KR20220133927A - Nrg1 융합체가 있는 암의 치료를 위한 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제의 용도 - Google Patents

Nrg1 융합체가 있는 암의 치료를 위한 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제의 용도 Download PDF

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KR20220133927A
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iacs
fusion
patient
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KR1020227029158A
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존 헤이맥
재클린 로비쇼
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더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
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Abstract

퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제 단독 또는 항-HER2/HER3 항체와의 조합에 의한 치료를 위해 암 환자를 선택하는 방법 및 이렇게 선택된 암 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 암에 NRG1 융합체가 있는 경우 암 환자가 치료를 위해 선택된다. 그 후 선택된 환자는 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제 단독 또는 항-HER2/HER3 항체와의 조합으로 치료된다.

Description

NRG1 융합체가 있는 암의 치료를 위한 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제의 용도
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2020년 1월 29일에 출원된 미국 가출원 제 62/967,282호의 우선권을 주장하며, 상기 문헌의 전문의 내용이 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 의학 및 종양학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제(quinazoline-based tyrosine kinase inhibitor)(TKI), 또는 퀴나졸린-기반 TKI와 항-HER2/HER3 항체의 조합으로 치료하기 위한 암 환자를 선택하는 방법 및 이렇게 선택된 암 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
NRG1 융합체(fusion)는 비소세포폐암(non-small cell lung cancer)(NSCLC)의 0.3%에서 발생하고 담낭(0.5%), 유방(0.2%), 난소(0.4%) 및 결장직장(0.1%) 암을 포함하는 여러 다른 암 유형에서 관찰되었다(문헌[Jonna et al., 2019]). 일반적인 NRG1 융합체 대상은 CD74(NRG1 융합체의 29%), ATP1B1(NRG1 융합체의 10%) 및 SDC4(NRG1 융합체의 7%)이다(문헌[Jonna et al., 2019). NRG1은 HER3 수용체에 결합하여 ERBB 패밀리 신호전달의 가장 강력한 형태 중 하나(문헌[Holbro et al., 2003])인 HER2 (문헌[Shin et al., 2018; Jung et al., 2015; Fernandez-Cuesta et al., 2014])와 가능한 이종-이량체화를 야기한다. 이전 보고서에 따르면 단일 제제로 HER2/HER3 신호전달 경로를 표적화하는 것이 NRG1 융합체 유도 ErbB 신호전달을 억제하는데 효과적일 수 있는 것으로 나타났다(문헌[Shin et al., 2018; Fernandez-Cuesta et al., 2014; Drilon et al., 2018]). 그러나 NRG1 융합체가 있는 환자에 대해 승인된 표적 치료제는 없다.
일 실시양태에서, 본 명세서에서는 암에 걸린 환자를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는지를 결정했거나 결정하는 단계; (b) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는 경우 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제(TKI)에 의한 치료를 위해 환자를 선택했거나 선택하는 단계; 및 (c) 선택된 환자에게 치료학적 유효량의 퀴나졸린-기반 TKI를 투여했거나 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 단계 (a)는 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 획득했거나 획득하는 단계; 및 (ii) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는지 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대한 분석을 수행했거나 수행하는 단계를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 명세서에서는 암에 걸린 환자를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 암에 NRG1 융합체가 있는 경우 치료학적 유효량의 퀴나졸린-기반 TKI를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 본 명세서에서는 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는 경우 환자의 암의 치료에 사용하기 위한 치료학적 유효량의 퀴나졸린-기반 TKI를 포함하는 조성물이 제공된다.
일 실시양태에서, 본 명세서에서는 퀴나졸린-기반 TKI에 의한 치료를 위해 암에 걸린 환자를 선택하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는지를 결정했거나 결정하는 단계; (b) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는 경우 퀴나졸린-기반 TKI에 의한 치료를 위해 환자를 선택했거나 선택하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 단계 (a)는 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 획득했거나 획득하는 단계; 및 (ii) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는지 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대한 분석을 수행했거나 수행하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 상기 방법은 (c) 선택된 환자에게 치료학적 유효량의 퀴나졸린-기반 TKI를 투여했거나 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 본 명세서에서는 암에 걸린 환자를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는지를 결정했거나 결정하는 단계; (b) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는 경우 퀴나졸린-기반 TKI 및 항-HER2/HER3 항체에 의한 치료를 위해 환자를 선택했거나 선택하는 단계; 및 (c) 선택된 환자에게 조합된 치료학적 유효량의 퀴나졸린-기반 TKI 및 항-HER2/HER3 항체를 투여했거나 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 단계 (a)는 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 획득했거나 획득하는 단계; 및 (ii) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는지 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대한 분석을 수행했거나 수행하는 단계를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 명세서에서는 암에 걸린 환자를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 암에 NRG1 융합체가 있는 경우 환자에게 조합된 치료학적 유효량의 퀴나졸린-기반 TKI 및 항-HER2/HER3 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 본 명세서에서는 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는 경우 환자의 암의 치료에 사용하기 위한 조합된 치료학적 유효량의 퀴나졸린-기반 TKI 및 항-HER2/HER3 항체를 포함하는 조성물이 제공된다.
일 실시양태에서, 본 명세서에서는 퀴나졸린-기반 TKI 및 항-HER2/HER3 항체에 의한 치료를 위해 암에 걸린 환자를 선택하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는지를 결정했거나 결정하는 단계; (b) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는 경우 퀴나졸린-기반 TKI 및 항-HER2/HER3 항체에 의한 치료를 위해 환자를 선택했거나 선택하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 단계 (a)는 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 획득했거나 획득하는 단계; 및 (ii) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는지 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대한 분석을 수행했거나 수행하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 상기 방법은 추가로 (c) 선택된 환자에게 조합된 치료학적 유효량의 퀴나졸린-기반 TKI 및 항-HER2/HER3 항체를 투여했거나 투여하는 단계를 포함한다.
실시양태의 일부 양상에서, NRG1 융합체는 NRG1-DOC4 융합체, NRG1-VAMP2 융합체, NRG1-CLU 융합체, NRG1-SLC3A2 융합체, NRG1-CD74 융합체, NRG1-ATP1B1 융합체, 또는 NRG1-SDC4 융합체이다.
실시양태의 일부 양상에서, 퀴나졸린-기반 TKI는 IACS-015285, IACS-015296, IACS-070979, IACS-015293, IACS-070982, IACS-070863, IACS-070864, IACS-070871, IACS-070980, IACS-070968, IACS-070709, IACS-070989, 또는 IACS-052336이다.
실시양태의 일부 양상에서, 상기 방법은 환자에게 항-HER2/HER3 항체를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양상에서, 항-HER2/HER3 항체는 트라스투주맙(Trastuzumab), 퍼투주맙(pertuzumab), 또는 T-DM1을 포함한다.
실시양태의 일부 양상에서, 상기 방법은 추가의 항암 요법을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양상에서, 추가의 항암 요법은 외과 요법(surgical therapy), 화학 요법, 방사선 요법, 냉동 요법, 호르몬 요법, 독소 요법, 면역 요법 또는 사이토카인 요법이다.
실시양태의 일부 양상에서, 암은 유방암(breast cancer), 폐암(lung cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 췌장암(pancreatic cancer), 뇌암(brain cancer), 위암(stomach cancer), 피부암(skin cancer), 고환암(testicular cancer), 전립선암(prostate cancer), 난소암(ovarian cancer), 간암(liver cancer), 식도암(esophageal cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 두경부암(head and neck cancer), 흑색종(melanoma) 또는 교모세포종(glioblastoma)이다. 일부 양상에서, 암은 유방암 또는 폐암이다.
실시양태의 일부 양상에서, 환자는 이전에 적어도 1회의 항암 요법을 받은 적이 있다. 실시양태의 일부 양상에서, 상기 방법은 환자의 암에서 NRG1 융합체의 존재를 보고하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양상에서, 보고하는 단계는 서면 또는 전자 보고서를 준비하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 상기 방법은 대상체(subject), 의사, 병원 또는 보험 회사에 보고서를 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 명시된 성분과 관련하여 "필수적으로 부재하는"은 명시된 성분 중 어느 것도 조성물로 의도적으로 제형화되지 않았고/거나, 오염물로서 또는 미량으로만 존재한다는 것을 의미하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 따라서 조성물의 의도하지 않은 오염으로 인한 특정 성분의 총량은 0.05% 미만, 바람직하게는 0.01% 미만이다. 가장 바람직한 것은 특정 성분의 양이 표준 분석 방법으로 검출될 수 없는 조성이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단수형("a" 또는 "an")은 하나 이상을 의미할 수 있다. 청구범위(들)에서 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "~를 포함하는"이라는 단어와 함께 사용될 때, 단수형 단어는 하나 이상을 의미할 수 있다.
청구범위에서 용어 "또는"의 사용은 본 개시내용이 대안만 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 지지하지만 대안만을 지칭하거나 대안이 상호 배타적임을 명시적으로 나타내지 않는 한 "및/또는"을 의미하는 것으로 사용된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "또 다른"은 적어도 두 번째 또는 그 이상을 의미할 수 있다.
본 출원 전체에서, 용어 "약"은 값이 장치에 대한 고유한 오차의 변동, 값을 결정하기 위해 사용되는 방법, 연구 대상체 사이에 존재하는 변동 또는 명시된 값의 10% 이내의 값을 포함하는 것을 나타내기 위해 사용된다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범위 내의 다양한 변화 및 변형이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이므로, 상세한 설명 및 특정 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내면서 단지 예시의 목적으로 제공되는 것으로 이해되어야 한다.
다음 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 발명의 특정 양상을 추가로 설명하기 위해 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 제시된 특정 실시양태의 상세한 설명과 함께 이들 도면 중 하나 이상을 참조함으로써 더 잘 이해될 수 있다.
도 1a. 72시간 동안 표시된 IACS 신규 퀴나졸린 기반 TKI로 처리된 MDA175-VII(NRG1-DOC4 융합cp)의 대표적인 투여량 반응 곡선. 세포 생존율을 Cell Titer Glo 분석에 의해 결정하였다.
도 1b. 72시간 동안 표시된 억제제로 처리된 MDA17-VII 세포주에 대한 평균 ± SEM IC50 값의 막대 그래프.
도 2. MDA175-VII 세포 및 WT EGFR을 발현하는 Ba/F3 세포의 돌연변이/WT EGFR 비율의 막대 그래프.
도 3a. 72시간 동안 IACS 억제제의 저 투여량 처리의 존재 또는 부재 하에 표시된 항-HER2 요법으로 처리된 MDA175-VII(NRG1-DOC4 융합체)의 대표적인 투여량 반응 곡선. 세포 생존율을 Cell Titer Glo 분석에 의해 결정하였다.
도 3b. 72시간 동안 표시된 억제제로 처리된 MDA17-VII 세포주에 대한 평균 ± SEM IC50 값의 막대 그래프. IC50 값을 계산할 수 없기 때문에 항-HER2 항체 트라스투주맙과의 조합은 막대 그래프에 포함되지 않았다.
NRG1 융합체가 있는 암 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 특히, 본 방법은 퀴나졸린-기반 TKI, 또는 퀴나졸린-기반 TKI 및 항-HER2/HER3 항체의 조합을 NRG1 융합체가 있는 것으로 확인된 암 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 방법은 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는지를 결정하여 퀴나졸린-기반 TKI, 또는 퀴나졸린-기반 TKI 및 항-HER2/HER3 항체의 조합의 투여로부터 이익을 얻을 가능성이 있는 암 환자의 확인 및 선택을 포함한다.
I. NRG1 융합체
NRG1 융합체 유전자는 상이한 염색체 위치로부터의 서열에 융합된 NRG1-유전자의 적어도 일부를 포함한다. "적어도 일부"는 전체 NRG1 유전자가 융합체 또는 이의 일부에 존재할 수 있음을 나타낸다. 융합체는 적어도 NRG1의 엑손 6, 7 및 8의 코딩 서열을 가질 수 있다. NRG1 융합체 유전자에서 NRG1 부분을 정의하는 또 다른 방법은 NRG1의 EGF 유사 도메인을 포함한다는 것이다. EGF-유사 도메인은 유전자의 3' 말단에 의해 인코딩되며 ErbB-3에 결합하는데 필요하다. NRG1 융합체는 EGF 유사 도메인에 대한 프레임 내 코딩 영역을 유지한다. NRG1 유전자의 부분은 상기 서열이 NRG1 유전자 부분의 5' 또는 3'에 위치하도록 상이한 염색체 위치로부터의 서열에 융합될 수 있다.
바람직하게는, NRG1-유전자의 3' 말단은 상이한 염색체 위치로부터의 서열에 융합될 수 있다. 특히 NRG1 융합체 유전자는 DOC4 (또한 Teneurin 막관통 단백질 4 (TENM4)로도 공지됨; 단백질 Odd Oz/Ten-M 상동체 4; Tenascin-M4; Ten-M4; Ten-4; ODZ4; TNM4; Odz, Odd Oz/Ten-M 상동체 4 (Drosophila); Odz, Odd Oz^en-M 상동체 4; Teneurin-4; KIAA1302; Doc4; ETM5; HGNC: 29945; Entrez 유전자: 26011; Ensembl: ENSG00000149256; OMIM: 610084; 및 UniProtKB: Q6N022); CD74 (또한 CD74 분자로도 공지됨; CD74 항원 (주요 조직적합성 복합체의 불변 폴리펩타이드, 클래스 II 항원-관련); CD74 분자, 주요 조직적합성 복합체, 클래스 II 불변 사슬; HLA-DR 항원-관련 불변 사슬; 클래스 II 항원의 감마 사슬; 1a-관련 불변 사슬; MHC HLA-DR 감마 사슬; HLA-DR-감마; DHLAG; P33; HLA 클래스 II 조직적합성 항원 감마 사슬; 1a 항원-관련 불변 사슬; 1a-감마; HLADG; HGNC: 1697; Entrez 유전자: 972; Ensembl: ENSG00000019582; OMIM: 142790, 및 UniProtKB: P04233); TNFRSF10B (또한 TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 10b로도 공지됨; 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리, 구성원 10b; TNF-관련 아폽토시스-유도 리간드 수용체 2; 사멸 수용체 5; TRAIL-R2; TRAILR2; KILLER; TRICK2; ZTNFR9; DR5; P53-조절된 DNA 손상 유도성 세포 사멸 수용체 (Killer); 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 10B; 종양 괴사 인자 수용체-유사 단백질 ZTNFR9; TRAIL/Apo-2L에 대한 수용체를 포함하는 사멸 도메인; 아폽토시스 유도 단백질 TRICK2A/2B; 아폽토시스 유도 수용체 TRAIL-R2; 세포독성 TRAIL 수용체-2; Fas-유사 단백질; TRAIL 수용체 2; CD262 항원; KILLER/DR5; TRICK2A; TRICK2B; TRICKB; CD262; HGNC: 11905; Entrez 유전자: 8795; Ensembl: ENSG00000120889; OMIM: 603612; 및 UniProtKB: 014763); CLU (또한 Clusterin으로도 공지됨; 테스토스테론-억제 전립선 메시지 2; 아포지질단백질 J; 보체-관련 단백질 SP-40,40; 보체 세포용해 억제제; 보체 용해 억제제; 황산염화된 당단백질 2; Ku70-결합 단백질 1; NA1/NA2; TRPM-2; APO-J; APOJ; KUB1; CLI; Clusterin (보체 용해 억제제, SP-40,40, 황산염화된 당단백질 2, 테스토스테론-억제 전립선 메시지 2, 아포지질단백질 J); 노화-관련 유전자 4 단백질; 노화-관련 단백질 4; SGP-2; SP-40; TRPM2; AAG4; CLU1; CLU2; SGP2; HGNC: 2095; Entrez 유전자: 1191; Ensembl: ENSG00000120885; OMIM: 185430; 및 UniProtKB: P10909); VAMP2 (또한 소포 관련 막 단백질 2로도 공지됨; 시냅토브레빈(synaptobrevin) 2; SYB2; 소포-관련 막 단백질 2; 시냅토브레빈-2; HGNC: 12643; Entrez 유전자: 6844; Ensembl: ENSG00000220205; OMIM: 185881; 및 UniProtKB: P63027); SLC3A2 (또한 용해성 담체 패밀리 3 구성원 2로도 공지됨; 림프구 활성화 항원 4F2 대형 하위단위; 용해성 담체 패밀리 3 (이염기성 및 중성 아미노산 수송의 활성인자), 구성원 2; 단일클론 항체 4F2, TRA1.10, TROP4, 및 T43에 의해 확인된 항원; 용해성 담체 패밀리 3 (아미노산 수송인자 중쇄), 구성원 2; 4F2 세포-표면 항원 중쇄; CD98 중쇄; 4F2HC; MDU1; 단일클론 항체 4F2에 의해 정의된 항원, 중쇄; 단일클론 항체 4F2에 의해 정의된 항원; 4F2 중쇄 Cham 항원; 4F2 중쇄; CD98 항원; CD98HC; 4T2HC; NACAE; CD98; 4F2; HGNC: 11026; Entrez 유전자: 6520; Ensembl: ENSG00000168003; OMIM: 158070; 및 UniProtKB: P08195); RBPMS (또한 다중 스플라이싱의 RNA 결합 단백질로도 공지됨; 심장 및 RRM 발현 서열; HERMES; 다중 스플라이싱의 RNA-결합 단백질; RBP-MS; HGNC: 19097; Entrez 유전자: 11030; Ensembl: ENSG00000157110; OMIM: 601558; 및 UniProtKB: Q93062); WRN (또한 Werner 증후군 RecQ 유사 헬리카제로도 공지됨; DNA 헬리카제, RecQ-유사 Type 3; RecQ 단백질-유사 2; 엑소뉴클레아제 WRN; RECQL2; RECQ3; Werner 증후군 ATP-의존성 헬리카제; Werner 증후군, RecQ 헬리카제-유사; Werner 증후군; EC 3.6.4.12; EC 3.1.-.-; EC 3.6.1; RECQL3; HGNC: 12791; Entrez 유전자: 7486; Ensembl: ENSG00000165392; OMIM: 604611 및 UniProtKB: Q14191); SDC4 (또한 Syndecan 4로도 공지됨 (Amphiglycan, Ryudocan); 신데칸 프로테오글리칸 4(Syndecan Proteoglycan 4); Ryudocan 핵 단백질; Amphiglycan; SYND4; Ryudocan Amphiglycan; Syndecan-4; HGNC: 10661; Entrez 유전자: 6385; Ensembl: ENSG00000124145; OMIM: 600017; 및 UniProtKB: P31431); KIF13B; SLECA2; PDE7A; ATP1B1; CDK1; BMPRIB; MCPH1; 및 RAB2IL1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자 중 하나의 5' 서열과 NRG1-유전자의 3' 말단의 융합체일 수 있다.
본 개시내용의 특정 실시양태는 대상체가 NRG1 융합체가 있는지를 결정하는 것에 관한 것이다. 검출 방법은 PCR 분석, 핵산 시퀀싱, 형광 계내 혼성화(FISH), 발색계 계내 혼성화(CISH), 및 비교 게놈 혼성화(CGH)를 포함하여 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 샘플은 유전 물질, 예를 들어, 게놈 DNA(gDNA)를 포함한다. 게놈 DNA는 일반적으로 혈액 또는 입 안의 점막을 긁어낸 것과 같은 생물학적 샘플에서 추출되지만 소변, 종양 또는 가래를 포함한 다른 생물학적 샘플에서 추출할 수 있다. 샘플 자체는 일반적으로 종양 조직을 포함하여 대상체로부터 제거된 유핵 세포(예를 들어, 혈액 또는 구강 세포) 또는 조직을 포함한다. 샘플을 얻고, 처리하고, 분석하기 위한 방법 및 시약은 당업계에 알려져 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 예를 들어 혈액을 채취하거나 종양 생검을 수행하기 위해 의료 제공자의 도움으로 획득된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 예를 들어 협측 도말물 또는 브러시를 사용하여 얻은 협측 세포를 포함하는 샘플, 또는 구강 세척 샘플과 같이 샘플이 비-침습적으로 획득되는 경우 의료 제공자의 도움 없이 획득된다.
특히, 환자 샘플은 대상체의 암으로부터의 핵산을 포함하는 임의의 신체 조직 또는 체액일 수 있다. 특정 실시양태에서, 샘플은 순환하는 종양 세포 또는 무세포 DNA를 포함하는 혈액 샘플일 것이다. 다른 실시양태에서, 샘플은 종양 조직과 같은 조직일 수 있다. 종양 조직은 신선 동결 또는 포르말린 고정, 파라핀 포매(FFPE)일 수 있다.
일부 경우에, 생물학적 샘플은 DNA 단리를 위해 처리될 수 있다. 예를 들어, 세포 또는 조직 샘플의 DNA는 샘플의 다른 성분으로부터 분리될 수 있다. 세포는 당업계에 공지된 표준 기술을 사용하여 생물학적 샘플로부터 수확될 수 있다. 예를 들어, 세포 샘플을 원심분리하여 수확하고, 펠렛화된 세포를 재현탁할 수 있다. 세포는 인산염 완충 식염수(PBS)와 같은 완충 용액에 재현탁될 수 있다. 세포 현탁액을 원심분리하여 세포 펠렛을 얻은 후, 세포를 용해하여 DNA, 예를 들어 gDNA를 추출할 수 있다. 샘플을 농축 및/또는 정제하여 DNA를 단리할 수 있다. 임의의 종류의 추가 처리를 거친 샘플을 포함하여 대상체로부터 얻은 모든 샘플은 대상체로부터 얻은 것으로 고려된다. 통상적인 방법은 예를 들어 페놀 추출을 포함하여 생물학적 샘플에서 게놈 DNA를 추출하는데 사용될 수 있다. 또는 QIAamp® Tissue 키트 (Qiagen, Chatsworth, Calif.) 또는 Wizard® Genomic DNA 정제 키트 (Promega)와 같은 키트를 사용하여 게놈 DNA를 추출할 수 있다.
적절한 경우 핵산 증폭은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 PCR을 사용하여 달성될 수 있다. 일 예에서, 샘플(예를 들어, 게놈 DNA를 포함하는 샘플)은 대상체로부터 얻어진다. 그런 다음 샘플의 DNA를 검사하여 본 명세서에 기재된 NRG1 융합체의 정체를 결정한다. NRG1 융합체는 예를 들어 게놈 DNA, RNA 또는 cDNA의 유전자의 핵산 프로브, 예를 들어 DNA 프로브(cDNA 및 올리고뉴클레오타이드 프로브 포함) 또는 RNA 프로브에 대한 시퀀싱 또는 혼성화에 의해 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 의해 검출될 수 있다. 핵산 프로브는 특정 NRG1 융합체와 특이적으로 또는 우선적으로 혼성화하도록 설계될 수 있다.
프로브 세트는 일반적으로 본 개시내용의 실행 가능한 치료 권장 사항에 사용되는 표적 유전자 변이(예를 들어, NRG1 융합체)를 검출하는데 사용되는 프라이머 세트, 일반적으로 프라이머 쌍 및/또는 검출 가능하게 표지된 프로브를 지칭한다. 프라이머 쌍은 NRG1 융합체에 해당하는 앰플리콘을 정의하기 위해 증폭 반응에 사용된다. 앰플리콘 세트는 매칭되는 프로브 세트에 의해 검출된다. 예시적인 실시양태에서, 본 방법은 NRG1 융합체과 같은 표적 유전적 변이의 세트를 검출하는데 사용되는 TaqMan™(Roche Molecular Systems, Pleasanton, CA) 분석을 사용할 수 있다. 일 실시양태에서, 프로브 세트는 차세대 시퀀싱 반응과 같은 핵산 시퀀싱 반응에 의해 검출되는 앰플리콘을 생성하는데 사용되는 프라이머 세트이다. 이러한 실시양태에서, 예를 들어 AmpliSEQ™(Life Technologies/Ion Torrent, Carlsbad, CA) 또는 TruSEQ™(Illumina, San Diego, Calif.) 기술이 사용될 수 있다.
핵산 마커의 분석은 제한 없이 서열 분석 및 전기영동 분석을 포함하는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 서열 분석의 비제한적 예에는 Maxam-Gilbert 시퀀싱, Sanger 시퀀싱, 모세관 어레이 DNA 시퀀싱, 열 주기 시퀀싱, 고체상 시퀀싱, 매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화 비행 시간 질량 분석(MALDI-TOF/MS)과 같은 질량 분석을 사용한 시퀀싱 및 혼성화에 의한 시퀀싱이 포함된다. 전기영동 분석의 비제한적인 예에는 아가로스 또는 폴리아크릴아미드 겔 전기영동과 같은 평판겔 전기영동, 모세관 전기영동 및 변성 구배 겔 전기영동이 포함된다. 또한, 차세대 시퀀싱 방법은 Life Technologies/Ion Torrent PGM 또는 Proton, Illumina HiSEQ 또는 MiSEQ, Roche/454 차세대 시퀀싱 시스템과 같은 회사의 상용 키트 및 기기를 사용하여 수행할 수 있다.
핵산 분석의 다른 방법은 직접 수동 시퀀싱(미국 특허 제 5,288,644호); 자동화된 형광 시퀀싱; 단일 가닥 형태 다형성 분석(SSCP); 고정 변성 겔 전기영동(CDGE); 2차원 겔 전기영동(2DGE 또는 TDGE); 구조적 감응성 겔 전기영동(CSGE); 변성 구배 겔 전기영동(DGGE); 고성능 액체 크로마토그래피(DHPLC) 변성; 적외선 매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화(IR-MALDI) 질량 분석; 이동성 변화 분석; 제한 효소 분석; 정량적 실시간 PCR; 이종이량체 분석; 화학적 미스매칭 절단(CMC); RNase 보호 분석; 뉴클레오타이드 미스매칭을 인식하는 폴리펩타이드, 예를 들어 E. 콜라이(E. coli) mutS 단백질의 사용; 대립유전자 특이적 PCR 및 이러한 방법의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 공개 제 2004/0014095호를 참조한다.
일 예에서, 샘플에서 NRG1 융합체를 확인하는 방법은 NRG1 융합체를 인코딩하는 핵산에 특이적으로 혼성화할 수 있는 핵산 프로브와 상기 샘플로부터의 핵산을 접촉시키고 상기 혼성화를 검출하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 프로브는 방사성 동위원소(3H, 32P, 또는 33P), 형광제(로다민(rhodamine) 또는 플루오레세인(fluorescein)) 또는 발색제로 검출가능하게 표지된다. 특정 실시양태에서, 프로브는 안티센스 올리고머, 예를 들어 PNA, 모르폴리노-포스포르아미데이트, LNA 또는 2'-알콕시알콕시이다. 프로브는 약 8개 뉴클레오타이드 내지 약 100개 뉴클레오타이드, 또는 약 10 내지 약 75, 또는 약 15 내지 약 50, 또는 약 20 내지 약 30개일 수 있다. 또 다른 양상에서, 본 개시내용의 상기 프로브는 샘플에서 NRG1 융합체를 확인하기 위한 키트 내에 제공되고, 상기 키트는 특정 NRG1 융합체에 특이적으로 혼성화하는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 본 키트는 본 키트를 사용한 혼성화 시험 결과를 기반으로 퀴나졸린-기반 TKI, 또는 퀴나졸린-기반 TKI 및 항-HER2/HER3 항체의 조합과 NRG1 융합체를 포함하는 종양이 있는 환자를 치료하기 위한 지침을 추가로 포함할 수 있다.
I. 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제
이전 보고서는 또한 ErbB 패밀리 구성원의 억제를 위한 신규한 퀴나졸린-기반 TKI의 설계를 개시했으며; 그러나 이러한 억제제는 NRG-융합체 세포주를 억제하는데 사용하기 위해 조사되지 않았다. 예시적인 퀴나졸린-기반 TKI는 예를 들어 USSN 62/838,702 및 USSN 62/838,696에서 찾을 수 있으며, 상기 문헌 각각은 그 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.
퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제는 구조식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00001
(I)
또는 이의 염일 수 있고, 상기 식에서,
A1은 C(R1) 및 N으로부터 선택되고;
A2는 C(R2) 및 N으로부터 선택되고;
A3은 C(R3) 및 N으로부터 선택되고;
Ar1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환되고;
R1은 할로, -CN, -OR6, -NR7aR7b, -COOR8, 및 -CONR9aR9b로부터 선택되고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, -OR11, -NR12aR12b, -COOR13, 및 -CONR14aR14b로부터 선택되고;
각각의 R6, R7a, 및 R7b은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 및 C(=O)알킬로부터 선택되고;
각각의 R8, R9a, 및 R9b는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, 하이드록시, 및 알콕시로부터 선택되고;
각각의 R11, R12a, 및 R12b는 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C(=O)C1-6알킬로부터 선택되고;
각각의 R13, R14a, 및 R14b는 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
일부 경우, 본 화합물은 구조식 (II):
Figure pct00002
(II)
또는 이의 염이고, 상기 식에서,
Ar1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, -OR11, -NR12aR12b, -COOR13, 및 -CONR14aR14b로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, 하이드록시, 및 알콕시로부터 선택되고;
각각의 R11, R12a, 및 R12b는 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C(=O)C1-6알킬로부터 선택되고;
각각의 R13, R14a, 및 R14b는 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
m 및 n은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
Y1은 -NH- 및 -O-로부터 선택된다.
일부 경우, Ar1은 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 페닐 및 모노사이클릭 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다질 및 피라질로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 페닐이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 및 피라질로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 피리딜이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 피리미딜, 피리다질, 및 피라질로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 나프틸 및 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 바이사이클릭 10-원 헤테로아릴이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 바이사이클릭 9-원 헤테로아릴이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피롤릴, 벤족사졸릴 및 벤즈이속사졸릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 및 벤조피롤릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다.
일부 경우, Ar1은 선택적으로 1개의 R4 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 1 또는 2개의 R4 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 1개의 R4 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 2개의 R4 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 독립적으로 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 6- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 C3-7사이클로알킬이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 C1-6알킬이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 C1-6알킬이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 독립적으로 C3-7사이클로알킬 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 독립적으로 C6-10아릴 및 6- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 6- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 모노사이클릭 5- 내지 7-원 헤테로아릴이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 옥사졸릴이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 선택적으로 1개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 1개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, R10은 할로이다. 일부 경우, R10은 하이드록시이다. 일부 경우, R10은 알콕시이다. 일부 경우, R10은 C1-6알콕시이다. 일부 경우, 각각의 R4는 R10 기로 치환되지 않는다. 일부 경우, 각각의 R4는 사이클로프로필이다. 일부 경우, 각각의 R4는 사이클로부틸이다. 일부 경우, 각각의 R4는 C1-6알킬이다. 일부 경우, 각각의 R4는 메틸이다. 일부 경우, 각각의 R4는 하이드록시알킬이다. 일부 경우, 각각의 R4는 하이드록시메틸이다. 일부 경우, Ar1은 R4 기로 치환되지 않는다.
일부 경우, Ar1은 선택적으로 1 또는 2개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 선택적으로 1개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 1 또는 2개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 1개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R5는 독립적으로 할로 및 시아노로부터 선택된다. 일부 경우, 각각의 R5는 독립적으로 -OR11 및 -NR12aR12b로부터 선택된다. 일부 경우, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 H이다. 일부 경우, 각각의 R5는 -OR11이다. 일부 경우, 각각의 R11은 알킬이다. 일부 경우, 각각의 R11은 C1-6알킬이다. 일부 경우, 각각의 R11은 C1-6할로알킬이다. 일부 경우, 각각의 R11은 할로메틸이다. 일부 경우, 각각의 R11은 디플루오로메틸이다. 일부 경우, 각각의 R11은 트리플루오로메틸이다. 일부 경우, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 C(=O)알킬이다. 일부 경우, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 C(=O)C1-6알킬이다. 일부 경우, 각각의 R5는 독립적으로 -COOR13, 및 -CONR14aR14b로부터 선택된다. 일부 경우, 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 H이다. 일부 경우, 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 알킬이다. 일부 경우, 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 C1-6알킬이다. 일부 경우, R5는 -COOR13이다. 일부 경우, R5는 -CONR14aR14b이다. 일부 경우, Ar1은 R5 기로 치환되지 않는다. 일부 경우, Ar1은
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
, 및
Figure pct00009
로부터 선택된다. 일부 경우, Ar1은
Figure pct00010
및
Figure pct00011
로부터 선택된다.
또한, 조합이 상호 배타적이지 않다면, 상기 임의의 실시양태가 이들 실시양태 중 임의의 하나 이상과 조합될 수 있는 실시양태가 제공된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 2개의 실시양태는 하나가 다른 것과 상이한 것으로 정의될 때 "상호 배타적"이다. 예를 들어, 2개의 기가 조합하여 사이클로알킬을 형성하는 실시양태는 하나의 기가 에틸이고 다른 기가 수소인 실시양태와 상호 배타적이다. 유사하게, 하나의 기가 CH2인 실시양태는 동일한 기가 NH인 실시양태와 상호 배타적이다.
또한
Figure pct00012
(IACS-015296) 및
Figure pct00013
또는 이의 염으로부터 선택되는 화합물이 제공된다.
하기 도식을 사용하여 이들 화합물을 제조할 수 있다.
도식 I
Figure pct00014
피리딘 유도체(101)는 3단계 보호/카복실화/탈보호 서열을 통해 이소니코틴산 유도체(102)로 전환된다. 그런 다음 (103)의 바이사이클릭 피리도[3,4-d]-피리미딘 구조가 포름아미드와의 축합에 의해 형성되고, 그 다음 염소화되어 디할로 화합물 (104)가 생성된다. 이 중간체와 첫 번째 ArNH2, 그 다음 PMB-NH2(PMB = p-메톡시벤질)의 후속 반응은 이치환된 피리도[3,4-d]-피리미딘 (106)을 제공한다. PMB 기는 산성 조건 하에서 제거되고, 이어서 유리 1차 아민은 2-(디에톡시포스포릴)아세트산과 연결되어 아미드 (108)을 제공한다. 2-(디메틸아미노)아세트알데하이드(아세탈 전구체 (109)로부터 원 위치에서 생성됨)와 반응하여 부텐아미드 산물 (110)을 제공한다.
예를 들어, (E)-N-(4-((3-브로모-4-클로로페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드는 다음과 같이 제조될 수 있다.
단계 1
Figure pct00015
tert -부틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카바메이트
6 mL의 MTBE 중 6-플루오로피리딘-3-아민(2.8g, 25 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(21.8g, 100 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 활성탄 1g을 첨가하고 혼합물을 잠시 교반한 다음 여과하였다. 여액을 PE/EA(2/1)로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 획득하였다(4.8g, 90.6%). MS (ES+) C10H13FN2O2 예상치: 212, 실측치: 213 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00016
5-(( tert -부톡시카보닐)아미노)-2-플루오로이소니코틴산
이전 단계의 산물(500 mg, 2.36 mmol), TMEDA(0.88 mL) 및 MTBE(7 mL)의 혼합물에 -70℃에서 n-BuLi 용액(헥산 중 2.5M, 2.36 mL)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 -10℃ 내지 -15℃로 가온하고 이 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 건조 CO2 기체를 -70℃에서 2시간 동안 살포했다. 혼합물을 5℃로 가열한 다음, 물(6 mL)을 첨가하였다. 수성상을 수집하고 유기상을 1M NaOH로 추출하였다. 조합한 수성 층에 6M HCl을 천천히 첨가하여 pH를 2.5 내지 3.0으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 미정제 산물을 소량의 EtOAc로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 획득하였다(340 mg, 56.2%). MS (ES+) C11H13FN2O4 예상치: 256, 실측치: 257 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00017
5-아미노-2-플루오로이소니코틴산
DCM(8 mL) 중 이전 단계의 산물(1.9g, 7.4 mmol)의 용액에 CF3COOH(3.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 획득하였다 (900 mg, 77.8%). MS (ES+) C6H5FN2O2 예상치: 156, 실측치: 157 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00018
6-플루오로피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
포름아미드(5 mL) 중 이전 단계의 산물(450 mg, 2.88 mmol)의 현탁액을 밤새 교반하면서 140℃의 내부 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 물(5 mL)을 첨가하고 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 황색 고체로서 획득하였다(250 mg, 50.3%). MS (ES+) C7H4FN3O, 예상치: 165, 실측치: 166 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00019
4-클로로-6-플루오로피리도[3,4-d]피리미딘
SOCl2(5 mL) 및 DMF(1 방울) 중 이전 단계의 산물(250 mg, 1.52 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ES+) C7H3ClFN3 예상치: 183, 실측치: 184 [M+H]+.
단계 6
Figure pct00020
N-(3-브로모-4-클로로페닐)-6-플루오로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
DMA(3 mL) 중 이전 단계의 산물(244 mg, 1.33 mmol) 및 3-브로모-4-클로로아닐린(301 mg, 1.46 mmol)의 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 포화 Na2CO3으로 pH를 약 8로 조정하였다. PE를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 획득하였다 (400 mg, 85.5%). MS (ES+) C13H7BrClFN4 예상치: 352, 실측치: 353 [M+H]+.
단계 7
Figure pct00021
N 4 -(3-브로모-4-클로로페닐)-N 6 -(4-메톡시벤질)피리도[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
DMSO(5 mL) 중 이전 단계의 산물(365 mg, 1 mmol) 및 p-메톡시벤질아민(1.37 g, 10 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 H2O로 희석하고 EtOAc(20 mL X 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 0% 내지 100%로 PE/EtOAc로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 획득하였다(280 mg, 52.5%). MS (ES+) C21H17BrClN5O 예상치: 469, 실측치: 470 [M+H]+.
단계 8
Figure pct00022
N 4 -(3-브로모-4-클로로페닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민
DCM(3 mL) 중 이전 단계의 산물(280 mg, 0.6 mmol)의 ㅍ에 CF3COOH(1 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 NH4OH(2 mL)에 넣고 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 황색 고체로서 획득하였다(160 mg, 76.9%). MS (ES+) C13H9BrClN5 예상치: 349, 실측치: 350 [M+H]+.
단계 9
Figure pct00023
디에틸 (2-((4-((3-브로모-4-클로로페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-2-옥소에틸)포스포네이트
EtOAc(3 mL) 중 이전 단계의 산물(150mg, 0.43 mmol), 2-(디에톡시포스포릴)아세트산(126mg, 0.64 mmol), T3P(409mg, 0.64 mmol) 및 Et3N(132mg, 1.31 mmol)의 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 제거하고 EtOAc로 세척하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 획득하였다(200 mg, 88.5%). MS (ES+) C19H20BrClN5O4P 예상치: 527, 실측치: 528 [M+H]+.
단계 10
Figure pct00024
(E)-N-(4-((3-브로모-4-클로로페닐)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드
0.08 mL의 H2O 중 2,2-디메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민(80mg, 0.6 mmol)의 용액에 0.08 mL의 37% HCl을 첨가하였다. 용액을 40℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이를 용액 A라고 한다. KOH(90mg, 1.6 mmol)를 0.4 mL의 H2O에 용해하고 0℃로 냉각했다. 이를 용액 B라고 한다. 0.8 mL의 THF 및 0.4 mL의 DMA 중 이전 단계의 산물(106 mg, 0.2 mmol)의 용액에 Ar 하에 0℃에서 LiCl(8 mg, 0.2 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 용액 B를 첨가하고 0℃에서 2분 동안 교반하였다. 용액 A를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. H2O(5 mL) 및 PE(5 mL)를 첨가하고 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 획득하였다(70 mg, 60.9%).
MS (ES+) C19H18BrClN6O 예상치: 460, 실측치: 461 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.03 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H).
일부 실시양태에서, 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제는 구조식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pct00025
또는 이의 염일 수 있고, 상기 식에서,
A1은 C(R1) 및 N으로부터 선택되고;
A2는 C(R2) 및 N으로부터 선택되고;
A3은 C(R3) 및 N으로부터 선택되고;
Ar1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환되고;
RA 및 RB는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
RC는 H, CH3, 및 CH2NR15R16으로부터 선택되고;
R1은 할로, -CN, -OR6, -NR7aR7b, -COOR8, 및 -CONR9aR9b로부터 선택되고;
R2 및 R3는 독립적으로 H, 알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, -OR11, -NR12aR12b, -COOR13, 및 -CONR14aR14b로부터 선택되고;
각각의 R6, R7a, 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 및 C(=O)알킬로부터 선택되고;
각각의 R8, R9a, 및 R9b는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, 하이드록시, 및 알콕시로부터 선택되고;
각각의 R11, R12a, 및 R12b는 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C(=O)C1-6알킬로부터 선택되고;
각각의 R13, R14a, 및 R14b는 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R15 및 R16은 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되거나,
R15 및 R16은 이들이 둘 모두 부착된 질소와 함께 조합하여 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
m 및 n은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
Y1은 -NH- 및 -O-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제는 구조식 (II)을 갖는 화합물:
Figure pct00026
또는 이의 염일 수 있고, 상기 식에서,
Ar1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환되고;
RA 및 RB는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
RC는 H, CH3, 및 CH2NR15R16으로부터 선택되고;
R2는 H, 알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, -OR11, -NR12aR12b, -COOR13, 및 -CONR14aR14b로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, 하이드록시, 및 알콕시로부터 선택되고;
각각의 R11, R12a, 및 R12b는 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C(=O)C1-6알킬로부터 선택되고;
각각의 R13, R14a, 및 R14b는 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R15 및 R16은 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되거나,
R15 및 R16은 이들이 둘 모두 부착된 질소와 함께 조합하여 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
m 및 n은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
Y1은 -NH- 및 -O-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제는 구조식 (III)을 갖는 화합물:
Figure pct00027
또는 이의 염일 수 있고, 상기 식에서,
Ar1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환되고;
RA 및 RB는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
RC는 H, CH3, 및 CH2NR15R16으로부터 선택되고;
R1은 할로, -CN, -OR6, -NR7aR7b, -COOR8, 및 -CONR9aR9b로부터 선택되고;
R2는 H, 알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, -OR11, -NR12aR12b, -COOR13, 및 -CONR14aR14b로부터 선택되고;
각각의 R6, R7a, 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 및 C(=O)알킬로부터 선택되고;
각각의 R8, R9a, 및 R9b는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, 하이드록시, 및 알콕시로부터 선택되고;
각각의 R11, R12a, 및 R12b는 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C(=O)C1-6알킬로부터 선택되고;
각각의 R13, R14a, 및 R14b는 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R15 및 R16은 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되거나,
R15 및 R16은 이들이 둘 모두 부착된 질소와 함께 조합하여 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
m 및 n은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
Y1은 -NH- 및 -O-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제는 구조식 (IV)을 갖는 화합물:
Figure pct00028
또는 이의 염일 수 있고, 상기 식에서,
Ar1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환되고;
RA 및 RB는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
RC는 H, CH3, 및 CH2NR15R16으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, -OR11, -NR12aR12b, -COOR13, 및 -CONR14aR14b로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, 하이드록시, 및 알콕시로부터 선택되고;
각각의 R11, R12a, 및 R12b는 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C(=O)C1-6알킬로부터 선택되고;
각각의 R13, R14a, 및 R14b는 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R15 및 R16은 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되거나,
R15 및 R16은 이들이 둘 모두 부착된 질소와 함께 조합하여 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
m 및 n은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
Y1은 -NH- 및 -O-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제는 구조식 (V)을 갖는 화합물:
Figure pct00029
또는 이의 염일 수 있고, 상기 식에서,
Ar1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환되고;
RA 및 RB는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
RC는 H, CH3, 및 CH2NR15R16으로부터 선택되고;
R1은 할로, -CN, -OR6, -NR7aR7b, -COOR8, 및 -CONR9aR9b로부터 선택되고;
R2는 H, 알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, -OR11, -NR12aR12b, -COOR13, 및 -CONR14aR14b로부터 선택되고;
각각의 R6, R7a, 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 및 C(=O)알킬로부터 선택되고;
각각의 R8, R9a, 및 R9b는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, 하이드록시, 및 알콕시로부터 선택되고;
각각의 R11, R12a, 및 R12b는 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C(=O)C1-6알킬로부터 선택되고;
각각의 R13, R14a, 및 R14b는 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되거나;
R15 및 R16은 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택되거나,
R15 및 R16은 이들이 둘 모두 부착된 질소와 함께 조합하여 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
m 및 n은 독립적으로 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
Y1은 -NH- 및 -O-로부터 선택된다.
일부 경우, Ar1은 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 페닐 및 모노사이클릭 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다질 및 피라질로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 페닐이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 및 피라질로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 피리딜이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 피리미딜, 피리다질, 및 피라질로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 나프틸 및 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 바이사이클릭 10-원 헤테로아릴이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 바이사이클릭 9-원 헤테로아릴이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피롤릴, 벤족사졸릴 및 벤즈이속사졸릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 및 벤조피롤릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R4 기로 치환되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 선택적으로 1개의 R4 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 1 또는 2개의 R4 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 1개의 R4 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 2개의 R4 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 독립적으로 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 6- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 C3-7사이클로알킬이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 C1-6알킬이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 C1-6알킬이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 독립적으로 C3-7사이클로알킬 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 독립적으로 C6-10아릴 및 6- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 6- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 모노사이클릭 5- 내지 7-원 헤테로아릴이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되고, 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 옥사졸릴이고, 선택적으로 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 선택적으로 1개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 1 또는 2개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R4는 1개의 R10 기로 치환된다. 일부 경우, R10은 할로이다. 일부 경우, R10은 하이드록시이다. 일부 경우, R10은 알콕시이다. 일부 경우, R10은 C1-6알콕시이다. 일부 경우, 각각의 R4는 R10 기로 치환되지 않는다. 일부 경우, 각각의 R4는 사이클로프로필이다. 일부 경우, 각각의 R4는 사이클로부틸이다. 일부 경우, 각각의 R4는 C1-6알킬이다. 일부 경우, 각각의 R4는 메틸이다. 일부 경우, 각각의 R4는 하이드록시알킬이다. 일부 경우, 각각의 R4는 하이드록시메틸이다. 일부 경우, Ar1은 R4 기로 치환되지 않는다. 일부 경우, Ar1은 선택적으로 1 또는 2개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 선택적으로 1개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 1 또는 2개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 1개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, 각각의 R5는 독립적으로 할로 및 시아노로부터 선택된다. 일부 경우, 각각의 R5는 독립적으로 -OR11 및 -NR12aR12b로부터 선택된다. 일부 경우, 각각의 R11, R12a, 및 R12b은 H이다. 일부 경우, 각각의 R5는 -OR11이다. 일부 경우, 각각의 R11은 알킬이다. 일부 경우, 각각의 R11은 C1-6알킬이다. 일부 경우, 각각의 R11은 C1-6할로알킬이다. 일부 경우, 각각의 R11은 할로메틸이다. 일부 경우, 각각의 R11은 디플루오로메틸이다. 일부 경우, 각각의 R11은 트리플루오로메틸이다. 일부 경우, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 C(=O)알킬이다. 일부 경우, 각각의 R11, R12a, 및 R12b는 C(=O)C1-6알킬이다. 일부 경우, 각각의 R5는 독립적으로 -COOR13, 및 -CONR14aR14b로부터 선택된다. 일부 경우, 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 H이다. 일부 경우, 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 알킬이다. 일부 경우, 각각의 R13, R14a, 및 R14b는 C1-6알킬이다. 일부 경우, R5는 -COOR13이다. 일부 경우, R5는 -CONR14aR14b이다. 일부 경우, Ar1은 R5 기로 치환되지 않는다. 일부 경우, Ar1은
Figure pct00030
로부터 선택된다.
일부 경우, Ar1은
Figure pct00031
로부터 선택된다.
일부 경우, Ar1은
Figure pct00032
이다.
일부 경우, m은 1이고, n은 1, m은 2이고, n은 2, 또는 m은 1이고, n은 3이다. 일부 경우, m은 1이고, n은 1, 또는 m은 2이고, n은 2이다. 일부 경우, m은 1이다. 일부 경우, m은 2이다. 일부 경우, m은 3이다. 일부 경우, n은 1이다. 일부 경우, n은 2이다. 일부 경우, n은 3이다.
일부 경우, Y1은 -NH-이다. 일부 경우, Y1은 -O-이다. 일부 경우, RA 및 RB는 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 경우, RA는 H이다. 일부 경우, RA는 C1-6알킬이다. 일부 경우, RB는 H이다. 일부 경우, RB는 C1-6알킬이다. 일부 경우, RC는 H이다. 일부 경우, RC는 CH3이다. 일부 경우, RC는 CH2NR15R16이다. 일부 경우, R15 및 R16은 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 경우, R15 및 R16은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다. 일부 경우, R15 및 R16은 C1-6알킬이다. 일부 경우, R15 및 R16은 메틸이다. 일부 경우, 적어도 하나의 R15 및 R16은 H이다. 일부 경우, R15 및 R16은 H이다. 일부 경우, R15 및 R16은 이들이 둘 모두 부착된 질소와 함께 조합하여 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 경우, R15 및 R16은 이들이 둘 모두 부착된 질소와 함께 조합하여 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택되는 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제는 구조식 (VI)을 갖는 화합물:
Figure pct00033
또는 이의 염일 수 있고, 상기 식에서,
Ar1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, -OR11, -NR12aR12b, -COOR13, 및 -CONR14aR14b로부터 선택되고;
각각의 R11, R12a, 및 R12b는 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C(=O)C1-6알킬로부터 선택되고;
각각의 R13, R14a, 및 R14b는 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
일부 경우, Ar1은 페닐이고, 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, R5는 할로이다. 일부 경우, Ar1은
Figure pct00034
및
Figure pct00035
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제는 구조식 (VII)을 갖는 화합물:
Figure pct00036
또는 이의 염일 수 있고, 상기 식에서,
Ar1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, -OR11, -NR12aR12b, -COOR13, 및 -CONR14aR14b로부터 선택되고;
각각의 R11, R12a, 및 R12b는 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C(=O)C1-6알킬로부터 선택되고;
각각의 R13, R14a, 및 R14b는 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
일부 경우, Ar1은 페닐이고, 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, R5는 할로이다. 일부 경우, Ar1은
Figure pct00037
,
Figure pct00038
및
Figure pct00039
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제는 구조식 (VIII)을 갖는 화합물:
Figure pct00040
또는 이의 염일 수 있고, 상기 식에서,
Ar1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, -OR11, -NR12aR12b, -COOR13, 및 -CONR14aR14b로부터 선택되고;
각각의 R11, R12a, 및 R12b는 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C(=O)C1-6알킬로부터 선택되고;
각각의 R13, R14a, 및 R14b는 독립적으로 H 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
일부 경우, Ar1은 페닐이고, 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, R5는 할로이다. 일부 경우, Ar1
Figure pct00041
이다.
일부 경우, 각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, 및 -OR11로부터 선택된다. 일부 경우, 각각의 R5는 독립적으로 할로 및 -CN으로부터 선택된다. 일부 경우, 각각의 R5는 할로이다. 일부 경우, Ar1은 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다질 및 피라질로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 페닐이고, 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 1 또는 2개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은 1개의 R5 기로 치환된다. 일부 경우, Ar1은
Figure pct00042
,
Figure pct00043
및
Figure pct00044
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제는
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
또는 이의 염으로부터 선택되는 화합물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제는
Figure pct00053
또는 이의 염으로부터 선택되는 화합물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제는
Figure pct00054
또는 이의 염으로부터 선택되는 화합물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제는
Figure pct00055
또는 이의 염으로부터 선택되는 화합물일 수 있다.
본 개시내용을 실시하기 위해 하기 도식이 사용될 수 있다.
도식 I
Figure pct00056
출발 물질(101)의 작용기를 순차적인 피셔 에스테르화(Fisher esterification), 윌리엄슨 에테르 형성(Williamson ether formation) 및 니트로기 환원을 통해 조작하여 작용화된 벤젠(102)을 제공한다. DMF 디메틸 아세탈과의 축합은 아미딘(103)을 제공하고, 이는 아세토니트릴 음이온과의 고리 형성을 통해 클로로 퀴놀린(104)으로 전환된 후 중간체 퀴놀론 화합물이 염소화된다(제시되지 않음). 2차 알코올 (105)와 페놀 (104)의 미트수노부(Mitsunobu) 유형 연결은 에테르 (106)을 제공한다. 아릴아민 (107)과의 SNAr 반응은 치환 산물 (108)을 제공한다. Boc 보호 기의 제거 후, 2차 아민 (109)은 아크릴로일 클로라이드와 반응하여 아미드 (107)을 제공한다.
도식 II
Figure pct00057
합성은 도식 I에서와 같이 진행되며 차이점은 퀴나졸린 출발 물질 (201)의 선택이다.
도식 III
Figure pct00058
헤테로사이클릭 토실레이트 (301)를 Boc-보호된 하이드록시 사이클로아민 (105)로부터 3단계로 제조한다(도식 I). 안트라닐산 유사체 (302)는 포름아미딘을 사용하여 바이사이클릭 아렌으로 전환되고, 이어서 염화물을 대체하여 페놀 에테르 (303)을 형성한다. 옥시염화인과의 반응은 아미드 작용기를 클로로 화합물 (304)로 전환한다. R301NH2와의 반응은 아미노아렌 (305)을 생성한다. 메톡시기는 산성 조건 하에 제거되어 페놀 (306)을 제공한다. 마지막으로 윌리암슨 에테르 합성 조건에서 페놀과 토실레이트 (301)을 반응시켜 (307)을 제공한다.
도식 IV
Figure pct00059
피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 (401)는 4-위치에서 선택적으로 반응하여 아닐린 화합물 (402)을 제공한다. 하이드록시 사이클로아민 (105)과의 반응(도식 1)은 에테르 (403)을 제공한다. Boc 보호기는 산성 조건 하에 제거되어 2차 아민 (404)을 생성하고, 이는 아크릴로일 클로라이드와 반응하여 아미드 (405)를 제공한다.
값의 범위가 개시되고 "n1 ... 내지 n2" 또는 "n1 ...과 n2 사이"라는 표기가 사용되는 경우(여기서 n1과 n2는 숫자임), 달리 명시되지 않는 한 이 표기는 숫자 자체와 그 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이 범위는 한계치를 포함하여 그 사이 전체이거나 연속 범위일 수 있다. 예로서, "2 내지 6개의 탄소" 범위는 탄소가 정수 단위로 나오므로 2, 3, 4, 5 및 6개의 탄소를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어 1 μM, 3 μM 및 그 사이의 모든 것을 포함하는 것으로 의도된 "1 내지 3 μM(마이크로몰)" 범위를 임의의 수의 유효 숫자(예를 들어, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM 등)와 비교한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 오차 한계 내에서 변수와 같은 값을 나타내는, 수정하는 수치 값을 한정하는 것으로 의도된다. 차트 또는 데이터 표에 제공된 평균값에 대한 표준 편차와 같은 특정 오차 한계가 언급되지 않은 경우 "약"이라는 용어는 열거된 값 및 유효 숫자를 고려하여 해당 숫자로 반올림하거나 내림하여 포함되는 범위를 포함하는 범위를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아실"은 알케닐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 카보닐에 부착된 원자가 탄소인 임의의 다른 모이어티에 부착된 카보닐을 지칭한다. "아세틸" 기는 -C(O)CH3 기를 지칭한다. "알킬카보닐" 또는 "알카노일" 기는 카보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메틸카보닐 및 에틸카보닐을 포함한다. 아실기의 예에는 포르밀, 알카노일 및 아로일이 포함된다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖고 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 것이다. "알케닐렌"이라는 용어는 에테닐렌[(-CH=CH-),(-C::C-)]과 같이 2개 이상의 위치에 부착된 탄소-탄소 이중 결합계를 지칭한다. 적합한 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알케닐"은 "알케닐렌" 기를 포함할 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시"는 알킬 에테르 라디칼을 지칭하며, 용어 알킬은 하기에 정의된 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 추가 실시양태에서, 상기 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 알킬 기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노일 등을 포함한다. 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 메틸렌 (-CH2-)과 같은 2개 이상의 위치에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 포화 지방족 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 "알킬렌" 기를 포함할 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬아미노"는 아미노 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기를 지칭한다. 적합한 알킬아미노기는 모노- 또는 디알킬화되어, 예를 들어 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-에틸메틸아미노 등과 같은 기를 형성할 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬리덴"은 탄소-탄소 이중 결합의 하나의 탄소 원자가 알케닐 기가 부착된 모이어티에 속하는 알케닐 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬티오"는 알킬 티오에테르(R-S-) 라디칼을 지칭하며, 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같고 황은 단일 또는 이중으로 산화될 수 있다. 적합한 알킬 티오에테르 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 메탄술포닐, 에탄술피닐 등을 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 갖고 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 추가 실시양태에서, 상기 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. "알키닐렌"이라는 용어는 에티닐렌(-C:::C-,-C≡C-)과 같이 2개의 위치에 부착된 탄소-탄소 삼중 결합을 지칭한다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 프로피닐, 하이드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-2-일 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알키닐"은 "알키닐렌" 기를 포함할 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미도" 및 "카바모일"은 카보닐기를 통해 부착된 모 분자 모이어티에 하기에 기재된 바와 같은 아미노기 또는 그 반대의 경우를 지칭한다. 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C-아미도"는 본 명세서에 정의된 바와 같거나 특별히 열거된 "R" 기에 의해 정의된 바와 같은 R 및 R'를 갖는 -C(O)N(RR') 기를 지칭한다. 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "N-아미도"는 RC(O)N(R')- 기를 지칭하며, R 및 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같거나 구체적으로 열거된 "R" 기에 의해 정의된 바와 같다. 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아실아미노"는 아미노기를 통해 모 모이어티에 부착된 아실기를 포함한다. "아실아미노" 기의 예는 아세틸아미노(CH3C(O)NH-)이다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 -NRR'을 지칭하며, R 및 R'는 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이 중 임의의 것은 그 자체로 선택적으로 치환될 수 있다. 추가로, R 및 R'는 조합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며, 이 중 어느 하나는 선택적으로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 1, 2 또는 3개의 고리를 포함하는 카보사이클릭 방향족계를 의미하며, 이러한 폴리사이클릭 고리계는 함께 융합된다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트릴과 같은 방향족 기를 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴알케닐" 또는 "아랄케닐"은 알케닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴알콕시" 또는 "아랄콕시"는 알콕시 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴알킬" 또는 "아랄킬"은 알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴알키닐" 또는 "아랄키닐"은 알키닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴알카노일" 또는 "아랄카노일" 또는 "아로일"은 벤조일, 나프토일, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 (하이드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로하이드로신나모일 등과 같은 아릴-치환된 알칸카복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 아릴옥시는 옥시를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "벤조" 및 "벤즈"는 벤젠으로부터 유도된 2가 라디칼 C6H4=를 지칭한다. 예로는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸이 포함된다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "카바메이트"는 질소 또는 산 말단으로부터 모 분자 모이어티에 부착될 수 있고 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 카밤산의 에스테르(-NHCOO-)를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "O-카바밀"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 R 및 R'를 갖는 -OC(O)NRR' 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "N-카바밀"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 R 및 R'를 갖는 ROC(O)NR'- 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "카보닐"은 단독으로 포르밀[-C(O)H]을 포함하고 조합하여 -C(O)- 기이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "카복실" 또는 "카복시"는 -C(O)OH 또는 카복실산 염에 있는 것과 같은 상응하는 "카복실레이트" 음이온을 지칭한다. "O-카복시" 기는 RC(O)O- 기를 지칭하며, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다. "C- 카복시" 기는 -C(O)OR 기를 지칭하며, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "사이클로알킬", 또는 대안적으로 "카보사이클"은 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 알킬 기를 지칭하며, 각각의 사이클릭 모이어티는 3 내지 12개의 탄소 원자 고리원을 포함하고, 선택적으로 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 벤조 융합 고리계일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 사이클로알킬은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 이러한 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 옥타하이드로나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 아다만틸 등을 포함한다. 본 명세서에 사용된 "바이사이클릭" 및 "트리사이클릭"은 융합된 고리계, 예를 들어 데카하이드로나프탈렌, 옥타하이드로나프탈렌뿐만 아니라, 다사이클릭(다중심) 포화 또는 부분 불포화 유형을 모두 포함하는 것으로 의도된다. 후자 유형의 이성질체는 일반적으로 바이사이클로[1,1,1]펜탄, 캠포르, 아다만탄 및 바이사이클로[3,2,1]옥탄으로 예시된다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "에스테르"는 탄소 원자에서 연결된 2개의 모이어티를 연결하는 카복시기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "에테르"는 탄소 원자에서 연결된 2개의 모이어티를 연결하는 옥시 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 할로알킬 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 지칭한다. 특히 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼이 포함된다. 예를 들어, 모노할로알킬 라디칼은 라디칼 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "할로알킬렌"은 2개 이상의 위치에 부착된 할로알킬 기를 지칭한다. 예에는 플루오로메틸렌(-CFH-), 디플루오로메틸렌(-CF2-), 클로로메틸렌(-CHCl-) 등이 포함된다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진, 완전히 포화되거나 1 내지 3도의 불포화도를 포함하는 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이의 조합을 지칭하며, N 및 S 원자는 선택적으로 산화될 수 있고 N 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다. 예를 들어 -CH2-NH-OCH3와 같이 2개 이하의 헤테로원자가 연속될 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 3 내지 15원 불포화 헤테로모노사이클릭 고리, 또는 융합된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리계를 지칭하며, 융합된 고리 중 적어도 하나는 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 원자를 포함하는 방향족이다. 특정 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 고리원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 추가 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 고리원으로서 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 5 내지 7개의 원자를 포함할 것이다. 이 용어는 또한 헤테로사이클릭 고리가 아릴 고리와 융합되거나, 헤테로아릴 고리가 다른 헤테로아릴 고리와 융합되거나, 헤테로아릴 고리가 헤테로사이클로알킬 고리와 융합되거나, 헤테로아릴 고리가 사이클로알킬 고리와 융합되는 융합된 폴리사이클릭 기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸로피리다지닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐을 포함한다. 예시적인 트리사이클릭 헤테로사이클릭 기는 카바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 디벤조푸라닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬" 및 상호 혼용되는 "헤테로사이클"은 고리원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화(그러나 비방향족) 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 기를 지칭하고, 각각의 상기 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 고리원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 추가 실시양태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 고리원으로서 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 각 고리에 3 내지 8개의 고리원을 포함할 것이다. 추가 실시양태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 각 고리에 3 내지 7개의 고리원을 포함할 것이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 각 고리에 5 내지 6개의 고리원을 포함할 것이다. "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클"은 술폰, 술폭사이드, 3차 질소 고리원의 N-옥사이드, 및 카보사이클릭 융합 및 벤조 융합 고리계를 포함하는 것으로 의도되고; 추가로, 두 용어는 또한 헤테로사이클 고리가 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴기, 또는 추가의 헤테로사이클 기에 융합된 계를 포함한다. 헤테로사이클 기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로신놀리닐, 디하이드로벤조디옥시닐, 디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐 등을 포함한다. 헤테로사이클 기는 특별히 금지되지 않는 한 선택적으로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "히드라지닐"은 단일 결합, 즉 -N-N-에 의해 연결된 2개의 아미노기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 하이드록시 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "이미노"는 =N-을 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "이미노하이드록시"는 =N(OH) 및 =N-O-를 지칭한다.
"주 사슬에서"라는 어구는 본 명세서에 개시된 화학식 중 임의의 하나의 화합물에 대한 기의 부착 지점에서 시작하는 탄소 원자의 가장 긴 연속적 또는 인접 사슬을 지칭한다.
용어 "이소시아네이토"는 -NCO 기를 지칭한다.
용어 "이소티오시아네이토"는 -NCS 기를 지칭한다.
"원자의 선형 사슬"이라는 어구는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 원자의 가장 긴 직쇄를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 바와 같이, 용어 "저급"은 달리 구체적으로 정의되지 않는 한 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 포함하는 것(즉, C1-C6 알킬)을 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미하며, 이 중 어느 하나는 제공된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 헤테로아릴"은 1) 5 또는 6개의 고리원을 포함하며, 이 중 1 내지 4개의 상기 구성원은 N, O, 및 S로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있는 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 2) 각각의 융합된 고리가 5 또는 6개의 고리원을 포함하고, 이들 사이에 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 바이사이클릭 헤테로아릴을 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 사이클로알킬"은 3 내지 6개의 고리원을 갖는 모노사이클릭 사이클로알킬(즉, C3-C6 사이클로알킬)을 의미한다. 저급 사이클로알킬은 불포화될 수 있다. 저급 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 헤테로사이클로알킬"은 3 내지 6개의 고리원을 갖고, 이 중 1 내지 4개는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자일 수 있는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬(즉, C3-C6 헤테로사이클로알킬)을 의미한다. 저급 헤테로사이클로알킬의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다. 저급 헤테로사이클로알킬은 불포화될 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 아미노"는 -NRR'를 지칭하고, R 및 R'는 수소 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이 중 어느 하나는 선택적으로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "메르캅틸"은 RS-기를 지칭하며, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "옥시" 또는 "옥사"는 -O-를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "옥소"는 =O를 지칭한다.
용어 "퍼할로알콕시"는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "술포네이트", "술폰산" 및 "술포닉"은 술폰산이 염 형성에 사용되기 때문에 -SO3H 기 및 이의 음이온을 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "술파닐"은 -S-를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "술피닐"은 -S(O)-를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "술포닐"은 -S(O)2-를 지칭한다.
용어 "N-술폰아미도"는 본 명세서에 정의된 바와 같은 R 및 R'를 갖는 RS(=O)2NR'- 기를 지칭한다.
용어 "S-술폰아미도"는 -S(=O)2NRR' 기를 지칭하며, R 및 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "티아" 및 "티오"는 산소가 황으로 대체된 -S- 기 또는 에테르를 지칭한다. 티오 기의 산화된 유도체, 즉 술피닐 및 술포닐은 티아 및 티오의 정의에 포함된다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "티올"은 -SH 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "티오카보닐"은 단독으로 티오포르밀 -C(S)H를 포함하고 조합하여 -C(S)- 기이다.
용어 "N-티오카바밀"은 ROC(S)NR'- 기를 지칭하며, R 및 R'는 정의된다.
용어 "O-티오카바밀"은 -OC(S)NRR'를 지칭하며, R 및 R'가 본 명세서에 정의된 기를 지칭한다.
용어 "티오시아네이토"는 -CNS 기를 지칭한다.
용어 "트리할로메탄술폰아미도"는 X3CS(O)2NR- 기를 지칭하고, X는 할로겐이고, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "트리할로메탄술포닐"은 X3CS(O)2- 기를 지칭하며, X는 할로겐이다.
용어 "트리할로메톡시"는 X3CO- 기를 지칭하며, X는 할로겐이다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "삼치환된 실릴"은 치환된 아미노의 정의 하에 본 명세서에 열거된 기로 그의 3개의 자유 원자가에서 치환된 실리콘 기를 지칭한다. 예는 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리페닐실릴 등을 포함한다.
본 명세서의 임의의 정의는 복합 구조 기를 기재하기 위해 임의의 다른 정의와 조합하여 사용될 수 있다. 관례에 따라, 임의의 이러한 정의의 후행 원소는 모 모이어티에 부착되는 원소이다. 예를 들어, 복합기 알킬아미도는 아미도기를 통해 모분자에 부착된 알킬기를 나타내고, 용어 알콕시알킬은 알킬기를 통해 모분자에 부착된 알콕시기를 나타낼 것이다.
기가 "눌(null)"인 것으로 정의될 때는 상기 기가 없다는 것을 의미한다.
"선택적으로 치환된"이라는 용어는 선행하는 기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다. 치환되는 경우, "선택적으로 치환된" 기의 치환기는 제한 없이, 단독으로 또는 조합하여 하기 기 또는 소정의 특정 기의 세트로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 사이클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카보닐, 카복실, 저급 알킬카보닐, 저급 카복시에스테르, 저급 카복사미도, 시아노, 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 티올, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬티오, 저급 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 술포네이트, 술폰산, 삼치환된 실릴, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 저급 카바메이트 및 저급 요소. 구조적으로 가능한 경우, 2개의 치환기가 함께 연결되어 0 내지 3개의 헤테로원자로 구성된 융합된 5원, 6원 또는 7원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성할 수 있다. 선택적으로 치환된 기는 비치환(예를 들어, -CH2CH3), 완전 치환(예를 들어, -CF2CF3), 일치환(예를 들어, -CH2CH2F) 또는 완전 치환 및 일치환 사이의 임의의 수준에서 치환(예를 들어, -CH2CF3)될 수 있다. 치환기가 치환에 대한 한정 없이 열거되는 경우, 치환 및 비치환 형태가 모두 포함된다. 치환기가 "치환된" 것으로 한정되는 경우, 치환된 형태가 구체적으로 의도된다. 추가로, 특정 모이어티에 대한 선택적 치환기의 다른 세트는 필요에 따라 정의될 수 있으며; 이러한 경우 선택적 치환은 종종 "선택적으로 치환됨"이라는 어구 바로 다음에 정의된 대로이다.
달리 정의되지 않는 한, 그 자체로 그리고 번호 지정 없이 나타나는 용어 R 또는 용어 R'는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 모이어티를 지칭하며, 이 중 임의의 것은 선택적으로 치환된다. 이러한 R 및 R' 기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환되는 것으로 이해되어야 한다. R 기에 번호 지정이 있는지에 관계없이 R, R' 및 Rn(여기서 n=(1, 2, 3, …n))을 포함한 모든 R 기, 모든 치환기 및 모든 용어는 기로부터 선택의 관점에서 서로 독립적인 것으로 이해되어야 한다. 임의의 변수, 치환기 또는 용어(예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, R 등)가 화학식 또는 일반 구조식에 1회 초과하여 발생하는 경우 각 경우의 정의는 다른 모든 경우의 정의와 독립적이다. 당업자는 기록된 바와 같이 특정 기가 모 분자에 부착될 수 있거나 어느 한 말단으로부터 원소 사슬의 위치를 차지할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, -C(O)N(R)-과 같은 비대칭 기는 탄소 또는 질소에서 모 모이어티에 부착될 수 있다.
비대칭 중심은 본 명세서에 개시된 화합물에 존재한다. 이러한 중심은 키랄 탄소 원자 주변의 치환기 구성에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 지정된다. 본 개시내용은 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 d-이성질체 및 1-이성질체, 및 이의 혼합물을 포함하는 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별 입체 이성질체는 키랄 중심을 포함하는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 합성으로 제조되거나 거울상 이성질체 산물의 혼합물을 제조한 후 부분입체 이성질체의 혼합물로 전환한 후 분리 또는 재결정화하는 것과 같은 분리, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 컬럼 상의 거울상이성질체의 직접 분리, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적절한 방법으로 제조될 수 있다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당업계에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물은 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 모든 시스(cis), 트랜스(trans), 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen)(E) 및 주삼멘(zusammen)(Z) 이성질체 뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 또한, 화합물은 호변이성질체로 존재할 수 있으며; 모든 호변이성질체 이성질체는 본 개시내용에 의해 제공된다. 추가로, 본 명세서에 개시된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매와 함께 비용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 균등한 것으로 고려된다.
용어 "결합"은 2개의 원자, 또는 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 하위구조의 일부로 고려되는 경우 2개의 모이어티 사이의 공유 결합을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한 결합은 단일, 이중 또는 삼중일 수 있다. 분자 도면에서 두 원자 사이의 점선은 해당 위치에 추가 결합이 있을 수도 있고 없을 수도 있음을 나타낸다.
본 명세서에 개시된 화합물은 치료적으로 허용 가능한 염으로서 존재할 수 있다. 본 개시내용은 산 부가 염을 포함하는 염의 형태로 상기 열거된 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기산 및 무기산 둘 모두로 형성된 염을 포함한다. 이러한 산 부가 염은 일반적으로 약학적으로 허용 가능한 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 염의 염이 해당 화합물의 제조 및 정제에 유용할 수 있다. 염기성 부가 염이 또한 형성될 수 있고 약학적으로 허용 가능하다. 염의 제조 및 선택에 대한 보다 완전한 논의는 문헌[Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland 2002)]을 참조한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 정의된 바와 같이 수용성 또는 유용성 또는 분산성이고 치료학적으로 허용 가능한 본 명세서에 개시된 화합물의 염 또는 양쪽성 이온성 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적절한 산과 반응시켜 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트(베실레이트), 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 젠티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, 파라-톨루엔술포네이트(p-토실레이트), 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물의 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드로 4차화될 수 있다. 치료학적으로 허용 가능한 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 염은 또한 화합물을 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 이온과 배위하여 형성될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등을 고려한다.
염기 부가 염은 카복시기를 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차, 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 치료적으로 허용 가능한 염의 양이온에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민이 포함된다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
본 개시내용의 화합물이 원료 화학물질로서 투여되는 것이 가능할 수 있지만, 이들을 약제학적 제형으로서 제시하는 것이 또한 가능하다. 따라서, 본 명세서에 개시된 특정 화합물 중 하나 이상, 또는 그의 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 전구약물, 아미드화물 또는 용매화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 선택적으로 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 약제학적 제형이 본 명세서에 제공된다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 혼용될 수 있고 이의 수용체에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 적절한 제형은 선택한 투여 경로에 따라 다르다. 잘 알려진 기술, 담체 및 부형제 중 임의의 것이 적절하고 당업계에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 부양, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해 당업계에 공지된 임의의 방식으로 제조될 수 있다.
제형은 경구, 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소(진피, 협측, 설하 및 안내 포함) 투여에 적합한 것을 포함하지만, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용체의 병태 및 장애에 따라 달라질 수 있다. 제형은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 통상적으로, 이들 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드화물, 전구약물 또는 용매화물 ("활성 성분")을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 조밀하게 결합시킨 다음, 필요한 경우 산물을 적절한 제형으로 성형함으로써 제조된다.
II. 항-HER2/HER3 항체
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항-HER2/HER3 항체"는 HER2 및/또는 HER3의 기능을 방해하는 임의의 분자를 포함한다. 따라서, 항-HER2/HER3 항체는 항-HER2 항체(예를 들어, 트라스투주맙 또는 퍼투주맙), 항-HER3 항체, 및 항-HER2/HER3 이중특이성 항체(예를 들어, WO2018/182422 또는 MCLA-128에 개시된 항체)를 포함한다. HER2/HER3 표적화 항체는 HER2/HER2 이량체 및/또는 HER2/HER3 이량체의 형성을 방지할 수 있다(예를 들어, 트라스투주맙 또는 퍼투주맙). 일부 경우에, HER2/HER3 표적화 항체는 항체 약제 접합체(예를 들어, T-DM1 또는 U3-1402)일 수 있다.
특정 실시양태에서, HER2/HER3 표적화 항체는 트라스투주맙 (Genentech 및 Roche), 트라스투주맙 엠탄신(emtansine) (T-DM1; Genentech 및 Roche), 퍼투주맙 (Genentech), 에르투막소맙(ertumaxomab) (Fresenius), 마게툭시맙(margetuximab) (MacroGenics), MCLA-128 (제노쿠투주맙(zenocutuzumab); Merus) MM-111 (Merrimack), MM-121 (Merrimack), CT-P06 (Celltrion), GSK2849330 (GlaxoSmithKline), PF-05280014 (Pfizer), MM-302 (Merrimack), SB3 (Merck & Co), CMAB302 (Shanghai CP Guojian), RG7116 (렘레투주맙(lemretuzumab); Genentech/Roche), TrasGEX (Glycotope), ARX788 (Ambrx 및 Zhejiang Medicine), SYD985 (Synthon), FS102 (Bristol-Myers Squibb 및 f-star), BCD-022 (Biocad), ABP 980 (Amgen), DS-8201a (Daiichi Sankyo), HLX02 (Shanghai Henlius), SAR256212 (Sanofi Oncology), RG7597 (Genentech), U3-1402 (Daiichi Sankyo), 또는 CANMAb (Biocon 및 Mylan)이다.
트라스투주맙 (CAS 180288-69-1, HERCEPTIN®, huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, Genentech)은 인간 표피 성장 인자 수용체 2 단백질, HER2 (ErbB2)의 세포외 도메인에 높은 친화도로 선택적으로 결합하는 인간화된 IgG1 카파 단일클론 항체이다(미국 특허 제 5,677,171호; 제 5,821,337호; 제 6,054,297호; 제 6,165,464호; 제 6,339,142호; 제 6,407,213호; 제 6,639,055호; 제 6,719,971호; 제 6,800,738호; 제 7,074,404호). 트라스투주맙은 HER2에 결합하는 뮤린 항체(4D5)의 상보성 결정 영역이 있는 인간 프레임워크 영역을 포함한다. 트라스투주맙은 HER2 항원에 결합하여 암세포의 성장을 억제한다. 트라스투주맙은 시험관내 분석과 동물 모두에서 HER2를 과발현하는 인간 종양 세포의 증식을 억제하는 것으로 나타났다. 트라스투주맙은 항체 의존성 세포 독성인 ADCC의 매개체이다.
아도-트라스투주맙 엠탄신으로도 알려져 있고 상품명 KADCYLA®로 판매되는 트라스투주맙 엠탄신은 세포독성제 엠탄신(DM1)에 공유 연결된 인간화 단일클론 항체 트라스투주맙으로 구성된 항체-약제 접합체이다. 트라스투주맙 단독은 HER2 수용체에 결합함으로써 암세포의 성장을 정지시키고, 트라스투주맙 엠탄신은 수용체-매개 세포내재화가 진행되고, 리소좀에서 대사되어 DM1 포함 대사산물이 방출되고 후속적으로 튜불린에 결합하여 유사분열 정지 및 세포 사멸을 유발한다. HER2에 대한 트라스투주맙 결합은 수용체의 동종이량체화 또는 이종이량체화(HER2/HER3)를 방지하여 궁극적으로 MAPK 및 PI3K/AKT 세포 신호전달 경로의 활성화를 억제한다. 단일클론 항체는 HER2를 표적화하고 HER2는 암세포에서만 과발현되기 때문에 접합체는 세포독성제 DM1을 종양 세포에 특이적으로 전달한다. 접합체는 T-DM1로 약칭된다. T-DM1은 2 내지 3 mg/kg, 예컨대 3.6 mg/kg의 투여량으로 투여될 수 있다. T-DM1은 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다.
퍼투주맙(CAS 등록 번호 380610-27-5, OMNITARG®, 2C4, Genentech)은 HER2의 이량체화를 억제하는 재조합 인간화 단일클론 항체이다(미국 특허 제 6,054,297호; 제 6,407,213호; 제 6,800,738호; 제 6,627,196호; 제 6,949,245호; 제 7,041,292호). 퍼투주맙은 인간 IgG1(x) 프레임워크 서열을 포함한다. 퍼투주맙과 트라스투주맙은 HER2 티로신 키나제 수용체의 서로 다른 세포외 영역을 표적화한다. 퍼투주맙은 HER2의 하위 도메인 2 내의 에피토프에 결합하고 트라스투주맙의 에피토프는 하위 도메인 4에 위치한다. 퍼투주맙은 다른 HER 수용체 패밀리 구성원, 즉 HER1/EGFR, HER3 및 HER4와 협력하는 HER2 수용체의 능력을 차단한다(미국 특허 제 6,949,245호). 암세포에서 HER2가 다른 HER 패밀리 수용체와 협력하는 능력을 방해하면 세포 신호전달이 차단되고 궁극적으로 암세포 성장 억제 및 암세포 사멸로 이어질 수 있다.
추가의 예시적인 항-HER2/HER3 항체에는 MM-121/SAR256212가 포함되며, 이는 HER3 수용체를 표적화하고 비-소세포성 폐암(NSCLC), 유방암 및 난소암의 치료에 유용한 것으로 보고된 완전 인간 단일클론 항체이다. SAR256212는 HER3(ErbB3) 수용체를 표적화하는 완전 인간 단일클론 항체이다. 둘리고투주맙(Duligotuzmab)(MEHD7945A, RG7597)은 HER1 및 HER3를 표적화하는 인간화 IgG1 단일클론 항체이며 두경부암에 유용한 것으로 기재되었다. 마게툭시맙(Margetuximab)(MGAH22)은 HER2를 표적화하는 Fc 최적화 단일클론 항체이다.
본 개시내용에 따른 항체는 우선 그들의 결합 특이성에 의해 정의될 수 있다. 당업자는 당업자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 소정의 항체의 결합 특이성/친화도를 평가함으로써 이러한 항체가 본 청구범위의 범위 내에 속하는지를 결정할 수 있다. 항체가 폴리펩타이드 또는 단백질과 상호작용하는지를 결정하기 위해 당업자에게 공지된 다양한 기술이 사용될 수 있다. 예시적인 기술은 예를 들어 통상적인 교차 차단 분석을 포함한다. 교차 차단은 ELISA, 생물층 간섭계 또는 표면 플라즈몬 공명과 같은 다양한 결합 분석에서 측정할 수 있다. 다른 방법으로는 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩타이드 블롯 분석, 펩타이드 절단 분석, 단일 입자 재구성, cryoEM 또는 단층 촬영을 사용한 고해상도 전자 현미경 기술, 결정학 연구 및 NMR 분석을 포함한다.
본 개시내용은 동일한 에피토프, 또는 에피토프의 일부에 결합할 수 있는 항체를 포함한다. 마찬가지로, 본 개시내용은 또한 표적 또는 이의 단편에 대한 결합에 대해 본 명세서에 기재된 임의의 특정 예시적인 항체와 경쟁하는 항체를 포함한다. 항체가 당업계에 공지된 통상적인 방법을 사용하여 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지 또는 결합에 대해 경쟁하는지를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 시험 항체가 참조와 동일한 에피토프에 결합하는지 확인하기 위해 참조 항체를 포화 조건에서 표적에 결합할 수 있도록 한다. 다음으로, 표적 분자에 결합하는 시험 항체의 능력이 평가된다. 시험 항체가 참조 항체와의 포화 결합 후 표적 분자에 결합할 수 있다면, 시험 항체가 참조 항체와 다른 에피토프에 결합한다고 결론지을 수 있다. 반면에, 시험 항체가 참조 항체와의 포화 결합 후 표적 분자에 결합할 수 없는 경우, 시험 항체는 참조 항체에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다.
2개의 항체는 각각이 항원에 대한 다른 항체의 결합을 경쟁적으로 억제(차단)하는 경우 동일하거나 중첩되는 에피토프에 결합한다. 즉, 하나의 항체의 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100배 과량은 다른 항체의 결합을 적어도 50%, 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어 99%까지 억제하며, 이는 경쟁 결합 분석에서 측정되는 바와 같다. 대안적으로, 하나의 항체의 결합을 감소 또는 제거하는 필수적으로 항원 내의 모든 아미노산 돌연변이가 다른 항체의 결합을 감소 또는 제거하는 경우 2개의 항체는 동일한 에피토프를 갖는다. 하나의 항체의 결합을 감소 또는 제거하는 일부 아미노산 돌연변이가 다른 항체의 결합을 감소 또는 제거하는 경우 2개의 항체는 중첩 에피토프를 갖는다.
그 다음, 관찰된 시험 항체의 결합 부재가 실제로 참조 항체와 동일한 에피토프에 대한 결합 때문인지 또는 입체 차단(또는 다른 현상)이 관찰된 결합의 부재 때문인지를 확인하기 위해 추가의 통상적인 실험(예를 들어, 펩타이드 돌연변이 및 결합 분석)을 수행할 수 있다. 이러한 종류의 실험은 ELISA, RIA, 표면 플라즈몬 공명, 유세포 분석 또는 당업계에서 이용 가능한 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항체 결합 분석을 사용하여 수행할 수 있다. 또한 EM 또는 결정학을 사용한 구조 연구에 의해 결합을 위해 경쟁하는 두 항체가 동일한 에피토프를 인식하는지를 입증할 수 있다.
또 다른 양상에서, 항체는 추가의 "프레임워크" 영역을 포함하는 가변 서열에 의해 정의될 수 있다. 또한, 항체 서열은 선택적으로 하기에 더 상세히 논의된 방법을 사용하여 이들 서열과 달라질 수 있다. 예를 들어, 핵산 서열은 (a) 가변 영역이 경쇄 및 중쇄의 불변 도메인으로부터 분리될 수 있거나, (b) 핵산은 위에 제시된 것과 다를 수 있지만, 그에 의해 인코딩된 잔기에 영향을 미치지 않거나, (c) 핵산은 소정의 백분율, 예를 들어, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성만큼 위에 제시된 것과 다를 수 있거나, (d) 핵산은 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도에서 약 0.02M 내지 약 0.15M NaCl에 의해 제공되는 것과 같은 고온 조건 및/또는 저염으로 예시되는 바와 같이 높은 엄격성 조건 하에서 혼성화하는 능력으로 인해 위에 제시된 것과 다를 수 있거나, (e) 아미노산은 소정의 백분율, 예를 들어, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성만큼 위에 제시된 것과 다를 수 있거나, (f) 아미노산은 보존적 치환(아래에서 언급)을 가능하게 하여 위에 제시된 것과 다를 수 있다는 점에서 상기 제시된 것과 다를 수 있다.
폴리뉴클레오타이드와 폴리펩타이드 서열을 비교할 때, 두 서열의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열이 하기에 기재된 바와 같이 최대 일치성을 위해 정렬될 때 동일한 경우 두 서열은 "동일하다"고 한다. 두 서열 간의 비교는 일반적으로 서열 유사성의 국소 영역을 확인하고 비교하기 위해 비교 창을 통해 서열을 비교함으로써 수행된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "비교 창"은 두 서열이 최적으로 정렬된 후 서열이 동일한 수의 연속 위치의 참조 서열과 비교될 수 있는 적어도 약 20개의 연속 위치, 일반적으로 30 내지 약 75, 40 내지 약 50개의 절편을 지칭한다.
비교를 위한 최적의 서열 정렬은 기본 매개변수를 사용하여 생물정보학 소프트웨어의 Lasergene 제품군(DNASTAR, Inc., Mad이소n, WI)에서 Megalign 프로그램을 사용하여 수행할 수 있다. 이 프로그램은 다음 참조문헌에 기재된 몇 가지 정렬 방식을 구현한다: 문헌[Dayhoff, M. O. (1978) A model of evolutionary change in proteins--Matrices for detecting distant relationships. In Dayhoff, M. O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington D.C. Vol. 5, Suppl. 3, pp. 345-358; Hein J. (1990) Unified Approach to Alignment and Phylogeny pp. 626-645 Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, Calif.; Higgins, D. G. and Sharp, P. M. (1989) CABIOS 5:151-153; Myers, E. W. and Muller W. (1988) CABIOS 4:11-17; Robinson, E. D. (1971) Comb. Theor 11:105; Santou, N. Nes, M. (1987) Mol. Biol. Evol. 4:406-425; Sneath, P. H. A. and Sokal, R. R. (1973) Numerical Taxonomy--the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, Calif.; Wilbur, W. J. and Lipman, D. J. (1983) Proc. Natl. Acad., Sci. USA 80:726-730].
대안적으로, 비교를 위한 최적의 서열 정렬은 문헌[Smith and Waterman(1981) Add. APL. Math 2:482]의 국소 동일성 알고리즘, 문헌[Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443]의 동일성 정렬 알고리즘, 문헌[Pearson and Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444]의 유사성 검색 방법, 이러한 알고리즘의 컴퓨터 구현(문헌[Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, Wis.]의 GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA, 및 TFASTA) 또는 검사에 의해 수행될 수 있다.
서열 동일성 및 서열 유사성 퍼센트를 결정하는데 적합한 알고리즘의 하나의 특정 예는 각각 문헌[Altschul et al. (1977) Nucl. Acids Res. 25:3389-3402 및 Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410]에 기재된 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이다. BLAST 및 BLAST 2.0은 예를 들어 본 명세서에 기재된 매개변수와 함께 사용되어 본 개시내용의 폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드에 대한 서열 동일성 퍼센트를 결정할 수 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립 생명 공학 정보 센터를 통해 공개적으로 제공된다. 항체 서열의 재배열된 특성과 각 유전자의 가변 길이는 단일 항체 서열에 대한 다회의 BLAST 검색이 필요하다. 또한 서로 다른 유전자를 수동으로 조립하는 것은 어렵고 오류가 발생하기 쉽다. 서열 분석 도구 IgBLAST(ncbi.nlm.nih.gov/igblast/의 전세계 웹)는 생식계열 V, D 및 J 유전자에 대한 매칭, 재배열 접합부의 세부사항, Ig V 도메인 프레임워크 영역의 표시 및 상보성 결정 영역을 확인한다. IgBLAST는 뉴클레오타이드 또는 단백질 서열을 분석할 수 있고 배치로 서열을 처리할 수 있으며 생식계열 유전자 데이터베이스 및 기타 서열 데이터베이스에 대한 검색을 동시에 가능하게 하여 가장 매칭되는 생식계열 V 유전자가 누락될 가능성을 최소화한다.
하나의 예시적인 예에서, 누적 점수는 뉴클레오타이드 서열에 대해 매개변수 M(매칭되는 잔기 쌍에 대한 보상 점수; 항상 >0) 및 N(매칭되지 않는 잔기에 대한 페널티 점수; 항상 <0)을 사용하여 계산될 수 있다. 다음과 같은 경우 각 방향의 히트 단어 확장이 중단된다: 누적 정렬 점수가 최대 달성 값에서 수량 X만큼 떨어진 경우; 하나 이상의 음수 점수 잔기 정렬의 누적으로 인해 누적 점수가 0 이하가 된 경우; 또는 서열의 말단에 도달한 경우. BLAST 알고리즘 매개변수 W, T 및 X는 정렬의 감도와 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램(뉴클레오타이드 서열)은 기본값으로 단어 길이(W) 11, 예측치(E) 10, BLOSUM62 점수 매트릭스(문헌[Henikoff and Henikoff(1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89] 참조) 정렬, (B) 50, 예측치(E) 10, M=5, N=-4 및 두 가닥의 비교를 사용한다.
아미노산 서열의 경우, 점수 매트릭스를 사용하여 누적 점수를 계산할 수 있다. 다음과 같은 경우 각 방향의 히트 단어 확장이 중단된다: 누적 정렬 점수가 최대 달성 값에서 수량 X만큼 떨어진 경우; 하나 이상의 음수 점수 잔기 정렬의 누적으로 인해 누적 점수가 0 이하가 된 경우; 또는 서열의 말단에 도달한 경우. BLAST 알고리즘 매개변수 W, T 및 X는 정렬의 감도와 속도를 결정한다.
하나의 접근법에서, "서열 동일성 백분율"은 적어도 20개의 위치의 비교 창에 걸쳐 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교함으로써 결정되며, 비교 창 내의 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 서열의 일부는 2개의 서열의 최적 정렬을 위한 참조 서열(추가 또는 결실을 포함하지 않음)과 비교하여 20 퍼센트 이하, 일반적으로 5 내지 15 퍼센트, 또는 10 내지 12 퍼센트의 결실(즉, 갭) 또는 추가를 포함한다. 백분율은 매칭된 위치의 수를 산출하기 위해 두 서열에서 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 발생하는 위치의 수를 결정하고, 매칭된 위치의 수를 참조 서열의 총 위치 수(즉, 창 크기)로 나누고 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 백분율을 산출하여 계산된다.
항체를 정의하는 또 다른 방법은 기재된 항체 및 이의 항원 결합 단편 중 임의의 것의 "유도체"로서이다. 용어 "유도체"는 항원에 면역특이적으로 결합하지만 "모"(또는 야생형) 분자에 비해 1, 2, 3, 4, 또는 5개 이상의 아미노산 치환, 추가, 결실 또는 변형을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 지칭한다. 이러한 아미노산 치환 또는 추가는 천연 발생(즉, DNA 인코딩) 또는 비천연 발생 아미노산 잔기를 도입할 수 있다. 용어 "유도체"는 예를 들어, 변이된 CH1, 힌지, CH2, CH3 또는 CH4 영역을 가짐으로써, 예를 들어 강화되거나 손상된 효과기 또는 결합 특성을 나타내는 변이체 Fc 영역을 갖는 항체 등을 형성하는 변이체로서 포함한다. 용어 "유도체"는 비-아미노산 변형, 예를 들어 글리코실화(예를 들어, 변이된 만노스, 2-N-아세틸글루코사민, 갈락토스, 푸코스, 글루코스, 시알산, 5-N-아세틸뉴라민산, 5-글리콜뉴라민산 등 함량을 가질 수 있음) 아세틸화, 페길화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질 분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 연결될 수 있는 등의 아미노산을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 변이된 탄수화물 변형은 다음 중 하나 이상을 조절한다: 항체의 가용화, 항체의 세포하 수송 및 분비 촉진, 항체 조립 촉진, 구조적 완전성 및 항체 매개 효과기 기능. 특정 실시양태에서, 변이된 탄수화물 변형은 탄수화물 변형이 부재하는 항체에 비해 항체 매개 효과기 기능을 향상시킨다. 변이된 항체 매개 효과기 기능을 유도하는 탄수화물 변형은 당업계에 잘 알려져 있다.
유도체 항체 또는 항체 단편은 항체 의존성 세포독성(ADCC), 항체 의존성 세포 식세포작용(ADCP), 항체 의존성 호중구 식세포작용(ADNP), 또는 항체 의존성 보체 침착(ADCD) 기능에서 바람직한 수준의 활성을 부여하기 위해 조작된 서열 또는 글리코실화 상태로 생성될 수 있고, 이는 비드 기반 또는 세포 기반 분석 또는 동물 모델의 생체내 연구에 의해 측정되는 바와 같다.
다음에 제한되는 것은 아니나, 유도체 항체 또는 항체 단편은 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 제형화, 투니카마이신의 대사 합성 등을 포함하는 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 화학적 변형에 의해 변형될 수 있다. 일실시양태에서, 항체 유도체는 모 항체와 유사하거나 동일한 기능을 가질 것이다. 또 다른 실시양태에서, 항체 유도체는 모 항체에 비해 변이된 활성을 나타낼 것이다. 예를 들어, 유도체 항체(또는 이의 단편)는 모 항체보다 이의 에피토프에 더 단단히 결합하거나 단백질 분해에 더 내성이 있을 수 있다.
III. 치료 방법
본 발명은 퀴나졸린-기반 TKI, 또는 항-HER2/HER3 항체와의 조합으로 암 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 치료는 또한 화학요법 또는 면역요법과 같은 다른 치료 요법과 조합될 수 있다. 본 발명의 특정 양상은 환자의 암 세포에서 NRG1 융합체의 존재에 기반하여 치료를 위해 암 환자를 선택하는데 사용될 수 있다. 다양한 양상에서, 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%의 암을 구성하는 세포가 NRG1 융합체를 보유할 수 있으며, 이는 환자가 치료 후보임을 나타낸다. 일부 양상에서, 환자의 암 세포는 EGFR T790 및/또는 EGFR C797에서 돌연변이가 부재한다. 일부 양상에서, 환자의 암 세포는 HER2 T798 및/또는 HER2 C805에서 돌연변이가 부재한다.
특정 양상에서, 대상체로부터의 게놈 샘플을 분석함으로써 대상체는 NRG1 융합체가 있는 것으로 결정되었다. 일부 양상에서, 게놈 샘플은 타액, 혈액, 소변 또는 종양 조직으로부터 단리된다. 특정 양상에서, NRG1 융합체의 존재는 핵산 시퀀싱(예를 들어, 종양 조직의 DNA 시퀀싱 또는 혈장으로부터 순환 유리 DNA) 또는 PCR 분석에 의해 결정된다.
특정 양상에서, 퀴나졸린-기반 TKI 및/또는 항-HER2/HER3 항체는 정맥내, 피하, 골내, 경구, 경피, 지속 방출, 제어 방출, 지연 방출, 좌제로서 또는 설하로 투여된다. 일부 양상에서, 퀴나졸린-기반 TKI 및/또는 항-HER2/HER3 항체의 투여는 국부, 국부 또는 전신 투여를 포함한다. 특정 양상에서, 퀴나졸린-기반 TKI 및/또는 항-HER2/HER3 항체는 2회 이상, 예컨대 매일, 격일로 또는 매주 투여된다. 퀴나졸린-기반 TKI 및/또는 항-HER2/HER3 항체는 동일한 경로와 동일한 일정으로 투여되어야 할 필요는 없다.
일부 양상에서, 퀴나졸린-기반 TKI는 예를 들어 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 1개월 이상과 같이 항-HER2/HER3 항체 이전 또는 이후에 투여된다. 일부 양상에서, 퀴나졸린-기반 TKI는 항-HER2/HER3 항체와 동시에 투여된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 대상 방법이 수행되는 임의의 개체를 지칭한다. 일반적으로 환자는 인간이지만, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 환자는 동물일 수 있다. 따라서 포유류, 예컨대 설치류(마우스, 랫트, 햄스터 및 기니피그 포함), 고양이, 개, 토끼, 소, 말, 염소, 양, 돼지 등을 포함한 농장 동물 및 영장류(원숭이, 침팬지, 오랑우탄 및 고릴라 포함)는 환자의 정의에 포함된다.
"치료" 및 "치료하는"은 질병 또는 건강 관련 병태의 치료적 이점을 얻을 목적으로 대상체에 대한 치료제의 투여 또는 적용 또는 대상체에 대한 절차 또는 양식의 수행을 지칭한다. 예를 들어, 치료에는 투여 화학요법, 면역요법, 방사선요법, 수술 수행, 또는 이의 임의의 조합이 포함될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법은 세포(예를 들어, 종양 세포)의 생존 또는 증식을 억제하고, 증식성 질병(예를 들어, 암, 건선)을 치료하고, 병원성 감염을 치료하는데 유용하다. 일반적으로, 용어 "암" 및 "암성"은 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 병태를 지칭하거나 기재한다. 보다 구체적으로, 본 명세서에 제공된 방법과 관련하여 치료되는 암은 다음에 제한되는 것은 아니나, 고형 종양, 전이성 암, 또는 비전이성 암을 포함한다. 특정 실시양태에서, 암은 폐, 신장, 방광, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 결장, 식도, 십이지장, 소장, 대장, 결장, 직장, 항문, 잇몸, 머리, 간, 비인두, 목, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 위, 고환, 혀 또는 자궁에서 유래할 수 있다.
암은 구체적으로 하기 조직학적 유형일 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다: 신생물, 악성; 암종; 비소세포폐암; 신장암; 신세포 암종; 투명 세포 신세포 암종; 림프종; 모세포종; 육종; 암종, 미분화; 수막종; 뇌암; 구인두암; 비인두암; 담도암; 갈색 세포종; 췌도세포암; 리-프라우메니 종양; 갑상선 암; 부갑상선암; 뇌하수체 종양; 부신 종양; 골형성 육종 종양; 신경내분비종양; 유방암; 폐암; 두경부암; 전립선암; 식도암; 기관암; 간암; 방광암; 위암; 췌장암; 난소암; 자궁암; 자궁 경부암; 고환암; 결장암; 직장암; 피부암; 거대 및 방추 세포 암종; 소세포 암종; 소세포 폐암; 유두암종; 구강암; 구인두암; 비인두암; 호흡기암; 비뇨생식기암; 편평 세포 암종; 림프상피암종; 기저 세포 암종; 모모 암종; 이행 세포 암종; 유두 이행 세포 암종; 선암종; 위암; 기체트린종, 악성; 담관암종; 간세포 암종; 조합된 간세포 암종 및 담관암종; 섬유주 선암종; 선양낭성암종; 샘종성 폴립의 샘암종; 선암종, 가족성 폴립증; 고형 암종; 카르시노이드 종양, 악성; 분지-폐포 선암종; 유두 선암종; 발색단 암종; 호산구 암종; 호산성 선암종; 호염기구 암종; 투명 세포 선암종; 과립 세포 암종; 여포 선암종; 유두 및 여포 선암종; 비피막 경화성 암종; 부신 피질 암종; 자궁내막암종; 피부 부속기 암종; 아포크린 선암종; 피지선암종; 귀질 선암종; 점막표피양암종; 낭선암종; 유두 낭선암종; 유두 장액성 낭선암종; 점액성 낭선암종; 점액성 선암종; 인장 고리 세포 암종; 침윤성 관 암종; 수질암종; 소엽 암종; 염증성 암종; 파제트병, 유방; 포상 세포 암종; 선편평암종; 편평상피화생이 있는 선암종; 흉선종, 악성; 난소 기질 종양, 악성; 난포막세포종, 악성; 과립막 세포 종양, 악성; 남성모세포종, 악성; 세르톨리 세포 암종; 라이디히 세포 종양, 악성; 지질 세포 종양, 악성; 부신경절종, 악성; 유방외 부신경절종, 악성; 갈색 세포종; 사구체육종; 악성 흑색종; 흑색성 흑색종; 표재성 확산 흑색종; 거대 색소 모반의 악성 흑색종; 흑색종 악성 흑색종; 말단 흑자 흑색종; 결절성 흑색종; 상피세포 흑색종; 청색 모반, 악성; 육종; 섬유육종; 섬유성 조직구종, 악성; 점액육종; 지방육종; 평활근육종; 횡문근육종; 배아 횡문근육종; 폐포 횡문근육종; 기질 육종; 혼합 종양, 악성; 뮬러 혼합 종양; 신모세포종; 간모세포종; 암육종; 간엽종, 악성; 브레너 종양, 악성; 엽상 종양, 악성; 활액 육종; 중피종, 악성; 이상 생식세포종; 배아 암종; 기형종, 악성; 난소 기질, 악성; 융모막암종; 중신종, 악성; 혈관육종; 혈관내피종, 악성; 카포시 육종; 혈관 주위 세포종, 악성; 림프관육종; 골육종; 피질옆 골육종; 연골육종; 연골모세포종, 악성; 중간엽 연골육종; 뼈의 거대 세포 종양; 유윙 육종; 치성 종양, 악성; 변색성 상아육종; 흑색모세포종, 악성; 변색성 섬유육종; 내분비 또는 신경내분비암 또는 조혈암; 송과종, 악성; 척색종; 중추 또는 말초 신경계 조직암; 신경교종, 악성; 뇌실막종; 성상세포종; 원형질 성상세포종; 원섬유성 성상세포종; 성상모세포종; 교모세포종; 희소돌기아교종; 희소돌기모세포종; 원시 신경외배엽; 소뇌 육종; 신경절신경모세포종; 신경 모세포종; 망막모세포종; 후각 신경성 종양; 수막종, 악성; 신경섬유육종; 신경연종, 악성; 과립 세포 종양, 악성; B 세포 림프종; 악성 림프종; 호지킨병; 호지킨스; 저등급/여포성 비호지킨 림프종; 부육아종; 악성 림프종, 소림프구성; 악성 림프종, 대세포, 미만성; 악성 림프종, 여포; 균상 식육종; 외투 세포 림프종; 발덴스트롬의 거대글로불린혈증; 기타 특정 비호지킨 림프종; 악성 조직구증; 다발성 골수종; 비만 세포 육종; 면역증식성 소장 질병; 백혈병; 림프성 백혈병; 형질 세포 백혈병; 적혈구백혈병; 림프육종 세포 백혈병; 골수종; 비만 세포 육종; 면역증식성 소장 질병; 백혈병; 림프성 백혈병; 형질 세포 백혈병; 적혈구백혈병; 림프육종 세포 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기성 백혈병; 호산구성 백혈병; 단핵구 백혈병; 비만 세포 백혈병; 거핵모구성 백혈병; 골수 육종; 만성 림프구성 백혈병(CLL); 급성 림프구성 백혈병(ALL); 모 세포 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 및 모세포 백혈병.
본 출원 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 이점" 또는 "치료적으로 유효한"은 이 병태의 의학적 치료와 관련하여 대상체의 삶의 질을 촉진하거나 향상시키는 임의의 것을 지칭한다. 여기에는 다음에 제한되는 것은 아니나, 질병의 징후나 증상의 빈도나 중증도의 감소가 포함포함된다. 예를 들어, 암의 치료는 예를 들어 종양의 침습성의 감소, 암의 성장 속도의 감소, 또는 전이의 예방을 포함할 수 있다. 암의 치료는 또한 암에 걸린 대상체의 생존을 연장하는 것을 지칭할 수 있다.
마찬가지로, 환자의 유효한 반응 또는 치료에 대한 환자의 "반응성"은 질병 또는 장애의 위험이 있거나 이를 앓고 있는 환자에게 부여되는 임상적 또는 치료적 이점을 지칭한다. 이러한 이점에는 세포 또는 생물학적 반응, 완전 반응, 부분 반응, 안정적인 질병(진행 또는 재발 없음) 또는 이후 재발이 있는 반응이 포함될 수 있다. 예를 들어, 유효한 반응은 암 진단을 받은 환자에서 종양 크기의 감소 또는 무진행 생존일 수 있다.
종양 병태 치료에 관하여, 종양 병태 치료는 종양 병태의 단계에 따라 다음 요법 중 하나 또는 조합을 포함한다: 종양 조직을 제거하기 위한 수술, 방사선 요법 및 화학요법. 다른 치료 요법은 항암제, 예를 들어 치료 조성물 및 화학요법제의 투여와 조합될 수 있다. 예를 들어, 이러한 항암제로 치료될 환자는 또한 방사선 요법을 받을 수 있고/거나 수술을 받을 수 있다.
질병에 의한 치료를 위해, 치료학적 조성물의 적절한 투여량은 상기 정의된 바와 같이 치료될 질병의 유형, 질병의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 임상 이력 및 제제에 대한 반응 및 의사의 재량에 따라 달라질 것이다. 제제는 한번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 환자에게 적합하게 투여될 수 있다.
조합 요법을 포함하는 방법 및 조성물은 치료 또는 보호 효과를 향상시키고/거나 또 다른 항암 또는 항과증식 요법의 치료 효과를 증가시킨다. 치료 및 예방 방법 및 조성물은 암세포의 사멸 및/또는 세포 과증식의 억제와 같은 적절한 효과를 달성하는데 유효한 조합된 양으로 제공될 수 있다. 조직, 종양 또는 세포는 하나 이상의 제제를 포함하거나, 조직, 종양 및/또는 세포를 둘 이상의 별개의 조성물 또는 제형과 접촉시킴으로써 하나 이상의 조성물 또는 약리학적 제형(들)과 접촉될 수 있다. 또한, 이러한 조합 요법은 방사선 요법, 외과 요법 또는 면역요법과 함께 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
조합 투여는 동일한 투여 형태로 2종 이상의 제제의 동시 투여, 별도의 투여 형태로의 동시 투여, 및 개별 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본 발명의 치료 조성물 및 다른 치료제는 동일한 제형으로 함께 제형화되어 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 치료 조성물 및 또 다른 치료제는 동시에 투여될 수 있으며, 두 제제는 별개의 제형으로 존재한다. 또 다른 대안에서, 치료제는 바로 다음에 다른 치료제가 투여될 수 있거나 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 별도의 투여 프로토콜에서, 대상 치료 조성물 및 다른 치료제는 몇 분 간격으로, 또는 몇 시간 간격으로, 또는 며칠 간격으로 투여될 수 있다.
항암 1차 치료는 2차 항암 치료 전, 동안, 후에, 또는 다양한 조합으로 투여될 수 있다. 투여는 동시에서 수 분, 수일에서 수주에 이르는 간격으로 이루어질 수 있다. 1차 치료가 2차 치료와 별도로 환자에게 제공되는 실시양태에서, 일반적으로 두 화합물이 여전히 완자에 유리한 조합된 효과를 작용할 수 있도록 각 전달 시간 사이에 상당한 기간이 완료되지 않도록 할 것이다. 이러한 경우에, 환자에게 제1 요법 및 제2 요법을 서로 약 12 내지 24시간 또는 72시간 이내에, 보다 구체적으로 서로 약 6 내지 12시간 이내에 제공할 수 있는 것으로 고려된다. 일부 상황에서는 치료 기간을 각 투여 사이에 몇 일(2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일)에서 몇 주(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주)가 경과하도록 크게 연장하는 것이 바람직할 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료 과정은 1 내지 90일 이상(이러한 범위는 중간 날짜를 포함함) 지속될 것이다. 하나의 제제는 1일 내지 90일(이러한 범위는 중간 날짜를 포함함) 중 임의의 날 또는 이의 임의의 조합에 제공될 수 있고, 다른 제제는 1일 내지 90일(이러한 범위는 중간 날짜를 포함함) 중 임의의 날 또는 이의 임의의 조합에 제공될 수 있는 것으로 고려된다. 하루(24시간 기간) 내에 환자에게 제제(들)를 한 번 또는 여러 번 투여할 수 있다. 더욱이, 치료 과정 후에, 항암 치료가 투여되지 않는 기간이 있는 것으로 고려된다. 이 기간은 예후, 강도, 건강 등과 같은 환자의 상태에 따라 1 내지 7일 및/또는 1 내지 5주 및/또는 1 내지 12개월 이상(이러한 범위에는 중간 날짜를 포함함)이 지속될 수 있다. 필요에 따라 치료 주기가 반복될 것으로 예상된다.
다양한 조합이 사용될 수 있다. 아래 예의 경우, (a) 퀴나졸린-기반 TKI는 "A"이고 항-HER2/HER3 항체는 "B"이거나 (b) 단독으로 또는 항-HER2/HER3 항체와 조합하여 퀴나졸린-기반 TKI는 "A"이고 또 다른 항암 요법은 "B"이다:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
환자에 대한 본 발명의 임의의 화합물 또는 요법의 투여는 제제의 독성이 있는 경우 이를 고려하여 이러한 화합물의 투여를 위한 일반적인 프로토콜을 따를 것이다. 따라서, 일부 실시양태에서 조합 요법에 기인하는 독성을 모니터링하는 단계가 있다.
1. 화학 요법
매우 다양한 화학요법제가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. "화학 요법"이라는 용어는 암을 치료하기 위해 약제를 사용하는 것을 지칭한다. "화학요법제"는 암 치료에 투여되는 화합물 또는 조성물을 내포하기 위해 사용된다. 이러한 제제 또는 약제는 세포내 활성 방식, 예를 들어 세포 주기에 영향을 미치는지 및 그 단계에 따라 분류된다. 대안적으로, 제제는 DNA를 직접 교차 연결하거나, DNA에 삽입하거나, 핵산 합성에 영향을 주어 염색체 이상 및 유사분열 이상을 유도하는 능력을 기반으로 특성화될 수 있다.
화학요법제의 예에는 티오테파(thiotepa) 및 사이클로포스파미드(cyclosphosphamide)와 같은 알킬화제; 부술판(busulfan), 임프로술판(improsulfan), 피포술판(piposulfan)과 같은 알킬술폰산염; 벤조도파(benzodopa), 카보쿠온(carboquone), 메투레도파(meturedopa) 및 우레도파(uredopa)와 같은 아지리딘(aziridine); 알트레타민(altretamine), 트리에틸렌멜라민(triethylenemelamine), 트리에틸렌포스포르아미드(trietylenephosphoramide), 트리에틸렌티오포스포르아미드(triethiylenethiophosphoramide), 및 트리메틸올로멜라민(trimethylolomelamine)을 포함하는 에틸렌이민(ethylenimine) 및 메틸아멜라민(methylamelamine); 아세토게닌(acetogenin)(특히 불라타신(bullatacin) 및 불라타시논(bullatacinone)); 캄프토테신(camptothecin)(합성 유사체 토포테칸(topotecan) 포함); 브리오스타틴(bryostatin); 칼리스타틴(callystatin); CC-1065(이의 아도젤레신(adozelesin), 카르젤레신(carzelesin) 및 비젤레신(bizelesin) 합성 유사체 포함); 크립토피신(cryptophycin)(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴(dolastatin); 듀오카르마이신(duocarmycin)(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈(eleutherobin); 판크라티스타틴(pancratistatin); 사르코딕틴(sarcodictyin); 스폰지스타틴(spongistatin); 클로람부실(chlorambucil), 클로르나파진(chlornaphazine), 콜로포스파미드(cholophosphamide), 에스트라무스틴(estramustine), 이포스파미드(ifosfamide), 메클로레타민(mechlorethamine), 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드(mechlorethamine oxide hydrochloride), 멜팔란(melphalan), 노벤비친(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니무스틴(prednimustine), 트로포스파미드(trofosfamide) 및 우라실 머스타드(uracil mustard)와 같은 질소 머스타드(nitrogen mustard); 카르무스틴(carmustine), 클로로조토신(chlorozotocin), 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴(lomustine), 니무스틴(nimustine) 및 라님누스틴(ranimnustine)과 같은 니트로우레아(nitrosurea); 엔디인(enediyne) 항생제(예를 들어, 칼리케아미신(calicheamicin), 특히 칼리케아미신 감마I 및 칼리케아미신 오메가I1)와 같은 항생제; 다이네미신(dynemicin) A를 포함하는 다이네미신; 클로드로네이트(clodronate)와 같은 비스포스포네이트(bis포스포네이트); 에스페라미신(esperamicin)뿐만 아니라; 네오카르지노스타틴 발색단(neocarzinostatin chromophore) 및 관련 발색단백 엔디인 항생물질 발색단, 아클라시노마이신(aclacinomysins), 악티노마이신(actinomycin), 아우트라르니신(authrarnycin), 아자세린(azaserine), 블레오마이신(bleomycin), 칵티노마이신(cactinomycin), 카라비신(carabicin), 카르미노마이신(carminomycin), 카르지노필린(carzinophilin), 크로모마이시니스(chromomycinis), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데토루비신(detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(doxorubicin)(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신(epirubicin), 에소루비신(esorubicin), 이다루비신(idarubicin), 마르셀로마이신(marcellomycin), 미토마이신 C(mitomycin C), 마이코페놀산(mycophenolic acid), 노갈라니신(nogalarnycin), 올리보마이신(olivomycin), 페플로마이신(peplomycin), 포트피로마이신(potfiromycin), 퓨로마이신(puromycin), 퀘라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 투베르시딘(tubercidin), 우베니멕스(ubenimex), 지노스타틴(zinostatin), 및 조루비신(zorubicin)과 같은 미토마이신(mitomycin); 메토트렉세이트(methotrexate) 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil)(5-FU)과 같은 항대사물질; 데놉테린(denopterin), 프테롭테린(pteropterin) 및 트리메트렉세이트(trimetrexate)와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈(fludarabine), 6-메르캅토퓨린(6-mercaptopurine), 티아미프린(thiamiprine) 및 티오구아닌(thioguanine)과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈(ancitabine), 아자시티딘(azacitidine), 6-아자우리딘(6-azauridine), 카르모푸르(carmofur), 시타라빈(cytarabine), 디데옥시우리딘(dideoxyuridine), 독시플루리딘(doxifluridine), 에노시타빈(enocitabine) 및 플록수리딘(floxuridine)과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론(calusterone), 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate), 에피티오스탄올(epitiostanol), 메피티오스탄(mepitiostane) 및 테스토락톤(testolactone)과 같은 안드로겐(androgen); 미토탄(mitotane) 및 트리로스탄(trilostane)과 같은 항-부신; 프롤린산(frolinic acid)과 같은 엽산 보충제; 아세글라톤(aceglatone); 알도포스파미드 (aldophosphamide) 배당체; 아미노레불린산(아미노levulinic acid); 에닐루라실(eniluracil); 암사크린(amsacrine); 베스트라부실(bestrabucil); 비산트렌(bisantrene); 에다트락세이트(edatraxate); 데파민(defofamine); 데메콜신(demecolcine); 디아지쿠온(diaziquone); 엘포르미틴(elformithine); 엘립티늄 아세테이트(elliptinium acetate); 에포틸론(epothilone); 에토글루시드(etoglucid); 질산갈륨(gallium nitrate); 하이드록시우레아(하이드록시urea); 렌티난(lentinan); 로니다이닌(lonidainine); 메이탄신(maytansine) 및 안사미토신(ansamitocin)과 같은 메이탄시노이드(maytansinoid); 미토구아존(mitoguazone); 미톡산트론(mitoxantrone); 모피단몰(mopidanmol); 니트라에린(nitraerine); 펜토스타틴(pentostatin); 페나멧(phenamet); 피라루비신(pirarubicin); 로속산트론(losoxantrone); 포도필린산(podophyllinic acid); 2-에틸히드라지드(2-ethylhydrazide); 프로카바진(procarbazine); PSK다당류 복합체; 라족산(razoxane); 리족신(rhizoxin); 시조피란(sizofiran); 스피로게르마늄(spirogermanium); 테누아존산(tenuazonic acid); 트리아지쿠온(triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민(2,2',2"-trichlorotriethylamine); 트리코테센(trichothecene)(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A(verracurin A), 로리딘 A(roridin A) 및 안귀딘(anguidine)); 우레탄(urethane); 빈데신(vindesine); 다카바진(dacarbazine); 만노무스틴(mannomustine); 미토브로니톨(mitobronitol); 미톨락톨(mitolactol); 피포브로만(pipobroman); 가시토신(gacytosine); 아라비노사이드(arabinoside)("Ara-C"); 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 파클리탁셀(taxoid) 및 도세탁셀 젬시타빈(docetaxel gemcitabine)과 같은 파클리탁셀(paclitaxel), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 메르캅토퓨린(mercaptopurine), 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 카보플라틴(carboplatin)과 같은 백금 배위 복합체, 빈블라스틴(vinblastine), 백금, 에토포사이드(etoposide)(VP-16), 이포스파미드(ifosfamide), 미톡산트론(mitoxantrone); 빈크리스틴(vincristine); 비노렐빈(vinorelbine); 노반트론(novantrone); 테니포사이드(teniposide); 에다트렉세이트(edatrexate); 다우노마이신(daunomycin); 아미노프테린(aminopterin); 젤로다(xeloda); 이반드로네이트(ibandronate); 이리노테칸(irinotecan)(예를 들어, CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로니틴(difluorometlhylornithine)(DFMO); 레티노산(retinoic acid;)과 같은 레티노이드(retinoid); 카페시타빈(capecitabine); 카보플라틴(carboplatin), 프로카바진(procarbazine), 플리코마이신(plicomycin), 젬시타비엔(gemcitabien), 나벨빈(navelbine), 파르네실-단백질 탄스페라제 억제제(farnesyl-protein tansferase inhibitor), 트랜스플라티눔(transplatinum), 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산, 또는 유도체를 포함한다.
2. 방사선요법
DNA 손상을 유발하고 광범위하게 사용되어 온 다른 인자에는 일반적으로 γ-선, X-선, 및/또는 종양 세포에 대한 방사성 동위원소의 유도된 전달로 알려진 것이 포함된다. 마이크로파, 양성자 빔 조사(미국 특허 제 5,760,395호 및 제 4,870,287호) 및 UV 조사와 같은 다른 형태의 DNA 손상 인자도 고려된다. 이러한 모든 인자가 DNA, DNA 전구체, DNA 복제 및 복구, 염색체 조립 및 유지에 대한 광범위한 손상에 영향을 미칠 가능성이 가장 높다. X선의 선량 범위는 장기간(3 내지 4주) 동안 50 내지 200 뢴트겐의 일일 선량에서 2000 내지 6000 뢴트겐의 단일 선량 범위이다. 방사성 동위원소의 선량 범위는 매우 다양하며 동위원소의 반감기, 방출되는 방사선의 강도와 유형, 종양 세포의 흡수에 따라 다르다.
3. 면역요법
당업자는 추가적인 면역요법이 본 발명의 방법과 조합하여 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 암 치료에 관련하여, 면역치료제는 일반적으로 암세포를 표적화하고 파괴하기 위해 면역 효과기 세포 및 분자의 사용에 의존한다. 리툭시맙(Rituxan®)이 이러한 예이다. 면역 효과기는 예를 들어 종양 세포 표면의 일부 마커에 특이적인 항체일 수 있다. 항체는 단독으로 요법의 효과기 역할을 하거나 다른 세포를 모집하여 실제로 세포 사멸에 영향을 미칠 수 있다. 항체는 또한 약제 또는 독소(화학요법제, 방사성핵종, 리신 A 사슬, 콜레라 독소, 백일해 독소 등)에 접합될 수 있고 단지 표적화제로 작용할 수 있다. 대안적으로, 효과기는 종양 세포 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 표면 분자를 운반하는 림프구일 수 있다. 다양한 효과기 세포에는 세포독성 T 세포 및 NK 세포가 포함된다.
면역요법의 일 양상에서, 종양 세포는 표적화될 수 있는, 즉 대다수의 다른 세포에 존재하지 않는 일부 마커를 보유해야 한다. 많은 종양 마커가 존재하고 이 중 임의의 것이 본 발명에 관련하여 표적화에 적합할 수 있다. 일반적인 종양 마커는 CD20, 암배아 항원, 티로시나제(p97), gp68, TAG-72, HMFG, 시알릴 루이스 항원, MucA, MucB, PLAP, 라미닌 수용체, erb B 및 p155를 포함한다. 면역 요법의 다른 양상은 항암 효과와 면역 자극 효과를 조합하는 것이다. 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL-4, IL-12, GM-CSF, 감마-IFN, 케모카인, 예컨대 MIP-1, MCP-1, IL-8, 및 성장 인자, 예컨대 FLT3 리간드를 포함한 면역 자극 분자가 또한 존재한다.
현재 조사 중이거나 사용 중인 면역 요법의 예는 면역 애주번트, 예를 들어 마이코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 디니트로클로로벤젠 및 방향족 화합물(미국 특허 제 5,801,005호 및 제 5,739,169호; 문헌[Hui and Hashimoto, Infection Immun., 66(11):5329-5336, 1998; Christodoulides et al., Microbiology, 144(Pt 11):3027-3037, 1998]); 사이토카인 요법, 예를 들어, 인터페론 α, β, 및 γ, IL-1, GM-CSF, 및 TNF (문헌[Bukowski et al., Clinical Cancer Res., 4(10):2337-2347, 1998; Davidson et al., J. Immunother., 21(5):389-398, 1998; Hellstrand et al., Acta Oncologica, 37(4):347-353, 1998]); 유전자 요법, 예를 들어, TNF, IL-1, IL-2, 및 p53 (문헌[Qin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(24):14411-14416, 1998; Austin-Ward and Villaseca, Revista Medica de Chile, 126(7):838-845, 1998]; 미국 특허 제 5,830,880호 및 제 5,846,945호); 및 단일클론 항체, 예를 들어, 항-CD20, 항-강글리오사이드 GM2, 및 항-p185 (문헌[Hanibuchi et al., Int. J. Cancer, 78(4):480-485, 1998]; 미국 특허 제 5,824,311호)이다. 하나 이상의 항암 요법이 본 명세서에 기재된 항체 요법과 함께 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
일부 실시양태에서, 면역 요법은 생체외에서 생성된 자가 항원-특이적 T 세포의 전달을 포함하는 입양 면역요법일 수 있다. 입양 면역 요법에 사용되는 T 세포는 항원 특이적 T 세포의 확장 또는 유전 공학을 통한 T 세포의 재유도에 의해 생성될 수 있다. 종양 특이적 T 세포의 단리 및 전달은 흑색종 치료에 성공적인 것으로 나타났다. T 세포의 새로운 특이성은 트랜스제닉 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체(CAR)의 유전적 전달을 통해 성공적으로 생성되었다. CAR은 단일 융합체 분자에서 하나 이상의 신호전달 도메인과 관련된 표적화 모이어티로 구성된 합성 수용체이다. 일반적으로, CAR의 결합 모이어티는 가요성 링커에 의해 연결된 단일클론 항체의 경쇄 및 가변 단편을 포함하는 단일 사슬 항체(scFv)의 항원 결합 도메인으로 구성된다. 수용체 또는 리간드 도메인을 기반으로 하는 결합 모이어티가 또한 성공적으로 사용되었다. 1세대 CAR의 신호전달 도메인은 CD3제타 또는 Fc 수용체 감마 사슬의 세포질 영역에서 유래한다. CAR은 림프종 및 고형 종양을 포함한 다양한 악성 종양의 종양 세포 표면에서 발현되는 항원에 대해 T 세포가 성공적으로 재유도되도록 했다.
일 실시양태에서, 본 출원은 암 치료를 위한 조합 요법을 제공하며, 조합 요법은 입양 T 세포 요법 및 체크포인트 억제제를 포함한다. 일 양상에서, 입양 T 세포 요법은 자가 및/또는 동종이계 T-세포를 포함한다. 또 다른 양상에서, 자가 및/또는 동종이계 T-세포는 종양 항원에 대해 표적화된다.
면역조절제는 면역 체크포인트 억제제, 공자극 분자의 작용제, 및 면역 억제 분자의 길항제를 포함한다. 면역조절제는 소분자, 리간드 또는 수용체의 재조합 형태와 같은 약제, 또는 인간 항체와 같은 항체일 수 있다(예를 들어, 국제 특허 공개 WO2015/016718; 문헌[Pardoll, Nat Rev Cancer, 12(4): 252-264, 2012]; 둘 모두 본 명세서에 참조로 포함됨). 면역 체크포인트 단백질 또는 이의 유사체의 공지된 억제제가 사용될 수 있으며, 특히 키메라화, 인간화 또는 인간 형태의 항체가 사용될 수 있다. 당업자가 알고 있는 바와 같이, 본 개시내용에서 언급된 특정 항체에 대해 대안 및/또는 균등 명칭이 사용될 수 있다. 이러한 대안 및/또는 균등 명칭은 본 개시내용에 관련하여 상호 혼용된다. 예를 들어, 람브롤리주맙은 대안 및 균등 명칭 MK-3475 및 펨브롤리주맙으로도 공지되어 있는 것으로 알려져 있다.
공자극 분자는 면역 세포 표면의 수용체, 예를 들어 CD28, 4-1BB, OX40(CD134로도 공지됨), ICOS 및 GITR과 상호작용하는 리간드이다. 예를 들어, 인간 OX40의 완전한 단백질 서열은 Genbank 수탁 번호 NP_003318을 갖는다. 일부 실시양태에서, 면역조절제는 항-OX40 항체(예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체), 이의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합체 단백질 또는 올리고펩타이드이다. 본 방법에 사용하기에 적합한 항-인간-OX40 항체(또는 이로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 당업계에서 인정된 항-OX40 항체가 사용될 수 있다. 예시적인 항-OX40 항체는 PF-04518600이다(예를 들어, WO 2017/130076 참조). ATOR-1015는 CTLA4 및 OX40을 표적화하는 이중특이적 항체이다(예를 들어, WO 2017/182672, WO 2018/091740, WO 2018/202649, WO 2018/002339 참조).
본 명세서에 제공된 방법에서 표적화될 수 있는 또 다른 공자극 분자는 CD278로도 알려진 ICOS이다. 인간 ICOS의 완전한 단백질 서열은 Genbank 수탁 번호 NP_036224를 갖는다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-ICOS 항체(예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체), 이의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합체 단백질 또는 올리고펩타이드이다. 본 방법에 사용하기에 적합한 항-인간-ICOS 항체(또는 이로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 당업계에서 인정된 항-ICOS 항체가 사용될 수 있다. 예시적인 항-ICOS 항체는 JTX-2011 (예를 들어, WO 2016/154177, WO 2018/187191 참조) 및 GSK3359609 (예를 들어, WO 2016/059602 참조)를 포함한다.
본 명세서에 제공된 방법에서 표적화될 수 있는 또 다른 공자극 분자는 TNFRSF18 및 AITR로도 공지된 글루코코르티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체-관련 단백질(GITR)이다. 인간 GITR의 완전한 단백질 서열은 Genbank 수탁 번호 NP_004186을 갖는다. 일부 실시양태에서, 면역조절제는 항-GITR 항체(예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체), 이의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합체 단백질 또는 올리고펩타이드이다. 본 방법에 사용하기에 적합한 항-인간-GITR 항체(또는 이로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 당업계에서 인정된 항-GITR 항체가 사용될 수 있다. 예시적인 항-GITR 항체는 TRX518이다(예를 들어, WO 2006/105021 참조).
면역 체크포인트 차단에 의해 표적화될 수 있는 면역 체크포인트 단백질에는 아데노신 A2A 수용체(A2AR), B7-H3(CD276으로도 공지됨), B 및 T 림프구 감쇠기(BTLA), CCL5, CD27, CD38, CD8A, CMKLR1, 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4, CD152로도 공지됨), CXCL9, CXCR5, HLA-DRB1, HLA-DQA1, HLA-E, 킬러-세포 면역글로불린(KIR), 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3, CD223으로도 공지됨), Mer 티로신 키나제(MerTK), NKG7, 예정된 사멸 1(PD-1), 예정된 사멸-리간드 1(PD-L1, CD274로도 공지됨), PDCD1LG2, PSMB10, STAT1, Ig 및 ITIM 도메인이 있는 T 세포 면역수용체(TIGIT), T 세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3(TIM-3), T 세포 활성화의 V 도메인 Ig 억제제(VISTA, C10orf54로도 공지됨)가 포함된다. 특히 PD-1 축 및/또는 CTLA-4를 표적화하는 면역 체크포인트 억제제는 다양한 암 유형에 걸쳐 광범위하게 FDA 승인을 받았다.
일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1이 이의 리간드 결합 대상에 결합하는 것을 억제하는 분자이다. 특정 양상에서, PD-1 리간드 결합 대상은 PD-L1 및/또는 PD-L2이다. 또 다른 실시양태에서, PD-L1 결합 길항제는 이의 결합 대상에 대한 PD-L1의 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양상에서, PD-L1 결합 대상은 PD-1 및/또는 B7-1이다. 또 다른 실시양태에서, PD-L2 결합 길항제는 이의 결합 대상에 대한 PD-L2의 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양상에서, PD-L2 결합 대상은 PD-1이다. 길항제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합체 단백질, 또는 올리고펩타이드일 수 있다. 예시적인 항체는 미국 특허 제 8,735,553호, 제 8,354,509호 및 제8,008,449호에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 명세서에서 제공되는 방법에 사용하기 위한 다른 PD-1 축 길항제는 미국 특허 출원 공개 제 2014/0294898호, 제 2014/022021호, 및 제 2011/0008369호에 기재된 것과 같이 당업계에 공지되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체(예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체)이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 및 CT-011로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 면역부착소(예를 들어, 불변 영역(예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 면역부착소임)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다. MDX-1106-04, MDX-1106, ONO-4538, BMS-936558 및 OPDIVO®로도 공지된 니볼루맙은 WO2006/121168에 기재되어 있는 항-PD-1 항체이다. MK-3475, Merck 3475, 람브롤리주맙, KEYTRUDA® 및 SCH-900475로도 알려진 펨브롤리주맙은 WO2009/114335에 기재된 항-PD-1 항체이다. hBAT 또는 hBAT-1로도 알려진 CT-011은 WO2009/101611에 기재된 항-PD-1 항체이다. B7-DCIg로도 알려진 AMP-224는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재된 PD-L2-Fc 융합체 가용성 수용체이다.
본 명세서에 제공된 방법에서 표적화될 수 있는 또 다른 면역 체크포인트 단백질은 CD152로도 알려진 세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(CTLA-4)이다. 인간 CTLA-4의 완전한 cDNA 서열은 Genbank 수탁 번호 L15006을 가지고 있다. CTLA-4는 T 세포 표면에 존재하며 항원 제시 세포 표면의 CD80 또는 CD86에 결합될 때 "꺼짐" 스위치 역할을 한다. CTLA-4는 T 세포 공자극 단백질인 CD28과 유사하며 두 분자 모두 항원 제시 세포에서 각각 B7-1 및 B7-2라고도 하는 CD80 및 CD86에 결합한다. CTLA-4는 억제 신호를 T 세포에 전달하고 CD28은 자극 신호를 전달한다. 세포내 CTLA-4는 조절 T 세포에도 존재하며 그 기능에 중요할 수 있다. T 세포 수용체 및 CD28을 통한 T 세포 활성화는 B7 분자에 대한 억제 수용체인 CTLA-4의 발현을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체(예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체), 이의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합체 단백질, 또는 올리고펩타이드이다. 본 방법에 사용하기에 적합한 항-인간-CTLA-4 항체(또는 이로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 당업계에서 인정된 항-CTLA-4 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 8,119,129; PCT 공개 WO 01/14424, WO 98/42752, WO 00/37504 (CP675,206, 또한 트레멜리무맙으로도 알려져 있으며; 공식 명칭은 티실리무맙임); 미국 특허 제 6,207,156; 문헌[Hurwitz et al. (1998) Proc Natl Acad Sci USA, 95(17): 10067-10071; Camacho et al. (2004) J Clin Oncology, 22(145): Abstract No. 2505 (antibody CP-675206); 및 Mokyr et al. (1998) Cancer Res, 58:5301-5304]에 개시된 항-CTLA-4 항체가 본 명세서에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 상기 언급된 각각의 간행물의 교시 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다. CTLA-4에 대한 결합에 대해 이러한 기술분야에서 인정된 항체와 경쟁하는 항체가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 인간화 CTLA-4 항체는 국제 특허 출원 WO2001/014424, WO2000/037504, 및 미국 특허 제 8,017,114호에 기재되어 있고; 모두 본 명세서에 참조로 포함된다.
예시적인 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙(ipilimumab) (또한 10D1, MDX- 010, MDX- 101, 및 Yervoy®로도 공지됨) 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체이다(예를 들어, WO 01/14424 참조). 다른 실시양태에서, 항체는 이필리무맙의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 VR을 포함한다. 따라서, 일 실시양태에서, 항체는 이필리무맙의 VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 이필리무맙의 VL 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와 같은 CTLA-4 상의 동일한 에피토프와 결합하고/거나, 이에 결합하기 위해 경쟁한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와 적어도 약 90%의 가변 영역 아미노산 서열 동일성을 갖는다(예를 들어, 이필리무맙과 적어도 약 90%, 95%, 또는 99% 가변 영역 동일성). CTLA-4를 조절하기 위한 다른 분자에는 미국 특허 제 5844905호, 제 5885796호 및 국제 특허 출원 WO1995001994 및 WO1998042752(상기 문헌은 모두 본 명세서에 참조로 포함됨)에 기재된 것과 같은 CTLA-4 리간드 및 수용체; 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허 제 8329867호에 기재된 것과 같은 면역부착소를 포함한다.
본 명세서에 제공된 방법에서 표적화될 수 있는 또 다른 면역 체크포인트 단백질은 CD223으로도 알려진 림프구 활성화 유전자 3(LAG-3)이다. 인간 LAG-3의 완전한 단백질 서열은 Genbank 수탁 번호 NP-002277을 갖는다. LAG-3는 활성화된 T 세포, 천연 살해 세포, B 세포 및 형질세포양 수지상 세포의 표면에 존재한다. LAG-3은 항원 제시 세포 표면의 MHC 클래스 II에 결합될 때 "꺼짐" 스위치 역할을 한다. LAG-3의 억제는 효과기 T 세포와 억제제 조절 T 세포를 모두 활성화한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-LAG-3 항체(예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체), 이의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합체 단백질 또는 올리고펩타이드이다. 본 방법에 사용하기에 적합한 항-인간-LAG-3 항체(또는 이로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 당업계에서 인정된 항-LAG-3 항체가 사용될 수 있다. 예시적인 항-LAG-3 항체는 렐라틀리맙(relatlimab)(BMS-986016으로도 공지됨) 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체이다(예를 들어, WO 2015/116539 참조). 다른 예시적인 항-LAG-3 항체는 TSR-033(예를 들어, WO 2018/201096 참조), MK-4280, 및 REGN3767을 포함한다. MGD013은 WO 2017/019846에 기재된 항-LAG-3/PD-1 이중특이적 항체이다. FS118은 WO 2017/220569에 기재된 항-LAG-3/PD-L1 이중특이적 항체이다.
본 명세서에서 제공되는 방법에서 표적화될 수 있는 또 다른 면역 체크포인트 단백질은 C10orf54로도 알려진 V-도메인 Ig T 세포 활성화 억제인자(VISTA)이다. 인간 VISTA의 완전한 단백질 서열은 Genbank 수탁 번호 NP_071436을 갖는다. VISTA는 백혈구에 존재하며 T 세포 효과기 기능을 억제한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-VISTA3 항체(예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체), 이의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합체 단백질 또는 올리고펩타이드이다. 본 방법에 사용하기에 적합한 항-인간-VISTA 항체(또는 이로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 당업계에서 인정된 항-VISTA 항체가 사용될 수 있다. 예시적인 항-VISTA 항체는 JNJ-61610588(온바틸리맙(onvatilimab)으로도 공지됨)이다(예를 들어, WO 2015/097536, WO 2016/207717, WO 2017/137830, WO 2017/175058 참조). VISTA는 또한 PD-L1 및 VISTA 둘 모두를 선택적으로 표적화하는 소분자 CA-170으로 억제될 수 있다(예를 들어, WO 2015/033299, WO 2015/033301 참조).
본 명세서에 제공된 방법에서 표적화될 수 있는 또 다른 면역 체크포인트 단백질은 CD38이다. 인간 CD38의 완전한 단백질 서열은 Genbank 수탁 번호 NP_001766을 갖는다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CD38 항체(예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체), 이의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합체 단백질 또는 올리고펩타이드이다. 본 방법에 사용하기에 적합한 항-인간-CD38 항체(또는 이로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 당업계에서 인정된 항-CD38 항체가 사용될 수 있다. 예시적인 항-CD38 항체는 다라투무맙(daratumumab)이다(예를 들어, 미국 특허 제 7,829,673호 참조).
본 명세서에서 제공되는 방법에서 표적화될 수 있는 또 다른 면역 체크포인트 단백질은 Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT)이다. 인간 TIGIT의 완전한 단백질 서열은 Genbank 수탁 번호 NP_776160을 갖는다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-TIGIT 항체(예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체), 이의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합체 단백질 또는 올리고펩타이드이다. 본 방법에 사용하기에 적합한 항-인간-TIGIT 항체(또는 이로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 당업계에 인정된 항-TIGIT 항체가 사용될 수 있다. 예시적인 항-TIGIT 항체는 MK-7684이다(예를 들어, WO 2017/030823, WO 2016/028656 참조).
면역조절을 위해 표적화될 수 있는 다른 면역 억제 분자는 STAT3 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO)를 포함한다. 예를 들어, 인간 IDO의 완전한 단백질 서열은 Genbank 수탁 번호 NP_002155를 갖는다. 일부 실시양태에서, 면역조절제는 소분자 IDO 억제제이다. 예시적인 소분자는 BMS-986205, 에파카도스타트(epacadostat)(INCB24360), 및 나복시모드(navoximod)(GDC-0919)를 포함한다.
4. 수술
암에 걸린 사람의 대략 60%는 예방, 진단 또는 병기결정, 치유 및 고식적 수술을 포함하는 일부 유형의 수술을 받을 것이다. 근치적 수술은 암 조직의 전체 또는 일부를 물리적으로 제거, 절개 및/또는 파괴하는 절제를 포함하며 본 발명의 치료, 화학 요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 유전자 요법, 면역요법 및/또는 대체 요법과 같은 다른 요법과 함께 사용될 수 있다. 종양 절제는 종양의 적어도 일부를 물리적으로 제거하는 것을 지칭한다. 수술에 의한 치료에는 종양 절제 외에 레이저 수술, 냉동 수술, 전기 수술, 현미경으로 제어되는 수술(모스 수술(Mohs' surgery)) 등이 있다.
암 세포, 조직 또는 종양의 일부 또는 전부를 절개하면 체내에 공동이 형성될 수 있다. 치료는 추가 항암 요법과 함께 관류, 직접 주사 또는 해당 부위의 국소 적용에 의해 달성될 수 있다. 이러한 치료는 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일마다, 또는 1, 2, 3, 4 및 5주마다 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월마다 반복될 수 있다. 이러한 치료 역시 다양한 투여량으로 이루어질 수 있다.
5. 다른 제제
치료의 치료 효능을 개선하기 위해 다른 제제가 본 발명의 특정 양상과 조합되어 사용될 수 있음이 고려된다. 이러한 추가 제제에는 세포 표면 수용체 및 GAP 접합의 상향 조절에 영향을 미치는 제제, 세포증식억제 및 분화 제제, 세포 부착 억제제, 아폽토시스 유도제에 대한 과증식성 세포의 감수성을 증가시키는 제제, 또는 기타 생물학적 제제가 포함된다. GAP 접합의 수를 증가시킴으로써 세포간 신호전달의 증가는 이웃하는 과증식 세포 집단에 대한 항과증식 효과를 증가시킬 것이다. 다른 실시양태에서, 세포증식억제 또는 분화제는 치료의 항과증식성 효능을 개선하기 위해 본 발명의 특정 양상과 조합하여 사용될 수 있다. 세포 부착의 억제제는 본 발명의 효능을 개선하기 위해 고려된다. 세포 부착 억제제의 예는 초점 부착 키나제(FAK) 억제제 및 로바스타틴(Lovastatin)이다. 항체 c225와 같이 아폽토시스에 대한 과증식 세포의 감수성을 증가시키는 다른 제제가 치료 효능을 개선하기 위해 본 발명의 특정 양상과 조합되어 사용될 수 있음이 추가로 고려된다.
IV. 키트
본 발명의 다양한 양상에서, 진단제, 치료제 및/또는 전달제를 포함하는 키트가 구상된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 환자의 종양 세포에서 NRG1 융합체를 검출하기 위한 키트를 고려한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 요법을 제조 및/또는 투여하기 위한 키트를 고려한다. 키트는 본 발명의 활성 또는 유효 제제(들)를 투여하는데 사용할 수 있는 시약을 포함할 수 있다. 키트의 시약은 조합 요법의 하나 이상의 항암 성분, 뿐만 아니라 본 발명의 성분을 제조, 제형화 및/또는 투여하거나 본 발명의 방법의 하나 이상의 단계를 수행하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 또한 에펜도르프 튜브, 분석 플레이트, 주사기, 병 또는 튜브와 같은 키트의 성분과 반응하지 않는 용기인 적합한 용기 수단을 포함할 수 있다. 용기는 플라스틱이나 유리와 같은 살균 가능한 재료로 제조될 수 있다. 키트는 상기 방법의 절차 단계를 개략적으로 설명하는 지침 시트를 추가로 포함할 수 있으며, 본 명세서에 기재되어 있거나 통상의 기술자에게 공지되어 있는 것과 실질적으로 동일한 절차를 따를 것이다.
V. 실시예
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술은 본 발명의 실시에서 잘 기능하기 위해 본 발명자가 발견한 기술을 나타내고, 따라서 본 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 고려될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시내용에 비추어, 개시되는 특정 실시예에서 많은 변경이 이루어질 수 있고 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 여전히 유사하거나 근사한 결과를 얻을 수 있음을 인식해야 한다.
실시예 1
NRG1-DOC4 융합 유방암 세포주, MDA175-VII의 세포 생존율을 신규 퀴나졸린-기반 TKI 단독 및 트라스투주맙, 퍼투주맙 및 T-DM1을 포함하는 항-HER2/3 요법과 조합된 치료로 시험하였다. 세포 생존율을 Cell Titer Glo 분석에 의해 결정하였다. 신규 퀴나졸린-기반 TKI는 MDA175-VII NRG1-DOC4 융합체 세포의 세포 생존율을 강력하게 억제했다(표 1; 도 1a 및 도 1b). 이러한 데이터는 신규 퀴나졸린-기반 TKI가 다른 panHER 억제제보다 낮은 농도에서 NRG1 융합을 강력하게 억제한다는 것을 보여준다.
추가로, 야생형(WT) EGFR의 억제는 종종 환자에서 표적외 유해 사례를 야기하기 때문에, 신규 퀴나졸린-기반 TKI로 치료된 WT EGFR(+10 ng/μL EGF)을 발현하는 Ba/F3 세포의 IC50 값을 결정하고 NRG1-융합체를 보유하는 세포의 IC50 값과 비교했다. 신규 퀴나졸린-기반 TKI는 MDA175-VII NRG1 융합체 세포를 억제하는데 선택적이었다(도 2).
마지막으로, 항-HER2/3 요법에 대한 저 투여량 퀴나졸린-기반 TKI의 추가는 항-HER2/3 요법 단독과 비교하여 세포 생존율에서 약간의 감소를 야기하였다(표 2; 도 3a 및 도 3b). 이러한 예비 데이터는 이러한 화합물이 NRG1 융합체에 대해 시험된 다른 panHER 억제제보다 더 강력하다는 것을 시사한다.
IACS 억제제로 처리된 MDA175-VII(NRG1-DOC4 융합체) 세포에 대한 평균 IC50 값
약제 평균 IC 50 , nM
IACS-015285 0.268
IACS-015296 0.557
IACS-070979 0.157
IACS-015293 0.160
IACS-070982 0.296
IACS-070863 10.497
IACS-070864 0.979
IACS-070871 1.076
IACS-070980 4.462
IACS-070968 3.123
IACS-070709 1.290
IACS-070989 1.027
IACS-052336 26.770
저투여량 IACS 억제제 존재 또는 부재 하에 항-HER2 항체로 처리된 MDA175-VII(NRG1-DOC4 융합체) 세포에 대한 평균 IC50 값
약제 평균 IC 50 , nM
퍼투주맙 58.219
퍼투주맙 + 0.01 nM IACS-070979 24.945
퍼투주맙 + 0.1 nM IACS-070980 14.748
퍼투주맙 + 0.1 nM IACS-070863 28.298
T-DM1 651.624
T-DM1 + 0.01 nM IACS-070979 630.233
T-DM1 + 0.1 nM IACS-070980 468.325
T-DM1 + 0.1 nM IACS-070863 566.985
실시예 2
Ba/F3 세포 생성. WT ErbB2 및 WT ErbB3 또는 WT ErbB3 및 WT ErbB4를 안정적으로 공동 발현하는 Ba/F3 세포를 앞서 기재한 바와 같이 생성한다. 간단히 말해서, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 작제물을 Phoenix 293T 세포로 형질감염시켜, 바이러스를 생성하고, 밤새 Ba/F3 세포주와 함께 인큐베이션한다. 바이러스를 제거하고 세포를 10일 동안 퓨로마이신에서 배양하여 레트로바이러스 작제물을 안정적으로 발현하는 Ba/F3 세포주를 선택한다. 선택 후, 세포를 항-HER2, 항-HER3 및 항-HER4 항체(Biolegend)를 사용하여 분류한다. 그런 다음 세포주를 표 3a의 NRG-융합체 플라스미드를 포함하는 렌티바이러스로 다시 형질도입한다. 그런 다음 세포를 NRG1 발현을 위해 FACS에 의해 분류한다. 그런 다음 안정적인 세포주에서 IL-3을 제거한다. 생성된 안정적인 세포주를 약제 스크리닝을 포함한 하류 분석에 사용한다.
약제 스크리닝 및 IC50 결정. 약제 스크리닝을 이전에 기재한 대로 수행한다. 간단히 말해서, 기술적 삼중 반복 실험으로 세포를 384-웰 플레이트(Greiner Bio-One)에 웰당 2000 내지 3000개 세포로 플레이팅한다. 7가지 농도의 퀴나졸린-기반 TKI 또는 DMSO 비히클을 추가하여 웰당 최종 부피를 40μL에 도달시킨다. 72시간 후, 11 μL의 Cell Titer Glo(Promega)를 각 웰에 첨가한다. 플레이트를 최소 10분 동안 인큐베이션하고 FLUOstar OPTIMA 플레이트 판독기(BMG LABTECH)를 사용하여 생물발광을 측정한다. 원 생물발광 값을 DMSO 대조군 처리된 세포에 대해 정규화하고 값을 GraphPad Prism에 그래프화한다. 비선형 회귀를 사용하여 정규화된 데이터를 가변 기울기로 조정하고 IC50 값을 50% 억제에서 농도의 보간에 의해 GraphPad 프리즘에 의해 결정한다. 기술적 삼중 반복 실험으로 약제 스크리닝을 각 플레이트에서 수행하고, 생물학적 복제를 이중 또는 삼중 반복 실험으로 수행한다.
과발현 모델. 과발현 모델을 표 3a의 NRG1 융합체의 렌티바이러스 형질도입에 의해 생성한다. 렌티바이러스를 Lenti-X 세포 Lenti-X 단일 샷 키트(Takarabio)를 사용하여 생성한다. 렌티 바이러스를 제조업체에서 기재한 대로 생성한다. 그런 다음 렌티바이러스를 표 3b의 세포주에 추가한다. 바이러스 형질도입 24시간 후, 바이러스를 제거하고 세포를 선택을 위해 2μg/ml 퓨로마이신에 넣는다. 선택 10일 후, 세포주로부터 단백질 및 RNA를 수확하고 NRG1-융합체의 발현을 웨스턴 블롯팅 및 RT-PCR에 의해 각각 결정한다. NRG1 융합체 발현이 있는 안정적인 세포주를 웨스턴 블롯팅 및 ELISA를 포함한 하류 분석에 사용한다.
과발현 세포주에서 웨스턴 블롯팅 및 ELISA에 의한 HER 신호전달의 억제 결정. 모 및 과발현(OE) 세포주를 10cm 접시에 플레이팅하고 퀴나졸린-기반 TKI로 증가하는 투여량으로 처리한다. 세포를 억제제와 함께 시간 과정 동안 인큐베이션하고, 용해 완충액(Cell Signaling)을 사용하여 단백질을 수확한다. NRG1-융합체, 포스포- 및 전체-EGFR, HER2, HER3 및 HER4의 발현을 웨스턴 블롯팅에 의해 결정하고 블롯을 BioRad Chemidoc 이미저를 사용하여 노출시킨다. 단백질 발현의 변화를 정량화하기 위해 퀴나졸린-기반 TKI로 처리된 모 및 OE 발현 세포주의 단백질을 ELISA(Cell Signaling)에 로딩하고 ELISA를 제조업체 지침에 따라 완료한다.
[표 1a]
Figure pct00060
[표 1b]
Figure pct00061
본 명세서에 개시되고 청구된 모든 방법은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 이루어지고 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 실시양태의 관점에서 기재되었지만, 본 발명의 개념, 사상 및 범위를 벗어남이 없이 상기 방법 및 본 명세서에 기재된 방법의 단계 또는 단계 순서에 변화가 적용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 보다 구체적으로, 화학적 및 생리학적으로 모두 관련된 특정 제제가 본 명세서에 기재된 제제를 대체하여, 동일하거나 유사한 결과가 달성될 수 있음이 명백할 것이다. 당업자에게 자명한 이러한 모든 유사한 대체물 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 사상, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 고려된다.
참조문헌
예시적인 절차 또는 본 명세서에 설명된 것들을 보완하는 기타 세부 사항을 제공하는 한 다음 참조문헌은 본 명세서에 참조로 명시적으로 포함된다.
Figure pct00062

Claims (58)

  1. 암에 걸린 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 (a) 환자의 암에 NRG1 융합체(fusion)가 있는지를 결정했거나 결정하는 단계; (b) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는 경우 퀴나졸린-기반 티로신 키나제 억제제(quinazoline-based tyrosine kinase inhibitor)(TKI)에 의한 치료를 위해 환자를 선택했거나 선택하는 단계; 및 (c) 선택된 환자에게 치료학적 유효량의 퀴나졸린-기반 TKI를 투여했거나 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 암에 걸린 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 암에 NRG1 융합체가 있는 경우 치료학적 유효량의 퀴나졸린-기반 TKI를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, NRG1 융합체는 NRG1-DOC4 융합체, NRG1-VAMP2 융합체, NRG1-CLU 융합체, NRG1-SLC3A2 융합체, NRG1-CD74 융합체, NRG1-ATP1B1 융합체, 또는 NRG1-SDC4 융합체인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 퀴나졸린-기반 TKI는 IACS-015285, IACS-015296, IACS-070979, IACS-015293, IACS-070982, IACS-070863, IACS-070864, IACS-070871, IACS-070980, IACS-070968, IACS-070709, IACS-070989, 또는 IACS-052336인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 항-HER2/HER3 항체를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 항-HER2/HER3 항체는 트라스투주맙(Trastuzumab), 퍼투주맙(pertuzumab), 또는 T-DM1을 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)는 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 획득했거나 획득하는 단계; 및 (ii) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는지 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대한 분석을 수행했거나 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 항암 요법을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 추가의 항암 요법은 외과 요법(surgical therapy), 화학 요법, 방사선 요법, 냉동 요법, 호르몬 요법, 독소 요법, 면역 요법 또는 사이토카인 요법인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 유방암(breast cancer), 폐암(lung cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 췌장암(pancreatic cancer), 뇌암(brain cancer), 위암(stomach cancer), 피부암(skin cancer), 고환암(testicular cancer), 전립선암(prostate cancer), 난소암(ovarian cancer), 간암(liver cancer), 식도암(esophageal cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 두경부암(head and neck cancer), 흑색종(melanoma) 또는 교모세포종(glioblastoma)인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 유방암 또는 폐암인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이전에 적어도 1회의 항암 요법을 받은 적이 있는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 암에서 NRG1 융합체의 존재를 보고하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 보고하는 단계는 서면 또는 전자 보고서를 준비하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 대상체(subject), 의사, 병원 또는 보험 회사에 보고서를 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  16. 퀴나졸린-기반 TKI에 의한 치료를 위해 암에 걸린 환자를 선택하는 방법으로서, 상기 방법은 (a) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는지를 결정했거나 결정하는 단계; (b) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는 경우 퀴나졸린-기반 TKI에 의한 치료를 위해 환자를 선택했거나 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 단계 (a)는 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 획득했거나 획득하는 단계; 및 (ii) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는지 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대한 분석을 수행했거나 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, (c) 선택된 환자에게 치료학적 유효량의 퀴나졸린-기반 TKI를 투여했거나 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, NRG1 융합체는 NRG1-DOC4 융합체, NRG1-VAMP2 융합체, NRG1-CLU 융합체, NRG1-SLC3A2 융합체, NRG1-CD74 융합체, NRG1-ATP1B1 융합체, 또는 NRG1-SDC4 융합체인, 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 퀴나졸린-기반 TKI는 IACS-015285, IACS-015296, IACS-070979, IACS-015293, IACS-070982, IACS-070863, IACS-070864, IACS-070871, IACS-070980, IACS-070968, IACS-070709, IACS-070989, 또는 IACS-052336인, 방법.
  21. 제18항 또는 제20항에 있어서, 환자에게 항-HER2/HER3 항체를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 항-HER2/HER3 항체는 트라스투주맙, 퍼투주맙, 또는 T-DM1을 포함하는, 방법.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 항암 요법을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 추가의 항암 요법은 외과 요법, 화학 요법, 방사선 요법, 냉동 요법, 호르몬 요법, 독소 요법, 면역 요법 또는 사이토카인 요법인, 방법.
  25. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 유방암, 폐암, 결장직장암, 신경모세포종, 췌장암, 뇌암, 위암, 피부암, 고환암, 전립선암, 난소암, 간암, 식도암, 자궁경부암, 두경부암, 흑색종 또는 교모세포종인, 방법.
  26. 제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 유방암 또는 폐암인, 방법.
  27. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이전에 적어도 1회의 항암 요법을 받은 적이 있는, 방법.
  28. 제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 암에서 NRG1 융합체의 존재를 보고하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 보고하는 단계는 서면 또는 전자 보고서를 준비하는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 대상체, 의사, 병원 또는 보험 회사에 보고서를 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  31. 암에 걸린 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 (a) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는지를 결정했거나 결정하는 단계; (b) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는 경우 퀴나졸린-기반 TKI 및 항-HER2/HER3 항체에 의한 치료를 위해 환자를 선택했거나 선택하는 단계; 및 (c) 선택된 환자에게 치료학적 유효량의 퀴나졸린-기반 TKI 및 항-HER2/HER3 항체를 투여했거나 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  32. 암에 걸린 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 암에 NRG1 융합체가 있는 경우 환자에게 조합된 치료학적 유효량의 퀴나졸린-기반 TKI 및 항-HER2/HER3 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, NRG1 융합체는 NRG1-DOC4 융합체, NRG1-VAMP2 융합체, NRG1-CLU 융합체, NRG1-SLC3A2 융합체, NRG1-CD74 융합체, NRG1-ATP1B1 융합체, 또는 NRG1-SDC4 융합체인, 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 퀴나졸린-기반 TKI는 IACS-015285, IACS-015296, IACS-070979, IACS-015293, IACS-070982, IACS-070863, IACS-070864, IACS-070871, IACS-070980, IACS-070968, IACS-070709, IACS-070989, 또는 IACS-052336인, 방법.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항-HER2/HER3 항체는 트라스투주맙, 퍼투주맙, 또는 T-DM1을 포함하는, 방법.
  36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)는 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 획득했거나 획득하는 단계; 및 (ii) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는지 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대한 분석을 수행했거나 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 항암 요법을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 추가의 항암 요법은 외과 요법, 화학 요법, 방사선 요법, 냉동 요법, 호르몬 요법, 독소 요법, 면역 요법 또는 사이토카인 요법인, 방법.
  39. 제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 유방암, 폐암, 결장직장암, 신경모세포종, 췌장암, 뇌암, 위암, 피부암, 고환암, 전립선암, 난소암, 간암, 식도암, 자궁경부암, 두경부암, 흑색종 또는 교모세포종인, 방법.
  40. 제31항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 유방암 또는 폐암인, 방법.
  41. 제31항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이전에 적어도 1회의 항암 요법을 받은 적이 있는, 방법.
  42. 제31항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 암에서 NRG1 융합체의 존재를 보고하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 보고하는 단계는 서면 또는 전자 보고서를 준비하는 단계를 포함하는, 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 대상체, 의사, 병원 또는 보험 회사에 보고서를 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  45. 퀴나졸린-기반 TKI 및 항-HER2/HER3 항체에 의한 치료를 위해 암에 걸린 환자를 선택하는 방법으로서, 상기 방법은 (a) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는지를 결정했거나 결정하는 단계; (b) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는 경우 퀴나졸린-기반 TKI 및 항-HER2/HER3 항체에 의한 치료를 위해 환자를 선택했거나 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 단계 (a)는 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 획득했거나 획득하는 단계; 및 (ii) 환자의 암에 NRG1 융합체가 있는지 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대한 분석을 수행했거나 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, (c) 선택된 환자에게 조합된 치료학적 유효량의 퀴나졸린-기반 TKI 및 항-HER2/HER3 항체를 투여했거나 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, NRG1 융합체는 NRG1-DOC4 융합체, NRG1-VAMP2 융합체, NRG1-CLU 융합체, NRG1-SLC3A2 융합체, NRG1-CD74 융합체, NRG1-ATP1B1 융합체, 또는 NRG1-SDC4 융합체인, 방법.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 퀴나졸린-기반 TKI는 IACS-015285, IACS-015296, IACS-070979, IACS-015293, IACS-070982, IACS-070863, IACS-070864, IACS-070871, IACS-070980, IACS-070968, IACS-070709, IACS-070989, 또는 IACS-052336인, 방법.
  50. 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 항-HER2/HER3 항체는 트라스투주맙, 퍼투주맙, 또는 T-DM1을 포함하는, 방법.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 항암 요법을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 추가의 항암 요법은 외과 요법, 화학 요법, 방사선 요법, 냉동 요법, 호르몬 요법, 독소 요법, 면역 요법 또는 사이토카인 요법인, 방법.
  53. 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 유방암, 폐암, 결장직장암, 신경모세포종, 췌장암, 뇌암, 위암, 피부암, 고환암, 전립선암, 난소암, 간암, 식도암, 자궁경부암, 두경부암, 흑색종 또는 교모세포종인, 방법.
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