KR20220122691A - 경도 외상성 뇌 손상의 치료 - Google Patents
경도 외상성 뇌 손상의 치료 Download PDFInfo
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Abstract
지속성 mTBI로 진단된 환자에 대해 mTBI의 하나 이상의 쇠약화 증상을 완화시키는 방법이 개시된다. 이들 방법은 지속성 mTBI의 진단 후 연속 수일에 걸쳐 유효량의 그렐린 또는 그의 변이체를 투여하는 것을 포함한다.
Description
본 개시내용은 예로서 뇌진탕 및 다른 이러한 신경계 장애를 포함하는 지속성 경도 외상성 뇌 손상(sustained mild traumatic brain injury)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 그렐린(ghrelin) 또는 그렐린 변이체를 포함하는 조성물의 유효량을 사용한다. 본 개시내용은 또한 다중 용량의 그렐린 또는 그의 변이체를 포함하는 부품들의 키트에 관한 것이다.
"종 울림" 등을 갖는, 전형적으로 뇌진탕을 포함하는 경도 외상성 뇌 손상(mTBI)은 뇌에 대한 상해를 말하며, 이는 다시 뇌에 대한 장기간 손상을 유발할 수 있다. 이는 두부와의 직접 접촉으로부터 가장 흔히 발생하지만, 또한 간접 손상(예를 들어, 두부의 편타성 손상 또는 격렬한 진탕)으로부터 야기될 수 있다. 한번 뇌 손상을 앓은 개인은 제2 뇌 손상에 대한 위험이 더 크고, 후속 손상을 더 받기 쉽다. 연속적인 mTBI로부터의 손상은 누적된다. (Cantu, R.C., Second-impact syndrome, Clinics in Sports Medicine, 17(I):37-44, 1998).
mTBI로부터 발생하는 장기간 손상은 인지 및 운동 기술 악화, 예컨대 정신운동 둔화, 증가된 수행의 변동성을 야기하는 불량한 집중력 및 주의력 만회, 및 전반적 실행 기능장애, 뿐만 아니라 수면 기능장애, 및 정서적/행동 변화를 포함한다(Stuns, et al., 'Adult Clinical Neuropsychology: Lessons from Studies of the Frontal Lobes', Annual Review of Psychology, 53, 401-433 (2003)). mTBI의 장기간 효과의 통상적인 예는 군인, 권투 선수, 축구 선수 등에서 발견된다. mTBI(들)가 발생한지 한참 후에, 하나 이상의 인지 능력 및/또는 운동 능력의 상실에 의해 뇌에 대한 누적 손상을 나타내기 시작하는 개인의 널리 문서화된 예가 존재한다.
mTBI와 다른 뇌 장애 사이의 차이는 mTBI가 기저 질환 양식과는 대조적으로 하나 이상의 손상에 의해 유발된다는 것이다. 즉, 뇌에 대한 손상은 기저 병리상태에 기인할 수 없고, 오히려 손상의 결과이다.
mTBI의 단기 증상은, 특히, 두통, 명확성의 상실 또는 혼란, 집중 곤란, 복시, 흐릿한 시야, 수면 기능장애, 정서적/행동적 변화, 정서적 폭발, 및 기억 상실을 포함한다. 지속되거나 불량하게 해결된 mTBI를 포함하는 mTBI를 치료하는데 있어서의 개선이 본원에 기재된다.
요약
mTBI의 증상 중 다수는 쇠약하게 하고, 손상이 발생한 후 수일 내지 최대 1주에 스스로 대부분 해소된다. 그러나, 일부 경우에, 일부 또는 모든 증상이 적절하게 해소되지 않는다. 본원에 기재된 바와 같이, mTBI의 발생 1주 내에 이들 쇠약화 증상 중 하나 이상을 해소하지 않은 환자는 지속성 mTBI를 경험하는 것으로 분류될 수 있다. 이는 뇌진탕 후 증후군(post concussion syndrome)(PCS)과 용이하게 구별가능하다. PCS는 손상 후 수주, 수개월 또는 심지어 1년 동안 계속되는 일련의 증상에 관한 것이다. 지속성 mTBI의 경우에, 증상은 환자가 PCS를 갖는 것을 특징으로 할 만큼 확장되지 않았다. 오히려, 지속성 mTBI를 갖는 환자는 실현 가능한대로 최대한 빨리 그 mTBI의 증상의 해소를 용이하게 하기를 원한다.
그렐린 또는 그의 변이체를 사용한 mTBI의 치료는, 예를 들어 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 출원 공개 번호 2017/0281732에 기재되어 있다. 예를 들어, 그렐린은 손상의 발생 후 72시간 내에 투여될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 그렐린 치료가 초기 손상 후 심지어 수일 내지 수주 지속성 mTBI를 갖는 피험자에서 mTBI의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것으로 결정되었다. 본 개시내용은 부분적으로 지속성 mTBI로 진단된 환자에 대해 mTBI의 하나 이상의 쇠약화 증상을 완화시키는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 지속성 mTBI의 진단 후 1일 또는 연속 수일에 걸친 그렐린 또는 그의 변이체의 투여를 포함한다.
본 개시내용은 또한 다중 용량의 그렐린 또는 그의 변이체를 사용한 mTBI의 치료에 관한 것이다. 즉, 한 실시양태에서, mTBI(급성, 지속성 및/또는 PCS)는 그렐린 또는 그의 변이체를 적어도 1일 동안 1일 2회 이상 투여함으로써 치료될 수 있다. 한 실시양태에서, mTBI(급성, 지속성 및/또는 PCS)는 그렐린 또는 그의 변이체를 적어도 2일 동안 하루에 1회 이상 투여함으로써 치료될 수 있다.
한 실시양태에서, 그렐린 투여는 환자의 증상이 해소될 때까지 계속된다. 한 실시양태에서, 그렐린 투여는 환자가 정상 활동을 재개할 수 있을 때까지 계속된다. 한 실시양태에서, 그렐린 투여는 정상 활동을 재개하기 위해 환자가 임상의의 승인을 받을 때까지 계속된다. "정상 활동"은 mTBI에 의해 중단된 임의의 활동일 수 있다. 예를 들어, 환자는 (예를 들어, 임상의에 의해) mTBI로 인해 특정 과제를 수행하지 않도록, 일, 학교, 스포츠 활동, 또는 일부 다른 활동으로 복귀하지 않도록 지시받았을 수 있다. 대안적으로, 환자는 과제를 수행할 수 없었을 수 있고/거나 과제는 mTBI로 인해 불편하거나 또는 달리 바람직하지 않았을 수 있다.
한 실시양태에서, 지속성 mTBI로 진단된 환자에 대해 mTBI의 하나 이상의 쇠약화 증상을 완화시키는 방법이 제공되며, 방법은 지속성 mTBI의 진단 후 연속 수일에 걸쳐 환자에게 유효량의 그렐린 또는 그의 변이체를 투여하는 것을 포함한다. 방법은 지속성 mTBI의 하나 이상의 증상을 나타내는 환자의 선택 또는 식별을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체의 투여는 치료 동안 임의로 교환되는 연속 방출 패치 또는 경피 장치의 형태를 취한다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 경구로, 예를 들어 설하로 투여된다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 주사에 의해 투여된다.
한 실시양태에서, 그렐린 투여는 1회 이상의 투여(들)의 형태를 취한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 투여는 1 내지 2일 동안의 1회 이상의 투여일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 지속성 mTBI의 진단 후 적어도 3일, 바람직하게는 적어도 5일, 보다 바람직하게는 적어도 7일의 기간 동안 하루에 1회 이상의 투여일 수 있다. 한 실시양태에서, 하루에 단일 투여만이 사용되고, 투여는 매일 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 약제 로딩된 주사기의 형태를 취한다.
한 실시양태에서, 각각의 조성물이 치료 스케줄 상의 투여를 위해 마킹되거나, 표지되거나 또는 달리 식별된 것인, 그렐린의 복수의 단일 용량 조성물을 포함하는 부품들의 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 그렐린의 각각의 단일 용량 조성물에 대한 농도는 적어도 3일, 바람직하게는 적어도 5일, 보다 바람직하게는 적어도 7일의 기간에 걸쳐 초기 용량으로부터 최종 용량으로 점감된다. 한 실시양태에서, 그렐린의 농도는 마지막 용량이 초기 용량의 50 % 이하인 그렐린 농도를 갖도록 제1 용량으로부터 최종 용량으로 감소된다.
상세한 설명
지속성 경도 뇌 손상을 치료하는 방법 뿐만 아니라 부품들의 키트가 개시된다. 그러나, 추가의 세부사항을 제공하기 전에, 하기 용어가 정의될 것이다. 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 그의 일반적으로 허용되는 과학적 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재하기 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수 형태를 또한 포함하는 것으로 의도된다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없고, 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
용어 "약"은 범위를 포함하는 수치 지정, 예를 들어 온도, 시간, 양, 농도 등 앞에 사용될 때, (+) 또는 (-) 10 %, 5 %, 1 %, 또는 그 사이의 임의의 하위범위 또는 하위값만큼 변할 수 있는 근사치를 나타낸다. 바람직하게는, 용량과 관련하여 사용될 때 용어 "약"은 용량이 +/- 10 %만큼 변할 수 있음을 의미한다.
"포함하는" 또는 "포함한다"는 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하지만, 다른 것을 배제하지 않는다는 것을 의미하도록 의도된다.
조성물 및 방법을 정의하기 위해 사용될 때 "로 본질적으로 이루어진"은 언급된 목적을 위해 조합에 임의의 본질적인 유의성을 갖는 다른 요소를 배제하는 것을 의미할 것이다. 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 요소로 본질적으로 이루어진 조성물은 청구된 개시내용의 기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 물질 또는 단계를 배제하지 않을 것이다.
"로 이루어진"은 다른 성분 및 실질적인 방법 단계의 미량 초과의 요소를 배제하는 것을 의미할 것이다. 각각의 이들 접속 용어에 의해 정의된 실시양태는 본 개시내용의 범주 내에 있다.
용어 "그렐린"은 세린의 3-위치에 N-옥타노일 기를 포함하는 28개의 아미노산을 포함하는 자연 발생 펩티드를 지칭한다. 그렐린의 아미노산 서열은 공지되어 있다.
용어 "그렐린 변이체"는 R이 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐 또는 C2 내지 C6 알키닐인 C-말단 알킬 에스테르(-COOR); R1이 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐 또는 C2 내지 C6 알키닐인 N-말단 아미드(R1C(O)NH-); 둘 다 상기 정의된 바와 같은 C-말단 알킬 에스테르 및 N-말단 아미드의 조합; 및/또는 본원에 교시된 모든 조성물, 제제 및 방법에 대한 것을 포함하여 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 출원 공개 번호 2017/0281732에 기재된 바와 같은 그렐린 변이체를 포함하는 펩티드를 지칭한다.
용어 "투여"는 환자에게 그렐린(또는 변이체)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 지칭하며, 여기서 투여는 단일 투여, 연속적 또는 간헐적 또는 총합적으로 단일 용량을 제공하는 여러 하위투여일 수 있다. 예를 들어, 투여는 1 내지 2일, 3일 정도로 짧거나 또는 7일 이상, 예컨대 10일, 12일 또는 14일 정도로 길 수 있는 치료 과정 전반에 걸쳐 계속될 수 있으며, 여기서 치료는 지속성 mTBI의 진단 후에 개시된다. 투여 경로는 담당 임상의에 의해 선택되고, 환자의 연령, 체중 및 전반적 건강 뿐만 아니라 상태의 중증도와 같은 인자에 기반한다. 적합한 경로는 비경구, 정맥내, 경피, 질, 비강, 설하, 폐 등을 포함한다.
용어 "무증상"은 환자가 그/그녀가 지속성 mTBI의 남아있는 쇠약화 증상을 갖지 않는다고 보고하는 것을 의미한다. 일부 경도 증상이 지속될 수 있지만, 쇠약화 증상, 예컨대 단지 예로서 제한 없이, 쇠약화 두통, 복시, 흐릿한 시야, 오심, 편두통 및 혼란은 약화되었다. 일부 경우에, 환자는 그/그녀의 매일마다의 또는 정상 활동의 전부는 아니더라도 대부분을 재개할 수 있다.
용어 "쇠약화"는 mTBI와 관련하여, 그 mTBI의 하나 이상의 증상이 환자가 그의 또는 그녀의 익숙한 방식으로 기능할 수 없도록 하는 것임을 의미한다.
용어 "경도 외상성 뇌 임상적으로, 외상성 뇌 손상은 의식 상실(loss of consciousness)(LOC), 글라스고우 혼수 점수(Glasgow Coma Score)(GCS) 및 외상 후 스트레스 기억상실의 지속기간을 포함하는 TBI 변수에 기반하여 경도, 중등도 또는 중증으로 등급화될 수 있다(예를 들어, 문헌 [Levin et al., "The Galveston Orientation and Amnesia Test: a practical scale to assess cognition after head injury," J Nervous Mental Dis 167: 675-84 (1979)]; 문헌 [Holm et al.," J. Neurotrauma task force on mild traumatic brain injury of the WHO Collaborating Centre. Summary of the WHO Collaborating Centre for Neurotrauma Task Force on Mild Traumatic Brain Injury," J Rehabil Med 37:137-41 (2005)] 참조). 예를 들어, 뇌 손상은 환자가 13 내지 15의 GCS 점수, 1일 미만의 외상 후 기억상실, 및/또는 0 내지 30분의 LOC를 갖는 경우에 경도 뇌 손상으로서 분류될 수 있다.
용어 "지속성 mTBI"(때때로 "불량하게 해소된 mTBI"로 지칭됨)는 mTBI의 하나 이상의 증상이 초기 손상 후 수일 내지 수주 후에 해소되지 않아 환자가 쇠약하게 남아있는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, mTBI의 증상 중 하나 이상은 손상 후 적어도 7일 동안 지속된다. 그러나, 지속성 mTBI는 지속성 mTBI보다 훨씬 연장된 증상 지속기간(전형적으로 약 30일 이상)을 필요로 하는 PCS와 혼동되어서는 안된다.
방법
본원에 기재된 방법은 지속성 mTBI를 갖는 것으로 진단된 환자를 치료한다. 이러한 진단 및 이러한 환자의 선택 또는 식별은 PCS의 진단 없이, 예를 들어 mTBI로부터 발생하는 상해의 적어도 3, 4, 5, 6 또는 7일 후에 mTBI에 대한 쇠약화 증상의 지속에 기반하여 이루어질 수 있다. mTBI를 앓고 있는 많은 환자는 즉각적인 의학적 치료를 찾지 않고, 그 mTBI의 쇠약화 증상이 적시에 해소되지 않는 경우에만 치료를 찾는다.
mTBI 직후에 치료된 환자와 달리, 지속성 mTBI를 앓고 있는 환자는 뇌에서의 유해 사건의 생물학적 캐스케이드(cascade)가 계속 약화되지 않도록 하였다. 이러한 사건은, 예를 들어 대사 장애, 뉴런 손상, 또는 활성 산소 종(reactive oxygen species)(ROS)의 과다생산과 연관된 염증으로 인한 뇌에서의 치료되지 않은 염증을 포함한다. 본 개시내용은 이들 약화되지 않은 유해 사건을 다루면서 환자의 쇠약화 증상을 완화시킬 필요성을 다룬다.
본원에 기재된 방법은 추가로 다중 용량(투여)을 투여함으로써 및/또는 수일 동안 그렐린 또는 그의 변이체를 사용한 mTBI를 갖는 환자의 치료에 관한 것이다. 실시양태에서, mTBI는 급성 mTBI이다. 실시양태에서, mTBI는 지속성 mTBI이다. 실시양태에서, mTBI는 PCS이다. 실시양태에서, mTBI는 급성 mTBI가 아니다. 실시양태에서, mTBI는 PCS가 아니다.
본원에 기재된 방법에서, 그렐린 또는 그의 변이체는 진단 후 1일 치료로서 및/또는 연속 수일 동안 매일 그렐린 투여로서 투여된다.
지속성 mTBI의 경우, 이러한 치료는 mTBI 후 적어도 3일 후에 개시될 수 있다. 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체를 사용한 치료는 mTBI 후 적어도 4일 후에 개시된다. 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체를 사용한 치료는 mTBI 후 적어도 5일 후에 개시된다. 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체를 사용한 치료는 mTBI 후 적어도 6일 후에 개시된다. 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체를 사용한 치료는 mTBI 후 적어도 7일 후에 개시된다. 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체를 사용한 치료는 mTBI 후 적어도 8일 후에 개시된다. 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체를 사용한 치료는 mTBI 후 적어도 9일 후에 개시된다. 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체를 사용한 치료는 mTBI 후 적어도 10일 후에 개시된다. 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체를 사용한 치료는 mTBI 후 적어도 2주 후에 개시된다. 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체를 사용한 치료는 mTBI 후 적어도 4주 후에 개시된다. 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체를 사용한 치료는 mTBI 후 약 3일 내지 약 30일 후에 개시된다. 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체를 사용한 치료는 mTBI 후 3일 초과 내지 약 30일 후에 개시된다. 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체를 사용한 치료는 mTBI 후 약 4일 내지 약 30일 후에 개시된다. 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체를 사용한 치료는 mTBI 후 약 7일 내지 약 30일 후에 개시된다. 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체를 사용한 치료는 mTBI 후 약 7일 내지 약 28일 후에 개시된다. 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체를 사용한 치료는 mTBI 후 약 7일 내지 약 21일 후에 개시된다. 일수는 종점을 포함한 언급된 범위 내의 임의의 값 또는 하위범위일 수 있다.
실시양태에서, 그렐린 또는 그렐린을 포함하는 조성물이 투여된다. 실시양태에서, 그렐린 변이체 또는 그렐린 변이체를 포함하는 조성물이 투여된다.
그렐린 또는 변이체는 1일 동안 또는 수일 동안 단일 투여 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 적어도 1일 동안 매일 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 적어도 2일 동안 매일 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 적어도 3일 동안 매일 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 적어도 4일 동안 매일 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 적어도 5일 동안 매일 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 적어도 6일 동안 매일 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 적어도 7일 동안 매일 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 적어도 8일 동안 매일 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 적어도 9일 동안 매일 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 적어도 10일 동안 매일 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 적어도 11일 동안 매일 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 적어도 12일 동안 매일 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 적어도 13일 동안 매일 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 적어도 14일 동안 매일 투여될 수 있다. 일부 경우에, 매일 그렐린 또는 변이체 투여는 14일까지 계속된다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 1 내지 14일 동안 매일 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 14일 초과 동안 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 mTBI(또는 지속성 mTBI 또는 PCS)의 하나 이상의 증상이 해소될 때까지 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 1 내지 14일 또는 그 초과 동안 연속적으로 (예를 들어, 경피 패치를 사용하여) 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 하루에 적어도 1회 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 하루에 적어도 2회 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 하루에 적어도 3회 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 하루에 적어도 4회 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 하루에 적어도 5회 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 하루에 1회 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 하루에 2회 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 하루에 3회 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 하루에 4회 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 변이체는 하루에 5회 투여될 수 있다.
현재, 급성 mTBI를 갖는 환자는 일단 임상의가 mTBI가 즉각적인 위험을 제기하지 않는다고 결정하면 집으로 보내진다. 대조적으로, 지속성 mTBI, 예를 들어 초기 손상 후 수일, 수주 또는 수개월 지속되는 미해소 증상을 갖는 환자는 제시된 증상에 기반하여 치료된다. 한 실시양태에서, 지속성 mTBI에 대한 치료, 예를 들어 급성 손상보다 시간상 유의하게 더 늦고 뇌에서의 기저 유해 사건이 약화되지 않은 상태로 진행되는 치료가 제공된다. 이들 방법은 mTBI의 쇠약화 증상을 완화시키고 뇌의 유해 상태를 다루기 위해 1일 또는 수일의 과정에 걸쳐 매일 그렐린 투여를 필요로 하는 투여 스케줄에 근거할 수 있다.
한 실시양태에서, 지속성 mTBI를 갖는 환자가 치료를 위해 선택된다. 한 실시양태에서, 손상 후 적어도 3일 후에 mTBI의 하나 이상의 증상(예를 들어, 쇠약화 증상)을 갖는 환자가 선택된다. 한 실시양태에서, 손상 후 적어도 4일 후에 mTBI의 하나 이상의 증상(예를 들어, 쇠약화 증상)을 갖는 환자가 선택된다. 한 실시양태에서, 손상 후 적어도 5일 후에 mTBI의 하나 이상의 증상(예를 들어, 쇠약화 증상)을 갖는 환자가 선택된다. 한 실시양태에서, 손상 후 적어도 6일 후에 mTBI의 하나 이상의 증상(예를 들어, 쇠약화 증상)을 갖는 환자가 선택된다. 한 실시양태에서, 손상 후 적어도 7일 후에 mTBI의 하나 이상의 증상(예를 들어, 쇠약화 증상)을 갖는 환자가 선택된다.
실시양태에서, 급성 mTBI를 갖는 환자가 선택된다. 실시양태에서, (예를 들어, 손상 후 적어도 3, 적어도 7, 예를 들어 일 후에) 급성 mTBI를 갖지 않는 환자가 선택된다. 실시양태에서, PCS를 갖는 환자가 선택된다. 실시양태에서, PCS를 갖는 것으로 진단되지 않은 환자가 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 조성물이 치료 스케줄 상의 투여를 위해 마킹되거나, 표지되거나 또는 달리 식별된 것인, 그렐린의 복수의 단일 용량 조성물을 포함하는 부품들의 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 그렐린의 각각의 단일 용량 조성물에 대한 농도는 치료 기간 전반에 걸쳐 동일하다. 또 다른 실시양태에서, 그렐린의 농도는 적어도 1, 2 또는 3일, 바람직하게는 적어도 5일, 보다 바람직하게는 적어도 7일의 기간에 걸쳐 초기 제1 용량으로부터 최종 용량으로 감소 또는 점감된다. 한 실시양태에서, 그렐린의 농도는 마지막 용량이 제1 용량의 약 50 % 이하인 그렐린 농도를 갖도록 제1 용량으로부터 마지막 용량으로 감소된다.
한 실시양태에서, 그렐린 농도는 치료 기간 동안 적어도 2회 변화한다. 예시적인 그렐린 농도 변화가 표 1에 제공된다.
표 1
한 실시양태에서, mTBI는 하나 이상의 진단 장치 또는 프로토콜을 사용하여 진단된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 하나 이상의 회수 프로토콜과 함께 사용된다. 예를 들어, 잠재적 뇌 손상은 B트랙S(BTrackS)TM 시스템(balancetrackingsystems.com/; 밸런스 트래킹 시스템즈 인크.(Balance Tracking Systems Inc.))를 이용하여, NFL 뇌진탕 도구, "스포츠 뇌진탕 평가 도구"(그 전문이 본원에 참조로 포함된 "SCAT-2;" static.nfl.com/static/content/public/photo/2014/02/20/0ap2000000327062.pdf), 또는 NHL, NBA, FIFA, 럭비 리그 및 연합, 권투 조직 등에 의해 이용되는 다른 유사한 도구를 이용하여 진단 및/또는 모니터링될 수 있다. 예는 SCAT-3, ImPACT, ICD-10, nPITEST, 급성 뇌진탕 평가("ACE"), 킹-데빅(King-Devick) 등을 포함한다. 다른 진단 또는 평가는 혈청 바이오마커(신경교 원섬유성 산 단백질(Glial Fibrilliary Acid Protein)(GFAP); 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Mannix et al., "Serum Biomarkers Predict Acute Symptom Burden in Children after Concussion: A Preliminary Study," J Neurotrauma 31:1072-1075 (Jun. 1, 2014)] 참조), 방사선 이미징, 자가-보고, 가속도계(예를 들어, 헬멧에서) 등을 이용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 그렐린 또는 변이체가 투여된 피험자는 투여 전, 동안 및/또는 후에 평가되는 경우에 하나 이상의 평가 도구에 대한 개선을 나타낼 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 임의의 적합한 도구가 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 피험자는 아급성 뇌진탕에서 증상의 수 및/또는 중증도의 개선을 나타낸다. 한 실시양태에서, 피험자는 뇌진탕 후 증상 점수 설문지(Post-Concussion Symptom Score questionnaire)(PCSS)(그 전문이 본원에 참조로 포함된 hawaiiconcussion.com/downloads/Post-Concussion-Symptom-Scale.pdf에서 이용가능)에 대한 개선을 나타낸다. PCSS는 증상 부담의 전체 척도로서 사용될 수 있다. 치료 전, 동안 및/또는 후의 임의의 시점에서의 증상의 수 및 중증도는 관심 척도일 수 있다.
한 실시양태에서, 피험자는 삶의 질의 개선을 나타낸다. 한 실시양태에서, 피험자는 뇌 손상 후 삶의 질 척도(Quality of Life after Brain Injury scale)(QOLIBRI)(Qolibri. TBI를 위한 삶의 질 평가. 그 전문이 본원에 참조로 포함된 qolibrinet.com에서 이용가능)에 대한 개선을 나타낸다. QOLIBRI는 외상성 뇌 손상 후 개인의 건강-관련 삶의 질(health-related quality of life)(HRQoL)을 평가하기 위해 특별히 개발된 37개 항목 기구이다.
한 실시양태에서, 피험자는 환자의 전반적인 상태 평가(Patient Global Assessment of Status)(PGAS)에 대한 개선을 나타낸다. 이 도구는 시각적 아날로그 척도(visual analog scale)(VAS)를 이용하여 "오늘 어떻게 느끼거나 기능하는지에 대한 당신의 증상의 효과를 어떻게 평가할 것인가?"라는 질문을 통해 환자의 증상의 전반적인 평가를 간단히 평가할 수 있다.
한 실시양태에서, 피험자는 개선된 인지 기능을 나타낸다. 한 실시양태에서, 피험자는 브레인체크(BrainCheck)에 대한 개선을 나타낸다. 그 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Yang, S., et al., Diagnostic accuracy of tablet-based software for the detection of concussion. PLoS One, 2017. 12(7): p. e0179352] 참조. 한 실시양태에서, 피험자는 브레인체크에 의해 측정된 시험 중 하나 이상에서 개선을 나타낸다. 브레인체크는 경도 인지 저하의 진단을 돕는 검증된 디지털 평가 도구이다. 도구는 인지, 반응 시간 및 균형을 측정하기 위해 일련의 7가지 시험을 측정한다. 브레인체크는 FDA에 의한 클래스 II 의료 장치이다. 브레인체크 평가는 에빙하우스 일루젼(Ebbinghaus Illusion)을 사용하여 정적 및 동적 균형을 측정하는 조정 균형 시험, 일반적인 인지 수행을 위한 숫자 기호 대체 시험, 시각적 주의를 측정하는 플랭커(Flanker) 시험, 반응 시간을 측정하는 스트루프 효과(Stroop Effect), 시각적 주의 및 과제 스위칭을 측정하는 트레일스(Trails) A&B 및 즉각적 및 지연 기억을 측정하기 위한 리콜(Recall) 시험을 포함한다. 모든 점수화 알고리즘은 시험 결과를 표준 연령 매칭 데이터세트와 비교한다.
한 실시양태에서, 피험자는 약 10 % 초과의 임의의 하나 이상의 평가에서의 개선을 나타낸다. 한 실시양태에서, 피험자는 약 15 % 초과의 임의의 하나 이상의 평가에서의 개선을 나타낸다. 한 실시양태에서, 피험자는 약 20 % 초과의 임의의 하나 이상의 평가에서의 개선을 나타낸다. 한 실시양태에서, 피험자는 약 25 % 초과의 임의의 하나 이상의 평가에서의 개선을 나타낸다. 한 실시양태에서, 피험자는 약 30 % 초과의 임의의 하나 이상의 평가에서의 개선을 나타낸다. 한 실시양태에서, 피험자는 약 35 % 초과의 임의의 하나 이상의 평가에서의 개선을 나타낸다. 한 실시양태에서, 피험자는 약 40 % 초과의 임의의 하나 이상의 평가에서의 개선을 나타낸다. 한 실시양태에서, 피험자는 약 45 % 초과의 임의의 하나 이상의 평가에서의 개선을 나타낸다. 한 실시양태에서, 피험자는 약 50 % 초과의 임의의 하나 이상의 평가에서의 개선을 나타낸다. 한 실시양태에서, 피험자는 약 60 % 초과의 임의의 하나 이상의 평가에서의 개선을 나타낸다. 한 실시양태에서, 피험자는 약 70 % 초과의 임의의 하나 이상의 평가에서 개선을 나타낸다. 한 실시양태에서, 피험자는 약 80 % 초과의 임의의 하나 이상의 평가에서 개선을 나타낸다. 한 실시양태에서, 피험자는 약 90 % 초과의 임의의 하나 이상의 평가에서의 개선을 나타낸다. 한 실시양태에서, 피험자는 약 100 % 이하의 임의의 하나 이상의 평가에서의 개선을 나타낸다. 개선은 임의의 2개의 시점 사이에, 예를 들어 그렐린 또는 변이체의 투여 전, 동안 및/또는 후에 이루어질 수 있다.
제약 조성물
그렐린 또는 그의 변이체는 펩티드의 전달에 적합한 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 그렐린 또는 그의 변이체의 실제 양은 수많은 인자, 예컨대 치료될 증상의 중증도, 피험자의 연령 및 달리 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 및 통상의 기술자에게 널리 공지된 다른 인자에 좌우된다.
그렐린 또는 그의 변이체의 유효량 또는 치료 유효량 또는 용량은 환자에서 쇠약화 증상의 개선을 야기하는 양을 지칭한다. 구체적 투여량은 사용되는 투여 형태 및/또는 이용되는 투여 경로에 따라 범위 내에서 달라질 수 있다. 정확한 제제화, 투여 경로, 투여량 및 투여 간격은 피험자의 상태의 세부사항에 비추어 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 선택되어야 한다.
한 실시양태에서, 그렐린 또는 그의 변이체의 유효량은 하루에 약 10 ng/kg 내지 약 10 mg/kg 범위이다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 그의 변이체의 유효량은 하루에 약 1 μg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위이다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 그의 변이체의 유효량은 하루에 약 1 μg/kg 내지 약 1 mg/kg 범위이다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 그의 변이체의 유효량은 하루에 약 10 μg/kg 내지 약 1 mg/kg 범위이다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 그의 변이체의 유효량은 하루에 약 20 μg/kg 내지 약 1 mg/kg 범위이다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 그의 변이체의 유효량은 하루에 약 30 μg/kg 내지 약 1 mg/kg 범위이다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 그의 변이체의 유효량은 하루에 약 40 μg/kg 내지 약 1 mg/kg 범위이다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 그의 변이체의 유효량은 하루에 약 50 μg/kg 내지 약 1 mg/kg 범위이다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 그의 변이체의 유효량은 하루에 약 60 μg/kg 내지 약 1 mg/kg 범위이다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 그의 변이체의 유효량은 하루에 약 70 μg/kg 내지 약 1 mg/kg 범위이다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 그의 변이체의 유효량은 하루에 약 80 μg/kg 내지 약 1 mg/kg 범위이다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 그의 변이체의 유효량은 하루에 약 90 μg/kg 내지 약 1 mg/kg 범위이다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 그의 변이체의 유효량은 하루에 약 100 μg/kg 내지 약 1 mg/kg 범위이다. 한 실시양태에서, 그렐린 또는 그의 변이체의 유효량은 하루에 약 10 μg/kg 내지 약 0.1 mg/kg 범위이다. 유효량은 종점을 포함하는 언급된 범위 내의 임의의 값 또는 하위범위일 수 있다.
본 발명은 임의의 특정 조성물 또는 제약 담체로 제한되지 않으며, 그 자체가 달라질 수 있다. 일반적으로, 그렐린 또는 그의 변이체는 하기 경로 중 어느 하나에 의해 제약 조성물로서 투여될 것이다: 경구, 전신(예를 들어, 경피, 비강내 또는 좌약에 의해), 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 실시양태에서, 투여는 상기 제공된 바와 같이 조정될 수 있는 투여 요법을 사용하는 비경구이다. 다른 제약 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 지속성 방출 제제, 용액, 현탁액, 엘릭시르(elixir), 에어로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약 투여 형태는 관련 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어, 통상적인 혼합, 체질, 용해, 용융, 과립화, 당의정-제조, 정제화, 현탁화, 압출, 분무-건조, 연화, 유화, (나노-/마이크로-) 캡슐화, 포획, 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 제약 용도를 위한 제제로의 활성 분자의 가공을 용이하게 하는 1종 이상의 생리학상 허용되는 불활성 성분을 포함할 수 있다.
이전에 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 하나의 제약 조성물은 정맥내 또는 근육내 주사에 적합한 것과 같은 멸균, 수성 조성물이다. 한 실시양태에서, 이러한 조성물은 임상의 또는 환자에 의한 사용을 위해 주사기 내로 사전로딩된다. 바람직하게는, 주사기는 용기에 로딩되고, 주어진 날에 사용하기 위한 것으로 표지되거나, 마킹되거나 또는 달리 식별된다. 예를 들어, 7일 치료 요법에서, 각각의 주사기에 대한 식별은 제1일 또는 제2일 등에 대한 것임을 나타낼 것이다.
대안적으로, 제약 조성물은 주어진 날에 전달되는 응집체가 상기 제공된 바와 같은 유효량이 되도록 하는 양으로 그렐린 또는 그의 변이체의 연속 방출을 제공하는 경피 패치의 형태를 취할 수 있다. 그렐린이 약 30분의 혈청 반감기를 갖는 것을 고려하면, 연속 방출은 혈청 뿐만 아니라 뇌에서의 연속 존재를 가능하게 한다.
그렐린의 투여가 경피 패치를 통해 이루어지는 경우에, 단일 또는 다수의 패치가 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 다수의 패치가 사용되며, 여기서 각각의 패치는 주어진 치료일에 사용하기 위해 식별된다. 각각의 패치는 그렐린 또는 그의 변이체의 동일한 투여를 함유할 수 있거나 또는 투여는 이전에 제공된 바와 같이 점감될 수 있다.
단일 패치가 사용되는 경우에, 패치는 하루에 동일한 용량의 그렐린 또는 그의 변이체를 제공하도록 제제화될 수 있다. 대안적으로, 패치는 치료 기간에 걸쳐 그렐린 또는 그의 변이체의 투여의 점감을 제공하도록 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 각각의 조성물이 치료 스케줄 상의 투여를 위해 마킹되거나, 표지되거나 또는 달리 식별된 것인, 그렐린의 복수의 단일 용량 조성물을 포함하는 부품들의 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 그렐린의 각각의 단일 용량 조성물에 대한 농도는 적어도 3일, 바람직하게는 적어도 5일, 보다 바람직하게는 적어도 7일의 기간에 걸쳐 초기 제1 용량으로부터 최종 용량으로 점감된다. 바람직한 실시양태에서, 그렐린의 농도는 마지막 용량이 제1 용량의 50 % 이하인 그렐린 농도를 갖도록 제1 용량으로부터 마지막 용량으로 감소된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명이 어떻게 사용될 수 있는지를 예시한다.
실시예 1 - 지속성 mTBI의 치료
약물 제품을 활성 성분으로서의 14 mg의 OXE-103와 등가인 멸균 동결건조된 백색 분말 또는 케이크 및 수크로스(불활성 성분)로서, 부틸-고무 마개(플루오로-수지 필름 적층됨)를 갖는 5 mL 투명한 보로실리케이트 유리 바이알에 공급한다. 상응하는 위약 및 희석제 제품을 사용한다.
OXE-103 약물 제품, 위약 및 희석제를 2 ℃ 내지 8 ℃(35.6 ℉ 내지 46.4 ℉)에서 냉장 보관한다. (5 mL 다중-사용 바이알 중) SC 투여를 위한 재구성된 OXE-103 14 mg은 10 ℃에서 14일 이하 동안 또는 25 ℃/1000 Lux로 보관한 경우에 3일 이하 동안 안정하다. 재구성된 약물 제품(및 위약)을 2 ℃ 내지 8 ℃(35.6 ℉ 내지 46.4 ℉)에서 냉장 보관한다.
그렐린(OXE-103)으로 아급성 뇌진탕을 치료하기 위한 파일럿 연구를 수행한다. 치료군(OXE-103)을 무작위 이중 맹검 방식으로 위약군과 비교하고, 자가-보고 증상 점수화, 삶의 질 설문지, 실행 기능, 기억 및 처리 속도를 평가하는 컴퓨터 인지 시험, 및 가속도계-기반 균형 점수화를 사용하여 비교한다. 이 연구의 탐색적 성질은 통계적으로 유의한 결과를 산출하는 능력을 갖지 않지만, 피험자 내 및 군 사이의 경향의 검출을 허용하고, 신경인지 기능의 표준 시험과의 비교를 지지하고, 지속적인 뇌진탕 관련 증상을 갖는 사람의 향후 연구를 위한 샘플 크기 추정치를 제공한다.
이 연구는 임상적으로 고도로 관련되고, 아급성 뇌진탕을 위한 요법으로서 그렐린을 시험하는 것이 최초이다.
구체적인 목표:
2개의 군에 대한 아급성 뇌진탕에서의 증상 부담의 변화를 기재한다. 최대 50명의 피험자가 등록되었으나, 각각의 부문이 연구를 완료하는 손상 후 ≤ 28일에 지속적인 뇌진탕 증상으로 진단된, 20명의 참가자를 갖는 경우에 모집을 중지한다. 환자를 위약 대 OXE-103으로 1:1 무작위화한다. 뇌진탕 후 증상 점수 설문지(PCSS)는 증상 부담의 전체 척도로서 사용된다. 각각의 시점에서의 증상의 수 및 중증도가 또한 관심 척도이다. 또한, 피험자는 4개의 가장 성가신 증상을 식별하고 등급화하도록 요청받는다. 이론에 얽매이지는 않지만, 이들 가장 성가신 증상의 변화는 삶의 질의 개선과 보다 높은 상관관계를 갖는 것으로 가정된다. 2개의 군에서의 변화를 시각적으로 비교한다. 20 %의 변화는 임상적으로 의미있는 것으로 간주된다. 이러한 1차 목표는 제1일과 제14일 사이의 증상의 변화를 기재한다.
2개의 군 사이의 삶의 질의 변화를 기재한다. 이러한 목표는 2차 목적 중 하나를 정의한다. 이를 평가하기 위해, 뇌 손상 후 삶의 질 척도(QOLIBRI) 및 환자의 전반적인 상태 평가(PGAS)를 실시한다. 20 %의 변화는 임상적으로 의미있는 것으로 간주된다. 이러한 목표를 갖는 1차 목적은 제1일과 제14일 사이의 변화를 평가한다.
증상 부담에서의 변화와 삶의 질 사이의 상관관계를 기재한다. 이는 탐색적 목표이다. 이론에 얽매이지는 않지만, 증상 부담의 개선은 삶의 질 척도의 개선과 상관관계가 있을 것으로 가정된다. 이는 4개의 가장 성가신 증상의 변화와 삶의 질 척도 사이의 상관관계에서 보다 분명할 수 있다. 이러한 목표는 제1일과 제14일 사이의 이러한 상관관계를 기재한다.
상이한 시점에서의 증상 부담과 삶의 질 사이의 변화를 기재한다. 이는 탐색적 목표이다. 데이터를 제21일 및 제45일에 수집하여 이후의 시점에서의 비교를 가능하게 한다. 이는 OXE-103의 투여 후 시점에서의 이들 측정치의 변화를 기재하는데 사용될 수 있다. OXE-103의 효과는 오래 지속되고, 따라서 투여 후 악화가 발생하지 않아야 하는 것으로 가정된다. 데이터는 제14일과 제21일 및 제45일을 비교한다.
2개의 군 사이의 인지 수행의 변화를 기재한다. 이러한 목표는 2차 목적을 정의한다. 인지 기능의 개선은 뉴런 기능의 근본적인 개선과 상관될 수 있다. 인지 기능은 명시된 간격으로, 디지털 평가 도구인 브레인체크로 평가한다. 이 도구는 아이패드를 통해 실시되고, 클리닉에서 시험 직원에 의한 감독 하에 뿐만 아니라 집에서 피험자에 의해 실시될 수 있다.
연구의 이익/위험
이익: 현재 나머지는 뇌진탕을 위한 초기 치료이다. 나중에 처방될 수 있는 요법(언제 이들을 시작할 지에 대한 합의가 없음 - 손상 후 2주 내지 2개월의 범위인 경향이 있음)은 물리적/전정 요법(그러나 이는 시간이 걸리고 초기에 증상을 유발할 수 있음), 및 의약을 사용한 증상의 대증 치료를 포함한다. 기저 신경대사 변화의 잠재적 치료 대 순수하게 증후 완화를 제공하는 이들 약물의 유효성은 공지되어 있지 않다. 추가로, 각각의 의약은 유해 사건에 대한 잠재력을 갖는다. 증상을 감소시키고, 삶의 질을 증가시키고, 잠재적으로 근본적인 신경대사 기능장애에 대한 치료를 제공하는 데 효과적인 안전한 치료를 제공하는 것은 혁신적이고, 현재 뇌진탕 관리 패러다임을 변화시킬 것이다.
위험: 이전 연구는 OXE-103이 매우 안전함을 보여주었다. 이 연구는 이 임상 집단에서 안전성 프로파일을 확인하는 것을 도울 것이다. 그렐린의 장기간 사용은 식욕 증가, 체중 증가 및 지방증으로 이어질 수 있다[16]. 그러나, 본 발명자들은 OXE-103을 단기간 동안 사용함으로써 그 위험을 완화시킬 것이고, 본 발명자들은 약물 치료 동안 매주 간격으로 체중 측정치를 수득할 것이다.
포함/배제:
피험자는, 두부 또는 신체에 대한 직접적 또는 간접적 타격, 회전, 또는 편타성 손상으로부터 야기되는 뇌진탕을 갖는, 18 내지 55세 연령의 남성 및 여성 둘 다이다. 이들은 손상 후 28일 내에 등록된다. 피험자는 치료 전에 그의 증상의 안정성을 확립하기 위해 7일 동안 스크리닝된다. 피험자는 연구 완료 전에 자발적 증상 해소의 예상 정도(수 및 중증도)를 감소시키기 위해 무작위화(스크리닝의 종료) 시에 ≥ 20의 증상 중증도 점수를 갖는다. 피험자는 스크리닝 동안 이들이 1) 2회의 연속 스크리닝 평가에서 증상 중증도 또는 증상의 수의 개선을 입증하거나 또는 2) 이들이 증상 중증도 또는 증상의 수의 ≥ 20 % 감소를 나타내는 경우에 배제된다.
mTBI 이외의 기존 신경계 질병(인지 기능장애 포함)을 갖는 피험자는 배제된다. TBI 후에 도네페질(Donepezil)(아리셉트(Aricept)) 및/또는 메만틴(memantine)(나멘다(Namenda))으로 치료된 피험자는 배제된다.
다른 병용 의약, 물리 요법, 또는 그의 현재 TBI와 관련된 다른 치료를 받는 피험자는 1) 이들이 스크리닝 기간 동안 개선의 결여와 관련된 포함 기준을 충족하는 경우에 및 2) 이러한 치료가 등록 및 스크리닝 적어도 7일 전에 개시된 경우에 적격이다. 스스로 주사할 수 없는 피험자는 배제된다. 궁극적으로 연구 피험자 참여는 연구 의사의 재량에 달려있다.
연구 절차:
일반적 연구 설계:
40명의 피험자가 위약 코호트 또는 OXE-103을 사용한 치료 코호트로 무작위화될 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 설계가 본원에 기재된다. 본 발명자들은 레드캡(RedCap) 데이터베이스를 사용하여 무작위화한다. 데이터베이스는 연구 약국과만 무작위 배정을 공유하도록 설정된다. 모든 피험자는 동의하고, 손상 후 28일 이내에 스크리닝 기간을 시작한다. 무작위화 및 연구 치료의 시작 전에 7일 스크리닝 기간이 존재하여 증상 부담의 안정성의 평가를 가능하게 한다. 이러한 스크리닝 기간은 손상 후 28일 이내에 시작되어야 한다. 제1일(스크리닝 기간의 종료)에 시작하여, 치료 코호트는 OXE-103 40 ug/kg SC를 자가-주사에 의해 1일 2회 받고, 위약 군은 위약 주사 SC를 1일 2회 받는다. 연구 약물 및 위약은 조사 약국(Investigational Pharmacy)에 의해 유지 및 분배된다. 피험자는 OXE-103 또는 위약이 사전-로딩된 주사기의 8일 공급량을 받는다. 각각의 코호트는 제7일 방문에서 OXE-103 또는 위약을 갖는 제2 세트의 주사기를 받는다. OXE-103 이외의 요법은 14일 치료 기간 동안 어느 코호트에도 실시되지 않는다. 14일의 위약 또는 OXE-103 치료의 완료 후에, 제14일 방문에서 시작하여, 다른 의약 및 요법을 필요에 따라 어느 한 코호트에 대해 개시할 수 있다.
피험자 훈련
피험자에게 OXE-103 및 위약의 SC 자가-투여에 대한 지침서를 제공한다. 피험자는 스스로 주사하도록 훈련되고, 연구 장소에서 연구 약물의 제1 용량을 자가-투여함으로써 역량을 입증할 필요가 있다. 대안적으로, 피험자가 신뢰할 수 있고 의향이 있는 가정 구성원을 동반하는 경우, 이러한 개인은 연구 약물을 피험자에게 투여하도록 훈련되고, 연구 장소에서 역량을 입증하도록 요구될 것이다. 자가-투여도 가정 구성원에 의한 투여도 실현가능하지 않은 경우에, 피험자는 참여하기에 부적격인 것으로 간주될 것이다. 피험자에게 파라미터에 따라 약물/위약의 보관을 지시한다. 연구 팀 구성원은 등록된 각각의 피험자에 대한 보관 위치를 문서화한다. 피험자에게 식사 후 아침에 제1 1일 용량을 주사하도록 요청한다. 제2 용량은 저녁에, 다시 식사 후에 발생한다.
모집:
연구의 포함/배제 기준을 충족하는 환자를 식별하고, 연구에 참여하도록 초대한다. 관심이 있는 경우, 연구 팀 구성원은 환자와 만나 연구를 보다 상세하게 논의한다. 고지된 동의(informed consent)를 구하고; 수득되었을 때, 피험자를 연구 위험 및 다른 배제 기준에 대해 스크리닝한다.
손실: 이는 파일럿 연구이고, 이 연구에 대한 손실을 추정하기 위한 기초로서 이전 데이터는 존재하지 않는다. 동의를 철회하거나 또는 28일 시험 기간 동안 연구로부터 제거되거나 또는 14일의 투여에 요구되는 프로토콜을 성공적으로 완료하지 않은 임의의 연구 참가자는 프로토콜을 완료하는 피험자가 40명이도록 대체될 수 있다.
표적 지속기간: OXE-103을 사용한 치료 개입의 표적 지속기간은 2주이다. 스크리닝 및 추적 평가를 포함하는 연구에서의 총 관여는 8주이다.
결과 & 연구 도구:
증상 감소(목표 1): 본 발명자들의 1차 목표는 제1일 및 제15일에 PCSS를 사용하여 OXE-103을 사용한 치료에 의한 아급성 뇌진탕에서의 증상의 수 및/또는 중증도의 변화를 기재하는 것이다. 본 발명자들은 또한 제21일 및 제44일에 데이터를 수집하여 잠재적으로 장기간 변화 및 잠재적 지속 효과를 기재할 것이다(목표 4).
피험자는 하기 시점에서 PCSS를 완료한다[17]: 동의서에 서명 시(점수는 반드시 ≥20)(제-7일), 스크리닝 기간의 중간(제-3일), 치료 코호트의 배정 전(점수는 반드시 ≥20)(제1일), 뿐만 아니라 제4일, 제8일, 제11일, 제15일, 제21일 및 제44일. 피험자에게 각각의 평가 시점에 대해 하루 중 동일한 시간에 그의 증상을 기록하도록 지시한다. 어느 방식으로든 2시간 윈도우가 있을 수 있다. (예를 들어 12PM +/- 2시간.) PCSS는 레드캡 조사를 통해 기록된다. PCSS는 0 내지 6 범위의 리커트(Likert)-유형 척도를 사용한 22가지 증상의 자가-보고 평가이며, 여기서 0은 약술된 증상에 대해 어려움이 없음을 나타내고 1 내지 6의 등급은 증상에 대해 경도 내지 중증의 어려움을 나타낸다. PCSS의 신뢰도 및 유효성은 잘 문서화되어 있다[18-20]. 본 발명자들은 또한 피험자에게 제1일에 그의 4가지 가장 부담스러운 증상(4MBS)을 등급화하도록 요청하고, 본 발명자들은 이들을 개별적으로 분석한다. 구체적 목표에 언급된 바와 같이, 본 연구의 목적은 보다 큰 2상 연구에 사용될 수 있고 가능하게는 3상 등록 시험을 위한 중추적 종점의 확립으로 이어질 수 있는 임상 종점을 추가로 정밀화할 데이터를 수집하는 것이다. 22가지 증상 PCSS 평가는 인지, 정서 및 신체 영역에 걸친 뇌진탕 관련 증상의 전체 스펙트럼을 포함하도록 설계된다. 이와 관련하여, PCSS는 손상 후 환자의 진단 및 회복 모니터링에 특히 유용하다. 그러나, 인지, 감정 및 신체 영역에 걸친 증상의 수로 인해, 여러 경도 증상의 해소는 환자의 웰빙에 대한 상대적으로 경미한 임상적 영향과 함께 전체 증상 점수에서의 변화를 야기할 수 있다. FDA로부터 이미 얻어진 사전-IND 피드백은 뇌진탕을 위한 효과적인 요법이 환자가 느끼거나 기능하는 방식에 영향을 미쳐야 한다는 것을 언급하였다. 환자 인지된 4MBS의 구체적 분석을 포함시킴으로써, 본 발명자들은 증상 점수를 연구에 또한 사용되는 삶의 질 도구에서의 개선과 상관시킬 수 있을 가능성이 있다. PCSS의 완료는 5분으로 추정될 것이다.
삶의 질 (목표 2): 2차 목표는 아급성 뇌진탕의 치료로 삶의 질의 변화를 검사하는 것이다. 이론에 얽매이지는 않지만, OXE-103은 제1일 및 제15일을 비교할 때 증상을 감소시킬 것이고, 따라서 1) 뇌 손상 후 삶의 질 척도(QOLIBRI) 및 2) PGAS에 의해 평가되는 삶의 질을 개선시킬 것으로 가정된다.
QOLIBRI는 외상성 뇌 손상 후 개인의 건강-관련 삶의 질(HRQoL)을 평가하기 위해 특별히 개발된 37개 항목 기구이다[21]. 이는 온라인으로 완료될 레드캡 조사에 내장된다. 이는 질환 또는 질병-특이적 HRQoL 기구로서 TBI에 대해 개발되었기 때문에, 일반적인 삶의 질 도구보다 더 민감할 것으로 예상된다. QOLIBRI는 TBI 후 2000명이 넘는 사람을 포함하는 2개의 다중-언어 연구에서 국제 태스크 포스에 의해 개발되었다. HRQoL의 TBI-특이적 평가의 사용은 TBI에 전형적인 신체적, 심리적, 일상 생활 및 정신사회적 변화를 측정함으로써 개입의 효과를 검출할 수 있다. QOLIBRI의 20 %의 증가/감소는 개선을 나타내는 것으로 판단된다.
또한, PGAS가 본 연구에 사용된다. 도구는 시각적 아날로그 척도(VAS)를 이용하여 "오늘 어떻게 느끼거나 기능하는지에 미치는 당신의 증상의 영향을 어떻게 평가할 것인가?"라는 질문을 통해 환자의 증상의 전반적인 평가를 간단히 평가한다. 환자에게 레드캡 내의 슬라이더 도구를 사용하여 그의 증상의 영향을 0에서 10으로 등급화하도록 지시한다(0은 영향 없음이고, 10은 최악의 영향임). PGAS의 20 %의 증가/감소는 개선을 나타내는 것으로 간주된다.
QOL 측정치는 제1일, 제4일, 제8일, 제11일, 제15일, 제21일 및 제44일에 수득된다. 이들의 완료는 15분으로 추정된다.
인지 시험 (목표 5): 2차 결과 척도는 2개의 군에서 인지 기능의 변화를 요약하는 것이다. 이론에 얽매이지는 않지만, OXE-103의 작용 메카니즘은 인지 기능의 개선을 가능하게 할 것으로 가정된다.
피험자는 브레인체크를 사용하여 아이패드 상에서 컴퓨터화된 신경인지 시험을 완료한다[22]. 브레인체크는 경도 인지 저하의 진단을 돕는 검증된 디지털 평가 도구이다. 도구는 인지, 반응 시간 및 균형을 측정하기 위해 일련의 7가지 시험을 측정한다. 브레인체크는 FDA에 의한 클래스 II 의료 장치이다. 브레인체크 평가는 에빙하우스 일루젼을 사용하여 정적 및 동적 균형을 측정하는 조정 균형 시험, 일반적인 인지 수행을 위한 숫자 기호 대체 시험, 시각적 주의를 측정하는 플랭커 시험, 반응 시간을 측정하는 스트루프 효과, 시각적 주의 및 과제 스위칭을 측정하는 트레일스 A&B 및 즉각적 및 지연 기억을 측정하기 위한 리콜 시험을 포함한다. 모든 점수화 알고리즘은 시험 결과를 표준 연령 매칭 데이터세트와 비교한다. 모든 이들 시험은 특별한 기술을 필요로 하지 않고 고통을 유발하지 않을 것으로 예상되는 단순한 비디오 게임이다. 일련의 시험을 완료하기 위한 총 시간은 15분으로 추정된다. 브레인체크는 제1일, 제7일, 제14일, 및 제45일에 클리닉에서 수행될 것이고; 제3일, 제10일, 및 제21일에 가정에서 피험자에 의해 수행된다. 아이패드는 그의 시간에 대한 보상으로서 모든 연구 절차의 완료 시에 피험자에게 주어진다. 피험자가 연구로부터 철회하는 경우에, 이들은 아이패드를 연구 팀으로 반환하도록 요청받을 것이다.
전자 PHI 데이터는 HIPAA 준수 서버 상에 유지된다. 컴퓨터는 모두 암호 보호된다. 서버 접근은 연구 팀 및 IT 담당자로 제한된다. 연구에 관한 연구 특정 데이터 및 통신에 대한 접근은 PI 및 PI의 스태프, 연구 직원, 연구 스폰서로부터의 담당 개인 및 적절한 규제 기관으로 제한된다. 연구 데이터는 피험자의 의료 기록에 추가된다.
아마존 워크 서버(Amazon work server)(AWS)는 AWS 보안 팀에 의해 관리되는 확립된 정보 보안 조직을 가지며, AWS 최고 정보 보안 책임자(CISO)가 이끈다.
AWS는 보안, 이용가능성, 처리 완전성, 기밀성 및 프라이버시를 위한 미국 공인회계사 협회(American Institute of Certified Public Accountants)(AICPA) TSP 섹션 100, 신뢰 서비스 원칙 및 기준(Trust Services Principles and Criteria)에서 보안, 이용가능성 및 기밀성에 대한 기준을 충족시킨다.
브레인체크는 AWS HIPAA 준수 서비스를 사용하고, 다음을 증명하는 제3-당사자 검증을 보유한다:
- AWS는 ISO 27002 지침 및 ISO 27001 표준을 보충하는 클라우드-특이적 정보 보안 제어의 ISO 27017 구현 지침을 준수한다.
- AWS는 ISO 27002 최고 관행 지침에 따라 보안 관리 최고 관행 및 포괄적 보안 제어를 위한 ISO 27001 국제적으로-인정된 표준을 준수한다.
- AWS는 ISO 27002 지침 및 ISO 27001 표준을 보충하는 공공 클라우드 개인 식별가능한 정보(PII) 보호에 적용가능한 제어의 ISO 27018 구현 지침을 준수한다.
앱으로부터 전송될 정보는 대상 코드, 조사 반응, 및 조사 반응의 타임스탬프(timestamp)로 제한된다. 위치 데이터는 전송되지 않을 것이다. 판매자는 피험자를 재식별하려고 시도하도록 허용되지 않을 것이다.
통계적 분석:
이 파일럿 연구는 2개의 군에서 관찰된 변화를 기재한다: 위약 대 OXE-103. 연구가 탐색적이기 때문에, 분석은 사전명시된 통계적으로 유의한 1차 종점이 아니라 기술 비교 통계(descriptive comparative statistics)에 초점을 맞춘다. 데이터는 검정력 계산 및 추가의 임상 개발을 위한 적합한 임상 종점의 정의를 가능하게 하는 데 사용된다. 기준선 및 연구 제1일, 제4일, 제8일, 제11일, 제15일, 제21일, 및 제44일로부터의 데이터가 분석될 것이다.
1차 목적은 뇌진탕 관련 증상의 수 및 중증도 둘 다에서의 20 %의 감소에 의해 정의되는 바와 같은 임상적으로 의미있는 이익을 경험하는 피험자(반응자)의 비율을 결정하는 것이다. 뇌진탕 관련 증상은 22가지 증상 PCSS를 사용하여 측정된다. 22가지 증상 각각의 중증도는 7-포인트 리커트 척도 상에서 환자에 의해 등급화된다. 이 척도는 뇌진탕/mTBI를 갖는 환자를 평가하는 데 광범위하게 사용되었다[18, 19].
또한, PCSS의 전체 수 및 중증도에 대한 임상적으로 경미한 증상의 변화의 효과를 제어하기 위해, 각각의 피험자에 대한 4MBS의 변화에 기반하여 데이터를 분석한다. 이러한 유형의 분석은 편두통에 대한 환자 보고된 결과의 평가에 사용되었고, FDA 지침 문서에서 논의된다(Dodick et al. 2018, Migraine 2018 FDA).
OXE-103의 임상 개발에 대한 FDA로부터의 FDA 사전-IND 지침은 "결과 척도는 점수 변화가 경도 TBI에 특이적인 치료 효과로부터 유래하는 환자가 어떻게 느끼거나 기능하는지에 대한 의미있는 개선을 나타내는 것을 보장하는 방식으로 구축되어야 한다"고 권고하였다. 증상 수/중증도에서의 변화를 삶의 질에 대한 영향과 상관시키기 위해, QOLIBRI 및 PGAS를 포함하는 2가지 품질 평가 도구가 사용된다. 이들 평가에서의 개선을 반응자의 정의와 비교하여 OXE-103을 사용한 치료에 반응한 의미있는 임상적 개선을 평가한다.
또한, PCSS 척도에 대한 환자 보고된 결과는 클래스-II FDA 승인된 장치인 브레인체크를 사용하여 인지 및 균형/안정성의 객관적 디지털 측정치와 상관된다.
병력 및 시험 결과를 레드캡에 소장한다.
피험자의 프라이버시 및 기밀성을 보장하기 위한 계획
서명된 동의서 양식 및 데이터 양식은 제한된 접근으로 연구 팀의 구성원에 속하는 지정된 파일 캐비닛에 보관된다. 결과 데이터를 상기 언급된 레드캡 데이터베이스에 입력하고, 승인을 받은 스태프 구성원으로 접근을 제한한다. 모든 분석된 데이터를 HIPAA 가이드라인에 따라 스폰서 또는 과학 저널 등에 제출하기 전에 탈-식별한다. 각각의 참가자는 시간 경과에 따른 정보의 추적을 가능하게 하는 고유한 연구 번호를 배정받을 것이다. 연구 번호가 배정되면 개인-식별 정보를 초기 데이터로부터 제거하고, 새로운 데이터가 기존 연구 번호와 매칭되면 후속 데이터로부터 제거한다. 참가자의 정체 및 그의 연관된 연구 번호는 벨로스(Velos) 시스템에 소장되며, 이는 단지 접근 허가를 갖는 연구 팀 구성원에 의해서만 접근가능할 것이다.
추적
환자는 연구의 완료 또는 연구로부터의 제거 시 그의 표준 관리를 계속할 것이다.
연구 설계 - 사건의 스케줄
코호트 1 및 2
Claims (23)
- 진단 후 연속 수일에 걸쳐 환자에게 유효량의 그렐린 또는 그의 변이체를 투여하는 것을 포함하는, 지속성 경도 외상성 뇌 손상(mTBI)으로 진단된 환자에 대해 mTBI의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 그렐린 투여가 환자의 증상이 무증상이 될 때까지 계속되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 그렐린 또는 그의 변이체가 제약 조성물로서 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 주사에 적합한 멸균 수용액인 방법.
- 제4항에 있어서, 제약 조성물이 경피 패치인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 그렐린 또는 그의 변이체의 투여가 지속성 mTBI의 진단 후 적어도 3일의 기간 동안 유지되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 그렐린 또는 그의 변이체의 투여가 지속성 mTBI의 진단 후 적어도 5일의 기간 동안 유지되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 그렐린 또는 그의 변이체의 투여가 지속성 mTBI의 진단 후 적어도 7일의 기간 동안 유지되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단지 단일 용량의 그렐린 또는 그의 변이체가 하루에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 그렐린 또는 변이체가 피하 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 그렐린 투여가 환자가 정상 활동을 재개할 수 있을 때까지 계속되는 것인 방법.
- 각각의 조성물이 치료 스케줄 상의 투여를 위해 마킹되거나, 표지되거나 또는 달리 식별된 것인, 그렐린의 복수의 단일 용량 조성물을 포함하는 부품들의 키트.
- 제12항에 있어서, 그렐린 또는 그의 변이체의 각각의 단일 용량이 초기 제1 용량으로부터 최종 용량으로 점감되는 것인 부품들의 키트.
- 제13항에 있어서, 마지막 용량이 제1 용량의 50 % 이하인 그렐린 농도를 갖도록 그렐린 또는 그의 변이체의 농도가 제1 용량으로부터 마지막 용량으로 감소되는 것인 부품들의 키트.
- a. 손상으로 인한 경도 외상성 뇌 손상(mTBI) 및 손상 후 적어도 7일 후에 mTBI의 하나 이상의 증상을 갖는 환자를 선택하는 단계;
b. 환자에게 일정 기간 동안 그렐린 또는 그의 변이체를 투여하며, 여기서 그렐린 또는 그의 변이체는 하루에 약 80 μg/kg의 용량으로 투여되는 것인 단계
를 포함하는, mTBI의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법. - 제15항에 있어서, 그렐린 또는 그의 변이체가 약 40 μg/kg으로 하루에 2회 투여되는 것인 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 일정 기간이 약 14일 이하인 방법.
- 제17항에 있어서, 일정 기간이 약 14일인 방법.
- 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 스케줄된 기준으로 mTBI의 하나 이상의 증상에 대해 평가되는 것인 방법.
- 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 그렐린 또는 그의 변이체의 투여 전에 mTBI의 하나 이상의 증상에 대해 평가되는 것인 방법.
- 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 그렐린 또는 그의 변이체의 투여의 일정 기간 동안 mTBI의 하나 이상의 증상에 대해 평가되는 것인 방법.
- 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 그렐린 또는 그의 변이체의 투여의 개시 후 약 3일, 7일, 10일, 14일, 20일 및/또는 43일에 mTBI의 하나 이상의 증상에 대해 평가되는 것인 방법.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 PCSS, QOLIBRI, PGAS 및/또는 브레인체크 중 하나 이상을 사용하여 평가되는 것인 방법.
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