KR20220117122A - 비타민 컨쥬게이트 기반 마이셀 약물 전달체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 지용성 비타민; 및 수용성 비타민을 포함하는 마이셀에 관한 것으로, 본 발명의 마이셀은 세포 독성은 낮으면서 높은 표적 선택성을 갖고, 암 미세환경(Tumor microenvironment, TME)에서 선택적으로 분해가능하며, 소수성 약물을 봉입한 경우 세포 내 약물 축적 및 빠른 약물의 방출을 유도하므로, 소수성 의약품 제형의 제조에 관한 산업 분야에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 비타민 컨쥬게이트 마이셀 및 이의 약물 전달체 용도 등에 관한 것이다.
항암제 또는 염증성 질환의 치료제 등 질병 치료에 사용되는 약물은 대부분 작은 저분자 물질로 구성된다. 이러한 저분자 약물은 체내 이동 및 분포가 자유롭기 때문에 전신을 타겟으로 치료 효과가 높은 반면, 비표적 장기 및 세포에 접근이 용이하기 때문에 불필요한 체내 축적으로 인한 독성으로 인해 부작용을 나타낼 수 있다. 또한 작은 분자량의 약물은 세포 내 섭취가 용이한 반면, 세포 외 배출율 또한 높기 때문에 세포 내 약물의 농도의 감소로 인해 약물 효율이 떨어진다는 한계를 가진다. 나아가 대부분의 약물은 소수성의 합성 화합물로 낮은 용해도 및 면역시스템에 의한 공격으로 인하여 치료 효과를 극대화 시키지 못한다는 단점이 있다. 이러한 약물의 한계점을 극복하여 부작용을 최소화하는 동시에 약물 효율을 향상시키기 위하여, 나노 입자 또는 마이셀과 같은 새로운 형태의 약물 제형을 갖는 약물전달체에 대한 개발이 활발히 진행되고 있다.
친양쪽성의 화합물은 친수성과 소수성 부위의 수용성에 큰 차이가 나는 특징으로 수용액 상에서 소수성 부위가 안쪽 내부 핵 (core)을 형성하고 친수성 부위가 바깥 표면을 감싸는 자기 조립 (self-assembly) 과정을 통해 마이셀 구조를 형성한다. 이러한 마이셀의 안쪽 핵 부위에는 소수성 의약품을 봉입시킬 수 있는데, 마이셀에 봉입된 이후에는 수용성이 크게 증가하고, 약효 지속 시간이 연장되며, 마이셀의 크기에 따라 체내 분포를 조절할 수 있으며, 또한 마이셀의 표면 특성에 따라 표적전달 또한 가능하기 때문에 최근 마이셀을 소수성 의약품의 약물전달체로 개발하려는 연구가 지속되고 있다. 그러나 현재까지 개발된 대부분의 약물전달체는 낮은 분해성과 불필요한 체내축적에 따른 부작용에 대한 검증의 부재로, 최근 새로운 약물전달체 소재 발굴에 대한 연구가 필수적이며 특히 비타민 화합물 소재를 이용한 마이셀 약물 전달체에 대한 연구는 미흡한 실정이었다.
한편, 비타민 B6(VB6)는 세포의 생장이나 증식에 필요한 DNA 생합성을 포함한 다양한 세포 대사에 작용하는 조효소(coenzyme)로, 세포막에 존재하는 VB6 수송체(VB6 transporting membrane carrier, VTC)에 의해서 촉진확산(facillitated diffusion)되어, 세포 내로 유입된다. 특히, 암세포에서는 세포의 생장 및 증식이 활발하게 일어남에 따라, 암세포는 일반 성체 세포에 비하여 비타민 B6를 다량으로 요구하는 특징이 있다.
또한, 비타민 E(VE)는 지용성 비타민의 한 종류로, 대표적인 항산화제이며, 생체막에서 지방질 산화 방지, 적혈구 보호, 세포호흡, 헴 합성 및 혈소판 응집에 관여하며, 토코페롤과 토코트리에놀을 모두 포함하는 화합물을 의미한다.
이에 본 발명자들은 세포 독성은 낮으면서 높은 암세포 섭취능을 갖는 동시에 암 미세환경(Tumor microenvironment, TME)에서 선택적으로 분해가능한 물질을 개발하기 위하여, 지용성 비타민과 수용성 비타민의 컨쥬게이트를 이용하여 마이셀을 형성하고, 상기 마이셀을 약물 전달 시스템에 적용하였을 때 세포 내 약물 축적 증가 및 빠른 약물의 방출 유도를 통한 세포 사멸 향상 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 필요성을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 지용성 비타민과 수용성 비타민의 컨쥬게이트로 제조된 마이셀이 표적 세포 내 약물 섭취 증가 및 빠른 약물의 방출을 통한 세포 내 약물의 축적 향상을 유도함을 확인하였는 바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은 지용성 비타민; 및 수용성 비타민을 포함하는 마이셀을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 마이셀 내부에 소수성(난용성, hydrophobic) 약물이 봉입되어 있는 것을 특징으로 하는, 마이셀 약물 전달체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 (a)지용성 비타민; 및 수용성 비타민을 반응시켜 비타민 컨쥬게이트 용액을 제조하는 단계;
(b)상기 비타민 컨쥬게이트 용액을 수성 용매에 적가하여 마이셀을 제조하는 단계; 및
(c)상기 마이셀에 소수성 약물을 봉입하는 단계를 포함하는, 마이셀 약물 전달체의 제조방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 지용성 비타민;
및 수용성 비타민을 포함하는 마이셀을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 마이셀 내부에 소수성 약물이 봉입되어 있는 것을 특징으로 하는, 마이셀 약물 전달체를 제공한다.
또한, 본 발명은 (a)지용성 비타민; 및 수용성 비타민을 반응시켜 비타민 컨쥬게이트 용액을 제조하는 단계;
(b)상기 비타민 컨쥬게이트 용액을 수성 용매에 적가하여 마이셀을 제조하는 단계; 및
(c)상기 마이셀에 소수성 약물을 봉입하는 단계를 포함하는, 마이셀 약물 전달체의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 마이셀 내부에 소수성 약물이 봉입된 마이셀 약물 전달체를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 마이셀은 약물 전달용인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 마이셀은 수용성 비타민을 포함하는 표면 영역과, 지용성 비타민을 포함하는 내부 영역으로 이루어지며, 상기 지용성 비타민은 상기 수용성 비타민에 결합되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 지용성 비타민은 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 수용성 비타민은 비타민 B1(티아민), 비타민 B2(리보플라빈), 비타민 B3(니코틴산아미드), 비타민 B5(판토텐산), 비타민 B6(피리독신), 비타민 B7(비오틴), 비타민 B9(엽산), 비타민 B12(시아노코발라민), 및 비타민 C(아스코르브산)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 지용성 비타민; 및 수용성 비타민은 컨쥬게이트 형태로 포함된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 컨쥬게이트는 지용성 비타민; 및 수용성 비타민이 하나 이상의 에스터 결합 또는 공유 결합으로 이루어지는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 마이셀은 평균 입자 크기가 10 내지 1000 nm인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 소수성 약물은 독소루비신(doxorubicin), 파클리탁셀(paclitaxel), 캄토테신(camptothecin), 도세탁셀(docetaxel), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin), 캄토테신(camptothecin), 메토트렉세이트(methotrexate), 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토바스타틴(atorvastatin), 펜레티나이드(fenretinide), 에토포시드(etoposide), 인도메타신(indomethacin), 커큐민(curcumin), 미리세틴(myricetin), 플럼바긴(plumbagin), 베르베린(berberine), 및 에피루비신(epirubicin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 단계 (b)의 비타민 컨쥬게이트 용액은 에스터 결합을 포함하는 비타민 컨쥬게이트 용액 및 공유 결합을 포함하는 비타민 컨쥬게이트 용액이 1 : 0.1 내지 5의 중량비로 혼합된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 마이셀 약물 전달체는 암 예방 또는 치료용일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 암은 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 대장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 마이셀 약물 전달체를 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 마이셀 약물 전달체를 유효성분으로 포함하는 조성물의 암의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 암 약제의 제조를 위한 상기 마이셀 약물 전달체의 용도를 제공한다.
본 발명의 지용성 비타민; 및 수용성 비타민을 포함하는 마이셀은 세포 독성은 낮으면서 높은 표적 선택성을 갖고, 암 미세환경(Tumor microenvironment, TME)에서 선택적으로 분해가능하며, 소수성 약물을 봉입한 경우 세포 내 약물 축적 및 빠른 약물의 방출을 유도하므로, 소수성 의약품 제형의 제조에 관한 산업 분야에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 VE-VB 컨쥬게이트의 합성 계략도 및 1H-NMR 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 VE-SS-VB 컨쥬게이트의 합성 계략도 및 1H-NMR 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 VD-VB 컨쥬게이트의 합성 계략도 및 1H-NMR 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 VA-VB 컨쥬게이트의 합성 계략도 및 1H-NMR 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 하나 이상의 비타민 컨쥬게이트 혼합 용액으로 제조한 비타민 마이셀 (VE-VB only, VE-SS-VB only, VE-SS-VB:VE-VB=1:1 wt/wt, 및 VE-SS-VB:VE-VB=1:2 wt/wt)의 임계 마이셀 농도(critical micelle concentration, CMC)를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 하나 이상의 비타민 컨쥬게이트 혼합 용액으로 제조한 비타민 마이셀 (VD-VB only, VD-VB:VE-VB=1:1 wt/wt, VA-VB only 및 VA-VB:VE-VB=1:1 wt/wt)의 임계 마이셀 농도(CMC)를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 비어있는 비타민 마이셀 2종 (VT-SS-MC, VT-MC), DOX 봉입형 비타민 마이셀 2종 (DL-SS-MC, DL-MC)의 분해 전후의 직경 및 형태를 동적 광산란 분석 (Dynamic Light Scattering, DLS) 및 전계 방출형 투과전자현미경(Field-Emission Transmission Electron Microscopy, FE-TEM)을 통해 관찰한 결과를 나타낸 것이다. 좌측은 10 mM의 GSH의 존재 하에 pH 5.5/37℃에서 VT-SS-MC, DL-SS-MC, 및 분해된 DL-SS-MC의 결과이며, 우측은 pH 5.5/37℃에서 VT-MC, DL-MC 및 분해된 DL-MC의 결과를 나타낸 것이다. Scale bar = 200 nm.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 DL-SS-MC 및 DL-MC의 약물방출능을 평가하기 위하여, pH 및 GSH 농도에 따른 독소루비신 방출률을 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 비어있는 비타민 마이셀 2종(VT-SS-MC 및 VT-MC)의 Huh-7 간암 세포에 대한 세포 독성을 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 DOX 봉입형 비타민 마이셀 2종(DL-SS-MC 및 DL-MC)과 DOX약물의 Huh-7 간암 세포에 대한 암세포 사멸효과를 CCK-8 assay로 평가한 결과를 나타낸 것이다. 데이터는 삼중 실험의 평균 ± SD로 표시함. ns(통계적으로 유의하지 않음, p > 0.05), ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 DOX 봉입형 비타민 마이셀 (DL-SS-MC 및 DL-MC)과 DOX약물의 MCF-7 유방암 세포에 대한 암세포 사멸효과를 CCK-8 assay로 나타낸 것이다. 데이터는 삼중 실험의 평균 ± SD로 표시함. ns(통계적으로 유의하지 않음, p > 0.05), ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 비타민 마이셀들의 Huh-7 간암 세포에 대한 세포 독성 및 암세포 사멸 효과를 이미징화 및 정량평가한 결과를 나타낸 것이다. Scale bar = 200 nm.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 비타민 마이셀들의 MCF-7 유방암 세포에 대한 세포 독성 및 암세포 사멸 효과를 이미징화 및 정량평가한 결과를 나타낸 것이다. Scale bar = 200 nm.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 비타민 마이셀들의 Huh-7 간암 세포에 대한 DNA 손상 효과를 확인하기 위한 Foci formation assay를 수행한 이미징 결과 및 γ-H2AX 양성 세포 수를 정량평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 비타민 마이셀들의 MCF-7 유방암 세포에 대한 DNA 손상 효과를 확인하기 위한 Foci formation assay를 수행한 이미징 결과 및 γ-H2AX 양성 세포 수를 정량평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 비타민 마이셀들의 Huh-7 간암 세포에 대하여, 세포사멸 유도 단백질인 절단된 PARP 및 γ-H2AX의 발현 수준을 웨스턴 블롯으로 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 비타민 마이셀들의 MCF-7 유방암 세포에 대하여, 세포사멸 유도 단백질인 절단된 PARP 및 γ-H2AX의 발현 수준을 웨스턴 블롯으로 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 DOX 봉입형 비타민 마이셀 2종(DL-SS-MC 및 DL-MC)과 DOX약물의 Huh-7 간암 세포에 대한 세포 섭취 및 세포 내 축적 수준을 공초점 레이저 스캐닝 현미경(Confocal laser scanning microscopy, CLSM)으로 관찰한 결과를 나타낸 것이다. Scale bar = 50 μm.
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 DOX 봉입형 비타민 마이셀 2종(DL-SS-MC 및 DL-MC)과 DOX약물과 함께 24시간 동안 배양된 Huh-7 세포의 3D 재구성 및 Z-스택 이미지(각 도면의 왼쪽 및 오른쪽)를 나타낸 것이다.
도 20은 본 발명의 일 실시예에 따른 세포 핵에서 DOX의 위치를 형광 신호의 강도 오버레이에 의해 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 21은 본 발명의 일 실시예에 따른 유리 DOX를 제거하는 약물 유출 메커니즘의 개략도 및 DOX가 로딩된 비타민 마이셀의 암세포 내 트래피킹 기전을 나타낸 것이다.
도 22는 본 발명의 일 실시예에 따른 DOX 봉입형 비타민 마이셀 2종(DL-SS-MC 및 DL-MC)과 DOX약물(FD)과 함께 1시간 또는 24시간 동안 배양한 후 Huh-7 세포 주변의 세포외액에서 DOX의 형광 강도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 23은 본 발명의 일 실시예에 따른 DOX 봉입형 비타민 마이셀 2종(DL-SS-MC 및 DL-MC)과 DOX약물(FD)과 함께 배양된 Huh-7 세포에서 약물 유출을 테스트하기 위한 ATPase 분석 결과를 나타낸 것이다. 데이터는 삼중 실험의 평균 ± SD로 표시함. ns(통계적으로 유의하지 않음, p > 0.05), *p > 0.05, *** p < 0.001.
도 24는 본 발명의 일 실시예에 따른 심바스타틴 (SVS) 봉입형 VD-VB 비타민 마이셀(SVS-MC)의 DLS (a) 및 FE-TEM (b) 결과와 비어있는 VD-VB 비타민 마이셀의 DLS (c) 및 FE-TEM (d) 결과를 나타낸 것이다.
도 25는 이중 자극-반응 분해성 비타민에 의해 유도된 암 세포 사멸의 기본 메커니즘의 개략도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 VE-SS-VB 컨쥬게이트의 합성 계략도 및 1H-NMR 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 VD-VB 컨쥬게이트의 합성 계략도 및 1H-NMR 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 VA-VB 컨쥬게이트의 합성 계략도 및 1H-NMR 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 하나 이상의 비타민 컨쥬게이트 혼합 용액으로 제조한 비타민 마이셀 (VE-VB only, VE-SS-VB only, VE-SS-VB:VE-VB=1:1 wt/wt, 및 VE-SS-VB:VE-VB=1:2 wt/wt)의 임계 마이셀 농도(critical micelle concentration, CMC)를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 하나 이상의 비타민 컨쥬게이트 혼합 용액으로 제조한 비타민 마이셀 (VD-VB only, VD-VB:VE-VB=1:1 wt/wt, VA-VB only 및 VA-VB:VE-VB=1:1 wt/wt)의 임계 마이셀 농도(CMC)를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 비어있는 비타민 마이셀 2종 (VT-SS-MC, VT-MC), DOX 봉입형 비타민 마이셀 2종 (DL-SS-MC, DL-MC)의 분해 전후의 직경 및 형태를 동적 광산란 분석 (Dynamic Light Scattering, DLS) 및 전계 방출형 투과전자현미경(Field-Emission Transmission Electron Microscopy, FE-TEM)을 통해 관찰한 결과를 나타낸 것이다. 좌측은 10 mM의 GSH의 존재 하에 pH 5.5/37℃에서 VT-SS-MC, DL-SS-MC, 및 분해된 DL-SS-MC의 결과이며, 우측은 pH 5.5/37℃에서 VT-MC, DL-MC 및 분해된 DL-MC의 결과를 나타낸 것이다. Scale bar = 200 nm.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 DL-SS-MC 및 DL-MC의 약물방출능을 평가하기 위하여, pH 및 GSH 농도에 따른 독소루비신 방출률을 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 비어있는 비타민 마이셀 2종(VT-SS-MC 및 VT-MC)의 Huh-7 간암 세포에 대한 세포 독성을 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 DOX 봉입형 비타민 마이셀 2종(DL-SS-MC 및 DL-MC)과 DOX약물의 Huh-7 간암 세포에 대한 암세포 사멸효과를 CCK-8 assay로 평가한 결과를 나타낸 것이다. 데이터는 삼중 실험의 평균 ± SD로 표시함. ns(통계적으로 유의하지 않음, p > 0.05), ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 DOX 봉입형 비타민 마이셀 (DL-SS-MC 및 DL-MC)과 DOX약물의 MCF-7 유방암 세포에 대한 암세포 사멸효과를 CCK-8 assay로 나타낸 것이다. 데이터는 삼중 실험의 평균 ± SD로 표시함. ns(통계적으로 유의하지 않음, p > 0.05), ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 비타민 마이셀들의 Huh-7 간암 세포에 대한 세포 독성 및 암세포 사멸 효과를 이미징화 및 정량평가한 결과를 나타낸 것이다. Scale bar = 200 nm.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 비타민 마이셀들의 MCF-7 유방암 세포에 대한 세포 독성 및 암세포 사멸 효과를 이미징화 및 정량평가한 결과를 나타낸 것이다. Scale bar = 200 nm.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 비타민 마이셀들의 Huh-7 간암 세포에 대한 DNA 손상 효과를 확인하기 위한 Foci formation assay를 수행한 이미징 결과 및 γ-H2AX 양성 세포 수를 정량평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 비타민 마이셀들의 MCF-7 유방암 세포에 대한 DNA 손상 효과를 확인하기 위한 Foci formation assay를 수행한 이미징 결과 및 γ-H2AX 양성 세포 수를 정량평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 비타민 마이셀들의 Huh-7 간암 세포에 대하여, 세포사멸 유도 단백질인 절단된 PARP 및 γ-H2AX의 발현 수준을 웨스턴 블롯으로 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 비타민 마이셀들의 MCF-7 유방암 세포에 대하여, 세포사멸 유도 단백질인 절단된 PARP 및 γ-H2AX의 발현 수준을 웨스턴 블롯으로 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 DOX 봉입형 비타민 마이셀 2종(DL-SS-MC 및 DL-MC)과 DOX약물의 Huh-7 간암 세포에 대한 세포 섭취 및 세포 내 축적 수준을 공초점 레이저 스캐닝 현미경(Confocal laser scanning microscopy, CLSM)으로 관찰한 결과를 나타낸 것이다. Scale bar = 50 μm.
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 DOX 봉입형 비타민 마이셀 2종(DL-SS-MC 및 DL-MC)과 DOX약물과 함께 24시간 동안 배양된 Huh-7 세포의 3D 재구성 및 Z-스택 이미지(각 도면의 왼쪽 및 오른쪽)를 나타낸 것이다.
도 20은 본 발명의 일 실시예에 따른 세포 핵에서 DOX의 위치를 형광 신호의 강도 오버레이에 의해 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 21은 본 발명의 일 실시예에 따른 유리 DOX를 제거하는 약물 유출 메커니즘의 개략도 및 DOX가 로딩된 비타민 마이셀의 암세포 내 트래피킹 기전을 나타낸 것이다.
도 22는 본 발명의 일 실시예에 따른 DOX 봉입형 비타민 마이셀 2종(DL-SS-MC 및 DL-MC)과 DOX약물(FD)과 함께 1시간 또는 24시간 동안 배양한 후 Huh-7 세포 주변의 세포외액에서 DOX의 형광 강도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 23은 본 발명의 일 실시예에 따른 DOX 봉입형 비타민 마이셀 2종(DL-SS-MC 및 DL-MC)과 DOX약물(FD)과 함께 배양된 Huh-7 세포에서 약물 유출을 테스트하기 위한 ATPase 분석 결과를 나타낸 것이다. 데이터는 삼중 실험의 평균 ± SD로 표시함. ns(통계적으로 유의하지 않음, p > 0.05), *p > 0.05, *** p < 0.001.
도 24는 본 발명의 일 실시예에 따른 심바스타틴 (SVS) 봉입형 VD-VB 비타민 마이셀(SVS-MC)의 DLS (a) 및 FE-TEM (b) 결과와 비어있는 VD-VB 비타민 마이셀의 DLS (c) 및 FE-TEM (d) 결과를 나타낸 것이다.
도 25는 이중 자극-반응 분해성 비타민에 의해 유도된 암 세포 사멸의 기본 메커니즘의 개략도를 나타낸 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 지용성 비타민; 및 수용성 비타민을 포함하는 마이셀 및 상기 마이셀 내부에 소수성 약물이 봉입되어 있는 것을 특징으로 하는, 마이셀 약물 전달체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 마이셀 내부에 소수성 약물이 봉입된 마이셀 약물 전달체를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에서, 상기 마이셀은 약물 전달용일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 마이셀은 수용성 비타민을 포함하는 표면 영역과, 지용성 비타민을 포함하는 내부 영역으로 이루어지며, 상기 지용성 비타민은 상기 수용성 비타민에 결합되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 지용성 비타민은 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 비타민 A는 알파-카로틴, 베타-카로틴, 레티놀, 또는 트레티노인일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 비타민 D는 비타민 D2, 비타민 D3, 칼시트리올, 비타민 D4, 또는 비타민 D5일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 비타민 E는 토코페롤, 토코트리에놀 또는 토코페르솔란일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 비타민 K는 나프토퀴논, 필로퀴논, 메타퀴논, 메나디온 또는 메나디올일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 수용성 비타민은 비타민 B1(티아민), 비타민 B2(리보플라빈), 비타민 B3(니코틴산아미드), 비타민 B5(판토텐산), 비타민 B6(피리독신), 비타민 B7(비오틴), 비타민 B9(엽산), 비타민 B12(시아노코발라민), 및 비타민 C(아스코르브산)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 지용성 비타민; 및 수용성 비타민은 컨쥬게이트 형태로 포함된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 컨쥬게이트는 지용성 비타민; 및 수용성 비타민이 에스터 결합 또는 공유 결합으로 이루어지는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 컨쥬게이트를 연결하는 에스터 결합은 산성 조건에서 절단된다. 일반적으로 체내 pH는 대략 7.4 내외이나, 암세포의 경우 보통 4.0 ~ 6.5의 정상세포보다 낮은 산성 pH를 나타낸다. 또한 본 발명에서, 상기 공유 결합은 이황화 결합일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 컨쥬게이트를 연결하는 이황화 링커 (-SS-)는 체내에 존재하는 글루타치온 (glutathione, GSH)에 의해 절단된다. 글루타치온은 정상세포에서 암세포로 변이가 일어나는 과정에서 세포 내 농도가 증가하여 일반적으로 다양한 암세포에서 고농도로 존재한다. 따라서 본 발명의 약물전달체는 암세포에서 선택적으로 분해되어 약물을 효율적으로 전달할 수 있다.
나아가, 상기 에스터 결합 및 이황화 링커의 절단으로 본 발명의 약물전달체의 분해가 촉진되어, 체외배출 효율을 향상시키고 불필요한 체내축적을 방지한다.
본 발명에서, 상기 컨쥬게이트는 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 표시될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다 :
본 발명에서, 상기 마이셀은 평균 입자 크기가 10 내지 1000 nm, 50 내지 1000 nm, 100 내지 1000 nm, 100 내지
900 nm, 100 내지 800 nm, 200 내지 800 nm, 100 내지 700 nm, 100 내지 600 nm, 100 내지 500 nm, 200 내지 500 nm, 300 내지 500 nm, 400 내지 600 nm, 100 내지 400 nm, 100 내지 300 nm, 150 내지 350 nm, 150 내지 300 nm, 200 nm 내지 400 nm, 250 nm 내지 350 nm, 또는 200 내지 300 nm인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 마이셀에 약물이 봉입된 경우, 상기 마이셀은 평균 입자 크기가 비어있을 때보다 증가된 것일 수 있으며, 예를 들어, 10 내지 1000 nm, 50 내지 1000 nm, 100 내지 1000 nm, 100 내지 900 nm, 100 내지 800 nm, 200 내지 800 nm, 100 내지 700 nm, 100 내지 600 nm, 100 내지 500 nm, 200 내지 500 nm, 300 내지 500 nm, 400 내지 600 nm, 100 내지 400 nm, 100 내지 300 nm, 150 내지 350 nm, 150 내지 300 nm, 200 내지 500 nm, 200 내지 450 nm, 200 내지 400 nm, 250 내지 500 nm, 250 내지 450 nm, 250 내지 400 nm, 300 내지 500 nm, 300 내지 450 nm, 300 내지 400 nm, 330 내지 500 nm, 330 내지 450 nm, 330 내지 400 nm, 또는 250 내지 350 nm일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 소수성 약물은 독소루비신(doxorubicin), 파클리탁셀(paclitaxel), 캄토테신(camptothecin), 도세탁셀(docetaxel), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin), 캄토테신(camptothecin), 메토트렉세이트(methotrexate), 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토바스타틴(atorvastatin), 펜레티나이드(fenretinide), 에토포시드(etoposide), 인도메타신(indomethacin), 커큐민(curcumin), 미리세틴(myricetin), 플럼바긴(plumbagin), 베르베린(berberine), 및 에피루비신(epirubicin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서, 상기 소수성 약물은 지용성 비타민으로 둘러싸인 마이셀 내부에 봉입될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 소수성 약물은 마이셀 전체 중량에 대해 0.1 내지 70 중량%, 1 내지 70 중량%, 5 내지 70 중량%, 0.1 내지 60 중량%, 0.1 내지 55 중량%, 0.1 내지 50 중량%, 5 내지 60 중량%, 5 내지 55 중량%, 10 내지 70 중량%, 10 내지 65 중량%, 10 내지 55 중량%, 20 내지 70 중량%, 20 내지 60 중량%, 20 내지 55 중량%, 0.1 내지 40 중량%, 0.1 내지 30 중량%, 0.1 내지 20 중량%, 0.1 내지 15 중량%, 0.1 내지 10 중량%, 0.1 내지 9 중량%, 1 내지 10 중량%, 1 내지 9 중량%, 0.1 내지 8 중량%, 0.1 내지 7 중량%, 2 내지 7 중량%, 2 내지 6 중량%, 3 내지 7 중량%, 또는 4 내지 7 중량%로 봉입되거나, 30 내지 90 중량%, 30 내지 80 중량%, 30 내지 70 중량%, 30 내지 60 중량%, 30 내지 50 중량%, 35 내지 90 중량%, 35 내지 80 중량%, 35 내지 70 중량%, 35 내지 60 중량%, 35 내지 50 중량%, 40 내지 90 중량%, 40 내지 80중량%, 40 내지 70 중량%, 40 내지 60 중량%, 40 내지 50 중량%로 봉입될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 소수성 약물은 0.1 내지 70 중량%, 1 내지 70 중량%, 5 내지 70 중량%, 0.1 내지 60 중량%, 0.1 내지 55 중량%, 0.1 내지 50 중량%, 5 내지 60 중량%, 5 내지 55 중량%, 10 내지 70 중량%, 10 내지 65 중량%, 10 내지 55 중량%, 20 내지 70 중량%, 20 내지 60 중량%, 또는 20 내지 55 중량%의 첨가 약물 용량에 대한 봉입 효율을 가질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 마이셀 약물 전달체는 암 예방 또는 치료용일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명자들은 본 발명의 일 실시예에서 지용성 비타민과 수용성 비타민의 컨쥬게이트를 합성하고(본 발명의 합성예 참조),
상기 합성한 비타민 컨쥬게이트를 이용하여 비어있는 마이셀 및 소수성 약물인 독소루비신이 봉입된 비타민 마이셀(DOX 봉입형 비타민 마이셀)을 제조하고(본 발명의 실시예 1 내지 3 참조),
상기 DOX 봉입형 비타민 마이셀의 pH 및 GSH 농도에 따른 약물 방출률 및 분해된 약물전달체의 형태를 확인하고(본 발명의 실시예 4 참조),
비어있는 비타민 마이셀은 세포독성이 없어 생체적합성을 가지며, DOX 봉입형 비타민 마이셀은 암세포에 대한 세포사멸 효과를 나타냄을 확인하였으며(본 발명의 실시예 5 참조),
상기 DOX 봉입형 비타민 마이셀이 암세포의 DNA를 손상시키며, 암세포의 세포사멸 유도 효과를 나타내며, 세포 내 섭취 및 축적 향상을 확인하였으며(본 발명의 실시예 6 참조),
합성예 3에서 제조한 VD-VB 컨쥬게이트를 사용하여 비타민 마이셀을 제조하고, 비어있는 비타민 마이셀에 소수성 약물인 심바스타틴(SVS)을 봉입하였으며(본 발명의 실시예 7 참조),
상기 SVS 봉입형 비타민 마이셀의 크기 및 형태, 약물 로딩 용량 및 캡슐화 효율을 확인하였는 바(본 발명의 실시예 8 참조),
본 발명의 비타민 마이셀을 소수성 약물의 전달체로서 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 소수성 특성을 가진 암 치료용 약물을 봉입시키는 경우 암 치료에 효과적으로 사용할 수 있음을 확인하였다.
본 발명에서 사용되는 용어 "암"은 세포의 사멸 조절과 관련된 질병으로서, 정상적인 세포 자살 (apoptosis)의 균형이 깨지는 경우 세포가 과다 증식하게 됨으로써 생기는 질병을 의미한다. 이러한 비정상적 과다 증식 세포들은 경우에 따라 주위 조직 및 장기에 침입하여 종괴 (腫塊)를 형성할 수 있으며 체내의 정상적인 구조의 파괴나 변형을 유발할 수 있는데, 이러한 상태를 통칭하여 암이라고 한다.
일반적으로 종양 (tumor)이라 하면 신체 조직의 자율적인 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자란 덩어리를 의미하며, 종양은 양성 종양 (benign tumor)과 악성 종양 (malignant tumor)으로 구분할 수 있다. 악성 종양은 양성 종양에 비해 성장 속도가 매우 빠르며 주변 조직에 침윤하면서 전이 (metastasis)가 일어나 생명을 위협하게 된다. 이러한 악성 종양을 통상적으로 "암 (cancer)"이라 한다.
본 발명에서, 상기 암은 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 대장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한, 유효성분을 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다.
적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 글루콘산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 조성물 내의 상기 마이셀 약물 전달체 또는 소수성 약물의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 또는 0.001 내지 50중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.
본 발명의 마이셀 약물 전달체 또는 소수성 약물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)이 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도 및/또는 목적에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있으나, 통상적으로 1회 투여시 0.01 ㎍ 내지 10000 mg, 바람직하게는 0.1 ㎍ 내지 1000 mg의 유효 용량으로 하루에 수차례 반복 투여 될 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 흡착제, 보습제, 필름-코팅 물질, 및 제어방출첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 서방형 과립제, 장용과립제, 액제, 점안제, 엘실릭제, 유제, 현탁액제, 주정제, 트로키제, 방향수제, 리모나아데제, 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 서방캅셀제, 장용캅셀제, 환제, 틴크제, 연조엑스제, 건조엑스제, 유동엑스제, 주사제, 캡슐제, 관류액, 경고제, 로션제, 파스타제, 분무제, 흡입제, 패취제, 멸균주사용액, 또는 에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제의 첨가제로 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), HPMC 1928, HPMC 2208, HPMC 2906, HPMC 2910, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 등 부형제; 젤라틴, 아라비아고무, 에탄올, 한천가루, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 포도당, 정제수, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 전분호, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제가 사용될 수 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산 등 붕해제; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜(PEG) 4000, PEG 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, dl-로이신, 경질무수규산 등의 활택제;가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 액제의 첨가제로는 물, 묽은 염산, 묽은 황산, 구연산나트륨, 모노스테아린산슈크로스류, 폴리옥시에칠렌소르비톨지방산에스텔류(트윈에스텔), 폴리옥시에칠렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류, 초산, 염산, 암모니아수, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 프롤아민, 폴리비닐피롤리돈, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제에는 백당의 용액, 다른 당류 혹은 감미제 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 현탁화제, 유화제, 점조제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 유제에는 정제수가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 유화제, 보존제, 안정제, 방향제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 현탁제에는 아카시아, 트라가칸타, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910 등 현탁화제가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 계면활성제, 보존제, 안정제, 착색제, 방향제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 주사제에는 주사용 증류수, 0.9%염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지(PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에칠, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠과 같은 용제; 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄, 모노에칠아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메칠아세트아마이드와 같은 용해보조제; 약산 및 그 염(초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염(암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩톤, 검류와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장화제; 중아황산나트륨(NaHSO3) 이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨(Na2S2O5), 아황산나트륨(Na2SO3), 질소가스(N2), 에칠렌디아민테트라초산과 같은 안정제; 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 치오우레아, 에칠렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트와 같은 황산화제; 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘과 같은 무통화제; 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈 80, 모노스테아린산알루미늄과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 좌제에는 카카오지, 라놀린, 위텝솔, 폴리에틸렌글리콜, 글리세로젤라틴, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 스테아린산과 올레인산의 혼합물, 수바날(Subanal), 면실유, 낙화생유, 야자유, 카카오버터+콜레스테롤, 레시틴, 라네트왁스, 모노스테아린산글리세롤, 트윈 또는 스판, 임하우젠(Imhausen), 모놀렌(모노스테아린산프로필렌글리콜), 글리세린, 아뎁스솔리두스(Adeps solidus), 부티룸 태고-G(Buytyrum Tego-G), 세베스파마 16(Cebes Pharma 16), 헥사라이드베이스 95, 코토마(Cotomar), 히드록코테 SP, S-70-XXA, S-70-XX75(S-70-XX95), 히드록코테(Hydrokote) 25, 히드록코테 711, 이드로포스탈(Idropostal), 마사에스트라리움(Massa estrarium, A, AS, B, C, D, E, I, T), 마사-MF, 마수폴, 마수폴-15, 네오수포스탈-엔, 파라마운드-B, 수포시로(OSI, OSIX, A, B, C, D, H, L), 좌제기제 IV 타입(AB, B, A, BC, BBG, E, BGF, C, D, 299), 수포스탈(N, Es), 웨코비(W, R, S, M ,Fs), 테제스터 트리글리세라이드 기제(TG-95, MA, 57)와 같은 기제가 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 복용, 피하 주사, 복강 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 볼점막 투여, 직장 내 삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "투여"란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 "예방"이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, "개선"이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명은 (a)지용성 비타민; 및 수용성 비타민을 반응시켜 비타민 컨쥬게이트 용액을 제조하는 단계;
(b)상기 비타민 컨쥬게이트 용액을 수성 용매에 적가하여 마이셀을 제조하는 단계; 및
(c)상기 마이셀에 소수성 약물을 봉입하는 단계를 포함하는, 마이셀 약물 전달체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에서, 상기 비타민 컨쥬게이트는 지용성 비타민; 및 수용성 비타민이 하나 이상의 에스터 결합 또는 공유 결합으로 이루어지는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 단계 (b)의 비타민 컨쥬게이트 용액은 에스터 결합을 포함하는 비타민 컨쥬게이트 용액 및 공유 결합을 포함하는 비타민 컨쥬게이트 용액이 1 : 0.1 내지 5, 1 : 0.5 내지 4, 1 : 0.5 내지 3, 1 : 0.5 내지 2, 1 : 0.8 내지 1.2, 1 : 0.9 내지 1.1, 1 : 1.5 내지 2.5, 1 : 1.8 내지 2.2, 1 : 1.9 내지 2.1, 1 : 1, 1 : 2, 1 : 3, 2 : 1, 또는 3 : 1의 중량비로 혼합된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 지용성 비타민은 비타민 E, 비타민 D, 및 비타민 A로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 수용성 비타민은 비타민 B, 바람직하게는 비타민 B6일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 수성 용매는 물, 증류수, 주사용 증류수, 생리 식염수, 완충액(예컨대 인산염 완충액 등) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 공유 결합을 포함하는 비타민 컨쥬게이트는 하나 이상의 에스터 결합을 추가로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 단계 (a)의 지용성 비타민; 및 수용성 비타민 컨쥬게이트는 유기용매에 용해된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 비타민을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 용해는 1,4-다이옥세인(1,4-Dioxane), 메틸 삼차 뷰틸 에터(Methyl tert-Butyl Ether, MTBE), 아세토니트릴(Acetonitrile, MeCN), 디메틸포름아마이드(Dimethylformamide, DMF), 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 다이클로로메탄(Dichloromethane; DCM), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 테트라플루오로에틸렌(Tetrafluoroethylene, TFE) 및 헥사플루오로 이소프로판올(Hexafluoro isopropanol, HFIP)로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에서 이루어질 수 있으며, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 용매에서 이루어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 (c) 봉입하는 단계는 예컨대 상기 마이셀 및 상기 소수성 약물을 단순히 혼합하는 방법, 초음파 처리 방법, 주사기 펌프를 이용한 혼합법, 투석에 의한 용매치환방법, 휘발성 용매를 이용한 O/W 에멀젼법 등을 이용하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 언급된 모든 문헌은 그 내용이 본 명세서에 기재된 것처럼 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 발명 또는 이의 바람직한 태양(들)의 요소를 도입할 때, 관사 "하나의(a)", "하나의(an)", "그(the)" 및 "상기(said)"는 하나 이상의 요소가 있는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" 및 "갖는(having)"은 포괄적인 것으로 의도되고, 나열된 요소 이외의 추가적인 요소가 있을 수 있다는 것을 의미한다. 비록 본 발명이 특정 양태 또는 태양에 관하여 설명되었지만, 이들 양태의 세부 사항을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[합성예]
합성예 1. VE-VB 컨쥬게이트의 합성
DCM (40 mL)에 용해된 VE (5.00 g, 9.42 mmol)를 0℃에서 DCM (100 mL) 중 VB (2.91 g, 14.1 mmol) 및 DMAP (2.73 g. 22.3 mmo)로 구성된 용액에 교반하면서 적가하였다. DCM (30 mL)에 용해된 DCC (1.60 g, 7.74 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 중에 생성된 불순물 (dicyclohexylurea, DCU)를 Celite를 통해 여과하고 여과액을 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 EA로 희석하고 증류수로 3 회 세척하였다. 유기층은 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 생성물을 DCM/EA/MeOH = 45/50/5 (v/v)의 혼합물을 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. HRMS-ESI (m/z) : C41H63NO7 [M+H]- 680.4526, 실측치 680.4525.
확보된 VE-VB 컨쥬게이트의 합성 계략도 및 1H-NMR 분석 결과는 도 1에 나타내었다.
합성예 2. VE-SS-VB 컨쥬게이트의 합성
2-1. VE-SS-OH의 합성
테트라하이드로퓨란 (THF, 10 mL)에 용해된 SS-DOH (1.60 g, 10.4 mmol)를 0℃에서 VE (5 g, 9.42 mmol), DMAP (138 mg, 1.13 mmol) 및 THF (30 mL)로 구성된 용액에 교반하면서 적가하였다. THF (10 mL)에 용해된 DCC (2.33 g, 11.3 mmol)를 첨가하고 혼합 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. DCU를 Celite를 통해 여과하였다. 여과액을 회전 증발로 농축하고 에틸 아세테이트 (EA)로 희석하였다. 잔류물을 증류수로 3 회 세척하고 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이어서 EA를 회전 증발에 의해 제거하고 생성물을 EA/헥산 (HX) = 3/7 (v/v)을 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. HRMS-ESI (m/z) : C37H62O6S2 [M+Na]+ 689.3886, 실측치 689.3909.
2-2. VE-SS-COOH의 합성
THF (40 mL)에 녹인 정제된 VE-SS-OH (3.16 g, 4.73 mmol) 및 Et3N (0.957 g, 8.53 mmol)으로 구성된 용액을 THF (10 mL)에 녹인 무수 숙신산 (0.947 g, 9.46 mmol) 용액과 0℃에서 혼합하고, 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 백색 고체를 제거한 다음 생성된 VE-SS-COOH를 조 생성물로 수득하였다. HRMS-ESI (m/z) : C41H66O9S2 [M+Na]+ 789.4046, 실측치 789.4080.
2-3. VE-SS-VB 컨쥬게이트의 합성
DCM (40 mL)에 용해된 VE-SS-COOH (3.60 g, 10.4 mmol)를 0℃에서 VB (1.45 g, 7.04 mmol), DMAP (1.13 g, 9.22 mmol) 및 DCM (50 mL)으로 구성된 용액에 교반 하에 적가하였다. DCM (30 mL)에 용해된 DCC (1.60 g, 7.74 mmol)를 첨가하고 혼합 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. DCU를 Celite를 통해 여과하고 여과액을 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 EA로 희석하고 증류수로 3 회 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 생성물을 DCM/EA/MeOH = 45/50/5 (v/v)의 혼합물을 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. HRMS-ESI (m/z) : C49H75NO11S2 [M+H]- 916.4703, 실측치 916.4701.
확보된 VE-SS-VB 컨쥬게이트의 합성 계략도 및 1H-NMR 분석 결과는 도 2에 나타내었다.
합성예 3. VD-VB 컨쥬게이트의 합성
3-1. VD-COOH의 합성
콜레칼시페롤 (VD) (3.0 g, 7.8 mmol), Et3N (1.58 g, 15.6 mmol) 및 DMAP (0.19 g, 1.56 mmol)로 구성된 용액을 DCM (40 mL) 중 숙신산 무수물 (1.561 g, 15.6 mmol) 용액과 0℃에서 혼합한 후, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 백색 고체를 제거한 다음 생성된 VD-COOH를 조 생성물로서 수득하였다.
3-2. VD-VB 컨쥬게이트의 합성
THF (10 mL)에 용해된 VD-COOH (3.66 g, 7.55 mmol)를 THF (20 mL) 중 VB (1.71 g, 8.3 mmol) 및 DMAP (1.11 g, 9.1 mmol)로 구성된 용액에 0℃에서 교반하면서 적가하였다. THF (10 mL)에 용해된 DCC (1.87 g, 9.1 mmol)를 첨가하고 혼합 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. DCU를 Celite를 통해 여과하고 여과액을 회전 증발로 농축시켰다.
확보된 VD-VB 컨쥬게이트의 합성 계략도 및 1H-NMR 분석 결과는 도 3에 나타내었다.
합성예 4. VA-VB 컨쥬게이트의 합성
DCM (5 mL)에 용해된 VA-COOH (1.0 g, 10.4 mmol)를 0℃에서 DMF (3 mL) 중 VB (0.753 g, 3.66 mmol) 및 DMAP (0.610 g, 4.99 mmol)로 구성된 용액에 교반 하에 적가하였다. DCM (5 mL)에 용해된 DCC (0.824 g, 3.99 mmol)를 첨가하고 혼합 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. DCU를 Celite를 통해 여과하고 여과액을 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 EA로 희석하고 증류수로 3 회 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하였다. 생성물을 100% EA의 혼합물을 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
확보된 VA-VB 컨쥬게이트의 합성 계략도 및 1H-NMR 분석 결과는 도 4에 나타내었다.
[실시예]
실시예 1. 소수성 염료 NR(Nile Red) 프로브를 이용한 비타민 마이셀의 임계 마이셀 농도(CMC)의 평가
THF 중 2 mg/mL의 비타민 컨쥬게이트의 저장 용액 및 5 mg/mL의 THF 중 NR의 저장 용액을 준비하였다. 물 (10 mL)을 THF 중의 동일한 양의 NR (0.5mg) 또는 다양한 양의 비타민 컨쥬게이트로 구성된 일련의 혼합물에 적가하였다. 분산액을 실온에서 교반하여 THF를 증발시킨 다음, 여과하여 과량의 NR을 제거하였다. 5.0 x 10-6 ~ 1 mg/mL 범위의 다양한 농도에서 일련의 NR 봉입된 마이셀이 형성되었고, 최대 λem = 640 nm에서 형광 강도를 모니터링하기 위해 λex = 480 nm로 형광 스펙트럼이 기록되었다. 생성된 VE-SS-VB 및 VE-VB 컨쥬게이트는 소수성 VE 및 친수성 VB 블록으로 구성되며, 그에 따른 양친매성은 자기 조립(self-assembly)을 통해 수성 조건에서 마이셀 플랫폼의 형성을 가능하게 하였다.
표 1, 도 5 및 도 6에 나타난 바와 같이, VE-VB 컨쥬게이트만으로 구성된 비타민 마이셀 (VT-MC)의 CMC는 안정성이 우수한 43.2 μg/mL 인 반면, VE-SS-VB 컨쥬게이트만으로 구성된 비타민 마이셀의 CMC는 안정성이 낮은 201.1 μg/mL로 VT-MC에 비해 거의 5 배 증가하였다. 마이셀 내부의 상호 작용 향상은 마이셀의 안정성을 향상시켜 CMC의 감소로 나타나는 것으로 알려져 있다. VE-VB 컨쥬게이트에 비해 VE-SS-VB 컨쥬게이트는 친수성의 4 개의 에스터 그룹과 1 개의 이황화 결합을 가지고 있음에 따라, VE-VB보다 비타민 마이셀의 내부를 더 친수성으로 만들기 때문에, VE-SS-VB 내부의 소수성 상호작용의 강도는 VE-VB보다 약하고 그 결과, CMC값의 증가로 반영된다.
상기 결과를 기반으로 비타민 마이셀의 안정성을 최적화하기 위해 서로 다른 중량비 (VE-SS-VB : VE-VB = 1 : 1, 1 : 2)를 가진 VE-SS-VB 및 VE-VB 컨쥬게이트의 혼합 용액의 CMC를 상기 방법과 동일한 방법으로 확인하였다. 그 결과, VE-SS-VB와 VE-VB 컨쥬게이트를 1 : 1 wt/wt 비율 (VT-SS-MC)로 혼합했을 때, CMC는 안정성이 좋은 138.9 μg/mL로 결정된 반면, 1 : 2 wt/wt 비율에서 CMC는 낮은 안정성을 나타내는 170.3 μg/mL로 측정되었다.
VD-VB 컨쥬게이트의 경우, CMC값이 매우 낮아 0.5 mg/mL의 농도에서는 마이셀이 집합군 (aggregates)를 형성하였으며, 0.05 mg/mL 농도의 수준으로 낮춰야 마이셀이 안정적으로 형성되는 것이 관찰되었다. 그러나 VT-SS-MC와 같은 방법으로, VE-VB 컨쥬게이트와 1:1 중량비로 혼합하여 제조한 마이셀의 경우 67.8 μg/mL의 CMC값을 가지며, 0.5 mg/mL 농도에서도 안정적으로 마이셀을 형성하였다.
VA-VB 컨쥬게이트의 경우, CMC값이 측정되지 않을 정도로 단독으로 마이셀을 형성되지 않았으며, 상기 방법과 동일하게 VE-VB 컨쥬게이트와 1:1 중량비로 혼합하여 제조한 마이셀의 경우, 74.6 μg/mL의 CMC값을 가지며 0.5 mg/mL 농도에서도 안정적으로 마이셀을 형성하였다.
상기 결과를 바탕으로, VT-SS-MC 비타민 마이셀은 약물 운반체 플랫폼으로 이용될 것으로 기대되며, 암 치료에 대한 잠재적 효과는 대조군 VT-MC와 비교하여 평가하였다.
Vitamin Conjugates |
A:B
weight ratio |
Conjugates
Mixture (비타민 마이셀) |
CMC
(μg/mL) |
Conc. of empty vitamin micelles
(mg/mL) |
Conc. of DOX-loaded vitamin micelles
(mg/mL) |
|
A | B | |||||
- | VE-VB | 0:1 | VE-VB only (VT-MC) |
43.2 | 0.5 | 0.5 |
VE-SS-VB | VE-VB | 1:1 | VE-SS-VB:VE-VB (VT-SS-MC) |
138.9 | 0.5 | 0.5 |
VE-SS-VB | VE-VB | 1:2 | VE-SS-VB:VE-VB | 170.3 | 0.5 | Unstable |
VE-SS-VB | - | 1:0 | VE-SS-VB only | 201.1 | 0.5 | Unstable |
VD-VB | - | 1:0 | VD-VB only | 2.5 | 0.05 | 0.05 |
VD-VB | VE-VB | 1:1 | VD-VB:VE-VB | 67.8 | 0.5 | 0.5 |
VA-VB | - | 1:0 | VA-VB only | Unstable | Unstable | Unstable |
VA-VB | VE-VB | 1:1 | VA-VB:VE-VB | 74.6 | 0.5 | 0.5 |
실시예 2. 용매 증발법을 통한 비어있는 비타민 마이셀의 제조
상이한 중량비로 혼합된 비타민 컨쥬게이트의 저장 용액을 THF에서 제조하였다. THF (1 mL)에 용해된 비타민 컨쥬게이트로 구성된 용액에 증류수 (10 mL)를 적가하였다. 생성된 분산액을 실온에서 교반하여 THF를 제거한 다음 0.45 μm PES 필터를 사용하여 여과하였다. 한편, VD-VB 단독 마이셀은 0.8 μm PES 시린지 필터로 정제하였다.
CMC보다 높은 농도에서 소수성 VE 내부와 친수성 VB 표면으로 구성된 콜로이드적으로 안정한 VT-SS-MC 및 VT-MC 비타민 마이셀이 형성되었다. 비어있는 비타민 마이셀의 크기와 형태는 DLS 및 FE-TEM을 사용하여 분석되었다.
도 7 및 표 2에 나타난 바와 같이, DLS 결과 VT-SS-MC와 VT-MC가 각각 단일 모드 크기 분포에서 265.4±1.8 nm 및 274.9±3.6 nm의 유사한 유체 역학 직경을 나타내었다.
FE-TEM 이미지는 각각 평균 직경이 210.8±4.1 nm (VT-SS-MC) 및 213.3±5.7 nm (VT-MC) 인 구형 비타민 마이셀을 나타내었다. FE-TEM에 의해 측정된 미타민 마이셀의 크기는 탈수 상태에서 수행되어 DLS에 비해 더 작은 크기를 나타낸다.
동일한 방법으로 VD-VB 단독, VD-VB와 VE-VB의 1:1 중량비 혼합형, VA-VB와 VE-VB의 1:1 중량비 혼합형 마이셀의 크기를 분석하였으며, 그 결과는 하기 표 2와 같이 정리하였다.
실시예 3. 독소루비신(DOX)이 봉입된 비타민 마이셀의 제조
THF (1 mL)에 용해된 비타민 컨쥬게이트 (5 mg, VE-SS-VB:VE-VB = 1:1) 용액을 DMF (1 mL)에 있는 DOX (0.5 mg) 및 Et3N (0.36 μL, DOX에 대한 3몰당량)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서 증류수 (10 mL)를 용액에 적가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물 용액을 흄 후드 하에서 15 시간 동안 교반하여 THF를 제거하였다. 미리 형성된 DOX가 적재된 마이셀을 투석막 (MWCO = 1,000 g/mol)으로 옮기고 증류수에 대해 20 시간 동안 투석하였다.
실시예 4. 독소루비신(DOX)이 봉입된 비타민 마이셀의 약물 방출 동력학 확인
4-1. DL-SS-MC의 사이즈 및 형태 확인
VT-SS-MC 비타민 마이셀의 암 치료를 위한 효과적인 약물 운반체로서의 잠재력을 확인하기 위해, 독소루비신(DOX)이 봉입된 비타민 마이셀(DL-SS-MC)을 준비하고 pH 및 GSH-자극에 의한 방출 동력학을 모니터링하였다. 대표적인 소수성 항암제인 DOX는 DL-SS-MC의 소수성 내부에 안정적으로 봉입되었다.
표 2에 나타난 바와 같이, DLS 분석 결과 DOX 봉입형 DL-SS-MC 마이셀은 빈 VT-SS-MC에 비해 직경이 324.1.3±3.6 nm로 증가한 것으로 확인되었으며, FE-TEM에 의해 관찰된 구형 형태는 큰 변화가 없었다. 대조군으로 제조된 DOX 봉입형 pH 민감-분해성 비타민 마이셀 (DL-MC)을 제조하였고, DLS와 FE-TEM 분석 결과 454.1±6.2 nm 직경을 가지는 구형의 형태로 관찰되었다.
동일한 방법으로 DOX약물이 봉입된 VD-VB 단독, VD-VB와 VE-VB의 1:1 중량비 혼합형, VA-VB와 VE-VB의 1:1 중량비 혼합형 마이셀의 크기를 분석하였으며, 그 결과는 하기 표 2에 정리하였다.
4-2. 독소루비신(DOX)이 봉입된 비타민 마이셀의 약물 로딩 용량 및 캡슐화 효율 확인
UV-Vis 분광법을 사용하여 DL-SS-MC에서 DOX의 로딩 용량 (LC) 및 캡슐화 효율 (EE)을 결정하였다. 먼저, 물/DMF = 1/3 (v/v)의 혼합용액에서 다양한 농도의 DOX에 대한 λmax = 498 nm에서의 흡광도의 검량선을 구성하고, 흡광 계수 (ε = 10,680 M-1ㆍcm-1)를 확보하였다. 다음으로, DOX 봉입형 비타민 마이셀을 DMF (1/3 v/v)와 혼합하고, λmax = 498 nm에서의 흡광도를 상기 확보된 흡광계수를 이용하여 Beer-Lambert 방정식을 통해 봉입된 DOX의 양을 계산하였다. DOX 봉입형 비타민 마이셀의 로딩용량 및 캡슐화 효율은 다음 식을 사용하여 계산되었다.
상기 표 2에 나타난 바와 같이, DL-SS-MC의 LC 및 EE는 6.7±0.7% 및 57.1±12.9%로, DL-VT의 LC 및 EE는 6.3±0.8% 및 50.5±12.2%로 계산되었다.
동일한 방법으로 DOX약물이 봉입된 VD-VB 단독, VD-VB와 VE-VB의 1:1 중량비 혼합형, VA-VB와 VE-VB의 1:1 중량비 혼합형 마이셀의 LC 및 EE를 계산하였으며, 그 결과는 상기 표 2에 정리되었다.
4-3. 외부 자극에 대한 독소루비신 방출 확인
DL-SS-MC (3 mL)의 분취량을 투석막 (MWCO = 1,000 g/mol)에 넣은 다음 37℃, (a) pH 5.5에서 10 mM GSH; (b) pH 5.5에서 2 μM GSH; (c) pH 7.4에서 10 mM GSH; 및 대조군으로서 (d) pH 7.4에서 2 μM GSH 농도 조건의 50 mL PBS 완충액에 대해 투석하였다. 외부 물에서 DOX의 흡광도는 λ = 498 nm에서 외부 프로브가 장착된 UV-Vis 분광기를 사용하여 2 분 간격으로 기록하였으며, 모든 실험은 DOX가 분해되는 것을 방지하기 위해 어둠 속에서 수행되었다. 이중 외부자극 민감-분해성 DL-SS-MC 비타민 마이셀에 대하여, 낮은 pH 및 고농도의 GSH에 반응하여 봉입된 DOX를 방출하는 능력을 평가하였다.
도 8에 나타난 바와 같이, DL-SS-MC의 경우 약물의 초기 과량 방출현상 (initial early burst) 없이 37℃, pH 5.5 및 10 mM GSH 농도 조건에서 150분 이내에 90%이상의 DOX가 빠르게 방출되었다.
특히, pH 5.5 및 2 μM GSH 농도 조건에서 40% 이상의 DOX가 방출되었는데, 이는 pH 7.4 및 10 mM GSH 농도조건에서 약 20%의 DOX가 방출되는 것보다 2배 이상 빠른 방출속도를 나타내었다. 상기 결과는 DL-SS-MC가 이중 외부자극 (pH 및 GSH) 민감-분해성을 갖는 VE-SS-VB 및 단일 외부자극 (pH) 민감-분해성을 갖는 VE-VB 컨쥬게이트의 혼합으로 구성되어 있는 구조적 특성상, GSH 농도보다 pH에 더 민감한 것으로 확인되었다. 또한 정상 체내조건인 pH 7.4 및 2 μM GSH 농도 조건에서 DOX가 거의 방출되지 않는 것으로 관찰되어, DL-SS-MC의 체내 안정성을 입증하였다.
비교군으로, 단일 pH 민감-분해성을 갖는 DL-VT의 DOX 방출 프로파일은 37℃에서 다른 pH 조건 (5.5 및 7.4)에서 조사하였다.
그 결과, 도 8에 나타난 바와 같이, 150 분 동안 최대 약 60%의 DOX가 pH 5.5 환경에서 DL-MC로부터 방출되었으며, 10%의 DOX만이 pH 7.4 조건에서 방출되었다.
상기 결과를 통해 본 발명의 이중 외부자극 민감-분해성 비타민 약물전달체 (DL-SS-MC)가 정상 세포에서는 약물 방출이 제한적이며, 표적 암세포에 선택적으로 약물을 전달하는 높은 효율성을 나타내는 동시에, 지속적인 약물 방출을 가능하게 하여 DOX약물 단독 전달의 부작용을 줄이는 우수한 특성을 나타냄을 확인하였다.
실시예 5. 세포 독성 확인
5-1. 빈 비타민 마이셀의 세포 독성 확인
약물이 봉입되지 않은 비어있는 비타민 마이셀의 세포 독성을 평가함으로써 약물전달체로서의 생체적합성을 판단하였다. Huh-7간암세포를 웰당 2 x 104 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 분주하고 10% FBS 및 1% 항생제를 함유하는 DMEM (90 μL)에서 24 시간 동안 배양하였다. 0, 50, 100, 150 및 200 μg/mL 농도의 비타민 마이셀(VT-SS-MC, VT-MC)을 Huh-7간암세포에 처리하고 37℃에서 배양 후, 세포생존율을 평가하였다. 24 시간 후, CellTiter Glo™ 시약 (Promega)을 첨가하고 VICTOR3 다중 라벨 플레이트 판독기 (PerkinElmer)를 사용하여 발광을 측정하였다.
그 결과, 도 9에 나타난 바와 같이, 200 μg/mL 의 고농도로 처리함에도 불구하고 2종의 비어있는 마이셀 모두 95% 이상 세포가 살아있는 것이 관찰되었다. 상기 결과를 기반으로 본 발명의 비타민 마이셀의 우수한 생체적합성을 확인하였다.
5-2. 독소루비신 봉입형 마이셀의 암세포 사멸효과 평가
DOX 봉입형 마이셀 2종(DL-SS-MC, DL-MC)의 암세포 사멸효과를 평가하기 위해 간암세포 (Huh-7)와 유방암세포 (MCF-7)에 처리하고, 세포독성을 평가하였다. 대조군으로 봉입된 약물과 동량의 DOX약물 (약물전달체 없이; free DOX , FD)를 함께 처리하여 비교ㆍ평가하였다. Huh-7와 MCF-7 세포를 웰당 5 x 103 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 분주하고 10% FBS 및 1% 항생제를 포함하는 DMEM (100μL)에서 24 시간 동안 배양하였다. 배양 후, 다양한 농도의 비타민 마이셀 용액을 처리하고 37℃에서 배양하였다. 24 시간 후, 100 μL의 CCK-8 용액 (제품 번호 CK04, Dojindo Molecular Technologies)을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 1 시간 동안 배양하였다. 흡광도는 Benchmark Plus 마이크로 플레이트 분광 광도계 (제품 번호 BR170-6930, Bio-rad)를 사용하여 450 nm에서 측정하고 값을 그래픽으로 기록하였다.
도 10 및 도 11에 나타난 바와 같이, DOX기준 0~100 nM 농도별 처리한 결과 두 세포주에서 모두 DL-SS-MC, DL-MC, DOX약물 순으로 높은 세포독성이 관찰되었다. 이러한 결과는 암세포 내 높은 GSH 농도 및 낮은 pH 두 가지 조건에 모두 반응하는 DL-SS-MC 비타민 약물 전달체가 가장 빠르게 분해되면서 내부에 봉입된 DOX가 방출되어 효과적인 세포사멸을 유도한 것으로 확인되며, 이는 실시예 4-3의 외부자극 민감-분해성 결과와 동일하다.
또한 본 발명의 비타민 마이셀은 서로 다른 암세포 종류 (Huh-7 및 MCF-7)에서 비슷한 효과를 나타내며, 다양한 암 질환 치료를 목적으로 하는 적응증 확대의 가능성을 확인하였다.
5-3. 세포사멸 이미징 평가
DOX 봉입형 마이셀 2종을 봉입된 약물과 동량의 DOX (약물전달체없이; free DOX, FD)와 함께 Huh-7와 MCF-7에 처리하고, 각각 24시간 배양 후 Ethidium bromide homodimer-1 (Ethd-1) dye로 염색하여 죽은 세포를 관찰하였다. EthD-1 염색약은 막이 손상된 세포 안으로 들어가 죽은 세포의 핵산과 결합하여 붉은 색 형광을 나타내므로, 붉은 형광 신호의 분포가 많을수록 세포사멸이 높은 것으로 평가된다.
총 죽은 세포 집단은 EthD-1 염색 (제품 번호 L3224, Thermo Fisher)에 의해 결정되었으며, 0, 25, 50 및 100 nM DOX 농도를 기준으로 DOX약물, DOX 봉입형 비타민 마이셀과 동량의 비어있는 비타민 마이셀을 Huh-7와 MCF-7에 처리하였다. 24 시간 후, 4 μM EthD-1을 포함하는 PBS 150 μL를 처리된 세포에 첨가하고 실온에서 30 분 동안 배양하였다. 모든 이미지는 역형광 현미경 (IX71, Olympus, Tokyo, Japan)을 사용하여 촬영되었다.
도 12 및 도 13에 나타난 바와 같이, 두 세포주에서 모두 DL-SS-MC, DL-MC, DOX약물 순으로 세포 독성이 관찰되었다. 이는 상기 실시예 5-2의 암세포 사멸효과 결과와 일치하였다.
실시예 6. 독소루비신(DOX)이 봉입된 비타민 마이셀의 In vitro 항암효과 확인
6-1. 암세포의 DNA 손상 효과 확인
비타민 약물 전달체는 암세포 내 자극 환경에 의해 분해되고 내부에 봉입된 DOX가 방출되면서 핵으로 전달 후 DNA 손상을 일으킨다. 이에 본 실험에서는 DNA 손상에 의한 세포사멸을 γ-H2AX을 이용한 Foci formation assay를 통해 확인하였다.
간암세포 (Huh-7) 및 유방암세포 (MCF-7)를 유리 커버 슬립에 분주하고 밤새 배양을 위해 4-웰 배양 접시에 두었다. 다음날, 세포를 24 시간 동안 50 nM DOX 농도를 기준으로 DOX약물, DOX 봉입형 비타민 마이셀과 동량의 비어있는 비타민 마이셀로 처리하였다. 그런 다음 세포를 4% 파라포름알데히드 (제품 번호 30525-89-4, Wako)에 15 분 동안 고정한 후, 0.03% Triton-X 100 (제품 번호 T8787, Sigma)으로 5분 동안 3 회 세척하였다. PBS 중 5% BSA (Product # BSAS-AU, Bovogen Biologicals)를 사용하여 세포를 1 시간 동안 차단하고 γ-H2AX 특이적 항체 (1 : 200) (Product # 05-636, Millipore)를 첨가한 다음 4℃에서 밤새 배양하였다. 이어서 세포를 PBS에서 3 회 세척하고 형광-접합된 2차 항체 (1 : 250) (제품 번호 A20181, Invitrogen)를 실온에서 1 시간 동안 배양하였다. 그런 다음 세포를 DAPI (제품 번호 D1306, Invitrogen)로 15 분 동안 염색하고 Anti-fade 마운팅 배지(제품 번호 H-1000-10, Vector Laboratories)를 사용하여 유리 슬라이드에 장착하였다. 이어서, 공초점 현미경 (Leica TCS SP5, Wetzlar, Germany)을 사용하여 세포를 시각화하였다.
도 14 및 도 15에 나타난 바와 같이, DL-SS-MC, DL-MC, DOX약물 순으로 두 세포주에 대한 DNA 손상 효과가 우수하며, 특히 비어있는 마이셀은 DNA 손상을 일으키지 않는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 상기 실시예 5의 세포독성 결과와 일치한다.
6-2. 암세포의 세포사멸 유도 효과 확인
세포자멸사 카스페이즈 기전은 세포사멸유도와 관련된 대표적인 경로 중 하나로, 카스페이즈라 불리는 시스테인 프로테이즈 단백질 군집의 복합적인 활성화 반응에 의해 일어나면서 세포질의 응축 및 DNA 절단 및 절편형성을 초래하여 세포사멸을 유도하는 것으로 알려져 있다. 이 과정에서 DNA의 손상을 방지하는 단백질 중 하나인 poly ADP ribose polymerase (PARP)가 세포자멸사 카스페이즈의 활성화에 의해 절단된 형태 (절단된 PARP)를 형성하면서 불활성화되고, 결국 세포사멸을 일으킨다. 이에, 본 실험에서는 웨스턴 블롯 분석을 통해 비타민 약물 전달체의 절단된 PARP의 유무를 확인하고, 그 결과를 DOX약물와 비교함으로서 앞서 실험에서 관찰된 세포사멸 효과의 원인을 분석하였다.
Huh-7 및 MCF-7 세포에 대하여 웨스턴 블롯 분석을 수행하여 DNA 손상 및 세포자멸사(apoptosis) 마커의 단백질 발현을 확인하였다. 세포는 3 x 105 cells/ml 농도로 6-웰 플레이트에서 밤새 배양 후, 100 nM DOX농도를 기준으로 DOX약물, DOX 봉입형 비타민 마이셀과 동량의 비어있는 비타민 마이셀로 24시간 동안 처리하고 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 세포를 모아서 PMSF 프로테아제 억제제(제품 번호 8553, Cell Signaling Technology)가 들어있는 용해 버퍼(20 mM Tris-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM Na2EDTA, 1 mM EGTA, 1% NP-40, 1% sodium deoxycholate, 2.5 mM sodium pyrophosphate, 1 mM b-glycerophosphate, 1 mM Na3VO4, 1 μg/ml leupeptin)를 넣어 세포를 용해하였다. 단백질 농도는 Bradford 분석 (제품 번호 5000006, Bio-Rad Laboratories)로 측정하였다. 그 다음, 50 ㎍ 단백질을 8% 또는 12% SDS-PAGE 겔에 봉입하고 메탄올에 의해 활성화된 PVDF 멤브레인 (제품 번호 IPVH00010, EMD Millipore)으로 옮겼다. 그 후, 5% 탈지유로 비특이적 결합을 차단하고 실온에서 1 시간 동안 배양하였다. 막을 1 : 1000 농도의 다음 1 차 항체로 탐침하고 4℃에서 밤새 배양하였다. 사용된 1차 항체는 γ-H2AX (Product #05-636, Millipore), 절단된-PARP (Product #5625S, Cell Signaling Technology), H2AX (Product #sc-517336, Santa Cruz Biotechnology), 및 GAPDH (Product #sc-32233, Santa Cruz Biotechnology)이다. 이어서, 막을 HRP-접합된 2차 항체와 함께 실온에서 1 시간 동안 배양하고 TBS-Tween 20 (0.05%)으로 5 분 동안 3 회 세척하여 결합되지 않은 프로브를 제거하였다. 사용된 2차 항체는 염소 항-마우스 2차 항체(제품 번호 31430, Invitrogen) 및 염소 항 토끼 2차 항체 (제품 번호 31460, Invitrogen)이다. 막은 화학 발광 기반 검출 (제품 번호 32134, Thermo Fisher)에 적용하였으며, Image Lab 소프트웨어 버전 5.2 (Bio-Rad Laboratories, Inc.)가 포함된 ChemiDoc 시스템을 사용하여 이미징을 수행하였다.
도 16 및 도 17에 나타난 바와 같이, DL-SS-MC, DL-MC, DOX약물 순으로 절단된 PARP가 형성되는 것이 관찰되었다. 또한 앞서 이미징평가한 γ-H2AX 단백질 발현 분석을 통해 동일한 순으로 발현되는 것을 확인하였다. 본 실험을 통해 DOX 봉입형 비타민 마이셀은 약물전달체 없이 DOX약물만 전달하였을 때보다, 더 많은 DNA 손상을 일으키고 그 결과 효과적인 세포사멸을 유도하는 것이 확인되었다.
또한, 웨스턴 블롯 분석 결과, 비어있는 비타민 마이셀은 세포사멸을 일으키지 않는 것이 확인되었다. 즉, 비타민 전달체 자체는 독성이 없으며 높은 생체적합성을 가지고 있으나 DOX를 봉입하였을 때, 기존 DOX약물이 가지고 있는 세포사멸효과를 향상시키는 장점을 가지는 것을 확인하였다.
6-3. 독소루비신의 세포 내 축적 및 공동국소화 평가
지금까지 실시한 여러 세포실험 결과를 기반으로 본 발명의 DOX봉입형 비타민 약물전달체의 항암기전은 DOX약물과 동일하나, 크게 향상된 세포사멸 효과를 나타내었다. 따라서 이러한 항암효과 차이의 원인을 암세포 내 축적된 약물의 양의 차이에 의한 것으로 가설하고, DOX 봉입형 비타민 마이셀 2종 (DL-SS-MC, DL-MC)와 DOX약물 (free DOX, FD)를 Huh-7 간암세포에 처리하고 배양시간에 따른 독소루비신의 세포 내 섭취 및 축적을 공초점 레이저 스캐닝 현미경 (Confocal laser scanning microscopy, CLSM)을 통해 관찰 및 비교하였다.
구체적으로, 웰당 총 1 x 104 Huh-7 세포를 96웰 optical-bottom 플레이트(Thermo Scientific; Cleveland, OH, USA)에 접종하고 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 이후 다른 시점(0.5, 2, 6, 16, 24시간)에서 37℃에서 DL-SS-VT, DL-VT, FD(동등한 DOX 용량, 4μM) 또는 PBS(대조군)로 처리하였다. 형광 현미경 검사를 위해 Hoechst 33342(Thermo Fisher Sci-entific; Waltham, MA, USA)를 웰당 1-2방울씩 첨가하여 핵산을 대조염색 하였다. 살아있는 세포의 형광 강도는 도립된 CLSM(Airyscan이 장착된 LSM880; Carl Zeiss; Oberkochen, 독일)을 사용하여 관찰하였다. 3D 이미지를 얻기 위하여 Huh-7 세포에 488 nm 및 561 nm의 여기 파장에서 조명을 비추고 495-620 nm에서 Airyscan 대역 통과 필터를 사용하여 방출 신호를 감지하였다. Hoechst 33342는 405 nm의 여기 파장에서 조명되었고, 420 내지 480 nm에서 Airyscan 대역통과 필터를 사용하여 감지하였다. Z-stack 이미지는 대물렌즈(Plan-Apochromat, 40x, 0.95 NA)를 사용하여 0.23μm 간격으로 얻었다. 37℃, 5% CO2를 포함하는 공기 중에서 Tokai 인큐베이터(일본, Tokai Hit Co.) 상 살아있는 세포를 측정하였다. 형광 이미지는 Zen 2.3 SP1 소프트웨어(Carl Zeiss, Jena, Germany)를 사용하여 처리되고 3D로 렌더링하였으며, 필요한 경우 Zen 2.3 SP1 소프트웨어의 표면 기능도 사용하였다.
도 18에 나타난 바와 같이, DL-SS-MC, DL-MC 및 DOX약물 모두 시간에 따른 독소루비신의 Huh-7 세포 내 축적이 증가하는 것이 관찰되었다. 특히 DOX약물을 단독으로 처리(FD) 했을 때 보다, 본 발명의 비타민 마이셀을 이용하여 전달한 경우 독소루비신의 더 빠른 세포 내 섭취를 보였으며, DL-SS-MC의 경우 DL-MC보다 현저히 높은 독소루비신의 축적이 관찰되었다.
또한, 도 19 및 도 20에 나타난 바와 같이, 또한, DOX 강도는 DOX약물을 단독으로 처리했을 때 보다, DL-SS-MC 및 DL-MC 처리 후 훨씬 더 강하였다.
이러한 결과는 DL-SS-MC 및 DL-MC에서 방출된 DOX가 주로 세포 핵에 국한되어 있음을 나타낸다. 이러한 세포 내 독소루비신의 섭취 및 축적의 차이는 상기 세포사멸, DNA손상 및 웨스턴 블롯 결과와 모두 일치하며, 본 발명의 비타민 마이셀이 약물전달체로서의 높은 우수성을 증명하였다.
6-4. ATPase 활성 감소에 의한 약물 유출 억제 평가
작은 DOX 분자는 쉽게 세포 밖으로 펌핑되어 DOX의 세포 내 농도를 감소시킨다. 이 메커니즘은 DOX약물의 낮은 형광 강도를 나타낸다. 이러한 약물 유출은 ATPase에 의한 아데노신 삼인산(ATP)의 가수분해를 통한 에너지 소비를 필요로 하는 동적 메커니즘이다. 상기 제시된 CLSM 결과를 바탕으로 비타민 마이셀이 P-gp 매개 약물의 유출을 억제한다고 가정하였다(도 21 참조). 또한 ATP는 미토콘드리아 산화적 인산화에 의해 생성되고 ATP의 결핍은 P-gp 펌프의 기능 장애를 유발하기 때문에, 미토콘드리아를 표적으로 하는 VE 성분을 함유하는 비타민 마이셀에 의해 약물 유출이 억제되고, 이는 곧 ATP 수준의 조절로 관찰할 수 있다는 가설을 세웠다.
먼저, 약물 유출에 대한 DOX-봉입형 비타민 마이셀의 효과를 평가하기 위해, Huh-7 세포를 DL-SS-MC, DL-MC 또는 FD와 함께 24시간 동안 배양하고 형광 상관 분광법(FCS)으로 세포외액에서 DOX의 형광 강도를 모니터링하였다. 또한, DL-SS-MC, DL-MC 또는 FD가 있는 상태에서 막을 가로지르는 약물 유출에 대한 ATPase 분석을 수행하였다.
모든 형광 상관 분광법(FCS) 측정은 LSM780 현미경(Carl Zeiss, Jena, Germany)을 사용하여 25℃에서 수행하였다. 독소루비신은 488 nm에서 여기되었으며 음향 광학 가변 필터를 조정하여 전력을 최소화하였다. 독소루비신 방출 수집을 위해 검출 핀홀은 34μm 직경(1 Airy)으로 고정하였고, 방출 스펙트럼은 550~600nm로 대역 통과 필터링하였다. FCS 설정은 10-7 M 로다민 6G 용액의 FCS 측정에 대해 매일 보정되었다. Lab-Tek(Nalge Nunc International; Rochester, NY, USA) 챔버가 있는 커버글라스에서 준비된 각 세포 샘플의 FCS 측정은 배양 배지에서 독소루비신의 절대 형광 감도를 검출하기 위해 2초 간격으로 20초 동안 10회 반복하여 캡처되었다.
한편, ATPase 활성 분석은 다음 방법으로 수행되었다. 먼저, 트랜스포터에 연결된 ATP 가수분해에 의해 생성된 무기 인산염은 비색 ATPase 분석 키트(Sigma-Aldrich; St. Louis, MO, USA)를 사용하여 결정하였다. 즉, Huh-7 세포는 10% FBS RPMI 1640 배지에서 DL-SS-MC, DL-MC, DOX약물 (마이셀에 탑재된 동량의 DOX 용량, 2μM) 또는 PBS(대조군)와 함께 37°C에서 24시간 동안 배양되었다. 분석은 제조업체의 지침에 따라 수행하였다. 샘플은 분석 완충액 및 4 mM ATP를 포함하는 30 μL 반응 혼합 시약과 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 200 μL 시약을 각 웰에 첨가하고 실온에서 추가로 30분 동안 인큐베이션하여 효소 반응을 종료하고 비색 생성물을 생성하였다. 유리 인산염의 농도는 620 nm에서 판독하였다.
ATPase 활성은 다음 방정식을 사용하여 결정되었다([Pi] = 샘플의 인산염 농도):
ATPase 활성(μM/min) = ([Pi](μM) × 40 μL)/(5 μL × 60분).
도 22에 나타난 바와 같이, 유리 DOX의 형광 강도는 배양 1시간 후 DOX가 로딩된 비타민 마이셀의 형광 강도보다 높았다. 이러한 차이는 24시간 후에 더 분명하게 나타났다. 즉, DOX가 포함된 비타민 마이셀의 강도는 감소하였으나, DOX약물의 강도는 크게 증가하였다. 이러한 결과는 비타민이 DOX 유출을 성공적으로 억제하여 암세포 특이적으로 DOX 농도를 증가시킴을 시사한다.
또한, 도 23에 나타난 바와 같이, 24시간 후, DL-SS-MC 및 DL-MC와 함께 배양된 Huh-7 세포는 FD와 함께 배양된 세포보다 유의하게 낮은 수준의 ATPase 활성을 나타냈다. 이 결과는 비타민 마이셀이 약물 유출을 억제한다는 것을 보여주는 유세포 분석 결과와 유사하다.
종합하면, 비타민이 ATP 생산을 감소시켜 P-gp 매개 약물 유출을 억제하고 DOX의 세포 내 농도를 증가시킴을 확인하였다.
실시예 7. 심바스타틴(SVS)이 봉입된 비타민 마이셀의 제조
THF (1 mL)에 용해된 VD-VB 비타민 컨쥬게이트 (5 mg) 용액을 적정 농도의 MeOH에 용해된 SVS 용액과 혼합 하였다. 실온에서 천천히 교반하면서 증류수 (10 mL)를 혼합 용액에 적가하고 밀봉 상태로 5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물 용액을 개봉상태로 흄 후드 하에서 16 시간 동안 교반하여 THF 및 MeOH을 제거하였다. 미리 형성된 SVS가 봉입된 VD-VB 마이셀 (SVS-MC)은 원심분리 (13,000 rpm, 10분)와 시린지필터 (PES, 0.8 μm)를 이용하여 정제하였다.
실시예 8. 심바스타틴(SVS)이 봉입된 비타민 마이셀의 약물 방출 동력학 확인
8-1. SVS-MC의 사이즈 및 형태 확인
VD-VB 비타민 마이셀의 암 치료를 위한 효과적인 약물 운반체로서의 잠재력을 확인하기 위해, 심바스타틴(SVS)이 봉입된 비타민 마이셀(SVS-MC)을 0.5 mg/mL 농도로 준비하였다.
도 24에 나타난 바와 같이, DLS 분석 결과 비어있는 마이셀(empty-MC)과 SVS-MC의 크기는 각각 단일 분포의 335.3 ± 3.3 nm 및 379.8 ± 5.6 nm으로, 약물이 봉입된 SVS-MC가 empty-MC보다 큰 입자크기를 나타내었다.
또한, FE-TEM에 의해 측정된 비타민 마이셀의 크기는 탈수 상태에서 수행되어 DLS에 비해 더 작은 크기를 나타내었다. 도 24에 나타난 바와 같이, FE-TEM 분석결과 empty-MC와 SVS-MC은 모두 구형의 입자이며, 평균 직경은 각각 287.1 ± 5.1 nm와 및 357.3 ± 2.5 nm 으로 관찰되었다.
8-2. SVS-MC의 약물 로딩 용량 및 캡슐화 효율 확인
UV-Vis 분광법을 사용하여 SVS-MC에서 SVS의 로딩 용량 (LC) 및 캡슐화 효율 (EE)을 결정하였다. 먼저, 물/MeOH = 1/3 (v/v)의 혼합용액에서 다양한 농도의 SVS에 대한 λmax = 239 nm에서의 흡광도의 검량선을 구성하고, 흡광 계수 (ε = 23,690 M-1cm-1)를 확보하였다. 다음으로, SVS 봉입형 비타민 마이셀을 MeOH와 1/3 (v/v) 비율로 혼합 후, λmax = 239 nm에서의 흡광도를 상기 확보된 흡광계수를 이용하여 Beer-Lambert 방정식을 통해 봉입된 SVS의 양을 계산하였다.
그 결과, SVS 봉입형 비타민 마이셀의 로딩용량 및 캡슐화 효율은 각각 45.7 ± 8.8%와 25.0 ± 4.9%로 계산되었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
VE
토코페릴에시드호박산(D-α-Tocopherol succinate , Vitamin E succinate)
SS-DOH 2-하이드록시에틸 디설파이드(2-Hydroxyethyl disulfide)
DCC 디사이클로헥시카보디이미드(Dicyclohexylcarbodiimide)
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine)
SA 숙신산 무수물(succinic anhydride)
TEA 트리에틸아민(Triethylamine)
VD 콜레칼시페롤(cholecalciferol, Vitamin D3)
VA 레티노산(Retinoic acid)
VB 피리독신 하이드로클로라이드(Pyridoxine hydrochloride, Vitamin B6)
DCM 디클로로메탄(Dichloromethane)
THF 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran)
DMF 디메틸포름아마이드(Dimethylformamide)
SS-DOH 2-하이드록시에틸 디설파이드(2-Hydroxyethyl disulfide)
DCC 디사이클로헥시카보디이미드(Dicyclohexylcarbodiimide)
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine)
SA 숙신산 무수물(succinic anhydride)
TEA 트리에틸아민(Triethylamine)
VD 콜레칼시페롤(cholecalciferol, Vitamin D3)
VA 레티노산(Retinoic acid)
VB 피리독신 하이드로클로라이드(Pyridoxine hydrochloride, Vitamin B6)
DCM 디클로로메탄(Dichloromethane)
THF 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran)
DMF 디메틸포름아마이드(Dimethylformamide)
Claims (15)
- 지용성 비타민; 및 수용성 비타민을 포함하는 마이셀.
- 제1항에 있어서,
상기 마이셀은 약물 전달용인 것을 특징으로 하는, 마이셀.
- 제1항에 있어서,
상기 마이셀은 수용성 비타민을 포함하는 표면 영역과,
지용성 비타민을 포함하는 내부 영역으로 이루어지며,
상기 지용성 비타민은 상기 수용성 비타민에 결합되는 것을 특징으로 하는, 마이셀.
- 제1항에 있어서,
상기 지용성 비타민은 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 마이셀.
- 제1항에 있어서,
상기 수용성 비타민은 비타민 B1(티아민), 비타민 B2(리보플라빈), 비타민 B3(니코틴산아미드), 비타민 B5(판토텐산), 비타민 B6(피리독신), 비타민 B7(비오틴), 비타민 B9(엽산), 비타민 B12(시아노코발라민), 및 비타민 C(아스코르브산)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 마이셀.
- 제1항에 있어서,
상기 지용성 비타민; 및 수용성 비타민은 컨쥬게이트 형태로 포함된 것을 특징으로 하는, 마이셀.
- 제6항에 있어서,
상기 컨쥬게이트는 지용성 비타민; 및 수용성 비타민이 에스터 결합 또는 공유 결합으로 이루어는 것을 특징으로 하는, 마이셀.
- 제1항에 있어서,
상기 마이셀은 평균 입자 크기가 10 내지 1000 nm인 것을 특징으로 하는, 마이셀.
- 제1항의 마이셀 내부에 소수성 약물이 봉입되어 있는 것을 특징으로 하는, 마이셀 약물 전달체.
- 제9항에 있어서,
상기 소수성 약물은 독소루비신(doxorubicin), 파클리탁셀(paclitaxel), 캄토테신(camptothecin), 도세탁셀(docetaxel), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 시스플라틴(cisplatin), 캄토테신(camptothecin), 메토트렉세이트(methotrexate), 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토바스타틴(atorvastatin), 펜레티나이드(fenretinide), 에토포시드(etoposide), 인도메타신(indomethacin), 커큐민(curcumin), 미리세틴(myricetin), 플럼바긴(plumbagin), 베르베린(berberine), 및 에피루비신(epirubicin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 마이셀 약물 전달체.
- (a)지용성 비타민; 및 수용성 비타민을 반응시켜 비타민 컨쥬게이트 용액을 제조하는 단계;
(b)상기 비타민 컨쥬게이트 용액을 수성 용매에 적가하여 마이셀을 제조하는 단계; 및
(c)상기 마이셀에 소수성 약물을 봉입하는 단계를 포함하는, 마이셀 약물 전달체의 제조방법.
- 제11항에 있어서,
상기 비타민 컨쥬게이트는 지용성 비타민; 및 수용성 비타민이 에스터 결합 또는 공유 결합으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
- 제12항에 있어서,
상기 단계 (b)의 비타민 컨쥬게이트 용액은 에스터 결합을 포함하는 비타민 컨쥬게이트 용액 및 공유 결합을 포함하는 비타민 컨쥬게이트 용액이 1 : 0.1 내지 5의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는, 제조방법.
- 제1항의 마이셀 내부에 소수성 약물이 봉입된 마이셀 약물 전달체를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제14항에 있어서,
상기 암은 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 대장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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KR20120130119A (ko) | 2011-05-16 | 2012-11-29 | 포항공과대학교 산학협력단 | 히알루론산-펩타이드 컨쥬게이트 마이셀을 이용한 약물 전달 시스템 |
-
2021
- 2021-12-28 KR KR1020210189730A patent/KR20220117122A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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KR20120130119A (ko) | 2011-05-16 | 2012-11-29 | 포항공과대학교 산학협력단 | 히알루론산-펩타이드 컨쥬게이트 마이셀을 이용한 약물 전달 시스템 |
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