KR20220114011A - 교류 전기장에 대한 전기 임피던스 변경 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법은 대상체의 표적 부위에 나노입자를 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류 전류에 대한 대상체의 표적 부위의 전기 임피던스가 변경된다. 개시된 세포의 세포막을 가로질러 나노입자의 수송을 개선하기 위한 방법은 일정 기간 동안 세포에 교류 전기장을 인가하는 단계로, 교류 전기장의 인가는 세포막의 투과성을 증가시키고; 및 나노입자를 세포에 도입하는 단계를 포함하며, 여기서 세포막의 증가된 투과성은 나노입자가 세포막을 통과할 수 있게 한다.
개시된 암세포를 이미징하는 방법은 제1 기간 동안 제1 주파수의 제1 교류 전기장을 암세포에 인가하는 단계로, 제1 기간동안 암 세포에 제1 주파수의 제1 교류 전기장의 인가는 암세포의 세포막 투과성을 증가시키고; 나노입자를 암세포에 도입하는 단계를 포함하며, 세포막의 증가된 투과성은 나노입자가 암세포 막을 통과할 수 있게 하며; 및 암 세포를 영상화하는 단계를 포함한다.
개시된 암세포를 이미징하는 방법은 제1 기간 동안 제1 주파수의 제1 교류 전기장을 암세포에 인가하는 단계로, 제1 기간동안 암 세포에 제1 주파수의 제1 교류 전기장의 인가는 암세포의 세포막 투과성을 증가시키고; 나노입자를 암세포에 도입하는 단계를 포함하며, 세포막의 증가된 투과성은 나노입자가 암세포 막을 통과할 수 있게 하며; 및 암 세포를 영상화하는 단계를 포함한다.
Description
본 기술은 교류 전기장에 대한 전기 임피던스 변경 방법 및 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 2019년 12월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 62/946,798의 이익을 주장하며 그 전체가 여기에 참조로 포함된다.
종양 치료 필드(tumor treating fields, TTField)는 일반적으로 낮은 강도(예: 1-3 V/cm)의 중간 주파수 범위(100-300kHz) 내의 교류 전기장이다. 종양 치료 필드는 종양의 해부학적 영역에 걸쳐 비침습성 변환기 어레이를 통해 교류 전기장을 전달할 수 있다. 종양 치료 필드는 중기 동안 적절한 미세세관 조립을 방해하고 결국 말기, 세포질분열 또는 후속 간기 동안 세포를 파괴하여 항-유사분열 암 치료 양식으로 확립되었다. 종양 치료 필드는 낮은 강도로 인해 비분할 정상 세포, 신경 및 근육의 생존력에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 종양 치료 필드 요법은 재발성 교모세포종(recurrent glioblastoma)에 대한 승인된 단일 치료제이며, 새로 진단된 교모세포종 및 절제 불가능한 악성 흉막 중피종(unresectable malignant pleural mesothelioma) 환자에 대한 화학요법과의 승인된 병용 요법이다. 이러한 전기장은 환자의 두피에 직접 배치된 변환기 어레이(transducer array, 전극 어레이)에 의해 비침습적으로 유도된다. 종양 치료 필드는 또한 신체의 다른 부분에 있는 종양을 치료하는 데 유익한 것으로 보인다.
본 기술은 교류 전기장에 대한 전기 임피던스 변경 방법 및 조성물을 제공하기 위한 것이다.
개시된 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법은 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류 전류에 대한 대상체 부위의 전기 임피던스가 변경된다.
개시된 대상체의 표적 부위에 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법은: 대상체의 표적 부위에 전도성 나노입자를 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류 전류에 대한 대상체의 표적 부위의 전기 임피던스가 변경된다.
개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은: 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위에 전도성 나노입자를 도입하는 단계; 상기 대상체의 표적 부위 및 상기 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 상기 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가한다.
대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위에 인접한 부위 또는 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가한다.
개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법은 대상체의 표적 부위에 나노입자를 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류 전류에 대한 대상체의 표적 부위의 전기 임피던스가 변경된다.
개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 나노입자를 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가한다.
개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 비-표적 부위에 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가한다.
개시된 세포의 세포막을 가로질러 나노입자의 수송을 개선하기 위한 방법은 일정 기간 동안 세포에 교류 전기장을 인가하는 단계로, 교류 전기장의 적용은 세포막의 투과성을 증가시키며; 및 세포에 나노입자를 도입하는 단계로, 세포막의 증가된 투과성은 나노입자가 세포막을 통과할 수 있게 한다.
개시된 암 세포의 생존력을 감소시키는 방법은 제1 기간 동안 제1 주파수의 제1 교류 전기장을 암세포에 인가하는 단계로, 제1 교류 전기장의 인가 첫 번째 기간 동안 암세포에 대한 빈도는 암세포의 세포막 투과성을 증가시키고; 나노입자를 암세포에 도입하는 단계로, 세포막의 증가된 투과성은 나노입자가 세포막을 통과할 수 있게 하며; 및 제2 기간 동안 제2 주파수의 제2 교류 전기장을 암세포에 인가하는 단계를 포함하고, 제2 주파수는 제1 주파수와 상이하고, 제2 주파수의 제2 교류 전기장은 암세포의 생존력을 감소시킨다.
개시된 방법 및 조성물의 추가 이점은 부분적으로 다음 설명에서 설명될 것이고, 부분적으로 설명으로부터 이해되거나 개시된 방법 및 조성물의 실행에 의해 학습될 수 있다. 개시된 방법 및 조성물의 이점은 첨부된 청구범위에서 특히 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명적인 것이며 청구된 바와 같은 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 기술에 의하면 교류 전기장에 대한 전기 임피던스 변경 방법 및 조성물이 제공된다.
본원에 포함되고 본원의 일부를 구성하는 첨부 도면은 개시된 방법 및 조성물의 여러 실시예를 예시하고 설명과 함께 개시된 방법 및 조성물의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1A, 도 1B, 도 1C 및 도 1D는 종양 치료 필드 강도에 대한 향상된 종양 전도도의 예시적인 효과를 도시한다. 도 1A는 총 종양 부피 영역이 표시된 GBM 환자의 MRI 축 슬라이스를 도시하고, 도 1B는 강화 종양 조직의 전도도를 0.24 S/m 값으로 할당한 컴퓨터 머리 모델의 시뮬레이션 결과를 도시하며, 도 1C는 강화 종양 조직의 전도도 값을 0.3 S/m로 할당한 컴퓨터 머리 모델의 시뮬레이션 결과를 도시하고, 도 1D는 0.3 S/m 대 0.24 S/m의 시뮬레이션 결과의 상대적 차이를 도시한다.
도 2는 종양 치료 필드로 치료된 GBM 환자의 머리 모델 45명의 총 종양 부피에서 평균 LMiPD의 히스토그램을 도시한 도면이다.
도 3A, 도 3B 및 도 3C는 BTNP의 물리화학적 특성화를 나타내며, 도 3A는 FE-SEM, 도 3B는 BTNP의 TEM 이미지를 도시하고, 도 3C는 FBS 코팅 BTNP의 크기 및 제타 전위 값을 나타낸다.
도 4A, 도 4B, 도 4C, 도 4D, 도 4E 및 도 4F는 유방암 세포에서 BTNP의 세포적합성을 나타낸 도면들로, 도 4A 및 도 4B는 세포 증식, 도 4C 및 도 4D는 클론 생성 분석의 대표적인 이미지이고, 도 4E 및 도 4F는 BTNP 처리 시 MCF-7 및 BT-549 세포에서 콜로니 개수(colony counting)를 도시한다. 데이터는 3개의 독립적인 실험의 평균 ± 표준 편차를 나타낸다. **P < 0.01 및 *P < 0.05. N.S.(not significant).
도 5A, 도 5B 및 도 5C는 BTNP가 낮은 종양 처리 필드 민감성 MCF-7 세포에서 TTField의 항종양 활성을 향상시키는 것을 도시한 도면들로, 도 5A는 MCF-7, MDA-MB-231 및 BT-549 세포에서 종양 치료 필드 처리후 세포 증식, 도 5B는 MCF-7 세포에 대한 종양 치료 필드 또는 종양 치료 필드 및 BTNP 처리가 있는 세포의 상대적 수를 나타내며 도 5C는 콜로니의 정량화를 도시한다. 데이터는 3개의 독립적인 실험의 평균 ± 표준 편차를 나타낸다. **P < 0.01 및 *P < 0.05.
도 6A, 도 6B, 도 6C, 도 6D 및 도 6E는 종양 치료 필드에 반응하여 MCF-7 및 BT-549 세포에서 BTNP의 세포질 축적을 나타낸다. 도 6A 및 도 6B는 유세포 분석 히스토그램을 나타내고, 도 6C 및 도 6D는 종양 치료 필드 또는 종양 치료 필드 및 BTNP로 처리된 MCF-7 및 BT-549 세포에서 BTNP의 세포질 국소화를 보여주는 대표 이미지이며, 도 6E는 종양 치료 필드 처리된 MCF-7 세포에서 BTNP의 세포질 국소화를 확인하는 TEM 이미지이다. 데이터는 세 가지 독립적인 실험을 나타낸다.
도 7A 및 도 7B는 종양 치료 필드 및 BTNP 조합 치료에 대한 MCF-7 세포의 유전자 카피 수의 변화를 나타내는 도면들로, 도 7A는 전역 유의성 점수 및 전역 유의성 통계가 있는 히트맵이고, 도 7B는 종양 치료 필드 또는 종양 치료 필드 및 BTNP로 처리된 셀에 대한 방향성 전역 유의성 점수를 도시한다.
도 8A 및 도 8B는 TTField와 결합된 BTNP에 의한 세포 주기-아폽토시스 경로의 조절을 나타내는 도면들로, 도 8A는 히트맵으로 분류된 세포 주기 경로와 관련된 유전자 특징을 나타내고, 도 8B는 종양 치료 필드 또는 종양 치료 필드 및 BTNP로 처리된 MCF-7 세포의 웨스턴 블롯을 도시한다. 데이터는 세 가지 독립적인 실험을 나타낸다.
도 9는 종양 치료 필드의 존재 하에 BTNP에 의해 유도되는 제안된 암세포 민감화 기전의 개략도를 나타낸다.
도 1A, 도 1B, 도 1C 및 도 1D는 종양 치료 필드 강도에 대한 향상된 종양 전도도의 예시적인 효과를 도시한다. 도 1A는 총 종양 부피 영역이 표시된 GBM 환자의 MRI 축 슬라이스를 도시하고, 도 1B는 강화 종양 조직의 전도도를 0.24 S/m 값으로 할당한 컴퓨터 머리 모델의 시뮬레이션 결과를 도시하며, 도 1C는 강화 종양 조직의 전도도 값을 0.3 S/m로 할당한 컴퓨터 머리 모델의 시뮬레이션 결과를 도시하고, 도 1D는 0.3 S/m 대 0.24 S/m의 시뮬레이션 결과의 상대적 차이를 도시한다.
도 2는 종양 치료 필드로 치료된 GBM 환자의 머리 모델 45명의 총 종양 부피에서 평균 LMiPD의 히스토그램을 도시한 도면이다.
도 3A, 도 3B 및 도 3C는 BTNP의 물리화학적 특성화를 나타내며, 도 3A는 FE-SEM, 도 3B는 BTNP의 TEM 이미지를 도시하고, 도 3C는 FBS 코팅 BTNP의 크기 및 제타 전위 값을 나타낸다.
도 4A, 도 4B, 도 4C, 도 4D, 도 4E 및 도 4F는 유방암 세포에서 BTNP의 세포적합성을 나타낸 도면들로, 도 4A 및 도 4B는 세포 증식, 도 4C 및 도 4D는 클론 생성 분석의 대표적인 이미지이고, 도 4E 및 도 4F는 BTNP 처리 시 MCF-7 및 BT-549 세포에서 콜로니 개수(colony counting)를 도시한다. 데이터는 3개의 독립적인 실험의 평균 ± 표준 편차를 나타낸다. **P < 0.01 및 *P < 0.05. N.S.(not significant).
도 5A, 도 5B 및 도 5C는 BTNP가 낮은 종양 처리 필드 민감성 MCF-7 세포에서 TTField의 항종양 활성을 향상시키는 것을 도시한 도면들로, 도 5A는 MCF-7, MDA-MB-231 및 BT-549 세포에서 종양 치료 필드 처리후 세포 증식, 도 5B는 MCF-7 세포에 대한 종양 치료 필드 또는 종양 치료 필드 및 BTNP 처리가 있는 세포의 상대적 수를 나타내며 도 5C는 콜로니의 정량화를 도시한다. 데이터는 3개의 독립적인 실험의 평균 ± 표준 편차를 나타낸다. **P < 0.01 및 *P < 0.05.
도 6A, 도 6B, 도 6C, 도 6D 및 도 6E는 종양 치료 필드에 반응하여 MCF-7 및 BT-549 세포에서 BTNP의 세포질 축적을 나타낸다. 도 6A 및 도 6B는 유세포 분석 히스토그램을 나타내고, 도 6C 및 도 6D는 종양 치료 필드 또는 종양 치료 필드 및 BTNP로 처리된 MCF-7 및 BT-549 세포에서 BTNP의 세포질 국소화를 보여주는 대표 이미지이며, 도 6E는 종양 치료 필드 처리된 MCF-7 세포에서 BTNP의 세포질 국소화를 확인하는 TEM 이미지이다. 데이터는 세 가지 독립적인 실험을 나타낸다.
도 7A 및 도 7B는 종양 치료 필드 및 BTNP 조합 치료에 대한 MCF-7 세포의 유전자 카피 수의 변화를 나타내는 도면들로, 도 7A는 전역 유의성 점수 및 전역 유의성 통계가 있는 히트맵이고, 도 7B는 종양 치료 필드 또는 종양 치료 필드 및 BTNP로 처리된 셀에 대한 방향성 전역 유의성 점수를 도시한다.
도 8A 및 도 8B는 TTField와 결합된 BTNP에 의한 세포 주기-아폽토시스 경로의 조절을 나타내는 도면들로, 도 8A는 히트맵으로 분류된 세포 주기 경로와 관련된 유전자 특징을 나타내고, 도 8B는 종양 치료 필드 또는 종양 치료 필드 및 BTNP로 처리된 MCF-7 세포의 웨스턴 블롯을 도시한다. 데이터는 세 가지 독립적인 실험을 나타낸다.
도 9는 종양 치료 필드의 존재 하에 BTNP에 의해 유도되는 제안된 암세포 민감화 기전의 개략도를 나타낸다.
개시된 방법 및 조성물은 특정 구현예의 하기 상세한 설명 및 여기에 포함된 실시예 및 도면 및 이들의 이전 및 하기 설명을 참조하여 더 쉽게 이해될 수 있다.
개시된 방법 및 조성물은 달리 명시되지 않는 한 특정 합성 방법, 특정 분석 기술, 또는 특정 시약에 제한되지 않으며, 따라서 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위한 것이며 한정하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
개시된 방법 및 조성물을 위해 사용될 수 있거나, 이와 함께 사용될 수 있거나, 제조에 사용될 수 있거나, 개시된 방법 및 조성물의 생성물인 재료, 조성물 및 성분이 개시된다. 이들 및 기타 재료가 본원에 개시되어 있으며, 이들 재료의 조합, 부분집합, 상호작용, 그룹 등이 개시될 때 각각의 다양한 개별 및 집합적 조합 및 순열에 대한 구체적인 언급이 명시적으로 개시되지 않을 수 있음을 이해해야 하며, 각각은 본원에서 구체적으로 고려되고 설명된다. 따라서 분자 A, B, C의 부류와 분자 D, E, F의 부류 및 결합 분자의 예가 개시된다면, A-D가 개시되고, 각각이 개별적으로 인용되지 않더라도, 각각 개별적으로 그리고 집합적으로 고려되어야 한다. 따라서, 이 예에서, 조합 A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E 및 C-F로부터 각각이 구체적으로 고려되어야 하며 A, B 및 C; D, E, 및 F; 예시적 조합 A-D로부터 개시되는 것으로 간주되어야 한다. 유사하게, 이들의 임의의 부분집합 또는 조합도 구체적으로 고려되고 개시된다. 따라서, 예를 들어 A-E, B-F 및 C-E의 하위 그룹이 구체적으로 고려되며 A, B 및 C; D, E 및 F; 및 예시 조합 A-D의 개시로부터 개시된 것으로 간주되어야 한다. 이 개념은 개시된 조성물의 제조 및 사용 방법의 단계를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 출원의 모든 측면에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가 단계가 있는 경우 이러한 추가 단계 각각은 개시된 방법의 임의의 특정 실시측면 또는 실시측면의 조합으로 수행될 수 있음이 이해되고,이러한 각 조합은 구체적으로 고려되며 개시된 것으로 간주되어야 한다.
A. 정의
개시된 방법 및 조성물은 설명된 특정 방법, 프로토콜 및 시약이 다양, 변화할 수 있기 때문에 이들에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 실시예를 설명하기 위한 것이며, 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태 "하나의", "한" 및 "상기"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "한 나노입자"에 대한 언급은 단일 또는 복수의 이러한 나노입자를 포함하고, "상기 나노입자"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 나노입자 및 이의 등가물에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 "표적 부위"는 대상체 또는 환자 내에 존재하거나 대상체 또는 환자 상에 존재하는 특정 부위 또는 위치이다. 예를 들어, "표적 부위"는 세포, 세포 집단, 기관, 조직, 종양 또는 암 세포를 지칭할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 측면에서, 기관은 폐, 뇌, 췌장, 복부 기관(예를 들어, 위, 장), 난소, 유방, 자궁, 전립선, 방광, 간, 결장 또는 신장을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 측면에서, 세포 또는 세포 집단은 폐 세포, 뇌 세포, 췌장 세포, 복부 세포, 난소 세포, 간 세포, 결장 세포 또는 신장 세포를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 측면에서, "표적 부위"는 종양 표적 부위일 수 있다.
"종양 표적 부위"는 하나 이상의 암세포를 포함하거나 이에 인접하거나, 이전에 하나 이상의 종양 세포를 포함하거나, 하나 이상의 종양 세포를 포함하는 것으로 의심되는 대상체 또는 환자 내에 존재하거나 존재하는 부위 또는 위치이다. 예를 들어, 종양 표적 부위는 전이되기 쉬운 대상체 또는 환자 내에 존재하거나 그 상에 존재하는 부위 또는 위치를 지칭할 수 있다. 추가로, 표적 부위 또는 종양 표적 부위는 대상체 또는 환자 내에 존재하거나 대상체 또는 환자 상에 존재하는 원발성 종양의 절제 부위 또는 위치를 지칭할 수 있다. 추가로, 표적 부위 또는 종양 표적 부위는 대상체 또는 환자 내에 존재하거나 대상체 또는 환자 상에 존재하는 원발성 종양의 절제에 인접한 부위 또는 위치를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "교류 전기장" 또는 "교류 전기장들"은 대상체, 대상체로부터 얻은 샘플 또는 대상체 내부의 특정 위치 또는 환자(예: 표적 부위 또는 종양 표적 부위)에 전달되는 초저강도, 방향성, 중간 주파수 교류 전기장을 의미한다. 몇몇 측면에서, 교류 전기장은 단일 방향 또는 다중 방향일 수 있다.
교류 전기장의 예는 종양 치료 필드를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 일부 측면에서, 종양 치료 필드는 처리되는 종양 내에서 수직 필드를 생성하는 두 쌍의 변환기 어레이를 통해 전달될 수 있다. 예를 들어, Optune™ 시스템(종양 치료 필드 전달 시스템)의 경우 한 쌍의 전극은 종양의 왼쪽 및 오른쪽(LR)에 위치하고 다른 한 쌍의 전극은 종양의 전방 및 후방(AP)에 위치한다. 이 두 방향(즉, LR 및 AP) 사이에서 필드를 순환시킴으로써 최대 범위의 셀 방향이 대상이 된다.
본원에 설명된 바와 같이, 종양 치료 필드는 중기 동안 적절한 미세세관 조립을 방해하고 궁극적으로 말기, 세포질분열 또는 후속 간기 동안 세포를 파괴하기 때문에 항-유사분열 암 치료 양식으로 확립되었다. 종양 치료 필드는 고형 종양을 표적으로 하며 미국 특허 제7,565,205호에 설명되어 있으며, 종양 처리 필드의 교시를 위해 본 출원에 그 전체가 참조로 포함된다.
생체 내 및 시험관 내 연구는 전기장의 강도가 증가함에 따라 종양 치료 필드 요법의 효능이 증가함을 보여준다. 따라서 환자의 두피에 어레이 배치를 최적화하여 뇌의 질병이 있는 부위의 강도를 높이는 것은 Optune 시스템의 표준 관행이다. 어레이 배치 최적화는 "경험 법칙"(예: 어레이를 가능한 한 종양에 가깝게 두피에 배치), 환자 머리의 모양, 종양 치수 및/또는 종양 위치를 설명하는 측정값들에 의해 수행될 수 있다. 입력으로 사용되는 측정값은 영상 데이터에서 획득될 수 있다. 영상 데이터는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 영상 데이터, X선 컴퓨터 단층 촬영(X-선 CT) 데이터, 자기 공명 영상(MRI) 데이터, 양전자 방출 단층 촬영(PET) 데이터, 광학 기기(예: 사진 카메라, 전하 결합 소자(CCD) 카메라, 적외선 카메라 등)로 캡처할 수 있는 등의 다양한 종류의 시각 데이터 등을 포함할 수 있다. 특정 구현에서, 이미지 데이터는 3D 스캐너로부터 획득되거나 3D 스캐너에 의해 생성된 3D 데이터(예를 들어, 포인트 클라우드 데이터)를 포함할 수 있다. 최적화는 어레이 위치의 함수로서 머리 내에서 전기장이 어떻게 분포하는지에 대한 이해에 의존할 수 있으며, 일부 측면에서는 다양한 환자의 머리 내 전기적 특성 분포의 변화를 고려한다. "대상체"라는 용어는 예를 들어 동물 등 제공 대상을 의미한다. 따라서, 개시된 방법의 대상은 포유동물과 같은 척추동물일 수 있다. 예를 들어, 대상체는 인간일 수 있다. 이 용어는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다. 주제는 "개인" 또는 "환자"로 혼용되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 투여 대상은 교류 전기장의 수용자를 의미할 수 있다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명된 이벤트, 상황 또는 자료가 발생하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하며, 이벤트, 상황 또는 자료가 발생하거나 존재하는 경우와 발생하지 않거나 존재하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
범위는 본원에서 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 다른 특정 값으로 표현될 수 있다. 그러한 범위가 표현될 때, 문맥이 구체적으로 달리 나타내지 않는 한, 하나의 특정 값 및/또는 다른 특정 값까지의 범위가 또한 구체적으로 고려되고 개시된 것으로 간주된다. 유사하게, 값이 "약"을 사용하여 근사치로 표현될 때, 특정 값은 문맥에서 구체적으로 달리 나타내지 않는 한 개시되는 것으로 간주되어야 하는 또 다른 구체적으로 고려되는 실시예를 형성함을 이해할 것이다. 각 범위의 종점은 문맥이 구체적으로 달리 나타내지 않는 한 다른 종점과 관련하여 그리고 다른 종점과 독립적으로 모두 중요하다는 것이 추가로 이해될 것이다. 마지막으로, 명시적으로 개시된 범위 내에 포함된 모든 개별 값 및 값의 하위 범위도 구체적으로 고려되며, 문맥에서 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 개시된 것으로 간주되어야 함을 이해해야 한다. 전술한 내용은 특정 경우에 이들 실시예의 일부 또는 전부가 명시적으로 개시되었는지 여부에 관계없이 적용된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 개시된 방법 및 조성물이 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 방법 및 조성물의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 특히 유용한 방법, 장치 및 재료는 기재된 바와 같다. 여기에 인용된 간행물 및 그들이 인용된 자료는 참고로 여기에 구체적으로 포함된다. 본원의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 개시보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 모든 참조가 선행 기술을 구성한다는 것을 인정하지 않는다. 참고 문헌에 대한 논의는 저자가 주장하는 바를 기술하며, 출원인은 인용된 문헌의 정확성과 적절성에 이의를 제기할 권리가 있다. 다수의 간행물이 본원에서 참조되지만, 그러한 참조가 이들 문서 중 어느 것도 해당 기술 분야의 일반적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것은 아니라는 것이 명백하게 이해될 것이다.
본원의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함하다"라는 단어 및 "포함하는" 및 "포함하는"과 같은 단어의 변형은 "포함하지만 이에 국한되지 않는"을 의미하며, 예를 들어 다른 첨가제, 구성 요소, 정수 또는 단계. 특히, 하나 이상의 단계 또는 작업을 포함하는 것으로 언급된 방법에서 각 단계는 나열된 것을 포함하는 것으로 구체적으로 고려되고(해당 단계가 "구성되는"과 같은 제한 용어를 포함하지 않는 한), 이는 각 단계가 예를 들어 단계에 나열되지 않은 기타 첨가제, 구성 요소, 정수 또는 단계를 배제하도록 의도되지 않음을 의미한다.
B. 나노입자
나노입자와 관련된 방법이 본원에 개시되어 있다. 본원에 기재된 임의의 나노입자는 개시된 방법 중 하나 이상에 사용될 수 있다.
일부 측면에서, 나노입자는 전도성 또는 반도체성 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 나노입자는 탄소금(carbon gold), 철(ferrous iron), 셀레늄(selenium), 은(silver), 구리(copper), 백금(platinum), 산화철(iron oxide), 그래핀(graphene), 철 덱스트란(iron dextran), 초상자성 산화철(superparamagnetic iron oxide), 붕소 도핑된 폭발 나노다이아몬드(boron-doped detonation nanodiamonds) 또는 이들의 조합을 포함하거나 이들로 구성될 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자는 Au/Ag, Au/Cu, Au/Ag/Cu, Au/Pt, Au/Fe, Au/Cu 또는 Au/Fe/Cu로부터 선택된 합금을 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 나노입자는 전도성 나노입자일 수 있다. 전도성 나노입자는 표적 부위 또는 종양 표적 부위에서 전도성을 증가시키고 임피던스를 낮출 수 있다. 따라서, 개시된 방법의 일부 측면에서, 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 임피던스는 낮아지고/거나 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전도도는 증가한다.
일부 측면에서, 나노입자는 비전도성 나노입자이다. 일부 측면에서, 비전도성 나노입자는 강유전성 나노입자이다. 강유전성 나노 입자는 세포와 조직의 전기 자극을 향상시키는 유망한 도구로 부상하였다. 여러 나노변환기가 광역학 및 자기열 변환을 매개하고 나노종양학 분야의 종양 부담에 항암 자극을 국소적으로 전달하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 나노변환기의 세포 및 조직 침투는 원격 전기 자극에 의해 제어될 수 있다. 강유전성 나노입자 중 티탄산바륨 나노입자(barium titanate nanoparticles, BTNP)는 높은 유전상수, 적절한 압전 특성과 함께 높은 생체적합성을 가진다. 이러한 비전도성 나노입자는 종양 치료 필드 자극을 통해 세포에 의해 흡수되고 암세포에서 세포 주기 관련 세포자멸사를 강화함으로써 종양 치료 필드의 항종양 작용을 촉진하기 위해 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 비전도성 나노입자는 강유전성 나노입자가 아니다. 비전도성 나노입자는 표적 부위 또는 종양 표적 부위에서 전도도를 감소시키고 임피던스를 증가시킬 수 있다. 따라서, 개시된 방법의 일부 측면에서, 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 임피던스는 증가되고/거나 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전도도는 감소된다.
일부 측면에서, 나노입자 집단이 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자의 집단은 전도성 및 비전도성 나노입자를 포함할 수 있다.
세포로의 나노입자(NP) 내재화는 입자 크기와 제타 전위에 의존하는 것으로 알려져 있다. 200 nm 미만의 나노입자는 클라트린 의존성 경로 또는 거대음세포작용 경로를 통해 암세포에 의해 삼켜질 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자의 크기는 0.5 nm 내지 100 nm일 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자의 크기는 0.5 nm 내지 2.5 nm일 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자의 크기는 100 nm 내지 200 nm일 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자의 크기는 100 nm 초과일 수 있다. 일부 측면에서, 개시된 방법은 생체내 암세포를 표적화하기 위해 100nm 내지 200nm(바람직하게는 간 및 비장에서의 축적을 피하기 위해 최대 150nm)의 크기 범위에서 나노입자(예를 들어, 금속/자성)의 사용을 허용한다.
일부 측면에서, 나노입자는 3차원 형상을 갖는다. 예를 들어, 나노입자는 나노큐브, 나노튜브, 나노바이피라미드(NanoBipyramid), 나노플레이트(NanoPlate), 나노클러스터(NanoCluster), 나노체인(Nanochaine), 나노스타(NanoStar), 나노셔틀(NanoShuttle), 나노할로우(NanoHollow), 덴드리머(dendrimer), 나노로드(Nanorod), 나노쉘(Nanoshell), 나노케이지(Nanocage), 나노스피어(Nanosphere), 나노섬유(Nanofiber), 또는 나노와이어(Nanowire), 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 측면에서, 나노입자는 다공성(mesoporous) 또는 비다공성일 수 있다.
일부 측면에서, 나노입자는 다당류(polysaccharide), 폴리 아미노산, 또는 합성 중합체로 코팅될 수 있다. 나노입자에 대한 적절한 코팅은 나노입자의 독성을 감소시키도록 선택될 수 있고 나노입자에 상이한 유형의 세포 및 생물학적 분자와의 선택적 상호작용 능력을 제공할 수 있다. 나노입자에 적합한 코팅은 응집 능력을 감소시키거나 안정성을 증가시킴으로써 나노입자 생체적합성 및 물 및 생물학적 유체에서의 용해도를 개선하도록 선택될 수 있다. 나노입자에 적합한 코팅은 나노입자의 약동학에 영향을 미치고, 나노입자의 패턴 및/또는 신체의 분포 및 축적을 변화시키도록 선택될 수 있다.
일부 측면에서, 나노입자는 대상체에 나노입자를 도입하기 전에 스캐폴드 내로 통합될 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자는 스캐폴드를 대상체에 도입하기 전 또는 후에 스캐폴드 상에 또는 그 내에 로딩될 수 있다. 예를 들어, 스캐폴드는 외과적으로 대상체에 제공될 수 있고, 후속적으로 본원에 기술된 하나 이상의 나노입자는 나노입자가 스캐폴드에 통합되도록 허용하는 조건 하에 대상체에 투여될 수 있다. 대안적으로, 나노입자는 대상체 외부의 스캐폴드에 통합될 수 있고 나노입자가 로딩된 스캐폴드는 외과적으로 대상체에 제공될 수 있다.
스캐폴드의 예는 히알루론산(hyaluronic acid), 피브린(fibrin)), 키토산(chitosan) 및 콜라겐(collagen)과 같은 천연 중합체를 포함하는 스캐폴드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 스캐폴드의 예에는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 푸마레이트(PPF), 폴리무수물, 폴리카프로락톤(PCL), 폴리포스파젠, 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 폴리락트산(PLA), 및 폴리(글리콜산)(PGA)등을 포함할 수 있으나, 이들에 국한되지 않을 수 있다.
일부 측면에서, 나노입자는 하나 이상의 리간드에 접합(conjugate)된다. 일부 측면에서, 하나 이상의 리간드는 링커를 통해 나노입자에 접합될 수 있다. 일부 측면에서, 링커는 티올 기, C2 내지 C12 알킬 기, C2 내지 C12 글리콜 기 또는 펩티드를 포함한다. 일부 측면에서, 링커는 일반식 HO-(CH)n,-S-S-(CH2)m-OH로 표시되는 티올 기를 포함하며, 여기서 n 및 m은 독립적으로 1 내지 5이다. 일부 측면에서, 하나 이상의 리간드는 소분자, 핵산, 탄수화물, 지질, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 치료제이다. 예를 들어, 하나 이상의 리간드는 항암제, 세포독성 약물, 통증 관리 약물, ????슈도모나스 외독소 A, 비방사성 동위원소(예: 붕소 중성자 포획 요법을 위한 붕소-10), 또는 감광제(예: 포토프린, 포스칸, 5-아미노레불린산, 모노-L-아스파르틸 클로린 e6, 프탈로시아닌, 메타-테트라(히드록시페닐)포르피린, 텍사피린, 주석 에틸 에티푸르푸린)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일부 측면에서, 나노입자는 표지된 나노입자일 수 있다. 일부 측면에서, 표지된 나노입자는 자성 나노입자, Gd3+로 장식된 나노입자, 방사성 동위원소로 장식된 나노입자(예: 테크네튬-99m, 요오드-123, 요오드-131, 불소-18 탄소-11, 질소-13, 산소-15, 갈륨- 68, 지르코늄-89 및 루비듐-82), 형광 표지로 장식된 나노입자(예: 양자점), 감광제로 장식된 나노입자(예: 포토프린, 포스칸, 5-아미노레불린산, 모노-L-아스파르틸 클로린 e6, 프탈로시아닌, Meta-tetra(hydroxyphenyl)porphyrins,texaphyrins, Tin ethyl etipurpurin), 염료로 장식된 나노입자일 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자는 표지된 항체로 코팅될 수 있고, 따라서 나노입자는 간접적으로 표지된다. 일부 측면에서, 크기 제약이 있는 경우, 큰 부분에 장식되거나 접합된 경우 나노입자는 더 큰 부분을 수용하기 위해 더 작은 크기일 수 있다.
나노입자의 다른 예에는 실리카 나노입자, 친수성 중합체(예: 폴리아크릴아미드(PAA), 폴리우레탄, 폴리(히드록시에틸 메타크릴아미드)(pHEMA), 특정 폴리(에틸렌 글리콜) 및 소수성 중합체(예: 폴리스티렌 나노입자)가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
일부 측면에서, 나노입자는 표적 부위로 도입될 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자는 종양 표적 부위에 도입될 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자는 종양 또는 암 세포 내로 도입될 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자는 하나 이상의 종양 세포를 포함하는 것으로 의심되는 대상체의 위치로 도입될 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자는 전이되기 쉬운 대상체 또는 환자 내에 존재하거나 그 내에 존재하는 부위 또는 위치로 도입될 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자는 대상체 또는 환자 내에 존재하거나 대상체 또는 환자 상에 존재하는 원발성 종양의 절제 부위 또는 위치로 도입될 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자는 1차 종양 절제 후 주사를 통해 종양 또는 암세포 내로 도입될 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자는 표적 부위에 인접한 부위로 도입될 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자는 하나 이상의 종양 세포를 포함하는 것으로 의심되는 대상체의 위치에 인접한 부위로 도입될 수 있다.
일부 측면에서, 나노입자는 종양 표적 부위에 도입될 수 있고, 상기 종양 표적 부위는 종양 표적 부위에 인접한다. 일부 측면에서, 나노입자는 종양 표적 부위 내로 도입될 수 있으며, 여기서 종양 표적 부위는 종양 또는 암세포에 인접한다. 일부 측면에서, 나노입자는 종양 표적 부위 내로 도입될 수 있고, 여기서 종양 표적 부위는 하나 이상의 종양 세포를 포함하는 것으로 의심되는 대상체의 위치에 인접한다. 일부 측면에서, 나노입자는 종양 표적 부위 내로 도입될 수 있고, 여기서 종양 표적 부위는 전이되기 쉬운 대상체 또는 환자 내에 존재하거나 그 내에 존재하는 부위 또는 위치에 인접한다. 일부 측면에서, 나노입자는 종양 표적 부위에 도입될 수 있으며, 여기서 종양 표적 부위는 대상체 또는 환자 내에 존재하거나 그 상에 존재하는 원발성 종양의 절제 부위 또는 위치에 인접한다. 일부 측면에서, 나노입자는 종양 표적 부위 내로 도입될 수 있으며, 여기서 1차 종양 절제 후 주사를 통해 종양 또는 암세포에 인접한 종양 표적 부위에 인접한다. 일부 측면에서, 나노입자는 종양 표적 부위 내로 도입될 수 있고, 여기서 종양 표적 부위는 종양 내 주사(예를 들어, 수술 또는 생검 동안 컴퓨터 단층촬영 가이드)를 통해 종양 또는 암 세포에 인접한다.
일부 측면에서, 나노입자는 종양내, 두개내, 뇌실내, 척수강내, 경막외, 경막내, 혈관내, 정맥내(표적화 또는 비표적화), 동맥내, 근육내, 피하, 복강내, 경구, 비강내, 종양내 주사(예를 들어, 컴퓨터 단층 촬영 가이드, 수술 또는 생검 중) 또는 흡입을 통해)를 통해 도입될 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자는 종양 표적화 모이어티를 사용하여 종양 또는 종양 표적 부위에 표적화될 수 있다. 종양 표적화 모이어티는 엽산, 트랜스페린, 앱타머, 항체, 핵산 및 펩티드일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 일부 측면에서, 나노입자는 표적화 또는 비표적화 방식으로 대상체에게 도입될 수 있다.
일부 측면에서, 나노입자는 종양 부피, 전달 방법, 교류 전기장을 제공하는 장치의 한계, 환자 체중, 환자 연령, 종양의 크기, 종양 또는 암의 유형, 종양 또는 암 세포의 위치, 환자의 연령, 또는 환자, 암 세포 또는 종양의 기타 물리적 또는 유전형 속성, 암 세포 또는 종양에 기초한 농도로 제공될 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자의 크기는 도입될 나노입자의 농도를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자는 종양 mm3 당 약 0.001 내지 0.01, 0.01 내지 0.1, 0.1 내지 0.5, 0.5 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 20, 20 내지 50, 50 내지 100, 100 내지 200, 200 내지 300, 300 내지 400, 400 내지 500, 500 내지 600, 600 내지 700, 700 내지 800, 800 내지 900, 또는 900 내지 1000ng이 제공될 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자는 약 0.001 내지 0.01, 0.01 내지 0.1, 0.1 내지 0.5, 0.5 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 20, 20 내지 50, 50 내지 100, 100 내지 200, 200 내지 300, 300 내지 400, 400 내지 500, 500 내지 600, 600 내지 700, 700 내지 800, 800 내지 900, 또는 900 내지 1000㎍이 제공될 수 있다.
일부 측면에서, 나노입자는 대상체에게 1회, 2회, 또는 3회 또는 그 이상 도입될 수 있다.
1. 약제학적 조성물
본원에 기재된 하나 이상의 나노입자를 포함하는 제약 조성물이 본원에 개시되어 있다. 일부 측면에서, 본원에 기재된 나노입자는 제약 조성물로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 나노입자는 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화될 수 있다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 화학요법제를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 화학요법제 및 본원에 기재된 하나 이상의 나노입자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 나노입자 중 하나 이상 및 항암제, 세포독성 약물, 통증 관리 약물, ????슈도모나스 외독소 A, 비방사성 동위원소(예를 들어, 붕소 중성자 포획 요법을 위한 붕소-10)을 포함하는 제약 조성물이 본원에 개시되어 있다.) 및/또는 감광제(예: 포토프린, 포스칸, 5-아미노레불린산, 모노-L-아스파르틸 클로린 e6, 프탈로시아닌, 메타-테트라(히드록시페닐)포르피린, 텍사피린, 주석 에틸 에티푸르푸린)를 포함하는 제약 조성물이 본원에 개시되어 있다.
약학적으로 허용되는 담체와 같은 담체를 추가로 포함하는 본원에 기재된 나노입자 중 하나 이상을 포함하는 조성물이 본원에 개시된다. 예를 들어, 본원에 개시된 나노입자, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 개시된다.
예를 들어, 본원에 기재된 나노입자는 약제약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. "약제학적으로 허용되는"은 당업자에게 잘 알려진 바와 같이 활성 성분의 임의의 분해, 열화를 최소화하고 대상체에서 임의의 역효과를 최소화하도록 선택되는 물질 또는 담체를 의미한다. 담체의 예는 디미리스토일포스파티딜(DMPC), 인산염 완충 식염수 또는 다중소포성 리포솜을 포함한다. 예를 들어, PG:PC:Cholesterol:peptide 또는 PC:peptide는 본 발명에서 담체로 사용될 수 있다. 기타 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington: Science and Practice of Pharmacy(19th ed.) ed. AR Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA 1995]에 서술되어 있다. 전형적으로, 제형을 등장성으로 만들기 위해 적절한 양의 약제학적으로 허용되는 염이 제형에 사용된다. 약학적으로 허용되는 담체의 다른 예에는 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 용액의 pH는 약 5 내지 약 8, 또는 약 7 내지 약 7.5일 수 있다. 추가 담체에는 조성물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 서방성 제제가 포함되며, 이러한 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름, 스텐트(혈관성형술 절차 동안 혈관에 이식됨), 리포솜 또는 마이크로입자 형태의 물품 형태이다. 특정 담체는 예를 들어 투여 경로 및 투여되는 나노입자의 농도에 따라 더 바람직할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이들은 가장 일반적으로 생리학적 pH에서 멸균수, 식염수 및 완충 용액과 같은 용액을 포함하여 인간에게 약물을 투여하기 위한 표준 담체일 것이다.
약제학적 조성물은 또한 본 발명의 폴리펩타이드, 펩타이드, 핵산, 벡터의 의도된 활성이 손상되지 않는 한, 담체, 증점제, 희석제, 완충제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 항균제, 항염증제, 마취제 등과 같은 하나 이상의 활성 성분(본 발명의 조성물에 추가하여)을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 치료가 필요한지 여부 및 치료할 부위에 따라 다양한 방식으로 투여될 수 있다.
비경구 투여의 제제는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다. 비수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸 올레에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르 등이 있다. 수성 담체에는 물, 알코올/수성 용액, 염수 및 완충 매질을 포함한 에멀젼 또는 현탁액이 포함된다. 비경구 비히클에는 염화나트륨 용액, Ringer's dextrose, 포도당 및 염화나트륨, lactated Ringer's 또는 고정 오일이 포함된다. 정맥내 비히클에는 체액 및 영양 보충제, 전해질 보충제(예: Ringer의 포도당을 기반으로 한 것) 등이 포함된다. 예를 들어, 항균제, 항산화제, 킬레이트제, 및 불활성 기체 등과 같은 방부제 및 기타 첨가제가 또한 존재할 수 있다.
광학 투여용 제형은 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 염기, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 분말 또는 과립, 물 또는 비수성 매질 중의 현탁액 또는 용액, 캡슐, 향낭 또는 정제를 포함한다. 증점제, 향미제, 희석제, 유화제, 분산 보조제 또는 결합제가 바람직할 수 있다. 일부 조성물은 잠재적으로 염산, 브롬화수소산, 과염소산, 질산, 티오시안산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산과 같은 유기산 또는 수산화나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨과 같은 무기 염기 또는 몬-, 디-, 트리알킬 및 아릴 아민 및 치환된 에탄올아민과 같은 유기 염기와의 반응에 의해 형성되는 약제학적으로 허용되는 산- 또는 염기-부가염으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 방법에서, 본원에 기재된 나노입자 또는 약제학적 조성물을 대상체에 전달(또는 투여 또는 도입)하는 것은 다양한 메카니즘을 통할 수 있다.
C. 표적 부위의 임피던스 변경
개시된 방법은 대상체의 표적 부위 인접 부위에서 교류 전기장에 대한 임피던스를 변경하는 방법으로, 대상체의 표적 부위 인접 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위 인접 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류 전류에 대한 대상체의 부위의 전기 임피던스가 변경된다.
개시된 방법은 대상체의 종양 표적 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법으로, 대상체의 표적 부위 인접 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위 인접 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 교류에 대한 대상체의 부위의 전기 임피던스가 변경되며, 대상체의 표적 부위의 교류 전류에 대한 전류 밀도 및/또는 전력 손실 밀도가 변경된다.
개시된 대상체의 표적 부위에 인접한 부위의 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법은 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 교류 전류에 대한 대상체 부위의 전기 임피던스가 변경되고, 표적 부위에 인접한 부위에서 전도도가 감소한다.
개시된 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법은 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 교류 전류에 대한 대상체의 부위의 전기 임피던스가 변경되고, 표적 부위에 인접한 부위의 임피던스가 증가한다.
개시된 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법은 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류 전류에 대한 대상체의 부위의 전기 임피던스는 변경되고 표적 부위에서 전도도는 증가한다.
개시된 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법은 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 교류에 대한 대상체의 부위의 전기 임피던스는 변경되고 표적 부위의 임피던스는 감소한다.
개시된 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법은 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류에 대한 표적 부위의 전기 임피던스는 변경되고, 비전도성 나노입자는 강유전성 나노입자가 아니다.
개시된 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법으로, 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 인가하고, 교류에 대한 대상체의 부위의 전기 임피던스가 변경되고, 상기 방법은 대상체의 표적 부위에 나노입자를 도입하는 단계 및 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 더 포함한다. 일부 측면에서, 표적 부위의 임피던스는 낮아지고/거나 표적 부위의 전도도는 증가한다.
개시된 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법으로, 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계로, 교류에 대한 표적 부위의 전기 임피던스가 변경되고, 여기서 나노입자는 비전도성 나노입자이다. 일부 측면에서, 표적 부위의 임피던스는 증가되고/거나 표적 부위의 전도도는 감소한다.
개시된 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법은 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류 전류에 대한 대상체 부위의 전기 임피던스가 변경되고, 여기서 교류 전기장은 종양 치료 필드이다.
개시된 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법으로, 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류에 대한 표적 부위의 전기 임피던스가 변경되고, 여기서 표적 부위는 종양 표적 부위이다. 일부 측면에서, 교류에 대한 대상체의 표적 부위에서 변경된 전기 임피던스는 표적 부위에서 교류 전기장의 유사분열 효과를 증가시킨다.
개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법은 전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류 전류에 대한 대상체의 표적 부위의 전기 임피던스가 변경된다.
개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법은 전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류 전류에 대한 대상체의 표적 부위의 전기 임피던스가 변경되고, 교류 전류에 대상체의 표적 부위의 전류 밀도 및/또는 전력 손실 밀도가 변경되며, 표적 부위의 임피던스가 낮아지고/거나 표적 부위의 전도도가 증가한다.
개시된 방법은 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법으로, 전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계로, 교류에 대한 대상체의 표적 부위의 전기 임피던스가 변경되고, 교류에 대한 대상체의 표적 부위의 전류 밀도 및/또는 전력 손실 밀도가 교류가 변경되고, 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 더 포함한다. 일부 측면에서, 교류에 대한 대상체의 표적 부위의 전류 밀도 및/또는 전력 손실 밀도가 변경된다. 일부 측면에서, 전도도는 표적 부위에 인접한 부위에서 감소한다. 일부 측면에서, 표적 부위에 인접한 부위의 임피던스는 증가한다. 일부 측면에서, 전도도는 표적 부위에서 증가한다. 일부 측면에서, 표적 부위의 임피던스는 감소한다.
개시된 방법은 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법으로, 전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 교류에 대한 대상체의 표적 부위의 전기 임피던스가 변경되고, 교류에 대한 대상체의 표적 부위의 전류 밀도 및/또는 전력 손실 밀도가 변경되고, 비전도성 나노입자는 강유전성 나노입자가 아니다. 일부 측면에서, 표적 부위의 임피던스는 증가하고/거나 표적 부위의 전도도는 감소한다.
개시된 방법은 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법으로, 전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류에 대한 대상체의 표적 부위의 전기 임피던스가 변경되고, 교류에 대한 대상체의 표적 부위의 전류 밀도 및/또는 전력 손실 밀도가 교류가 변경되고, 여기서 교류 전기장은 종양 치료 필드이다. 일부 측면에서, 나노입자는 조직 유전율을 증가시키는 나노입자이다. 일부 측면에서, 표적 부위는 종양 표적 부위이다. 일부 측면에서, 교류에 대한 대상체의 종양 표적 부위에서 변경된 전기 임피던스는 종양 표적 부위에서 교류 전기장의 증가된 유사분열 효과를 초래한다.
개시된 대상체의 표적 부위의 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법은 대상체의 표적 부위에 나노입자를 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류 전류에 대한 대상체의 표적 부위의 전기 임피던스가 변경된다.
개시된 대상체의 종양 표적 부위의 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법은 대상체의 종양 표적 부위에 나노입자를 도입하는 단계; 및 대상체의 종양 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류 전류에 대한 대상체의 종양 표적 부위의 전기 임피던스가 변경된다.
개시된 방법은 대상체의 종양 표적 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법으로, 대상체의 종양 표적 부위에 나노입자를 도입하는 단계; 및 대상체의 종양 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류 전류에 대한 대상체의 종양 표적 부위의 전기 임피던스가 변경되고, 종양 표적 부위는 하나 이상의 암세포에 인접하거나, 이전에 하나 이상의 종양 세포를 포함하거나, 하나 이상의 종양 세포를 포함하는 것으로 의심된 곳이다. 개시된 방법은 대상체의 종양 표적 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법으로 대상체의 표적 부위에 나노입자를 도입하는 단계; 및 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류 전류에 대한 대상체의 표적 부위의 전기 임피던스가 변경되고, 대??체의 표적 부위의 전류 밀도 및/또는 전력 손실 밀도가 변경된다. 개시된 방법은 대상체의 종양 표적 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법으로 대상체의 종양 표적 부위에 나노입자를 도입하는 단계; 및 대상체의 종양 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류에 대한 대상체의 종양 표적 부위의 전기 임피던스가 변경되고, 교류 전류에 대한 대상체의 종양 표적 부위의 전류 밀도 및/또는 전력 손실 밀도가 변경된다.
개시된 방법은 대상체의 종양 표적 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법으로, 대상체의 종양 표적 부위에 나노입자를 도입하는 단계; 및 대상체의 종양 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 교류에 대한 대상체의 종양 표적 부위의 전기 임피던스가 변경되고, 여기서 교류 전류에 대한 대상체의 종양 표적 부위의 전류 밀도 및/또는 전력 손실 밀도가 변경되고, 여기서 종양 표적 부위는 하나 이상의 암세포에 인접하거나, 이전에 하나 이상의 종양 세포를 포함하거나, 하나 이상의 종양 세포를 포함하는 것으로 의심된 곳이다.
일부 측면에서, 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전류 밀도가 증가한다. 일부 측면에서, 전류 밀도는 표적 부위 또는 종양 표적 부위에서 감소한다. 일부 측면에서, 표적 부위 또는 종양 표적 부위에서 전력 손실 밀도가 증가한다. 일부 측면에서, 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전력 손실 밀도는 감소한다.
일부 측면에서, 나노입자는 전도성 나노입자이다. 일부 측면에서, 전도성 나노입자는 표적 부위 또는 종양 표적 부위에서 전도성을 증가시키고 임피던스를 낮출 수 있다. 따라서, 개시된 방법의 일부 측면에서, 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 임피던스는 낮아지고/거나 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전도도는 증가한다.
일부 측면에서, 나노입자는 비전도성 나노입자이다. 일부 측면에서, 비전도성 나노입자는 강유전성 나노입자가 아니다. 일부 측면에서, 비전도성 나노입자는 표적 부위 또는 종양 표적 부위에서 전도성을 감소시키고 임피던스를 증가시킬 수 있다. 따라서, 개시된 방법의 일부 측면에서, 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 임피던스는 증가하고/거나 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전도도는 감소한다.
일부 측면에서, 나노입자 집단이 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자의 집단은 전도성 및 비전도성 나노입자를 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 방법에 사용된 교류 전기장은 종양 치료 피드이다. 일부 측면에서, 교류 전기장(예: 종양 치료 필드)은 암 또는 치료되는 종양의 유형에 따라 달라질 수 있다. 일부 측면에서, 암세포는 교모세포종 세포, 자궁 육종 세포, 유방 선암종 세포, 췌장암 세포, 비-소세포 폐암, 간세포, 위암 세포, 뇌암 세포 신장암 세포, 신경모세포종 세포, 결장암 세포, 방광암 세포, 전립선암 세포, 또는 흉선암 세포일 수 있다. 일부 측면에서, 교류 전기장의 주파수는 200kHz일 수 있다. 교류 전기장의 주파수는 또한 약 200kHz, 50~500kHz, 100~500kHz, 25kHz~1MHz, 50~190kHz, 25~190kHz 또는 210에서 400kHz 사이일 수 있지만 이에 국한되지 않는다.
일부 측면에서, 교류 전기장의 전계 강도는 1 내지 4 V/cm RMS일 수 있다. 일부 측면에서, 상이한 전계 강도가 사용될 수 있다(예를 들어, 0.1 내지 10 V/cm).
일부 측면에서, 교류 전기장은 0.5 시간 내지 72 시간 범위의 다양한 상이한 간격 동안 적용될 수 있다. 일부 측면에서, 상이한 기간이 사용될 수 있다(예를 들어, 0.5 시간 내지 14일). 일부 측면에서, 교류 전기장의 인가는 주기적으로 반복될 수 있다. 예를 들어, 교류 전기장은 2시간 동안 매일 적용될 수 있다.
일부 측면에서, 나노입자는 조직 또는 세포 유전율을 증가시키는 나노입자이다.
일부 측면에서, 교류에 대한 대상체의 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 변경된 전기 임피던스는 표적 부위의 교류 전기장의 증가된 유사분열 방지 효과를 가져온다. 예를 들어, 증가된 항 유사분열 효과는 말기, 세포질 분열 또는 후속 간기 동안 표적 부위에 존재하거나 표적 부위에 존재하는 세포(일 에로, 암 세포)를 궁극적으로 파괴할 수 있는 중기 동안 적절한 미세세관 조립에 대한 간섭을 나타낼 수 있다.
개시된 방법은, 나노입자가 표적 부위 또는 종양 표적 부위로 들어가도록 하는 한 주파수로 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전기 임피던스를 변경하고, 이어서 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 제2 주파수를 인가하고, 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 제2 주파수에 대한 전기 임피던스가 변경된다. 개시된 방법은, 나노입자가 표적 부위 또는 종양 표적 부위로 들어가도록 하는 한 주파수로 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전기 임피던스를 변경하고, 이어서 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 제2 주파수를 인가하고, 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 제2 주파수에 대한 전기 임피던스가 변경되며, 복수의 제1 및 제2 주파수들을 제공하는 단계를 더 포함한다. 예를 들어, 개시된 대상체의 표적 부위 또는 종양 표적 부위에서 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법은 제1 주파수의 제1 교류 전기장을 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 제1 기간 동안 인가하는 단계로, 대상체의 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 1 기간 동안 제1 주파수의 제1 교류 전기장의 인가는 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 존재하는 세포의 세포막 투과성을 증가시키고; 나노입자를 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 도입하는 단계로, 세포막의 증가된 투과성은 나노입자가 세포막을 통과할 수 있게 하며; 및 제2 시간 주기 동안 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 제2 주파수의 제2 교류 전기장을 인가하는 단계로, 제2 주파수는 제1 주파수와 상이하고, 제2 주파수에서 제2 교류 전기장의 대상체의 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 임피던스가 변경되며, 일부 측면에서, 교류에 대한 대상체의 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전류 밀도 및/또는 전력 손실 밀도가 변경된다. 일부 측면에서, 세포는 암세포이다. 일부 측면에서, 암세포는 교모세포종 세포, 자궁 육종 세포, 유방 선암종 세포, 췌장암 세포, 비-소세포 폐암, 간세포, 위암 세포, 또는 뇌암 세포이다. 일부 측면에서, 암세포는 교모세포종 세포를 포함하고, 제1 주파수는 250kHz 내지 350kHz이고, 제2 주파수는 150kHz 내지 250kHz이다. 일부 측면에서, 암세포는 자궁 육종 세포를 포함하고, 제1 주파수는 125kHz 내지 175kHz이고, 제2 주파수는 75kHz 내지 125kHz이다. 일부 측면에서, 암세포는 유방 선암종 세포를 포함하고, 제1 주파수는 75kHz 내지 175kHz이고, 제2 주파수는 100kHz 내지 300kHz이다. 일부 측면에서, 나노입자를 도입하는 단계는 주어진 시간에 시작하고, 제1 교류 전기장을 인가하는 단계는 주어진 시간 후 적어도 12시간 후에 종료된다. 일부 측면에서, 제1 교류 전기장을 인가하는 단계는 주어진 시간 적어도 1시간 전에 시작된다. 일부 측면에서, 제2 기간은 제2 주파수의 제2 교류 전기장이 암세포에 인가되는 복수의 비연속 시간 간격을 포함하고, 여기서 복수의 비연속 시간 간격은 집합적으로 적어도 일주일까지 합산된다.
개시된 방법은 대상체의 표적 부위 또는 종양 표적 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법으로, 제1 기간 동안 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 제1 주파수의 제1 교류 전기장을 인가하는 단계로, 제1 기간 동안 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 제1 주파수의 제1 교류 전기장의 인가는 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 존재하는 세포의 세포막 투과성을 증가시키고; 나노입자를 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 도입하는 단계로, 세포막의 증가된 투과성은 나노입자가 세포막을 통과할 수 있게 하며; 및 제2 기간 동안 대상체의 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 제2 주파수의 제2 교류 전기장을 인가하고, 제2 주파수는 제1 주파수와 상이하고, 제2 주파수에서 제2 교류 전기장의 대상체의 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 임피던스가 변경되고, 표적 부위 또는 종양 표적 부위는 하나 이상의 암세포에 인접하거나, 이전에 하나 이상의 종양 세포를 포함하거나, 하나 이상의 종양 세포를 포함하는 것으로 의심된 곳이다. 일부 측면에서, 교류에 대한 대상체의 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전류 밀도 및/또는 전력 손실 밀도가 변경된다. 일부 측면에서, 제2 교류 전기장은 종양 치료 필드이다. 일부 측면에서, 세포는 암세포이다. 일부 측면에서, 암세포는 교모세포종 세포, 자궁 육종 세포, 유방 선암종 세포, 췌장암 세포, 비-소세포 폐암, 간세포, 위암 세포, 또는 뇌암 세포이다. 일부 측면에서, 암세포는 교모세포종 세포를 포함하고, 제1 주파수는 250kHz 내지 350kHz이고, 제2 주파수는 150kHz 내지 250kHz이다. 일부 측면에서, 암세포는 자궁 육종 세포를 포함하고, 제1 주파수는 125kHz 내지 175kHz이고, 제2 주파수는 75kHz 내지 125kHz이다. 일부 측면에서, 암세포는 유방 선암종 세포를 포함하고, 제1 주파수는 75kHz 내지 175kHz이고, 제2 주파수는 100kHz 내지 300kHz이다. 일부 측면에서, 나노입자를 도입하는 단계는 주어진 시간에 시작하고, 제1 교류 전기장을 인가하는 단계는 주어진 시간 후 적어도 12시간 후에 종료된다. 일부 측면에서, 제1 교류 전기장을 인가하는 단계는 주어진 시간 적어도 1시간 전에 시작된다. 일부 측면에서, 제2 기간은 제2 주파수의 제2 교류 전기장이 암세포에 인가되는 복수의 비연속 시간 간격을 포함하고, 여기서 복수의 비연속 시간 간격은 집합적으로 적어도 일주일까지 합산된다.
본원에서 또한 논의되는 방법은 표적 부위 또는 종양 표적 부위에서 세포를 사멸시키거나 절제하기 위해 열 또는 온열 요법을 사용하는 방법이다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법은 본원에 개시된 나노입자 중 하나 이상을 사용할 수 있으며, 여기서 나노입자는 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 세포 내로 도입되고, 이어서 교류 전기장 또는 교류 자기장(AMF)에 노출된다. 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 세포가 교류 전기장 또는 자기장(AMF)에 노출되면 나노입자가 가열될 수 있으며(예: 화씨 100도를 초과하는 온도), 이는 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 있는 세포를 죽일 수 있다.
나노입자가 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 세포 내로 들어갈 수 있게 하는 하나의 주파수로 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 세포를 사멸시키거나 또는 절제한 다음 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 교류 전기장 또는 교류 자기장을 인가하되, 나노입자는 교류 전기장 또는 교류 자기장을 열 에너지로 전환하여 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 세포를 사멸시키거나 절제하는 것인 방법이 개시된다. 일부 측면에서, 개시된 방법은 복수의 제1 및 제2 주파수들을 제공하는 단계를 더 포함할 수 있다.
예를 들어, 개시된 대상체의 표적 부위 또는 종양 표적 부위에서 세포를 절제 또는 사멸시키는 방법 방법은 제1 기간 동안 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 제1 주파수의 제1 교류 전기장의 인가하는 단계로, 제1 기간 동안 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 제1 주파수의 제1 교류 전기장의 인가가 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 존재하는 세포의 세포막 투과성을 증가시키고; 나노입자를 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 도입하는 단계로, 여기서 세포막의 증가된 투과성은 나노입자가 세포막을 통과할 수 있게 하며; 및 제2 기간 동안 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 제2 주파수의 제2 교류 전기장 또는 교류 자기장을 인가하는 단계로, 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 존재하는 하나 이상의 세포가 사멸되거나 절제된다(ablated). 일부 측면에서, 제2 교류 전기장은 종양 치료 필드이다. 일부 측면에서, 표적 부위 또는 종양 표적 부위는 하나 이상의 암세포에 인접하거나, 이전에 하나 이상의 종양 세포를 포함하거나, 하나 이상의 종양 세포를 포함하는 것으로 의심되는 세포와 인접하다. 일부 측면에서, 교류에 대한 대상체의 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전류 밀도 및/또는 전력 손실 밀도가 변경된다. 일부 측면에서, 제2 교류 전기장은 종양 치료 필드이다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 방법은 대상체에게 항암제, 세포독성 약물, 통증 관리 약물, ????슈도모나스 외독소 A(pseudomonas exotoxin A), 비방사성 동위원소(예: 붕소 중성자 캡쳐 요법을 위한 붕소-10), 감광제(예: 포토프린, 포스칸, 5-아미노레불린산, 모노-L-아스파르틸 클로린 e6, 프탈로시아닌, 메타-테트라(히드록시페닐) 포르피린, 텍사피린, 주석 에틸 에티푸르푸린), 또는 세포 기능에 영향을 미치는 전자 시스템을 제공하는 것을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 공개된 방법 중 어느 하나에서, 대상체는 시스템에 노출되거나, 대상체에 시스템이 적용될 수 있으며, 시스템은 하나 이상의 제어 가능한 저에너지 HF(고주파 high frequency) 반송파(carrier) 신호 발생기 회로, 제어 정보를 수신하기 위한 하나 이상의 데이터 프로세서, 하나 이상의 진폭 변조 제어 제너레이터(amplitude modulation control generators) 및 하나 이상의 진폭 변조 주파수 제어 제너레이터를 포함한다. 일부 측면에서, 진폭 변조 주파수 제어 제너레이터는 하나 이상의 결정되거나 미리 결정된 기준 진폭 변조에 대해 적어도 1000ppm의 정확도 내에서, 가장 바람직하게는 약 1ppm 이내로 진폭 변조의 주파수를 정확하게 제어하도록 적응된다. 특정 암에 대한 추가 실시측면 및 특정 빈도는 미국 특허 번호 8,977,365에 기재되어 있으며, 이는 대상체의 세포 기능 또는 기능장애에 영향을 미치는 데 유용한 시스템 및 방법의 교시를 위해 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
D. 나노입자를 이용한 전기장의 분포 변경에 의한 종양 치료 필드의 항종양 활성 증가
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은, 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 대상체의 종양 표적 부위에 나노입자를 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위 및 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가한다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은, 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 도입하는 단계; 교류 전기장을 대상체의 표적 부위 및 표적 부위에 인접한 부위에에 인가하는 단계를 포함하며, 대상체의 종양 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가하고, 종대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가하고, 표적 부위에서 전기장의 전류 밀도 크기는 증가한다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은, 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위에 전도성 나노입자를 도입하는 단계; 상기 대상체의 표적 부위 및 상기 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 상기 대상체의 표적 부위의 교류 전기장의 효능을 높이고, 상기 표적 부위의 임피던스가 감소한다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은, 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위에 전도성 나노입자를 도입하는 단계; 교류 전기장을 대상체의 표적 부위 및 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 인가하는 단계를 포함하며, 대상체의 표적 부위의 교류 전기장의 효능이 증가하고, 표적 부위의 전도도가 증가하고/하거나 표적 부위에 인접한 부위의 임피던스가 증가한다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은, 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위에 전도성 나노입자를 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위 및 상기 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가되고, 상기 교류 전기장은 종양 치료 필드이다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은, 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위에 전도성 나노입자를 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위 및 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가되고, 표적 부위는 종양 표적 부위이다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위에 전도성 나노입자를 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위 및 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 표적 부위에서 교류 전기장의 증가된 효능은 표적 부위의 교류 전기장의 증가된 유사분열 방지 효과를 일으킨다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위에 인접한 부위 또는 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가한다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은, 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위에 인접한 부위 또는 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가되고, 나노입자는 비전도성 나노입자이다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 교류 전기장을 표적 부위에 인접한 부위 또는 대상체의 표적 부위에 인가하는 단계를 포함하고, 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가하고, 표적 부위에 인접한 비표적 부위의 임피던스는 증가하고/거나 표적 부위에 인접한 비-표적 부위의 전도도는 감소한다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은, 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 상기 표적 부위에 인접한 부위 또는 상기 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가하고, 상기 표적 부위의 임피던스가 낮아지고/지거나 표적 부위의 전도도가 증가한다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 표적 부위에 인접한 부위 또는 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가하고, 교류 전기장의 전류 밀도의 크기는 표적 부위에 인접한 비표적 부위에서 감소한다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 상기 표적 부위에 인접한 부위 또는 상기 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 상기 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가하고, 표적 부위에 전도성 나노입자를 도입하는 단계를 더 포함한다. 일부 측면에서, 표적 부위의 임피던스는 감소한다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은, 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위에 인접한 부위 또는 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가하고, 교류 전기장은 종양 치료 필드이다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 교류 전기장을 표적 부위에 인접한 부위 또는 대상체의 표적 부위에 인가하는 단계로, 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가하고, 표적 부위는 종양 표적 부위이다. 일부 측면에서, 표적 부위에서 교류 전기장의 증가된 효능은 표적 부위에서 교류 전기장의 증가된 유사분열 효과를 일으킨다. 일부 측면에서, 나노입자는 종양 내로 도입된다. 일부 측면에서, 나노입자는 1차 종양 절제 후 주사를 통해 종양 내로 도입된다. 일부 측면에서, 나노입자는 종양내 주사(예를 들어, 컴퓨터 단층촬영 가이드, 수술 또는 생검 동안)를 통해 종양 내로 도입된다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 표적 부위에 인접한 부위 또는 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 나노입자는 종양내, 두개내, 뇌실내, 척수강내, 경막외, 경막내, 혈관내, 정맥내(표적 또는 비표적), 동맥내, 근육내, 피하, 복강내, 경구, 비강내, 종양내 주사(예: 컴퓨터 단층촬영 유도, 수술 또는 생검 중) 또는 흡입을 통해 도입된다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 표적 부위에 인접한 부위 또는 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계로, 나노입자는 표적화 또는 비표적화 방식으로 대상체에 도입된다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 상기 표적 부위에 인접한 부위 또는 상기 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 상기 나노입자는 종양 mm3 당 약 0.001 내지 0.01, 0.01 내지 0.1, 0.1 내지 0.5, 0.5 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 20, 20 내지 50, 50 내지 100, 100 내지 200, 200 내지 300, 300 내지 400, 400 내지 500, 500 내지 600, 600 내지 700, 700 내지 800, 800 내지 900, 900 내지 1000 ng이 도입된다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 상기 표적 부위에 인접한 부위 또는 상기 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 상기 나노입자는 약 0.001 내지 0.01, 0.01 내지 0.1, 0.1 내지 0.5, 0.5 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 20, 20 내지 50, 50 내지 100, 100 내지 200, 200 내지 300, 300 내지 400, 400 내지 500, 500 내지 600, 600 내지 700, 700 내지 800, 800 내지 900, 900 내지 1000 μg이 도입된다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 상기 표적 부위에 인접한 부위 또는 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 상기 나노입자는 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 도입된다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 표적 부위에 인접한 부위 또는 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 전도성 나노입자는 탄소 금, 제1철(ferrous iron), 셀레늄, 은, 구리, 백금, 산화철, 그래핀, 철 덱스트란, 초상자성 산화철, 붕소 도핑된 폭발 나노다이아몬드, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 전도성 나노입자는 Au/Ag, Au/Cu, Au/Ag/Cu, Au/Pt, Au/Fe, Au/Cu 또는 Au/Fe/Cu로부터 선택된 합금을 포함한다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 표적 부위에 인접한 부위 또는 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 나노입자의 크기는 0.5 nm 내지 100 nm이다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위에 인접한 부위 또는 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 나노입자의 크기는 0.5 nm 내지 2.5 nm이다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 타겟 부위에 인접한 부위 또는 대상체의 타겟 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 나노입자의 크기는 100 nm 초과한다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 표적 부위에 인접한 부위 또는 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 여기서 나노입자의 크기는 100 nm 내지 200 nm이다.
본원에 개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 인접한 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 상기 표적 부위에 인접한 부위 또는 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 여기서 나노 입자는 3차원 형상을 가진다. 일부 측면에서나노입자는 나노큐브, 나노튜브, 나노바이피라미드(NanoBipyramid), 나노플레이트(NanoPlate), 나노클러스터(NanoCluster), 나노체인(Nanochaine), 나노스타(NanoStar), 나노셔틀(NanoShuttle), 나노할로우(NanoHollow), 덴드리머(dendrimer), 나노로드(Nanorod), 나노쉘(Nanoshell), 나노케이지(Nanocage), 나노스피어(Nanosphere), 나노섬유(Nanofiber), 또는 나노와이어(Nanowire), 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 측면에서, 나노입자는 메조다공성 또는 비다공성이다. 일부 측면에서, 나노입자는 다당류, 폴리 아미노산, 또는 합성 중합체로 코팅된다.
일부 측면에서, 나노입자는 대상체에게 나노입자를 도입하기 전에 스캐폴드에 통합된다.
일부 측면에서, 나노입자는 스캐폴드 상에 또는 스캐폴드 내에 로딩된다.
일부 측면에서, 나노입자는 제약 조성물로 제공된다.
일부 측면에서, 제약 조성물은 화학요법제를 추가로 포함한다.
일부 측면에서, 나노입자는 하나 이상의 리간드에 접합된다. 일부 측면에서, 하나 이상의 리간드는 링커를 통해 나노입자에 접합된다. 일부 측면에서, 링커는 티올 기, C2 내지 C12 알킬 기, C2 내지 C12 글리콜 기 또는 펩티드를 포함한다. 일부 측면에서, 링커는 일반식 HO-(CH)n, -S-S-(CH2)m-OH로 표시되는 티올 기를 포함하며, 여기서 n 및 m은 독립적으로 1 내지 5이다.
일부 측면에서, 하나 이상의 리간드는 소분자, 핵산, 탄수화물, 지질, 펩티드, 항체, 항체 단편, 또는 치료제이다. 일부 측면에서, 하나 이상의 리간드는 항암 약물 또는 세포독성 약물이다.
개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 나노입자를 대상체의 표적 부위에 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가한다.
개시된 대상체의 종양 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 종양 표적 부위에 나노입자를 도입하는 단계; 대상체의 종양 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 대상체의 종양 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가한다.
개시된 대상체의 종양 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 종양 표적 부위에 나노입자를 도입하는 단계; 교류 전기장을 대상체의 종양 표적 부위에 인가하는 단계를 포함하고, 대상체의 종양 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가하고, 종양 표적 부위는 하나 이상의 암세포, 이전에 하나 이상의 종양 세포, 또는 하나 이상의 종양 세포를 포함하는 것으로 의심되는 세포들과 인접하다.
개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 나노입자를 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가하고, 표적 부위에서 교류 전기장의 전류 밀도의 크기가 증가한다.
개시된 대상체의 종양 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 종양 표적 부위에 나노입자를 도입하는 단계; 대상체의 종양 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하고, 대상체의 종양 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가하고, 교류 전기장의 전류 밀도의 크기는 종양 표적 부위에서 증가한다.
개시된 대상체의 종양 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은, 대상체의 종양 표적 부위에 나노입자를 도입하는 단계; 교류 전기장을 대상체의 종양 표적 부위에 인가하는 단계를 포함하며, 대상체의 종양 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가하고, 종양 표적 부위에서 전기장의 전류 밀도 크기는 증가하고, 종양 표적 부위는 하나 이상의 암세포, 이전에 하나 이상의 종양 세포를 포함하거나, 하나 이상의 종양 세포를 포함하는 것으로 의심되는 곳에 인접하다.
개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 나노입자를 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가하고, 비전도성 나노입자를 대상체의 표적 부위에 인접한 비표적 부위에 도입하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 표적 부위는 종양 표적 부위이다. 일부 측면에서, 종양 표적 부위는 하나 이상의 암세포, 이전에 하나 이상의 종양 세포를 포함하는 세포, 또는 하나 이상의 종양 세포를 포함하는 것으로 의심되는 세포와 인접하다.
개시된 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법은 대상체의 표적 부위에 비전도성 나노입자를 도입하는 단계; 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하며, 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장의 효능이 증가한다. 일부 측면에서, 표적 부위는 종양 표적 부위이다. 일부 측면에서, 종양 표적 부위는 하나 이상의 암세포, 이전에 하나 이상의 종양 세포를 포함하는 세포, 또는 하나 이상의 종양 세포를 포함하는 것으로 의심되는 세포와 인접하다.
일부 측면에서, 나노입자는 전도성 나노입자이다. 전도성 나노입자는 표적 부위 또는 종양 표적 부위에서 전도성을 증가시키고 임피던스를 낮출 수 있다. 따라서, 개시된 방법의 일부 측면에서, 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 임피던스는 낮아지고/거나 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전도도는 증가한다.
일부 측면에서, 나노입자는 비전도성 나노입자이다. 일부 측면에서, 비전도성 나노입자는 강유전성 나노입자가 아니다. 비전도성 나노입자는 표적 부위 또는 종양 표적 부위에서 전도도를 감소시키고 임피던스를 증가시킬 수 있다. 따라서, 개시된 방법의 일부 측면에서, 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 임피던스는 증가하고/거나 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전도도는 감소한다. 일부 측면에서, 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 인접한 부위의 임피던스는 증가하고/거나 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 인접한 부위의 전도도는 감소한다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 임의의 나노입자는 본원에 개시된 대상체의 표적 부위 또는 종양 표적 부위에서 교류 전기장의 효능을 증가시키는 방법에 사용될 수 있다.
일부 측면에서, 교류 전기장은 본원에 개시된 바와 같은 종양 치료 필드이다.
일부 측면에서, 교류 전기장은 0.5 시간 내지 72 시간 범위의 다양한 상이한 간격 동안 적용될 수 있다. 일부 측면에서, 상이한 기간이 사용될 수 있다(예를 들어, 0.5 시간 내지 14 일). 일부 측면에서, 교류 전기장의 인가는 주기적으로 반복될 수 있다. 예를 들어, 교류 전기장은 2 시간 동안 매일 적용될 수 있다.
일부 측면에서, 표적 부위 또는 종양 표적 부위에서 교류 전기장의 증가된 효능은 표적 부위 또는 종양 표적 부위에서 교류 전기장의 증가된 유사분열 효과를 가져온다. 예를 들어, 증가된 유사분열 효과는 말기, 세포질분열 또는 후속 간기 동안 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 존재하거나 존재하는 세포(예: 암세포)를 궁극적으로 파괴할 수 있는 중기 동안 적절한 미세세관 조립에 대한 간섭을 나타낼 수 있다.
일부 측면에서, 교류 전기장의 전류 밀도의 크기는 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 인접한 부위에서 감소한다.
E. 나노입자의 증가된 흡수(Increasing Uptake of Nanoparticles)
개시된 세포의 세포막을 가로질러 나노입자의 수송을 개선하기 위한 방법은 일정 기간 동안 세포에 교류 전기장을 인가하는 단계로, 교류 전기장의 적용은 세포막의 투과성을 증가시키고; 및 나노입자를 세포에 도입하는 단계를 포함하며, 세포막의 증가된 투과성은 나노입자가 세포막을 통과할 수 있게 한다. 일부 측면에서, 세포는 암 또는 종양 세포이다. 일부 측면에서, 세포는 암 또는 종양 세포가 아니다.
일부 측면에서, 2019년 7월 3일에 출원된 PCT/US19/40479의 방법이 여기에 개시된 방법에 사용된다. 예를 들어, 2019년 7월 3일에 출원된 PCT/US19/40479는 세포의 세포막을 가로질러 물질을 전달하는 방법 및 과정을 기술하고 있으며, 이는 이에 대한 교시를 위해 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 2019년 7월 3일에 출원된 PCT/US19/40479는 일정 기간 동안 세포에 교류 전기장을 인가하는 단계를 포함하는 방법 및 공정을 기술하고 있으며, 여기서 교류 전기장의 적용은 세포막의 투과성을 증가시키고; 및 상기 물질을 세포 부근에 도입하는 단계를 포함하며, 여기서 세포막의 증가된 투과성은 물질이 세포막을 통과할 수 있게 한다.
일부 측면에서, 세포의 세포막을 가로질러 전달된 나노입자는 전도성 나노입자이다. 일부 측면에서, 나노입자는 비전도성 나노입자이다. 일부 측면에서, 비전도성 나노입자는 강유전성 나노입자가 아니다. 따라서, 일부 측면에서 나노입자는 비 강유전성 나노입자일 수 있다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 임의의 나노입자는 세포의 세포막을 가로질러 나노입자의 수송을 개선하기 위한 개시된 방법에 사용될 수 있다.
일부 측면에서, 세포의 세포막을 가로질러 나노입자의 수송을 개선하기 위한 방법은 부분적으로 일정 기간 동안 세포에 교류 전기장을 인가하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 교류 전기장은 나노입자를 암세포에만 도입하기 위해 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 교류 전기장은 약 200kHz의 주파수로 인가될 수 있다. 일부 측면에서, 교류 전기장은 50 내지 190kHz의 주파수에서 인가될 수 있다. 일부 측면에서, 교류 전기장은 210 내지 400kHz의 주파수에서 인가될 수 있다. 일부 측면에서, 교류 전기장은 적어도 1 V/cm RMS의 전계 강도를 갖는다. 일부 측면에서, 교류 전기장은 50 내지 190kHz의 주파수를 갖는다. 일부 측면에서, 교류 전기장은 210 내지 400kHz의 주파수를 갖는다. 일부 측면에서, 교류 전기장은 적어도 1 V/cm RMS의 전계 강도를 갖는다. 일부 측면에서, 교류 전기장은 1 내지 4 V/cm RMS의 전계 강도를 갖는다.
일부 측면에서, 나노입자를 도입하는 단계는 주어진 시간에 시작하고, 교류 전기장을 적용하는 단계는 주어진 시간 후 적어도 12시간 후에 종료한다. 일부 측면에서, 교류 전기장을 인가하는 단계는 주어진 시간보다 적어도 1시간 전에 시작된다. 일부 측면에서, 교류 전기장을 인가하는 단계는 주어진 시간보다 적어도 1시간 내지 약 24시간 전에 시작된다.
F. 나노입자의 흡수 증가 및 치료
개시된 방법은 나노입자를 세포 내로 허용하는 하나의 주파수로 세포(예를 들어, 종양 또는 암세포)의 세포 투과성을 증가시키고 이어서, 세포내 나노입자의 존재에 기초하여 종양 치료 필드를 통한 치료를 위해 제2 주파수를 적용하는 방법이 개시된다. 일부 측면에서, 본원에 개시된 방법은 복수의 제1 및 제2 주파수들을 인가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 제1 주파수는 나노입자가 통과할 수 있도록 세포막의 개구를 최대화하도록 선택될 수 있다. 일부 측면에서, 제2 주파수는 세포에 대한 종양 치료 필드의 효과를 향상시키도록 선택될 수 있다.
개시된 방법은 세포의 생존력을 감소시키는 방법으로, 제1 기간 동안 제1 주파수의 제1 교류 전기장을 세포에 인가하는 단계로, 제1 기간 동안 제1 주파수의 제1 교류 전기장의 인가는 암세포의 세포막 투과성을 증가시키고; 나노입자를 세포에 도입하는 단계로, 세포의 세포막의 증가된 투과성은 나노입자가 세포막을 통과할 수 있게 하며; 및 제2 기간 동안 제2 주파수의 제2 교류 전기장을 세포에 인가하는 단계를 포함하고, 제2 주파수는 제1 주파수와 다르고, 제2 주파수의 제2 교류 전기장은 세포의 생존력을 감소시킨다.
개시된 방법은 암 세포의 생존력을 감소시키는 방법으로, 제1 기간 동안 제1 주파수의 제1 교류 전기장을 암 세포에 인가하는 단계로, 제1 기간 동안 제1 주파수의 제1 교류 전기장의 인가는 암세포의 세포막 투과성을 증가시키고; 나노입자를 암 세포에 도입하는 단계로, 세포의 세포막의 증가된 투과성은 나노입자가 세포막을 통과할 수 있게 하며; 및 제2 기간 동안 제2 주파수의 제2 교류 전기장을 암 세포에 인가하는 단계를 포함하고, 제2 주파수는 제1 주파수와 다르고, 제2 주파수의 제2 교류 전기장은 암 세포의 생존력을 감소시킨다.
개시된 방법은 세포의 생존력을 감소시키는 방법으로, 제1 기간 동안 세포를 포함하는 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 제1 주파수의 제1 교류 전기장을 인가하는 단계로, 제1 기간 동안 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 대한 제1 주파수의 제1 교류 전기장의 적용은 세포의 세포막 투과성을 증가시키고; 제1 나노입자를 세포에 도입하는 단계로, 세포막의 증가된 투과성은 제1 나노입자가 세포막을 통과할 수 있게 하며; 및 제2 기간 동안 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 제2 주파수의 제2 교류 전기장을 인가하는 단계로, 제2 주파수는 제1 주파수와 상이하고, 제2 주파수의 제2 교류 전기장은 세포의 생존력을 감소시키며, 및 대상체의 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 인접한 부위에 제2 나노입자를 도입하는 단계를 더 포함한다. 일부 측면에서, 대상체에서 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 인접한 부위는 세포를 함유하지 않는 세포에 인접한 임의의 부위일 수 있다. 예를 들어, 대상체의 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 인접한 부위는 암 또는 종양 세포를 포함하지 않는 암 또는 종양 세포에 인접한 임의의 부위일 수 있다.
개시된 방법은 암 세포의 생존율을 감소시키는 방법으로, 제1 기간 동안 제1 주파수의 제1 교류 전기장을 암세포에 인가하는 단계로, 제1 기간 동안 제1 주파수의 제1 교류 전기장의 인가는 암세포의 세포막 투과성을 증가시키고; 제1 나노입자를 암세포에 도입하는 단계로, 세포막의 증가된 투과성은 제1 나노입자가 세포막을 통과할 수 있게 하며; 및 제2 기간 동안 제2 주파수의 제2 교류 전기장을 암세포에 인가하는 단계를 포함하고, 제2 주파수는 제1 주파수와 상이하고, 제2 주파수의 제2 교류 전기장은 암세포의 생존력을 감소시키고, 대상체의 암세포에 인접한 비표적 부위에 제2 나노입자를 도입하는 단계를 더 포함한다. 일부 측면에서, 비표적 부위는 암세포를 포함하지 않는 암세포에 인접한 임의의 부위일 수 있다.
일부 측면에서, 나노입자 또는 제1 나노입자는 전도성 나노입자이다. 전도성 나노입자는 세포, 표적 부위 또는 종양 표적 부위에서 전도도를 증가시키고 임피던스를 낮출 수 있다. 따라서, 개시된 방법의 일부 측면에서, 세포, 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 임피던스는 낮아지고/거나 세포, 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전도도는 증가한다.
일부 측면에서, 제2 나노입자는 비전도성 나노입자이다. 일부 측면에서, 비전도성 나노입자는 강유전성 나노입자가 아니다. 비전도성 나노입자는 세포, 표적 부위 또는 종양 표적 부위에서 전도도를 감소시키고 임피던스를 증가시킬 수 있다. 따라서, 개시된 방법의 일부 측면에서, 세포, 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 인접한 비-표적 부위의 임피던스는 증가하고/거나, 세포, 표적 부위 또는 종양 표적 부위에 인접한 부위의 전도도가 감소한다.
일부 측면에서, 교류에 대한 세포, 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전류 밀도 및/또는 전력 손실 밀도가 변경될 수 있다. 일부 측면에서, 세포, 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전류 밀도가 증가한다. 일부 측면에서, 세포, 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전류 밀도가 감소한다. 일부 측면에서, 세포, 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전력 손실 밀도가 증가한다. 일부 측면에서, 세포, 표적 부위 또는 종양 표적 부위의 전력 손실 밀도가 감소한다.
일부 측면에서, 제2 시간 기간은 제2 주파수의 제2 교류 전기장이 암세포에 인가되는 복수의 비연속 시간 간격을 포함하고, 여기서 복수의 비연속 시간 간격은 합산하면 최소 1주일이다.
일부 측면에서, 세포는 살아있는 대상체의 신체에 배치되며, 여기서 대상체의 신체에 제1 교류 전기장을 인가함으로써 제1 교류 전기장이 세포(예: 종양 또는 암세포)에 인가되고, 제2 교류 전기장은 대상체의 신체에 제2 교류 전기장을 인가함으로써 세포에 인가되고, 도입은 대상체에게 나노입자를 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 제1 및 제2 교류 필드는 대상체의 암 유형 및 위치에 기초하여 대상체의 신체 상의 위치에서 적용된다. 예를 들어, 교모세포종의 경우 제1 및 제2 교류 필드는 머리에서 적용될 수 있다.
일부 측면에서, 제1 교류 전기장은 적어도 1 V/cm RMS의 세기를 갖는다. 일부 측면에서, 제1 교류 전기장은 1 내지 4 V/cm RMS의 세기를 갖는다.
일부 측면에서, 개시된 방법은 제2 나노입자를 대상체의 암세포에 인접한 부위에 도입하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 부위는 암세포를 함유하지 않는 암세포에 인접한 임의의 부위일 수 있다. 일부 측면에서, 제2 나노입자는 비전도성 나노입자이다. 일부 측면에서, 비전도성 나노입자는 강유전성 나노입자가 아니다. 비전도성 나노입자는 암세포에 인접한 부위에서 전도성을 감소시키고 임피던스를 증가시킬 수 있다. 따라서, 개시된 방법의 일부 측면에서, 암세포에 인접한 부위의 임피던스는 증가하고/거나 암세포에 인접한 부위의 전도도는 감소한다.
G. 키트
위에 기술된 재료들 뿐만 아니라 다른 재료들은 개시된 방법을 수행하거나 그 수행을 돕는 데 유용한 키트로서 임의의 적절한 조합으로 함께 포장될 수 있다. 주어진 키트의 키트 구성 요소가 개시된 방법에서 함께 사용하도록 설계되고 적용된 경우 유용하다. 예를 들어, 이미징 및/또는 치료용 키트가 개시된다. 일부 측면에서, 키트는 개시된 나노입자 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 키트에는 교류 전기장을 적용하기 위한 장비도 포함될 수 있다.
본원에는 본원에 기재된 하나 이상의 나노입자 및 교류 전기장을 제공할 수 있는 장치를 포함하는 키트가 개시되어 있다. 예를 들어, 종양 치료 필드 장치(예: Optune®, Novocure Ltd.)와 본원에 설명된 하나 이상의 나노입자를 포함하는 키트가 여기에 개시된다.
예
종양 전도도를 증가시키고 종양에서 교대 전기장 강도를 강화하기 위한 나노입자의 사용
전임상 연구는 암세포를 죽이는데 종양 치료 필드(TTFields) 효능과 필드 강도 사이의 상관관계를 보여주었다[1]. 최근 연구[2]에 따르면 종양 영역의 종양 치료 필드 강도는 새로 진단된 교모세포종 환자의 결과와 일치한다. 해당 연구에서 종양 치료 필드 강도는 종양 치료 필드(200kHz에서)로 치료한 317명의 환자에 대한 환자별 머리 모델의 계산 시뮬레이션을 사용하여 계산되었다. 이 시뮬레이션에서 모델에 할당된 유전 특성(dielectric properties)은 문헌[3-4]의 값을 기반으로 하였으며 종양 치료 필드 강도에 대한 메트릭은 종양 치료 필드를 환자 머리(LMiPD)에 전달하는 데 사용된 각 변환기 어레이 쌍에서 비롯된 두 값 중 최소 전력 밀도로 정의되었다.
종양에서 종양 치료 필드 강도에 대한 향상된 종양 전도도의 영향을 입증하기 위해, 환자의 45개 모델이 컴퓨터 연구[2]로부터 활용되었고 총 종양 부피의 전기 전도도가 25% 증가되었고(0.24 S/m에서 0.3 S/m), 시뮬레이션을 다시 실행하였다. 도 1A(26%-46%, 중앙값=32%, 표준값=4%)로 도시된 것과 같이 이들 연구의 결과는 45명의 환자 모두에 대해 증가하는 종양 전도도가 도 4에 도시된 바와 같이 전도도의 상대적 증가와 유사하거나 더 높은 백분율만큼 총 종양 부피에서 평균 LMiPD를 향상시킨다는 것을 입증한다. 다양한 종양 부피(206 - 85091 mm3)에서 강도 증가가 관찰되었. 이러한 결과는 종양 전도도가 증가하면 종양 치료 필드 효능이 향상될 수 있음을 나타낸다.
조직 전도도에 대한 금 나노입자(GNP)의 영향을 조사한 연구는 GNP 통합이 조직 전도도를 향상시키는 것으로 나타났다[6]. 이 연구는 10kHz의 주파수에서 다진 지방 조직의 평균 전도도가 다진 근육 조직에서 0.0191 S/m에서 0.0198 S/로, 0.55 S/m에서 0.57 S/m로 증가했다고 보고하였다.
전기 임피던스 단층촬영(EIT)의 신호에 대한 나노-이산화티타늄(nano-TiO2)의 효과를 조사한 연구는 겨드랑이에 종양을 접종한 마우스의 종양에 나노-TiO2를 주사하면 EIT 신호를 향상시키는 것으로 나타났다[7]. 이 연구는 40kHz에서 나노-TiO2 입자를 주입한 후 종양 임피던스가 12.5kOhm에서 11.2kOhm으로 감소했으며 전도도가 12% 증가했다고 보고하였다.
용액에서 나노입자의 전도도를 조사하는 연구도 수행되었다. 에틸렌 글리콜 기반 유체에 분산된 산화철 나노 입자의 전기 전도도를 조사한 연구에 따르면 나노 유체의 전기 전도도는 25℃에서 4 vol% 산화철의 로딩에 대해 0.39 μS/cm에서 2.419 mS/cm로 증가하였다[8].
폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 무독성 특성 때문에 캡슐화제로 자주 사용되며 나노 입자의 분산성을 증가시킬 수 있다. PEG는 덩어리를 방지하고 세포 환경으로 나노입자의 침투를 증가시키는 데 유리다. PEG로 캡슐화된 Mn0.5Zn0.5Fe2O4 나노입자(MNP)의 유전 특성을 조사한 연구에 따르면 MNP는 5kHz ~ 120kHz의 주파수 범위에서 캡슐화한 후에도 전도성을 유지한다[9].
참고문헌
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[2] M Ballo, Z Bomzon, N Urman, G Lavy-Shahaf, S A Toms; P01.113 Increasing TTFields dose to the tumor bed improves overall survival in newly diagnosed glioblastoma patients, Neuro-Oncology, Volume 20, Issue suppl_3, 19 September 2018, Pages iii257, https://doi.org/10.1093/neuonc/noy139.155
[3] N Urman, S Levy, A Frenkel, A Naveh, H S Hershkovich, E Kirson, C Wenger, G Lavy-Shahaf, D Manzur, O Yesharim, Z Bomzon; P04.57 Creating patient-specific computational head models for the study of tissue-electric field interactions using deformable templates, Neuro-Oncology, Volume 20, Issue suppl_3, 19 September 2018, Pages iii292, https://doi.org/10.1093/neuonc/noy139.291
[4] Wenger C, Salvador R, Basser PJ, Miranda PC. The electric field distribution in the brain during TTFields therapy and its dependence on tissue dielectric properties and anatomy: a computational study. Phys Med Biol. 2015;60(18):7339-57.
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[6] Ostovari M, Riahi Alam, Zabihzadeh , Gharibvand , Hoseini-Ghahfarokhi ; "The Effect of Gold Nanoparticles on Electrical Impedance of Tissue on Low Frequency Ranges", J Biomed Phys Eng. 2018 Sep 1;8(3):241-250. eCollection 2018 Sep.
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[8] Jamilpanah, P., Pahlavanzadeh, H. & Kheradmand, A. "Thermal conductivity, viscosity, and electrical conductivity of iron oxide with a cloud fractal structure" , Heat Mass Transfer (2017) 53: 1343. https://doi.org/10.1007/s00231-016-1891-5
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바륨 티타네이트 나노입자의 종양 치료 필드의 항종양 작용에 대해 치료 내성 유방암 세포의 민감화
서론: 많은 전임상 및 임상 연구는 종양 치료 필드가 유방암, 폐암, 췌장암 및 난소암을 비롯한 다른 종양 유형에 적용될 수 있음을 나타낸다. 초기 임상 시험에서 GBM 환자에 대한 종양 치료 필드 치료만이 기존 화학 요법보다 유의하게 좋지 않은 것으로 나타났다. 그러나 최근의 전임상 연구에 따르면 GBM에서 종양 치료 필드와 화학 요법, 면역 요법 및 방사선 요법을 포함한 기존 치료법과 종양 치료 필드의 병용 요법이 종양 치료 필드 단일 요법보다 효과적임을 나타낸다. 종양 치료 필드가 실행 가능한 암 치료법으로 제시한 약속에도 불구하고 종양 치료 필드 반응성 증감제에 대해서는 많이 알려져 있지 않다.
강유전성 나노물질(비전도성 나노입자)은 세포 및 조직의 전기 자극을 향상시키기 위한 유망한 도구로 등장하였다. 강유전성 물질 중에서 BTNP(바륨 티타네이트 나노입자)는 높은 유전상수와 높은 생체적합성을 갖는 적절한 압전 특성을 가진다. 최근 보고서에 따르면 BTNP는 비선형 이미징 목적, 약물 전달, 조직 공학 및 생체 자극을 포함하여 나노 의학의 광범위한 응용 분야에서 사용될 수 있다. 예를 들어, BTNP는 인간 신경모세포종 세포에서 독소루비신의 더 높은 내재화를 촉진하고 폴리에틸렌이민이 포함된 BTNP는 세포 이미징 및 DNA 전달을 위한 세포 흡수를 개선하는 것으로 나타났다. 여기에 BTNPs가 종양 치료 필드에 대한 응답으로 종양 치료 필드의 항종양 작용을 향상시킬 수 있는지 여부를 조사한 연구가 개시되어 있다. 여기의 데이터는 BTNPs 단독으로 유방암 세포와 세포적합성이 있지만 종양 치료 필드에 대한 응답으로 TTField 내성 유방암 세포를 종양 치료 필드의 항종양 작용에 민감하게 할 수 있음을 보여준다. 또한, 여기의 데이터는 BTNPs가 종양 치료 필드 자극에 의해 흡수되었고, 유방암 세포에서 세포 주기 관련 세포자멸사를 강화함으로써 종양 치료 필드의 항종양 작용을 촉진함을 보여준다. 따라서 이 연구는 유방암 세포에서 TTField 반응성 감작제인 BTNP를 보여준다. 여기에 설명된 연구는 BTNP가 종양 치료 필드 자극에 의해 흡수될 수 있고 다른 암세포 유형에서 세포 주기 관련 세포자멸사를 강화함으로써 종양 치료 필드의 항종양 작용을 촉진한다는 추가 증거를 보여주기 위해 다른 암세포에 대해 수행될 수 있다.
결과
유방암 세포에서 BTNP의 특성 및 세포적합성
BTNP의 유전율은 그 크기에 따라 최대화될 수 있기 때문에, FBS(fetal bovine serum, 소 태아 혈청) 코팅된 두 가지 다른 크기(100 nm 및 200 nm)의 BTNP를 준비하였다. 100 nm 및 200 nm BTNP의 SEM 이미지는 나노입자의 전형적인 원형 및 균일한 크기를 나타내었다(도 3A 및 3B). 100 nm 및 200 nm BTNP의 유체역학적 반경은 110 ± 35 nm 및 224 ± 63 nm이고 100 nm 및 200 nm BTNP의 제타 전위는 각각 -14.1 ± 10.4 mV 및 -14.5 ± 12.8 mV이다(도 3C), 이는 BTNP가 수성 분산액에서 비교적 안정적임을 나타낸다. 다음으로, 100 nm 및 200 nm BTNP의 세포적합성을 2개의 유방암 세포주인 MCF-7 및 BT-549에서 세포 생존력 및 클론원성 분석에 의해 조사하였다. 에탄올은 이러한 분석에서 양성 대조군으로 사용되었다. 세포 생존력 분석은 100nm 및 200nm BTNP를 20㎍/ml 농도까지 처리한 것이 MCF-7 및 BT-549 세포에서 세포 생존력에 영향을 미치지 않았음을 나타내었다(도 4A 및 도 4B). 또한, 클론 생성 분석은 100 ㎍/ml 농도까지 100 nm 및 200 nm BTNP를 사용한 처리가 MCF-7 및 BT-549 세포에서 콜로니 형성에 영향을 미치지 않았음을 보여주었다(도 4C 내지 도 4F). 종합하면, 이러한 결과는 BTNP가 유방암 세포에서 비세포독성 효과와 세포적합성을 나타낸다는 것을 나타낸다.
BTNP는 TTField에 반응하여 TTField 내성 유방암 세포를 민감화
종양 치료 필드 효능은 3개의 유방암 세포주, MCF-7, MDA-MB-231 및 BT-549에서 테스트되었다. 이 중 MCF-7 세포는 종양 치료 필드에 가장 내성이 있었으며(도 5A), 이는 이전 보고서와 일치한다. 따라서 MCF-7 세포에서 BTNP와 TTField의 조합 효과를 조사하였다. 세포 생존력 및 클론 생성 분석은 100 nm 및 200 nm BTNP를 사용한 처리가 TTField-저항성 MCF-7 세포에서 TTField의 항종양 작용을 향상시킴을 보여주었다(도 5B 내지 도 5D). 특히, 200nm BTNP는 100nm보다 더 강력했으며(도 5B 내지 도 5D), 이는 크기가 종양 치료 필드의 존재하에서 BTNP의 항종양 활성에 중요한 인자가 될 수 있음을 나타낸다. 따라서 이러한 결과는 BTNP가 TTField 내성 유방암 세포를 TTField에 대하여 민감하게 함을 나타낸다.
TFields는 유방암 세포에서 BTNP의 세포질 축적을 유도
TTField의 존재 하에 BTNP에 의해 매개되는 이러한 민감화 메카니즘을 조사하기 위해, BTNP가 TTField에 반응하여 유방암 세포에 축적되는지 여부를 조사하였다. 먼저, 형광 활성 세포 분류(FACS, a fluorescence-activated cell sorting) 분석을 수행하여 TTField 처리 및 BTNP/TTField 처리 세포의 세포 크기 및 입도를 결정하였다. 이들 파라미터는 대조군 및 TTField-처리된 MCF-7 및 BT-549 세포 사이에서 유사하였다(도 6A 및 도 6B, 좌측 패널). BTNP/TTField 처리된 MCF-7 및 BT-549 세포에서 세포 크기 및 입도가 증가하였다(도 6A 및 도 6B, 중간 및 오른쪽 패널). 또한, 메틸렌 블루 염색은 MCF-7 및 BT-549 세포에서 TTField에 대한 반응으로 BTNP의 세포질 축적을 보여주었다(도 6C 및 도 6D). 또한, 투과전자현미경(TEM) 분석은 TTField 처리된 MCF 세포에서 BTNP가 세포질에 축적되었음을 보여주었다(도 6E). 따라서 이러한 결과는 종양 치료 필드에 반응하여 BTNP가 유방암 세포의 세포질에 축적되었음을 나타낸다.
BTNP와 결합된 TTField는 세포 주기-아폽토시스 경로를 조절
종양 치료 필드/BTNPs 조합 접근법의 조절 작용을 추가로 조사하기 위해, 종양 치료 필드에 노출되고 BTNP로 처리없이 또는 48시간 동안 200 nm BTNP로 처리된 MCF-7 세포에서 13가지 유형의 암 경로와 관련된 700개의 전사체를 표적으로 하는 프로브를 포함하는 NanoString nCounter™ Pan-Cancer 경로 분석을 수행하였다. TTField에 노출되지 않은 BTNP로 처리된 MCF-7 세포도 대조군으로 포함되었다. 유전자 발현 패턴은 대조군과 BTNP로 처리된 MCF-7 세포 간에 유사했으며, 종양 치료 필드 처리는 9가지 유형의 암 경로에서 극적인 변화를 일으켰다(도 7A). 그 중 세포 주기-아폽토시스, Wnt, 전사 이동, 변형 성장 인자 베타(TGF-β), 드라이버 유전자, 노치, 야누스 키나제 신호 변환기 및 전사 활성 인자(JAK-STAT) 및 Ras 신호가 TTField 처리 및 BTNP/TTField 처리 MCF-7 세포(도 7B)는 BTNP/TTField가 여러 암 신호 전달 경로를 조절할 수 있음을 입증하였다. 세포 주기 경로를 추가로 분석하였다. 데이터는 사이클린 의존성 키나아제 4(CDK4), RB1, 종양 단백질 TP53, 사이클린 의존성 키나아제 6(CDK6), MDM2 및 CDKN1A/2A를 포함한 여러 세포 주기 조절 전사체가 BTNP/TTField 처리된 MCF-7 세포에서 조절되었음을 보여주었다(도 8A). 또한, 세포 주기 조절 유전자에 대한 웨스턴 블롯 분석은 CDK6 및 전사 인자 E2F1의 유의한 감소에 의해 결정된 바와 같이 BTNP와 조합된 종양 치료 필드가 세포 주기 진행을 억제함을 보여주었다(도 8B). 이러한 결과는 BTNP와 결합된 종양 치료 필드가 암 관련 경로를 조절하고 특히 세포 주기 진행을 억제함으로써 유방암 세포에 항암 활성을 발휘함을 나타낸다.
토론
BTNP는 유방암 세포에서 비-세포독성 효과를 갖고 TTField에 반응하여 TTField-저항성 유방암 세포의 항종양 활성을 향상시켰다. 또한, 종양 치료 필드가 BTNP의 축적을 유발하여 세포주기 관련 세포 사멸 경로를 촉진한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 데이터는 BTNP와 같은 생체적합성 나노물질이 암세포에서 TTField-반응성 민감화제로 사용될 수 있음을 보여준다.
이러한 결과는 BTNP가 유방암 세포에서 고농도(100㎍/ml)에서도 비-세포독성 효과를 가짐을 보여주었고, 이는 이들이 생체적합성임을 나타낸다. 이러한 결과와 일치하게, 다른 보고서에서는 BTNP를 사용한 치료가 최소한의 부작용을 나타내는 것으로 나타났다. 이는 인간과 같은 여러 유형의 세포에서 대사 활성, 생존력/세포독성, 조기 세포자멸 및 반응성 산소종(ROS) 생성을 포함한 여러 분석에서 분명하다. 신경모세포종 SH-SY5Y 세포, HeLa 세포 및 쥐 중간엽 줄기 세포. 결과는 또한 BTNP만을 사용한 치료가 13가지 유형의 주요 암 경로 및 세포 주기 조절 단백질을 유의하게 변경하지 않았음을 보여준다(도 7). BTNPs 및 코팅된 복합 재료는 종양 치료 필드의 생체 적합성 민감화제로 사용될 수 있다.
데이터는 종양 치료 필드 효능이 다양한 암 세포주에서 세포 배가 시간에 의존한다는 것을 보여준다. 그러나 MCF-7 세포는 MCF-7과 MDA-MB-231 세포 사이의 유사한 세포 배가 시간에도 불구하고 MDA-MB-231 및 BT-549 세포보다 종양 치료 필드에 더 내성이 있다. 데이터는 BTNP가 TTField에 대한 반응으로 TTField 내성 MCF-7 유방암 세포를 민감화시켰음을 보여준다. 이는 BTNP와 같은 TTField 반응성 증감제가 TTField 내성 암세포에서 TTField의 효능을 향상시킬 수 있음을 나타낸다. 이러한 맥락에서 여러 연구에서 화학 요법제 또는 방사선 요법이 다양한 암세포에서 종양 치료 필드의 효능을 향상시키는 것으로 나타났다. 그러나 이러한 복합 치료는 종양 치료 필드에 반응하지 않아 기존의 화학 요법제 또는 방사선 요법이 물리 치료 방식인 종양 치료 필드에 대한 특정 민감화제가 아님을 나타낸다. 따라서 데이터는 BTNP가 TTField 내성 종양에 대한 TTField 반응성 증감제로 사용될 수 있음을 나타낸다.
데이터는 종양 치료 필드에 반응하여 BTNP가 유방암 세포의 세포질에 축적되었음을 보여준다. 세포로의 나노입자(NP) 내재화는 입자 크기와 제타 전위에 의존하는 것으로 알려져 있다. 200 nm 미만의 나노입자는 클라트린 의존성 경로 또는 거대 음세포작용 경로를 통해 암세포에 의해 삼켜질 수 있다. 그러나 chlorpromazine, amiloride 및 cytochalasin D와 같은 이러한 경로에 대한 특정 억제제는 종양 치료 필드에 대한 반응으로 세포질에서 BTNP의 축적을 조절하지 않았으며, 이는 세포질에서 BTNP 축적이 클라트린 의존성 경로 또는 거대 음세포작용에 의해 매개되지 않음을 나타낸다. 데이터는 종양 치료 필드에 의한 증가된 막 투과성이 암세포의 세포질에서 BTNP 축적을 유도할 수 있음을 입증한다.
본원의 데이터는 BTNP와 조합된 TTField가 다른 관련 경로에 비해 세포 주기-아폽토시스 경로를 유의하게 조절했음을 나타낸다. 유사분열 결함이 있는 세포는 유사분열 재앙 또는 G1-정지 노화를 겪기 때문에, 데이터는 BTNP와 결합된 종양 치료 필드가 BTNPs/TTField 처리된 세포에서 CDK4/6, p-RB 및 E2F1등 G1 세포 주기 조절자의 감소에 의해 명백한 바와 같이 세포 주기-아폽토시스 경로를 조절함으로써 유사분열 재앙 및 G1-정지 노화를 유도할 수 있음을 보여준다. 세포 주기-아폽토시스 경로 외에도 Wnt, 전사 이동, 변형 성장 인자 베타(TGF-β), 드라이버 유전자, 노치, 야누스 키나제 신호 변환기 및 전사 활성제(JAK-STAT)를 포함한 여러 암 경로의 상당한 조절 및 Ras 신호전달은 TTField 처리 및 BTNPs/TTField 처리 MCF-7 세포에서 관찰되었다. 데이터는 또한 높은 생체 적합성과 강유전성 특성을 특징으로 하는 BTNP가 세포 주기-아폽토시스 경로를 조절함으로써 유방암 세포에 대한 TTField-반응성 민감화제로 작용함을 보여준다(도 9). 따라서 BTNP와 같은 전기장 반응성 나노물질은 암세포에서 TTField의 치료 효능을 향상시키는 TTField 반응성 민감화제로 사용될 수 있다.
방법
세포 배양: American Type Culture Collection(ATCC, Manassas, VA)에서MCF-7 및 BT-549 유방암 세포주를 구입하였다. ATCC가 제공한 정보에 의해 확인된 바와 같이, 두 세포주는 핵형, 이미지 및 상세한 유전자 발현에 의해 인증되었다. 두 세포주는 ATCC 프로토콜에 따라 2개월 이내에 보존 및 계대되었으며, 일주일에 한 번 중합효소연쇄반응(PCR)에 의해 마이코플라스마 감염에 대해 테스트되었다. MCF-7 세포는 Dulbecco의 Modified Eagle Media(DMEM, Corning, NY, USA)에서 배양하였고, BT-549 세포는 RPMI(Corning, NY, USA)에서 배양하였다. 모든 배지 유형에는 10% 소 태아 혈청(FBS, Corning, NY, USA) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(Sigma-Aldrich, MO, USA)이 보충되었다. 모든 세포주는 37°C에서 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 유지되었다.
종양 치료 필드 적용: MCF-7(1.5x104) 및 BT-549(1x104) 세포를 18mm 유리 커버슬립(Marienfeld-Superior, Mediline, Lauda-Kㆆnigshofen, Germany) 또는 22mm 플라스틱 커버슬립( Thermo Fisher Scientific, MA, USA)에서 24시간 동안 그 커버슬립을 오토클레이브 집게를 사용하여 세라믹 invitro 접시(NovoCure, Haifa, Israel)로 옮겼다. 종양 치료 필드 처리를 위해 앞서 설명한 대로 invitro 시스템(NovoCure, Haifa, Israel)을 72시간 동안 적용하였다. 간단히 말해서, 커버슬립의 세포는 invitro 종양 치료 필드 생성기(NovoCure, Haifa, Israel)에 의해 생성된 150kHz, 1V/cm에 150mA의 전류로 노출되었고 플레이트 온도는 19 ℃의 냉장 인큐베이터(ESCO)에 의해 37°C로 유지되었다.
BTNP의 생성 및 물리화학적 특성화: 티탄산바륨 나노입자(100nm, 200nm)는 US Research Nanomaterials Inc.(TX, USA)에서 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다. BTNP는 에탄올에 분산되었고 응집을 완화하기 위해 초음파 처리되었다. 또한, 세포에 제공되기 전에 5% FBS를 첨가하여 BTNP의 표면을 단백질 코로나로 코팅하였다. 제조된 BTNP의 나노구조와 형태는 Sirion-400(FEI, OR, USA)을 이용한 전계방출 주사전자현미경(FE-SEM)과 JEM-2100F(JEOL, 일본)를 이용한 TEM으로 조사하였다. FBS 코팅된 BTNP의 제타 전위는 Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments Ltd., UK)에서 동적 광산란에 의해 측정되었다.
세포 생존력 분석: 세포 생존력 분석은 WST-8 시약(Cyto X; LPS 용액, 대전)을 사용하여 수행되었다. MCF-7 세포(0.5×104)를 96웰 플레이트에 접종하고 비히클 대조군으로서 증가하는 농도의 BTNP 또는 에탄올을 함유하는 배지로 처리하였다. 72시간 후, WST-8 시약(10㎕)을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 VersaMax Microplate Reader(Molecular Devices, CA, USA)를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
클론 생성 분석: 클론 생성 분석은 이전에 설명된 대로 수행되었다. MCF-7 또는 BT-549 세포(500개)를 24시간 동안 6 웰 플레이트의 22mm 플라스틱 커버슬립에 접종하였다. 오토클레이브 집게를 사용하여 커버슬립을 세라믹 invitro 접시로 옮기고 invitro 종양 치료 필드 생성기와 함께 72시간 동안 인큐베이션하였다. 종양 치료 필드 처리 후 커버슬립을 6웰 플레이트로 옮기고 37℃에서 배양하였다. 7일 후, 콜로니를 고정하고 1% 크리스탈 바이올렛(Sigma-Aldrich) 및 40% 메탄올 용액으로 염색하고 콜로니 수를 세었다.
세포 계수: 동일한 부피에서 살아있는 세포의 수를 평가하기 위해, 이전에 기술된 바와 같이 BD Accuri™ C6 유세포 분석기(BD Biosciences, CA, USA)를 사용하여 절대 세포 계수를 획득하였다. 간단히 말해서, 신선한 배지(500μl)에서 분리된 MCF-7 및 BT-549 세포를 요오드화 프로피듐(50μg/ml; PI; Sigma-Aldrich, MO, USA)으로 염색하고 PI 음성 집단의 세포 수는 100μl 부피로 계산되었다.
세포 주기 분석: 세포 주기 분석을 수행하였다. 간단히 말해서, 위에서 설명한 조건으로 처리된 세포를 트립신 처리하고 PBS로 두 번 세척하고 얼음처럼 차가운 70% 에탄올로 고정하였다. 고정 세포를 PI(50μg/ml) 및 RNase(100μg/ml)와 함께 37°C에서 30분 동안 배양한 다음 BD Accuri™ C6 유세포 분석기(BD Biosciences, CA, USA)로 분석하였다.
아폽토시스 분석: 분리된 세포를 수집하고 제조자의 프로토콜에 따라 FITC Annexin V Apoptosis Detection Kit(BD Biosciences, CA, USA)를 사용하여 아폽토시스를 검출하였다. 샘플은 BD AccuriTM C6 유세포 분석기(BD Biosciences, CA, USA)를 사용하여 분석되었다.
메틸렌 블루 염색: 세포를 4% 파라포름알데히드로 고정한 다음, 둘베코의 인산염 완충 식염수(DPBS)에 용해된 0.1% 메틸렌 블루(Sigma-Aldrich, MO, USA)로 5분 동안 염색하였다. DPBS로 여러 번 세척한 후 슬라이드를 글리세롤에 장착하고 LSM 710 공초점 현미경(Carl Zeiss Inc., Germany)을 사용하여 이미지를 얻었다.
TEM 이미징: BTNP 처리가 있거나 없는 종양 치료 필드 처리된 MCF-7 세포를 분리하고 4℃에서 밤새 2.5% 글루타르알데히드(Sigma-Aldrich, MO, USA) 및 0.1M 인산염 완충액(pH 7.3)에 고정시켰다. 이 고정 후, 세포를 0.1M 인산염 완충액(pH 7.3)에서 1% 사산화 오스뮴 및 1.5% 페로시안화칼륨으로 4°C 암소(in dark)에서 1시간 동안 처리하였다. 그 후, 이들은 에탄올과 프로필렌 옥사이드의 처리 사이클에서 탈수 후 Epon 812(Sigma-Aldrich, MO, USA)에 매립되었다. 고분자 반응은 순수 수지를 이용하여 70℃에서 이틀 동안 진행하였다. UltraCut-UCT ultramicrotome(Leica, Austria)으로 초박형 샘플을 얻었고 150 메쉬 구리 그리드에서 수집하였다. 2% 우라닐 아세테이트로 10분 동안 염색하고 시트르산 납으로 5분 동안 염색한 후, 샘플을 Tecnai G2 Spirit Twin TEM 설정에서 120kV에서 검사하였다.
RNA 분리 및 NanoString 분석: 처리된 세포로부터 QIAzol 시약(Qiagen, Hilden, Germany)을 사용하여 총 RNA를 분리하였다. nCounter XT CodeSet Gene Expression Assays(NanoString Technologies, WA, USA)에서 제공한 절차에 따라 100ng의 RNA를 사용하여 프로브와 혼성화하였다.
웨스턴 블롯 분석: 웨스턴 블롯은 전술한 바와 같이 수행하였다. 요약하면, 단백질을 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동으로 분리하고, 니트로셀룰로오스 막으로 옮기고, 특정 항체를 사용하여 검출하였다. 토끼 다클론 항-CDK4, 토끼 단클론 CDK6, 토끼 단클론 포스포-RB, 토끼 다클론 RB(Santa Cruz Biotechnology, CA, USA); 마우스 모노클로날 p21, 마우스 모노클로날 E2F1, 마우스 모노클로날 MDM2, 마우스 폴리클로날 항-β-액틴(Santa Cruz Biotechnology, CA, USA) 및 마우스 모노클로날 p53(Merck, NJ, USA) 항체가 사용되었다. 블롯은 과산화물 결합 이차 항체를 사용하여 개발되었으며 향상된 화학발광 검출 시스템(Amersham Life Science, Buckinghamshire, UK)으로 시각화되었다.
통계 분석: 그룹 간의 통계적 차이를 분석하기 위해 양측 스튜던트 t-검정을 수행하였다. 0.05 미만의 p-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. Microsoft Excel 및 XLSTAT 소프트웨어를 사용하여 통계 분석을 수행하였다.
당업자는 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기술된 방법 및 조성물의 특정 구현예에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음 청구범위에 포함되도록 의도된다.
Claims (17)
- 대상체의 표적 부위에서 교류 전기장에 대한 전기 임피던스를 변경하는 방법으로, 상기 방법은:
a. 상기 대상체의 표적 부위에 전도성 나노입자를 도입하는 단계; 및
b. 상기 대상체의 표적 부위에 교류 전기장을 적용하는 단계로, 교류 전류에 대한 상기 대상체의 표적 부위의 상기 전기 임피던스가 변경되는 방법. - 제1항에 있어서,
상기 교류 전류에 대한 상기 대상체의 표적 부위의 전류 밀도 및/또는 전력 손실 밀도가 변경되는 방법. - 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 표적 부위의 상기 임피던스는 낮아지는 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 표적 부위의 전도도는 증가하는 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
비전도성 나노입자를 상기 대상체의 상기 표적 부위에 인접한 부위에 도입하는 단계; 및
상기 대상체의 상기 표적 부위에 인접한 부위에 교류 전기장을 적용하는 단계를 더 포함하는 방법. - 제4항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 교류 전류에 대한 상기 대상체의 상기 표적 부위의 상기 전류 밀도 및/또는 전력 손실 밀도가 변경되는 방법. - 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 전도도는 상기 표적 부위에 인접한 부위에서 감소하는 방법. - 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 표적 부위에 인접한 부위에서 상기 임피던스는 증가하는 방법. - 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 전도도는 상기 표적 부위에서 증가하는 방법. - 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 표적 부위의 상기 임피던스는 감소하는 방법. - 상기 비전도성 나노입자는 강유전 나노입자가 아닌 방법.
- 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 표적 부위의 상기 임피던스는 증가하는 방법. - 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 표적부위의 상기 전도도는 감소하는 방법. - 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 교류 전기장은 종양 치료 필드인 방법. - 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 나노입자들은 세포 투과성을 향상시키는 나노입자인 방법. - 제4항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 표적 부위는 종양 표적 부위인 방법. - 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 교류전류에 대한 상기 대상체의 상기 종양 표적 부위의 상기 변경된 전기 임피던스는 상기 종양 표적 부위에 상기 교류 전기장의 증가된 유사분열 효과를 가져오는 방법.
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