KR20220127896A - 다양한 제형의 박테리오파지 제공 및 박테리오파지 적용 디바이스 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 박테리오파지 수단, 즉 체내 박테리오파지 수단, 비인두 및 폐 박테리오파지 수단, 피부 박테리오파지 수단 및 박테리오파지 봉합 수단에 관한 것으로, 추가로 두 개의 주사기 박테리오파지 수단, 비인두 및 폐 박테리오파지 수단 디바이스 및 박테리오파지 민감도 테스트 적용에 관한 것이다.
Description
본 발명은 박테리오파지 수단, 즉 체내 박테리오파지 수단, 비인두 및 폐 박테리오파지 수단, 피부 박테리오파지 수단 및 박테리오파지 봉합 수단에 관한 것으로, 추가로 두 개의 주사기(two-syringe) 박테리오파지 수단, 비인두 및 폐 박테리오파지 수단 디바이스 및 박테리오파지 민감도 테스트 적용에 관한 것이다.
박테리오파지 또는 간략하게 BPH 또는 파지는 숙주 세포, 즉 박테리아에 특히 영향을 미치는 세포로서 박테리아에 특이적인 다양한 바이러스 그룹이다. 이것은 숙주, 예를 들어 포유류 및 특히 인간이 영향을 받지 않는다는 것을 의미한다. 독성 파지에 의한 박테리아 또는 기타 병원성 미생물의 감염은 용균 회로(lytic cycle)를 발생시키고 궁극적으로 박테리아의 용해 및 파괴를 발생시킨다. 엔도톡신(Endotoxin)은 외독소와는 상반되게, 살아있는 박테리아에 의해 분비되지 않고 자가분해에 의해서만 방출되는 박테리아 독소이다.
파지는 의학, 수의학, 생물학, 농업 과학, 식품 가공 그리고 특히 유전 공학 분야의 광범위한 적용 분야를 발견하였다. 예를 들어, 파지는 그의 숙주 특이성으로 인해 세균성 병원체를 식별하도록 의학에서 사용된다. 페니실린과 항생제가 발견되기 오래전에는 Felix d'Herelle에 의해서 박테리아 감염 치료에 파지를 사용하는 것이 발견되었다. 그러나 이후에 항생제에 의한 화학적 치료법이 도입되면서, 파지 치료법은 비실용적인 것으로 여겨져 잊혀졌다. 다중 항생제 내성의 발생률이 증가함에 따라, 현재 박테리오파지를 인체 약학에서 항생제 대체재로서 사용하는 것에 대한 집중적인 연구가 다시 수행되고 있다.
박테리오파지는 자연으로부터 획득될 수 있다. 이를 위해서, 물 샘플, 혈액 샘플, 면봉, 인간 또는 동물의 분비물, 또는 그 외의 샘플을 채취하여 영양판에 도포한다. 이들 플레이트를 (36℃ 내지 37℃에서 24시간 동안) 배양함으로써, 용해 영역으로 표시된 바와 같은 기존 박테리오파지가 발견된다. 존재하는 원핵생물을 검출함으로써, 발견된 파지가 용해적으로 활성인 박테리아에 대해 초기 진술이 이루어질 수 있다.
정제를 위해, 박테리아 잔디의 플라크가 절제되고 액체 영양 용액이 담긴 스냅 캡 튜브에서 최소 10분 동안 휘저어진다. 액체 영양 용액이 제거되고, 멸균 여과되며 적절한 세균이 앞서 접종되고 36℃ 내지 37℃에서 추가 24시간 동안 재배양된 영양 배지 플레이트에 적용된다. 플라크는 기술된 바와 같이 다시 절제되고 처리된다. 존재하는 분리된 파지가 한 파지의 클론임을 보장하기 위해 이러한 주기를 최소 5회 반복해야 한다.
한 파지의 더 많은 양의 파지 클론을 생성하기 위해, 기술된 바와 같이 적어도 5회의 정제 및 배양된 후에 스냅 캡 튜브로부터 멸균 여과된 파지 용액이 접종 플레이트 상에 배치된다. 그 다음 추출 버퍼가 플레이트에 첨가되고, 이는 교반 장치를 통해 30분 동안 배양 배지 상에서 교반된다. 추출 완충액이 제거되고 멸균 여과되어, 멸균 파지 용액을 생성한다.
박테리오파지 용액은 CaCl2와 같은 안정화제를 첨가하여 안정화될 수 있으며 HCl, CH3COOH, CH3COO-와 같은 pH 조정 물질에 의해서 안정화될 수 있다. (예컨대 비 멸균 제품의 경우에) 1차 패키징이 미생물의 침투로부터 보호하지 못하는 것으로 입증되었을 때, 방부제의 추가적인 첨가가 지시될 수 있다. 예를 들어 소르빈산칼륨과 같은 방부제가 사용된다.
항생제 내성은 전세계적으로 의료 부문에서 심각한 문제가 되고 있다. 수십 년 동안, 근본적으로 새로운 항생제에 대한 연구에 대한 연구가 충분히 수행되지 않았으며, 결과적으로 시장에 나온 방법은 거의 없었다. 그 이후로, 어려운 병원체에 의한 감염을 감소시키기 위한 새로운 효과적인 개념을 구현하기 위한 부담이 크게 증가해왔다. 정치인들은 이러한 필요성을 인식했고, 광범위한 자금 지원 프로그램이 국내 및 국제적으로 시작되었다. 많은 공적 자금 지원 조치의 핵심은 새로운 메커니즘 및/또는 내성 발생 최소화에 기초한 치료제를 연구 개발하는 것이다.
의료 환경에서, 이물질 감염은 합병증 및 사망률 증가와 연관되며; 이와 관련하여 현재 및 장래의 항생제 치료법은 한계에 도달하였다.
본 발명의 목적은 대체 항생제에 대한 긴급한 필요성이다.
체내에 있는 파지는 비교적 짧은 시간 내에 이물질로서 식세포에 의해서 제거되기 때문에, 낮은 안정성으로 인한 문제가 발생한다.
본 발명의 목적은 시공간적 투여 가능한 방식으로 적절한 박테리오파지 수단을 적용하기 위해, 이러한 목적을 위한 적절한 적용 디바이스 뿐 아니라, 기술적 디바이스에 의해서 적용될 수 있는, 박테리오파지 저장소로도 지칭되는 박테리오파지 수단 및 기술적 박테리오파지 전달 방법을 제공하는 것이다.
구체적으로, 이물 및 서로 다른 응집 상태에 있는 동종 및 이종 조직에 대한 감염 치료에서의 감염 예방으로서 박테리오파지 및 생물학적 활성을 갖는 생약 조성물을 적용하는 것이다.
다른 종속적인 목적은 도입될 박테리오파지의 개선을 가능하게 하는 것이다. 이러한 2차 목적은 박테리오파지와 엔도톡신의 결합 적용에 의해서 해결될 것이다.
이러한 목적 또는 목적들은 본 발명에 따른 박테리오파지 수단/저장소 뿐만 아니라 각각 주요 청구항 및 독립 청구항에 따른 박테리오파지 수단 적용 디바이스 및 박테리오파지 수단 제조 방법에 의해 해결될 것이다.
체내 박테리오파지 수단은 멸균 박테리오파지 겔로서 형성되고, 여기서 겔은 방출-조절 가능하거나, 또는 겔을 포함하는 멸균 박테리오파지 연질 캡슐로서, 또는 모노필라멘트 가수분해식 분해 가능한 실 상의 또는 예를 들어 위킹(wicking) 작용이 의도된 경우 비 분해 가능한 재료 상에 겔을 포함하는 박테리오파지 연질 캡슐을 갖는 멸균 연질 캡슐 사슬로서, 또는 멸균 박테리오파지 스펀지로서 형성되며, 여기서 스펀지에 박테리오파지 용액 또는 박테리오파지 겔이 분사되거나, 또는 겔을 동결 건조, 예를 들어 냉동 건조함으로써 박테리오파지 겔이 생성된다.
비인두 및 폐 박테리오파지 수단은: 박테리오파지 용액 또는 박테리오파지 분말로서 형성되고, 여기서 전술된 박테리오파지 수단은 다음의 변형, 즉 파지 분무 디바이스를 사용한 인공호흡기를 통한 분무, 압축 기체 계량 흡입기를 이용한 분무, 제트 분무기를 이용한 분무, 멤브레인 분무기를 이용한 분무 또는 분말 흡입기를 이용한 분무 중 적어도 하나를 이용하여 분무 가능하다.
피부 박테리오파지 수단은 멸균 박테리오파지 분말로서, 또는 상처 드레싱으로서 박테리오파지 겔 또는 박테리오파지 분말을 포함하는 멸균 박테리오파지 스펀지로서, 또는 동결 건조된 박테리오파지 겔의 형태인 스펀지로서 형성된다..
박테리오파지 봉합 수단은 박테리오파지 용액 또는 박테리오파지 겔이 원형으로 분사되어 형성된 모노필라멘트 봉합이거나, 또는 박테리오파지 용액 또는 박테리오파지 겔로 적셔진 폴리필라멘트 봉합이며, 용액 또는 겔이 봉합 재료 상에 및/또는 접촉 영역 내에 제공된다.
두 개의 주사기 박테리오파지 수단은 박테리오파지 용액을 사용하여 제 1 주사기가 준비되고 겔을 사용하여 제 2 주사기가 준비되는 것으로 특징지어지며, 여기서 두 주사기는 특히 커넥터를 통해 서로 연결 가능하고, 겔과 박테리오파지를 혼합하는 것이 가능하며, 주사기 내의 혼합물이 이용가능할 것이다. 본 발명에서, 겔 및 박테리오파지 용액은 필요에 따라 적응될 수 있다. 특히, 서로 다른 겔 및/또는 서로 다른 박테리오파지 용액이 서로 다른 조합을 위해 재고로 보관될 수 있고 이에 따라 서로 혼합되어 개별적인 2개의 박테리오파지 용액 겔을 형성할 수 있다.
비인두 및 폐 박테리오파지 수단 전달 디바이스는, 박테리오파지 용액 또는 박테리오파지 분말이 아래의 장치 중 적어도 하나를 이용하여 분무 가능하고 박테리오파지 분무 장치가 아래와 같이 형성되는 것으로 특징지어진다(다음 중 적어도 하나의 변형 실시예):
- 분무 디바이스 또는 압축 기체 투여 에어로졸 챔버를 포함하는 벤틸레이터;
- 가압 기체 계량 흡입기 적용기;
- 분무 챔버 및 제트 분무기 또는 멤브레인 분무기를 포함하는 용기-흡입기 장치;
- 가압 기체 계량 흡입기를 포함하는 흡입기 디바이스;
- 분말 흡입기.
박테리오파지 민감도 테스트 적용은 박테리오파지, 박테리아 영양 용액 및 박테리아 세포벽과 상호작용할 수 있는 염료가 용기에 배치되는 것으로 특징지어진다.
아래에서, 전술된 본 발명의 실시예가 상세하게 기술될 것이다:
박테리오파지 저장소 또는 파지 수단 또는 저장소 각각은, 신체에 도입된 후 정의 가능한 기간 동안 안정성을 유지하는 파지 적용으로서 적어도 하나의 박테리오파지 또는 파지가 제공되는 단위이다.
특히, 박테리오파지는 특히 그와 연관된 매우 낮은 부작용으로 인해, 세균성 질병 또는 염증 또는 진균성 질병의 치료 및 예방 모두에 적합한 것으로 인식되어왔다. 숙주가 적절한 세균이나 진균에 감염되었을 때만 활성 박테리오파지가 증식하는 작용 기전으로 인해 숙주 유기체에 해를 끼치지 않는 소량의 박테리오파지와 엔도톡신을 예방적으로 투여하는 것이 가능하지만, 제어되어야 할 세균 또는 곰팡이가 발생하면 단시간에 증식한다. 일반적으로, 박테리오파지의 고용량 투여는 포유동물과 같은 숙주 유기체에 해를 끼치지 않고 병원성 미생물을 선택적으로 용해시키기 때문에 급성 감염증에서 실현 가능하다.
지금까지는, 엔도톡신의 면역자극 효과가 체온 상승(발열) 및 많은 다른 병태생리학적 영향과 같은 환자의 유기체에 대해 역효과를 야기하는 것으로 가정되었으며, 여기서 고용량의 엔도톡신의 방출은 심지어 비가역적 엔도톡신 쇼크로 이어질 수도 있다. 이러한 이유로, 엔도톡신은 박테리아 퇴치에 사용되는 것과 같은 약제학적 조성에서 지금까지 바람직하지 않았다. 엔도톡신이 오히려 해롭고 적어도 어떠한 치료 성공과도 관련이 없다고 가정되었기 때문에, 지금까지는 엔도톡신이 없는 수단만이 적용에 적합한 것으로 간주되었다. 대조적으로, 이제는 놀랍게도 박테리오파지와 조합된 엔도톡신이 치료 성공에 긍정적인 영향을 미친다는 것이 발견되었다.
박테리오파지와 엔도톡신의 결합된 적용은 특히 상처 치유에 시너지 효과를 발생시킨다. 이는 당뇨발과 같은 많은 염증성 질환이 3가지 과정, 즉 혈관의 변화, 신경전도의 변화 및 감염에 기초하는 사실에 기인한다. 박테리오파지의 적용은 감염을 퇴치함으로써 전반적인 치유 과정을 시작할 수 있다. 엔도톡신의 추가 존재는 전체 치유 과정에 긍정적인 영향을 미친다. 이 긍정적인 효과는 엔도톡신의 면역 자극 속성에 기초한다.
박테리오파지 적용의 기술적 실현의 다음 예가 제공될 것이다. 목록은 적용 경로에 기초한다. 제시된 모든 박테리오파지 적용의 목적은 박테리아 감염의 예방 및/또는 치료 및/또는 최소화를 위한 치료 활성 박테리오파지의 도입이며, 본 명세서에서는 치료 절차에 필요한 제품/응용이 아닌 치료 절차에 초점이 맞추어질 것이다. 또한, 박테리오파지 생산, 안정화, 또는 기존 박테리오파지에 대한 박테리아의 민감도를 테스트하는 기술이 제공된다.
변형 A - 비인두 및 폐 박테리오파지 적용 - 분무용 박테리오파지 용액
폐 박테리오파지 적용은 여러 경로를 통해 수행될 수 있다. 세 가지 주요 경로는 다음과 같다:
1. 파지 분무 디바이스를 사용하는 벤틸레이터를 통한 박테리오파지 용액(들)의 분무.
2. 다음을 통한 박테리오파지 용액(들)의 분무
a. 가압 기체 계량 흡입기
b. 분무
b1. 제트 분무기
b2. 멤브레인 분무기.
3. 분말 흡입기를 통한 폐 적용.
- 옵션 1:
벤틸레이터에 의한 박테리오파지 분무는 호흡 호스에 중간 부재로서 장착되고 호흡 필터의 하류에 연결되는 파지 분무 디바이스를 사용하여 수행된다. 플러터 밸브는 환자가 호흡되는 동안 BPH가 동반될 수 있게 한다. 설정된 호흡 압력으로 인해, 호흡당 동일한 양의 박테리오파지 용액이 항상 적용된다. 플러터 밸브는 호기 중에 압력을 역전시킴으로써 폐쇄되어, 호기 중에 박테리오파지 용액이 전달되지 않는다. BPH 용액과 플러터 밸브 사이에는 분무 액적 크기를 정의하는 망이 존재한다. 서로 다른 치료 목적 및 BPH 표적 영역에 대해 서로 다른 망이 제공될 수 있으며, 따라서 서로 다른 액적 크기를 생성할 수 있다.
파지 분무 디바이스의 사용은 기류를 방해하지 않기 때문에, CO2 측정 뿐만 아니라 다른 치료제의 분무도 제한 없이 가능하다.
- 옵션 2:
박테리오파지 용액은 가압 기체 에어로졸에 적합한 용기에 보관된다. 동작 모드는 일반적으로 알려진 가압 기체 에어로졸과 유사하다.
다른 분무기 실시예에서, 박테리오파지 용액은 단일 용량으로 안정적인 용액으로서 패키징되고 흡입 전에 적절한 디바이스 내에 삽입된다.
박테리오파지의 치료 용량은 환경으로부터 밀봉된 방식으로 전술된 모든 적용 방식을 통해 흡입될 수 있다. 용액은 5 마이크로미터 미만의 작은 액적 크기로 분무되어 적절한 흡입에 의해 기관지 나무(bronchial trees)를 거쳐 폐포까지 도달한다.
- 옵션 3:
박테리오파지는 예를 들어 유당과 같은 캐리어 재료에 적용되며, 적절한 흡입을 위해 벌크 또는 단일 용량(캡슐, 기포 등)으로 제공된다. 흡입 디바이스는 다음과 같이 시중에서 판매되는 분말 흡입기와 유사하게 동작된다:
캡슐, 기포 등을 관통하여 분말을 방출하는 디바이스 메커니즘이 사용될 것이다. 환자의 격렬한 흡입에 의해, 분말은 기류를 따라가도록 장애물에 의해 디바이스 내에서 소용돌이된 후에 흡입된다.
- 분무 건조
적절한 캐리어 재료, 예를 들어 유당은 박테리오파지 용액에 용해된다. 용액은 분무 건조에 의해 고체 골재 상태로 재전환된다. 이것은 고체의 무정형 상태 캐리어 재료를 발생시킨다. 이러한 상태는 박테리오파지의 방출과 함께 재료가 세포외액에 즉시 용해되도록 한다.
- 적절한 캐리어 재료 상에 박테리오파지를 분사
적절한 박테리오파지 용액을 각각의 캐리어 재료에 적용하는 다른 제 2 옵션은 분사 방법으로, 여기서 캐리어 재료는 박테리오파지 용액이 분사될 노즐 아래로 이동 및 수송된다. 중요하게, 캐리어 재료는 모든 면에 균일한 습윤을 획득하기 위해 흐른다.
변형 B - 체내 적용:
1) 멸균 박테리오파지 겔(방출 조절).
멸균 박테리오파지 겔은 모든 장소에서 체내로 적용될 수 있다. 이것은 적절한 박테리오파지 용액으로부터 준비된다.
젤은 이후에 박테리오파지 용액으로 추가될 물 부분 추가 없이, 겔 빌더(예로서, HPMC, ...)에 의해 준비되고 멸균된다. 다양한 재료(PTFE, 세라믹, Dacron, 티타늄 등)에 대한 접착력을 향상시키기 위해 접착성 물질이 첨가될 수 있다. 박테리오파지 용액은 멸균 조건 하에서 멸균 여과되고 주사기 내에서 멸균 상태로 유지보관된다. 멸균 겔은 또한 멸균 조건 하에서 주사기 내에 보관된다. 보다 나은 보관을 위해, 두 성분은 적용 직전 수술팀에 의해 두 개의 주사기 기술에 의해서 혼합된다.
생성된 겔의 속성 및 이에 따른 박테리오파지 방출 속도는 사용된 겔 빌더의 양에 의해 정의된다. 이러한 이유로, 주사기 내에 서로 다른 겔 베이스가 보관되어야 한다. 박테리오파지 구성이 상이한 모든 박테리오파지 용액은 두 개의 주사기 기술을 이용하여 모든 겔 베이스와 결합될 수 있다.
따라서 외과의사는 수술 중에 어떤 점도/방출 및 어떤 박테리오파지 조성물이 적용될지를 결정할 수 있다. 저점도 겔에서의 방출은 빠르고 고점도 박테리오파지 겔의 방출은 더욱 긴 기간에 걸쳐 이루어진다. (겔 베이스 및 박테리오파지 용액을 위한) 개별적인 2개의 주사기는 각각 멸균 패키징되어 요청 시에 비 멸균 상태인 외과 스태프에게 멸균 상태로 전달된다. 멸균 상태인 수술실 스태프는 사전결정된 기간 동안 두 개의 주사기 기술을 이용하여 성분들을 혼합한다. 이제 박테리오파지 겔은 적용할 준비가 되었다.
기타 제조 옵션:
- 기계적 생산을 이용하여, 박테리오파지 용액이 겔의 초기 부분과 혼합되고 멸균 여과된다. 이러한 베이스 겔의 조절은 다운스트림 생산 단계에서 멸균 조건 하에 겔 빌더를 적절하게 혼합함으로써 달성된다;
- 박테리오파지 용액 및 베이스 겔의 기계적 멸균 충전이 수행된다. 그 다음 베이스 겔이 최종 용기에서 멸균된다. 조합은 전술된 초기 수동 절차와 유사하며 유연하게 수행된다.
멸균 박테리오파지 겔의 다른 옵션:
A. 박테리오파지는 하이드로겔 매트릭스에 균질하게 매립된 방식으로 분포된다. 하이드로겔로부터의 방출은 물의 비율에 대한 하이드로겔 빌더의 비율에 의해 결정될 것이다. 이 제품은 피부 또는 점막 세포와 상호작용하지 않고, 인체에 불활성이며 체내뿐만 아니라 체외에도 사용될 수 있으며; 가능한 겔 빌더는 카보머, 셀룰로스 에테르, 젤라틴, 알긴산염, 베토나이드, 고도로 분산된 실리카를 포함한다.
B. 파지는 친유성 겔 매트릭스에 내장된다. 하이드로겔로부터의 방출은 물의 비율에 대한 친유성 겔 빌더의 비율에 의해 결정될 것이다. 항균 메커니즘에 더하여, 이 제품은 높은 보습력을 가지며, 항균 치료/예방에 더하여 내재적 상처 치유 과정을 지원한다. 이것은 체외, 특히 피부에 적용될 수 있다.
가능한 친유성 겔화제는 고도로 분산된 실리카, 알루미늄 비누, 아연 비누이며, 특히 각각이 미네랄 오일 또는 액체 트리글리세리드와 같은 적절한 친유성 염기를 갖는다.
C. 박테리오파지는 양친매성 겔 매트릭스에 내장된다. 히드로겔로부터의 방출은 물의 비율에 대한 양친매성 겔화제의 비율에 의해 결정될 것이다. 제품은 체외에서 적용될 수 있다("B" 참조). 특히, 이것은 추가 처리를 위한 것이다.
모든 겔은 또한 주사기를 통해 최소 침습 방식으로 도입될 수 있다. 따라서, 예를 들어 종기와 같은 경피적 도포 또한 가능하다.
2) 멸균 박테리오파지 연질 캡슐
먼저, 전술된 바와 같이 겔이 준비된다. 여기서 차이점은 최종 제품, 즉 "최종 겔"이 준비된다는 것이다. 그 다음, 점도, BPH 함량 및 BPH 조성이 자유롭게 변할 수 있는 이러한 겔이 회전식 다이 공정, 적하 공정 또는 연질 캡슐 생성을 위한 기타 적절한 기술 공정을 이용하여 연질 캡슐에 멸균 충전된다. 예를 들어, 젤라틴이 캡슐 재료로서 사용된다. 캡슐 재료는 요구사항에 따라 선택된다. 적용 가능한 요구사항은 방출 속도 및 치료 범위일 수 있다. 여기서 의미하는 바는 더 낮은 점도 형태가 체액 및 체온의 존재 하에 보다 빠르고 강하게 액화되고, 따라서 적용 부위로부터의 이러한 형태의 유출물이 더 강하고 더 넓은 영역에 걸쳐 있다는 것이다. BPH 제형이 적용 부위에 유지될 가능성이 더 높은 경우, 체온 및 체액에 의해 덜 빠르게 액화되어 더 긴 기간 동안 적용 부위에 남아있는 더 높은 점도 형태가 사용되어야 한다. 또한, 캡슐 껍질의 두께와 캡슐 자체의 크기는 공정에 따라 달라질 수 있다.
3) 멸균 연질 캡슐 사슬
전술된 바와 같이, 연질 캡슐은 필요에 따라 제조된다. 적절한 제조 후에, 캡슐은 가수분해식 분해 가능한 모노필라멘트 실 상에서 고정된 거리를 두고 장착된다. 이는 수술 사이 적용, 심지어 체강 내 적용도 가능하게 한다. 캡슐은 예를 들어 위킹(wicking) 효과를 갖는 적용을 위해서 비 분해 가능한 재료에 장착된다.
4) 멸균 박테리오파지 스펀지
이미 제시된 겔은 기초 역할을 한다. 이들은 멸균 조건 하에서 뿐만 아니라 영향을 미치는 매개변수의 정확한 조정 및 제어 하에서 동결 건조(= 냉동 건조)될 것이다. 또한, 적절한 겔로부터 고체 박테리오파지 적용의 제조를 위한 임의의 건조 옵션이 가능하다.
a. 동결 건조 후에, 파지는 고체 매트릭스에 내장된다. 방출은 방사상으로, 즉 외부에로부터 내부로, 지속적인 방출 메커니즘에 해당하는 방식으로 발생한다. 방출은 물의 비율과 관련하여 겔 빌더의 비율에 의해 결정될 것이다.
b. 박테리오파지는 이제 고체 친유성 겔 매트릭스에 내장된다. 방출은 방사상으로, 즉 외부에로부터 내부로, 지속적인 방출 메커니즘에 해당하는 방식이다. 이것은 물의 비율과 관련하여 겔 빌더의 비율에 의해 결정될 것이다.
c. 박테리오파지는 이제 단단한 양친매성 겔 매트릭스에 내장된다. 방출은 방사상으로, 즉 외부에로부터 내부로, 지속적인 방출 메커니즘에 해당하는 방식이다. 이것은 물의 비율과 관련하여 겔 빌더의 비율에 의해 결정될 것이다.
이러한 생약 형태는 항생제의 지속적인 방출을 발생시킨다. 방출 속도는 표면적 대 부피 비율에 의해 결정될 것이다. 또한, 안정화제로서 적절한 겔 매트릭스를 지지하도록 콜라겐 섬유가 시작 겔에 첨가될 수 있다.
변형 C - 피부 박테리오파지 적용/상처 드레싱
- 멸균 박테리오파지 "분말"
흡입용 박테리오파지 분말과 같은 박테리오파지 제품은 무균으로 생산되어 습기로부터 보호되는 단단히 밀봉된 외부 포장 내에 보관된다. 이러한 제품은 화상과 같은 수양 상처에 특히 적합하다.
- 상처 드레싱으로서의 멸균 박테리오파지 스펀지
앞서 설명된 박테리오파지 스펀지에 적합하다. 이것은 스펀지의 치수를 초과하는 치수의 접착 매트릭스/접착 층으로 커버된다. 예를 들어 접착 성분으로서 폴리-아크릴아미드로 구성된 이러한 접착성 에지는 건강한 피부에 대한 적응 메커니즘의 역할을 한다.
변형 D - 박테리오파지 봉합 재료
봉합 제조에서, 예를 들어 모노필라멘트 봉합 재료는 봉합 재료가 느슨해지도록 제조 후 35℃의 최대 온도로 재가열될 수 있으며, 추가적인 열의 적용을 이용하여 봉합에 박테리오파지 용액 또는 박테리오파지 겔이 원형으로 분사되며 그 다음 박테리오파지 용액이 냉각 과정 중에 흡수된다.
폴리필라멘트 봉합 재료의 경우, 즉 1개보다 많은 필라멘트로 구성된 봉합 재료의 경우, 후속하는 냉각 작업 하에 봉합 재료 상에 남아있는 개별적인 2개의 필라멘트의 접촉 영역 내로 용액 또는 겔이 정착하기 때문에 가열이 적용되지 않고 박테리오파지 용액 또는 박테리오파지 겔을 이용한 분무만이 적용된다.
제조와 무관하게, 임의의 봉합 재료가 적절한 겔에 배치되어 패키징될 수 있으며, 따라서 보관 기간에 걸쳐 겔이 필라멘트를 둘러싼다.
특히 가수분해로 절단 가능한 봉합 재료의 경우, 겔이 친유성 겔 빌더를 포함하고 겔 생성을 위한 파지가 W/O 에멀젼에 존재함을 보장하기 위해 특별한 주의를 기울여야만 한다. 박테리오파지 용액은 기름에 갇힌 물을 제공한다. 이러한 W/O 형성은 교질 입자 또는 유화제의 도움으로 수행될 수 있다.
아래에서는, 박테리오파지 적용의 기술적 실현의 예가 제공될 것이다. 이들은 적용 경로에 기초한다. 제시된 모든 박테리오파지 적용의 목적은 박테리아 감염의 예방 및/또는 최소화를 위해 치료 활성 박테리오파지를 도입하는 것이다. 또한, 박테리오파지 회수, 안정화 또는 기존 박테리오파지에 대한 박테리아의 민감도를 테스트를 용이하게 하는 기술이 제공될 것이다.
도면의 설명에서 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예가 상세히 기술될 것이며, 도면에 도시되지 않은 추가 실시예가 아래에 보여질 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로 제한하고자 의도된 것이 아니다.
도면에서:
도 1은 제 1 박테리오파지 적용 디바이스의 실시예의 개략도이고;
도 2는 제 2 폐 박테리오파지 적용 디바이스의 실시예의 개략도이고;
도 3은 박테리오파지 및 캐리어 재료로 적절하게 채워지고 디바이스를 적절하게 동작시키도록 설계된 경질 캡슐을 도시하고;
도 4는 체내 박테리오파지 적용이 도시된 다른 적용 변형을 도시하고;
도 5는 멸균 박테리오파지 연질 캡슐 적용을 나타내는 다른 적용을 도시하고;
도 6은 박테리오파지 연질 캡슐 사슬 적용을 도시하고;
도 7은 박테리오파지 스펀지-겔 적용 변형을 도시하고;
도 8은 초기 상태에서 도시된 박테리오파지 민감도 테스트 적용의 실시예의 개략도이며;
도 9는 테스트 단계에서 도 9의 박테리오파지 민감성 테스트 적용의 예시적인 실시예의 개략도이다.
도 1은 제 1 박테리오파지 적용 디바이스의 실시예의 개략도이고;
도 2는 제 2 폐 박테리오파지 적용 디바이스의 실시예의 개략도이고;
도 3은 박테리오파지 및 캐리어 재료로 적절하게 채워지고 디바이스를 적절하게 동작시키도록 설계된 경질 캡슐을 도시하고;
도 4는 체내 박테리오파지 적용이 도시된 다른 적용 변형을 도시하고;
도 5는 멸균 박테리오파지 연질 캡슐 적용을 나타내는 다른 적용을 도시하고;
도 6은 박테리오파지 연질 캡슐 사슬 적용을 도시하고;
도 7은 박테리오파지 스펀지-겔 적용 변형을 도시하고;
도 8은 초기 상태에서 도시된 박테리오파지 민감도 테스트 적용의 실시예의 개략도이며;
도 9는 테스트 단계에서 도 9의 박테리오파지 민감성 테스트 적용의 예시적인 실시예의 개략도이다.
도 1은 폐와 호흡기에 사용되는 폐 박테리오파지 적용이 도시된 제 1 적용의 예시적인 실시예의 개략도이고, 여기서 폐 박테리오파지 적용 디바이스를 통해 분무용 박테리오파지 용액이 제공된다.
이와 관련하여, 폐 박테리오파지 적용은 사용자의 기도에 직접 고정되거나 기존의 호흡 공급 디바이스에 연결 가능한 여러 형태의 폐 박테리오파지 적용 디바이스를 사용하여 수행된다.
제 1 폐 박테리오파지 적용 디바이스는 박테리오파지 용액(들)이 호흡 장치에 연결될 수 있게 하는 가압 기체 계량 에어로졸 챔버를 포함한다. 박테리오파지 용액은 가압 기체 에어로졸과 호환 가능한 용기에 보관된다.
도 2는 박테리오파지 용액(들)이 호흡 디바이스에 연결될 수 있는 분무 챔버를 포함하는 제 2 폐 박테리오파지 적용 디바이스를 도시하며, 이 분무 챔버는 제트 분무기 및/또는 멤브레인 분무기를 구비한다.
인공호흡기를 통한 박테리오파지 분무는 호흡관에 중간 부재로서 장착되고 호흡 필터의 하류에 연결되는 파지 분무 디바이스를 이용하여 수행된다. 박테리오파지는 환자의 호흡 중에 플러터 밸브(flutter valve)에 의해 동반된다. 설정된 호흡 압력으로 인해, 호흡당 동일한 양의 BPH 용액이 지속적으로 적용된다. 플러터 밸브는 호기 중에 압력을 역전시킴으로써 폐쇄되므로, 호기 중에 박테리오파지 용액이 전달되지 않는다. BPH 용액과 플러터 밸브 사이에는 분무 액적 크기를 설정하는 망이 존재한다. 서로 다른 치료 목표 및 박테리오파지 표적 영역에 대해 서로 다른 망이 제공될 수 있으며, 따라서 서로 다른 액적 크기가 생성될 수 있다. 파지 분무 디바이스가 기류를 방해하지 않기 때문에, CO2 측정 및 다른 치료제의 분무가 제한되지 않고 유지된다. 박테리오파지 용액은 바람직하게는 단일 용량의 안정적인 용액으로 패키징될 것이며 흡입 전에 적절한 디바이스에 추가될 것이다.
(도면에 도시되지 않은) 다른 폐 박테리오파지 적용 디바이스는 분말 흡입기를 구비한다. 박테리오파지는 캐리어 재료에 적용되고 적절한 흡입을 위해 벌크 또는 단일 용량(캡슐, 기포 등)으로 유지된다. 흡입식 분말 흡입기는 분무 건조를 사용하여 적절한 캐리어 재료, 예를 들어 유당을 박테리오파지 용액 내에 용해시킨다. 용액은 분무 건조에 의해 고체 응집체 상태로 재전환되어 고체의 무정형 캐리어 재료 상태를 발생시킨다. 이 상태는 세포외액에 의해 재료의 즉각적인 용해를 발생시키며 박테리오파지의 방출을 동반한다.
적절한 박테리오파지 용액을 각각의 캐리어 재료에 적용하는 다른 방식은 스프레이-온(spray-on) 방법에 의한 것으로, 여기서 캐리어 재료는 박테리오파지 용액이 분무되는 노즐 아래에 놓이게 된다. 캐리어 재료 전체가 젖도록 캐리어 재료가 흐르는 것이 특히 유리하다.
전술된 모든 폐 박테리오파지 적용은 환경으로부터 밀봉된 박테리오파지의 치료 용량을 흡입하도록 이용할 수 있다. 이 용액은 특히 5 마이크로미터 미만의 액적 크기로 분무되고, 적절하게 흡입함으로써 기관지 나무를 통해 폐포까지 도달한다.
도 3은 박테리오파지 및 캐리어 재료로 적절하게 채워지고 디바이스를 적절하게 동작시키도록 설계된 경질 캡슐을 도시한다.
도 4는 박테리오파지 적용 디바이스를 이용하여 모든 장소에서 체내 적용될 수 있는 박테리오파지 용액으로부터 멸균 박테리오파지 겔을 생성하는 체내 박테리오파지 적용이 도시된 다른 적용 변형을 도시한다.
제조 중에, 후속하는 박테리오파지 용액의 물 부분 없이 겔 빌더, 예를 들어 HPMC 등을 사용하여 겔이 준비되고 멸균될 것이다. 서로 다른 재료(PTFE, 세라믹, Dacron, 티타늄, 산화아연...)에 대한 접착력을 향상시키기 위해 접착제가 첨가될 수 있다.
박테리오파지 용액은 멸균 조건 하에서 멸균 여과되고 멸균 상태로, 예를 들어 주사기 내에 유지보관된다. 멸균 겔은 멸균 조건 하에, 예를 들어 주사기 내에 유지보관된다. 보다 나은 저장을 위해, 두 성분은 적용 직전보다 이르지 않게 두 개의 주사기 기술을 이용하여 시간에 맞춰 혼합된다.
결과적인 겔의 속성 및 이로부터의 박테리오파지 방출 속도는 사용된 겔 빌더의 양에 의해 설정된다. 이러한 이유로, 다양한 겔 베이스가 예로서 주사기 내에 재고로 보관된다. 박테리오파지 구성이 다른 모든 박테리오파지 용액은, 두 개의 주사기 기술을 이용하여 모든 겔 베이스와 결합될 수 있다.
겔 제공의 다른 방법은 예를 들어 단계식 절차이며, 여기서 자동화된 생산을 이용하여 예를 들어 박테리오파지 용액이 겔의 제 1 부분과 혼합되고 멸균 여과될 것이며, 다운스트림 생산 단계에서 멸균 조건 하에서 겔 빌더의 적절한 혼합에 의한 이러한 베이스 겔의 조절이 후속적으로 수행될 것이다.
또한, BPH 용액과 베이스 겔의 자동화된 멸균 충전 및 후속하여 최종 용기에서 베이스 겔을 멸균하는 것이 가능하다. 그 다음 BPH와 베이스 겔의 접촉이 필요에 따라 수행될 수 있다.
또한, BPH 용액과 베이스 겔을 기계에 의해서 멸균 충전한 후 최종 용기에서 베이스 겔을 멸균하는 것 또한 가능하다. BPH와 베이스 겔의 접촉은 필요에 따라 수행될 수 있다.
멸균 박테리오파지 겔을 제공하는 다른 방법은 하이드로겔 매트릭스에 균질하게 분포된 파지를 내장하는 것이다. 하이드로겔로부터의 방출은 물의 비율과 관련하여 하이드로겔 빌더의 비율에 의해 결정된다. 이 제품은 피부 또는 점막 세포와 상호작용하지 않고, 인체 내에 통합되어 체내 및 체외에서 사용될 수 있으며, 또는 파지가 친유성 겔 매트릭스에 내장될 수 있다. 하이드로겔로부터의 방출은 물의 비율과 관련된 친유성 겔 빌더의 비율에 의해 결정될 것이다. 항균 메커니즘에 더하여, 이 제품은 높은 보습력을 가지며, 항균 치료/예방에 더하여 내재적 상처 치유 과정을 지원한다. 이것은 체외, 특히 피부에 적용될 수 있거나, 또는 파지가 양친매성 겔 매트릭스에 내장될 수 있다. 이러한 경우, 하이드로겔로부터의 방출은 물의 비율에 대한 양친매성 겔 빌더의 비율에 의해서 결정될 것이다. 이 제품은 체외에서 사용될 수도 있다.
모든 겔은 또한 주사기를 통해서 최소 침습 방식으로 도입될 수 있다. 경피 적용, 예를 들어 종기 내로의 적용이 처음으로 가능하게 되었다.
점도, 방출 속도 및 BPH 조성은 적용 이전에 즉시 조정될 수 있다. 저점도 겔에서는 방출이 빠르고 고점도 BPH 겔에서는 방출이 더 오래 걸린다.
도 5는 멸균 박테리오파지 연질 캡슐 적용이 도시된 다른 적용을 나타내며, 여기서 초기에 겔이 생성되고, 이것은 앞서 기술된 겔과는 다르게 이미 최종 생성물을 겔로서 제공하며, 즉 추가 생산 단계가 필요하지 않다. 필요에 따라 점도, 박테리오파지 함량 및 조성이 달라질 수 있는 이러한 겔은, 회전식 다이 공정, 적하 공정 또는 연질 캡슐을 생성하기에 적합한 다른 기술 공정을 이용하여 연질 캡슐 내에 멸균 충전된다. 예를 들어, 젤라틴이 캡슐 재료로 사용된다. 캡슐 재료는 요구사항에 따라 선택된다. 적용 가능한 요구사항은 방출 속도 및 치료 범위일 수 있다. 여기서 의미하는 바는 체액 및 체온으로 인해서 저점도 형태가 보다 빠르고 보다 강하게 액화하며, 따라서 적용 부위로부터의 이들 형태의 유출물은 보다 강하고 더욱 넓은 영역에 걸쳐있다는 것이다. 만약 BPH 제형이 적용 부위에 유지될 가능성이 더 높으면, 체온 및 체액에 의해 덜 빠르게 액화되고 더 긴 기간 동안 적용 부위에 남아있는 보다 높은 점도 형태가 사용되어야만 한다.
또한, 서로 다른 두께의 캡슐 껍질과 서로 다른 크기의 캡슐 자체 크기가 공정에서 사용될 수 있다.
따라서 박테리오파지 연질 캡슐 적용은, 적어도 하나의 박테리오파지 또는 파지가 시간으로 정의 가능한 방식으로 체내에 도입된 후 안정성을 유지하는 파지 적용으로서 제공되는 단위로서의 박테리오파지 저장소 또는 파지 저장소를 제공한다.
이전의 실시예에 더하여, 도 6은 멸균 박테리오파지 연질 캡슐 사슬 적용이 제공되는 다른 적용을 도시한다. 박테리오파지 연질 캡슐 적용에서와 마찬가지로, 연질 캡슐은 적절한 요구사항에 따라서 준비된다. 적절한 제조에 이어서, 캡슐은 특히 모노필라멘트 가수분해식 분해 가능한 실에 서로로부터 고정된 거리를 두고 장착된다. 이는 체강 내에서도 수술 중 적용을 허용한다.
도 7은 변형 박테리오파지 스펀지-겔 적용을 도시한다. 다른 적용은 이미 제시된 겔을 기반으로 한 멸균 박테리오파지 스펀지 겔 적용을 도시한다. 이들은 멸균 조건 하에서 뿐만 아니라, 영향을 미치는 매개변수의 정확한 조정 및 제어 하에서 동결 건조/냉동 건조된다. 또한, 적절한 겔로부터 고체 박테리오파지 적용의 생산을 위한 모든 건조 옵션이 허용된다.
박테리오파지 스펀지-겔 적용으로서 파지는 고체 매트릭스에 매립된 형태, 현재 고체 친유성 겔 매트릭스에 매립된 형태 또는 현재 고체 친유성 겔 매트릭스에 매립된 형태로 동결 건조 후에 제공될 수 있다. 각각의 경우에, 방출은 외부에서 내부를 향해 방사상으로 이루어질 것이다. 이것은 지속 방출 메커니즘에 해당한다. 방출은 물의 비율과 관련하여 겔 빌더의 비율에 의해서 결정된다.
이러한 생약 형태는 항생제의 지속적인 방출로 이어진다. 방출 속도는 표면적 대 부피 비율에 의해 결정된다. 또한, 콜라겐 섬유는 안정화제로서 상응하는 겔 매트릭스를 지지하기 위해 시작 겔에 첨가될 수 있다.
도 8 및 9는 박테리오파지 민감도 테스트 적용을 도시하고, 여기서 용기에 적절한 박테리오파지, 박테리아 영양 용액(액체) 및 박테리아 세포벽과 상호작용하는 염료가 들어 있다. 상호작용 시에 A. 염료를 볼 수 있다/B. 염료가 무색이다. 예를 들어 면봉(세트에 포함된 샘플러)과 같은 샘플을 테스트 샘플로서 용기 내에 직접 배치한다. 염료는 박테리아와 상호작용하며 A. 눈에 보인다/B. 보이지 않는다. 테스트는 36℃에서 12시간 내지 24시간 동안 배양된다. 이 시간 후에, 존재하는 BPH에 대한 박테리아의 민감도는 용액이 A. 덜 강하게 얼룩진다/B. 얼룩진다 여부로 표시된다.
그 외의 적용:
이러한 박테리오파지 적용 목록은 완전한 것이 아니다. 박테리오파지 적용의 조합이 또한 제공될 수 있으며 재료는 사용 전에 박테리오파지 적용으로 코팅되어 추가적인 적용을 생성할 수 있다.
특정 파지 적용에 대한 특히 주목할만한 예시 적용은 보철물이다.
오늘날에도, 보철물 감염은 재건 수술의 가장 심각한 합병증 중 하나를 나타낸다. 특히 대동맥이 영향을 받는 보철물 감염은 종종 치명적인 경로를 거치며; 이러한 기술 분야는 특히 매우 복잡할 뿐만 아니라 사용되는 플라스틱 보철물의 수가 많기 때문에 특히 합병증이 발생하기 쉽다.
Claims (8)
- 체내 박테리오파지 수단으로서,
상기 박테리오파지 수단은:
- 방출-조절 가능한 멸균 박테리오파지 겔; 또는
- 겔을 포함하는 멸균 박테리오파지 연질 캡슐; 또는
- 모노필라멘트 가수분해식 분해 가능한 필라멘트 상에 또는 비-분해 가능한 재료 상에 겔을 갖는 박테리오파지 연질 캡슐을 포함하는 멸균 연질 캡슐 사슬; 또는
- 박테리오파지 용액 또는 박테리오파지 겔이 분무되거나, 또는 박테리오파지 겔을 동결 건조시킨, 멸균 박테리오파지 스펀지로 형성되는 것을 특징으로 하는, 체내 박테리오파지 수단. - 비인두 및 폐 박테리오파지 수단으로서,
상기 박테리오파지 수단은:
박테리오파지 용액 또는 박테리오파지 분말로 형성되며,
상기 박테리오파지 수단은:
- 파지 분무 디바이스를 이용한 인공호흡기를 통한 분무;
- 압축 기체 계량된 에어로졸을 통한 분무;
- 제트 분무기를 통한 분무;
- 멤브레인 분무기를 통한 분무;
- 분말 흡입기를 통한 분무; 중 적어도 하나를 사용하여 분무 가능한 것을 특징으로 하는, 비인두 및 폐 박테리오파지 수단. - 피부 박테리오파지 수단으로서,
상기 박테리오파지 수단은:
- 멸균 박테리오파지 분말; 또는
- 상처 드레싱으로서 박테리오파지 겔 또는 박테리오파지 분말을 포함하는 멸균 박테리오파지 스펀지로 형성되는 것을 특징으로 하는, 피부 박테리오파지 수단. - 박테리오파지 봉합 수단으로서,
- 모노필라멘트 봉합 재료에 박테리오파지 용액 또는 박테리오파지 겔이 원형으로 분사되거나 또는
- 폴리필라멘트 봉합 재료가, 봉합 재료 상에 및/또는 접촉 영역에 제공되는 박테리오파지 용액 또는 박테리오파지 겔로 적셔지는 것을 특징으로 하는, 박테리오파지 봉합 수단. - 두 개의 주사기 박테리오파지 수단으로서,
제 1 주사기는 박테리오파지 용액으로 준비되고 제 2 주사기는 겔로 준비되고, 상기 두 주사기는 서로 연결 가능하며, 상기 겔과 박테리오파지 용액의 혼합이 가능하고 이러한 혼합은 적용을 위해 준비된 주사기에 존재하는 것을 특징으로 하는, 두 개의 주사기 박테리오파지 수단. - 제 5 항에 있어서,
서로 다른 겔 및/또는 서로 다른 박테리오파지 용액이 서로 간의 상이한 조합을 위해 재고로 보관될 수 있고, 따라서 전용 박테리오파지 용액 겔을 형성하기 위해 서로 혼합될 수 있는 것을 특징으로 하는, 두 개의 주사기 박테리오파지 수단. - 비인두 및 폐 박테리오파지 수단 디바이스로서,
박테리오파지 용액 또는 박테리오파지 분말이 아래의 디바이스 중 적어도 하나를 이용하여 분무 가능하며, 상기 박테리오파지 분무 디바이스는:
- 분무 디바이스 또는 가압 기체 주입 에어로졸 챔버를 포함하는 벤틸레이터;
- 가압 기체 계량 에어로졸 도포기;
- 분무 챔버 및 제트 분무기 또는 멤브레인 분무기를 포함하는 용기 흡입 장치;
- 가압 기체 계량 흡입기를 포함하는 흡입 디바이스;
- 분말 흡입기;로 형성되는 것으로 특징으로 하는, 비인두 및 폐 박테리오파지 수단 디바이스. - 박테리오파지 민감도 테스트 적용으로서,
박테리오파지, 박테리아 영양 용액 및 박테리아 세포벽과 상호작용할 수 있는 염료가 용기에 배치되는 것을 특징으로 하는, 박테리오파지 민감도 테스트 적용.
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