);
상기 ELIT에 그리고 증폭기의 출력부에 작동 가능하게 커플링된 적어도 하나의 프로세서; 및
명령들이 그 안에 저장되어 있는 적어도 하나의 메모리
를 포함하고,
상기 명령들은, 상기 적어도 하나의 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 적어도 하나의 프로세서로 하여금,
(a) 이온 소스에 의해 공급된 이온을 그 안에 트랩하도록 상기 ELIT를 제어하고,
(b) 트랩된 이온이 상기 ELIT를 통해 전후로 진동함에 따라 상기 전하 민감성 전치 증폭기에 의해 생성되는 출력 신호들에 기초하여 이온 측정 정보 - 상기 이온 측정 정보는, ELIT를 통한 이온의 각각의 통과 중에 ELIT의 전하 검출기 상의 이온에 의해 유도되는 전하, 및 서로에 관하여 상기 유도되는 전하들의 타이밍을 포함함 - 를 수집하고,
(c) 각각의 시간 윈도우 동안의 이온의 전하량을 결정하기 위해 상기 이온 측정 정보의 복수의 순차적인 시간 윈도우들의 각각에 대한 시간-도메인에서 상기 이온 측정 정보를 프로세싱하며,
(d) 상기 시간 윈도우들 각각의 전하량에 기초하여 상기 트랩된 이온의 전하량을 결정하도록
하는 것인, 전하 검출 질량 분석계.
제11 항에 있어서,
상기 ELIT는, 두 개의 이온 거울들 사이에 위치한 전하 검출 실린더를 포함하고, 이온 트래핑 이벤트 중에 상기 이온은, 상기 전하 검출 실린더를 통과하여 상기 전하 검출 실린더 상의 대응하는 전하를 유도할 때마다 상기 두 개의 이온 거울들 사이에서 반복적으로 전후로 진동하며, 상기 트래핑 이벤트 중에 상기 유도된 전하들의 양 및 상기 유도된 전하들의 타이밍을 포함하는 이온 측정 신호가 이온 측정 파일에 기록되는 것인, 전하 검출 질량 분석계.
제12 항에 있어서, 상기 (a)는,
(ⅰ) 상기 이온 측정 파일의 시작 부분에 상기 이온 측정 신호의 시간 윈도우를 확립하는 단계;
(ⅱ) 신호 주파수, 전하량, 신호 위상 및 듀티 사이클의 추정치들을 포함하는 입력 파라미터들을 이용하여 상기 이온 측정 신호의 시간 윈도우에 대한 시뮬레이션된 이온 측정 신호를 생성하는 단계;
(ⅲ) 변화가 수렴에 도달할 때까지 상기 입력 파라미터들의 값들을 조정함으로써 상기 이온 측정 신호와 상기 시뮬레이션된 이온 측정 신호의 시간 윈도우 사이의 변화를 반복적으로 프로세싱하는 단계;
(ⅳ) 상기 (ⅲ)로부터 야기되는 전하량 값을 기록하는 단계;
(ⅴ) 증분 시간량 만큼 상기 이온 측정 신호의 시간 윈도우를 진행시키는 단계;
(ⅵ) 상기 시간 윈도우가 상기 이온 측정 파일의 끝 부분에 도달할 때까지 상기 (ⅱ) 내지 상기 (ⅳ)를 반복하는 단계; 및
(ⅶ) 상기 시간 윈도우들 각각의 전하량 값들에 기초하여 상기 이온의 전하를 결정하는 단계
를 포함하는 것인, 전하 검출 질량 분석계.
제13 항에 있어서,
상기 (ⅳ)는, 상기 (c)로부터 야기되는 주파수 값을 기록하는 단계를 더 포함하고,
상기 적어도 하나의 메모리에 저장되어 있는 명령들은, 상기 시간 윈도우들 각각의 주파수 값들에 기초하여 상기 이온 트래핑 이벤트 중의 상기 이온의 진동의 주파수를 결정하도록 상기 프로세서에 의해 실행 가능한 명령들을 더 포함하는 것인, 전하 검출 질량 분석계.
제12 항 또는 제13 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 메모리에 저장되어 있는 명령들은, 상기 이온 측정 파일의 고속 푸리에 변환(FFT)을 계산하고, 상기 FFT에 기초하여 상기 이온 트래핑 이벤트 중의 상기 이온의 진동의 주파수를 결정하도록, 상기 프로세서에 의해 실행 가능한 명령들을 더 포함하는 것인, 전하 검출 질량 분석계.
제14 항 또는 제15 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 메모리에 저장되어 있는 명령들은, 상기 이온 트래핑 이벤트 중의 상기 결정된 상기 이온의 진동의 주파수에 기초하여 상기 이온의 질량-대-전하 비를 결정하고, 상기 결정된 상기 이온의 질량-대-전하 비 및 상기 결정된 상기 이온의 전하에 기초하여 상기 이온의 질량을 결정하도록, 상기 프로세서에 의해 실행 가능한 명령들을 포함하는 것인, 전하 검출 질량 분석계.