CN114980915A - 轻度创伤性脑损伤的治疗 - Google Patents

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Abstract

公开了对于被诊断患有持续性mTBI的患者，减轻mTBI的一种或多种衰弱症状的方法。这些方法包括在诊断持续性mTBI后连续多天施用有效量的胃饥饿素(ghrelin)或其变体。

Description

轻度创伤性脑损伤的治疗
领域
本公开涉及用于治疗持续性轻度创伤性脑损伤的方法，所述损伤包括例如脑震荡和其他此类神经障碍。该方法使用有效量的包含胃饥饿素或胃饥饿素变体的组合物。本公开还涉及包含多剂量胃饥饿素或其变体的药盒。
现有技术
轻度创伤性脑损伤(mTBI)(通常包括脑震荡，具有“你的铃响了”等表现)描述了对脑的伤害，其进而可导致脑的长期损伤。其最常因与头部的直接接触而发生，但也可能由间接损伤(例如，颈部扭伤(whiplash injury)或头部的剧烈摇晃)引起。患有一次脑损伤的个体患第二次脑损伤的风险更大，并且随后更易受损伤。来自连续mTBI的损害是累积的。(Cantu，R.C.，Second-impact syndrome，Clinics in Sports Medicine，17(I)：37-44，1998)。
由mTBI引起的长期损伤包括认知和运动技能恶化，例如精神运动减慢、专注力差和注意力恢复差，导致表现变异性增加，以及整体功能执行障碍，以及睡眠功能障碍和情绪/行为变化(Stuns等人，‘Adult Clinical Neuropsychology：Lessons from Studies ofthe Frontal Lobes’，Annual Review ofPsychology，53，401-433(2003)。mTBI的长期影响的常见实例见于士兵、拳击手、足球运动员等。存在证据充分的个体的实例，这些个体在mTBI发生后很长时间开始通过丧失一种或多种认知技能和/或运动技能而表现出脑的累积损伤。
mTBI与其他脑疾患之间的差异在于mTBI是由一种或多种损伤引起的，而不是由潜在的疾病模式引起的。也就是说，脑损伤不能归因于潜在的病理学，而是损伤的结果。
mTBI的短期症状包括头痛、思维清晰性丧失或意识错乱、聚焦困难、复视、视力模糊、睡眠功能障碍、情绪/行为变化、情绪爆发和记忆丧失等。本文描述了治疗mTBI(包括持续或未妥善解决的mTBI)的改进。
发明内容
mTBI的许多症状是使人衰弱的，并且大多数症状在损伤发生后几天至一周内自行消退。然而，在一些情况下，部分或所有症状未充分消退。如本文所述，这些衰弱症状中的一种或多种在发生mTBI的一周内没有消退的患者可以被分类为经历持续性mTBI。这可容易地与脑震荡后综合征(PCS)区分开。PCS涉及在受伤后持续数周、数月或甚至一年的一组症状。在持续性mTBI的情况下，症状没有延长到足以将患者表征为患有PCS。相反，患有持续性mTBI的患者希望在可行的范围内尽快促进mTBI症状的消退。
用胃饥饿素或其变体治疗mTBI已被描述于例如美国专利申请公开号2017/0281732中，其被通过引用整体并入本文。例如，可以在损伤发生后72小时内施用胃饥饿素。
令人惊讶的是，现在已经确定甚至在初始损伤后几天至几周，胃饥饿素治疗减轻了具有持续性mTBI的受试者的mTBI的一种或多种症状。本公开部分地涉及用于减轻被诊断患有持续性mTBI的患者的mTBI的一种或多种衰弱症状的方法。特别地，本公开涉及在诊断持续性mTBI后一天或连续多天内施用胃饥饿素或其变体。
本公开还涉及用多剂量的胃饥饿素或其变体治疗mTBI。也就是说，在一个实施方案中，可通过每天两次或更多次施用胃饥饿素或其变体持续至少一天来治疗mTBI(急性、持续性和/或PCS)。在一个实施方案中，可通过每天一次或多次施用胃饥饿素或其变体持续至少2天来治疗mTBI(急性、持续性和/或PCS)。
在一个实施方案中，胃饥饿素施用持续至患者的症状消退。在一个实施方案中，胃饥饿素施用持续至患者能够恢复正常活动。在一个实施方案中，胃饥饿素施用持续至患者被临床医生明确为恢复正常活动。“正常活动”可以是被mTBI中断的任何活动。例如，由于mTBI，患者可能已经被(例如，被临床医生)指示不要执行某些任务，不要返回工作、学校、体育活动或一些其他活动。或者，由于mTBI，患者可能已经不能执行该任务，和/或该任务可能已经是令人不适的或不期望的。
在一个实施方案中，提供了用于减轻被诊断患有持续性mTBI的患者的mTBI的一种或多种衰弱症状的方法，所述方法包括在诊断持续性mTBI后连续多天向所述患者施用有效量的胃饥饿素或其变体。所述方法可包括选择或鉴定表现出持续性mTBI的一种或多种症状的患者。
在一个实施方案中，胃饥饿素或其变体的施用采用在治疗期间被任选地替换的连续释放贴剂或透皮装置的形式。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体通过口服例如舌下施用。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体通过注射施用。
在一个实施方案中，胃饥饿素施用采取一次或多次施用的形式。例如，在一些实施方案中，所述施用可以是持续1-2天的一次或多次施用。在一些实施方案中，所述施用可以是在诊断持续性mTBI后每天一次或多次施用，持续至少3天，优选至少5天，更优选至少7天的时间。在一个实施方案中，每天仅采用单次施用，并且每天进行施用。在另一个实施方案中，施用采用装载药物的注射器的形式。
在一个实施方案中，提供了包含多套单剂量胃饥饿素组合物的成套药盒，每套组合物被标记、标注或以其他方式标识以按治疗方案施用。在一个实施方案中，胃饥饿素的各单剂量组合物的浓度在至少3天、优选至少5天且更优选至少7天的时间内从初始剂量逐渐减少至最终剂量。在一个实施方案中，胃饥饿素浓度从第一剂量至最终剂量的减少使得最后剂量具有不超过初始剂量的50％的胃饥饿素浓度。
详细描述
公开了治疗持续性轻度脑损伤的方法以及成套药盒。然而，在提供进一步的细节之前，将定义以下术语。如果没有定义，则本文使用的术语具有其普遍接受的科学含义。
本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而非意在是限制性的。如本文所使用的，除非上下文另有明确说明，单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“所述/该(the)”旨在也包括复数形式。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形和所述事件或情况不发生的情形。
术语“约”当在数字指示对象(例如温度、时间、量、浓度等，包括范围)之前使用时表示可以变化(+)或(-)10％、5％、1％或其间的任何子范围(subrange)或子值(subvalue)的近似值。优选地，当关于剂量使用时，术语“约”意指剂量可以变化+/-10％。
“包含/包括(comprising)”或“包含/包括(comprises)”旨在表示组合物和方法包括所列举的要素，但不排除其他要素。
当用于定义组合物和方法时，“主要由......组成”应意指排除对所述目的对于所述组合具有任何重要意义的其他要素。因此，主要由如本文所定义的要素组成的组合物将不排除不会实质上影响所要求保护的公开内容的基本和新颖特征的其他材料或步骤。
“由......组成”应意指排除超过痕量元素的其他成分和实质性方法步骤。由这些过渡术语中的每一个定义的实施方案在本公开的范围内。
术语“胃饥饿素”是指包含28个氨基酸的天然存在的肽，其在丝氨酸的3位包括正辛酰基。胃饥饿素的氨基酸序列是已知的。
术语“胃饥饿素变体”是指包括以下的肽：C-端烷基酯(-COOR)，其中R是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；N-端酰胺(R1C(O)NH-)，其中R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；如上定义的C-端烷基酯和N-端酰胺的组合；和/或如美国专利申请公开号2017/0281732中所述的胃饥饿素变体，其通过引用整体并入本文，包括其中教导的所有组合物、制剂和方法。
术语“施用”是指给患者给药有效量的包含胃饥饿素(或变体)的组合物，其中所述给药可以是单次施用、连续或间歇施用或通过总体上提供单次剂量的几个亚剂量施用。例如，可以在整个治疗过程中连续施用，可以短至1-2天、3天或长至7天或更多天，例如10天、12天或14天，其中治疗在诊断出持续性mTBI后开始。施用途径由主治临床医生选择，并且基于诸如患者的年龄、体重和一般健康状况以及病症的严重程度等因素选择。合适的途径包括肠胃外、静脉内、透皮、经阴道、经鼻、舌下、经肺等。
术语“无症状”是指患者报告她/他没有残留持续性mTBI的衰弱症状。虽然一些轻度症状可能持续存在，但是衰弱性症状，例如(仅作为示例而非限制)衰弱性头痛、复视、视力模糊、恶心、偏头痛和意识错乱已经减轻。在一些情况下，患者能够恢复他/她日常或正常活动的大部分(如果不是全部的话)。
当涉及mTBI时，术语“使人衰弱的”意指该mTBI的一种或多种症状使得患者不能以他或她所习惯的方式行事。
术语“轻度创伤性脑损伤”，在临床上，创伤性脑损伤可根据TBI变量分为轻度、中度或重度，TBI变量包括意识丧失持续时间(LOC)、格拉斯哥昏迷评分(GCS)和创伤后应激性健忘症(参见，例如，Levin等人，″The Galveston Orientation and Amnesia Test：apractical scale to assess cognition after head injury，″J Nervous Mental Dis167：675-84(1979)；Holm等人，J.Neurotrauma task force on mild traumatic braininjury of the WHO Collaborating Centre.Summary of the WHO CollaboratingCentre for Neurotrauma Task Force on Mild Traumatic Brain Injury，″J RehabilMed 37：137-41(2005))。例如，当患者具有13-15的GCS评分、小于1天的创伤后健忘症和/或0至30分钟的LOC时，可以将脑损伤分类为轻度脑损伤。
术语“持续性mTBI”(有时称为“消退不良mTBI”)意指mTBI的一种或多种症状在初始损伤后数天至数周后未消退，而使得患者处于虚弱状态。在一个实施方案中，mTBI的一种或多种症状在损伤后持续至少7天。然而，持续性mTBI不应与PCS混淆，PCS需要比持续性mTBI长得多的症状持续时间(通常约30天或更长)。
方法
本文所述的方法治疗被诊断为具有持续性mTBI的患者。此类患者的此种诊断和选择或鉴定可以基于mTBI的衰弱症状的持续时间来进行，例如在由mTBI引起的损伤后至少3、4、5、6或7天，但没有诊断PCS。许多患有mTBI的患者不寻求立即医学治疗，而是仅在mTBI的衰弱症状不能及时消退时才这样做。
与在mTBI后立即治疗的患者不同，患有持续性mTBI的患者允许脑中不良事件的生物级联继续存在而无减弱。此类事件包括使脑中由于例如代谢紊乱、神经元损伤引起的炎症或与活性氧物质(ROS)过量产生相关的炎症得不到治疗。本公开解决了减轻患者的衰弱症状同时解决这些未减轻的不良事件的需要。
本文所述的方法还涉及通过施用多个剂量(多次施用)和/或施用多天，用胃饥饿素或其变体治疗患有mTBI的患者。在实施方案中，mTBI是急性mTBI。在实施方案中，mTBI是持续性mTBI。在实施方案中，mTBI是PCS。在实施方案中，mTBI不是急性mTBI。在实施方案中，mTBI不是PCS。
在本文所述的方法中，胃饥饿素或其变体作为一日治疗来施用，和/或在诊断后连续多日每日施用胃饥饿素。
对于持续性mTBI，这种治疗可以在mTBI后至少3天开始。在实施方案中，在mTBI后至少4天开始用胃饥饿素或变体的治疗。在实施方案中，在mTBI后至少5天开始用胃饥饿素或变体的治疗。在实施方案中，在mTBI后至少6天开始用胃饥饿素或变体的治疗。在实施方案中，在mTBI后至少7天开始用胃饥饿素或变体的治疗。在实施方案中，在mTBI后至少8天开始用胃饥饿素或变体的治疗。在实施方案中，在mTBI后至少9天开始用胃饥饿素或变体的治疗。在实施方案中，在mTBI后至少10天开始用胃饥饿素或变体的治疗。在实施方案中，在mTBI后至少2周开始用胃饥饿素或变体的治疗。在实施方案中，在mTBI后至少4周开始用胃饥饿素或变体的治疗。在实施方案中，在mTBI后约3天至约30天开始用胃饥饿素或变体的治疗。在实施方案中，在mTBI后超过3天至约30天开始用胃饥饿素或变体的治疗。在实施方案中，在mTBI后约4天至约30天开始用胃饥饿素或变体的治疗。在实施方案中，在mTBI后约7天至约30天开始用胃饥饿素或变体的治疗。在实施方案中，在mTBI后约7天至约28天开始用胃饥饿素或变体的治疗。在实施方案中，在mTBI后约7天至约21天开始用胃饥饿素或变体的治疗。天数可以是所述范围内的任何值或子范围，包括端点。
在实施方案中，施用胃饥饿素或包含胃饥饿素的组合物。在实施方案中，施用胃饥饿素变体或包含胃饥饿素变体的组合物。
胃饥饿素或变体可以单次施用或多次施用，持续一天或多天。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用，持续至少1天。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用，持续至少2天。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用，持续至少3天。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用，持续至少4天。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用，持续至少5天。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用，持续至少6天。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用，持续至少7天。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用，持续至少8天。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用，持续至少9天。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用，持续至少10天。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用，持续至少11天。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用，持续至少12天。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用，持续至少13天。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用，持续至少14天。在一些情况下，每日胃饥饿素或变体施用持续长达14天。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用，持续1至14天。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可施用超过14天。在一个实施方案中，可施用胃饥饿素或变体直至mTBI(或持续性mTBI或PCS)的一种或多种症状消退。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可连续施用(例如，使用透皮贴剂)，持续1至14天或更长时间。
在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用至少一次。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用至少两次。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用至少3次。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用至少4次。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用至少5次。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用一次。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用两次。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用3次。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用4次。在一个实施方案中，胃饥饿素或变体可每天施用5次。
目前，一旦临床医生确定mTBI不构成即时风险，则将急性mTBI患者送回家。相比之下，对具有持续性mTBI(例如在初始损伤后持续数天、数周或数月症状未消退)的患者基于所呈现的症状进行治疗。在一个实施方案中，提供了用于持续性mTBI的治疗，例如该治疗在时间上明显晚于急性损伤并且其中脑中潜在的不良事件持续未减弱。这些方法可以基于需要在一天或几天的过程中每天施用胃饥饿素的施用方案，以便减轻mTBI的衰弱症状并解决脑的不良状况。
在一个实施方案中，选择具有持续性mTBI的患者进行治疗。在一个实施方案中，选择在损伤后具有mTBI的一种或多种症状(例如，衰弱症状)至少3天的患者。在一个实施方案中，选择在损伤后具有mTBI的一种或多种症状(例如，衰弱症状)至少4天的患者。在一个实施方案中，选择在损伤后具有mTBI的一种或多种症状(例如，衰弱症状)至少5天的患者。在一个实施方案中，选择在损伤后具有mTBI的一种或多种症状(例如，衰弱症状)至少6天的患者。在一个实施方案中，选择在损伤后具有mTBI的一种或多种症状(例如，衰弱症状)至少7天的患者。
在实施方案中，选择患有急性mTBI的患者。在实施方案中，选择没有急性mTBI(例如，损伤后至少3天，例如至少7天)的患者。在实施方案中，选择患有PCS的患者。在实施方案中，选择尚未被诊断为患有PCS的患者。
在一个实施方案中，提供了包含多个单剂量胃饥饿素组合物的成套药盒，每套组合物被标记、标注或以其他方式标识以在治疗方案中施用。在一个实施方案中，每套单剂量组合物的胃饥饿素浓度在整个治疗期间是相同的。在另一个实施方案中，胃饥饿素的浓度在至少1、2或3天，优选至少5天和更优选至少7天的时间段内从最初的第一剂量至最终剂量降低或逐渐减少。在一个实施方案中，胃饥饿素浓度从第一剂量至最后剂量的减少使得最后剂量具有不超过第一剂量的约50％的胃饥饿素浓度。
在一个实施方案中，胃饥饿素浓度在治疗期间变化至少两次。表1中提供了示例性胃饥饿素浓度变化。
表1
Figure BDA0003738899930000091
在一个实施方案中，使用一种或多种诊断装置或方案诊断mTBI。在一个实施方案中，本文提供的方法与一种或多种恢复方案结合使用。例如，可以利用BTrackSTM系统(balancetrackingsystems.com/；Balance Tracking Systems Inc.)、利用NFL脑震荡工具、“运动脑震荡评估工具”(“SCAT-2；”static.nfl.com/static/content/public/photo/2014/02/20/0ap2000000327062.pdf，其通过引用整体并入本文)或NHL、NBA、FIFA、Rugby联盟和工会、拳击组织等使用的其他类似工具来诊断和/或监测潜在的脑损伤。示例包括SCAT-3、ImPACT、ICD-10、nPITEST、急性脑震荡评估(“ACE”)、King-Devick等。其他诊断或评估可以利用血清生物标志物(胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)；参见例如Mannix等人，“SerumBiomarkers Predict Acute Symptom Burden in Children after Concussion：APreliminary Study，”J Neurotrauma 31：1072-1075(Jun.1，2014)，其通过引用整体并入本文)、放射成像、自我报告、加速度计(例如，在头盔中)等。
在一个实施方案中，当在施用之前、期间和/或之后评估时，施用如本文所述的胃饥饿素或变体的受试者可在一种或多种评估工具上显示出改善。如本领域技术人员将认识到的，可以使用任何合适的工具。在一个实施方案中，受试者显示亚急性脑震荡的症状数量和/或严重程度的改善。在一个实施方案中，受试者显示出脑震荡后症状评分问卷(PCSS)的改善(可在hawaiiconcussion.com/downloads/Post-Concussion-Symptom-Scale.pdf获得，其通过引用整体并入本文)。PCSS可以用作症状负荷的总体度量。在治疗之前、期间和/或之后的任何时间的症状数量和严重程度可以是感兴趣的量度。
在一个实施方案中，受试者显示生活质量的改善。在一个实施方案中，受试者显示脑损伤后生活质量量表(QOLIBRI)的改善(Qolibri用于TBI的生活质量评估，可从qolibrinet.com获得，其被通过引用整体并入本文)。QOLIBRI是专门开发用于评估创伤性脑损伤后个体的健康相关生活质量(HRQoL)的37个项目的工具。
在一个实施方案中，受试者显示患者整体状态评估(PGAS)的改善。该工具可以利用视觉模拟量表(VAS)，通过问题“你如何评价你的症状对你今天的感觉或功能的影响”来简单地评估患者对其症状的总体评估。
在一个实施方案中，受试者显示出改善的认知功能。在一个实施方案中，受试者显示BrainCheck的改善。参见Yang，S.等人，Diagnostic accuracy of tablet-basedsoftware for the detection of concussion.PLoS One，2017.12(7)：p.e0179352，其被通过引用整体并入本文。在一个实施方案中，受试者显示通过BrainCheck测量的一种或多种测试项目的改善。BrainCheck是一种经验证的数字评估工具，用于帮助诊断轻度认知减退。该工具测量一组7个测试项目，以测量认知、反应时间和平衡。BrainCheck是FDA的II类医疗设备。BrainCheck评估包括使用艾宾浩斯错觉(Ebbinghaus Illusion)测量静态和动态平衡的协调平衡测试、用于一般认知表现的数字符号替换测试、测量视觉注意力的Flanker测试、测量反应时间的斯特鲁普效应、测量视觉注意力的试验A&B以及测量即时和延迟记忆的任务转换和记忆测试。所有评分算法将测试结果与规范化年龄匹配数据集进行比较。
在一个实施方案中，受试者在任意一项或多项评估中显示出超过约10％的改善。在一个实施方案中，受试者在任意一项或多项评估中显示出超过约15％的改善。在一个实施方案中，受试者在任意一项或多项评估中显示出超过约20％的改善。在一个实施方案中，受试者在任意一项或多项评估中显示出超过约25％的改善。在一个实施方案中，受试者在任意一项或多项评估中显示出超过约30％的改善。在一个实施方案中，受试者在任意一项或多项评估中显示出超过约35％的改善。在一个实施方案中，受试者在任意一项或多项评估中显示出超过约40％的改善。在一个实施方案中，受试者在任意一项或多项评估中显示出超过约45％的改善。在一个实施方案中，受试者在任意一项或多项评估中显示出超过约50％的改善。在一个实施方案中，受试者在任意一项或多项评估中显示出超过约60％的改善。在一个实施方案中，受试者在任意一项或多项评估中显示出超过约70％的改善。在一个实施方案中，受试者在任意一项或多项评估中显示出超过约80的改善。在一个实施方案中，受试者在任意一项或多项评估中显示出超过约90％的改善。在一个实施方案中，受试者在评估中的任意一项或多项评估中显示高达约100％的改善。改善可以在任何两个时间点之间，例如在施用胃饥饿素或变体之前、期间和/或之后。
药物组合物
胃饥饿素或其变体将通过适于递送肽的任何可接受的施用方式以治疗有效量被施用。胃饥饿素或其变体的实际量取决于许多因素，例如待治疗症状的严重程度、受试者的年龄和其他相对健康状况、施用途径和形式以及技术人员熟知的其他因素。
胃饥饿素或其变体的有效量或治疗有效量或剂量是指导致患者衰弱症状改善的量。取决于所采用的剂型和/或所利用的施用途径具体剂量可以在一个范围内变化。确切的制剂、施用途径、剂量和剂量间隔应根据本领域已知的方法，考虑受试者病症的具体情况来选择。
在一个实施方案中，胃饥饿素或其变体的有效量的范围为每天约10ng/kg至约10mg/kg。在一个实施方案中，胃饥饿素或其变体的有效量的范围为每天约1μg/kg至约10mg/kg。在一个实施方案中，胃饥饿素或其变体的有效量的范围为每天约1μg/kg至约1mg/kg。在一个实施方案中，胃饥饿素或其变体的有效量的范围为每天约10μg/kg至约1mg/kg。在一个实施方案中，胃饥饿素或其变体的有效量的范围为每天约20μg/kg至约1mg/kg。在一个实施方案中，胃饥饿素或其变体的有效量的范围为每天约30μg/kg至约1mg/kg。在一个实施方案中，胃饥饿素或其变体的有效量的范围为每天约40μg/kg至约1mg/kg。在一个实施方案中，胃饥饿素或其变体的有效量的范围为每天约50μg/kg至约1mg/kg。在一个实施方案中，胃饥饿素或其变体的有效量的范围为每天约60μg/kg至约1mg/kg。在一个实施方案中，胃饥饿素或其变体的有效量的范围为每天约70μg/kg至约1mg/kg。在一个实施方案中，胃饥饿素或其变体的有效量的范围为每天约80μg/kg至约1mg/kg。在一个实施方案中，胃饥饿素或其变体的有效量的范围为每天约90μg/kg至约1mg/kg。在一个实施方案中，胃饥饿素或其变体的有效量的范围为每天约100μg/kg至约1mg/kg。在一个实施方案中，胃饥饿素或其变体的有效量的范围为每天约10μg/kg至约0.1mg/kg。有效量可以是所述范围内的任何值或子范围，包括端点。
本发明不限于任何特定的组合物或药物载体，因为它们可能变化。通常，胃饥饿素或其变体将作为药物组合物通过以下途径中的任一种施用：口服、全身(例如，透皮、鼻内或通过栓剂)或肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)施用。在实施方案中，施用是使用可按如上所提供的调整的剂量方案进行肠胃外施用。其他药物组合物可以采取片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、持续释放制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气溶胶或任何其他合适的组合物的形式。
本发明化合物的药物剂型可以通过本领域熟知的任何方法制备，例如通过常规的混合、筛分、溶解、熔化、制粒、制糖衣丸、压片、悬浮、挤出、喷雾干燥、研磨、乳化、(纳米/微米)包封、包埋或冻干方法。如上所述，本发明的组合物可以包括一种或多种生理学上可接受的非活性成分，其有助于将活性分子加工成用于制药用途的制剂。
如前所述，用于本文所述方法的一种药物组合物是无菌水性组合物，例如适合于静脉内或肌内注射的那些组合物。在一个实施方案中，将此类组合物预装载到注射器中以供临床医生或患者使用。优选地，将注射器装载到容器中，并且对注射器贴标签、标记或以其他方式标识为在给定日使用。例如，在7天治疗方案中，每个注射器的标识将指示其用于第1天或第2天等。
或者，药物组合物可以采用透皮贴剂的形式，其提供胃饥饿素或其变体的连续释放，其量使得在给定日递送的总量是如上提供的有效量。鉴于胃饥饿素具有约30分钟的血清半衰期，连续释放允许在血清以及脑中的连续存在。
当通过透皮贴剂施用胃饥饿素时，可以使用单个或多个贴剂。在优选的实施方案中，使用多个贴剂，其中每个贴剂被标识用于给定的治疗日。每个贴剂可以含有相同剂量的胃饥饿素或其变体，或者剂量可以如先前提供的那样逐渐减少。
当使用单个贴剂时，可以配制贴剂以每天提供相同剂量的胃饥饿素或其变体。或者，可以配制贴剂以便在治疗期间提供胃饥饿素或其变体的剂量的逐渐减少。
在一个实施方案中，本发明提供了包含多套单剂量胃饥饿素组合物的成套药盒，每套组合物被标记、标注或以其它方式标识用于按治疗方案施用。在一个实施方案中，胃饥饿素的每个单剂量组合物的浓度在至少3天、优选至少5天和更优选至少7天的时间内从最初的第一剂量逐渐减少至最终剂量。在一个优选的实施方案中，胃饥饿素的浓度从第一剂量至最后剂量的降低使得最后剂量具有不超过第一剂量的50％的胃饥饿素浓度。
实施例
以下实施例说明如何使用本发明。
实施例1-持续性mTBI的治疗
将药物产品提供在具有丁基橡胶封闭件(氟树脂膜层压)的5mL透明硼硅酸盐玻璃小瓶中作为无菌冻干白色粉末或饼提供，相当于14mg作为活性成分的OXE-103和蔗糖(非活性成分)。使用匹配的安慰剂和稀释剂产品。
将OXE-103药物产品、安慰剂和稀释剂冷藏储存在2℃至8℃(35.6°F至46.4°F)之间。用于SC施用的重构的OXE-103 14mg(在5mL多次使用小瓶中)在10℃下稳定长达14天，或者当在25℃/1000勒克斯下储存时稳定长达3天。将重构的药物产品(和安慰剂)在2℃至8℃(35.6°F至46.4°F)下冷藏储存。
进行了用胃饥饿素(OXE-103)治疗亚急性脑震荡的初步研究。将治疗组(OXE-103)与安慰剂组以随机、双盲方式进行比较，并使用自我报告症状评分、生活质量问卷、评估执行功能、记忆和处理速度的计算机化认知测试以及基于加速度计的平衡评分进行比较。本研究的探索性性质不能产生统计学上显著的结果，但允许检测受试者中以及多组之间的趋势，支持与神经认知功能的标准测试的比较，并为具有持续性脑震荡相关症状的人的未来研究提供样本量估计。
该研究是高度临床相关的，并且是首次测试胃饥饿素作为亚急性脑震荡的疗法。
具体目标：
描述两组亚急性脑震荡中症状负荷的变化。招募最多50名受试者，但如果每个研究组有20名被诊断为在受伤后≤28天有持续性脑震荡症状的受试者完成研究，则停止招募。将患者1：1随机分配至安慰剂与OXE-103。脑震荡后症状评分问卷(PCSS)用作症状负荷的总体量度。每个时间点的症状数量和严重程度也是感兴趣的量度。此外，要求受试者鉴别4种最令人烦恼的症状并对其排序。不受理论束缚，假设这些最令人烦恼的症状的变化与生活质量的改善具有更高的相关性。对两组的变化进行视觉比较。20％的变化被认为是临床上有意义的。该主要目的描述了第1天和第14天之间症状的变化。
描述两组之间生活质量的变化。该目的定义了次要目标之一。为了评估这一点，实施脑损伤后生活质量量表(QOLIBRI)和患者总体状态评估(PGAS)。20％的变化被认为是临床上有意义的。具有此目的的主要目标评估第1天与第14天之间的变化。
描述症状负荷的变化与生活质量之间的相关性。这是一个探索性目的。不受理论束缚，假设症状负荷的改善与生活质量测量的改善相关。这对于4种最令人烦恼的症状的变化与生活质量量度之间的相关性可能更明显。该目的描述了第1天和第14天之间的这种相关性。
描述不同时间点症状负荷和生活质量之间的变化。这是一个探索性目的。在第21天和第45天收集数据以允许在稍后的时间点进行比较。这可用于描述在施用OXE-103后的多个时间点这些测量值的变化。假设OXE-103的作用是长期存在的，且因此在施用后不应发生恶化。将第14天的数据与第21天和第45天进行比较。
描述两组之间认知表现的变化。这个目的定义了次要目标。认知功能的改善可能与潜在的神经元功能的改善相关。用BrainCheck(一种数字评估工具)以指定的间隔评估认知功能。该工具通过iPad实施，并且可以在诊所中在试验人员的监督下施用，以及在家中由受试者施用。
研究的益处/风险
益处：目前，休息是脑震荡的最初治疗方法。稍后可以开处方的疗法(关于何时开始这些疗法没有共识-往往在从损伤后几周到几个月的范围内)包括身体/前庭疗法(但这需要时间并且最初可能引发多个症状)，以及用药物对症状进行对症治疗。相对于单纯地缓解症状，这些药物提供对潜在神经代谢变化的潜在治疗的有效性是未知的。此外，每种药物都具有不良事件的可能性。提供一种安全的治疗方法来有效减轻症状，提高生活质量，并可能为潜在的神经代谢功能障碍提供治疗将是创新性的，并将改变目前脑震荡护理的范例。
风险：先前的研究表明OXE-103是相当安全的。该研究有助于确认该临床群体的安全性概况。长期使用胃饥饿素可导致食欲增加、体重增加和肥胖[16]。然而，我们通过短时间使用OXE-103来减轻该风险，并且我们在药物治疗期间获得每隔一周的体重测量值。
入选/排除：
受试者是年龄18-55岁、患有由头部或身体的直接或间接打击、旋转或鞭打损伤引起的脑震荡的男性和女性。他们在受伤后28天内被招募。在治疗前对受试者进行7天筛选以确定其症状的稳定性。受试者在随机分组时(筛选结束)具有≥20或更高的症状严重程度评分，以便降低研究完成之前自发症状消退的预期程度(数量和严重程度)。如果在筛选期间受试者表现出1)在两次连续筛选评估中症状严重程度或症状数量的改善，或2)受试者显示症状严重程度或症状数量减少≥20％，则这些受试者被排除在外。
排除具有预先存在的除mTBI之外的神经病症(包括认知功能障碍)的受试者。排除在TBI后用多奈哌齐(Aricept)和/或美金刚(Namenda)治疗的受试者。
接受其他伴随药物、物理疗法或与其当前TBI相关的其他治疗的受试者是有资格的：1)如果他们满足关于筛选期间缺乏改善的纳入标准，以及2)如果此类治疗在招募和筛选前至少7天开始。不能自行注射的受试者被排除在外。最终，研究受试者的参与由研究医生决定。
研究程序：
一般研究设计：
本文描述了随机化、双盲、安慰剂对照的设计，其中40名受试者被随机分组至安慰剂群组或用OXE-103治疗的群组。我们使用RedCap数据库进行随机分组。该数据库设置为仅与研究配药室共享随机分组分配。所有受试者都同意并在损伤后28天内开始筛选阶段。在随机分组和开始研究治疗之前存在7天筛选期，以允许评估症状负荷的稳定性。该筛选期不得迟于受伤后28天开始。从第1天(筛选期结束)开始，治疗群组每日两次通过自行皮下注射接受OXE-10340ug/kg，而安慰剂组每日两次接受皮下安慰剂注射。研究药物和安慰剂由研究配药室维持和分配。受试者接受预装载有OXE-103或安慰剂的注射器的8日供应。每个群组在第7天访视时接受第二组注射器注射OXE-103或安慰剂。在14天治疗期期间不向任一群组施用除OXE-103以外的疗法。在14天的安慰剂或OXE-103治疗完成后，从第14天访视开始，可以根据需要对任一群组开始其他药物和疗法。
受试者培训
向受试者提供皮下自行施用OXE-103和安慰剂的说明书。受试者接受自行注射训练，需要通过在研究场所自行注射第一剂研究药物来证明其能力。或者，如果受试者由一名可靠且自愿的家庭成员陪同，则那个人接受给受试者施用研究药物的培训，并被要求在研究场所证明其能力。如果自行施用和通过家庭成员施用都不可行，则受试者被认为没有资格参与。根据参数指示受试者储存药物/安慰剂。研究团队成员记录每个被招募的受试者的储存位置。要求受试者在早晨进食后注射第一日剂量。第二剂量在晚上，也是在进食后。
招募：
鉴别符合研究的入选/排除标准的患者并邀请其参与研究。如果他们感兴趣，则研究团队成员与患者会面，讨论研究的更多细节。寻求知情同意书；获得后，针对研究风险和其他排除标准对受试者进行筛选。
人员缩减(Attrition)：这是一项初步研究，并且没有先前的数据作为估计本研究的人员缩减的基础。在28天试验期间撤回同意书或退出研究或未成功完成需要14天施用的方案的研究参与者可被替换，以允许40名受试者完成该方案。
目标持续时间：用OXE-103治疗干预的目标持续时间为两周。包括筛选和随访评估在内的研究的总参与时间为8周。
结果和研究工具：
症状减轻(目的一)：我们的主要目的是在第1天和第15天使用PCSS描述用OXE-103治疗的亚急性脑震荡的症状数量和/或严重程度的变化。我们还在第21天和第44天收集数据以潜在地描述长期变化和潜在的持久影响(目的4)。
受试者在以下时间点完成PCSS[17]：在签署同意书后(评分必须≥20)(第-7天)、在筛选阶段的中途(第-3天)、在分配治疗群组之前(评分必须≥20)(第1天)、以及第4天、第8天、第11天、第15天、第21天和第44天。指示受试者对于每个评估时间点在一天中的同一时间记录其症状。无论哪种方式都可以有两小时的窗口(例如12PM+/-2小时。)通过RedCap调查记录PCSS。PCSS是使用范围为0-6的利开特式量表对22种症状的自我报告评估，其中0表示应对所概述的症状没有难度，并且1-6的评级表示应对该症状的难度从轻度至严重。PCSS的可靠性和有效性得到了充分证明[18-20]。我们还要求受试者在第1天对他们的4种最恼人的症状(4MBS)进行排序，并对这些症状进行单独分析。如具体目标中所述，本研究的目的是收集数据，将该数据进一步完善可用于更大型的2期研究的临床终点，并可能为3期注册试验建立关键终点。22种症状PCSS评估旨在涵盖跨认知、情感和躯体领域的脑震荡相关症状的全部范围。在这方面，PCSS对于损伤后患者的诊断和监测恢复特别有用。然而，由于跨认知、情感和躯体领域的症状数量，几种轻度症状的解决可能导致总体症状评分的变化，对患者的健康具有相对较小的临床影响。从FDA获得的Pre-IND反馈已经注意到，脑震荡的有效治疗必须影响患者感觉或运作的方式。通过纳入对感知4MBS的患者的具体分析，我们可能能够将症状评分与研究中使用的生活质量改善工具相关联。PCSS的完成将花费估计5分钟。
生活质量(目的二)：次要目标是检查经亚急性脑震荡治疗的生活质量的变化。不受理论束缚，假设当比较第1天和第15天时，OXE-103将减轻症状，并因此改善生活质量，如通过1)脑损伤后生活质量量表(QOLIBRI)和2)PGAS评估的生活质量。
QOLIBRI是一种37个项目的工具，被专门开发以评估创伤性脑损伤后个体的健康相关生活质量(HRQoL)[21]。这被构建到将在网上完成的RedCap调查中。由于它是为TBI开发的疾病或状况专用HRQoL工具，因此预计它比通用生活质量工具更为灵敏。QOLIBRI是由一个国际工作小组在两项多语言研究中开发的，涉及患TBI后的2000多人。使用HRQoL的TBI专用评估可以通过测量TBI典型的身体、心理、日常生活和心理社会变化来检测干预的效果。QOLIBRI增加/减少20％被判断为呈现出改善。
此外，在本研究中使用PGAS。该工具利用了视觉模拟量表(VAS)以通过问题“您将如何评价您的症状对您今天的感觉或功能的影响”来简单地评估患者对其症状的总体评级。指示患者使用RedCap内的滑块工具来对其症状的影响从0到10进行评级(其中0为无影响，10为最差影响)。PGAS增加/减少20％被认为指示改善。
在第1天、第4天、第8天、第11天、第15天、第21天和第44天获得QOL量度。完成这些估计需要15分钟。
认知测试(目的5)：次要结果测量是总结两组中认知功能的变化。不受理论束缚，假设OXE-103的作用机制允许认知功能的改善。
受试者使用BrainCheck在iPad上完成计算机化神经认知测试[22]。BrainCheck是一种经验证的数字评估工具，用于帮助诊断轻度认知减退。该工具测量一组7项测试，以测量认知、反应时间和平衡。BrainCheck是FDA的II类医疗设备。BrainCheck评估包括使用艾宾浩斯错觉测量静态和动态平衡的协调平衡测试、用于一般认知表现的数字符号替换测试、测量视觉注意力的Flanker测试、测量反应时间的斯特鲁普效应、测量视觉注意力的试验A&B以及测量即时和延迟记忆的任务转换和记忆测试。所有评分算法将测试结果与规范化年龄匹配数据集进行比较。所有这些测试都是简单的视频游戏，不需要特殊技能，并且预期不会引起痛苦。完成该组测试的总时间估计为15分钟。在第1天、第7天、第14天和第45天在诊所中进行BrainCheck；并且在第3、10和21天由受试者在家进行。在完成所有研究程序时将iPad赠予受试者作为对其时间的补偿。如果受试者退出研究，则要求他们将iPad还给研究团队。
电子PHI数据保存在HIPAA兼容服务器上。这些电脑都有密码保护。服务器访问仅限于研究团队和IT代表。与研究相关的研究专有数据和通信的访问仅限于PI和PI的工作人员、研究人员、来自研究发起人的负责人和适当的监管机构。将研究数据添加到受试者的医疗记录中。
亚马逊工作服务器(AWS)有一个由AWS安全小组管理的已建立的信息安全组织，并由AWS首席信息安全官(CISO)领导。
AWS符合美国注册会计师协会(AICPA)TSP第100节“信托服务原则和安全性、可用性、处理、完整性、机密性和隐私标准”中的安全性、可用性和机密性标准。
BrainCheck使用AWS HIPAA兼容服务并持有第三方验证，以证明：
-AWS符合对ISO 27002指南和ISO 27001标准进行补充的云特有信息安全控制的ISO 27017实施指南。
-AWS符合ISO 27001国际公认的安全管理最佳实践标准和遵循ISO 27002最佳实践指南的全面安全控制。
-AWS符合适用于公共云个人可识别信息(PII)保护的控制措施的ISO 27018实施指南，该指南是对ISO 27002指南和ISO 27001标准的补充。
从app传输的信息局限于主题代码、调查响应和调查响应的时间戳。不传输位置数据。不允许供应商尝试重新鉴别受试者。
统计分析：
该初步研究描述了在两组中观察到的变化：安慰剂对比OXE-103。由于该研究是探索性的，因此分析侧重于描述性比较统计，而不是预先指定的统计学上显著的主要终点。数据用于实现电子计算(power calculation)和用于进一步临床开发的合适临床终点的定义。分析来自基线和在第1、第4、第8、第11、第15、第21和第44个研究目的数据。
主要目的是确定经历临床上有意义的益处的受试者(响应者)的比例，所述益处由脑震荡相关症状的数量和严重程度减少20％定义。使用22症状PCSS测量脑震荡相关症状。22种症状中每一种的严重程度由患者根据7点利开特式量表分级。该量表已广泛用于评估患有脑震荡/mTBI的患者[18、19]。
此外，为了控制临床上轻微症状的变化对PCSS的总数和严重程度的影响，基于每个受试者的4MBS的变化来分析数据。这种类型的分析已经用于评估患者报告的偏头痛后果，并且在FDA指导文件(Dodick等人，2018，Migraine 2018 FDA)中被讨论。
来自FDA的关于OXE-103的临床开发的FDA pre-IND指南建议“结果测量应以确保评分变化指示患者如何感觉或行使功能的有意义的改善的方式构建，这种改善来自轻度TBI特有的治疗效果。”为了将症状数量/严重程度的变化与生活质量的影响相关联，使用两种质量评估工具，包括QOLIBRI和PGAS。将这些评估中的改善与响应者的定义进行比较，以评估响应于用OXE-103治疗的有意义的临床改善。
此外，患者在PCSS量表上报告的结果与使用FDA批准的II类设备，BrainCheck的认知和平衡/稳定性的客观数字测量相关联。
病史和测试结果保存在REDCap中。
确保受试者隐私和保密的计划
签署的同意书表格和数据表格存储在属于研究团队成员的指定文件柜中，访问权限有限。成果数据输入到上述RedCap数据库中并且访问仅限于获得批准的工作人员。根据HIPAA指南，所有被分析的数据在提交给赞助商或科学期刊等之前被去标识。每个参与者被分配唯一的研究编号，以允许随时间跟踪信息。一旦分配了研究编号，就从初始数据中移除个人识别信息，并且一旦新数据与现有研究编号匹配，就从后续数据中移除个人识别信息。参与者的身份及其相关研究编号放在Velos系统中，其仅可由具有访问授权的研究团队成员访问。
随访
完成研究或退出研究后，患者将继续接受标准护理。
研究设计-事件时程表
第1群组和第2群组
Figure BDA0003738899930000211
Figure BDA0003738899930000221

Claims (23)

1.一种减轻被诊断患有持续性轻度创伤性脑损伤(mTBI)的患者的mTBI的一种或多种症状的方法，所述方法包括在诊断后连续多天向所述患者施用有效量的胃饥饿素或其变体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中胃饥饿素施用持续到所述患者的症状变为无症状。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中胃饥饿素或其变体作为药物组合物施用。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是适于注射的无菌水溶液。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述药物组合物是透皮贴剂。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在诊断持续性mTBI后，维持施用胃饥饿素或其变体至少3天的时间。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在诊断持续性mTBI后，维持施用胃饥饿素或其变体至少5天的时间。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在诊断持续性mTBI后，维持施用胃饥饿素或其变体至少7天的时间。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中每天仅施用单剂量的胃饥饿素或其变体。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述胃饥饿素或变体通过皮下注射施用。
11.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中胃饥饿素施用持续到所述患者能够恢复正常活动。
12.一种成套药盒，其包含多套单剂量胃饥饿素组合物，每套组合物被标记、标注或以其它方式标识以便按治疗日程表施用。
13.根据权利要求12所述的成套药盒，其中每个单剂量的胃饥饿素或其变体从最初的第一剂量逐渐减少到最终剂量。
14.根据权利要求13所述的成套药盒，其中胃饥饿素或其变体的浓度从所述第一剂量至最后剂量的减少使得所述最后剂量具有不超过所述第一剂量的50％的胃饥饿素浓度。
15.一种用于减轻轻度创伤性脑损伤(mTBI)的一种或多种症状的方法，其包括：
a.选择具有由于损伤引起的mTBI且在所述损伤后至少7天具有mTBI的所述一种或多种症状的患者；
b.向所述患者施用胃饥饿素或其变体一段时间，其中胃饥饿素或其变体以约80μg/kg/天的剂量施用。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述胃饥饿素或其变体以约40μg/kg，每天两次施用。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述一段时间为至多约14天。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述一段时间为约14天。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中按照预定时间评估所述患者的mTBI的所述一种或多种症状。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，其中在施用胃饥饿素或其变体之前评估所述患者的mTBI的所述一种或多种症状。
21.根据权利要求15至20中任一项所述的方法，其中在施用胃饥饿素或其变体的时间段期间评估所述患者的mTBI的所述一种或多种症状。
22.根据权利要求15至21中任一项所述的方法，其中在开始施用胃饥饿素或其变体后约3天、7天、10天、14天、20天和/或43天评估所述患者的mTBI的所述一种或多种症状。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的方法，其中使用PCSS、QOLIBRI、PGAS和/或BrainCheck中的一种或多种来评估所述患者。
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