KR20220128382A - 만성 폐쇄성 폐질환을 관리하기 위한 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 폐기종 상태에서 손상된 폐포 세포의 재생 및 만성 폐쇄성 폐질환 및 급성 호흡 곤란 증후군의 치료적 관리를 위한 20% w/w 이상의 비스데메톡시커큐민을 포함하는 조성물을 개시한다. 상기 조성물은 10 내지 35% w/w 데메톡시커큐민 및 10 내지 45% w/w 커큐민을 추가로 포함한다. 상기 조성물은 바이러스 감염, 특히 COVID 19로 인한 COPD 및 ARDS를 치료하고 예후 동안 폐 기능을 개선하는 데 매우 적합하다.
Description
관련 특허 출원에 대한 상호 참조
이는 2020년 1월 17일에 출원된 미국 가출원 제62962343호, 및 2020년 12월 17일에 출원된 미국 가출원 제63126920호의 우선권을 주장하는 PCT 출원이며, 이들의 세부 사항은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 분야
본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환 관리를 위한 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 폐포 재생, 및 만성 폐쇄성 폐질환과 급성 호흡 곤란 증후군의 관리를 위한 비스데메톡시커큐민을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD)은 폐에서 기류가 막히는 만성 염증성 폐질환이다. 이는 통상적으로 담배 연기, 연료 연소, 바이러스 감염 또는 미립자 물질과 같은 자극적인 가스에 장기간 노출될 때 발생한다. 폐기종(emphysema)과 만성 기관지염(chronic bronchitis)은 COPD에 기여하는 가장 흔한 두 가지 상태이다.
폐기종은 폐의 가장 작은 공기 통로(세기관지) 끝에 있는 폐포가 파괴된 상태이다. 폐기종은 미국 흉부 학회(American Thoracic Society)에서 다음과 같이 정의된다: "폐기종은 벽의 파괴가 동반된, 종말 세기관지 말단에 있는 공기 공간의 비정상적이고, 영구적인 비대를 특징으로 하는 폐의 상태이다." 이는 COPD의 주요 요소로, 폐포 세포외 기질 파괴, 폐포 모세혈관 교환 면적의 감소를 특징으로 하며, 이는 부분적으로 가역적인 기류 폐쇄로 이어진다. 이는 폐포의 연약한 벽과 탄성 섬유를 파괴하여 작은 기도의 붕괴를 유발하여 폐에서 나오는 기류를 약화시킨다. 징후와 증상에는 숨가쁨(Shortness of breath), 특히 신체 활동 중 숨가쁨, 쌕쌕거림(Wheezing), 흉부 압박감(Chest tightness), 점액을 생성할 수 있는 만성 기침, 빈번한 호흡기 감염, 에너지 부족, 의도하지 않은 체중 감소(말기), 발목, 발 또는 다리의 부종(Thurlbeck et al., Emphysema: Definition, Imaging, and Quantification, Benjamin Felson lecture, AJR 1994;163:1017-1025)이 포함된다,
증거에 따르면 정상 폐와 COPD 폐의 병리학적 특징에 현저한 차이가 있었다. 건강한 개체에서, 세포는 항산화, DNA 복구 및 자가포식과 같은 복구 메커니즘을 활성화하여 외인성 ROS를 통해 경미한 손상에 반응한다. 손상이 너무 크면, 세포가 노화되어 발암성 변화를 방지할 것이다. 줄기세포 재생은 조직 재생과 치유에 중요한 역할을 한다. 그러나, COPD에 걸린 사람의 경우, 과도한 ROS는 결함이 있는 복구 메커니즘으로 인해 악화되는 폐 세포 손상을 증가시킨다. 증가된 노화 세포는 염증, 폐포 파괴, 내피 기능 장애를 더욱 자극하여 발암성 변화의 위험을 증가시킨다. ROS는 또한 정지(quiescence) 및 줄기세포 노화의 유발된 감소로 인해 줄기세포 재생을 감소시킨다. 이는 조직 재생 감소로 이어진다(Mercado et al., Accelerated ageing of the lung in COPD: new concepts, Thorax 2015;70:482-489. doi:10.1136/thoraxjnl-2014-206084). 폐기종성 COPD 외에도, 비폐기종성 COPD도 만연하다(Occhipinti et al., Emphysematous and Nonemphysematous Gas Trapping in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Quantitative CT Findings and Pulmonary Function, Radiology: 2018, Volume 287: Number 2-683-692).
급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)도 COPD의 말기에 관찰된다. 이는 호흡곤란, 심한 저산소혈증, 폐탄성(lung compliance) 감소, 및 양측 폐 침윤물의 확산을 특징으로 한다. ARDS의 병리에는 통상적으로 삼출, 증식 및 섬유화의 세 단계가 있다. I형 폐포 세포는 비가역적으로 손상되고, 단백질, 섬유소 및 세포 파편이 침착되어 노출된 공간에 유리질막을 생성한다. 계면활성제를 생성하는 II형 세포의 손상도 폐포 붕괴에 기여한다. II형 세포는 증식기에서 일부 상피 세포 재생, 섬유아세포 반응, 및 재형성(remodelling)을 통해 증식한다(Udobi et al., Acute Respiratory Distress Syndrome, Am Fam Physician. 2003 Jan 15;67(2):315-322). 따라서, COPD와 ARDS 둘 다에서 폐포 변성이 있다.
최근에는 COPD가 더 심각한 COVID-19 질병의 위험 인자일 수 있다는 것이 관찰되었다(Alqahtani et al. Prevalence, severity and mortality associated with COPD and smoking in patients with COVID-19: a rapid systematic review and meta-analysis. PLoS One 2020; 15: e0233147). 중국 전역의 COVID-19 환자 1590명에 대한 동반이환 분석에 따르면, COPD는 나이와 흡연을 조정한 후에도 ICU 입원, 기계적 환기(mechanical ventilation) 또는 사망에 대해 2.681의 승산비(odds ratio)(95% CI 1.424-5.048; p=0.002)를 나타냈고, 중증 사례의 62.5%는 COPD 병력이 있었고(비중증 사례의 경우 COPD 병력이 15.3%에 불과함), 사망한 사람의 25%는 COPD 환자였다(생존한 사람의 경우 COPD 환자는 2.8%에 불과함)(Leung et al., COVID-19 and COPD, European Respiratory Journal 2020 56: 2002108; DOI: 10.1183/13993003.02108-2020). 이는 COPD가 COVID-19의 병리학에서 가장 두드러진 원인임을 보여준다.
통상적으로, COVID-19의 발병기전은 세 단계로 나눌 수 있다. 질병의 첫 번째 단계는 코에 있고, 두 번째 단계는 전도 기도(conducting airway), 기관지 및 세기관지에 있으며, 질병의 세 번째 단계는 감염이 폐의 가스 교환 부분으로 확산되어 폐포 II형 세포를 감염시키는 치명적인 단계이다.
폐포 침범은 극심한 저산소증과 염증성 범람(Inflammatory flooding)을 특징으로 한다. 폐포 I형 및 II형 세포의 손상과 함께, 내피에도 광범위한 손상이 있다. 이로 인해 피브리노겐 및 기타 혈장 단백질이 폐포로 누출되어 계면활성제가 표면에 흡수되는 능력을 손상시키고 표면 장력을 낮춘다. 따라서, 폐포 변성은 COVID 19와 같은 바이러스 감염의 병리학에서 중요한 역할을 한다.
폐포 재생 요법은 현재 COPD 및 ARDS 관리를 위한 효과적인 치료법으로 간주되고 있다. 장기를 재생하는 성인 포유동물의 능력은 간에만 국한되는 것으로 보인다. 그러나, 전체 장기 수준이 아니라 조직 수준에서 포유동물은 표피, 창자 내배엽(gut endoderm), 혈액, 뉴런 등을 구성하는 세포를 지속적으로 대체할 수 있다. 최근에는, 레티노산이 실험적으로 손상된 성체 쥐의 폐에서 폐포의 재생을 유도할 수 있다는 것이 발견되었다. 본 발명은 폐포 재생 및 COPD 및 ARDS 관리를 위한 천연 및 신규 조성물을 개시한다.
현재 COPD 관리에 사용되고 있는 많은 천연 화합물이 있다. 커큐민을 포함하는 터메릭(Turmeric) 조성물은 COPD 및 ARDS의 증상을 개선하는 데 효과적인 것으로 보고되고 있다. 하기 선행 기술 문헌은 COPD 관리에 터메릭, 특히 커큐민의 사용을 개시하고 있다.
1. Tang et al., Curcumin ameliorates chronic obstructive pulmonary disease by modulating autophagy and endoplasmic reticulum stress through regulation of SIRT1 in a rat model, Journal of International Medical Research, 2019, Vol. 47(10) 4764-4774.
2. Jawed et al., Effect of Turmeric on Mosquito Coil Induced Emphysema in Rat Lungs, JIIMC 2018 Vol. 13, No.3, 141-145.
3. Moghaddam et al., Curcumin inhibits COPD-like airway inflammation and lung cancer progression in mice, Carcinogenesis vol.30 no.11 pp.1949-1956, 2009.
4. Santana et al., Evidences of Herbal Medicine-Derived Natural Products Effects in Inflammatory Lung Diseases, Mediators of Inflammation, Volume 2016, Article ID 2348968, 14 pages, http://dx.doi.org/10.1155/2016/2348968.
5. Butler and Kaifer, Herbs and Supplements for COPD (Chronic Bronchitis and Emphysema), Healthline, Updated on August 20, 2018, healthline.com/health/copd/herbs-supplements, accessed 5 January 2021
터메릭에는 커큐민, 디메톡시 커큐민 및 비스데메톡시커큐민(bisdemethoxycurcumin)이 주요 역할을 하는 다양한 화합물이 있다. 커큐민, 비스데메톡시커큐민 및 데메톡시커큐민의 생물학적 특성은 질병마다 다르며, COPD 및 관련 기능을 관리하는 데 있어서 비데메톡시커큐민의 효과는 평가되지 않는다. 본 발명은 폐포 재생 및 COPD 및 ARDS의 증상 관리에 있어서 비스데메톡시커큐민을 포함하는 조성물의 생물학적 잠재력을 개시한다.
본 발명의 주요 목적은 폐기종에서 폐포 세포의 재생에 사용하기 위한 20% w/w 이상의 비스데메톡시커큐민을 포함하는 조성물을 개시하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 만성 폐쇄성 폐질환의 증상을 관리하는 데 사용하기 위한 20% w/w 이상의 비스데메톡시커큐민을 포함하는 조성물을 개시하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 호흡 곤란 증후군으로의 진행을 예방하는 데 사용하기 위한 20% w/w 이상의 비스데메톡시커큐민을 포함하는 조성물을 개시하는 것이다.
본 발명은 상기 언급된 목적을 만족시키고, 관련 이점을 제공한다.
가장 바람직한 구현예에서, 본 발명은 폐기종이 있는 포유동물의 폐포 세포를 재생하는 방법을 개시하며, 상기 방법은 20% w/w 이상의 비스데메톡시커큐민을 포함하는 조성물을 상기 포유동물에게 투여하여 폐기종의 특징을 감소시키는 단계를 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 만성 폐쇄성 폐질환을 치료적으로 관리하는 방법을 개시하며, 상기 방법은 20% w/w 이상의 비스데메톡시커큐민을 포함하는 조성물을 상기 포유동물에게 투여하여 만성 폐쇄성 폐질환의 특징 및 증상을 감소시키는 단계를 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 호흡 곤란 증후군으로의 진행을 예방하는 방법을 개시하며, 상기 방법은 20% w/w 이상의 비스데메톡시커큐민을 포함하는 조성물을 상기 포유동물에게 투여하여 만성 폐쇄성 폐질환의 특징 및 증상을 감소시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 본 발명의 원리를 예로서 설명하는 첨부된 이미지와 함께, 하기의 보다 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
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도 1a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 HIF-1α 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 1b는 커큐민 및 데메톡시커큐민(DMC)과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 HIF-1α 수준의 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 1c는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 HIF-1α 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 2a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 계면활성제 단백질 D 수준의 용량 의존적 증가를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 2b는 커큐민 및 데메톡시커큐민(DMC)과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 계면활성제 단백질 D 수준의 용량 의존적 증가를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 2c는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 계면활성제 단백질 D 수준의 용량 의존적 증가를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 3a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 페리오스틴(periostin) 수준의 용량 의존적 증가를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 3b는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 페리오스틴 수준의 용량 의존적 증가를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 4a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 12/15-LOX 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다. 막대의 값은 12 LOX를 나타내고, 선은 15 LOX를 나타낸다.
도 4b는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 12/15-LOX 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다. 막대의 값은 12 LOX를 나타내고, 선은 15 LOX를 나타낸다.
도 5a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 브래디키닌(bradykinin) 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 5b는 커큐민 및 데메톡시커큐민(DMC)과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 브래디키닌 수준의 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 5c는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 브래디키닌 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 6a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 IL-17 및 IL-23 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 6b는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 IL-17 및 IL-23 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 7a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 IL-6 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 7b는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 IL-6 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 8a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 CXCL8 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 8b는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 CXCL8 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 9a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 LDH 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 9b는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 LDH 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 10은 정상 마우스, COPD 마우스, 및 25 mg/kg 및 100 mg/kg BDMC로 처리된 마우스의 폐 조직 절편의 면역조직화학적 염색 이미지로, 폐포 II형 세포의 재생을 보여준다.
도 1a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 HIF-1α 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 1b는 커큐민 및 데메톡시커큐민(DMC)과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 HIF-1α 수준의 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 1c는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 HIF-1α 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 2a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 계면활성제 단백질 D 수준의 용량 의존적 증가를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 2b는 커큐민 및 데메톡시커큐민(DMC)과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 계면활성제 단백질 D 수준의 용량 의존적 증가를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 2c는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 계면활성제 단백질 D 수준의 용량 의존적 증가를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 3a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 페리오스틴(periostin) 수준의 용량 의존적 증가를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 3b는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 페리오스틴 수준의 용량 의존적 증가를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 4a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 12/15-LOX 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다. 막대의 값은 12 LOX를 나타내고, 선은 15 LOX를 나타낸다.
도 4b는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 12/15-LOX 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다. 막대의 값은 12 LOX를 나타내고, 선은 15 LOX를 나타낸다.
도 5a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 브래디키닌(bradykinin) 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 5b는 커큐민 및 데메톡시커큐민(DMC)과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 브래디키닌 수준의 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 5c는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 브래디키닌 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 6a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 IL-17 및 IL-23 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 6b는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 IL-17 및 IL-23 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 7a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 IL-6 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 7b는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 IL-6 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 8a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 CXCL8 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 8b는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 CXCL8 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 9a는 정상 및 COPD 대조 그룹과 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BDMC)으로 처리된 COPD 마우스에서 LDH 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 9b는 커큐민 C3 복합체와 비교하여 다양한 용량(mg/kg 체중)의 비스데메톡시커큐민(BD3 복합체)을 포함하는 조성물로 처리된 COPD 마우스에서 LDH 수준의 용량 의존적 감소를 보여주는 그래프적 표현이다.
도 10은 정상 마우스, COPD 마우스, 및 25 mg/kg 및 100 mg/kg BDMC로 처리된 마우스의 폐 조직 절편의 면역조직화학적 염색 이미지로, 폐포 II형 세포의 재생을 보여준다.
가장 바람직한 구현예에서, 본 발명은 폐기종이 있는 포유동물의 폐포 세포를 재생하는 방법을 개시하며, 상기 방법은 20% w/w 이상의 비스데메톡시커큐민을 포함하는 조성물을 상기 포유동물에게 투여하여 폐기종의 특징을 감소시키는 단계를 포함한다. 관련된 구현예에서, 상기 조성물은 10 내지 35% w/w 데메톡시커큐민 및 10 내지 45% w/w 커큐민을 추가로 포함한다. 또 다른 관련 구현예에서, 폐기종의 특징은 저산소증, 폐 계면활성제 단백질 수준 감소, 폐포-모세혈관 장벽의 투과성 증가, 염증, 호중구 축적 및 동원 증가, 폐포내압 상승, 산화 스트레스 증가, 염증성 사이토카인 및 케모카인 상승, 활성화된 T 림프구 수 증가 및 근육 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 관련된 구현예에서, 폐기종은 효소, 바이러스, 박테리아, 연기 및 미립자 자극물에 의해 유발된다. 또 다른 관련된 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 만성 폐쇄성 폐질환을 치료적으로 관리하는 방법을 개시하며, 상기 방법은 20% w/w 이상의 비스데메톡시커큐민을 포함하는 조성물을 상기 포유동물에게 투여하여 만성 폐쇄성 폐질환의 특징 및 증상을 감소시키는 단계를 포함한다. 관련된 구현예에서, 상기 조성물은 10 내지 35% w/w 데메톡시커큐민 및 10 내지 45% w/w 커큐민을 추가로 포함한다. 또 다른 관련된 구현예에서, 만성 폐쇄성 폐질환은 폐기종성 및 비폐기종성이다. 또 다른 관련된 구현예에서, 만성 폐쇄성 폐질환의 특징은 저산소증, 폐 계면활성제 단백질 수준 감소, 폐포-모세혈관 장벽의 투과성 증가, 염증, 호중구 축적 및 동원 증가, 폐포내압 상승, 산화 스트레스 증가, 염증성 사이토카인 및 케모카인 상승, 활성화된 T 림프구 수 증가 및 근육 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 관련된 구현예에서, 만성 폐쇄성 폐질환의 증상은 숨가쁨, 특히 신체 활동 중 숨가쁨, 쌕쌕거림, 흉부 압박감, 점액을 생성할 수 있는 만성 기침, 호흡기 감염, 에너지 부족, 의도하지 않은 체중 감소, 및 발목, 발 또는 다리의 부종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 관련된 구현예에서, 만성 폐쇄성 폐질환은 효소, 바이러스, 박테리아, 연기 및 미립자 자극물에 의해 유발된다. 또 다른 관련된 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 호흡 곤란 증후군으로의 진행을 예방하는 방법을 개시하며, 상기 방법은 20% w/w 이상의 비스데메톡시커큐민을 포함하는 조성물을 상기 포유동물에게 투여하여 만성 폐쇄성 폐질환의 특징 및 증상을 감소시킴으로써 급성 호흡기 증후군 발병을 예방하는 단계를 포함한다. 관련된 구현예에서, 상기 조성물은 10 내지 35% w/w 데메톡시커큐민 및 10 내지 45% w/w 커큐민을 추가로 포함한다. 또 다른 관련된 구현예에서, 만성 폐쇄성 폐질환은 폐기종성 및 비폐기종성이다. 또 다른 관련된 구현예에서, 만성 폐쇄성 폐질환의 특징은 저산소증, 폐 계면활성제 단백질 수준 감소, 폐포-모세혈관 장벽의 투과성 증가, 염증, 호중구 축적 및 동원 증가, 폐포내압 상승, 산화 스트레스 증가, 염증성 사이토카인 및 케모카인 상승, 활성화된 T 림프구 수 증가 및 근육 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 관련된 구현예에서, 만성 폐쇄성 폐질환의 증상은 숨가쁨, 특히 신체 활동 중 숨가쁨, 쌕쌕거림, 흉부 압박감, 점액을 생성할 수 있는 만성 기침, 호흡기 감염, 에너지 부족, 의도하지 않은 체중 감소, 및 발목, 발 또는 다리의 부종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 관련된 구현예에서, 만성 폐쇄성 폐질환은 효소, 바이러스, 박테리아, 연기 및 미립자 자극물에 의해 유발된다. 또 다른 관련된 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 하기 예시적인 실시예에서 추가로 설명된다.
실시예 1: 엘라스타아제 유발 폐 폐기종
Wistar 래트를 실험 그룹으로 나누고, 마취 하에 돼지 췌장 ELT(48.0 U/mg 단백질; Dulbecco의 칼슘 및 마그네슘이 없는 인산염 완충 식염수 100 μl에 용해된 0, 20 또는 160 U)를 기관내 투여했다. ELT를 기관내 투여하고 21일 후, 기관지폐포 세척액(bronchoalveolar lavage fluid: BALF)의 다양한 파라미터, 폐 균질액 중의 전염증 매개체 농도 및 생화학적 파라미터, 및 래트의 폐 기능을 평가했다(Inoue et al., Extensive analysis of elastase induced Pulmonary Emphysema in Rats: ALP in the Lung, a New Biomarker for Disease Progression? J. Clin. Biochem. Nutr., 46, 168-176, March 2010).
래트를 하기 그룹으로 나누었다:
명료성을 위해 상기 그룹에 투여된 화합물의 정의는 하기에 제공되어 있다:
BDMC - 비스데메톡시커큐민(순수 화합물)
커큐민 C3 복합체 / C3 복합체 - 75-81% 커큐민, 15-19% 데메톡시 커큐민, 및 2.2-6.5% 비스데메톡시 커큐민을 포함하는 조성물.
BD3 복합체 - 20% w/w 이상의 비스데메톡시커큐민, 10-35% w/w 데메톡시커큐민 및 10-45% w/w 커큐민을 포함하는 조성물(본원에 참조로 포함된, 미국 가출원 번호 제63126920호에 개시되어 있음)
커큐민 - 순수 커큐민
DMC - 데메톡시커큐민(순수 화합물)
예시적인 예로서, 실험에 사용된 BD3 복합체의 농도는 32% w/w BDMC, 30% w/w DMC 및 38% 커큐민이다. 그러나, 당업자는 하기 실시예에 나타낸 바와 같은 효과가 20% w/w 비스데메톡시커큐민, 10-35% w/w 데메톡시커큐민 및 10-45% w/w 커큐민의 농도에도 적용될 수 있음을 이해할 것이다.
BALF 수집 - 래트를 복강내 주사(50 mg/kg)를 통해 펜토바비탈나트륨(sodium pentobarbital)으로 마취하고, 복부 대동맥에서 방혈시켰다. 캐뉼라를 기관에 삽입하고 봉합사로 고정했다. 래트의 폐를 37℃의 멸균 식염수 10 ml로 두 번 세척했으며, 이는 주사기로 양측에서 서서히 주입되었다. 가볍게 흡인하여 유체를 얻었다. 수집된 유체를 냉각시키고, 300 g에서 10분 동안 원심분리했다. 분석을 위해 상청액을 수집했다(Inoue et al., Extensive analysis of elastase induced Pulmonary Emphysema in Rats: ALP in the Lung, a New Biomarker for Disease Progression? J. Clin. Biochem. Nutr., 46, 168-176, March 2010).
폐 파라미터
시판되는 ELISA 키트를 통해 BALF에서 계면활성제 단백질 및 페리오스틴을 측정했다. 이 검정은 정량적 샌드위치 효소 면역검정 기술을 사용한다. SP-D에 특이적인 항체를 마이크로플레이트에 미리 코팅했다. 표준 및 샘플을 웰에 피펫으로 옮기고, 존재하는 모든 SP-D는 고정된 항체에 의해 결합된다. 결합되지 않은 모든 물질을 제거한 후, SP-D에 특이적인 비오틴 접합 항체를 웰에 첨가했다. 세척 후, 아비딘 접합 호스래디쉬 과산화효소(HRP)를 상기 웰에 첨가했다. 결합되지 않은 모든 아비딘-효소 시약을 제거하기 위해 세척한 후, 기질 용액을 상기 웰에 첨가하고, 초기 단계에서 결합된 SP-D의 양에 비례하여 발색된다. 발색이 멈추고, 존재하는 SP-D의 양에 비례하는 색의 강도가 측정된다.
폐 조직 상청액에서 HIF-1 알파, 12/15 LOX, IL-6, CXCL-8 수준의 정량화
동물의 폐를 제거하고, 빙냉 등장성 식염수로 헹구었다. 조직에 1 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드, 1 mg/ml 아프로티닌 및 인산염 완충 식염수 중 0.05% Tween 20을 함유하는 추출 완충액을 조직 1 g당 4ml로 첨가했다. 조직을 폴리트론으로 얼음 위에서 균질화하고, 균질물을 5000 g에서 15분 동안 원심분리하였다. 상청액의 분취액을 분리하여 생화학적 분석에 사용하였다. 상청액은 사이토카인 분석 시까지 -80℃에서 보관하였다(Pandey et al., Multifunctional neuroprotective effect of Withanone, a compound from Withania somnifera roots in alleviating cognitive dysfunction. Cytokine 102 (2018) 211-221).
IL17/IL23 및 LDH-A 측정을 위한 혈청 수집
동물의 안와후 신경총(retro-orbital plexus)에서 혈액을 채취했다. 샘플을 2시간 동안 정치시키고 원심분리하였다. 제조업체의 지침에 따라 샌드위치 및 경쟁적 ELISA 기술을 기반으로 하는 시판 키트를 사용한 사이토카인 분석을 위해 다양한 동물 그룹에서 얻은 혈청 샘플을 준비했다. 모든 사이토카인 농도는 표준 곡선으로부터의 내삽법에 의해 ELISA 플레이트 판독기에서 450 nm에서 비색 측정에 의해 수행되었다(Pandey et al., Amelioration of Adjuvant Induced Arthritis by Apocynin. Phytother Res, 2009 Oct;23(10):1462-8).
AT-2의 면역조직화학 검출
마우스 항-인간 갑상선 전사 인자 1(TTF-1)(클론 SPT24) M/s Master diagnostica, (Cat #MAD-000486QD-12) 그라나다를 사용하여 AT-2 세포를 입증하기 위해 폐 절편을 면역조직화학에 적용했다.
재료
면역화학물질
1) 1차 항체: 1:50으로 희석된 마우스 항-인간 갑상선 전사 인자 1(TTF-1)(클론 SPT24) M/s Master diagnostica, (Cat #MAD-000486QD-12) 그라나다.
2) 2차 항체: Super SensitiveTM (SS) 폴리머-HRP IHC 검출 시스템, M/s Biogenex, USA, 항-마우스 및 항-토끼 2차 항체
3) Sigma Chemicals, USA에서 입수된 절편 접착제 3-아미노프로필트리에톡시-실란(APES).
4) 메탄올 중 과산화수소(H2O2)(3%), 메탄올 중 3% H2O2는 9 ml의 메탄올에 1 ml의 30% H2O2를 첨가하여 제조되었다.
5) 항원 회복 용액:
a. 1 mM EDTA 완충액(pH-8.4):
b. 1 mM EDTA, pH 8.0
c. EDTA 0.37 g
d. 증류수 1 L
1 N NaOH를 사용하여 pH를 8.4로 조정하였다. 모든 용액은 사용 직전에 새롭게 준비되었다.
6) DAB 플러스 기질: 3,3-디아민 벤지딘 테트라하이드로클로라이드 기질은 3,3-디아민 벤지딘 테트라하이드로클로라이드(Santacruz, USA) 1 mg을, 3% H2O2 12 μl가 첨가된 0.01 M PBS 1 ml에 첨가하여 사용 당시 새로 제조되었다.
7) 0.01 M 인산염 완충 식염수(pH-7.2): 10X 농도의 500 ml PBS는 다음과 같은 화학물질, 염화나트륨(MW 58.44) 40 g, 염화칼륨(MW 74.56) 1 g, 오르토인산수소이나트륨(MW 141.96) 7.2 g, 오르토인산이수소칼륨 무수물(MW 136.09) 1 g, 증류수 500 ml를 첨가하여 제조되었다.
225 ml의 증류수에 25 ml의 10X PBS를 첨가함으로써 10X PBS를 사용하여 1X 농도의 세척 완충액을 제조하였다. 여기에 Tween 20 125 μl을 첨가하고 pH를 7.2로 조정했다.
8) 핵 염색을 위한 해리스 헤마톡실린(Harris haematoxylin): 핵 염색을 위해 해리스 헤마톡실린을 사용하였다. 대조 염색은 45초 동안 수행되었다.
IHC를 위한 유기실란(APES) 처리된 슬라이드의 준비: 준비는 다음 단계를 사용하여 수행되었다:
1. 슬라이드를 랙에 놓고, 비눗물로 철저히 씻고, 수돗물로 헹구고, 마지막으로 증류수로 헹구고 완전히 건조시켰다.
2. 건조된 염색 접시에서 아세톤 중 3-아미노프로필트리에톡시-실란(APES)의 2% 용액을 준비했다. 슬라이드를 APES 용액에 5 내지 15분 동안 액침시켰다.
3. 슬라이드를 아세톤으로 헹군 다음 증류수로 두 번 헹구었다. 슬라이드를 37℃에서 2시간 동안 건조시킨 다음 나중에 추가 처리를 위해 실온에서 보관했다.
방법
1. 조직 절편을 3-아미노프로필트리에톡시-실란(APES) 코팅된 슬라이드 위에 얹고 37℃에서 3시간 동안 건조시켰다. 이후 나중에 추가 처리를 위해 4℃에 보관했다.
2. 자일렌을 사용하여 파라핀 조직 절편을 탈파라핀화하고, 감소하는 농도의 에탄올(descending grades of ethanol)을 사용하여 재수화시켰다.
3. 내인성 과산화효소는 전체 절편을 메탄올 중 3%의 H2O2(100 μl)로 덮음으로써 차단되었다. 이를 실온에서 15분 동안 인큐베이션한 후 세척 완충액으로 세 번 세척했다.
4. 열 유도 에피토프 회복(Heat induced epitope retrieval: HIER)은 조직 절편을 EDTA 완충액(pH 8.4)이 포함된 쿠커에 액침시켜 수행되고, 최대 압력에 도달한 후 6분 동안 가열했다. 절편을 약 30분 동안 실온으로 냉각시킨 다음 세척 완충액으로 세 번 세척했다.
5. 1차 항체의 첨가: 바로 사용 가능한 마우스 항-인간 갑상선 전사 인자 1(TTF-1)(클론 SPT24)이 절편을 덮기 위해 첨가되었다. 이어서, 상기 절편을 가습 챔버에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 앞서 언급한 바와 같이 세척 완충액으로 세척하였다.
6. 2차 항체의 첨가: Super SensitiveTM (SS) 폴리머-HRP IHC 검출 시스템, M/s Biogenex, USA, 항 마우스 및 항-토끼 2차 항체를 절편에 첨가하고, 가습 챔버에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 후 절편을 앞서 언급한 바와 같이 PBS로 세척했다.
7. DAB 플러스 기질의 첨가: 3% H2O2를 포함하는 새로 제조된 3,3-디아민 벤지딘 테트라하이드로클로라이드(DAB)를 부어 절편을 덮었다. 이것을 15 내지 20분 동안 또는 원하는 염색 강도에 도달할 때까지 인큐베이션했다. 이후 절편을 증류수로 세 번 다시 세척했다.
8. 해리스 헤마톡실린으로 핵 대조 염색을 45초 동안 수행했다. 상기 절편을 증류수로 세척하고, 증가하는 농도의 에탄올(ascending grades of ethanol)로 탈수시키고, 자일렌으로 깨끗하게 하고, DPX 장착 매체(mounting media)로 커버 슬립(cover slip)했다.
결과
저산소증
저산소증은 산소가 충분하지 않아 신체의 세포와 조직에 도달하지 못하는 상태이다. 이는 혈류가 정상인 경우에도 발생할 수 있다. 이는 심각하고, 때로는 생명을 위협하는 많은 합병증을 유발할 수 있다. 일반적으로, 폐 세포는 급성 및 만성 폐질환에서, 높은 고도로 여행하는 동안 및 태아 발달 중에 저산소증을 경험한다. 만성 저산소증은 COPD 및 ARDS 발병의 원인 요인 중 하나인 폐기종으로 이어지는 염증, 폐포 변성을 증가시킨다. COPD에서 저산소증 유도 인자(Hypoxia Inducible factor: HIF-1) 신호전달 경로가 활성화되며, HIF-1α 및 VEGF와 같은 관련 단백질의 과발현은 폐 기능 저하, 삶의 질 저하 및 COPD 진행과 관련이 있다.
최근 증거에 따르면, 저산소증은 중증 COVID-19 환자의 주요 병태생리학적 특징이자 주요 사망 원인이며, 질병의 모든 단계에 동반된다. HIF-1α의 단백질 표적은 전염증성 사이토카인 발현의 심각한 저산소 유도 활성화 및 COVID-19의 후속 염증 과정 및 사이토카인 폭풍(cytokine storm) 단계에 관여한다.
본 연구에서는 BDMC가 HIF-1α 수준을 감소시키는 효과를 평가하고, 커큐민, DMC와 비교했다. 결과는 BDMC가 HIF-1α의 수준을 용량 의존적 방식으로 감소시켰음을 나타냈다(도 1a). BDMC는 또한 커큐민 및 DMC와 비교하여 매우 효과적이며(도 1b), 이는 저산소증 감소에서 BDMC의 효과가 분명하지 않음을 나타낸다. BDMC, 커큐민 및 DMC(BD3 복합체)를 포함하는 조성물은 또한 커큐민 C3 복합체에 비해 HIF-1α의 상승 수준을 감소시켜 저산소증을 감소시키는 데 효과적이었다(도 1c).
계면활성제 단백질
폐 계면활성제는 표면 장력을 낮추기 위해 폐포를 감싸므로 생명에 필수적이다. 계면활성제의 주요 기능은 1) 공기-액체 계면에서 표면 장력을 낮추어 최종 호기 시 폐포 붕괴를 방지하고, 2) 병원체와 상호작용하여 후속적으로 병원체를 죽이고, 3) 면역 반응을 조절하는 것을 포함한다. 계면활성제 성분은 집합적으로 콜렉틴(Collectin)이라고 하는 계면활성제 단백질 SP-A, SP-B 및 SP-D를 합성하는 폐포 II형 세포에서 주로 합성된다. 이는 바이러스, 박테리아에 결합하여 병원체 제거를 촉진한다. 중간 정도의 염증과 삼출에도 가스 교환이 손상되기 때문에 폐포 계면에서의 숙주 방어는 매우 까다롭다. SP-A와 SP-D는 점액층과 폐포 표면에 존재하기 때문에, 바이러스 중화, 응집, 식균작용 강화를 통해 상피 세포의 감염을 방지하기에 좋은 위치에 있다. SP-A 및/또는 SP-D는 인플루엔자 A 바이러스의 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제에 결합하여 이의 활성을 억제한다. 폐 콜렉틴은 또한 HIV, 호흡기 세포융합 바이러스(Respiratory syncytial virus: RSV) 및 중증 급성 호흡기 증후군(severe acute respiratory syndrome: SARS) 코로나바이러스를 포함한 바이러스의 당단백질에 결합한다. 본원에 참조로 포함된 하기 문헌은 계면활성제 단백질의 중요성을 개시한다:
1. Qi L et al. The ability of pandemic influenza virus hemagglutinins to induce lower respiratory pathology is associated with decreased surfactant protein D binding. Virology. 2011;412:426-434.
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본 연구에서는 BDMC가 계면활성제 단백질 D의 수준을 높이는 효과를 평가하고, 커큐민, DMC와 비교했다. 결과는 BDMC가 계면활성제 단백질 D의 수준을 용량 의존적 방식으로 증가시켰음을 나타냈다(도 2a). BDMC는 또한 커큐민 및 DMC에 비해 매우 효과적이며(도 2b), 이는 BDMC의 효과가 분명하지 않음을 나타낸다. BDMC, 커큐민 및 DMC(BD3 복합체)를 포함하는 조성물은 또한 커큐민 C3 복합체와 비교하여 계면활성제 단백질 D의 수준을 증가시키는 데 효과적이었다(도 2c).
페리오스틴
폐 모세혈관 누출에 이어 폐포의 공기 공간으로 혈액 유체의 유입은 폐 손상의 진행에서 결정적인 단계이다. 이 유입은 폐포-모세혈관 장벽의 투과성 증가로 인한 것이다. 모세혈관과 상피 사이에 있는 세포외 기질(ECM)은 유입 방지에 관여하며, ECM 구조물은 폐포 벽에 국한된 모세포 단백질인 페리오스틴으로 구성된다. 페리오스틴 상의 결합 부위는 결합 조직의 기계적 강도에 기여한다. 이는 근접한 분자간 상호작용 및 세포외 기질 구조물로의 조립을 향상시킨다.
본 연구에서 페리오스틴 수준은 COPD에서 유의하게 감소했다. BDMC는 페리오스틴 수준을 용량 의존적 방식으로 증가시킨다(도 3a). BDMC, 커큐민 및 DMC(BD3 복합체)를 포함하는 조성물은 또한 커큐민 C3 복합체와 비교하여 페리오스틴 수준을 증가시키는 데 효과적이었다(도 3b).
폐포 손상에서 12 및 15 리폭시게나아제
폐로 호중구의 축적 및 동원은 폐 손상의 발병에서 중요한 사건이다. 폐로의 호중구 동원은 캐스케이드와 같은 활성화 과정, 혈관내 축적, 및 경내피 및 경상피 이동에서 발생한다. 12/15-LOX는 케모카인/케모카인 수용체 항상성을 조절함으로써 폐로의 호중구 동원을 조절한다. 이는 또한 다중불포화 지방산의 효소적 산화에 의해 면역 조절 특성을 갖는 지질 매개체를 생성한다. 조절되고 시간이 정해진(timed) 12/15-LOX 발현은 염증의 해결을 촉진할 수 있다고 보고되었다. 그러나, 이의 조절되지 않은 활성은 조직 손상, 세포 사멸 및 만성 염증에 기여한다.
본 연구에서 12/15-LOX 수준은 COPD에서 유의하게 상승했다. BDMC는 12/15-LOX 수준을 용량 의존적 방식으로 감소시켰다(도 4a). BDMC, 커큐민 및 DMC(BD3 복합체)를 포함하는 조성물은 또한 12/15-LOX 수준을 감소시키는 데 효과적이었다(도 4b).
브래디키닌
브래디키닌은 9개의 아미노산으로 이루어진, 키닌 단백질 그룹의 생리학적 및 약리학적 활성 펩티드이다. 이는 강력한 내피 의존성 혈관 확장제이자 약한 이뇨제로, 혈압 저하를 유발한다. 이는 또한 기관지와 장에서 비혈관 평활근의 수축을 일으키고, 혈관 투과성을 증가시키며, 또한 통증의 기전에 관여한다.
본 연구에서 브래디키닌 수준은 COPD에서 유의하게 상승했고, 이는 혈관 투과성, 염증 및 통증의 증가를 나타낸다. BDMC는 브래디키닌 수준을 용량 의존적 방식으로 감소시켰다(도 5a). BDMC는 또한 커큐민 및 DMC에 비해 상승된 브래디키닌 수준을 감소시키는 데 매우 효과적이었다(도 5b). BDMC, 커큐민 및 DMC(BD3 복합체)를 포함하는 조성물은 또한 브래디키닌 수준을 감소시키는 데 효과적이었고(도 5c), 따라서 통증, 염증 및 혈관 투과성을 감소시켰다.
면역 마커 IL-1, IL-23 및 IL-6
COPD 환자의 기관지 점막에는 활성화된 T 림프구 수가 증가되어 있다. T 헬퍼 유형 17(Th17) 세포는 IL-22 및 IL-23의 제어 하에 인터류킨(IL)-17을 이펙터 사이토카인으로 방출하는 것으로 보고되었다. 이는 결국 환자의 기관지에서 호중구 및 조직 재형성을 유도하는 역할을 한다. 뮤린 폐 상피에서 IL-17의 과발현은 CD4 세포의 동원, 점액 과다분비 및 작은 기도 섬유증을 포함하는 COPD 유사 표현형이 동반된 폐 염증을 유도한다. 이는 또한 많은 케모카인(CXCL1 및 CXCL 8 포함) 및 기질 메탈로프로테이나아제-9의 발현을 유도한다.
COPD에서 호중구 염증의 존재를 나타내는 실질적인 증거가 있다. 담배 연기, 산화 스트레스, 박테리아 및 바이러스는 기도 상피 세포에서 핵 인자-κB(NF-κB) 신호를 통해 호중구 염증을 활성화시킨다. 대식세포가 또한 활성화되어 Th17 세포를 끌어당겨 IL-17을 방출하고, 이는 상피 세포로부터 IL-6 및 CXCL8의 방출을 자극한다. 호중구는 점액 분비의 강력한 유도제인 호중구 엘라스타아제를 방출한다. 호중구는 또한 산화 스트레스를 유발하여 염증을 더욱 활성화시키고, 코르티코스테로이드 내성을 유도한다
본 연구에서 IL-17과 IL-23의 수준은 COPD에서 유의하게 상승했고, 이는 호중구 염증이 증가했음을 나타낸다. BDMC는 이러한 염증성 마커의 수준을 용량 의존적 방식으로 감소시켰다(도 6a). BDMC, 커큐민 및 DMC(BD3 복합체)를 포함하는 조성물은 또한 IL-17 및 IL-23 수준을 감소시키는 데 효과적이었고(도 6B), 따라서 염증 및 유입 사이토카인 및 케모카인을 감소시켰다. IL-6 수준은 COPD에서 유의하게 상승했다. BDMC 및 BD3 복합체는 IL6의 수준을 용량 의존적 방식으로 감소시켰다(도 7a 및 7b).
COPD에서 상승된 염증성 케모카인
폐의 상피 세포와 대식세포에서 방출된 케모카인은 순환계에서 염증 세포를 동원하여 COPD의 발병을 야기한다. 선택적 길항제로 차단된 여러 케모카인에 의해 조정되는 염증 세포 트래피킹은 이 질병에서 효과적인 항염증 전략이다. 본 연구에서 CXCL8의 수준은 COPD에서 유의하게 상승했고, 이는 염증과 케모카인 유입이 증가했음을 나타낸다. BDMC는 이러한 CXCL8의 수준을 용량 의존적 방식으로 감소시켰다(도 8a). BDMC, 커큐민 및 DMC(BD3 복합체)를 포함하는 조성물은 또한 CXCL8 수준을 감소시키는 데 효과적이었고(도 8b), 따라서 염증을 감소시켰다.
젖산 탈수소효소
젖산 탈수소효소(Lactate dehydrogenase: LDH)는 해당 대사의 마지막 단계를 촉매하는 효소로, 피루베이트를 락테이트로 전환하여 환원된 NADH로부터 NAD+를 재생시킨다. 세포 용해가 발생하거나 세포막이 손상되면, LDH와 같은 세포질 효소가 세포 외 공간으로 방출된다. 증가된 근육 LDH 활성은 수축성 피로(contractile fatigue)에 민감한 노인 남성 COPD 환자에서 발견되었다.
본 연구에서 LDH 수준은 COPD 그룹에서 유의하게 상승했고, 이는 근육 손상과 피로가 증가했음을 나타낸다. BDMC는 이러한 LDH의 수준을 용량 의존적 방식으로 감소시켰다(도 9a). BDMC, 커큐민 및 DMC(BD3 복합체)를 포함하는 조성물은 또한 LDH 수준을 감소시키는 데 효과적이었다(도 9b).
면역조직화학
프로토콜에 따라 면역조직화학을 수행하고 세포를 염색하고 시각화했다. 정상 대조 그룹에서, 병변 조직은 폐포와 기관지 상피가 있는 정상적인 조직구조를 보였다. 핵내 염색이 양성인 조직 2형 폐포 상피. II형 세포의 균일한 분포가 폐포 및 기관지 내막 세포(lining cell)에서 관찰되었다. 그러나, COPD 그룹에서, 병변 조직은 단핵 세포의 강한 침윤을 특징으로 하는 폐포 중격의 확산 비후를 보였다. 폐포는 왜곡된(distorted) 채로 남아 있었다. 폐포 II형 양성 세포의 수는 정상 대조 그룹과 비교했을 때 0이거나/무시할 수 있었다. 기관지 상피도 간헐적으로 양성 II형 세포를 보여 폐포 변성이 증가했음을 나타낸다. 체중 1 kg당 25 mg으로 처리된 그룹의 병변 조직은 단핵 세포의 침윤과 함께 폐포 중격의 확산 비후를 보였다. 폐포는 조직 절편 전체에 걸쳐 왜곡된 채로 남아 있었지만, 폐포 II형 양성 세포는 실질 전체에 걸쳐 확산 방식으로 보였다. 질병 대조 그룹과 비교했을 때 II형 양성 세포의 수가 상당히 증가하였다. 또한, 체중 1 kg당 100 mg BDMC로 처리된 마우스 그룹에서, 병변 조직은 단핵 세포의 침윤과 함께 폐포 중격의 확산 비후를 나타냈다. 폐포는 조직 절편 전체에 걸쳐 왜곡된 채로 남아 있었다. II형 양성 세포는 질병 대조군과 비교했을 때 경증에서 중등도로 높았다. 간헐적으로 기관지 상피는 폐기종 및 COPD로 인해 손상된 폐포의 재생을 나타내는 II형 양성 세포를 보였다(도 10)
종합하면, 결과는 BDMC 자체 및 BDMC(BD3 복합체)를 포함하는 조성물이 조직 대식세포의 활성화를 감소시키고, 저산소증을 감소시키고, 전염증성 사이토카인, 케모카인 및 브래디키닌을 감소시켜 폐포 모세혈관 장벽을 복원함으로써 폐포 II형 세포를 재생함을 시사한다. 상기 조성물은 바이러스 감염, 특히 COVID 19로 인한 COPD 및 ARDS를 치료하고 예후(prognosis) 동안 폐 기능을 개선하는 데 매우 적합하다.
본 발명의 다른 수정 및 변형은 전술한 개시 및 교시로부터 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 구현예만이 본 명세서에 구체적으로 설명되었지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이에 대해 수많은 수정이 이루어질 수 있으며 첨부된 청구범위와 관련해서만 해석되어야 한다는 것이 명백할 것이다.
Claims (19)
- 폐기종이 있는 포유동물의 폐포 세포를 재생하는 방법으로서, 상기 방법은 20% w/w 이상의 비스데메톡시커큐민을 포함하는 조성물을 상기 포유동물에 투여하여 폐기종의 특징을 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 10 내지 35% w/w 데메톡시커큐민 및 10 내지 45% w/w 커큐민을 추가로 포함하는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 폐기종의 특징은 저산소증, 폐 계면활성제 단백질 수준 감소, 폐포-모세혈관 장벽의 투과성 증가, 염증, 호중구 축적 및 동원 증가, 폐포내압 상승, 산화 스트레스 증가, 염증성 사이토카인 및 케모카인 상승, 활성화된 T 림프구 수 증가 및 근육 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 폐기종은 효소, 바이러스, 박테리아, 연기 및 미립자 자극물에 의해 유발되는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 것인, 방법.
- 포유동물에서 만성 폐쇄성 폐질환을 치료적으로 관리하는 방법으로서, 상기 방법은 20% w/w 이상의 비스데메톡시커큐민을 포함하는 조성물을 상기 포유동물에게 투여하여 만성 폐쇄성 폐질환의 특징 및 증상을 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 조성물은 10 내지 35% w/w 데메톡시커큐민 및 10 내지 45% w/w 커큐민을 추가로 포함하는 것인, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 만성 폐쇄성 폐질환은 폐기종성 및 비폐기종성인 것인, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 만성 폐쇄성 폐질환의 특징은 저산소증, 폐 계면활성제 단백질 수준 감소, 폐포-모세혈관 장벽의 투과성 증가, 염증, 호중구 축적 및 동원 증가, 폐포내압 상승, 산화 스트레스 증가, 염증성 사이토카인 및 케모카인 상승, 활성화된 T 림프구 수 증가 및 근육 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 만성 폐쇄성 폐질환의 증상은 숨가쁨(shortness of breath), 특히 신체 활동 중 숨가쁨, 쌕쌕거림(wheezing), 흉부 압박감(chest tightness), 점액을 생성할 수 있는 만성 기침, 호흡기 감염, 에너지 부족, 의도하지 않은 체중 감소, 및 발목, 발 또는 다리의 부종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 만성 폐쇄성 폐질환은 효소, 바이러스, 박테리아, 연기 및 미립자 자극물에 의해 유발되는 것인, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 것인, 방법.
- 포유동물에서 만성 폐쇄성 폐질환의 급성 호흡 곤란 증후군으로의 진행을 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 20% w/w 이상의 비스데메톡시커큐민을 포함하는 조성물을 상기 포유동물에게 투여하여 만성 폐쇄성 폐질환의 특징 및 증상을 감소시킴으로써 급성 호흡기 증후군 발병을 예방하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 조성물은 10 내지 35% w/w 데메톡시커큐민 및 10 내지 45% w/w 커큐민을 추가로 포함하는 것인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 만성 폐쇄성 폐질환은 폐기종성 및 비폐기종성인 것인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 만성 폐쇄성 폐질환의 특징은 저산소증, 폐 계면활성제 단백질 수준 감소, 폐포-모세혈관 장벽의 투과성 증가, 염증, 호중구 축적 및 동원 증가, 폐포내압 상승, 산화 스트레스 증가, 염증성 사이토카인 및 케모카인 상승, 활성화된 T 림프구 수 증가 및 근육 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 만성 폐쇄성 폐질환의 증상은 숨가쁨, 특히 신체 활동 중 숨가쁨, 쌕쌕거림, 흉부 압박감, 점액을 생성할 수 있는 만성 기침, 호흡기 감염, 에너지 부족, 의도하지 않은 체중 감소, 및 발목, 발 또는 다리의 부종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 만성 폐쇄성 폐질환은 효소, 바이러스, 박테리아, 연기 및 미립자 자극물에 의해 유발되는 것인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 것인, 방법.
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| Ueda et al. | Leukotriene receptor antagonist pranlukast suppresses eosinophil infiltration and cytokine production in human nasal mucosa of perennial allergic rhinitis | |
| Günel et al. | Inhibitory effect of Pycnogenol® on airway inflammation in ovalbumin-induced allergic rhinitis | |
| Huo et al. | Renal denervation attenuates neuroinflammation in the brain by regulating gut-brain axis in rats with myocardial infarction | |
| Kinhult et al. | Pituitary adenylate cyclase‐activating polypeptide, effects in the human nose | |
| Lyu et al. | Anti‐inflammatory effects of reticuline on the JAK2/STAT3/SOCS3 and p38 MAPK/NF‐κB signaling pathway in a mouse model of obesity‐associated asthma | |
| Ishibashi et al. | Ibudilast suppresses MUC5AC mucus production through inhibition of ERK1/2 phosphorylation |
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| Date | Code | Title | Description |
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