KR20220123004A - 만성 이식편 대 숙주 질환의 치료를 위한 항체 - Google Patents

만성 이식편 대 숙주 질환의 치료를 위한 항체 Download PDF

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피터 오르덴트리히
마이클 메이어스
브릭스 더블유. 모리슨
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신닥스 파마슈티컬스, 인크.
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Abstract

본 발명은 경화증성 상태를 치료하는 방법, 및 보다 구체적으로 항-CSF-1R 항체, 구체적으로 악사틸리맙의 특정 투여량을 사용하여 만성 이식편 대 숙주 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

만성 이식편 대 숙주 질환의 치료를 위한 항체
관련 출원
본 출원은 2019년 12월 9일에 출원된 미국 가출원 번호 62/945,842 및 2020년 11월 5일에 출원된 미국 가출원 번호 63/110,111에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 참조로 포함된다.
개시내용의 분야
본 발명은 경화증성 피부 상태를 치료하는 방법, 및 보다 구체적으로 항-CSF-1R 항체 악사틸리맙의 바람직한 용량을 사용하여 만성 이식편 대 숙주 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
콜로니 자극 인자 1 (CSF-1) (대식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF)로도 공지됨)은 내피 세포 및 섬유모세포를 포함하는 다양한 세포에 의해 생성되는 시토카인이다. CSF-1은 생물학적 활성 이량체 CSF-1 단백질을 형성하는 2개의 "단량체" 폴리펩티드로 구성된다. CSF-1은 대안적인 R A 스플라이싱, 단백질 전구체의 단백질분해 프로세싱 및 글리코실화 및 프로테오글리칸의 추가를 포함하는 번역 후 변형으로 인해 적어도 3개의 성숙 형태로 존재한다 (문헌 [Cerretti DP et al. 1988, Mol Immunol, 25(8),761]; [Pixley FJ and Stanley ER, 2004, Trends in Cell Biology, 14(1 1) 628-38]; [Douglass, TG et al, 2008, Int Immunopharmacol, 8, 1354-76] 참조). 다양한 형태의 CSF-1 단백질은 2개의 분비된 분자를 포함하는데, 하나는 글리코실화된 것이고, 다른 하나는 더 긴 아미노 말단 서열 및 프로테오글리칸 변형으로 구성된 것이다. 또 다른 변이체는 글리코실화되지만 프로테오글리칸 모이어티를 갖지 않는 막횡단 (TM) 분자이다. 이 막 형태는 활성 가용성 분자를 방출하기 위해 단백질분해 절단을 통해 배출될 수 있다. 모든 형태는 아미노 말단에 32개 아미노산 신호 서열, 카르복실 말단 근처에 대략 23개 아미노산의 추정되는 막횡단 영역 및 짧은 세포질 COOH-말단 꼬리를 갖는 전구체 폴리펩티드로서 생성된다. 전구체 펩티드는 후속적으로 아미노 말단 및 카르복실 말단 단백질분해 절단에 의해 프로세싱되어, 잔기 1-149가 동일하고 수용체 결합 도메인을 구성하는 CSF-1의 성숙 형태를 생성한다. 생체내에서, CSF-1 단량체는 글리코실화되고, 디술피드-연결을 통해 이량체화된다. CSF-1은 혈액 세포의 생성을 촉진하는 생물학적 효능제 그룹에 속한다. 구체적으로, 이는 단핵 식세포 계통의 골수 선조 세포에 대한 성장, 분화 및 생존 인자로서 작용한다. 또한, CSF-1은 반응하는 세포 상의 특이적 수용체를 통해 대식세포의 생존, 증식 및 기능을 자극한다.
CSF-1 수용체 (CSF-1 R)는 c-fms 유전자 생성물 또는 CD 115로도 지칭된다. CSF-1 R은 유형 III 수용체 티로신 키나제 패밀리에 속하는 165kDa 유형 1 TM 당단백질이다. CSF-1에 추가하여, 구조적으로 유사하지만 서열이 관련되지 않은 분자 IL-34는 또한 CSF-1R에 대한 리간드인 것으로 나타났다 (Lin, et al. 2008, Science 320:807-811). CSF-1 R의 발현은 파골세포를 포함하여 모두 순환 및 상주 조직 집단인 단핵구-대식세포 계통의 세포로 주로 제한된다. 또한, 난모세포, 탈락막 세포 및 영양모세포를 포함하는 여성 생식계의 여러 세포에서 발현된다 (Pollard JW and Stanley ER, 1996 Advances in Developmental Biochemistry Vol 4, 1996, Pages 153-193 (Pleiotropic Roles for CSF-1 in Development Defined by the Mouse Mutation Osteopetrotic); Arceci RJ, PNAS 1989, 86(22), 8818-8822 (Temporal Expression and Location of CSF-1 and its Receptor in Female Reproductive Tract are consistent with CSF-1 -Regulated Placental Development); Arceci, RJ et al, 1992, 151 (1), 1-8; Dev Biol; Regenstreif LJ and Rossant J, Dev Biol 1989 May; 133(1): 284-94 (Expression of the c-fms-oncogene and of the cytokine, CSF-1, during mouse embryogenesis), Pampfer S et al, Biol Reprod 1992, 46(1), 48-57 (Expression of the CSF-1 receptor (c-fms proto-oncogene product) in the human uterus and placenta; Jokhi PP et al, Lab Invest 1993, 68(3), 308-320 (Expression of the CSF-1 Receptor (c-fms product) by cells at the human uteroplacental interface); Kauma SW et al, J Clin Endocrinol Metab 1991, 73(4), 746-751 (CSF-1 and c-fms expression in human endometrial tissues and placenta during the menstrual cycle and early pregnancy), Byrne J Cell Biol 1981 91(3 Pt 1) 848-53, Hofstetter W et al, Bone 1995, 17, (2), 145-151; Tanaka S et al, 1993, J Clin Invest, 91 : 257-63; Weir EC et al, 1993, J Bone Miner Res, 8(12) 1507-18).
CSF-1 수용체에 대한 리간드 CSF-1의 결합은 이의 티로신 키나제 도메인의 작용을 통해 하나 이상의 티로신 잔기에서 수용체의 인산화를 초래한다. 이 인산화는 인산화 후에만 수용체에 결합하는 항체가 이용가능하기 때문에 검출될 수 있다 (예를 들어, 세포 신호전달 기술로부터의 포스포-M-CSF-수용체 (Tyr546) 항체 #3083).
수용자 조직에 대한 공여자-유래 조혈 세포의 면역 반응인 만성 이식편 대 숙주 질환 (cGVHD)은 동종이계 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)의 심각하고 잠재적으로 생명을 위협하는 합병증이다. cGVHD는 이식 수용자의 대략 40%에서 발생하는 것으로 추정되며, 미국에서 14,000명의 환자에게 영향을 미치는 것으로 추정되며, 수년 동안 지속될 수 있다. 만성 GVHD는 전형적으로 피부 및 점막이 일반적으로 관련되는 다중 기관계에 걸쳐 나타나며, 섬유증 조직의 발달에 의해 특징화된다. 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)은 이식-관련 이환율 및 사망률에 실질적으로 기여하는 면역학적으로 매개되는 질환이다. GVHD의 전체 발병률은 30% 내지 60% 사이에서 유지되며, 대략 50% 사망률을 보인다. 급성 및 만성 GVHD는 새롭고 유망한 치료를 필요로 하는 복잡한 임상적 현상이다. 만성 이식편 대 숙주 질환 (cGVHD)은 동종이계 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT) 후 이환율 및 비-재발 사망률의 주요 원인으로 남아있다. cGVHD는 전형적으로 HSCT 후 처음 1년 동안 종종 발생하지만 또한 HSCT 후 처음 1년 후에도 발전할 수 있는 다기관 병리학으로 나타난다 (Jagasia 2015). cGVHD의 치료는 현재 스테로이드 투여에 기초한다. 시간 경과에 따라 생존 결과의 개선으로 진전이 있었지만, 현재 이용가능한 요법은 상당한 독성과 연관되며, 많은 현재 이용가능한 구제 요법은 증가된 면역저해, 감염 합병증, 및 이식편 대 백혈병 (GVL) 효과의 잠재적 손실과 연관된다. 그러므로, 장기간 이식 후 결과 및 HSCT 수용자에 대한 삶의 질을 개선시키기 위해 cGVHD에 대한 새로운 치료 전략의 개발에 대한 충족되지 않은 요구가 있다 (Hill 2018).
악사틸리맙은 CSF-1R에 대해 고친화성을 갖는 인간화 IgG4 모노클로날 항체 (mAb)이다. 악사틸리맙은 CSF-1R에 결합하고 이의 2개의 공지된 리간드인 콜로니 자극 인자-1 (CSF-1) 및 인터루킨-34 (IL-34)에 의한 활성화를 차단함으로써 TAM의 이동, 증식, 분화 및 생존에 영향을 미칠 수 있다.
cGVHD에 대한 병태생리학적 이해가 부상하고 있지만 cGVHD를 갖는 환자를 위한 요법의 의미있는 개발은 거의 없다. 현재, 치료의 주축으로서 프레드니손에 오랫동안 의존하고 있다. 스테로이드 투여는 증상을 경감시키고 질환 진행을 지연시킬 수 있으나; 이 접근법은 상당한 독성 및 내성 발생과 연관된다 (Flowers and Martin 2015, MacDonald 2017). 코르티코스테로이드 용량을 감소시키기 위한 노력은 이들 작용제를 코르티코스테로이드와 조합한 후 추가 효능을 뒷받침하는 임상 증거의 결여에도 불구하고 최전선 또는 2-라인 환경에서 다른 면역저해제, 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스 및 시롤리무스와 조합된 이들의 사용에 이르게 하였다 (Miklos 2017).
cGVHD를 갖는 환자의 대략 50% 내지 60%는 초기 전신 치료 후 2년 이내에 2차 치료를 필요로 한다. 최적의 작용제 선택과 관련하여 합의가 없음에도 불구하고, 전형적으로 리툭시맙 또는 이매티닙을 포함하였다 (Flowers and Martin 2015). 2017년에 BTK 억제제인 임브루비카® (이브루티닙)는 ≥1 라인의 요법을 받은 환자에 대해 지시된, cGVHD를 갖는 성인 환자의 치료를 위한 최초의 FDA 승인된 요법이 되었다. 이브루티닙의 부작용은 cGVHD를 갖는 환자에서의 이브루티닙의 중추적 평가에서 환자의 38%가 유해 사건으로 인해 중단하고 환자의 31%가 용량 감소되어 유의하다. 추가로, 조사자는 임상 개발 프로그램에 참여한 환자의 기관계 침범으로 인해 이들의 cGVHD 환자의 큰 비율에 이브루티닙을 제공하지 않는다는 점에 주목하였다. cGVHD에 대한 최근 통찰력은 질환 관련 염증 신호전달 경로, 예컨대 BTK, JAK1/2 및 Syk에 관여하는 키나제를 표적화하는 개입이 평가되고 있도록 하였다.
이들 경로를 표적화하는 비임상 및 환자 샘플 상관관계 연구는 유망한 결과를 보여주었다 (MacDonald 2017).
악사틸리맙은 CSF-1R을 억제하는 이의 고친화성에 기초하여 cGVHD 및 다른 경피증 상태를 치료하기 위한 면역요법 접근법을 제공할 잠재력을 갖는다. 경피증은 다양한 소견 및 다양한 치료적 의미를 갖는다. 이는 국소 경피증, 전신 경화증, 경피증-유사 장애 및 사인 경피증을 포함한다 (Smith, 2000). 국소 경피증은 피부에 국한된 소견 및 섬유증과 연관된 희귀 피부과 질환이지만, 전신 경화증은 내부 기관 침범에 대한 위험이 가변적이고 피부 질환의 정도가 다양한 다계통 질환이다. 전신 경화증은 미만형 또는 제한형일 수 있다. 제한형 전신 경화증은 CREST (석회증, 레이노 식도 기능장애, 수지경화증, 모세혈관확장증)라고도 한다. 경피증-유사 장애는 산업 환경 노출과 관련된 것으로 믿어진다. 사인 질환에는 피부 변화가 없는 내부 기관 침범이 있다. 경피증 및 특히 전신 경화증의 주요 소견은 부적절한 과도한 콜라겐 합성 및 침착, 내피 기능장애, 경련, 붕괴 및 섬유증에 의한 폐색이다. 경화증 및 폐 침범을 포함하는 만성 GVHD를 갖는 이들 환자는 종종 치료하기 어렵고 불량한 결과와 연관되며, 따라서 이들 환자, 특히 2차 또는 추가 라인의 요법을 필요로 하는 환자의 이환율 및 사망률은 여전히 높다. 따라서, 만성 GVHD 및 이들 관련 상태를 치료하기 위한 신규 작용제의 개발은 여전히 충족되지 않은 의학적 요구로 남아있다.
요약
CSF-1R 활성의 억제제는 경화증성 상태 및 만성 숙주 대 이식편 질환의 치료에서 활성이다. 악사틸리맙은 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이며, 이는 중쇄 (여기서 중쇄의 가변 도메인은 CDR-H1의 경우 서열식별번호: 4에 주어진 서열을 갖는 CDR, CDR-H2의 경우 서열식별번호: 5에 주어진 서열을 갖는 CDR 및 CDR-H3의 경우 서열식별번호: 6에 주어진 서열을 갖는 CDR 중 적어도 하나를 포함함); 및/또는 경쇄 (여기서 경쇄의 가변 도메인은 CDR-L1의 경우 서열식별번호: l에 주어진 서열을 갖는 CDR, CDR-L2의 경우 서열식별번호: 2에 주어진 서열을 갖는 CDR 및 CDR-L3의 경우 서열식별번호: 3에 주어진 서열을 갖는 CDR 중 적어도 하나를 포함함)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄의 가변 도메인은 3개의 CDR을 포함하고, CDR-H1의 서열은 서열식별번호: 4에 주어진 서열과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖고, CDR-H2의 서열은 서열식별번호: 5에 주어진 서열과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖고, CDR-H3의 서열은 서열식별번호: 6에 주어진 서열과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖고; 여기서 경쇄의 가변 도메인은 3개의 CDR을 포함하고, CDR-L1의 서열은 서열식별번호: 1에 주어진 서열과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖고, CDR-L2의 서열은 서열식별번호: 2에 주어진 서열과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖고, CDR-L3의 서열은 서열식별번호: 3에 주어진 서열과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 23에 주어진 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 15에 주어진 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 전장 중쇄 및 경쇄를 갖는 완전한 항체 분자, Fab, 변형된 Fab', Fab', F(ab')2, Fv, VH, VL 및 이의 scFv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 27에 주어진 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 19에 주어진 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CDR-L1의 경우 서열식별번호: 1, CDR-L2의 경우 서열식별번호: 2, CDR-L3의 경우 서열식별번호: 3, CDR-H1의 경우 서열식별번호: 4, CDR-H2의 경우 서열식별번호: 5 및 CDR-H3의 경우 서열식별번호: 6 서열에 주어진 6개의 CDR을 포함하는 항체의 결합을 교차-차단한다.
일부 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 항-CSF-1R은 악사틸리맙이다.
일부 실시양태에서, 악사틸리맙의 용량은 0.3 mg/kg Q2W, 1 mg/kg Q2W, 또는 3 mg/kg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 악사틸리맙의 투여는 경화증성 피부 상태의 예방 또는 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 악사틸리맙의 투여는 만성 이식편 대 숙주 질환의 예방 또는 치료를 위한 것이다.
본 개시내용의 세부사항은 하기 첨부된 설명에 제시되어 있다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 재료가 본 출원의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료가 이제 설명된다. 충돌하는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다. 본 개시내용의 다른 특징, 목적 및 장점은 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태는 또한 복수를 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
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도 1은 본 발명에 따른 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용한 cGVHD의 치료에 대한 일반적인 개략도를 보여준다.
도 2는 cGVHD에서 CSF-1R 신호전달에 대한 경로를 보여준다.
도 3은 본 발명에 따른 임상 시험에 대한 일반적인 개략도를 보여준다.
도 4는 본 발명의 다양한 실시양태에 따라 치료된 다양한 코호트를 보여준다.
도 5는 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 1 mg/kg Q2W (2주마다)의 투여량으로 cGVHD에서 CSF-1R 억제 유도 반응의 제1 증거를 보여준다.
도 6은 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 3 mg/kg Q2W (2주마다)의 투여량으로 cGVHD에서 CSF-1R 억제 유도 반응의 증거를 보여준다
도 7은 순환 CD14+CD16+ 비고전적 및 CD14++CD16+ 중간 단핵구 동역학을 포함하여 단핵구 수 및 항체 농도가 건강한 지원자 및 환자에서 관찰된 것과 일치함을 보여준다. 이는 3mg/kg q2wk의 용량에서 환자가 <3mg/kg의 용량에서 검출가능하지 않은 트로프(trough)에서 순환 항체를 여전히 가지고 있음을 보여주며, 유사하게 오른쪽 메모에서 비고전적 단핵구의 현저한 감소가 중간 및 고전적과 비교하여 유의하게 더 크다.
도 8은 다중 치료 후 여러 기관계에 걸쳐 관찰된 반응을 보여준다.
도 9는 악사틸리맙 용량 증량 및 확장을 보여준다.
도 10은 만성 GVHD의 특징을 보여준다.
도 11은 환자 인구통계 및 특징을 보여준다.
도 12는 cGVHD 기관계에 걸친 반응을 보여준다.
도 13은 다양한 간격으로 악사틸리맙의 다양한 투여량의 투여로부터의 증상 제어를 보여준다.
도 14는 대부분의 환자에서 폭포 플롯 및 개선된 Lee 증상 스코어를 보여준다.
도 15는 악사틸리맙의 요약 및 진행 중인 시험을 보여준다.
상세한 설명
일부 실시양태에서, 본 출원은 항-CSF-1R 항체 또는 이의 결합 단편을 사용한 이식편 대 숙주 질환의 치료에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체는 악사틸리맙이다. 일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 (여기서 중쇄의 가변 도메인은 CDR-H1의 경우 서열식별번호: 4에 주어진 서열을 갖는 CDR, CDR-H2의 경우 서열식별번호: 5에 주어진 서열을 갖는 CDR 및 CDR-H3의 경우 서열식별번호: 6에 주어진 서열을 갖는 CDR 중 적어도 하나를 포함함); 및/또는 경쇄 (여기서 경쇄의 가변 도메인은 CDR-L1의 경우 서열식별번호: l에 주어진 서열을 갖는 CDR, CDR-L2의 경우 서열식별번호: 2에 주어진 서열을 갖는 CDR 및 CDR-L3의 경우 서열식별번호: 3에 주어진 서열을 갖는 CDR 중 적어도 하나를 포함함)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서 중쇄의 가변 도메인은 3개의 CDR을 포함하고, CDR-H1의 서열은 서열식별번호: 4에 주어진 서열과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖고, CDR-H2의 서열은 서열식별번호: 5에 주어진 서열과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖고, CDR-H3의 서열은 서열식별번호: 6에 주어진 서열과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖고; 여기서 경쇄의 가변 도메인은 3개의 CDR을 포함하고, CDR-L1의 서열은 서열식별번호: 1에 주어진 서열과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖고, CDR-L2의 서열은 서열식별번호: 2에 주어진 서열과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖고, CDR-L3의 서열은 서열식별번호: 3에 주어진 서열과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 23에 주어진 서열을 포함하는 중쇄; 및 서열식별번호: 15에 주어진 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 27에 주어진 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 19에 주어진 서열을 포함하는 경쇄를 갖는다. 또한 항-CSF-1R 항체 또는 이의 결합 단편이 제공되며, 여기서 중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 27에 주어진 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 19에 주어진 서열을 포함하는 경쇄와 적어도 80% (바람직하게는 85%, 90%, 95% 또는 98%) 동일하거나 유사하다.
한 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 19에 주어진 서열을 갖거나 이로 이루어지고 중쇄는 서열식별번호: 27에 주어진 서열을 갖거나 이로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 19의 서열을 갖거나 이로 이루어지고 중쇄는 서열식별번호: 27의 서열을 갖거나 이로 이루어지고, 여기서 서열식별번호: 27의 위치 453에 있는 아미노산 리신은 결손 또는 결실된다.
또한, 본 개시내용의 항체, 특히 중쇄 서열 gH2 (서열식별번호: 27) 및/또는 경쇄 서열 gL7 (서열식별번호: 19)을 포함하는 항체 969.g2에 의해 결합된 인간 CSF-1R의 특이적 영역 또는 에피토프가 본 개시내용에 의해 제공된다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 전장 중쇄 및 경쇄를 갖는 완전한 항체 분자, Fab, 변형된 Fab', Fab', F(ab')2, Fv, VH, VL 및 이의 scFv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 27에 주어진 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 19에 주어진 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CDR-L1의 경우 서열식별번호: 1, CDR-L2의 경우 서열식별번호: 2, CDR-L3의 경우 서열식별번호: 3, CDR-H1의 경우 서열식별번호: 4, CDR-H2의 경우 서열식별번호: 5 및 CDR-H3의 경우 서열식별번호: 6 서열에 주어진 6개의 CDR을 포함하는 항체의 결합을 교차-차단한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 그것이 차단하는 항체와 동일한 에피토프에 결합함으로써 결합을 교차-차단한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 그것이 차단하는 항체와 동일한 에피토프에 결합함으로써 결합을 교차-차단한다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 CSF-1R의 억제제는 1주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 CSF-1R의 억제제는 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 CSF-1R의 억제제는 1주마다 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 CSF-1R의 억제제는 1주마다 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 CSF-1R의 억제제는 약 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg 범위의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 CSF-1R 활성의 억제제는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 CSF-1R 활성의 억제제는 만성 이식편 대 숙주 질환의 치료를 위해 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 CSF-1R 활성의 억제제는 약 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7.5 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 악사틸리맙은 1주마다 0.15 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 악사틸리맙은 1주마다 0.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 악사틸리맙은 1주마다 1.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 악사틸리맙은 1주마다 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 악사틸리맙은 2주마다 0.15 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 악사틸리맙은 2주마다 0.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 악사틸리맙은 2주마다 1.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 악사틸리맙은 2주마다 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 악사틸리맙은 3주마다 0.15 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 악사틸리맙은 3주마다 0.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 악사틸리맙은 3주마다 1.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 악사틸리맙은 3주마다 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 악사틸리맙은 4주마다 0.15 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 악사틸리맙은 4주마다 0.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 악사틸리맙은 4주마다 1.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 악사틸리맙은 4주마다 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여량은 순환 고전적 단핵구 수준에 기초하여 매주 증가 또는 감소된다.
바람직하게는, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 CSF-1R의 억제제는 2주마다 1회 투여된다. 바람직하게는, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 CSF-1R의 억제제는 1 mg/kg의 용량으로 투여된다. 바람직하게는, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 CSF-1R의 억제제는 3 mg/kg의 용량으로 투여된다. 바람직하게는, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 CSF-1R의 억제제는 2주마다 1 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1R 억제제가 투여되고 순환 고전적 단핵구를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, CSF-1R 억제제가 투여되고 순환 고전적 단핵구를 고갈시킨다. 일부 실시양태에서, CSF-1R 억제제가 투여되고 고전적 단핵구의 수준을 완전히 고갈시킨다. 일부 실시양태에서, CSF-1R 억제제의 초기 투여는 고전적 단핵구의 수준을 미리 결정된 백분율만큼 고갈시킨다. 일부 실시양태에서, CSF-1R 억제제의 초기 투여는 고전적 단핵구의 수준을 미리 결정된 백분율만큼 고갈시키고 CSF-1R 억제제의 후속 투여는 고전적 단핵구의 수준이 증가되면 발생한다. 일부 실시양태에서, CSF-1R 억제제의 초기 투여는 고전적 단핵구의 수준을 미리 결정된 백분율만큼 고갈시키고 CSF-1R 억제제의 후속 투여는 고전적 단핵구의 수준이 미리 결정된 백분율로 증가되면 발생한다. 일부 실시양태에서, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100%.
일부 실시양태에서, 방법은 인간에서 만성 이식편 대 숙주 질환 (cGVHD)의 치료를 제공하며, 방법은 이를 필요로 하는 인간에게 제약상 유효량의 악사틸리맙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원의 치료 방법은 경피증에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 만성 이식편 대 숙주 질환 (cGVHD)의 증상을 예방하거나 경감시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 간 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 신장 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 식도 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, cGVHD는 위 cGVHD이다. 일부 실시양태에서, 본원의 치료 방법은 국소 경피증, 전신 경화증, 경피증-유사 장애 및 사인 경피증에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원의 치료 방법은 전신 경화증에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원의 치료 방법은 전신 경화증에 관한 것이며, 여기서 전신 경화증은 미만형 또는 제한형이다. 일부 실시양태에서, 본원의 치료 방법은 CREST (석회증, 레이노 식도 기능장애, 수지경화증, 모세혈관확장증)에 관한 것이다. 경피증-유사 장애는 산업 환경 노출과 관련된 것으로 믿어진다. 사인 질환에는 피부 변화가 없는 내부 기관 침범이 있다. 경피증 및 특히 전신 경화증의 주요 소견은 부적절한 과도한 콜라겐 합성 및 침착, 내피 기능장애, 경련, 붕괴 및 섬유증에 의한 폐색이다. 일부 실시양태에서, 세포 이식은 조혈 세포 이식이다. 일부 실시양태에서, GVHD는 급성 GVHD이다. 일부 실시양태에서, GVHD는 만성 GVHD이다. 일부 실시양태에서, GVHD는 경피증성 GVHD이다. 일부 실시양태에서, GVHD는 스테로이드 내성 GVHD이다. 일부 실시양태에서, GVHD는 시클로스포린-내성 GVHD이다. 일부 실시양태에서, GVHD는 불응성 GVHD이다. 일부 실시양태에서, GHVD는 구강 GVHD이다. 일부 실시양태에서, 구강 GVHD는 망상 구강 GVHD이다. 일부 실시양태에서, 구강 GVHD는 미란성 구강 GVHD이다. 일부 실시양태에서, 구강 GVHD는 궤양성 구강 GVHD이다. 일부 실시양태에서, 구강 GVHD는 구강의 GVHD이다. 일부 실시양태에서, 구강 GVHD는 구인두 영역의 GVHD이다. 일부 실시양태에서, 구강 GVHD는 인두 영역의 GVHD이다. 일부 실시양태에서, 구강 GVHD는 식도 영역의 GVHD이다. 일부 실시양태에서, 구강 GVHD는 급성 구강 GVHD이다. 일부 실시양태에서, 구강 GVHD는 만성 구강 GVHD이다. 일부 실시양태에서, 환자는 GVHD의 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 환자는 동종이계 골수 또는 조혈 줄기 세포 이식을 받았거나 받을 것이다.
어떠한 이론에도 구속되지 않고, 단핵구/대식세포의 존재는 양성 및 음성 효과 모두를 제공한다. 어떠한 이론에도 구속되지 않고, 단핵구/대식세포는 본원에서 논의된 상태에서 양성 및 음성 효과를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 일부 실시양태에서, 상태는 본원에서 논의된 바와 같은 경화증성 피부 상태 및/또는 만성 이식편 대 숙주 질환이다. 일부 실시양태에서, 순환 고전적 단핵구의 존재는 감소된 양으로 존재하도록 허용된다면 유익한 효과를 갖는다. CSF-1R 억제제/항체의 투여 사이에 단핵구/대식세포 수준이 증가하도록 허용하는 것은 치료가 음성 효과를 회피하면서 순환 단핵구/대식세포의 양성 효과를 활용할 수 있게 한다. 일부 실시양태에서, 항체는 단핵구 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, 항체는 예를 들어 미국 특허 번호 8,206,715 B2에 기재된 검정을 사용하여 단핵구 증식의 양을 적어도 50%만큼 감소시킬 때 "단핵구 증식을 억제"하는 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 항체는 단핵구 증식의 양을 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100%만큼 감소시킨다. 일부 이러한 실시양태에서, 항체는 단핵구 증식을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%만큼 등으로 억제한다고 한다.
인간 단핵구는 다양한 질환 상황에서 염증촉진 특징을 나타낸다. 인간 단핵구는 CD14의 발현에 의해 식별되었다. 이들은 CD16 발현 (고친화성 Fc 수용체)에 기초하여 추가로 분류될 수 있다. CD16- 세포는 통상적으로 건강한 개체에서 총 단핵구의 약 90%이기 때문에 고전적 단핵구로 지칭된다. CD16+ 세포는 많은 염증성 질환에서 확장되는 것으로 보이며, 케모카인에 반응하여 내피층에 걸친 우선적 이동을 나타낸다. 그러므로, 이들은 일반적으로 비고전적 또는 염증촉진 단핵구 (비고전적 (CD14+/CD16+) 단핵구 및 고전적 (CD14+/CD16-) 단핵구)로 지칭된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 CSF-1R 억제제의 투여는 순환 단핵구를 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100%만큼 감소시킨다. 일부 이러한 실시양태에서, 항체는 단핵구 증식을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%만큼 등으로 억제한다고 한다. 일부 실시양태에서, 순환 단핵구의 수준은 CSF-1R 억제제의 후속 용량의 투여 전에 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%만큼 증가되도록 허용된다. 일부 실시양태에서, 순환 단핵구의 수준은 CSF-1R 억제제의 후속 용량의 투여 전에 1주 동안 증가되도록 허용된다. 일부 실시양태에서, 순환 단핵구의 수준은 CSF-1R 억제제의 후속 용량의 투여 전에 2주 동안 증가되도록 허용된다. 일부 실시양태에서, 순환 단핵구의 수준은 CSF-1R 억제제의 후속 용량의 투여 전에 3주 동안 증가되도록 허용된다. 일부 실시양태에서, 순환 단핵구의 수준은 CSF-1R 억제제의 후속 용량의 투여 전에 4주 동안 증가되도록 허용된다.
일부 실시양태에서, 단핵구는 비고전적이다. 일부 실시양태에서, 단핵구는 고전적이다. 일부 실시양태에서, 단핵구는 고전적 및 비고전적 단핵구의 조합이다. 일부 실시양태에서, 단핵구는 고전적 및 중간 단핵구의 조합이다.
일부 실시양태에서, CSF-1R 억제제는 악사틸리맙이다. 일부 실시양태에서, CSF-1R 억제제는 하기 투여량 계획에 따라 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량 스케줄은 순환 대식세포의 이점을 최대화하고 음성 효과를 최소화한다. 일부 실시양태에서, 용량은 하기 투여량 스케줄에 반비례하여 증가된다.
Figure pct00001
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 경화증성 피부 상태의 치료에 관한 것이며, 여기서 환자는 하나 이상의 이전 요법을 진행하였다. 한 실시양태에서, 경화증성 피부 상태는 활성 만성 이식편 대 숙주 질환이다. 한 실시양태에서, 환자는 적어도 2개의 이전 요법을 진행하였다. 한 실시양태에서, 이전 요법은 이브루티닙이었다. 한 실시양태에서, 이전 요법 중 적어도 하나는 이브루티닙이었다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 cGVHD의 치료에 관한 것이며, 여기서 환자는 하나 이상의 이전 요법을 진행하였다. 한 실시양태에서, 환자는 적어도 2개의 이전 요법을 진행하였다. 한 실시양태에서, 이전 요법은 이브루티닙이었다. 한 실시양태에서, 이전 요법 중 적어도 하나는 이브루티닙이었다.
한 실시양태에서, 악사틸리맙은 하기의 군으로부터 선택된 이식편 대 숙주 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 추가 작용제와 함께 투여된다: 프레드니손, 메틸프레드니손, 경구 비흡수성 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소나이드 또는 베클로메타손 디프로프리오네이트, 면역 조정제, 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스, 미코페놀레이트 모페틸, 틸로미솔, 이무티올, 항흉선세포 글로불린, 항-TNF 작용제, 아자티오프린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아조디아카보나이드, 비스인돌릴 말레이미드 VIII, 브레퀴나르, 클로람부실, CTLA-4Ig, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 데옥시스퍼구알린, 덱사메타손, 글루코코르티코이드, 레플루노미드, 머캅토퓨린, 6-머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론, 미조리빈, 미조리빈 모노포스페이트, 무로모나브 CD3, 미코페놀레이트 모페틸, OKT3, rho (D) 면역 글로빈, 비타민 D 유사체, MC1288), 다클리주맙, 인플릭시맙, 리툭시맙, 토실리주맙 알렘투주맙, 메토트렉세이트, 항흉선세포 데닐류킨 디프티톡스, 캄파트-1H, 각질형성세포 성장 인자, 아바타셉트, 레메스템셀-L 수베로일아닐리드 히드록삼산, 펜토스타틴, 탈리도마이드, 이매티닙 메실레이트, 시클로포스파미드, 플루다라빈, OKT3, 멜팔란, 티오페타, 및 림프구 면역 글로불린, 항흉선세포, 및 글로불린.
핵산, 폴리펩티드
Figure pct00002
래트 Ab 969 VL 영역 :
Figure pct00003
래트 Ab 969 VL 영역 :
Figure pct00004
밑줄 및 이탤릭체로 표시된 신호 서열을 갖는 래트 Ab 969 VL 영역:
Figure pct00005
밑줄 및 이탤릭체로 표시된 신호 서열을 갖는 래트 Ab 969 VL 영역:
Figure pct00006
래트 Ab 969 VH 영역:
Figure pct00007
래트 Ab 969 VH 영역:
Figure pct00008
밑줄 및 이탤릭체로 표시된 신호 서열을 갖는 래트 Ab 969 VH 영역:
Figure pct00009
밑줄 및 이탤릭체로 표시된 신호 서열을 갖는 래트 Ab 969 VH 영역:
Figure pct00010
969 gL7 V-영역:
Figure pct00011
969 gL7 V-영역:
Figure pct00012
밑줄 및 이탤릭체로 표시된 신호 서열을 갖는 969 gL7 V-영역:
Figure pct00013
밑줄 및 이탤릭체로 표시된 신호 서열을 갖는 969 gL7 V-영역:
Figure pct00014
969 gL7 경쇄 (V + 불변):
Figure pct00015
969 gL7 경쇄 (V + 불변):
Figure pct00016
밑줄 및 이탤릭체로 표시된 신호 서열을 갖는 969 gL7 경쇄 (V + 불변):
Figure pct00017
밑줄 및 이탤릭체로 표시된 신호 서열을 갖는 969 gL7 경쇄 (V + 불변):
Figure pct00018
969 gH2 V-영역:
Figure pct00019
969 gH2 V-영역:
Figure pct00020
밑줄 및 이탤릭체로 표시된 신호 서열을 갖는 969 gH2 V-영역:
Figure pct00021
밑줄 및 이탤릭체로 표시된 신호 서열을 갖는 969 gH2 V-영역:
Figure pct00022
969 gH2 중쇄 (V + 불변 - hu IgG4P):
Figure pct00023
969 gH2 중쇄 (V + 불변 - hu IgG4P, 엑손 밑줄로 표시됨):
Figure pct00024
밑줄 및 이탤릭체로 표시된 신호 서열을 갖는 969 gH2 중쇄 (V + 불변 - hu IgG4P):
Figure pct00025
밑줄 및 이탤릭체로 표시된 신호 서열을 갖는 969 gH2 중쇄 (V + 불변 - hu IgG4P, 엑손 밑줄로 표시됨):
Figure pct00026
인간 VK1 2-1-(1) O12 JK4 억셉터(acceptor) 프레임워크:
Figure pct00027
인간 VK1 2-1-(1) O12 JK4 억셉터 프레임워크:
Figure pct00028
인간 VH2 3-1 2-70 JH3 억셉터 프레임워크:
Figure pct00029
인간 VH2 3-1 2-70 JH3 억셉터 프레임워크:
Figure pct00030
CSF-1R에 대한 아미노산 서열:
Figure pct00031
CSF-1R에 대한 아미노산 서열:
Figure pct00032
CSF-1R에 대한 아미노산 서열: (SNP V32G, A245S, H247P, V279M, 위치 밑줄로 표시됨)
Figure pct00033
CSF-1R
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "콜로니 자극 인자-1 수용체" 또는 "CSF1R"은 CSF1 및 인터루킨 34 (IL34)에 대한 세포-표면 수용체로서 작용하고 조혈 전구체 세포, 특히 단핵 식세포, 예컨대 대식세포 및 단핵구의 생존, 증식 및 분화의 조절에 필수적인 역할을 하는 티로신-단백질 키나제를 지칭한다. 이는 IL34 및 CSF1에 대한 반응으로 염증촉진 케모카인의 방출을 촉진하며, 이에 의해 선천성 면역 및 염증 프로세스에서 중요한 역할을 한다. CSF1R은 또한 파골세포 증식 및 분화의 조절, 뼈 재흡수의 조절에서 중요한 역할을 하고, 정상적인 뼈 및 치아 발달에 필요하다. CSF1R은 정상적인 남성 및 여성 생식력, 및 임신 동안 유선의 유관 및 세엽 구조의 정상적인 발달에 필요하다. 그것은 또한 액틴 세포골격의 재조직화를 촉진하고, 막 주름의 형성, 세포 접착 및 세포 이동을 조절하고, 세포 침입을 촉진한다.
CSF1은 대식세포의 생성, 분화 및 기능을 제어하는 시토카인이며, CSF1R은 이 시토카인의 생물학적 효과의 전부는 아니지만 대부분을 매개한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "Ab969.g2"는 CSF1-R에 특이적으로 결합하는 항체를 의미하고, (a) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2 및 서열식별번호: 3에 각각 정의된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄, 및 (b) 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6에 각각 정의된 바와 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄를 포함한다. 이 Ab969.g2 항체는 이전에 PCT/EP2014/068050에 기재되어 있다.
항체를 언급할 때 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "CSF1R에 특이적으로 결합하다", "CSF1R에 특이적으로 결합하는", 및 등가물은 항체가 생물학적으로 의미있는 효과를 달성하기에 충분한 친화성 및 특이성으로 CSF1R에 결합할 것임을 의미한다. 선택된 항체는 정상적으로 CSF1R에 대한 결합 친화성을 가질 것이며, 예를 들어 항체는 100 nM 내지 1 pM의 Kd 값으로 CSF1R에 결합할 수 있다. 항체 친화성은 예를 들어 표면 플라스몬 공명 기반 검정, 예컨대 BIAcore 검정; 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA); 및 경쟁 검정 (예를 들어, RIA)에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, CSF1R에 특이적으로 결합하는 항체는 또한 예컨대 이중특이적 항체의 경우 비제한적인 예로서 또 다른 분자에 결합할 수 있다.
제형 및 치료 방법
본원에 개시된 임의의 항체 (예를 들어, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체)가 본 개시내용의 방법, 키트 또는 조성물에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 CSF-1R 활성의 억제제 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 피부 상태를 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 방법은 전신 경피증, 일반화된 경피증, 국소 경피증, 반상 경피증, 선형 경피증, CREST 증후군, 미만형 경피증, 국한성 피부경화증, 석회증, 레이노 현상, 식도 운동장애, 수지경화증, 모세혈관확장증, 사인 경화증 및/또는 미만형 경피증의 치료를 위한 항-CSF-1R 항체, 또는 이의 결합 단편의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 방법은 급성 이식편 대 숙주 질환 (aGvHD)의 치료를 위한 항-CSF-1R 항체 또는 이의 결합 단편의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 만성 이식편 대 숙주 질환 (cGvHD)의 치료를 위한 항-CSF-1R 항체 또는 이의 결합 단편의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, cGVHD를 갖는 것으로 식별된 인간 환자를 치료하는 방법은 환자에서 고전적 단핵구의 초기 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, cGVHD를 갖는 것으로 식별된 인간 환자를 치료하는 방법은 환자에서 고전적 단핵구의 초기 수준을 결정한 후, 악사틸리맙 또는 항-CSF-1R 항체의 유효 용량을 투여하는 단계; 및 후속 시간 기간에 고전적 단핵구의 제2 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, cGVHD를 갖는 것으로 식별된 인간 환자를 치료하는 방법은 환자에서 고전적 단핵구의 초기 수준을 결정한 후, 악사틸리맙 또는 항-CSF-1R 항체의 유효 용량을 투여하는 단계; 및 후속 시간 기간에 고전적 단핵구의 제2 수준을 결정하는 단계를 포함하며, 제2 고전적 단핵구 수준이 미리 결정된 백분율보다 큰 경우 악사틸리맙 또는 항-CSF-1R 항체를 사용하는 치료를 계속한다. 일부 실시양태에서, cGVHD를 갖는 것으로 식별된 인간 환자를 치료하는 방법은 환자에서 고전적 단핵구의 초기 수준을 결정한 후, 악사틸리맙 또는 항-CSF-1R 항체의 유효 용량을 투여하는 단계; 및 후속 시간 기간에 고전적 단핵구의 제2 수준을 결정하는 단계를 포함하며, 초기 고전적 단핵구 수준 및 제2 고전적 단핵구 수준 사이의 비율이 미리 결정된 백분율보다 큰 경우 악사틸리맙 또는 항-CSF-1R 항체를 사용하는 치료를 계속한다. 일부 실시양태에서, 본 출원은 악사틸리맙의 치료 유효량으로 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 것을 포함하는 cGVHD를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 악사틸리맙은 병원성 단핵구 유래 대식세포를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 본 출원은 악사틸리맙의 치료 유효량으로 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 것을 포함하는 cGVHD를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 악사틸리맙은 병원성 단핵구 유래 대식세포를 표적화하고 비고전적 단핵구에 최소한으로 영향을 미친다. 일부 실시양태에서, 본 출원은 악사틸리맙의 치료 유효량으로 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 것을 포함하는 cGVHD를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 악사틸리맙은 병원성 단핵구 유래 대식세포를 표적화하고 중간 단핵구에 최소한으로 영향을 미친다.
악사틸리맙 또는 항-CSF-1R 항체를 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 이식편 대 숙주 질환 (GvHD)을 치료하는 방법으로서, 여기서 항체는 순환 고전적 단핵구의 수준에 의해 결정된 투여량으로 투여된다. 악사틸리맙 또는 항-CSF-1R 항체를 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 이식편 대 숙주 질환 (GvHD)을 치료하는 방법으로서, 여기서 항체는 순환 중간 단핵구의 수준에 의해 결정된 투여량으로 투여된다. 악사틸리맙 또는 항-CSF-1R 항체를 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 이식편 대 숙주 질환 (GvHD)을 치료하는 방법으로서, 여기서 항체는 순환 비고전적 단핵구의 수준에 의해 결정된 투여량으로 투여된다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환 또는 상태; 또는 장애, 질환 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상을 경감 또는 폐지하는 것; 또는 장애, 질환 또는 상태 자체의 원인(들)을 경감 또는 근절하는 것을 포함하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "예방하는" 또는 "예방하다"는 질환, 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소 또는 제거하는 것을 설명한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "경감시키다"는 장애의 징후 또는 증상의 중증도가 감소되는 프로세스를 설명하는 것을 의미한다. 중요하게는, 징후 또는 증상은 제거되지 않고 경감될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물의 투여는 징후 또는 증상의 제거로 이어지지만, 제거가 요구되지는 않는다. 유효 투여량은 징후 또는 증상의 중증도를 감소시킬 것으로 예상된다. 예를 들어, 다중 위치에서 발생할 수 있는 장애, 예컨대 cGVHD의 징후 또는 증상은 cGVHD의 중증도가 다중 위치 중 적어도 하나 내에서 감소되면 경감된다.
본원에 나열된 상태를 치료하는 것은 만성 이식편 대 숙주 질환 (cGVHD)을 포함하는 본원에 기재된 상태의 발생을 예방하거나 cGVHD의 중증도를 감소시키는 것을 초래할 수 있다. 증상의 감소는 "퇴행"으로도 지칭될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 중증도는 치료 전과 비교하여 5% 이상만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 중증도는 10% 이상만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소되고; 훨씬 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상보다 크게 감소된다. 중증도는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 중증도는 관심 구역의 직경으로서 또는 다양한 의사 스케일에 따라 측정될 수 있다.
"제약 조성물" 또는 "치료 조성물"은 대상체에게 투여하기에 적합한 형태로 활성 성분, 예컨대 본원에 개시된 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 CSF-1R 활성의 억제제를 함유하는 제형이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 벌크 또는 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는 예를 들어 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 다양한 형태 중 임의의 것이다. 조성물의 단위 용량 중 활성 성분 (예를 들어, 개시된 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제형)의 양은 유효량이며 관련 특정 치료에 따라 달라진다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 때때로 환자의 연령 및 상태에 따라 투여량을 일상적으로 변경할 필요가 있음을 이해할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 의존할 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉막내, 척추강내, 비강내 등을 포함하는 다양한 경로가 고려된다. 본 개시내용의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 한 실시양태에서, 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체 및 필요한 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "활성 성분"은 관련 용량에서 약리학적 효과, 예컨대 치료 효과를 갖는 성분을 지칭한다.
"제약상 허용되는 담체"는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 제약 조성물을 제조하는데 유용한 담체를 의미하며, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 제약 용도에 허용되는 부형제를 포함한다. 예를 들어, 제약상 허용되는 담체는 그 자체로 조성물을 받는 개체에게 유해한 항체의 생성을 유도해서는 안되며 독성이 있어서도 안된다. 적합한 담체는 크고 천천히 대사되는 거대분자, 예컨대 단백질, 폴리펩티드, 리포솜, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체성 아미노산, 아미노산 공중합체 및 비활성 바이러스 입자일 수 있다.
제약상 허용되는 염, 예를 들어 무기산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트 및 술페이트, 또는 유기산의 염, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 말로네이트 및 벤조에이트가 사용될 수 있다.
치료 조성물에서 제약상 허용되는 담체는 액체, 예컨대 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올을 추가로 함유할 수 있다. 또한, 보조 성분, 예컨대 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충 성분이 이러한 조성물에 존재할 수 있다. 이러한 담체는 제약 조성물이 환자에 의한 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리 및 현탁액으로 제형화될 수 있게 한다.
투여에 적합한 형태는 비경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속적 주입에 의한 비경구 투여에 적합한 형태를 포함한다. 제품이 주사 또는 주입용인 경우, 유성 또는 수성 비히클에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있으며, 제제화 작용제, 예컨대 현탁화제, 보존제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체 분자는 적절한 멸균 액체와 함께 사용 전에 재구성을 위한 건조 형태일 수 있다.
일단 제형화되면, 본 개시내용의 조성물은 대상체에게 직접 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 최종 제형의 pH는 항체 또는 단편의 등전점 (pI) 값과 유사하지 않으며, 예를 들어 제형의 pH가 7이면, 8 내지 9 또는 그 이상의 pI가 적절할 수 있다. 이론에 구속되는 것을 원하지는 않지만, 이는 궁극적으로 개선된 안정성을 갖는 최종 제형을 제공할 수 있는 것으로 생각되며, 예를 들어 항체 또는 단편은 용액에 남아있다.
한 예에서, pH 4.0 내지 7.0 범위의 제약 제형은 하기를 포함한다: 1 내지 200 mg/mL의 본 개시내용에 따른 항체, 1 내지 100 mM의 완충제, 0.001 내지 1%의 계면활성제, a) 10 내지 500mM의 안정화제, b) 10 내지 500 mM의 안정화제 및 5 내지 500 mM의 등장화제, 또는 c) 5 내지 500 mM의 등장화제.
본 개시내용의 제약 조성물은 경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 척추강내, 뇌실내, 경피, 피부를 통한 (예를 들어, WO98/20734 참조), 피하, 복강내, 비강내, 장내, 국소, 설하, 질내 또는 직장 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 수의 경로에 의해 투여될 수 있다. 하이포스프레이는 또한 본 개시내용의 제약 조성물을 투여하는데 사용될 수 있다. 전형적으로, 치료 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사제로서 제조될 수 있다. 주사 전에 용액, 또는 현탁액, 액체 비히클에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다.
조성물의 직접 전달은 일반적으로 주사에 의해, 피하로, 복강내로, 정맥내로 또는 근육내로 성취되거나, 조직의 간질 공간에 전달될 것이다. 조성물은 또한 병변에 투여될 수 있다. 투여량 치료는 단일 용량 스케줄 또는 다중 용량 스케줄일 수 있다.
조성물의 활성 성분은 항체 분자인 것으로 이해될 것이다. 이와 같이, 위장관에서 분해되기 쉬울 것이다. 그러므로, 조성물이 위장관을 사용하는 경로에 의해 투여되는 경우, 조성물은 분해로부터 항체를 보호하지만 일단 위장관으로부터 흡수되면 항체를 방출하는 작용제를 함유할 필요가 있을 것이다.
제약상 허용되는 담체의 철저한 논의는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, N.J. 1991)]에서 이용가능하다.
한 실시양태에서, 제형은 흡입을 포함하는 국소 투여를 위한 제형으로서 제공된다.
적합한 흡입가능한 제제는 흡입가능한 분말, 추진제 가스를 함유하는 계량 에어로졸 또는 추진제 가스가 없는 흡입가능한 용액을 포함한다. 활성 성분을 함유하는 본 개시내용에 따른 흡입가능한 분말은 상기 언급된 활성 성분만으로 또는 생리학적으로 허용되는 부형제와 상기 언급된 활성 성분의 혼합물로 이루어질 수 있다.
이들 흡입가능한 분말은 단당류 (예를 들어, 글루코스 또는 아라비노스), 이당류 (예를 들어, 락토스, 사카로스 및 말토스), 올리고당 및 다당류 (예를 들어, 덱스트란), 폴리알콜 (예를 들어, 소르비톨, 만니톨 및 크실리톨), 염 (예를 들어, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 단당류 또는 이당류가 적합하게 사용되며, 특히 이들의 수화물 형태로 락토스 또는 글루코스가 사용되지만 이에 제한되지는 않는다.
폐에 침착하기 위한 입자는 10 마이크로미터 미만, 예컨대 1-9 마이크로미터, 예를 들어 0.1 내지 5 μm, 특히 1 내지 5 μm의 입자 크기를 필요로 한다. 활성 성분 (예컨대 항체 또는 단편)의 입자 크기가 가장 중요하다.
흡입가능한 에어로졸을 제조하는데 사용될 수 있는 추진제 가스는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 적합한 추진제 가스는 탄화수소, 예컨대 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄 및 할로탄화수소, 예컨대 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 시클로프로판 또는 시클로부탄의 염소화된 및/또는 플루오린화된 유도체로부터 선택된다. 상기 언급된 추진제 가스는 단독으로 또는 이들의 혼합물로 사용될 수 있다.
특히 적합한 추진제 가스는 TG 11, TG 12, TG 134a 및 TG227로부터 선택된 할로겐화된 알칸 유도체이다. 상기 언급된 할로겐화된 탄화수소 중에서, TG134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄) 및 TG227 (1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이들의 혼합물이 특히 적합하다.
추진제 가스-함유 흡입가능한 에어로졸은 또한 다른 성분, 예컨대 공용매, 안정화제, 표면-활성 작용제 (계면활성제), 항산화제, 윤활제 및 pH 조정 수단을 함유할 수 있다. 이들 성분 모두는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 개시내용에 따른 추진제 가스-함유 흡입가능한 에어로졸은 최대 5 중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 본 개시내용에 따른 에어로졸은 예를 들어 0.002 내지 5 중량%, 0.01 내지 3 중량%, 0.015 내지 2 중량%, 0.1 내지 2 중량%, 0.5 내지 2 중량% 또는 0.5 내지 1 중량%의 활성 성분을 함유한다.
대안적으로, 폐로의 국소 투여는 또한 액체 용액 또는 현탁액 제형의 투여에 의해, 예를 들어 디바이스, 예컨대 네뷸라이저, 예를 들어 컴프레서에 연결된 네뷸라이저 (예를 들어, 파리 레스피러토리 이큅먼트, 인크.(Pari Respiratory Equipment, Inc., 미국 버지니아주 리치먼드)에 의해 제조된 파리 마스터(R) 컴프레서에 연결된 파리 LC-제트 플러스(R) 네뷸라이저)를 사용하여 수행될 수 있다.
본 개시내용의 항체는 용매에 분산되어, 예를 들어 용액 또는 현탁액의 형태로 전달될 수 있다. 이는 적절한 생리학적 용액, 예를 들어 염수 또는 다른 약리학적으로 허용되는 용매 또는 완충 용액에 현탁될 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 완충 용액은 약 4.0 내지 5.0의 pH를 달성하기 위해 1 ml의 물 당 0.05 mg 내지 0.15 mg 에데트산이나트륨, 8.0 mg 내지 9.0 mg NaCl, 0.15 mg 내지 0.25 mg 폴리소르베이트, 0.25 mg 내지 0.30 mg 무수 시트르산, 및 0.45 mg 내지 0.55 mg 시트르산나트륨을 함유할 수 있다. 현탁액은 예를 들어 동결건조된 항체를 사용할 수 있다.
치료 현탁액 또는 용액 제형은 또한 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 완충제 (예를 들어, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제 및 바이카르보네이트 완충제), 아미노산, 우레아, 알콜, 아스코르브산, 인지질, 단백질 (예를 들어, 혈청 알부민), EDTA, 염화나트륨, 리포솜, 만니톨, 소르비톨 및 글리세롤을 포함한다. 용액 또는 현탁액은 리포솜 또는 생분해가능한 마이크로스피어에 캡슐화될 수 있다. 제형은 일반적으로 멸균 제조 공정을 사용하여 실질적 멸균 형태로 제공될 것이다.
이는 제형에 사용된 완충된 용매/용액의 여과에 의한 생산 및 멸균화, 멸균 완충된 용매 용액의 항체의 무균 현탁화, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 방법에 의한 멸균 용기 내로 제형의 분배를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 따른 연무가능한 제형은 예를 들어 호일 봉투에 포장된 단일 용량 단위 (예를 들어, 밀봉된 플라스틱 컨테이너 또는 바이알)로서 제공될 수 있다. 각 바이알은 일정 부피, 예를 들어 2 mL의 용매/용액 완충액 중 단위 용량을 함유한다.
본원에 개시된 항체는 연무화를 통한 전달에 적합할 수 있다.
또한, 본 개시내용의 항체는 유전자 요법의 사용에 의해 투여될 수 있는 것으로 예상된다. 이를 달성하기 위해, 적절한 DNA 구성성분의 제어 하에 항체 분자의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 DNA 서열은 항체 쇄가 DNA 서열로부터 발현되고 원위치에서 어셈블리되도록 환자에게 도입된다.
제약 조성물은 치료 유효량의 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 CSF-1R 활성의 억제제를 적합하게 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료 유효량"은 표적화된 질환 또는 상태를 치료, 호전 또는 예방하거나 검출가능한 치료적, 약리학적 또는 예방적 효과를 나타내는데 필요한 치료제의 양을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 개시된 임의의 항체에 대해, 치료 유효량은 예를 들어 신생물성 세포의 세포 배양 검정에서, 또는 동물 모델, 일반적으로 래트, 마우스, 토끼, 개, 돼지 또는 영장류에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 그 후, 이러한 정보는 인간에서 투여하기 위한 유용한 용량 및 경로를 결정하는데 사용될 수 있다.
치료적/예방적 효능 및 독성, 예를 들어 ED50 (집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량) 및 LD50 (집단의 50%에 치명적인 용량)은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, 비율 LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 제약 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용되는 투여 형태, 환자의 민감성 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다.
투여량 및 투여는 활성 작용제(들)의 충분한 수준을 제공하거나 원하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 전반적인 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 상호작용(들), 반응 민감성, 및 요법에 대한 내약성/반응을 포함한다. 일반적으로, 용량은 상태의 중증도를 늦추고 바람직하게는 퇴행시키는 것을 초래하기에 충분해야 한다. 투여량은 1일 약 0.01 mg/kg 내지 1일 약 10 mg/kg의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여량은 약 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 또는 3 mg/kg의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.1 mg/일 내지 약 5 mg/kg의 범위일 것이다. 제약 조성물은 용량 당 본 개시내용의 활성 작용제의 미리 결정된 양을 함유하는 단위 용량 형태로 편의상 제공될 수 있다.
본 개시내용에 따른 항체 (예를 들어, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체)의 치료적 용량은 생체내에서 명백하거나 제한된 독성 효과를 나타내지 않는다.
특정 실시양태에서, 악사틸리맙 또는 항-CSF-1R 항체는 매일, 격일로, 매주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주마다 또는 20주마다, 또는 매월 투여된다.
용어 "항체"는 관련 기술분야에 이의 일반적으로 공지된 의미에 따라 사용된다. 본 개시내용의 항체 분자는 전장 중쇄 및 경쇄를 갖는 완전한 항체 분자 또는 이의 결합 단편을 포함할 수 있고, Fab, 변형된 Fab, Fab', 변형된 Fab', F(ab')2, Fv, 단일 도메인 항체 (예를 들어, VH 또는 VL 또는 VHH), scFv, 2가, 3가 또는 4가 항체, 비스-scFv, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디 및 상기 중 임의의 것의 에피토프-결합 단편일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다 (예를 들어 문헌 [Holliger and Hudson, 2005, Nature Biotech. 23(9):1126-1136]; [Adair and Lawson, 2005, Drug Design Reviews - Online 2(3), 209-217] 참조). 이들 항체 단편을 생성 및 제조하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [Verma et al., 1998, Journal of Immunological Methods, 216:165-181] 참조). 본 개시내용에 사용하기 위한 다른 항체 단편은 국제 특허 출원 WO05/003169, WO05/003170 및 WO05/003171에 기재된 Fab 및 Fab' 단편을 포함한다. 다가 항체는 다중 특이성, 예를 들어 이중특이성을 포함할 수 있거나, 단일특이적일 수 있다 (예를 들어 WO92/22853, WO05/113605, WO2009/040562 및 WO2010/035012 참조).
본원에서 사용된 바와 같은 항체의 결합 단편은 항원에 대해 특이적인 것으로 단편을 특징화하기 위해 친화성으로 항원에 결합할 수 있는 단편을 지칭한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 항체는 예를 들어 WO2009/040562, WO2010/035012, WO2011/030107, WO2011/061492 및 WO2011/086091 (모두 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 이뮤노글로불린 모이어티, 예를 들어 Fab 또는 Fab' 단편, 및 이에 직접 또는 간접적으로 연결된 1개 또는 2개의 단일 도메인 항체 (dAb)를 포함하는 CSF-1R 결합 항체 융합 단백질로서 제공된다.
일부 실시양태에서, 융합 단백질은 예를 들어 임의로 디술피드 결합에 의해 연결된 가변 중쇄 (VH) 및 가변 경쇄 (VL) 쌍으로서 2개의 도메인 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 융합 단백질의 Fab 또는 Fab' 요소는 단일 도메인 항체 또는 항체들에 대해 동일하거나 유사한 특이성을 갖는다. 한 실시양태에서, Fab 또는 Fab'는 단일 도메인 항체 또는 항체들에 대해 상이한 특이성을 가지며, 즉 융합 단백질은 다가이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 다가 융합 단백질은 알부민 결합 부위를 갖고, 예를 들어 그 안의 VH/VL 쌍은 알부민 결합 부위를 제공한다.
본 개시내용의 항체 분자의 불변 영역 도메인은 존재하는 경우 항체 분자의 제안된 기능, 및 특히 필요할 수 있는 이펙터 기능을 고려하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 불변 영역 도메인은 인간 IgA, IgD, IgE, IgG 또는 IgM 도메인일 수 있다. 특히, 항체 분자가 치료적 용도로 의도되고 항체 이펙터 기능이 필요한 경우 IgG1 및 IgG3 이소타입의 인간 IgG 불변 영역 도메인이 사용될 수 있다. 대안적으로, 항체 분자가 치료적 목적으로 의도되고 항체 이펙터 기능이 필요하지 않은 경우 IgG2 및 IgG4 이소타입이 사용될 수 있다.
또한, 항체는 다양한 번역 후 변형을 겪을 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 이들 변형의 유형 및 정도는 종종 항체를 발현하는데 사용되는 숙주 세포주 뿐만 아니라 배양 조건에 의존한다. 이러한 변형은 글리코실화, 메티오닌 산화, 디케토피페라진 형성, 아스파르테이트 이성질체화 및 아스파라긴 탈아미드화의 변형을 포함할 수 있다. 빈번한 변형은 카르복시펩티다제의 작용으로 인한 카르복시-말단 염기성 잔기 (예컨대 리신 또는 아르기닌)의 손실이다 (문헌 [Harris, RJ. Journal of Chromatography 705:129-134, 1995]에 기재된 바와 같음). 따라서, 항체 중쇄의 C-말단 리신이 부재할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 '인간화 항체'는 중쇄 및/또는 경쇄가 억셉터 항체 (예를 들어, 인간 항체)의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 프레임워크로 이식된 공여자 항체 (예를 들어, 뮤린 모노클로날 항체)로부터 하나 이상의 CDR (원하는 경우, 하나 이상의 변형된 CDR 포함)을 함유하는 항체 또는 항체 분자를 지칭한다 (예를 들어 US 5,585,089; WO91/09967 참조). 검토를 위해, 문헌 [Vaughan et al, Nature Biotechnology, 16, 535-539, 1998]을 참조한다. 한 실시양태에서, 전체 CDR이 전달되는 것보다는, 상기 본원에 기재된 CDR 중 임의의 하나로부터의 특이성 결정 잔기 중 오직 하나 이상은 인간 항체 프레임워크로 전달된다 (예를 들어, 문헌 [Kashmiri et al., 2005, Methods, 36:25-34] 참조). 한 실시양태에서, 상기 본원에 기재된 CDR 중 하나 이상으로부터의 특이성 결정 잔기만이 인간 항체 프레임워크에 전달된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 본원에 기재된 각각의 CDR로부터의 특이성 결정 잔기만이 인간 항체 프레임워크에 전달된다. CDR 또는 특이성 결정 잔기가 이식되는 경우, 마우스, 영장류 및 인간 프레임워크 영역을 포함하는 CDR이 유래된 공여자 항체의 클래스/유형을 고려하여 임의의 적절한 억셉터 가변 영역 프레임워크 서열이 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 하나 이상의 관심 값에 적용된 바와 같은 용어 "대략" 및 "약"은 언급된 참조 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 언급되지 않거나 문맥상 명백하지 않는 한 언급된 참조 값의 어느 방향으로도 (초과 또는 미만) 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 미만 내에 속하는 값의 범위를 지칭한다 (이러한 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우 제외). 예를 들어, 나노입자 조성물의 지질 구성성분에서 주어진 화합물의 양의 문맥에서 사용될 때, "약"은 인용된 값의 +/- 10%를 의미할 수 있다.
청구범위 및 설명에서 사용된 단수 용어, 예컨대 "하나"는 상반되게 표시되거나 문맥상 달리 명백하지 않는 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 상반되게 표시되거나 문맥상 달리 명백하지 않는 한 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 프로세스에 존재하거나 사용되거나 달리 관련이 있는 경우 충족된 것으로 간주된다. 본 개시내용은 그룹의 정확히 한 구성원이 주어진 생성물 또는 프로세스에 존재하거나 사용되거나 달리 관련이 있는 실시양태를 포함한다. 본 개시내용은 그룹 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 프로세스에 존재하거나 사용되거나 달리 관련이 있는 실시양태를 포함한다.
치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하여 유익한 또는 원하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 질환으로 인한 하나 이상의 증상의 감소; (ii) 질환 정도의 감쇠 및/또는 질환의 안정화 (예를 들어, 질환의 악화의 지연); (iii) 질환의 확산의 지연; (iv) 질환의 발병 또는 재발 및/또는 질환의 진행의 지연 또는 늦춤; (v) 질환 상태의 호전 및/또는 질환의 관해 (부분적 또는 전체적)의 제공 및/또는 질환 치료에 필요한 하나 이상의 다른 의약의 용량의 감소; (vi) 삶의 질의 증가, 및/또는 (vii) 생존의 연장.
질환 또는 상태의 발병의 "지연"은 질환 또는 상태의 발병을 유예, 방해, 둔화, 지체, 안정화 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질환 또는 상태의 병력 및/또는 치료될 대상체에 따라 다양한 시간 길이일 수 있다. 질환 또는 상태의 발병을 "지연"하는 방법은 방법을 사용하지 않는 것과 비교할 때 주어진 시간 프레임에서 질환 또는 상태 발병의 확률을 감소시키고/거나 주어진 시간 프레임에서 질환 또는 상태의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 전형적으로 통계적으로 유의한 수의 대상체를 사용하는 임상 연구에 기초한다. 질환 또는 상태 발병은 표준 방법, 예컨대 일상적인 신체 검사, 유방조영술, 이미징, 또는 생검을 사용하여 검출가능할 수 있다. 발병은 또한 초기에 검출가능하지 않을 수 있고 발생, 재발 및 발병을 포함하는 질환 또는 상태 진행을 지칭할 수 있다.
또한, 용어 "포함하는"은 개방적이며 허용하지만 추가 요소 또는 단계의 포함을 요구하지 않는다는 점에 주목해야 한다. 그러므로 또한, 용어 "포함하는"이 본원에서 사용되는 경우, 용어 "로 본질적으로 이루어진" 및 "로 이루어진"이 포함되고 개시되는 것이다. 설명 전반에 걸쳐, 조성물 또는 조합이 특정 구성성분 또는 단계를 갖거나 포함(including)하거나 포함(comprising)하는 것으로 기재된 경우, 조성물 또는 조합은 또한 인용된 구성성분으로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어지는 것으로 고려된다. 유사하게, 방법 또는 프로세스가 특정 프로세스 단계를 갖거나 포함(including)하거나 포함(comprising)하는 것으로 기재된 경우, 프로세스는 또한 인용된 프로세싱 단계로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진다. 또한, 본 발명이 작동가능한 상태로 유지되는 한 특정 작업을 수행하기 위한 순서 또는 단계들의 순서는 중요하지 않음을 이해해야 한다. 더욱이, 2개 이상의 단계 또는 작업은 동시에 수행될 수 있다.
범위가 주어지는 경우, 종점이 포함된다. 또한, 달리 표시되지 않거나 달리 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현되는 값은 본 개시내용의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내에서 임의의 특정 값 또는 하위범위를 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 범위의 하한의 단위의 10분의 1까지 가정할 수 있는 것으로 이해해야 한다.
기술적으로 적절한 경우, 본 발명의 실시양태가 조합될 수 있다. 본원에 구체적이고 명시적으로 인용된 임의의 실시양태는 단독으로 또는 하나 이상의 추가 실시양태와 조합하여 부인의 기초를 형성할 수 있다.
본원에 인용된 모든 간행물 및 특허 문서는 각각의 이러한 간행물 또는 문서가 구체적이고 개별적으로 본원에 참조로 포함된 것으로 표시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 간행물 및 특허 문서의 인용은 관련 선행 기술이 있다는 것을 인정하기 위한 것이 아니며, 동일한 내용 또는 날짜에 대한 어떠한 인정도 구성하지 않는다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 특정 실시양태에 대한 변경이 이루어질 수 있고 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 여전히 유사한 결과를 수득할 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1: cGVHD의 치료에서 악사틸리맙의 안전성 및 효능
임상 시험은 적어도 2 라인의 이전 요법을 받은 만성 이식편 대 숙주 질환 (cGVHD)을 갖는 최대 30명의 환자에서 항-CSF-1R (Ab535; 악사틸리맙)의 안전성 및 예비 효능을 평가하였다. 이브루티닙, 스테로이드 및 칼시뉴린 억제제로 이전 치료를 받은 시험된 모든 환자는 3개의 용량 코호트에 걸쳐 등록되었다: 1명의 환자는 2주마다 0.15 mg/kg으로 치료되었고 (Q2W, 코호트 1), 1명은 0.5 mg/kg Q2W의 용량을 받고 있고 (코호트 2), 3명의 환자는 1.0 mg/kg Q2W를 받고 있다 (코호트 3).
데이터 컷오프 날짜 시점에서 모든 평가가능한 환자에서 반응이 관찰되었으며, 용량 제한 독성 (DLT)은 보고되지 않았다. 코호트 3 (1mg/kg Q2W)에서 투여된 3명의 환자 중, 1명의 환자는 최근 DLT 기간을 클리어하였고, 2명의 환자는 부분 반응을 경험하였고, 3명의 환자 모두는 요법에 남아있다. 코호트 2의 환자는 부분 반응을 경험하였고, 현재 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하는 치료의 9개월차이며, 그 전에 이브루티닙 및 자카피® (룩소리티닙)와 KD025 둘 모두로 이전 치료를 받았으며, 2개의 작용제는 현재 cGVHD의 치료를 위해 조사되고 있다. 제1 환자 (코호트 1)는 단기 부분 반응을 달성하였지만 후속적으로 이들의 간 cGVHD의 진행으로 인한 상승된 간 기능 시험 (LFT)으로 인해 중단하였다. 3mg/kg Q2W 용량을 탐구할 코호트 4가 이제 등록을 위해 열려 있다.
데이터는 CSF-1R 차단이 cGVHD의 동물 모델에서 질환을 예방 및 치료할 수 있음을 입증한다. 초기 데이터는 CSF-1R 의존적 대식세포를 표적화하는 것이 cGVHD를 갖는 환자에게 이익을 받을 수 있다는 최초의 임상 증거를 제공한다. 현재까지, 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 안전하고 내약성이 우수하였으며, 용량-제한 독성이 관찰되지 않았다. 용량 증량은 시험의 1상 부분에서 진행 중이다. 바람직한 초기 투여 스케줄은 2주마다 투여되는 1 mg/kg의 악사틸리맙 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
이 시험의 초기 결과는 효과적인 대안을 필요로 하는 cGVHD를 갖는 환자를 위한 효과적인 요법으로서 작용하는 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 잠재력을 강조한다. 질환을 치료하기 어려운 이 질환을 갖는 환자에서 활성의 초기 징후를 보는 것은 매우 고무적이다. 추가 환자는 1 mg/kg 및 3 mg/kg으로 평가된다.
실시예 2. 2 이상의 라인의 전신 치료 후 만성 이식편 대 숙주 질환에 대한 악사틸리맙 (SNDX-6352), CSF-1R 인간화 항체의 연구
만성 이식편 대 숙주 질환 (cGVHD)은 동종이계 조혈 세포 이식 후 이환율 및 후기 비-재발 사망률의 주요 원인이며, 일반적으로 연장된 면역 저해와 연관된다. 스테로이드에 대한 부적절한 반응을 갖는 환자 (pts)는 효과적인 치료 옵션이 거의 없으며 충족되지 않은 의학적 요구를 나타낸다. 이용가능한 요법은 상당한 독성, 면역저해 및 증가된 감염 위험과 연관된다. 전임상 연구는 CSF-1/CSF-1R이 cGVHD를 매개하는 공여자-유래 대식세포의 확장 및 침윤에 관여하는 핵심 조절 경로임을 입증한다. 악사틸리맙 (axa)은 CSF-1R에 대한 고친화성을 갖는 인간화 전장 IgG4 항체이다. 어떠한 이론에도 구속되지 않고, 악사틸리맙은 CSF-1R에 대한 결합 및 이의 2개의 공지된 리간드, CSF-1 및 IL-34에 의한 이의 활성화의 차단에 의해 단핵구 및 대식세포의 이동, 증식, 분화 및 생존에 영향을 미친다. 이는 이들 환자의 치료를 위한 신규 치료 옵션을 제공한다.
방법: ≥2 라인의 이전 요법에도 불구하고 활성 증상성 cGVHD를 갖는 >6세 연령의 환자에서 악사틸리맙의 안전성, 내약성, 약동학 (PK)/약력학 (PD) 및 효능을 평가하는 1/2상 용량-증량 및 용량-확장 연구. 1상 종점은 최적의 생물학적 용량을 정의하는 1차 목표로 안전성, 내약성, PK 및 PD였으며; 2상 연구의 1차 종점은 6개월까지의 전체 반응률 (CR+PR)이다. 환자는 28일 사이클로 투여되었다.
결과: 12명의 환자가 1상 연구에 등록되었다. 등록 시 중앙값 연령은 58세 (범위, 29-73세)였으며, 8명의 환자는 남성이었다. 환자는 5 라인의 이전 치료의 중앙값 (범위 4-9)을 실패하였다. 용량은 0.15 mg/kg (n=1), 0.5mg/kg (n=1), 1mg/kg (n=3), 3 mg/kg (n=6) 2주마다 (q2w), 및 3mg/kg q4w (n=1)를 포함하였다. 이들 중, 5명의 환자 (42%)는 여전히 악사틸리맙을 받고 있다. 모든 환자에 대한 사이클의 중앙값 숫자는 5 (범위 1-12)이다. 출발 용량이 3 mg/kg q2w이고 연구에 남아있는 3명의 환자 중, 2명은 용량을 감소하였고; 1명은 2 mg/kg q4w로 감소하고 1명은 1 mg/kg q2w로 감소하였다. 7명의 환자 (58%)는 하기로 인해 중단하였다: 유해 사건 (3 mg/kg q2w, n=2); 외상성 낙상으로 인한 사망 (1 mg/kg q2w, n=1); 조사자 결정 (0.5 mg/kg q2w, n=1); 진행성 cGVHD (1 및 0.15 mg/kg q2w, 각각 n=1); 및 미준수 (3 mg/kg q2w, n=1).
3 mg/kg q2w의 용량에서 6명 환자 중 2명 (17%)이 용량 제한 독성 (DLT)으로 간주된 치료 응급 유해 사건을 보고하였다: 1명은 용량 1 후 근염의 증상과 함께 CTCAE 등급 4 크레아틴 키나제 증가를 가졌고, 2번째 환자는 >2주 동안 제3 용량을 지연시킨 아밀라제/리파제의 상승을 가졌다. 후자의 환자는 1 mg/kg q2w에서 요법을 다시 시작하였고, 5 사이클 후 치료를 계속하였다.
4명의 환자 (1명은 0.15 mg/kg에서 및 3명은 3 mg/kg q2w에서, 33%)는 ≥등급 3인 관련 치료 응급 유해 사건을 가졌다: 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제의 증가 (n=2); 크레아틴 포스포키나제의 증가 (n=2); 및 감마-글루타밀 트랜스퍼라제의 증가 (n=2). 이러한 생화학적 상승은 axa의 작용 메커니즘과 일치하고 무증상이 간염, 췌장염 또는 횡문근융해증의 임상 소견과 연관되지 않았을 때 이들 효소의 청소에서 억제를 유발하는 쿠퍼 세포의 CSF-1R 차단의 결과일 수 있다. 안와주위 부종이 2명의 환자 (≤등급 2)에서 관찰되었으며; 추가적인 CSF-1Ri 클래스 효과 연관 TEAE가 관찰되지 않았다.
2014 NIH cGVHD 컨센서스 기준에 의해 정의된 바와 같은 임상 반응이 모든 용량 수준에 걸쳐 7명의 환자 (58%)에서 관찰되었으며; 반응까지의 중앙값 시간은 12주였다. 기관-특이적 반응이 식도 (n=1/1), 눈 (n=3/10), 관절/근막 (n=5/9), 구강 (n=1/7) 및 피부 (n=3/8)에서 관찰되었다. 반응자가 받은 이전 요법은 이브루티닙 (6명의 환자), 룩소리티닙 (5명의 환자), 및 KD025 (3명의 환자)를 포함하였으며; 반응하는 환자 중 3명은 이들 모두를 받았다. 6명의 환자 (50%)가 Lee 증상 스코어에서 적어도 7-포인트 개선을 보고하였다. 순환 CD14+CD16+ 비고전적 및 CD14++CD16+ 중간 단핵구 동역학을 포함하는 예비 PK 프로파일 및 약력학적 종점은 건강한 지원자 및 환자에서 관찰된 것과 일치한다.
결론: 이들 데이터는 악사틸리맙이 허용가능한 안전성 프로파일 및 활성 cGVHD를 갖는 환자에서 관찰된 반응으로 임상적으로 활성임을 입증한다. 연구는 3 mg/kg q4w의 용량으로 진행하고 2상 연구는 1 mg/kg q2w의 용량으로 진행하였다.
실시예 3: 악사틸리맙에 대한 임상 시험 (Ab535)
cGVHD에 대한 병태생리학적 이해가 부상하고 있지만 cGVHD를 갖는 환자를 위한 요법의 의미있는 개발은 거의 없다. 현재, 치료의 주축으로서 프레드니손에 오랫동안 의존하고 있다. 스테로이드 투여는 증상을 경감시키고 질환 진행을 지연시킬 수 있으나; 이 접근법은 상당한 독성 및 내성 발생과 연관된다 ((Flowers and Martin 2015, MacDonald 2017). 코르티코스테로이드 용량을 감소시키기 위한 노력은 이들 작용제를 코르티코스테로이드와 조합한 후 추가 효능을 뒷받침하는 임상 증거의 결여에도 불구하고 최전선 또는 2-라인 환경에서 다른 면역저해제, 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스 및 시롤리무스와 조합된 이들의 사용에 이르게 하였다 (Miklos 2017). cGVHD를 갖는 환자의 대략 50% 내지 60%는 초기 전신 치료 후 2년 이내에 2차 치료를 필요로 한다. 최적의 작용제 선택과 관련하여 합의가 없음에도 불구하고, 전형적으로 리툭시맙 또는 이매티닙을 포함하였다 (Flowers and Martin 2015). 2017년에 BTK 억제제인 임브루비카® (이브루티닙)는 요법을 위한 최초의 FDA 승인된 요법이 되었다. 이브루티닙의 부작용은 유해 사건으로 인해 환자의 38%가 중단하고 cGVHD를 갖는 환자에서 이브루티닙의 중추 평가에서 환자의 31%가 용량을 감소하여 유의하다. 추가로, 임상 개발 프로그램에 참여한 환자의 기관계 침범으로 인해 이들의 cGVHD 환자의 큰 비율에 이브루티닙이 제공되지 않는다. cGVHD에 대한 최근 통찰력은 질환 관련 염증 신호전달 경로, 예컨대 BTK, JAK1/2 및 Syk에 관여하는 키나제를 표적화하는 개입이 평가되고 있도록 하였다. 이들 경로를 표적화하는 비임상 및 환자 샘플 상관관계 연구는 유망한 결과를 보여주었다 (MacDonald 2017). 악사틸리맙은 CSF-1R을 억제하는 이의 고친화성에 기초하여 cGVHD를 치료하기 위한 면역요법 접근법을 제공할 잠재력을 갖는다. 이는 현재 cGVHD를 갖는 환자에서 1/2상 연구에서 평가되고 있다.
만성 이식편 대 숙주 질환 (cGVHD)은 동종이계 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT) 후 이환율 및 비-재발 사망률의 주요 원인으로 남아있다. cGVHD는 전형적으로 HSCT 후 처음 1년 동안 종종 발생하지만 또한 HSCT 후 처음 1년 후에도 발전할 수 있는 다기관 병리학으로 나타난다 (Jagasia 2015).
cGVHD의 치료는 현재 스테로이드 투여에 기초하고, 추가 면역 저해제, 자외선 B (UVB) 광요법 및 체외 광성분채취술 (ECP)을 포함하는 많은 다른 접근법이 일반적으로 사용되지만, 어느 것도 명백하게 효과적인 것으로 입증되지 않았다.
콜로니 자극 인자 1 수용체 (CSF-1R)의 억제를 통해 이들의 분화 및 생존을 방지함으로써 병원성 단핵구 유래 대식세포를 표적화하는 것은 동물 시스템에서 고도로 효과적인 것으로 입증되었다.
악사틸리맙은 대식세포 활성의 차단을 통해 cGVHD를 치료하기 위한 잠재력이 있는 CSF-1R에 대해 지시된 인간화 IgG4 모노클로날 항체 (mAb)이다. cGVHD를 갖는 환자에서 현재 악사틸리맙 1/2상 연구로부터의 데이터는 악사틸리맙이 생물학적으로 및 임상적으로 활성이 있어, 기관 특이적 반응 및 증상 개선을 유도하며 유의한 유해 사건을 갖지 않음을 입증한다. 이들 데이터는 악사틸리맙의 추가 평가를 뒷받침한다.
연구 포함 기준
이 연구에서 참여에 적격이려면, 참가자는 하기를 모두 충족해야 한다:
연령
환자는 사전 동의서에 서명할 당시 6세 이상이어야 한다.
참가자 유형 및 질환 특징
전신 면역 저해를 필요로 하는 활성 cGVHD를 갖는 동종이계 HSCT 수용자인 환자.
활성 cGVHD는 cGVHD의 임상 시험 기준에 대한 2014 NIH 컨센서스 개발 프로젝트에 따라 cGVHD의 징후 및 증상의 존재로서 정의된다 (Jagasia 2015).
적어도 2 라인의 전신 요법 후 불응성 또는 재발성 활성 cGVHD를 갖는 환자.
환자는 기관 특이적 알고리즘 또는 종합 평가의 면에서 NIH 2014 컨센서스 기준에 의해 정의된 바와 같은 문서화된 진행성 질환, 또는 의사가 새로운 라인의 전신 요법이 필요하다고 생각하는 활성 증상성 cGVHD를 가져야 한다.
환자는 cGVHD의 임상 시험 기준에 대한 2014 NIH 컨센서스 개발 프로젝트에 의해 정의된 바와 같은 지속적인 활성 급성 및 cGVHD 소견 (중복 증후군)을 가질 수 있다.
진단 평가
카르노프스키 수행 스케일 ≥60 (16세 이상인 경우); 란스키(Lansky) 수행 스코어 ≥60 (<16세인 경우)
하기와 같이 무작위화 전 14일 동안 평가된 적절한 기관 및 골수 기능:
절대 호중구 수 ≥1.5 × 109/L (연구 진입 1주 내에 성장 인자 없음)
혈소판 수 ≥50 × 109/L (연구 진입 2주 내에 수혈 없음)
총 빌리루빈, ALT 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) ≤ 정상치의 상한 (ULN)
간 cGVHD가 의심되는 환자의 경우, ALT 및 AST ≤3 X ULN 및 총 빌리루빈 ≤ULN
성인 환자에서 콕크로프트-가울트(Cockcroft-Gault) 공식 및 소아 환자에서 슈바르츠(Schwartz) 공식에 기초하여 크레아티닌 청소 (CrCl) ≥50 mL/min/1.73 m2.
성별
남성 및/또는 여성 참가자.
남성 또는 여성에 의한 피임약 사용은 임상 연구에 참여하는 사람들의 피임 방법에 관한 현지 규정과 일치해야 한다.
남성 환자: 금욕적이지 않고 가임 여성 파트너와 성생활을 하려는 비불임 남성 환자는 스크리닝 시점부터 연구 개입 치료 기간의 총 지속시간 전반에 걸쳐 및 연구 개입의 마지막 용량 90일 후 남성 콘돔 + 살정제를 사용해야 한다. 그러나, 주기적인 금욕, 리듬 방법, 및 금단 방법은 허용가능한 피임 방법이 아니다. 남성 환자는 이 기간 전반에 걸쳐 정자 기증을 삼가해야 한다.
여성 환자: 폐경 후 상태의 증거 또는 폐경 전 여성 환자에 대한 음성 소변 또는 혈청 임신 시험. 여성은 대안적인 의학적 원인 없이 12개월 동안 무월경 상태였다면 폐경 후로 간주될 것이다. 하기 연령-특이적 요구사항이 적용된다:
<50세의 여성은 외인성 호르몬 치료의 중단 후 12개월 이상 동안 무월경이었던 경우 및 해당 기관에 대한 폐경 후 범위에 황체형성 호르몬 및 여포-자극 호르몬 수준을 갖거나 외과적 불임술 (양측 난소절제술 또는 자궁절제술)을 받은 경우 폐경 후로 간주될 것이다.
≥50세의 여성은 모든 외인성 호르몬 치료의 중단 후 12개월 이상 동안 무월경이었거나, 마지막 월경이 >1년 전인 방사선-유도 폐경을 가졌거나, 마지막 월경이 >1년 전인 화학요법-유도 폐경을 가졌거나, 외과적 불임술 (양측 난소절제술, 양측 난관절제술 또는 자궁절제술)을 받은 경우 폐경 후로 간주될 것이다.
금욕적이지 않고 비불임 남성 파트너와 성생활을 하려는 가임 여성 환자는 스크리닝 시점부터 연구 개입 치료 기간의 총 지속시간 전반에 걸쳐 및 연구 개입의 마지막 용량 90일 후 적어도 하나의 고도로 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다. 가임 여성 환자의 비불임 남성 파트너는 이 기간 전반에 걸쳐 남성 콘돔 + 살정제를 사용해야 한다. 이 시점 이후에 산아 제한의 중단은 담당 의사와 논의되어야 한다. 주기적인 금욕, 리듬 방법 및 금단 방법은 허용가능한 산아 제한 방법이 아니다. 여성 환자는 또한 이 기간 전반에 걸쳐 모유 수유를 삼가해야 한다.
cGVHD를 갖는 환자에서 0.3 mg/kg Q2W, 1 mg/kg Q2W, 및 3 mg/kg Q4W에서 악사틸리맙의 전체 반응률 (ORR)을 평가하기 위해.
cGVHD의 임상 시험 기준에 대한 2014 NIH 컨센서스 개발 프로젝트에 의해 정의된 바와 같은 처음 6 사이클에서 ORR.
임상 이익의 2차 측정을 평가하기 위해.
cGVHD의 임상 시험 기준에 대한 2014 NIH 컨센서스 개발 프로젝트에 의해 정의된 바와 같은 연구에 대한 ORR.
반응 지속시간 (DOR)은 PR 또는 CR의 최상의 반응부터 cGVHD의 문서화된 진행, 새로운 요법의 출발, 또는 어떤 이유로든 사망까지의 시간으로서 정의됨 (정의 1). DOR은 PR 또는 CR의 초기 반응부터 cGVHD의 문서화된 진행, 새로운 요법의 출발, 또는 어떤 이유로든 사망까지의 시간으로서 정의됨 (정의 2).
지속적 반응률 (SRR)
기관-특이적 반응률은 cGVHD의 임상 시험 기준에 대한 2014 NIH 컨센서스 개발 프로젝트에 기초한다. cGVHD에 대한 정교한 NIH 반응 알고리즘에 기초한 관절 및 근막 반응률. 평가는 하기를 포함한다: 1) 변형된 Lee 증상 스케일 스코어에서 ≥5-포인트 개선을 갖는 환자의 비율; 2) 코르티코스테로이드의 평균 일일 용량 (또는 등가물)의 퍼센트 감소; 3) 연구 진입 후 코르티코스테로이드 사용을 중단한 환자의 비율; 4) 칼시뉴린 억제제의 평균 일일 용량 (또는 등가물)의 퍼센트 감소; 5) 연구 진입 후 칼시뉴린 억제제 사용을 중단한 환자의 비율.
2차 - PK/약력학
cGVHD를 갖는 환자에서 악사틸리맙의 혈장 집단 PK (pop PK) 프로파일을 평가하기 위해. 약물 노출의 가변성을 설명할 수 있는 악사틸리맙 PK 파라미터 및 환자 인자
악사틸리맙의 약력학적 프로파일을 평가하기 위해, 콜로니 자극 인자 1 (CSF-1)에서 기준선으로부터의 변화, 인터루킨 34 (IL-34) 수준 및 cGVHD 반응과의 이의 연관성을 측정하였다. 반응에 따른 단핵구 수준의 변화를 결정 또는 평가하기 위해, 순환 단핵구 수의 기준선으로부터의 변화 및 표현형 (CD14/16)을 측정하였다.
반응에 따른 단핵구 수준의 기준선을 결정 또는 평가하기 위해. 기준선 순환 단핵구 수 및 표현형 (CD14/16)을 측정하였다.
2차 - 면역원성
항-약물 항체 (ADA)의 존재를 측정하였다.
약력학
악사틸리맙을 사용하는 치료 후 바이오마커의 변화를 평가하기 위해. 자연 살해 (NK) 세포, T-세포, B-세포를 포함하는 말초 순환에서 면역 세포의 빈도를 측정하였다. 반응에 따른 순환 염증 바이오마커의 변화를 결정 또는 평가하기 위해, 순환 염증 바이오마커의 기준선으로부터의 변화를 측정하였다. 반응에 따른 기준선 순환 염증 바이오마커를 결정 또는 평가하기 위해, 기준선 순환 염증 바이오마커를 측정하였다. 피부 및 폐 cGVHD를 갖는 환자에서 추가 평가, 악사틸리맙 전에 및 악사틸리맙 치료의 3 사이클 후 피부 또는 폐 생검에서 피부 대식세포, 랑게르한스 세포 및 수지상 세포의 기준선으로부터의 변화를 측정하였다 (피부 침범을 갖는 환자에 대한 임의의 피부/ 폐 생검 동의).
효능
임상 이익의 가능한 추가 증거를 탐구하기 위해, Lee cGVHD 활성 평가 환자 자기-보고서에 기초한 증상 활성의 변화를 측정하였다. 사이클 7 1일차 및 1년에 FFS를 갖는 환자의 비율을 결정하였다. FFS는 무작위화로부터 사망 또는 cGVHD의 명백한 진행 또는 기저 악성종양의 재발 또는 또 다른 전신 면역 저해 요법의 추가 또는 독성으로 인한 연구 치료의 중단까지의 시간으로서 정의된다. 전체 생존 (OS); 반응까지의 시간; 다음 치료까지의 시간; 의사-보고 결과를 평가하기 위해; 의사-보고 종합 cGVHD 활성 평가에 기초한 cGVHD 중증도의 변화.
전체 설계
질환의 진행, 불내약성 또는 독성으로 인해 적어도 2 라인의 이전 전신 요법을 받은 재발성 또는 불응성 활성 cGVHD를 갖는 환자에서 3개의 상이한 용량 수준에서 악사틸리맙의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 2상, 개방-표지, 무작위화된, 다기관 연구. 기관 특이적 알고리즘 또는 종합 평가 또는 활성, 증상성 cGVHD 또는 추가적인 또는 새로운 라인의 전신 요법을 필요로 하는 사람들의 면에서 NIH 2014 컨센서스 기준에 의해 정의된 바와 같은 질환 진행.
연구는 3개의 기간: 스크리닝, 치료 및 추적조사로 이루어진다. 연구 전반에 걸쳐, 환자를 평가한다. 등록 시, 적격 환자는 3개의 용량 코호트 (악사틸리맙 0.3 mg/kg 2주마다 [Q2W], 1 mg/kg Q2W, 및 3 mg/kg Q4W) 중 하나로 무작위화된다. 환자는 무작위화/등록 3일 이내에 치료 (사이클 1 1일차)를 시작하였으며, 4주 (28일) 치료 사이클에서 사이클 1 1일차로부터 질환 진행 (NIH 2014 컨센서스 기준에 의해 정의된 바와 같음), 동의 철회, 또는 허용되지 않는 독성까지 악사틸리맙을 받을 것이다. 치료 중단 후, 환자는 연구 약물의 마지막 용량 후 30일에 치료 종료 (EOT) 방문 및 연구 약물의 마지막 용량 후 60 및 90일에 2회의 추가 안전성 및 질환 평가 방문을 받을 것이다.
사이먼(Simon)의 최적의 2-단계 설계는 각 용량 코호트 내에서 구현된다. 제1 단계에서 27명의 환자는 3개의 용량 코호트 각각에 무작위화된다. 효능없는 용량에 대한 환자의 잠재적 노출을 제한하고 발생 일시중지의 필요성을 배제하기 위해, 초기 무익 분석은 초기 종점 (즉, 처음 3 사이클의 전체 반응)에 기초한다. 각 용량은 무익 및 허용되지 않는 독성에 대해 평가되며, 무익 및 허용되지 않는 독성에 대한 중지 경계는 하기와 같다:
· 처음 3 사이클에서 반응에 기초한 무익 평가: 이 평가는 코호트의 각 환자가 요법의 3 사이클을 완료할 기회를 가졌을 때 수행될 것이다. ≤6명의 환자가 처음 3 사이클에 악사틸리맙에 대한 반응을 달성하면, 이 용량 수준으로의 무작위화는 무익으로 중지될 수 있다.
· 처음 6 사이클에서 반응에 기초한 무익 평가: 이 평가는 코호트의 각 환자가 요법의 6 사이클을 완료할 기회를 가졌을 때 수행될 것이다. ≤9명의 환자가 악사틸리맙에 대한 반응을 달성하면, 이 용량 수준으로의 무작위화는 무익으로 중지된다.
· 안전성 평가: 안전성 평가는 무익 분석이 있을 때마다 수행될 것이며, 허용되지 않는 독성에 대한 경계는 연구 약물에 기인한 임의의 심각한 또는 중증 (≥등급 3) TEAE로서 정의된 독성 사건을 갖는 27명의 환자 중 ≥8명이다. 치료와 관련된 것으로 간주되고 의학적 개입 또는 입원을 초래하는 등급 2 사건은 독성 사건으로 계수된다. 중간 분석의 데이터가 평가되는 동안 연구 무작위화가 일시중지되지 않을 것이다. 독립적 데이터 모니터링 위원회는 데이터 절단 시점에 이용가능한 모든 데이터를 평가하고, 미리 결정된 무익 및 독성 경계에 비추어 환자가 더 이상 등록되어서는 안되는 용량을 결정할 것이다. 무익 또는 안전성 경계를 충족하지 않는 용량은 추가 43명의 환자가 해당 용량 수준에 등록되는 연구의 제2 단계에서 평가될 것이다. 최종 효능 분석은 모든 환자가 악사틸리맙을 사용하는 치료의 6 사이클을 완료할 기회를 가졌을 때 수행된다. ≥29명의 환자가 NIH 2014 cGVHD 기준에 의해 정의된 바와 같은 악사틸리맙에 대한 반응 (PR 또는 CR)을 가졌을 경우 용량 수준이 성공적인 것으로 간주된다. Q2W 요법에 등록된 환자는 연구 동안 Q4W 요법으로 변화하는 데 적격일 수 있다. 0.3 mg/kg Q2W 요법에 등록된 환자는 이들의 용량을 1 mg/kg Q2W로 증량하는 데 적격일 수 있다. 치료 중 반응 기준은 4주마다 및 EOT 방문 또는 연구 개입 중단 시에 cGVHD의 임상 시험 기준에 대한 2014 NIH 컨센서스 개발 프로젝트를 사용하여 평가된다: CR, PR, 반응 결여 (변화되지 않음, 혼합됨 또는 진행).
환자 수:
· 단계 1에서, 27명의 환자가 각 치료 아암에 등록된다 (0.3 mg/kg Q2W, 1 mg/kg Q2W, 및 3 mg/kg Q4W).
· 단계 2에서, 추가 43명의 환자가 단계 1로부터의 무익 및 안전성 평가를 통과한 각 치료 아암에 등록된다.
투여 아암 및 치료 지속시간:
3개의 투여 아암이 있다: 0.3 mg/kg Q2W, 1 mg/kg Q2W, 및 3 mg/kg Q4W. 총 연구 지속시간은 하기와 같이 16개월이다:
Figure pct00034
투여 방법:
환자는 하기와 같이 무작위화된 투여 코호트에 따라 용량 및 요법으로 악사틸리맙을 정맥내로 받을 것이다:
· 0.3 mg/kg Q2W
· 1 mg/kg Q2W
· 3 mg/kg Q4W
어떠한 특정 이론에도 구속되지 않고, 상이한 악사틸리맙 Q2W 투여 요법으로 치료된 환자 집단에서 시간-평균 비고전적 단핵구 (NCMC) 및 중간 단핵구 (IMMC)의 분포의 PK/약력학적 모델링 시뮬레이션을 수행하였다. 모델링은 0.15 mg/kg Q2W에서 NCMC 및 IMMC 둘 모두가 기준선에 또는 기준선 근처에 있는 반면, 0.5 mg/kg q2w에서 NCMC가 <25% 감소되고 IMMC가 기준선 근처에 있음을 나타낸다. 1 mg/kg Q2W 용량은 NCMC 및 IMMC 둘 모두에 대해 대략 50% 감소된 수를 산출하는 반면, 3 mg/kg Q2W는 2주 투여 간격에 걸쳐 NCMC 및 IMMC의 완전한 감소를 초래한다. 3 mg/kg Q4W에서, 모델링은 1 mg/kg Q2W 내지 2 mg/kg Q4W 사이의 NCMC 및 IMMC 수준의 시간-평균 감소를 나타낸다. 반응 확률의 약력학적 마커로서 단핵구 수의 임상적 관련성은 여전히 결정되어야 하지만, 순환 단핵구 수준은 CSF-1R 억제의 직접적인 생물학적 판독이며 용량 및 스케줄의 최적화를 안내하는데 사용될 수 있다. 0.3 mg/kg Q2W의 용량은 시간-평균 NCMC 및 IMMC의 일부 (그러나 상대적으로 최소) 감소를 초래할 것으로 예상되어, 임의의 후속 연구를 위한 최적의 투여 요법에 대해 더 확실성을 제공하기에 충분한 용량 범위를 생성한다.
환자내 용량 증량
어떠한 ≥등급 2 치료 관련 TEAE도 경험하지 않았고, 명백한 진행을 경험하였고, 그렇지 않으면 전신 요법의 추가 또는 변화를 필요로 하는, 0.3 mg/kg Q2W 용량 수준에 등록된 환자는 타이밍에 관계없이 이들의 용량을 1 mg/kg Q2W로 증가시킬 수 있다.
0.3 mg/kg 용량 수준이 무익하다고 선언되면, 환자는 용량 수준 등록을 중단하기로 결정한 후 1 mg/kg Q2W로 이들의 용량을 증가시킬 수 있다. 용량 증량은 새로운 사이클이 시작될 때만 발생해야 한다.
투여 스케줄에 대한 변화
Q2W 요법에 등록된 환자는 제공된 기준을 충족하는 경우 이들의 투여 요법을 Q4W로 변경할 수 있다.
Q2W에서 Q4W로 스케줄이 변경된 후 환자가 진행되면, Q2W 스케줄로 돌아갈 수 있다. Q2W에서 Q4W 스케줄로 및 그 반대로 변경하는 시점에서, 용량 강도는 동일하게 유지되어야 하며, 즉, 변경 직전의 용량 강도는 변경 직후의 용량 강도와 같아야 한다.
1 mg/kg Q2W 용량 스케줄에 등록된 환자
이들의 평가를 가졌고 적어도 20주 동안 지속되었거나 진행되지 않은 PR/CR을 달성한 환자는 이들의 용량 스케줄을 Q2W에서 Q4W로 변경할 수 있다. 이들은 1 mg/kg에서 2 mg/kg으로 이동하여 이들의 용량 강도를 유지할 것이다. 이들의 새로운 용량은 2 mg/kg Q4W이다.
0.3 mg/kg Q2W 용량 스케줄에 등록된 환자
이들의 평가를 가졌고 적어도 20주 동안 지속되었거나 진행되지 않은 PR/CR을 달성한 환자는 이들의 용량 스케줄을 Q2W에서 Q4W로 변경할 수 있다. 이들은 0.3 mg/kg에서 0.6 mg/kg으로 이동하여 이들의 용량 강도를 유지할 것이다. 이들의 새로운 용량은 0.6 mg/kg Q4W이다.
0.3 mg/kg Q2W에서 1 mg/kg Q2W 용량 스케줄로 증량한 환자
환자가 PR/CR을 경험하였거나 1 mg/kg Q2W로 용량 증량 후 진행되지 않고 이들의 최상의 반응이 20주 동안 유지되는 경우, 이들은 이들의 용량 스케줄을 Q2W에서 Q4W로 변경할 수 있다. 이들은 1 mg/kg에서 2 mg/kg으로 이동하여 이들의 용량 강도를 유지할 것이다. 이들의 새로운 용량은 2 mg/kg Q4W이다.
용량 감소 수준
Figure pct00035
AST, ALT, 빌리루빈, CK, 아밀라제 또는 리파제 상승으로 인한 악사틸리맙에 대한 용량 변형 가이드라인은 하기 표에 특정되어 있다.
AST, ALT 빌리루빈, CK, 아밀라제 및 리파제: 투여 당일 (투여 전 2일 이내) 실험실 결과에 기초한 악사틸리맙에 대한 용량 변형 가이드라인
Figure pct00036
Figure pct00037
참고: 등급은 CTCAE 5.0에 따름
기타 비혈액학적 독성: 악사틸리맙에 대한 용량 변형 가이드라인
Figure pct00038
참고: 등급은 CTCAE 5.0에 따름
혈액학적 독성
혈액학적 독성 표의 가이드라인은 계획된 투여 시점의 혈액학적 상태에 기초하여 용량 변형을 결정하기 위해 따른다.
혈액학적 독성: 악사틸리맙에 대한 용량 변형 가이드라인
Figure pct00039
참고: 등급은 CTCAE 5.0에 따름
악사틸리맙 주입-관련 반응
환자가 악사틸리맙 주입-관련 반응을 경험하는 경우, 제시된 지침에 따라 연구 개입 치료를 계속할 수 있다. 이전에 주입-관련 반응을 경험한 환자는 악사틸리맙의 각 후속 용량 대략 30 내지 60분 전에 25 내지 50 mg IV 또는 경구 등가물 디펜히드라민 및 650 mg IV 또는 경구 등가물 아세트아미노펜/파라세타몰의 사전의약 요법을 받을 것이다.
악사틸리맙 주입-관련 반응에 대한 치료 변형이 표에 요약되어 있다.
악사틸리맙에 대한 주입-관련 반응
Figure pct00040
참고: 등급은 CTCAE 5.0에 따름
등급 2 주입-관련 반응이 표시된 변형 (주입 속도 50% 감소 포함)의 구현 후 개선되지 않거나 악화되는 경우, 조사자는 코르티코스테로이드를 사용하는 치료를 고려할 수 있으며, 주입은 당일 중지되어야 한다. 다음 사이클에서, 항히스타민제 및 해열제와 함께 경구 사전의약의 투여가 필요하다. 예방 스테로이드는 허용되지 않는다. 환자가 필수 사전의약에 추가 의약의 첨가와 함께 또는 없이 더 느린 50% 주입 속도에서 등급 2 이상의 제2 주입-관련 반응을 갖는 경우, 주입을 중지해야 하고, 환자는 악사틸리맙 치료로부터 제거되어야 한다.
악사틸리맙 용량 수준에 대한 무작위화
모든 환자는 상호적인 반응 기술 (IRT)을 사용하여 1:1:1 무작위화 비율로 악사틸리맙 용량에 중심으로 할당된다. 환자 할당은 cGVHD의 중증도 (경증/중등도 대 중증) 및 하기 요법: 이브루티닙, 룩소리티닙 및 KD025 중 적어도 하나의 이전 사용 (이전 요법 대 이전 요법 없음)에 대해 계층화된다.
투여 절차
악사틸리맙 약물 제품은 주입 백에 공급된 0.9% 염수 용액 (염화나트륨 주사)을 사용하여 50 mL로 희석되어야 한다. 악사틸리맙을 함유하는 주입용 용액에 다른 약물을 첨가해서는 안된다.
악사틸리맙 주입 용액을 제조하는데 필요한 용량 양은 환자의 체중 (킬로그램, kg)에 기초한다. 모든 환자는 투여 전 3일 이내에 체중을 측정해야 한다. 환자가 마지막 용량 계산에 사용된 체중과 비교하여 >10% 체중 손실 또는 증가를 경험하는 경우, 연구 개입의 양을 재계산해야 한다. 중량 변화 <10%의 경우, 악사틸리맙 용량을 재계산하기 위한 결정은 기관 관행에 따를 수 있다.
효능 평가
모든 cGVHD 평가는 C1D1 평가를 완료한 동일한 의료 제공자가 수행하는 것이 바람직하다. 최소한, C7D1 평가는 C1D1 평가를 수행한 동일한 의료 제공자가 수행해야 한다. 또한, cGVHD 요법의 변화로 이어지는 임의의 평가는 PI 또는 주치의가 확인해야 한다.
2014 NIH 컨센서스 정의에 따른 반응 결정
전체 의사-평가 반응은 cGVHD의 임상 시험 기준에 대한 2014 NIH 컨센서스 개발 프로젝트 (Lee 2015)에 의해 정의된 바와 같이 평가된다. CR은 각 기관 또는 부위의 모든 소견의 해결로서 정의되고, PR은 임의의 다른 기관 또는 부위의 진행 없이 적어도 하나의 기관 또는 부위의 개선으로서 정의된다. 표 9는 CR, PR 및 포괄적 반응 결정 뿐만 아니라 기관-특이적 반응 평가를 위한 진행의 작업 그룹 제안된 컨센서스 정의를 포함한다.
임상의 평가에 기초한 만성 GVHD 임상 연구에 대한 반응 결정
Figure pct00041
Figure pct00042
소아 환자에 대한 반응 결정
소아 환자에 대한 특수한 평가는 수행되지 않는다. 그러나, 더 어린 환자 또는 준수할 수 없는 환자의 경우, PFT 평가는 맥박 산소측정기 및 임상적으로 표시된 바와 같이 공기 포획을 평가하기 위한 흡기 및 호기 단계의 CT 스캔을 포함할 것이다.
의사-보고 종합 및 기관 특이적 cGVHD 활성 평가
NIH 2014 컨센서스 기준에 의해 정의된 바와 같은 cGVHD 중증도의 변화는 의사 보고 종합 및 기관-특이적 cGVHD 활성 평가 양식을 사용하여 평가된다. 임상의는 기록된 NIH 포괄적 중증도 스코어와 관계없이 4-포인트 범주 스케일에 대한 현재의 전체 만성 GVHD 중증도 (만성 GVHD 없음, 경증, 중등도, 중증)의 주관적 평가, 및 마지막 평가 이후 cGVHD 변화의 이들의 평가를 제공할 것이다. 핵심 기관 평가는 피부, 구강, 간, 상부 및 하부 GI, 식도, 폐, 눈 및 관절/근막을 포함한다 (Jagasia 2015, Lee 2015).
환자-보고 cGVHD 활성 평가 (변형된 Lee cGVHD 증상 스케일)
환자-보고 증상 활성의 변화는 cGVHD 증상을 포착하기 위해 2005 및 2014 NIH 컨센서스 컨퍼런스에 의해 사용하도록 권장된 cGVHD Lee 증상 스케일 (Lee 2002)을 사용하여 평가된다.
Lee cGVHD 증상 설문지는 잠재적으로 만성 GVHD의 영향을 받는 7개 도메인 (피부, 눈 및 구강, 호흡, 섭식 및 소화, 근육 및 관절 에너지, 감정적 고통)의 증상으로 인해 지난 7일 동안 경험한 "성가심"의 정도를 표시하도록 환자에게 요청한다 (Lee 2002). 공개된 증거는 cGVHD 중증도에 대한 타당성, 신뢰성 및 민감성을 뒷받침한다 (Lee 2015, Merkel 2016, Teh 2020).
약동학
혈장 샘플의 악사틸리맙 수준은 검증된 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 결정된다.
약력학 및 바이오마커
바이오마커에 대한 샘플의 수집은 이 연구의 일부이다. 면역 상관관계 분석 바이오마커 연구를 위한 하기 혈액 샘플은 수행되고 이 연구에 참여하는 모든 환자로부터 수집된다:
· IFN감마, IL-1베타, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, TNF알파, CSF1 및 IL-34를 포함할 수 있는 혈액 면역 파라미터의 수준. 및 PK, 안전성 종점과 비교하여 기준선으로부터의 변화.
· 순환 고전적 및 비고전적 단핵구의 수준 및 PK, 안전성 종점과 비교하여 기준선으로부터의 변화.
· CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, B 세포, NK 세포를 포함하는 순환 면역 세포 서브세트의 수 및 PK 및 안전성 종점과 비교하여 기준선으로부터의 변화의 분석.
· 또한, 샘플을 저장하고, RNA, 혈청 분석물질 또는 조직 바이오마커에 대한 새로운 후보 유전자/게놈-전체 분석을 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역-조정에 역할을 하는 것으로 생각되는 바이오마커 변이체에 대한 분석을 수행하여, 악사틸리맙에 대한 관찰된 임상 반응과의 이들의 연관성을 평가할 수 있다.
· 피부 또는 폐 cGVHD를 갖는 환자에서, 악사틸리맙 이전 및 악사틸리맙 치료의 2 사이클 (C3D1) 후 피부 및/또는 경기관지 폐 생검에서 대식세포, 랑게르한스 세포 및 수지상 세포의 변화는 면역조직화학 (IHC) 및/또는 유전자 발현 분석에 의해 평가된다. (임의의 피부 생검/폐 생검 동의는 피부/폐 침범을 갖는 사람들에게 요청된다).
면역원성 평가
악사틸리맙에 대한 항체는 모든 환자로부터 수집된 혈장 샘플에서 평가된다. 혈장 샘플은 악사틸리맙에 대한 항체 결합에 대해 스크리닝되고, 확인된 양성 샘플의 역가가 보고된다. 악사틸리맙에 대한 항체의 안정성을 확인하고/거나 악사틸리맙의 면역원성을 추가로 특징화하기 위해 다른 분석이 수행된다.
악사틸리맙에 대한 항체의 검출 및 특징화는 검증된 검정을 사용하여 수행된다. 악사틸리맙에 대한 항체의 검출을 위해 수집된 모든 샘플은 또한 항체 데이터의 해석을 가능하게 하도록 악사틸리맙 혈장 농도에 대해 평가된 매치하는 샘플을 갖는다. 항체는 연구 개입(들)의 활성을 중화하는 이들의 능력에 대해 추가로 특징화 및/또는 평가될 수 있다.
카르노프스키/란스키 수행 상태
카르노프스키/란스키 수행 상태는 환자가 0 내지 100의 스케일로 이들의 기능 장애로서 분류되도록 허용한다. 스코어가 낮을수록, 대부분의 심각한 질병에 대한 생존이 더 불량하다. 스코어는 상이한 요법의 유효성을 비교하고 개별 환자의 예후를 평가하는데 사용될 수 있다. 카르노프스키 스케일은 16세 이상의 환자를 위해 설계되고, 란스키 스케일은 16세 미만의 환자를 위해 설계된다 (Lansky 1987). 카르노프스키 스케일은 종양학 환경, 특히 HSCT에서 널리 사용되는 검증된 도구이다 (Schag 1984, Crooks 1991, O'Toole and Golden 1991). 카르노프스키 및 란스키 수행 상태가 표에 제시되어 있다.
카르노프스키/란스키 수행 상태
Figure pct00043
Figure pct00044
참고문헌
Figure pct00045
Figure pct00046
등가물
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 상기 첨부된 설명에 제시되어 있다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 설명된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태는 또한 복수 대상물을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명은 그 사상 또는 본질적인 특징을 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 전술한 설명은 예시의 목적으로만 제시되었으며, 본 발명을 개시된 정밀한 형태로 제한하려는 것이 아니라 본원에 첨부된 청구범위에 의해 제한된다.
SEQUENCE LISTING <110> SYNDAX PHARMACEUTICALS, INC. <120> ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CHRONIC GRAFT VERUS HOST DISEASE <130> SYND-042/001WO 327830-2389 <140> PCT/US2020/064010 <141> <150> 62/945,842 <151> 2019-12-09 <152> 63/110,111 <153> 2020-05-11 <160> 38 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asp Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Tyr Ala Ser Ser Leu Gln Asp 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Leu Gln Asp Ser Glu Tyr Pro Trp Thr 1 5 <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 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polynucleotide" <400> 28 gaagtgacac tcaaggagtc tggacccgct ctggtgaaac caacccaaac actcactttg 60 acatgtactt ttagtggctt ctcattgact acctatggaa tgggcgtggg atggatcaga 120 cagccacctg gcaaggctct ggaatggctg gccaacatct ggtgggatga cgacaagtac 180 tataacccgt ccctgaaaaa ccggctgacc attagcaagg atacttctaa aaatcaagtg 240 gtgctgacca tgacaaatat ggatcccgtt gacaccgcaa cctactactg cgcccgcatt 300 ggtcccataa agtaccctac ggcaccttac cgatatttcg acttttgggg ccaagggaca 360 atggttactg tctcgagcgc ttctacaaag ggcccatccg tcttccccct ggcgccctgc 420 tccaggagca cctccgagag cacagccgcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480 gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540 gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600 agcttgggca cgaagaccta cacctgcaac gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660 gacaagagag ttggtgagag gccagcacag ggagggaggg tgtctgctgg aagccaggct 720 cagccctcct gcctggacgc accccggctg tgcagcccca gcccagggca gcaaggcatg 780 ccccatctgt ctcctcaccc ggaggcctct gaccacccca ctcatgccca gggagagggt 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 37 Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val Lys Pro Gly 1 5 10 15 Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val Glu Trp Asp 20 25 30 Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly Ser Ser Ser 35 40 45 Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly Thr Tyr Arg 50 55 60 Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala Ile His Leu 65 70 75 80 Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala Gln Glu Val 85 90 95 Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu Leu Thr Asp 100 105 110 Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Val Arg Gly Arg Pro 115 120 125 Leu Met Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His Gly Phe Thr 130 135 140 Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Ser Gln Asp Tyr Gln Cys Ser Ala 145 150 155 160 Leu Met Gly Gly Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg Leu Lys Val 165 170 175 Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val Pro Ala Glu 180 185 190 Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile 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Trp Leu Gln Cys Ser 405 410 415 Gly His Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Val Leu Gln Val Trp Asp 420 425 430 Asp Pro Tyr Pro Glu Val Leu Ser Gln Glu Pro Phe His Lys Val Thr 435 440 445 Val Gln Ser Leu Leu Thr Val Glu Thr Leu Glu His Asn Gln Thr Tyr 450 455 460 Glu Cys Arg Ala His Asn Ser Val Gly Ser Gly Ser Trp Ala Phe Ile 465 470 475 480 Pro Ile Ser Ala Gly Ala His Thr His Pro Pro Asp Glu 485 490 <210> 38 <211> 512 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 38 Met Gly Pro Gly Val Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala Thr Ala Trp His 1 5 10 15 Gly Gln Gly Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val 20 25 30 Lys Pro Gly Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val 35 40 45 Glu Trp Asp Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly 50 55 60 Ser Ser Ser Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly 65 70 75 80 Thr Tyr Arg Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala 85 90 95 Ile His Leu Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala 100 105 110 Gln Glu Val Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu 115 120 125 Leu Thr Asp Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Val Arg 130 135 140 Gly Arg Pro Leu Met Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His 145 150 155 160 Gly Phe Thr Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Ser Gln Asp Tyr Gln 165 170 175 Cys Ser Ala Leu Met Gly Gly Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg 180 185 190 Leu Lys Val Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val 195 200 205 Pro Ala Glu Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys 210 215 220 Ser Ala Ser Ser Val Asp Val Asn Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn 225 230 235 240 Asn Thr Lys Leu Ala Ile Pro Gln Gln Ser Asp Phe His Asn Asn Arg 245 250 255 Tyr Gln Lys Val Leu Thr Leu Asn Leu Asp Gln Val Asp Phe Gln His 260 265 270 Ala Gly Asn Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser 275 280 285 Thr Ser Met Phe Phe Arg Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asn Leu Ser 290 295 300 Ser Glu Gln Asn Leu Ile Gln Glu Val Thr Val Gly Glu Gly Leu Asn 305 310 315 320 Leu Lys Val Met Val Glu Ala Tyr Pro Gly Leu Gln Gly Phe Asn Trp 325 330 335 Thr Tyr Leu Gly Pro Phe Ser Asp His Gln Pro Glu Pro Lys Leu Ala 340 345 350 Asn Ala Thr Thr Lys Asp Thr Tyr Arg His Thr Phe Thr Leu Ser Leu 355 360 365 Pro Arg Leu Lys Pro Ser Glu Ala Gly Arg Tyr Ser Phe Leu Ala Arg 370 375 380 Asn Pro Gly Gly Trp Arg Ala Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr 385 390 395 400 Pro Pro Glu Val Ser Val Ile Trp Thr Phe Ile Asn Gly Ser Gly Thr 405 410 415 Leu Leu Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Pro Gln Pro Asn Val Thr Trp Leu 420 425 430 Gln Cys Ser Gly His Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Val Leu Gln 435 440 445 Val Trp Asp Asp Pro Tyr Pro Glu Val Leu Ser Gln Glu Pro Phe His 450 455 460 Lys Val Thr Val Gln Ser Leu Leu Thr Val Glu Thr Leu Glu His Asn 465 470 475 480 Gln Thr Tyr Glu Cys Arg Ala His Asn Ser Val Gly Ser Gly Ser Trp 485 490 495 Ala Phe Ile Pro Ile Ser Ala Gly Ala His Thr His Pro Pro Asp Glu 500 505 510

Claims (26)

  1. 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 만성 이식편 대 숙주 질환 (cGVHD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 이식편 대 숙주 질환 (cGVHD)의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이
    서열식별번호: 23에 주어진 서열을 포함하는 중쇄; 및
    서열식별번호: 15에 주어진 서열을 포함하는 경쇄
    를 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 항-CSF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열식별번호: 27에 주어진 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 19에 주어진 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 CSF-1R 활성의 억제제가 3주마다 1회 내지 1주마다 4회 투여되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 CSF-1R 활성의 억제제가 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 CSF-1R 활성의 억제제가 약 0.3 mg/kg 내지 3 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 CSF-1R 활성의 억제제가 약 0.3 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 CSF-1R 활성의 억제제가 약 1 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 CSF-1R 활성의 억제제가 2주마다 약 0.3 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CSF-1R 항체 또는 항-CSF-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 CSF-1R 활성의 억제제가 4주마다 약 3 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 이식편 대 숙주 질환이 피부 만성 이식편 대 숙주 질환, 눈 만성 이식편 대 숙주 질환, 구강 만성 이식편 대 숙주 질환, 식도 만성 이식편 대 숙주 질환, 상부 GI 만성 이식편 대 숙주 질환, 하부 GI 만성 이식편 대 숙주 질환, 간 만성 이식편 대 숙주 질환, 폐 만성 이식편 대 숙주 질환, 관절 및 근막 만성 이식편 대 숙주 질환, 또는 전반적 만성 이식편 대 숙주 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 이식편 대 숙주 질환이 피부 만성 이식편 대 숙주 질환, 눈 만성 이식편 대 숙주 질환, 폐 만성 이식편 대 숙주 질환, 관절 및 근막 만성 이식편 대 숙주 질환, 구강 만성 이식편 대 숙주 질환, 하부 GI 만성 이식편 대 숙주 질환, 및 식도 만성 이식편 대 숙주 질환 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 하나 이상의 이전 요법을 진행한 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 적어도 2개의 이전 요법을 진행한 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 이전 이브루티닙 치료를 진행한 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 적어도 2개의 이전 요법을 진행하였고, 여기서 이전 요법 중 하나가 이브루티닙인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단핵구의 수준이 CSF-1R 억제제의 용량 사이에 완전히 고갈되지 않는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 단핵구의 수준이 CSF-1R 억제제의 용량 사이에 완전히 고갈되는 것인 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 단핵구가 비고전적, 중간 및/또는 고전적 단핵구인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, CSF-1R 억제제 또는 항-CSF-1R 항체가 악사틸리맙인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, cGVHD가 경피증성인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, cGVHD가 궤양화를 동반한 경피증성인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 악사틸리맙 항체 중쇄의 말단 C-말단 리신이 부재하는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 제2 치료제가 코르티코스테로이드인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 제2 치료제가 프레드니손인 방법.
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