KR20220115130A - Solution used for production of composition of hyaluronic acid filler and composition of hyaluronic acid filler using the same - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 히알루론산 필러 조성물의 제조에 사용되는 용액 및 이를 이용한 히알루론산 필러 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 히알루론산 필러 조성물로 인한 체내 석회화를 억제하기 위한, 인산염의 총 함유량이 조절된 히알루론산 겔의 세척 용액 및 이를 이용한 히알루론산 필러 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a solution used for the preparation of a hyaluronic acid filler composition and a hyaluronic acid filler composition using the same, and more particularly, to a hyaluronic acid with a controlled total content of phosphate for inhibiting calcification in the body due to the hyaluronic acid filler composition. It relates to a gel washing solution and a hyaluronic acid filler composition using the same.
사람은 나이가 들면서, 자외선, 표정 변화, 중력 등의 영향으로 주름이 생기고, 지방 조직의 손실과 함께 관련 조직의 부피가 감소되는 이른바 노화가 진행된다. 또한, 여러가지 요인으로 피부가 함몰되는 흉터가 발생하기도 한다. As people age, wrinkles occur under the influence of ultraviolet rays, facial expression changes, gravity, etc., and so-called aging, in which the volume of related tissues is reduced along with the loss of adipose tissue, proceeds. In addition, various factors may cause scars in which the skin is depressed.
이와 같은 주름이나 피부 함몰, 조직 부피 감소 등을 개선하고자 필러가 개발되었다. 필러는 주름이나 패인 흉터 등 부피를 증가하고자 하는 신체 부위에 주사하거나 삽입하는 보완 재료나 내용물로, 필러의 주입으로 피부와 조직은 일시적으로 매끈하고 젊은 외양을 회복시킨다.Fillers have been developed to improve wrinkles, skin depressions, and reduction in tissue volume. Fillers are complementary materials or contents that are injected or inserted into body parts to increase volume, such as wrinkles or pitted scars.
필러는 피부 내 또는 피부 아래에 주입될 때 지속성이 일정 기간 유지되고, 부드럽고 매끈하며 자연스러운 외양을 유도하여야 하는 기능성과 함께, 인체에 주입하였을 때 알러지 반응, 붓기, 결절 및 육아종과 같은 부작용이 최소화되어야 한다. When the filler is injected into the skin or under the skin, its durability should be maintained for a certain period of time, and with the functionality to induce a soft, smooth and natural appearance, side effects such as allergic reactions, swelling, nodules and granulomas should be minimized when injected into the human body. do.
필러의 주성분으로 사용되는 히알루론산(Hyaluronic acid; HA) (히알루로난(Hyaluronan)으로도 알려짐)은 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycans, GAGs)의 일종으로, 세포 외 기질(Extracellular Matrix)의 주요 성분이고 동물 조직에 광범위하게 분포하기 때문에, 알러지 반응의 위험성이 상당히 감소되는 이점을 제공한다. 히알루론산은 피부의 여러 상이한 층에 풍부하게 존재하며, 주요 기능으로 예를 들면, 피부에 수분공급을 보정하는 기능, 세포 외 기질의 조직을 보조하는 기능, 충전 물질로서 작용하는 기능, 조직 재생 메커니즘에 관여하는 것과 같은 복합적인 기능을 갖는다.Hyaluronic acid (HA) (also known as hyaluronan), which is used as the main component of the filler, is a type of glycosaminoglycans (GAGs), and is a major component of the extracellular matrix. and because of its widespread distribution in animal tissues, it offers the advantage that the risk of allergic reactions is significantly reduced. Hyaluronic acid is abundantly present in several different layers of the skin, and its main functions include, for example, the function of correcting hydration of the skin, the function of assisting the tissue of the extracellular matrix, the function of acting as a filling material, and the mechanism of tissue regeneration. It has complex functions such as being involved in
그러나 이러한 우수한 안전성 및 효능에도 불구하고, 히알루론산 필러 조성물은 체내의 칼슘 이온과 결합하여 침전을 유발하고, 석회화 반응을 일으켜 필러가 주입된 부위에 결절과 같은 부작용을 야기시킬 수 있다. 이러한 문제점은 특히, 가슴이나 엉덩이 성형을 목적으로 필러를 대용량 주입하는 경우 두드러지게 나타날 수 있는데, 이는 주입량이 많을수록 체액에 존재하는 칼슘 이온과 결합할 확률이 높아져, 석회화에 의한 결절 발생 또한 높아진다.However, despite such excellent safety and efficacy, the hyaluronic acid filler composition binds with calcium ions in the body to cause precipitation and calcification reaction, which may cause side effects such as nodules at the injection site of the filler. This problem may be particularly noticeable when a large amount of filler is injected for the purpose of breast or butt surgery, which increases the probability of binding to calcium ions present in body fluid as the injection amount increases, and the occurrence of nodules due to calcification also increases.
본 발명자들은 이와 같은 필러 주입에 따른 석회화 및 그로 인한 결절의 발생과 같은 부작용을 감소시킬 수 있는 방법을 모색하던 중, 필러 제조 시 사용하는 Phosphate Buffered Saline(PBS) 내 인산염의 총 함유량이 조절된 필러 조성물의 경우, 유사생체용액과의 반응에서 석회화가 현저히 감소되는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다. The present inventors are searching for a way to reduce side effects such as calcification and nodules caused by such filler injection, while the total content of phosphate in Phosphate Buffered Saline (PBS) used in manufacturing the filler is adjusted. In the case of the composition, the present invention was completed by confirming that calcification was significantly reduced in reaction with a biological solution.
본 발명의 목적은 히알루론산 필러 주입 시 발생하는 주요 부작용인 체내 석회화를 억제하기 위한, 인산염의 총 함유량이 조절된 히알루론산 겔의 세척 용액 및 이를 이용한 히알루론산 필러 조성물을 제공하는 것이다. It is an object of the present invention to provide a cleaning solution of a hyaluronic acid gel in which the total content of phosphate is adjusted, and a hyaluronic acid filler composition using the same, for suppressing calcification in the body, which is a major side effect that occurs during hyaluronic acid filler injection.
본 발명은 인산염을 포함하고, 상기 인산염의 함유량이 0.1mM 이상 ~ 10mM 미만이며, 히알루론산 필러 조성물로 인한 체내 석회화를 억제하기 위한 것을 특징으로 하는, 히알루론산 필러 조성물의 제조에 사용되는 용액을 제공한다.The present invention provides a solution used for preparing a hyaluronic acid filler composition, characterized in that it contains a phosphate, the content of the phosphate is 0.1 mM or more to less than 10 mM, and is for suppressing calcification in the body due to the hyaluronic acid filler composition do.
상기 용액은 추가로 염화나트륨을 포함할 수 있다. The solution may further comprise sodium chloride.
상기 용액은 히알루론산 겔을 세척하기 위한 것일 수 있다. The solution may be for washing the hyaluronic acid gel.
상기 용액의 인산염 함유량은 1mM 내지 7mM일 수 있다. The phosphate content of the solution may be 1 mM to 7 mM.
상기 용액의 인산염은 인산일수소염 및 인산이수소염으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다. The phosphate of the solution may include any one or more selected from the group consisting of monohydrogen phosphate and dihydrogen phosphate.
본 발명의 일 구현예로, 상기 용액으로 세척된 히알루론산 겔을 포함하는 히알루론산 필러 조성물을 제공한다. In one embodiment of the present invention, there is provided a hyaluronic acid filler composition comprising the hyaluronic acid gel washed with the solution.
상기 히알루론산 필러 조성물은 가교결합된 히알루론산 또는 이의 염을 포함할 수 있다. The hyaluronic acid filler composition may include cross-linked hyaluronic acid or a salt thereof.
상기 히알루론산 필러 조성물은 MoD가 1% 내지 13%인 단상성(Monophasic) 히알루론산 겔일 수 있다.The hyaluronic acid filler composition may be a monophasic hyaluronic acid gel having a MoD of 1% to 13%.
상기 히알루론산 필러 조성물의 pH는 5.5 내지 8.5일 수 있다. The pH of the hyaluronic acid filler composition may be 5.5 to 8.5.
상기 히알루론산 필러 조성물의 삼투압은 200mOsmol/kg 내지 400mOsmol/kg일 수 있다. The osmotic pressure of the hyaluronic acid filler composition may be 200mOsmol/kg to 400mOsmol/kg.
상기 히알루론산 필러 조성물은 마취제를 추가로 포함할 수 있다. The hyaluronic acid filler composition may further include an anesthetic.
상기 히알루론산 필러 조성물은 0.1mL 내지 10mL 미만의 소용량 투여용일 수 있다. The hyaluronic acid filler composition may be for administration in a small dose of 0.1 mL to less than 10 mL.
상기 히알루론산 필러 조성물은 10mL 내지 200mL의 대용량 투여용일 수 있다.The hyaluronic acid filler composition may be for large-capacity administration of 10mL to 200mL.
상기 히알루론산 필러 조성물은 얼굴, 목, 가슴, 엉덩이, 팔, 겨드랑이, 손, 다리 및 발로 구성된 군으로부터 선택되는 연조직을 대상으로 한 주름 및 조직 부피 감소 개선용 또는 상처, 흉터 또는 튼살 치료용일 수 있다.The hyaluronic acid filler composition may be for improving wrinkles and tissue volume reduction for soft tissues selected from the group consisting of face, neck, chest, buttocks, arms, armpits, hands, legs and feet, or for treating wounds, scars or stretch marks .
본 발명에 따른 용액을 이용하여 제조된 히알루론산 필러 조성물은 생체 내 주입 시 체액에 존재하는 칼슘 이온과 결합하여 발생할 수 있는 대표적인 부작용인 석회화 및 이에 따른 결절 발생을 방지하는 효과가 있어, 소량으로 주입되는 안면부 필러 뿐만 아니라, 가슴과 엉덩이 등의 조직 부피를 증가시키기 위해 대용량으로 주입되는 필러로도 안전하게 사용할 수 있다. The hyaluronic acid filler composition prepared by using the solution according to the present invention has the effect of preventing calcification and nodules, which are typical side effects that can occur by combining with calcium ions present in body fluids during in vivo injection, and is injected in a small amount. It can be safely used not only as a facial filler, but also as a filler injected in a large volume to increase the tissue volume of the chest and buttocks.
도 1은 체액과 유사한 조성의 유사생체용액이 석회화 반응의 검출에 적합한지 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 예비 실시양태(예비실험예 1 내지 5)에 따라 pH(인산일수소염 및 인산이수소염의 중량비) 및 인산염의 총 함유량이 상이하도록 조절된 Phosphate Buffer를 유사생체용액과 반응시킨 후, 석회화 반응을 관찰한 예비 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시양태(실험예 1 내지 3)에 따라 인산염의 총 함유량이 각각 1, 5, 7mM인 Phosphate Buffered Saline(PBS)을 사용하여 히알루론산 겔을 세척하되, 마취제가 첨가되지 않은 히알루론산 필러 조성물을 유사생체용액과 반응시킨 후, 14일간 석회화 반응을 관찰한 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시양태(비교실험예 1)에 따라 인산염의 총 함유량이 10mM인 Phosphate Buffered Saline(PBS)을 사용하여 히알루론산 겔을 세척하되, 마취제가 첨가되지 않은 히알루론산 필러 조성물을 유사생체용액과 반응시킨 후, 14일간 석회화 반응을 관찰한 결과이다.
도 5는 본 발명의 다른 일 실시양태(실험예 4)에 따라 인산염의 총 함유량이 5mM인 Phosphate Buffered Saline(PBS)을 사용하여 히알루론산 겔을 세척하되, 마취제가 첨가되지 않은 히알루론산 필러 조성물을 유사생체용액과 반응시킨 후, 14일간 석회화 반응을 관찰한 결과이다.
도 6은 본 발명의 다른 일 실시양태(실험예 4)에 따라 인산염의 총 함유량이 5mM인 Phosphate Buffered Saline(PBS)을 사용하여 히알루론산 겔을 세척하되, 마취제가 첨가된 히알루론산 필러 조성물을 유사생체용액과 반응시킨 후, 14일간 석회화 반응을 관찰한 결과이다.
도 7은 시판 중인 필러 조성물(Bv)을 유사생체용액과 반응시킨 후, 14일간 석회화 반응을 (a) 육안 및 (b) 현미경을 통해 관찰한 결과이다.
도 8은 시판 중인 필러 조성물(Cs)을 유사생체용액과 반응시킨 후, 14일간 석회화 반응을 (a) 육안 및 (b) 현미경을 통해 관찰한 결과이다.
도 9는 시판 중인 필러 조성물(Nv)을 유사생체용액과 반응시킨 후, 14일간 석회화 반응을 (a) 육안 및 (b) 현미경을 통해 관찰한 결과이다.
도 10은 시판 중인 필러 조성물(CN°4)을 유사생체용액과 반응시킨 후, 14일간 석회화 반응을 육안으로 관찰한 결과이다.1 is a result of confirming whether a biological solution having a composition similar to that of a body fluid is suitable for the detection of a calcification reaction.
2 shows a reaction of Phosphate Buffer adjusted to have different pH (weight ratio of monohydrogen phosphate and dihydrogen phosphate) and total phosphate content according to a preliminary embodiment of the present invention (Preparative Experimental Examples 1 to 5) with a biological solution. This is a preliminary result of observing the calcification reaction.
3 is a hyaluronic acid gel was washed using Phosphate Buffered Saline (PBS) having a total phosphate content of 1, 5, and 7 mM, respectively, according to an embodiment of the present invention (Experimental Examples 1 to 3), but an anesthetic was not added. This is the result of observing the calcification reaction for 14 days after reacting the non-hyaluronic acid filler composition with the biological solution.
4 is a hyaluronic acid filler composition that is not added to the hyaluronic acid gel using Phosphate Buffered Saline (PBS) having a total phosphate content of 10 mM according to an embodiment of the present invention (Comparative Experimental Example 1). This is the result of observing the calcification reaction for 14 days after reacting with the biological solution.
Figure 5 is a hyaluronic acid filler composition to wash the hyaluronic acid gel using Phosphate Buffered Saline (PBS) having a total phosphate content of 5 mM according to another embodiment (Experimental Example 4) of the present invention, but without anesthetic This is the result of observing the calcification reaction for 14 days after reacting with the biological solution.
6 is a hyaluronic acid gel wash using Phosphate Buffered Saline (PBS) having a total phosphate content of 5 mM according to another embodiment of the present invention (Experimental Example 4), but similar to a hyaluronic acid filler composition with anesthetic added After reacting with the biological solution, the calcification reaction was observed for 14 days.
7 is a result of observing the calcification reaction for 14 days after reacting a commercially available filler composition (Bv) with a biological solution (a) with the naked eye and (b) with a microscope.
8 is a result of observation of a calcification reaction for 14 days through (a) the naked eye and (b) a microscope after reacting a commercially available filler composition (Cs) with a biological solution.
9 is a result of observation of a calcification reaction for 14 days through (a) the naked eye and (b) a microscope after reacting a commercially available filler composition (Nv) with a biological solution.
10 is a result of visually observing the calcification reaction for 14 days after reacting a commercially available filler composition (CN°4) with a biological solution.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. In general, the nomenclature used herein is those well known and commonly used in the art.
종래 히알루론산 기반 필러 조성물은 필러가 주입된 부위에 결절과 같은 부작용을 일으키는 문제점이 있었다. 이에, 상기 부작용을 해결하고자 문헌정보들을 취합한 결과, 아미노산의 카르복실기에 칼슘이 결합 후 인산염이 더해지면 석회화가 발생할 수 있음을 확인하였다. 본 발명자들은 문헌 분석 결과를 바탕으로, 현재 시판중인 히알루론산 필러 조성물을 유사생체용액과 반응시킨 후 석회화 반응을 관찰한 결과, 각 제품별로 양상은 달랐으나 백색 결정형 물질이 생성됨을 확인하였고, 형성된 결정의 성분을 SEM-EDS(주사형 전자현미경, LEO SUPRA55, Carl zeiss, Germany)를 이용하여 분석한 결과, 결정 성분은 Calcium phosphate 인 것으로 확인되었다. 이에, 본 발명자들은 히알루론산 필러 조성물 제조 시 사용하는 Phosphate Buffered Saline(PBS) 내 인산염의 총 함유량을 최적화하면 히알루론산 필러 조성물과 유사생체용액과의 반응에 따른 석회화가 억제되는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.Conventional hyaluronic acid-based filler compositions have a problem of causing side effects such as nodules at the injection site of the filler. Accordingly, as a result of collecting literature information to solve the side effects, it was confirmed that calcification may occur when calcium is bound to the carboxyl group of amino acids and then phosphate is added. Based on the literature analysis results, the present inventors observed the calcification reaction after reacting the currently commercially available hyaluronic acid filler composition with a biological solution. was analyzed using SEM-EDS (scanning electron microscope, LEO SUPRA55, Carl zeiss, Germany), and as a result, it was confirmed that the crystal component was calcium phosphate. Accordingly, the present inventors confirmed that calcification caused by the reaction between the hyaluronic acid filler composition and the biological solution is suppressed by optimizing the total content of phosphate in Phosphate Buffered Saline (PBS) used in the preparation of the hyaluronic acid filler composition. was completed.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
히알루론산 필러 조성물의 제조에 사용되는 용액Solutions used in the preparation of hyaluronic acid filler compositions
본 발명은 인산염을 포함하고, 상기 인산염의 함유량이 0.1mM 이상 ~ 10 mM 미만이며, 히알루론산 필러 조성물로 인한 체내 석회화를 억제하기 위한 것을 특징으로 하는, 히알루론산 필러 조성물의 제조에 사용되는 용액을 제공한다. The present invention comprises a phosphate, the content of the phosphate is 0.1 mM or more to less than 10 mM, and a solution used for the preparation of a hyaluronic acid filler composition, characterized in that it is for suppressing calcification in the body due to the hyaluronic acid filler composition to provide.
본 발명에 따른 용액은 추가로 염화나트륨을 포함할 수 있다. The solution according to the invention may further comprise sodium chloride.
본 발명에 따른 용액은 히알루론산 필러 조성물의 제조에 사용되는데, 특히, 히알루론산 겔을 세척하기 위해 사용될 수 있다.The solution according to the present invention is used for the preparation of a hyaluronic acid filler composition, in particular, it can be used for washing the hyaluronic acid gel.
먼저, 본 발명에 따른 용액은 인산염을 포함하는데, 상기 인산염은 체내 석회화를 방지하기 위하여 그 함유량을 조절할 필요가 있다. 상기 조성물 내 인산염의 함유량은 0.1mM 이상 ~ 10 mM 미만인 것을 특징으로 하고, 1mM 내지 7mM인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 상기 조성물 내 인산염의 함유량이 0.1mM 미만에서는 가교결합된 히알루론산 겔을 제조하기 위해 사용된 NaOH가 완전히 세척되지 않는 문제점이 있고, 상기 조성물 내 인산염의 함유량이 10mM 이상일 때에는 석회화가 충분히 방지되지 않는 문제점이 있다.First, the solution according to the present invention contains phosphate, the content of which needs to be adjusted in order to prevent calcification in the body. The content of the phosphate in the composition is characterized in that 0.1 mM or more and less than 10 mM, more preferably 1 mM to 7 mM, but is not limited thereto. At this time, when the content of phosphate in the composition is less than 0.1 mM, there is a problem that NaOH used to prepare the cross-linked hyaluronic acid gel is not completely washed, and when the content of phosphate in the composition is 10 mM or more, calcification is not sufficiently prevented. There is a problem that it does not.
한편, 상기 인산염은 1종 이상의 인산수소염일 수 있고, 바람직하게는 인산일수소염 및 인산이수소염으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다. 상기 1종 이상의 인산수소염은 x수화물(단, x는 임의의 정수 또는 분수이며, x=0 인 경우 무수(화)물이다)의 형태로 각각 독립적으로 존재할 수 있으며, 인산일수소염 또는 인산이수소염인 경우 (Na,K)2HPO4·xH2O 또는 (Na,K)H2PO4·xH2O 로 각각 표시될 수 있다. 본 발명의 일 양태로서 최종 히알루론산 필러 조성물의 pH 조절을 위해, 상기 인산일수소염이 무수물 형태이고, 상기 인산이수소염이 2수화물 형태인 경우, 상기 인산일수소염 및 인산이수소염의 중량비는 1:5 내지 28:1인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 상기 인산일수소염의 비율이 높아지게 되면, pH가 높아지는 문제점이 있고, 상기 인산이수소염의 비율이 높아지게 되면, pH가 낮아지는 문제점이 있으며, 이는 최종 히알루론산 필러 조성물이 인체의 pH와 상이함에 따라, 체내 투여 시 통증을 발생시킬 수 있는 문제가 있다.On the other hand, the phosphate salt may be one or more hydrogen phosphate salts, and preferably include any one or more selected from the group consisting of monohydrogen phosphate and dihydrogen phosphate. The one or more hydrogen phosphate salts may each independently exist in the form of x hydrate (where x is any integer or fraction, and when x = 0, it is anhydrous (hydrated)), and monohydrogen phosphate or phosphoric acid In the case of a hydrogen salt, it may be represented as (Na,K) 2 HPO 4 ·xH 2 O or (Na,K)H 2 PO 4 ·xH 2 O, respectively. As an aspect of the present invention, in order to adjust the pH of the final hyaluronic acid filler composition, when the monohydrogen phosphate salt is in an anhydrous form and the dihydrogen phosphate salt is in a dihydrate form, the weight ratio of the monohydrogen phosphate salt and the dihydrogen phosphate salt is It is preferably 1:5 to 28:1, but is not limited thereto. At this time, when the ratio of the monohydrogen phosphate increases, there is a problem that the pH increases, and when the ratio of the dihydrogen phosphate increases, there is a problem that the pH decreases, which is different from the pH of the human body in the final hyaluronic acid filler composition Accordingly, there is a problem that may cause pain when administered in the body.
다음으로, 본 발명에 따른 용액은 염화나트륨을 포함하는데, 상기 염화나트륨은 최종 히알루론산 필러 조성물의 삼투압 조절 역할을 한다. 상기 조성물 내 염화나트륨의 농도는 0.33 내지 1.46 (w/v)% 인 것이 바람직하고, 0.47 내지 1.16 (w/v)% 인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.Next, the solution according to the present invention contains sodium chloride, the sodium chloride serves to control the osmotic pressure of the final hyaluronic acid filler composition. The concentration of sodium chloride in the composition is preferably 0.33 to 1.46 (w/v)%, more preferably 0.47 to 1.16 (w/v)%, but is not limited thereto.
히알루론산 필러 조성물Hyaluronic acid filler composition
본 발명은 상기 용액으로 세척된 히알루론산 겔을 포함하는 히알루론산 필러 조성물을 제공한다. The present invention provides a hyaluronic acid filler composition comprising the hyaluronic acid gel washed with the solution.
상기 히알루론산 필러 조성물은 히알루론산 또는 이의 염, 바람직하게, 가교결합된 히알루론산 또는 이의 염을 포함한다. 상기 히알루론산 필러 조성물 내 히알루론산 또는 이의 염의 농도는 1.0 (w/v)% 내지 3.0 (w/v)%인 것이 바람직하고, 1.5 (w/v)% 내지 2.5 (w/v)%인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. The hyaluronic acid filler composition comprises hyaluronic acid or a salt thereof, preferably cross-linked hyaluronic acid or a salt thereof. The concentration of hyaluronic acid or a salt thereof in the hyaluronic acid filler composition is preferably 1.0 (w/v)% to 3.0 (w/v)%, and 1.5 (w/v)% to 2.5 (w/v)% More preferably, but not limited thereto.
상기 히알루론산 필러 조성물은 MoD(MoD(%) = 가교제 몰수/히알루론산 이당류 또는 이의 염 반복 단위 몰수) Х100)가 1% 내지 13%인 단상성(Monophasic) 히알루론산 겔인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.The hyaluronic acid filler composition is preferably a monophasic hyaluronic acid gel having 1% to 13% MoD (MoD (%) = moles of crosslinking agent / moles of hyaluronic acid disaccharide or its salt repeating unit) Х100), but is not limited thereto. does not
한편, 상기 가교결합된 히알루론산 또는 이의 염의 평균 입도크기가 작은 경우, 높은 표면적에 의해 결과적으로 생체용액과 반응이 활발해져 석회화 반응이 가속화될 수 있다. 이에, 이상성(Biphasic) 필러와 같이 평균 입도크기(D50)가 250 내지 900 ㎛로 입자크기가 큰 것이 체내 석회화를 효과적으로 억제할 수 있다는 측면에서 바람직하나, 낮은 응집력으로 인해 주입 후 필러 조성물이 이동할 우려가 있다. 따라서, 본 발명에서는 평균 입도크기(D50)가 50 ㎛ 내지 500 ㎛인 단상성(Monophasic)인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.On the other hand, when the average particle size of the cross-linked hyaluronic acid or a salt thereof is small, the reaction with the biological solution becomes active as a result due to the high surface area, so that the calcification reaction can be accelerated. Accordingly, it is preferable that a large particle size such as a biphasic filler with an average particle size (D50) of 250 to 900 μm can effectively inhibit calcification in the body, but the filler composition may move after injection due to low cohesive force there is Therefore, in the present invention, it is preferable that the average particle size (D50) is monophasic with an average particle size of 50 μm to 500 μm, but is not limited thereto.
본 발명에 따른 히알루론산 필러 조성물의 pH는 생리적으로 허용되면서, 체내 석회화를 억제할 수 있는 범위로 약 pH 5.5 내지 8.5가 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.The pH of the hyaluronic acid filler composition according to the present invention is physiologically acceptable, and about pH 5.5 to 8.5 is preferably in a range capable of inhibiting calcification in the body, but is not limited thereto.
본 발명에 따른 히알루론산 필러 조성물의 삼투압은 생리적으로 허용되는 범위로서 비한정적으로 약 150mOsmol/kg 내지 500mOsmol/kg의 범위일 수 있으며, 약 200mOsmol/kg 내지 400mOsmol/kg인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.The osmotic pressure of the hyaluronic acid filler composition according to the present invention may be in the range of about 150 mOsmol/kg to 500 mOsmol/kg without limitation as a physiologically acceptable range, and more preferably about 200 mOsmol/kg to 400 mOsmol/kg, but limited thereto doesn't happen
본 발명에 따른 히알루론산 필러 조성물은 마취제를 추가로 포함할 수 있는데, 상기 필러 조성물 내 마취제의 농도는 체내 주입 시 느낄 수 있는 통증을 완화시키는 데 효과적인 양일 수 있다. 더욱이 상기 필러 조성물에 마취제를 포함하면 pH가 낮아지기 때문에 상기 인산일수소염 및 인산이수소염의 중량비를 조절하여 pH를 최적화할 필요가 있다. 상기 필러 조성물 내 마취제(바람직하게, 국소 마취제)의 농도는 0.1 내지 5.0 (w/v)%일 수 있고, 0.2 내지 1.0 (w/v)%인 것이 바람직하고, 0.3 (w/v)%인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 구체적으로, 상기 국소 마취제는 암부카인(ambucaine), 아몰라논(amolanone), 아밀로카인(amylocaine), 베녹시네이트(benoxinate), 벤조카인(benzocaine), 베톡시카인(betoxycaine), 비페나민(biphenamine), 부피바카인(bupivacaine), 부타카인(butacaine), 부탐벤(butamben), 부타닐리카인(butanilicaine), 부테타민(butethamine), 부톡시카인(butoxycaine), 카르티카인(carticaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 코카에틸렌(cocaethylene), 코카인(cocaine), 사이클로메티카인(cyclomethycaine), 다이부카인(dibucaine), 다이메티소퀸(dimethysoquin), 다이메토카인(dimethocaine), 디페로돈(diperodon), 다이사이클로닌(dycyclonine), 에크고니딘(ecgonidine), 에크고닌(ecgonine), 에틸 클로라이드(ethyl chloride), 에티도카인(etidocaine), 베타-유카인(beta-eucaine), 유프로신(euprocin), 페날코민(fenalcomine), 포르모카인(formocaine), 헥실카인(hexylcaine), 하이드록시테트라카인(hydroxytetracaine), 아이소부틸 p-아미노벤조에이트(isobutyl paminobenzoate), 류시노카인 메실레이트(leucinocaine mesylate), 레복사드롤(levoxadrol), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 메프릴카인(meprylcaine), 메타부톡시카인(metabutoxycaine), 메틸 클로라이드(methyl chloride), 미르테카인(myrtecaine), 나에파인(naepaine), 옥타카인(octacaine), 오르소카인(orthocaine), 옥세타자인(oxethazaine), 파레톡시카인(parethoxycaine), 페나카인(phenacaine), 페놀(phenol), 피페로카인(piperocaine), 피리도카인(piridocaine), 폴리도카놀(polidocanol), 프라목신(pramoxine), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노카인(propanocaine), 프로파라카인(proparacaine), 프로피오카인(propipocaine), 프로록시카인(propoxycaine), 슈도코카인(psuedococaine), 피로카인(pyrrocaine), 로피바카인(ropivacaine), 살리실 알코올(salicyl alcohol), 테트라카인(tetracaine), 톨릴카인(tolycaine), 트리메카인(trimecaine), 졸라민(zolamine), 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있으나, 리도카인이 바람직하고, 리도카인 염산염이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. The hyaluronic acid filler composition according to the present invention may further include an anesthetic, and the concentration of the anesthetic in the filler composition may be an amount effective to relieve pain felt when injected into the body. Moreover, since the pH is lowered when an anesthetic is included in the filler composition, it is necessary to optimize the pH by adjusting the weight ratio of the monohydrogen phosphate and dihydrogen phosphate. The concentration of the anesthetic (preferably, local anesthetic) in the filler composition may be 0.1 to 5.0 (w/v)%, preferably 0.2 to 1.0 (w/v)%, and 0.3 (w/v)% It is more preferable, but is not limited thereto. Specifically, the local anesthetic is ambucaine, amolanone, amylocaine, benoxinate, benzocaine, betoxycaine, biphenamine (biphenamine), bupivacaine, butacaine, butamben, butanilicaine, butethamine, butoxycaine, carticaine, chloro Procaine, cocaethylene, cocaine, cyclomethycaine, dibucaine, dimethysoquin, dimethocaine, diferrodone ( diperodon), dicyclonine, ecgonidine, ecgonine, ethyl chloride, etidocaine, beta-eucaine, euprosine (euprocin), phenalcomine, formocaine, hexylcaine, hydroxytetracaine, isobutyl p-aminobenzoate, leucinocaine mesylate), levoxadrol, lidocaine, mepivacaine, meprylcaine, metabutoxycaine, methyl chloride, myrtecaine , naepaine, octacaine, orthocaine, oxethazaine, parethoxycaine, phena phenacaine, phenol, piperocaine, piridocaine, polidocanol, pramoxine, prilocaine, procaine, procaine Panocaine, propanocaine, propipocaine, propoxycaine, pseudococaine, pyrrocaine, ropivacaine, salicyl alcohol ( salicyl alcohol), tetracaine, tolycaine, trimecaine, zolamine, and salts thereof may be selected from the group consisting of, but lidocaine is preferred, and lidocaine hydrochloride is More preferably, but not limited thereto.
본 발명에 따른 히알루론산 필러 조성물은 선택적으로 완충제, 보존제, 등장화제, 항산화제, 유화제, 습윤제 등을 포함할 수 있으나, 이로 한정되지는 않으며, 다른 약제학적으로 허용 가능한 성분을 포함할 수 있다.The hyaluronic acid filler composition according to the present invention may optionally include a buffer, preservative, isotonic agent, antioxidant, emulsifier, wetting agent, etc., but is not limited thereto, and may include other pharmaceutically acceptable ingredients.
본 발명에 따른 히알루론산 필러 조성물은 개체에 투여될 때 유익한 효과를 제공하는 다른 물질 또는 물질의 조합을 더욱 포함할 수 있다. 그러한 유익한 물질은, 한정 없이, 항산화제, 가려움-방지제, 셀룰라이트-방지제, 흉터-방지제, 항-염증제, 마취제, 자극-완화제, 혈관수축제, 혈관확장제, 항-출혈제 가령 지혈제 또는 항-섬유 소용해제, 박피제, 탄력부여제, 항-여드름제, 착색제, 착색-방지제, 또는 보습제를 포함한다.The hyaluronic acid filler composition according to the present invention may further include other substances or combinations of substances that provide a beneficial effect when administered to a subject. Such beneficial substances include, without limitation, antioxidants, anti-itch agents, anti-cellulite agents, anti-scarring agents, anti-inflammatory agents, anesthetics, irritation-reducing agents, vasoconstrictors, vasodilators, anti-bleeding agents such as hemostatic agents or anti- fibrinolytic agents, exfoliating agents, firming agents, anti-acne agents, coloring agents, anti-pigmentation agents, or moisturizing agents.
본 발명에 따른 히알루론산 필러 조성물은 멸균 상태일 수 있으며, 예를 들어 오토클레이브에 의한 것이거나, 열, 압력, 감마선 조사 등에 의해 멸균될 수 있다. 상기 양태들 중의 임의의 것 중의 특정한 구체예에 있어서, 피하 또는 피내 위치된 조성물이 부분적으로는 그의 응집성 또는 점탄성 특성으로 인해 즉시적인 '리프팅'을 제공할 수 있다. 이는 피부 상의 선 및 접힘부를 평활화하여 피부 회생의 외양을 제공하게 된다.The hyaluronic acid filler composition according to the present invention may be in a sterile state, for example, by autoclaving, or may be sterilized by heat, pressure, gamma irradiation, or the like. In certain embodiments of any of the above aspects, the subcutaneously or intradermally placed composition may provide immediate 'lifting', in part due to its cohesive or viscoelastic properties. This will smooth the lines and folds on the skin to provide a rejuvenating appearance of the skin.
본 발명에 따른 히알루론산 필러 조성물은 약 0.1mL 내지 10mL 미만의 소량으로 주입되는 안면부 필러로 사용될 수 있고, 10mL 내지 200mL의 대용량으로 주입되는 필러로 사용될 수도 있으나, 이에 한정되지 않는다. 특히, 본 발명에 따른 히알루론산 필러 조성물은 인산염의 총 함유량 최적화를 통해 체내 석회화를 효과적으로 억제할 수 있기 때문에, 가슴과 엉덩이 등 조직 부피를 증가시키기 위해 대용량으로 주입되는 필러로도 안전하게 사용될 수 있는 이점이 있다. The hyaluronic acid filler composition according to the present invention may be used as a facial filler injected in a small amount of about 0.1 mL to less than 10 mL, or may be used as a filler injected in a large capacity of 10 mL to 200 mL, but is not limited thereto. In particular, since the hyaluronic acid filler composition according to the present invention can effectively inhibit calcification in the body through optimization of the total content of phosphate, it can be safely used as a filler injected in a large amount to increase tissue volume such as breasts and buttocks There is this.
본 발명에 따른 히알루론산 필러 조성물은 얼굴, 목, 가슴, 엉덩이, 팔, 겨드랑이, 손, 다리 및 발로 구성된 군으로부터 선택되는 연조직을 대상으로 한 주름 및 조직 부피 감소 개선용 또는 상처, 흉터 또는 튼살 치료용인 것을 특징으로 하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 흉터는 수술 후 흉터, 오래된 흉터 또는 새로 발생한 흉터일 수 있고, 상처는 화상을 포함하여 급성 또는 만성 상처일 수 있다. The hyaluronic acid filler composition according to the present invention is for improving wrinkles and tissue volume reduction for soft tissues selected from the group consisting of face, neck, chest, buttocks, arms, armpits, hands, legs and feet, or for treating wounds, scars or stretch marks It is characterized in that Yongin, but is not limited thereto. In this case, the scar may be a post-operative scar, an old scar, or a newly generated scar, and the wound may be an acute or chronic wound including a burn.
본 발명에 따른 히알루론산 필러 조성물은 개체에 투여하여 연조직 병증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에서, "치료하는"은 개체에서 연조직 불완전, 결손, 질환, 및/또는 장애를 특징으로 하는 연조직 병증의 미용적 또는 임상적 증상을 감소시키거나 제거하는 것; 또는 개체에서 연조직 불완전, 결손, 질환, 및/또는 장애를 특징으로 하는 병증의 미용적 또는 임상적 증상의 발병을 지연시키거나 예방하는 것을 가리킨다. 이에 따른 필러 조성물의 효과는 병증과 연관된 하나 이상의 미용적, 임상적 증상, 및/또는 생리적 지표를 관찰함으로써 측정될 수 있다. 연조직 결손, 질환, 및/또는 장애의 개선은 또한 병행 요법에 대한 필요성 감소에 의해 표시될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 특정한 연조직 결손, 질환, 및/또는 장애와 연관된 적절한 증상 또는 지표를 알 것이며 개체가 본 발명에 따른 히알루론산 필러 조성물을 이용한 치료를 위한 후보인지 결정하는 방법을 알 것이다. The hyaluronic acid filler composition according to the present invention provides a method for treating soft tissue pathology by administering to a subject. In the present invention, "treating" refers to reducing or eliminating cosmetic or clinical symptoms of a soft tissue pathology characterized by a soft tissue imperfection, defect, disease, and/or disorder in a subject; or to delay or prevent the onset of the cosmetic or clinical symptoms of a condition characterized by a soft tissue imperfection, defect, disease, and/or disorder in a subject. Accordingly, the effectiveness of the filler composition can be measured by observing one or more cosmetic, clinical symptoms, and/or physiological indicators associated with the condition. Improvement of soft tissue defects, diseases, and/or disorders may also be indicated by a reduced need for concomitant therapy. Those skilled in the art will know the appropriate symptoms or indicators associated with a particular soft tissue defect, disease, and/or disorder and will know how to determine whether an individual is a candidate for treatment with a hyaluronic acid filler composition according to the present invention.
본 발명에서 사용된 용어, “히알루론산(hyaluronic acid)”은 얼굴의 주름 감소 및 볼륨 강화에 주로 사용되는 필러를 제형화하기 위해 사용하는 미생물 유래 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycans, GAGs)이다. 이는, 인간에서 발견되는 효소 및 자유 라디칼에 의해 중합체 사슬이 쉽게 분해되므로, 비-변성 히알루론산의 체류 시간은 수일이다. 따라서, 인체 내 체류 시간을 개선하기 위해, 히알루론산의 선형 사슬은 일반적으로 BDDE와 같은 가교-결합제로 가교 결합된다.As used herein, the term “hyaluronic acid” is a microorganism-derived glycosaminoglycans (GAGs) used to formulate a filler mainly used for reducing facial wrinkles and enhancing volume. This is because the polymer chain is easily degraded by enzymes and free radicals found in humans, so the residence time of non-denatured hyaluronic acid is several days. Therefore, in order to improve the residence time in the human body, the linear chain of hyaluronic acid is generally cross-linked with a cross-linking agent such as BDDE.
본 발명에서 사용된 용어, “석회화(calcification)”라 함은 생체 조직 내에 칼슘염, 예컨대, 인산칼슘(Ca3(PO4)2, CaHPO4), 무정형 아미노산/인산칼슘 등이 비정상적으로 침착하여 생체 조직에 굳어지게 되는 현상으로, 과량의 인산염이 혼입된 필러를 체내에 투여하였을 때 발생할 수 있는 부작용의 일종으로 볼 수 있다.As used herein, the term “calcification” refers to calcium salts, for example, calcium phosphate (Ca 3 (PO 4 ) 2 , CaHPO 4 ), amorphous amino acids/calcium phosphate, etc., abnormally deposited in living tissues. It is a phenomenon of hardening in living tissue, and it can be seen as a kind of side effect that may occur when a filler containing an excess of phosphate is administered into the body.
본 발명에서 사용된 용어, "투여하는"은 임상적으로, 치료적으로, 또는 실험적으로 유익한 결과를 잠재적으로 생성하는 본 조성물을 개체에 제공하는 임의의 전달 방식을 의미한다. 조성물을 개체에 투여하기 위해 사용되는 실제 전달 방식은 당해 분야의 숙련가에 의해, 한정 없이, 피부 병증의 유형, 피부 병증의 위치, 피부 병증의 원인, 피부 병증의 중증도, 요망되는 완화의 정도, 요망되는 완화의 기간, 사용되는 특정 조성물, 사용되는 특정 조성물의 분비 속도, 사용되는 특정 조성물의 약력학, 사용되는 특정 조성물에 포함된 다른 화합물의 성질, 투여의 특정한 경로, 특정한 특징, 개체의 병력 및 위험 요인, 가령, 예컨대, 연령, 체중, 일반적인 건강 등, 또는 이들의 임의의 조합을 비롯한 요인들을 고려함으로써 결정될 수 있다. As used herein, the term “administering” refers to any mode of delivery that provides a subject with the composition that potentially produces a clinically, therapeutically, or experimentally beneficial result. The actual mode of delivery used to administer the composition to a subject will be determined by, but not limited to, the type of skin condition, location of the skin condition, cause of the skin condition, the severity of the skin condition, the degree of relief desired, as desired by those skilled in the art by those skilled in the art. duration of remission, the particular composition used, the rate of secretion of the particular composition used, the pharmacodynamics of the particular composition used, the nature of the other compounds included in the particular composition used, the particular route of administration, the particular characteristics, the individual's medical history and risk factors such as, for example, age, weight, general health, etc., or any combination thereof.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. These examples are only for illustrating the present invention, and it will be apparent to those of ordinary skill in the art that the scope of the present invention is not to be construed as being limited by these examples.
유사생체용액의 검증Verification of pseudo-biological solutions
본 발명에서 사용한 유사생체용액(Simulated Body Fluid, Biosesang, 한국) 조성은 다음과 같다: Na+ 142.0 mM, K+ 5.0 mM, Ca2+ 2.5 mM, Mg2+ 1.5 mM, Cl- 125.0 mM, HCO3- 27.0 mM, HPO4 2- 1.0 mM, SO4 2- 0.5 mM, Ca/P 2.5 mM in Tris Buffer(pH 7.4). The composition of the simulated biological solution (Simulated Body Fluid, Biosesang, Korea) used in the present invention is as follows: Na + 142.0 mM, K + 5.0 mM, Ca 2+ 2.5 mM, Mg 2+ 1.5 mM, Cl - 125.0 mM, HCO 3- 27.0 mM, HPO 4 2- 1.0 mM, SO 4 2- 0.5 mM, Ca/P 2.5 mM in Tris Buffer (pH 7.4).
체액의 전해질 농도와 동등하게 제조된 유사생체용액이 적합하게 제조되었는지 여부를 확인하기 위하여, H2O(음성대조군), CaCl2(양성대조군), NaH2PO4.2H2O(시험군 1), Na2HPO4(시험군 2)를 각각 1.0g 취하고, 유사생체용액 9.0g과 혼합한 후, 반응 속도를 가속화하기 위하여 초음파(Elamsonic P, ELMA)를 10분간 처리하였다(Sonication 조건: Pulse mode, Temp.: 35℃ power: 100, frequency: 80, kHz: 35).In order to check whether the biological solution prepared equivalent to the electrolyte concentration of the body fluid was prepared appropriately, H 2 O (negative control), CaCl 2 (positive control), NaH 2 PO 4 .2H 2 O (test group 1) ), Na 2 HPO 4 (test group 2) was taken, 1.0 g each, mixed with 9.0 g of a biological solution, and then treated with ultrasound (Elamsonic P, ELMA) for 10 minutes to accelerate the reaction rate (Sonication condition: Pulse mode, Temp.: 35℃ power: 100, frequency: 80, kHz: 35).
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 양성대조군인 CaCl2에서 석회화 반응이 확인되어, 유사생체용액이 적합하게 제조된 것으로 확인된다. 특히, 시험군인 Na2HPO4, 즉, 인산일수소염에서 석회화 반응이 확인되어, 인산염이 체내 석회화 반응을 유발할 수 있는 영향 인자인 것으로 확인되었다.As a result, as shown in FIG. 1 , a calcification reaction was confirmed in CaCl 2 , which is a positive control, and it is confirmed that a similar biological solution was suitably prepared. In particular, a calcification reaction was confirmed in the test group, Na 2 HPO 4 , that is, monohydrogen phosphate, and it was confirmed that phosphate is an influencing factor that can induce calcification in the body.
Phosphate Buffer에서 체내 석회화 억제가 가능한 pH(인산일수소염 및 인산이수소염의 중량비) 및 인산염의 총 함유량 사전 검증Pre-validation of pH (weight ratio of monohydrogen phosphate and dihydrogen phosphate) and total phosphate content in Phosphate Buffer that can inhibit calcification in the body
표 1 에 도시된 바와 같이 Na2HPO4 및 NaH2PO4.2H2O의 중량비를 달리하여 pH 별 인산염의 총 함유량이 100mM이 되도록 Phosphate Buffer Stock 용액을 제조한 후, 3차수로 희석하여 인산염의 총 함유량을 10mM 내지 100mM로 조절한 다음 각 Phosphate Buffer 1.0g을 유사생체용액 9.0g과 혼합하였다. 이후, 상온에서 20분 동안 방치하거나, 반응 속도를 가속화하기 위하여 초음파(Elamsonic P, ELMA)를 10분간 처리하였다(Sonication 조건: Pulse mode, Temp.: 35℃ power: 100, frequency: 80, kHz: 35).As shown in Table 1, by varying the weight ratio of Na 2 HPO 4 and NaH 2 PO 4 .2H 2 O to prepare a Phosphate Buffer Stock solution so that the total content of phosphate for each pH is 100mM, diluted with tertiary water to give phosphate After adjusting the total content of Phosphate Buffer to 10 mM to 100 mM, 1.0 g of each Phosphate Buffer was mixed with 9.0 g of a biological solution. After that, it was left at room temperature for 20 minutes or treated with ultrasound (Elamsonic P, ELMA) for 10 minutes to accelerate the reaction rate (Sonication conditions: Pulse mode, Temp.: 35℃ power: 100, frequency: 80, kHz: 35).
(CAS-No)manufacturing company
(CAS-No)
실험예 1Spare
Experimental Example 1
실험예 2Spare
Experimental Example 2
실험예 3Spare
Experimental Example 3
실험예 4Spare
Experimental Example 4
실험예 5Spare
Experimental Example 5
(무수물)Sodium monohydrogen phosphate
(anhydride)
(7558-79-4)Merck
(7558-79-4)
g/g0
g/g
g/g2.32
g/g
g/g5.42
g/g
g/g9.39
g/g
g/g12.22
g/g
g/g13.51
g/g
g/g14.20
g/g
(2수화물)sodium dihydrogen phosphate
(dihydrate)
(13472-35-0)Sigma Aldrich
(13472-35-0)
g/g15.60
g/g
g/g13.06
g/g
g/g9.65
g/g
g/g5.29
g/g
g/g2.18
g/g
g/g0.76
g/
g/g0
g/g
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, Phosphate Buffer의 pH 및 인산염의 총 함유량이 증가함에 따라, 석회화 반응이 심화되는 것으로 확인되었다. 따라서, 인산염의 총 함유량을 최소화할 필요성이 있으며, pH 또한 인체와 유사하게 유지할 필요가 있다.As a result, as shown in FIG. 2 , as the pH of the Phosphate Buffer and the total content of phosphate increased, it was confirmed that the calcification reaction was intensified. Therefore, it is necessary to minimize the total content of phosphate, and it is also necessary to maintain the pH similar to that of the human body.
석회화 억제가 가능한 Phosphate Buffered Saline(PBS) 내 인산염의 총 함유량 별 히알루론산 필러 조성물 검증Verification of hyaluronic acid filler composition by total phosphate content in Phosphate Buffered Saline (PBS) capable of inhibiting calcification
표 2에 도시된 바와 같이, 인산염의 총 함유량을 달리한 Phosphate Buffered Saline(PBS)을 사용하여 히알루론산 겔을 세척함으로써 히알루론산 필러 조성물을 제조하였다. 최종 제조한 히알루론산 필러 조성물 1.0g을 유사생체용액 9.0g과 혼합한 후, 37℃에서 14일 동안 석회화 반응을 관찰하였다.As shown in Table 2, a hyaluronic acid filler composition was prepared by washing the hyaluronic acid gel using Phosphate Buffered Saline (PBS) with different total phosphate content. After mixing 1.0 g of the finally prepared hyaluronic acid filler composition with 9.0 g of a biological solution, the calcification reaction was observed at 37°C for 14 days.
(CAS-No)manufacturing company
(CAS-No)
(인산염 1mM)Experimental Example 1
(
(인산염 5mM)Experimental Example 2
(
(인산염 7mM)Experimental Example 3
(
(인산염 10mM)Comparative Experiment Example 1
(
Saline
(PBS)Phosphate Buffered
Saline
(PBS)
(무수물)Sodium monohydrogen phosphate
(anhydride)
(7558-79-4)Merck
(7558-79-4)
(2수화물)sodium dihydrogen phosphate
(dihydrate)
(13472-35-0)Sigma Aldrich
(13472-35-0)
히알루론산 나트륨cross-linked
Sodium Hyaluronate
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, Phosphate Buffered Saline(PBS) 내 인산염의 총 함유량이 각각 1mM, 5mM 및 7mM로 최종 제조한 필러 조성물은 14일 동안 석회화 반응이 전혀 관찰되지 않았다. 한편, 도 4에 나타난 바와 같이, Phosphate Buffered Saline(PBS) 내 인산염의 총 함유량이 10mM로 최종 제조한 필러 조성물의 경우에는 14일에 석회화 반응이 상당히 관찰되었다. 따라서, 본 발명의 용액은 인산염의 총 함유량을 10mM 미만으로 포함하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 7mM 이내가 적합한 것으로 확인되었다.As a result, as shown in FIG. 3, in the filler composition finally prepared in Phosphate Buffered Saline (PBS) having a total phosphate content of 1 mM, 5 mM and 7 mM, respectively, no calcification reaction was observed for 14 days. On the other hand, as shown in FIG. 4, in the case of the filler composition finally prepared with a total phosphate content of 10 mM in Phosphate Buffered Saline (PBS), a calcification reaction was significantly observed on
한편, 표 3에 도시된 바와 같이, Phosphate Buffered Saline(PBS) 내 인산염의 총 함유량을 5mM로 고정한 PBS 를 사용하여 히알루론산 겔을 세척한 후 리도카인을 포함 또는 미포함 히알루론산 필러 조성물을 제조하였다. 최종 제조한 리도카인 포함 또는 미포함 히알루론산 필러 조성물 1.0g을 유사생체용액 9.0g과 혼합한 후, 37℃에서 14일 동안 석회화 반응을 관찰하였다. On the other hand, as shown in Table 3, after washing the hyaluronic acid gel using PBS in which the total content of phosphate in Phosphate Buffered Saline (PBS) was fixed at 5 mM, a hyaluronic acid filler composition with or without lidocaine was prepared. After mixing 1.0 g of the finally prepared hyaluronic acid filler composition with or without lidocaine with 9.0 g of a biological solution, calcification reaction was observed at 37°C for 14 days.
(CAS-No)manufacturing company
(CAS-No)
(인산염 5mM)Experimental Example 4
(
(인산염 5mM)Experimental Example 5
(
Buffered
Saline
(PBS)Phosphate
Buffered
Saline
(PBS)
(무수물)Sodium monohydrogen phosphate
(anhydride)
(7558-79-4)Merck
(7558-79-4)
(2수화물)sodium dihydrogen phosphate
(dihydrate)
(13472-35-0)Sigma Aldrich
(13472-35-0)
(7647-14-5)Sigma Aldrich
(7647-14-5)
필러
조성물hyaluronic acid
filler
composition
(1수화물)lidocaine hydrochloride
(monohydrate)
Co., LTD
(73-78-9)Delta Synthetic
Co., LTD
(73-78-9)
[비교예][Comparative example]
현재 국내 시판되는 필러인 Bv(D사, 한국), Cs(B사, 한국), Nv(M사, 한국) 및 CN°4(H사, 한국)을 각각 1.0g 취하여, 유사생체용액 9.0g과 혼합한 후, 37℃에서 14일 동안 석회화 반응을 육안으로 또는 현미경을 통해 관찰하였다. Take 1.0 g each of Bv (Company D, Korea), Cs (Company B, Korea), Nv (Company M, Korea) and CN°4 (Company H, Korea), which are currently commercially available in Korea, and 9.0 g of a biological solution After mixing, the calcification reaction was observed visually or through a microscope at 37°C for 14 days.
그 결과, 도 7 내지 도 10 에서와 같이, 시판 중인 4개 제품 모두 석회화 반응이 확인되었다. 이를 토대로, 시판 중인 4개 제품 모두 인산염의 총 함유량이 7mM을 초과하는 Phosphate Buffered Saline(PBS)를 이용하여 세척된 것으로 예상된다.As a result, as in FIGS. 7 to 10 , calcification reactions were confirmed for all four commercially available products. Based on this, it is expected that all four commercially available products were washed with Phosphate Buffered Saline (PBS) with a total phosphate content exceeding 7 mM.
이상에서와 같이 본 발명을 상기의 실시예를 통해 설명하였지만, 본 발명이 반드시 여기에만 한정되는 것은 아니며 본 발명의 범주와 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 변형 실시가 가능함은 물론이다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 본 발명에 첨부된 특허청구의 범위에 속하는 모든 실시 형태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.As described above, the present invention has been described through the above embodiments, but the present invention is not necessarily limited thereto, and various modifications can be made without departing from the scope and spirit of the present invention. Accordingly, the protection scope of the present invention should be construed to include all embodiments falling within the scope of the claims appended hereto.
Claims (14)
상기 인산염 함유량이 0.1mM 이상 ~ 10mM 미만 이며,
히알루론산 필러 조성물로 인한 체내 석회화를 억제하기 위한 것을 특징으로 하는, 히알루론산 필러 조성물의 제조에 사용되는 용액.
containing phosphate;
The phosphate content is 0.1 mM or more and less than 10 mM,
A solution used in the preparation of a hyaluronic acid filler composition, characterized in that for inhibiting calcification in the body due to the hyaluronic acid filler composition.
The solution of claim 1 , wherein the solution further comprises sodium chloride.
상기 용액은 히알루론산 겔을 세척하기 위한 것을 특징으로 하는, 용액.
According to claim 1,
The solution is characterized in that for washing the hyaluronic acid gel, solution.
상기 인산염 함유량은 1mM 내지 7mM인 것을 특징으로 하는, 용액.
According to claim 1,
The solution, characterized in that the phosphate content is 1mM to 7mM.
상기 인산염은 인산일수소염 및 인산이수소염으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 용액.
According to claim 1,
The phosphate salt is a solution, characterized in that it comprises at least one selected from the group consisting of monohydrogen phosphate and dihydrogen phosphate.
A hyaluronic acid filler composition comprising the hyaluronic acid gel washed with the solution according to claim 1.
상기 히알루론산 필러 조성물은 가교결합된 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 필러 조성물.
7. The method of claim 6,
The hyaluronic acid filler composition is characterized in that it comprises cross-linked hyaluronic acid or a salt thereof, hyaluronic acid filler composition.
상기 히알루론산 필러 조성물은 MoD가 1% 내지 13%인 단상성(Monophasic) 히알루론산 겔인 것을 특징으로 하는, 히알루론산 필러 조성물.
7. The method of claim 6,
The hyaluronic acid filler composition is characterized in that the monophasic hyaluronic acid gel having a MoD of 1% to 13%, a hyaluronic acid filler composition.
상기 히알루론산 필러 조성물의 pH는 5.5 내지 8.5인 것을 특징으로 하는, 히알루론산 필러 조성물.
7. The method of claim 6,
The pH of the hyaluronic acid filler composition is characterized in that 5.5 to 8.5, hyaluronic acid filler composition.
상기 히알루론산 필러 조성물의 삼투압은 200mOsmol/kg 내지 400mOsmol/kg인 것을 특징으로 하는, 히알루론산 필러 조성물.
7. The method of claim 6,
The osmotic pressure of the hyaluronic acid filler composition is 200mOsmol/kg to 400mOsmol/kg, characterized in that the hyaluronic acid filler composition.
상기 히알루론산 필러 조성물은 마취제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 필러 조성물.
7. The method of claim 6,
The hyaluronic acid filler composition, characterized in that it further comprises an anesthetic, hyaluronic acid filler composition.
상기 히알루론산 필러 조성물은 0.1mL 내지 10mL 미만의 소용량 투여용인 것을 특징으로 하는, 히알루론산 필러 조성물
7. The method of claim 6,
The hyaluronic acid filler composition is characterized in that for small dose administration of 0.1mL to less than 10mL, hyaluronic acid filler composition
상기 히알루론산 필러 조성물은 10mL 내지 200mL의 대용량 투여용인 것을 특징으로 하는, 히알루론산 필러 조성물.
7. The method of claim 6,
The hyaluronic acid filler composition is characterized in that for large-capacity administration of 10mL to 200mL, hyaluronic acid filler composition.
상기 히알루론산 필러 조성물은 얼굴, 목, 가슴, 엉덩이, 팔, 겨드랑이, 손, 다리 및 발로 구성된 군으로부터 선택되는 연조직을 대상으로 한 주름 및 조직 부피 감소 개선용 또는 상처, 흉터 또는 튼살 치료용인 것을 특징으로 하는, 히알루론산 필러 조성물.7. The method of claim 6,
The hyaluronic acid filler composition is for improving wrinkles and tissue volume reduction targeting soft tissues selected from the group consisting of face, neck, chest, buttocks, arms, armpits, hands, legs and feet, or for treating wounds, scars or stretch marks to, a hyaluronic acid filler composition.
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