KR20220103980A - Ccr9 억제제 및 항-tnf-알파 차단 항체를 사용하여 ccr9-매개 질환을 치료하는 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

CCR9-매개 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 CCR9-매개 질환을 위한 조성물, 방법 및 키트가 본원에 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 케모카인 수용체 9(CCR9) 억제제 화합물 및 치료 유효량의 항-TNFα 항체를 함유하는 병용 요법을 CCR9-매개 질환을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또한 CCR9 억제제 화합물 및 항-TNFα 항체를 함유하는 키트가 본원에 제공된다.

Description

CCR9 억제제 및 항-TNF-알파 차단 항체를 사용하여 CCR9-매개 질환을 치료하는 조성물 및 방법

본원은 35 U.S.C 120 및 119(e)에 의거하여 2019년 11월 21일에 출원된 미국 가 출원번호 62/938,795, 및 2020년 1월 13일에 출원된 미국 출원번호 16/740,861의 일부 계속 출원인 2020년 10월 6일에 출원된 미국 출원번호 17/064,550에 대하여 우선권을 주장한다. 이러한 우선권 출원의 개시내용 전체가 본원에 편입된다.

염증성 장 질환(IBD)은 입, 식도, 위, 소장, 대장(결장), 직장 및 항문과 같은 위장(GI) 관의 일부 또는 전부에 영향을 미치는 만성 염증 병태 군이다. IBD는 크론 병(CD), 궤양성 대장염(UC), 및 불확정 대장염을 포함한다. CD 및 UC은 임상, 내시경 및 병리학적 특징으로 구별될 수 있다.

CD는 위장관의 임의 부분을 침범할 수 있는 만성 염증 질환이다. 이 질환의 특징적인 증상은 심한 복통, 잦은 설사, 직장 출혈, 대변 절박증(rectal urgency), 및 우측 하복부 팽창을 포함한다.

UC는 결장의 만성 간헐적 완화 염증성 질환이다. 이 질환은 직장을 통해 그리고 결장을 통해 위쪽으로 확장되는 표재성 점막 병변을 주로 포함하는 반복적인 염증 에피소드를 특징으로 한다. 급성 에피소드는 만성 설사 또는 변비, 직장 출혈, 경련 및 복통을 특징으로 한다.

IBD는 염증, 및 림프구, 과립구, 단핵구 및 대식세포와 같은 백혈구가 혈액에서부터 장의 점막 또는 상피 내층으로 침투됨을 특징으로 한다. 림프구, 호중구, 대식세포 및 수지상 세포를 포함한 여러 염증 세포 유형이 IBD에 기여한다. 예를 들어, T 림프구는, T 림프구 표면 상의 접착 분자와 내피 상의 이들의 동족 리간드 사이의 조정된 상호작용을 통해 위장관 점막에 침투한다. 케모카인 수용체 및 리간드, 예를 들어, 수용체 CCR9 및 이것의 리간드 CCL25는 또한 IBD에서 염증 세포, 예를 들어, 이펙터 메모리 T 헬퍼 세포의 장 상피로의 이동에 역할을 한다.

IBD를 치료하기 위한 현재 치료법은 수술 또는 항종양 괴사 인자(항-TNFα) 항체, 예를 들어, 인플릭시맙 및 아달리무맙, 아미노살리실레이트, 전신 코르티코스테로이드, 면역억제제, 예를 들어, 티오퓨린 및 메토트렉세이트, 및 이것들의 조합체의 사용을 포함한다. 불행히도, IBD를 앓는 환자 중 일부는 이러한 약물 치료에 반응하지 않거나 상기 치료를 견딜 수 없다.

상기 관점에서, 림프구 침투와 관련된 다수의 경로 및/또는 다수의 세포 유형을 차단할 수 있는 IBD에 대한 효과적인 치료 요법이 상기 질환을 치료하는데 유용할 수 있음이 명백하다. 본 발명은 약제학적 조성물 및 관련 치료 방법과 함께 이러한 요법을 제공한다.

개요

한 측면에서, 본 개시내용은 적합한 양의 CCR9 억제제, 화합물 1을 항-TNFα 차단 항체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 염증성 장 질환의 발병을 치료 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 염증성 장 질환은 크론 병(CD) 또는 궤양성 대장염(UC)이다.

한 측면에서, 본 개시내용은 적합한 양의 CCR9 억제제, 화합물 1을 항-TNFα 차단 항체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 CCR9-매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, CCR9-매개 질환은 염증성 장 질환, 위장 이식편 대 숙주 질환(gvhd), CTLA4 반수체부전으로 인한 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS 유형 5), X-연관 면역조절장애, 다내분비병증 및 장병증(IPEX), 원발성 경화성 담관염(PSC), 자가면역 위장 운동장애(AGID), 상염색체 열성 조기 발병 염증성 장 질환, 교원성 위염(CG), 사토요시 증후군 또는 경화성 장간막염이다.

일부 실시양태에서, CCR9 케모카인 수용체 억제제 및 항-TNFα 차단 항체는 복합 제형(combination formulation)으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CCR9 케모카인 수용체 억제제 및 항-TNFα 차단 항체는 순차적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CCR9 케모카인 수용체 억제제는 항-TNFα 차단 항체에 앞서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CCR9 케모카인 수용체 억제제는 항-TNFα 차단 항체의 투여 후에 투여된다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 CCR9 억제제, 화합물 1, 치료 유효량의 항-TNFα 차단 항체, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 포유동물에서 염증성 장 질환의 발병을 치료 또는 감소시키는 조성물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 염증성 장 질환은 크론 병(CD) 또는 궤양성 대장염(UC)이다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 CCR9 억제제, 화합물 1, 치료 유효량의 항-TNFα 차단 항체, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 포유동물에서 CCR9-매개 질환을 치료하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, CCR9-매개 질환은 gvhd, ALPS 유형 5, IPEX, PSC, AGID, 상염색체 열성 조기 발병 IBD, CG, 사토요시 증후군, 또는 경화성 장간막염이다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 CCR9 억제제, 화합물 1, 치료 유효량의 항-TNFα 차단 항체, 및 효과적인 투여 지침을 포함하는, 포유동물에서 염증성 장 질환의 발병을 치료 또는 감소시키는 키트를 제공한다.

일부 실시양태에서, CCR9 억제제 및 항-TNFα 차단 항체는 순차적 투여를 위해 제형화된다. 다른 실시양태에서, CCR9 억제제 및 항-TNFα 차단 항체는 동시 투여를 위해 제형화된다.

일부 실시양태에서, 항-TNFα 차단 항체는 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 또는 이의 바이오시밀러(biosimilar) 또는 바이오등가물(bioequivalent)이다.

본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 도면으로부터 당업자에게 명백할 것이다.

도 1은 최저점(trough)에서의 화합물 1 혈장 농도를 도시한다.
도 2는 화합물 1과 항-TNFα 차단 항체의 조합을 보여주는 그룹 당 평균 체중(0일의 백분율)을 도시한다.
도 3은 상이한 치료 그룹에 대한 21일차의 개별 마우스 체중을 도시한다. 특히, 화합물 1과 항-TNFα 차단 항체의 병용 치료는 대조에 비해 체중에서 통계적으로 유의미한 증가를 보였다.
도 4는 MDR^+/+ 마우스 및 MDR^-/- 마우스의 결장 무게 대 길이 비를 도시한다.
도 5는 병용 치료(역삼각형)만이 대조 치료 그룹(원형)에 비해 결장 염증을 유의미하게(p = 0.0140) 개선시켰음을 도시한다.

I. 도입

본 개시내용은 부분적으로, CCR9 억제제, 예를 들어, 화합물 1, 및 TNFα에 대한 항체의 병용 요법이 염증성 장 질환, 예컨대 크론 병, 궤양성 대장염 및 불확정 대장염, 및 다른 CCR9-매개 질환, 예컨대 gvhd, ALPS 유형 5, IPEX, PSC, AGID, 상염색체 열성 조기 발병 IBD, CG, 사토요시 증후군 또는 경화성 장간막염의 치료에 상승작용적으로 작용할 수 있다는 예상치못한 발견에 기반한다. 치료가 필요한 대상체, 예를 들어, 인간 또는 동물 대상체에서 IBD, gvhd, ALPS 유형 5, IPEX, PSC, AGID, 상염색체 열성 조기 발병 IBD, CG, 사토요시 증후군, 또는 경화성 장간막염을 치료하는 방법, 조성물 및 키트가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은, 치료 유효량의 화합물 1 및 항-TNFα 항체를 IBD, gvhd, ALPS 유형 5, IPEX, PSC, AGID, 상염색체 열성 조기 발병 IBD, CG, 사토요시 증후군, 또는 경화성 장간막염을 앓는 대상체에게 투여하여, 상기 대상체에서 임상 반응을 유도하거나 임상 관해를 유지하는 것을 포함한다.

II. 정의

본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 공정을 설명할 때, 다음의 용어는 달리 지시되지 않는 한 다음의 의미를 갖는다.

본 명세서에 사용된 단수 표현("a," "an," 또는 "the")은 하나의 구성원(member)를 갖는 측면을 포함할 뿐만 아니라, 하나 초과의 구성원을 갖는 측면을 포함한다. 예를 들어, 단수 형태는 문맥이 달리 명시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 복수의 이러한 세포를 포함하고, "제제"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 제제에 대한 언급 등을 포함한다.

용어 "약" 및 "대략"은 일반적으로, 측정치의 특성 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대해 허용가능한 오차 정도를 의미한다. 전형적이고 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값 범위의 20 백분율(%) 이내, 바람직하게는 10% 이내, 및 더욱 바람직하게는 5% 이내이다. 대안적으로, 그리고 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약" 및 "대략"은, 주어진 값의 10배 이내, 바람직하게는 5배 이내, 및 더욱 바람직하게는 2배 이내인 값을 의미한다. 본원에 주어진 수치적 수량은 달리 언급되지 않는 한 근사치이며, 이는 용어 "약" 또는 "대략"이 명시적으로 언급되지 않은 경우에 유추될 수 있음을 의미한다.

용어 "염증성 장 질환" 또는 "IBD"는, 위장 장애, 예컨대 크론 병(CD), 궤양성 대장염(UC), 불확정 대장염(IC), 및 UC와 비교하여 CD에 대해 결정적이지 않은("비결정적") IBD를 포함한다. 염증성 장 질환(예를 들어, CD, UC, IC 및 비결정적)은 과민성 대장 증후군(IBS)을 포함한 위장관의 다른 모든 장애, 증후군 및 이상과 구별된다. IBD 관련 질환의 예는 교원성 대장염 및 림프구성 대장염을 포함한다.

용어 "궤양성 결장염" 또는 "UC"는, 직장을 통해 확장되고 상류로 진행되는 표재성 점막 병변을 특징으로 하는 결장 또는 대장의 만성 간헐적 및 재발성 염증성 장 질환(IBD)을 지칭한다. 상이한 유형의 궤양성 대장염은 염증의 위치 및 정도에 따라 분류된다. UC의 예는 궤양성 직장염, 직장상결장염, 좌측 결장염, 및 범궤양(전체) 결장염을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다.

용어 "크론 병" 또는 "CD"는, 위장관의 모든 부분을 침범할 수 있는 만성 염증 질환을 지칭한다. 일반적으로, 소장의 원위 부분, 즉, 회장 및 맹장이 영향받는다. 다른 경우에, 상기 질환은 소장, 결장 또는 항문직장 부위에 국한된다. CD는 때때로 십이지장 및 위를 침범하고, 더욱 드물게 식도 및 입을 침범한다. UC의 예는 회장결장염, 회장염, 위십이지장 크론 병, 공장회염, 및 크론(육아종성) 대장염을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다.

본 명세서에 사용된 구문 "CCR(9)-매개 병태 또는 질환", 및 관련 구문 및 용어는 부적절한, 즉, 정상보다 작거나 큰 CCR(9) 기능적 활성을 특징으로 하는 병태 또는 질환을 지칭한다. 부적절한 CCR(9) 기능적 활성은 일반적으로 CCR(9)을 발현하지 않는 세포에서의 CCR(9) 발현, (예를 들어, 염증, 및 면역조절 장애 및 질환으로 이어지는) 증가된 CCR(9) 발현 또는 감소된 CCR(9) 발현의 결과로 나타날 수 있다. 부적절한 CCR(9) 기능적 활성은 또한 일반적으로 TECK를 분비하지 않는 세포에 의한 TECK 분비, (예를 들어, 염증, 및 면역조절 장애 및 질환으로 이어지는) TECK 발현 증가 또는 TECK 발현 감소의 결과로 나타날 수 있다. CCR(9)-매개 병태 또는 질환은 부적절한 CCR(9) 기능적 활성에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 그러나, CCR(9)-매개 병태 또는 질환은 CCR(9)의 조절이 기저 병태 또는 질환에 약간의 영향을 미치는 병태 또는 질환이다(예를 들어, CCR(9) 길항제는 적어도 일부의 환자에서 환자 웰빙(patient well-being)에서의 약간의 개선을 초래한다).

이러한 질환 또는 병태는 IBD, gvhd, ALPS 유형 5, IPEX, PSC, AGID, 상염색체 열성 조기 발병 IBD, CG, 사토요시 증후군, 또는 경화성 장간막염을 포함한다.

용어 "대상체", "개체" 또는 "환자"는 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스 등을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 포유동물과 같은 동물을 지칭한다.

용어 "C-C 케모카인 수용체 유형 9", "CCR9" 또는 "CCR9 케모카인 수용체"는 TECK 및 SCYA25로도 알려진 케모카인 CCL25에 대한 수용체를 지칭한다. 인간 CCR9 폴리펩타이드 서열은 예를 들어, GenBank 등록 번호 NP_001243298, NP_006632, NP_112477 및 Xp_011531614에 명시되어 있다. 인간 CCR9 mRNA(코딩) 서열은 예를 들어, GenBank 등록 번호 NM_001256369, NM_006641, NM_031200 및 Xm_011533312에 명시되어 있다.

용어 "C-C 케모카인 수용체 9 억제제", "CCR9 억제제" 또는 "CCR9 케모카인 수용체 억제제"는 CCR9 수용체 폴리펩타이드, 이의 변이체, 또는 이의 단편의 억제제 또는 길항제를 지칭한다.

용어 "소분자 억제제"는 표적 분자, 생체분자, 단백질 또는 기타 생물학적 생성물을 불활성화, 억제 또는 길항하는 소분자 또는 저분자량 유기 화합물을 지칭한다.

용어 "항-TNFα 차단 항체" 또는 "항-TNFα 중화 항체"는 TNFα 폴리펩타이드 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편을 지칭한다. 일부 경우에, TNFα 차단 항체는 TNFα와 이의 리간드 중 어느 하나의 상호작용을 차단한다. 본원에 사용된 TNFα는 17kDa 분비 형태 및 26kDa 막 결합 형태로 존재하는 인간 사이토카인을 지칭하는 것으로 의도되며, 이의 생물학적 활성 형태는 비공유 결합된 17kDa 분자의 삼량체로 구성된다. hTNF-알파의 구조는 예를 들어, Pennica, D., et al. (1984) Nature 312:724-729; Davis, JM, et al. (1987) Biochem 26:1322-1326; 및 Jones, EY, et al. (1989) Nature 338:225-228에 추가로 설명되어 있다.

용어 "바이오시밀러"는, FDA 승인된 생물학적 제품(기준 제품)과 매우 유사하며 기준 제품과 약동학, 안전성 및 유효성의 측면에서 임상적으로 의미있는 차이가 없는 생물학적 제품을 지칭한다.

용어 "바이오등가물"는, FDA 승인된 생물학적 제품(기준 제품)과 약제학적으로 동등하고 유사한 생체이용률을 갖는 생물학적 제품을 지칭한다. 예를 들어, FDA에 따르면, 용어 생물학적동등성(bioequivalence)은 "약제학적 등가물 또는 약제학적 대안체 내 활성 성분 또는 활성 모이어티가 적절하게 설계된 연구에서 유사한 조건 하에 동일한 몰 용량에서 투여될 때 약물 작용 부위에서 생체이용가능하게 되는 비율 및 정도에서 유의미한 차이가 없음"으로 정의된다(United States Food and Drug Administration, "Guidance for Industry:Bioavailability and Bioequicalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations," 2003, Center for Drug Evaluation and Research).

용어 "치료 유효량"은 표적 병태 또는 증상을 개선시키기에 충분한 치료제의 양을 지칭한다. 예를 들어, 주어진 매개변수에 대해, 치료 유효량은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, 또는 적어도 100%의 증가 또는 감소를 나타낼 것이다. 치료 효능은 또한 "-배" 증가 또는 감소로 표현될 수 있다. 예를 들어, 치료 유효량은 대조에 비해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 5배 또는 그 초과의 효과를 가질 수 있다.

용어 "투여하는" 또는 "투여", 및 이의 파생어는, 원하는 생물학적 작용 부위에 제제 또는 조성물의 전달을 가능하게 하는데 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내, 혈관 내, 척수강 내, 비강 내, 유리체 내, 주입 및 국소 주사), 경점막 주사, 경구 투여, 좌제 투여 및 국소 투여를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다. 당업자는 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나 완화하기 위해 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 추가 방법을 알고 있을 것이다.

용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 다음의 것들을 포함하는 포유동물(특히 인간 또는 동물)과 같은 환자에서 질환 또는 의학적 병태(예컨대 염증)을 치료하는 것 또는 치료를 지칭한다: 환자에서 질환 또는 의학적 병태를 개선시키는 것, 즉, 상기 질환 또는 의학적 병태를 제거하거나 퇴행시키는 것; 상기 질환 또는 의학적 병태를 억제하는 것, 즉, 환자에서 질환 또는 의학적 병태의 진행을 늦추거나 저지하는 것; 또는 환자에서 질환 또는 의학적 병태의 증상을 완화시키는 것. 상기 용어는 특정 질환을 획득하거나 발병할 위험을 예방하거나 감소시키거나, 질환 재발 위험을 예방하거나 감소시키기 위한 질환의 예방적 치료를 포함한다.

"약제학적으로 허용되는" 담체, 희석제 또는 부형제는, 상기 제형의 다른 성분과 상용성이며 이의 수용자에게 해롭지 않은 담체, 희석제 또는 부형제이다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 환자, 예컨대 포유동물로의 투여에 대해 허용되는 염(예를 들어, 주어진 투여 요법에 대해 허용되는 포유동물 안전성을 갖는 염)을 지칭한다. 이러한 염은 본원에 설명된 화합물에서 발견된 특정 치환기에 따라, 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기로부터 그리고 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산으로부터 유도될 수 있다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 중성 형태의 이러한 화합물을 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중의 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜서 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제1 망간(manganic), 제2 망간(manganous), 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유도된 염은, 치환된 아민, 환형 아민, 자연 발생 아민 등, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'- 디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한 1차, 2차, 3차 및 4차 아민의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성의 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 중성 형태의 이러한 화합물을 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중의 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜서 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루코론산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 젖산, 락토비온산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다.

또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등, 및 유기 산의 염, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투노산 등이 포함된다(예를 들어, Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19 참고). 본 발명의 어떤 특정한 화합물은, 이 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있게 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.

중성 형태의 화합물은, 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생될 수 있다. 모 형태의 화합물은 어떤 물리적 형태, 예컨대 극성 용매 내 용해도에서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그렇지 않으면 상기 염은 본 발명의 목적을 위한 모 형태의 화합물과 동등하다.

"이의 염"은, 산의 수소가 양이온, 예컨대 금속 양이온 또는 유기 양이온 등으로 대체될 때 형성된 화합물을 지칭한다. 바람직하게는, 염은 약제학적으로 허용되는 염이지만, 환자에게 투여하도록 의도되지 않은 중간체 화합물의 염에 대해서는 이것이 요구되지 않는다.

염 형태에 더하여, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 전구약물은 어떤 상황에서는 모 약물보다 투여하기가 더 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 이것들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용 가능할 수 있지만, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물의 가수분해 절단 또는 산화적 활성화에 의존하는 것들과 같은 다양한 전구약물 유도체가 당업계에 공지되어 있다. 전구약물의 비제한적인 예는 에스테르("전구약물")로 투여되지만 이후에 활성 물질인 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는 본 발명의 화합물일 것이다. 추가의 예는 본 발명의 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다.

본원에 설명된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 거쳐 본 발명의 화합물을 제공하는 그러한 화합물이다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.

전구약물은, 변형부가 일상적인 조작으로 또는 생체 내에서 모 화합물로 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물은, 하이드록실, 아미노, 설프히드릴 또는 카복실 기가 포유동물 대상체에게 투여될 때 절단되어, 각각 유리 하이드록실, 아미노, 설프히드릴 또는 카복실 기를 형성하는 임의의 기에 결합되는 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 본 발명의 화합물에서의 알코올 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다. 전구약물의 제조, 선택 및 사용은 T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drug as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 논의되어 있고, 이것들의 각각은 전체가 본원에 참고로 편입된다.

본 발명의 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 대사산물의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "대사산물"은, 약제학적으로 허용되는 형태의, 본 발명의 화합물의 대사 유도체(또는 이의 염)를 지칭한다. 일부 측면에서, 대사산물은 생체 내에서 활성 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체일 수 있다. 다른 측면에서, 대사산물은 활성 화합물일 수 있다.

용어 "산 동배체(acid isosteres)"는, 달리 명시되지 않는 한, 카복실산과 유사한 활성 수준(또는 용해도와 같은 기타 화합물 특성)을 제공하는 입체 및 전자적 특성, 및 산성 작용기를 갖는, 카복실산을 대체할 수 있는 기를 지칭한다. 대표적인 산 동배체는 하이드록삼산, 설폰산, 설핀산, 설폰아미드, 아실-설폰아미드, 포스폰산, 포스핀산, 인산, 테트라졸, 및 옥소-옥사디아졸을 포함한다.

본 발명의 어떤 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라, 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 모두가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 어떤 화합물은 다수의 결정질 또는 무정형 형태로(즉, 다형체로) 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 용도에 대하여 동등하며 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

본 발명의 어떤 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 개별 이성질체(예를 들어, 별도의 거울상이성질체)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비자연적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사선 동위원소, 예를 들어, 삼중수소(³H), 아이오딘-125(¹²⁵I) 또는 탄소-14(¹⁴C)로 방사성표지될 수 있다. 방사성이든 아니든, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물은 검출가능한 표지를 포함할 수 있다. 검출 가능한 표지는 낮은 농도, 보통 마이크로몰 미만, 아마도 나노몰 미만, 그리고 가능하게는 피코몰 미만에서 검출될 수 있고, 분자 특성(예를 들어, 분자량, 질량 대 전하 비, 방사능, 산화환원 전위, 발광, 형광, 전자기 특성, 결합 특성 등)에서의 차이 때문에 다른 분자와 쉽게 구별될 수 있는 기이다. 검출가능한 표지는 분광, 광화학적, 생화학적, 면역화학적, 전기적, 자기적, 전자기적, 광학적 또는 화학적 수단 등에 의해 검출될 수 있다.

햅텐(hapten) 표지(예를 들어, 비오틴, 또는 검출가능한 항체, 예컨대 양고추냉이 퍼옥시다제 항체와 함께 사용된 표지); 질량 태그 표지(예를 들어, 안정한 동위원소 표지); 방사성 동위원소 표지(³H, ¹²⁵I, ³⁵S, ¹⁴C, 또는 ³²P를 포함); 금속 킬레이트 표지; 전형적으로 0.1 초과의 양자 수율을 갖는, 형광 표지(예컨대 플루오레세인, 이소티오시아네이트, 텍사스 레드, 로다민, 녹색 형광 단백질 등), 인광 표지, 및 화학발광 표지를 포함한 발광 표지; 전기활성 및 전자 전달 표지; 조효소, 유기금속 촉매, 양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제 및 ELISA에서 일반적으로 사용된 기타 것들을 포함한 효소 조절제 표지; 감광제 표지; Dynabead를 포함한 자기 비드 표지; 비색 표지, 예컨대 콜로이드성 금, 은, 셀레늄 또는 기타 금속 및 금속 졸 표지(모든 목적을 위해 전체가 본원에 참고로 편입되는 미국 특허 5,120,643 참고), 또는 착색 유리 또는 플라스틱(예를 들어, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 라텍스 등) 비드 표지; 및 카본 블랙 표지를 포함한 다양한 검출가능한 표지가 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 검출가능한 표지의 사용을 교시하는 특허는 미국 특허번호 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149; 4,366,241; 6,312,914; 5,990,479; 6,207,392; 6,423,551; 6,251,303; 6,306,610; 6,322,901; 6,319,426; 6,326,144; 및 6,444,143를 포함하며, 이것들은 모든 목적을 위해 전체가 본원에 참고로 편입된다.

검출가능한 표지는 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 바와 같이 제조될 수 있다. 검출가능한 표지는 반응성 작용기를 사용하여 화합물에 공유적으로 부착될 수 있고, 상기 반응성 작용기는 임의의 적절한 위치에 위치할 수 있다. 검출가능한 표지를 부착하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 반응기가 알킬, 또는 아릴 핵에 연결된 치환된 알킬 사슬에 부착되는 경우, 반응기는 알킬 사슬의 말단 위치에 위치할 수 있다.

III. 실시양태의 상세한 설명

A. 병용 요법으로 CCR9-매개 질환 치료하기

본 개시내용은 CCR9 억제제 및 항-TNFα 항체를 포함하는 병용 요법에 기반한 방법, 조성물 및 키트를 제공한다. 이 요법은 대상체에서 IBD, gvhd, ALPS 유형 5, IPEX, PSC, AGID, 상염색체 열성 조기 발병 IBD, CG, 사토요시 증후군, 또는 경화성 장간막염을 치료하는데 유용하다. IBD는 크론 병(CD) 및 궤양성 대장염(UC)과 같은 질환을 포함한다. 본 발명은 부분적으로, 화합물 1과 항-TNFα 항체의 상승작용적 조합이 IBD, gvhd, ALPS 유형 5, IPEX, PSC, AGID, 상염색체 열성 조기 발병 IBD, CG, 사토요시 증후군 또는 경화성 장간막염을 치료하는 데 효과적이라는 예상치못한 발견에 기반한다.

1. 크론 병

본 발명의 조성물, 방법 및 키트는 모든 유형의 CD를 포함한 CD를 앓는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. CCR9 억제제와 항-TNFα 항체의 병용 요법은 CD를 앓는 대상체에서 임상 반응을 유도하거나 임상 관해를 유지하는 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 병용 요법은 CD의 하나 이상의 증상의 중증도를 완화, 감소 또는 최소화한다.

CD의 증상은 설사, 발열, 피로, 복통 또는 경련, 혈변, 구강 궤양, 식욕 감소, 체중 감소 및 항문주위 질환을 포함한다. CD의 추가 증상 또는 특성은 내시경 검사, 예를 들어, 식도위십이지장 내시경, 대장 내시경, S상 결장 내시경, 내시경 역행성 담췌관 조영술, 내시경 초음파 및 풍선 내시경, 및 위장관으로부터의 생검의 조직학에 의해 평가될 수 있다. 질환의 중증도는 경증에서 중등도, 중등도에서 중증, 및 중증/전격성 질환으로 분류될 수 있다. CD에 대한 추가 설명은 예를 들어, Lichtenstein et al., Am J Gastroenterol, 2009, 104(2):2465-83에서 발견된다.

CD의 중증도 및 병용 요법에 대한 임상 반응은 크론 병 활성 지수 또는 CDAI와 같은 임상 지수를 사용하여 측정될 수 있다(Best et al., Gastroenterology, 1976, 70:439-44). 상기 지수는 CD를 앓는 환자의 증상을 정량화하는 데 사용된다. CDAI는 CD의 임상 반응 또는 관해를 정의하는 데 사용할 수 있다. CDAI는 각각 가중치 또는 승수를 사용하여 조정한 후, 각각 함께 추가된(합산된) 8개의 인자로 구성된다. 8가지 인자는 액체 변 횟수, 복통, 전반적인 웰빙, 장외 합병증, 지사제, 복부 종괴(mass), 헤마크릿(hemacrit) 및 체중을 포함한다. 크론 병의 관해는 일반적으로 CDAI가 150점 미만으로 떨어지거나 감소하는 것으로 정의된다. 중증 질환은 전형적으로 450점 초과의 값으로 정의된다. 어떤 측면에서, 크론 병 환자에서 특정 약물에 대한 반응은 기준선(치료 0주차)으로부터 70점 초과의 CDAI 감소로 정의된다.

CDAI와 같은 임상 지수를 사용하여, 본 명세서에 설명된 병용 요법이 크론 병을 앓는 환자에서 임상 반응 또는 임상 관해를 유도하는지의 여부를 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 병용 요법을 받을 때 환자의 CDAI 점수가 기준선으로부터 70점 이상 감소하면, 환자는 임상 반응을 갖고 있는 것이다. 요법 유도 단계의 마지막에 환자의 CDAI 점수가 150점 미만으로 감소하면, 환자는 CD의 임상 관해에 있다.

2. 궤양성 대장염

본 발명의 조성물, 방법 및 키트는 모든 유형의 UC를 포함한 UC를 앓는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 화합물 1과 항-TNFα 항체의 병용 요법은 UC를 앓는 대상체에서 임상 반응을 유도하거나 임상 관해를 유지하는 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 병용 요법은 UC의 하나 이상의 증상의 중증도를 완화, 감소 또는 최소화한다.

UC의 증상은 설사, 복통 및 경련, 직장 통증, 직장 출혈, 급한 배변, 배변 불가, 체중 감소, 피로, 발열 또는 빈혈을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다. 질병의 중증도는 경증에서 중등도, 중등도에서 중증, 및 중증/전격성 질환으로 분류될 수 있다. 예를 들어, Kornbluth et al., Am J Gastroenterol, 2004, 99(7):1371-85를 참고한다.

UC의 질환 활성 및 치료에 대한 반응은 복합 지수 점수화 시스템을 사용한 정량적 분석에 의해 평가될 수 있다. 일반적으로, 임상의는 UC 질환 활성을 평가할 때 임상 증상, 삶의 질, 내시경 평가, 및 조직학 평가의 적어도 4가지 인자 또는 변수를 고려한다. 예를 들어, 대장염 활동 지수(CAI)는 다음과 같은 질환 증상을 통합하는 정량적 측정치이다: 대장 내시경에 기반한 결장에서의 염증, 설사, 복통 및 경련, 및 혈변. 표준화된 내시경 점수 시스템, 예컨대 UC 내시경 중증도 지수(UCEIS)는 환자의 질환 지수 점수를 확립하는 데 유용하다. 다른 유용한 질환 활동 지수는 마요 클리닉 점수(Mayo Clinic Score)(예를 들어, Rutgeert et al., N Eng J Med, 2005, 353(23):2462-76를 참고) 및 변형된 마요 질환 활성 지수(MMDAI; 예를 들어, Schroeder et al., N Eng J Med, 1987, 317(26):1625-9 참고)를 포함한다. 마요 클리닉 점수화 시스템에 사용된 4가지 인자는 대변(배변) 횟수, 직장 출혈, 내시경 소견, 및 질환 중증도에 대한 의사의 전체적인 평가(예를 들어, 매일의 복부 불편감 및 전반적인 웰빙 감각)를 포함한다.

마요 클리닉 점수와 비교하여 MMDAI는 1의 내시경 점수로부터 "유약성(friability)"의 제거를 포함한다. 따라서, 유약성의 존재는 2 또는 3의 내시경 점수를 반영한다. MMDAI는 4개의 하위점수(배변 횟수, 직장 출혈, 내시경 육안소견(appearance), 및 의사의 전체 평가)를 평가하며, 각각은 0에서 3까지의 척도로 최대 총 점수는 12이다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 병용 요법에 대한 UC를 앓는 대상체에 의한 임상 반응은 MMDAI 점수의 기준선으로부터 2점 이상의 감소, 및 기준선으로부터 25% 이상의 감소, 및/또는 직장 출혈 하위점수의 기준선으로부터 1점 이상의 감소에 상응한다. 다른 실시양태에서, 임상 반응은 마요 클리닉 점수에서 3점 이상 및 기준선으로부터 30%의 감소에 상응한다.

병용 요법이 실시된 UC 대상체에 의한 임상 관해는 직장 출혈에 대한 0점 및 MMDAI 하위척도를 사용한 의사의 평가 및 배변 횟수에 대한 2점 이하의 합산 점수에 상응할 수 있다. 다른 실시양태에서, UC를 앓는 대상체에서의 임상 관해는 2점 이하의 마요 클리닉 점수를 가지며 1점 초과의 개별 하위점수(배변 횟수, 직장 출혈, 내시경 육안소견, 및 의사의 전체 평가)가 없는 것을 지칭한다.

B. 화합물 1과 항-TNFα 항체의 병용 요법

IBD를 앓는 대상체에서 염증을 감소시키는데 있어 화합물 1과 항-TNFα 항체의 상승작용적 효과를 이용하는 방법, 조성물 및 키트가 본원에 제공된다. 화합물 1 및 항-TNFα 항체 둘 모두를 포함하는 병용 치료는, 화합물/항체 중 어느 하나를 단독으로 사용하는 경우에 비해 IBD의 하나 이상의 증상을 치료하는데 더욱 효과적이다.

1. 케모카인 수용체 유형(CCR9) 억제제

본 발명은 CCR9 활성을 조절하는 화합물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 항염증 또는 면역조절 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 케모카인 수용체 기능을 특이적으로 조절하거나 억제함으로써 부적절한 T-세포 트래피킹(trafficking)을 방해하는 것으로 생각된다. 케모카인 수용체는 세포외 리간드, 예컨대 케모카인과 상호작용하며, 상기 리간드에 대한 세포 반응, 예를 들어, 주화성, 세포 내 칼슘 이온 농도 증가 등을 매개하는 통합 막 단백질이다. 따라서, 케모카인 수용체 기능의 조절, 예를 들어, 케모카인 수용체-리간드 상호작용에 대한 방해는 케모카인 수용체 매개 반응을 억제하거나 감소시킬 뿐만 아니라, 케모카인 수용체 매개 병태 또는 질환을 치료 또는 예방할 수 있다.

임의의 특정 이론에 구속되지 않고, 본원에 제공된 화합물은 CCR9와 이의 리간드 CCL25 사이의 상호작용을 방해하는 것으로 믿어진다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 강력한 CCR9 길항제로 작용하며, 이러한 길항 활성은 CCR9에 대한 특징적인 질환 상태 중 하나인 염증에 대한 동물 실험에서 추가로 확인되었다. 본 발명에 의해 고려된 화합물은 본원에 제공된 예시적인 화합물 및 이의 염을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다.

예를 들어, 유용한 화합물은 강력한 CCR9 길항제로 작용하며, 이 길항 활성은 CCR9에 대한 특징적인 질환 상태 중 하나인 염증에 대한 동물 실험에서 추가로 확인되었다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론 병의 치료를 위한 약제학적 조성물 및 방법에 유용하다.

한 실시양태에서, CCR9 소분자 억제제는 화합물 1이다.

화합물 1

본원에 제공된 CCR9 억제제 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법에 대한 상세한 설명은 예를 들어, 미국 특허 출원 공개번호 2013/0267492, 2011/0021523에서 발견되며, 이것들의 개시내용은 전체가 모든 목적을 위해 본원에 참고로 편입된다.

본원에 제공된 화합물은 다양한 표준 유기 화학 변형을 사용하여 합성될 수 있다. 본 발명에서 표적 화합물을 합성하는데 널리 사용된 어떤 일반적인 반응 유형이 실시예에 요약되어 있다. 구체적으로, 설폰아미드 형성 및 아자-아릴 N-옥사이드 형성을 위한 일반적인 절차가 여기에 설명되어 있고 일상적으로 사용되었다.

완전하게 의도된 것은 아니지만, 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 대표적인 합성 유기 변형이 본원에 포함된다. 이러한 대표적인 변형은 다음의 것들을 포함한다; 표준 작용기 조작; 니트로에서 아미노로와 같은 환원; 알코올 및 아자-아릴을 포함한 작용기의 산화; 니트릴, 메틸 및 할로겐을 포함한 다양한 기의 도입을 위한 IPSO 또는 기타 메커니즘을 통한 아릴 치환; 보호 기 도입 및 제거; 그리냐르 형성 및 친전자체와의 반응; Buckwald, Suzuki 및 Sonigashira 반응을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 금속 매개 교차 커플링; 할로겐화 및 기타 친전자성 방향족 치환 반응; 디아조늄 염 형성 및 이들 종의 반응; 에테르화; 헤테로아릴 기로 이어지는 순환 축합, 탈수, 산화 및 환원; 아릴 금속화 및 금속교환, 및 이어지는 아릴-금속 종과 친전자체, 예컨대 산 클로라이드 또는 Weinreb 아미드의 반응; 아미드화; 에스테르화; 친핵성 치환 반응; 알킬화; 아실화; 설폰아미드 형성; 클로로설포닐화; 에스테르 및 관련 가수분해 등.

본 특허에서 청구된 어떤 분자는 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 화합물의 모든 이러한 변이체는 본 발명의 범위 내에 있다.

다음의 합성에 대한 설명에서, 일부 전구체는 상업적 출처로부터 얻었다. 이러한 상업적 출처는 Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals 및 GFS Chemicals를 포함한다.

2. CCR9 억제제의 약제학적 제형

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 CCR9 활성을 조절하는 조성물 또는 제형을 제공한다. 일반적으로, 인간 또는 동물과 같은 대상체에서 케모카인 수용체 활성을 조절하기 위한 조성물 또는 제형은 본원에 제공된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제를 포함할 것이다.

본 명세서에 사용된 용어 "조성물"은, 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 제품 뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다. "약제학적으로 허용되는"은, 담체, 희석제 또는 부형제가 상기 제형의 다른 성분과 상용성이며 이의 수용자에게는 해롭지 않아야 함을 의미한다.

본 발명의 화합물을 투여하기 위한 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이 둘 모두와 균일하고 친밀하게 결합시킨 다음, 필요한 경우 제품을 원하는 제형으로 형상화함에 의해 제조된다. 약제학적 조성물에서, 활성의 목적 화합물은 질환의 진행 또는 상태에 대하여 원하는 효과를 나타내기에 충분한 양으로 포함된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 CCR9 억제제는 결정질 형태를 갖는 약제학적 화합물이다. 이러한 결정질 형태의 CCR9 억제제의 비제한적인 예는 예를 들어, 미국 특허번호 9,133,124에 설명되어 있고, 상기 특허의 개시내용 전체는 모든 목적을 위해 본원에 참고로 편입된다.

활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 예를 들어, 미국 특허번호 6,451,399에 설명된 바와 같은 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼 및 자가-에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르와 같이 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적으로 우아하고 맛 좋은 제제(preparations)를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로부터 선택된 하나 이상의 약제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 기타 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 셀룰로스, 이산화규소, 산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, PVP, 셀룰로스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 장용으로 또는 그렇지 않으면 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜서 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이것들은 또한 미국 특허번호 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 설명된 기술에 의해 코팅되어, 제어 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성할 수 있다.

경구용 제형은, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매체, 예를 들어, 땅콩 오일, 유동 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 또한 제공될 수 있다. 또한, 에멀젼은 오일과 같은 비 수혼화성 성분을 사용하여 제조될 수 있고, 모노-디글리세리드, PEG 에스테르 등과 같은 계면활성제를 사용하여 안정될 수 있다.

수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 광유, 예컨대 유동 파라핀에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기한 것들과 같은 감미제 및 향미제가 맛 좋은 경구 제제를 제공하도록 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 위에서 이미 언급된 것들로 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어, 감미료, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유형 에멀젼 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 유동 파라핀 또는 이것들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예를 들어, 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 경구 용액은 예를 들어, 사이클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 함께 제조될 수 있다.

약제학적 조성물은 멸균의 주사용 수성 또는 유지성(oleaginous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 그러한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균의 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균의 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균의, 액스드 오일(axed oil)이 용매 또는 현탁 매체로 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 순한 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.

본원에 개시된 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 추가로, 화합물은 용액 또는 연고에 의한 안구 전달을 통해 투여될 수 있다. 또한, 대상 화합물의 경피 전달은 이온삼투 패치 등에 의해 성취될 수 있다.

국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액이 사용된다. 본 명세서에 사용된 국소 적용은 또한 구강 세척제 및 가글의 사용을 포함함을 의미한다.

본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은, 본원에 언급된 바와 같은 다른 치료 활성 화합물, 예컨대 위에서 언급된 병리학적 상태의 치료에 적용된 것들을 추가로 포함할 수 있다.

3. 항-TNFα 차단 항체

염증성 장 질환, 예를 들어, 크론 병 및 궤양성 대장염의 치료에 사용하기에 적합한 항-TNFα 항체는, TNFα의 이것의 리간드 중 어느 하나로의 결합을 억제하는 임의의 원하는 공급원으로부터의 항체를 포함한다. 항-TNFα 항체는 인간 항체, 마우스 항체, 토끼 항체, 조작된 항체, 예컨대 키메라 항체, 인간화 항체, 및 항체의 항원 결합 단편, 예컨대 Fab, Fv, scFv, Fab' 및 F(ab')₂ 단편일 수 있다.

본원에 설명된 방법 또는 조성물에 사용하기 위한 항-TNFα 항체의 비제한적인 예는 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 세르톨리주맙 페골, 또는 이들의 바이오시밀러 또는 바이오이퀴벌런트를 포함한다. 추가적인 유용한 항-TNFα 항체는 본원에 설명된 임의의 항-TNFα 항체의 바이오이퀴벌런트 및 바이오시밀러를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TNFα 차단 항체는 인플릭시맙이다. 일부 실시양태에서, 항-TNFα 차단 항체는 아달리무맙이다. 일부 실시양태에서, 항-TNFα 차단 항체는 골리무맙이다. 일부 실시양태에서, 항-TNFα 차단 항체는 세르톨리주맙 페골이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TNFα 항체는, 항-TNFα 참조 항체, 예컨대 인플릭시맙 또는 당업자에게 공지된 다른 항-TNFα 항체와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 항체이다. 일부 예에서, 항체 변이체는 참조 항체의 어떤 아미노산 위치에서 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가를 갖지만 항원 결합 활성을 유지한다.

당업자는 "서열 동일성 백분율"이, 2개의 최적으로 정렬된 서열을 상기 서열의 비교 창 또는 지정된 영역과 비교하여 결정될 수 있음을 인식하며, 여기서 비교 창 내 폴리펩타이드 서열의 일부는 두 서열의 최적 정렬을 위한 (부가 또는 결실을 포함하지 않는) 참조 서열과 비교하여 부가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수 있다. 백분율은, 둘 모두의 서열에서 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 나타나는 위치의 수를 측정하여 일치된 위치의 수를 산출하고, 일치된 위치의 수를 비교 창 내 상기 위치의 총 수로 나누고, 결과에 100을 곱하여 서열 동일성 백분율을 산출함에 의해 계산될 수 있다. 서열 동일성 백분율은, 기본 매개변수와의 BLAST 또는 BLAST 2.0 서열 비교 알고리즘을 사용하거나, 수동 정렬 및 육안 검사에 의해 측정될 수 있다.

항체, 이의 단편, 이의 변이체 및 이의 유도체는 당업자에 의해 인식된 다양한 표준 방법을 사용하여 생산될 수 있다. 예를 들어, Harlow, E. and Lane DP. Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988을 참고한다. 항원 결합 단편, 예컨대 Fab 및 F(ab')₂ 단편은 유전 공학에 의해 생산될 수 있다. 키메라 및 추가 조작된 단일클론 항체의 생산을 위한 절차는 Riechmann et al., Nature, 1988,332:323, Liu et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1987, 84:3439, Larrick et al., Bio/Technology, 1989, 7:934, and Winter et al., TIPS, 1993, 14:139에 설명된 것들을 포함한다. 인간 또는 부분 인간 항체의 생산을 위한 형질전환 동물의 생산 및 사용 기술의 예는 예를 들어, Davis et al., 2003, Production of human antibodies from transgenic mice in Lo, ed. Antibody Engineering Methods and Protocols, Humana Press, Nj:191-200에 설명되어 있다.

4. 항-TNFα 항체의 약제학적 제형

항체를 안정시키고, 항체 응집체의 형성을 감소시키고, 항체의 분해를 지연시키고/시키거나, 항체의 면역원성을 최소화할 수 있는 항-TNFα 항체의 제형이 본원에 제공된다. 상기 제형은 항산화제 또는 킬레이트제, 적어도 하나의 유리 아미노산, 계면활성제, 비환원 당, 및/또는 완충제를 포함할 수 있다.

항산화제 또는 킬레이트제는 시트레이트, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 에틸렌글리콜테트라아세트산(EGTA), 다이머카프롤, 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 또는 N,N-비스(카복시메틸)글리신; 바람직하게는 시트레이트 또는 EDTA일 수 있다. 유리 아미노산은 히스티딘, 알라닌, 아르기닌, 글리신, 글루탐산 및 이것들의 조합체일 수 있다. 계면활성제는 폴리소르베이트 20; 폴리소르베이트 80; TRITON(t-옥틸페녹시폴리에톡시에탄올, 비이온성 세제; 나트륨 도데실 설페이트(SDS), 나트륨 라우렐 설페이트; 나트륨 옥틸 글리코시드; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일- 또는 스테아릴-설포베타인; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일- 또는 스테아릴-사르코신; 리놀레일-, 미리스틸- 또는 세틸-베타인; 라우로아미도프로필-, 코카미도프로필-, 리놀레아미도프로필-, 미리스타미도프로필-, 팔미도프로필- 또는 이소스테아르아미도프로필-베타인(예를 들어, 라우로아미도프로필); 미리스타미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아르아미도프로필-디메틸아민; 나트륨 메틸 코코일-, 또는 이나트륨 메틸 올레일-타우레이트; 소르비탄 모노팔미테이트; 폴리에틸 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 및 폴록시에틸렌과 폴록시프로필렌 글리콜의 공중합체; 바람직하게는 폴리소르베이트 80일 수 있다.

완충제는 제형의 pH를 약 5.0 내지 약 7.5로, 약 pH 5.5 내지 약 7.5로, 약 pH 6.0 내지 약 7.0으로, 또는 약 6.3 내지 약 6.5의 pH로 조정할 수 있는 완충제일 수 있다. 완충제의 비제한적인 예는 아세테이트, 석시네이트, 글루코네이트, 히스티딘, 시트레이트, 포스페이트, 말레에이트, 카코딜레이트, 2-[N-모르폴리노]에탄설폰산(MES), 비스(2-하이드록시에틸)이미노트리스[하이드록시메틸]메탄(비스-트리스), N-[2-아세트아미도]-2-이미노디아세트산(ADA), 글리실글리신 및 기타 유기 산 완충제, 바람직하게는 히스티딘 또는 시트레이트를 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-TNFα 항체는 동결건조된 제형, 예를 들어, 건조 형태로 되어 있다. 일부 경우에, 동결건조된 제형은 항-TNFα 항체 및 하나 이상의 부형제, 예컨대 비환원 당, 완충제, 유리 아미노산 및/또는 계면활성제를 포함한다.

일부 경우에, 동결건조된 제형은 적어도 약 50 mg, 적어도 약 60 mg, 적어도 약 70 mg, 적어도 약 80 mg, 적어도 약 90 mg, 적어도 약 100 mg, 적어도 약 120 mg, 적어도 약 140 mg, 적어도 약 180 mg, 적어도 약 200 mg, 적어도 약 220 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 280 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 500 mg, 적어도 약 600 mg, 적어도 약 700 mg, 적어도 약 800 mg, 적어도 약 900 mg의 항-TNFα 항체를 함유한다. 일부 경우에, 동결건조된 제형은 하나의 바이알에 단일 용량으로 보관된다.

일부 실시양태에서, 항-TNFα 항체는 액체 제형이다. 이러한 제형은 항-TNFα 항체, 완충제, 비환원 당, 및/또는 유리 아미노산을 포함할 수 있다.

액체 제형 중에 존재하는 항체의 양은 적어도 약 25 mg/ml 내지 약 200 mg/ml 항-TNFα 항체, 예를 들어, 25 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 25 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 25 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 50 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 50 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 100 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 또는 150 mg/ml 내지 약 200 mg/ml 항-TNFα 항체일 수 있다.

비환원 당은 만니톨, 소르비탈, 수크로스, 트레할로스, 라피노스, 스타키오스, 멜레지토스, 덱스트란, 말티톨, 락티톨, 이소말툴로스, 팔라티니트 및 이것들의 조합체일 수 있지만, 이것들로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 비환원 당 대 항-TNFα 항체의 비는 적어도 400:1(몰:몰), 적어도 400:1(몰:몰), 적어도 400:1(몰:몰), 적어도 600:1(몰:몰), 적어도 625:1(몰:몰), 적어도 650:1(몰:몰), 적어도 700:1(몰:몰), 적어도 750:1(몰:몰), 적어도 800:1(몰:몰), 적어도 1000:1(몰:몰), 적어도 1100:1(몰:몰), 적어도 1200:1(몰:몰) , 적어도 1300:1(몰:몰), 적어도 1400:1(몰:몰), 적어도 1500:1(몰:몰), 적어도 1600:1(몰:몰), 적어도 1700:1(몰:몰), 적어도 1800:1(몰:몰), 적어도 1900:1(몰:몰), 또는 적어도 2000:1(몰:몰)이다.

C. 병용 요법의 투여 방법

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 IBD, 예를 들어, CD 및 UC의 치료를 위한 병용 요법을 제공한다. 병용 요법은 치료 유효량의 CCR9 억제제 및 치료 유효량의 항-TNFα 차단 항체를 포함한다. 치료제의 조합은 다양한 장애의 치료 또는 예방을 수행하도록 상승작용적으로 작용할 수 있다. 이 접근방식을 사용하면 각 제제의 더 적은 용량을 사용하여 치료 효과가 얻어지므로 부작용 가능성이 감소될 수 있다.

용어 "치료 유효량"은, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 치료 제공자가 추구하는 세포, 조직, 시스템 또는 동물, 예컨대 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 대상 화합물의 양을 의미한다.

질병 상태 및 대상체의 병태에 따라, 본 개시내용의 화합물, 항체 및 제형은 경구, 비경구(예를 들어, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, ICV, 수조 내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 또한, 화합물 및 항체는 단독으로 또는 함께, 각 투여 과정에 적합한 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 제형화될 수 있다. 본 개시내용은 또한 데포 제형으로의 본 개시내용의 화합물 및 항체의 투여를 고려한다.

IBD, 예컨대 크론 병 및 UC의 치료에서, CCR9 억제제의 적절한 용량 수준은 일반적으로 단회 또는 다회 용량으로 투여될 수 있는, 1일 환자 체중 kg당 약 0.001 내지 100 mg일 것이다. 바람직하게는, 용량 수준은 1일 약 0.01 내지 약 50 mg/kg; 더욱 바람직하게는 1일 약 0.05 내지 약 10 mg/kg일 것이다. 적합한 용량 수준은 1일 약 0.01 내지 50 mg/kg, 1일 약 0.05 내지 10 mg/kg, 또는 1일 약 0.1 내지 5 mg/kg일 수 있다. 이 범위 내에서 용량은 1일 0.005 내지 0.05 mg/kg, 1일 0.05 내지 0.5 mg/kg, 1일 0.5 내지 5.0 mg/kg, 또는 1일 5.0 내지 50 mg/kg일 수 있다.

경구 투여에 대하여, CCR9 억제제는 치료할 환자에 대한 용량을 증상에 따라 조정하기 위해 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분, 특히 1.0 mg, 5.0 mg, 10.0 mg, 15.0 mg, 20.0 mg, 25.0 mg, 50.0 mg, 75.0 mg, 100.0 mg, 150.0 mg, 200.0 mg, 250.0 mg, 300.0 mg, 400.0 mg, 500.0 mg, 600.0 mg, 750.0 mg, 800.0 mg, 900.0 mg 및 1000.0 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 바람직하게 제공된다.

CCR9 억제제는 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.

IBD, 예컨대 크론 병 및 UC의 치료에서, 적절한 용량 수준의 항-TNFα 항체는 인간 환자에서 IBD의 완화를 유도하는 유효량의 항체 또는 이의 제형을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항-TNFα 항체의 치료 유효량은 유도 단계의 마지막에 약 5 μg/ml 내지 약 60 μg/ml 평균 최저 혈청 농도의 항-TNFα 항체, 예를 들어, 유도 단계의 마지막에 약 5 μg/ml 내지 약 60 μg/ml, 약 10 μg/ml 내지 약 50 μg/ml, 약 15 μg/ml 내지 약 45 μg/ml, 약 20 μg/ml 내지 약 30 μg/ml, 약 25 μg/ml 내지 약 35 μg/ml, 또는 약 30 μg/ml 내지 약 60 μg/ml 평균 최저 혈청 농도의 항-TNFα 항체를 성취하기에 충분하다.

항체의 적합한 투여량은 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg으로 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 총 투여량은 약 6 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 650 mg 또는 그 초과이다. 일부 실시양태에서, 항체는 200 mg의 2회의 피하 주사로 제공된 약 400 mg의 초기 용량으로 피하 주사에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체는 2주 및 4주에 투여되고; 반응이 나타나면 4주마다 400 mg의 항체가 투여된다.

일부 실시양태에서, 유도 단계는 치료의 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 5주, 적어도 약 6주, 적어도 약 7주, 적어도 약 8주, 적어도 약 9주, 또는 적어도 약 10주 동안이다.

유도 단계 동안의 치료 요법은 항-TNFα 항체 또는 이의 제형의 고용량의 투여, 빈번한 투여, 또는 고용량 투여와 빈번한 투여의 조합을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 유도 단계 동안의 용량은 1일 1회, 격일 1회, 2일 1회, 3일 1회, 1주 1회, 10일 1회, 2주 1회, 3주 1회 또는 월 1회 투여된다.

일부 실시양태에서, 유도 투여는 치료 개시(0일 차) 시에 1회 그리고 치료 개시 후 약 2주차에 1회 제공된다. 유도 단계 기간은 6주일 수 있다. 다른 실시양태에서, 유도 단계 기간은 6주이고 다회의 유도 용량이 처음 2주 동안 투여된다. 예를 들어, 인간 환자가 중증 IBD를 갖고 있거나 항-TNFα 요법에 반응하지 않는 경우, 유도 단계는 경증 내지 중등도 IBD 환자보다 기간이 더 길다.

또한, IBD의 치료에서, 적절한 용량 수준의 항-TNFα 항체는 인간 환자에서 IBD의 완화를 유지하는 유효량의 항체 또는 이의 제형을 제공한다. 이와 같이, 치료의 유지 단계 동안, 항-TNFα 항체의 치료 유효량은 유지 단계 동안 약 1 μg/ml 내지 약 25 μg/ml 평균 정상 상태 최저 혈청 농도의 항-TNFα 항체, 예를 들어, 유도 단계의 마지막에 약 1 μg/ml 내지 약 25 μg/ml, 약 1 μg/ml 내지 약 20 μg/ml, 약 1 μg/ml 내지 약 15 μg/ml, 약 1 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, 약 1 μg/ml 내지 약 5 μg/ml, 약 5 μg/ml 내지 약 25 μg/ml, 약 5 μg/ml 내지 약 20 μg/ml, 약 5 μg/ml 내지 약 15 μg/ml, 약 5 μg /ml 내지 약 10 μg/ml, 약 15 μg/ml 내지 약 25 μg/ml, 약 15 μg/ml 내지 약 20 μg/ml, 약 10 μg/ml 내지 약 25 μg/ml, 약 10 μg/ml 내지 약 20μg/ml, 약 10 μg/ml 내지 약 15 μg/ml, 또는 약 20 μg/ml 내지 약 25 μg/ml 평균 정상 상태 최저 혈청 농도의 항-TNFα 항체를 성취하기에 충분하다.

유지 용량은 매주 1회, 격주에 1회, 3주에 1회, 4주에 1회, 5주에 1회, 6주에 1회, 7주에 1회, 8주에 1회, 9주에 1회, 또는 10주에 1회로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유지 단계 동안 동일한 투여량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 유지 단계 동안 하나 이상의 상이한 투여량이 유지 단계에 걸쳐 투여된다. 또한, 질환 경과에 따라 투여 빈도가 증가될 수 있다.

항-TNFα 항체 또는 이의 제형은 주사, 예를 들어, 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 피하 주사, 동맥 내 주사, 복강 내 주사, 유리체 내 주사 등에 의해 투여될 수 있다. 제형이 고체 또는 동결건조된 형태인 경우, 항체를 투여하는 과정은 건조 제형을 액체 제형으로 재구성하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 제형은 국소적으로, 예를 들어, 패치, 크림, 에어로졸 또는 좌제로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 국소 투여 경로는 비강, 흡입 또는 경피 투여를 포함한다.

그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 가변될 수 있고, 사용된 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 그 화합물의 작용 기간, 연령, 체중, 유전적 특성, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도, 및 치료받는 호스트를 포함한 다양한 인자에 의존할 것이다.

본 개시내용의 항-TNFα 항체에 대한 본원에 설명된 CCR9 억제제의 중량 비는 가변될 수 있고, 각 성분의 유효 용량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, CCR9 억제제가 항-TNFα 항체와 조합되는 경우, CCR9 억제제 대 항-TNFα 항체의 중량 비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다.

병용 요법은 CCR9 억제제와 항-TNFα 항체의 동시 투여, CCR9 억제제와 항-TNFα 항체의 순차 투여, CCR9 억제제 및 항-TNFα 항체를 함유하는 조성물 투여, 또는 하나의 조성물이 CCR9 억제제를 함유하고 또 다른 조성물이 항-TNFα 항체를 함유하도록 하는 별개 조성물의 순차 투여를 포함한다.

공동 투여는 본 발명의 항-TNFα 항체를 투여한 지 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24시간 이내에 본 발명의 CCR9 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 공동 투여는 또한 임의의 순서로 동시에, 대략 동시에 (예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20, 또는 30분 이내), 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 또한, CCR9 억제제 및 항-TNFα 항체는 바람직한 1일 용량 수준을 제공하도록 각각 1일 1회, 또는 1일 2회, 3회 또는 그 초과의 횟수로 투여될 수 있다.

병용 요법은 치료 요법의 유도 단계 또는 유지 단계에서 투여될 수 있다. 유도 단계에서, 병용 요법은 요법의 항체에 대한 면역 관용을 유도하고 임상 반응을 유도하고/거나 IBD의 하나 이상의 증상을 개선시키는 유효량으로 투여될 수 있다. 또한, 유지 단계 동안 IBD의 하나 이상의 증상이 복귀되거나 질환의 완화에서 재발이 있으면, 유도 단계 치료에 해당하는 양이 환자에게 투여될 수 있다. 유지 단계 동안, 병용 요법은 유도 요법 동안 달성된 반응을 지속하고/하거나 IBD 증상의 복귀 또는 재발을 예방하는 유효량으로 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 활성 성분, 예컨대 항염증 화합물, 예를 들어, 설파살라진, 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린, 5-아미노살리실산 함유 항염증제, 비스테로이드성 항염증 화합물, 및 스테로이드성 항염증 화합물; IBD의 조절을 위해 일반적으로 투여된 항생제, 예를 들어, 시프로플록사신 및 메트로니다졸; 또는 또 다른 생물학적 제제, 예를 들어, TNFα 길항제가 본원에 개시된 병용 요법과 함께 투여될 수 있다.

D. 키트

일부 측면에서, CD, UC 및 불확실한 대장염을 포함한 IBD와 같은 위장관의 염증을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용한, 본원에 개시된 CCR9 억제제 및 항-TNFα 항체를 함유하는 키트가 본원에 제공된다. 키트는 CCR9 억제제 화합물, 예를 들어, CCR9의 소분자 억제제를 함유하는 약제학적 조성물 및 항-TNFα 항체를 함유하는 약제학적 조성물을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, CCR9 억제제 화합물은 화합물 1이다. 일부 경우에, 키트는 서면 자료, 예를 들어, 상기 화합물, 항체 또는 이의 약제학적 조성물의 사용 지침을 포함한다. 제한 없이, 키트는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기, 및 본원에 개시된 임의의 방법을 수행하기 위한 지침을 갖는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다.

IV. 실시예

다음 실시예는 청구된 발명을 예시하기 위해 제공되지만, 이것을 제한하려는 것이 아니다.

실시예 1: 대장염의 피록시캄(Piroxicam) 가속 MDR1a ^-/- 모델

(ABCB1, P-gp 또는 CD243으로도 공지된) 기능적 MDR1 유전자가 결여된 FVB 균주의 마우스에서 자발적인 염증성 장 질환을 발병시킨다. 이 질환은 이것들의 음식에 피록시캄이라는 약물을 첨가하여 가속화될 수 있다. 기능적 MDR1 유전자를 보유한 FVB 마우스는 이 질환에 내성이 있다.

피록시캄을 마우스 사료에 10일 동안 포함시키고, 피록시캄 공급 중 및 공급 후 모두 총 21일 동안 마우스의 건강을 모니터링한다. 이 시간 동안 모니터링되는 증상은 중증도의 설사 및 체중에서의 변화를 포함한다.

결장 염증은 결장벽이 두꺼워지고 결장 자체가 짧아지면서 나타난다. 따라서 상기 질환의 중증도는 결장의 무게 대 길이의 비를 통해 평가될 수 있다.

표 1: 대장염의 21일 피록시캄 가속 MDR1a^-/- 모델: 항-TNFα + CCR9 억제제 조합.

화합물 1을 10% Cremophor-EL, SC, BID에서 90 mg/kg으로 투여하였다. 비히클은 10% Cremophor-EL였고, SC, BID로 투여되었다. 항-마우스 TNFα 클론 XT3.11(랫트 IgG1), 300 μg/마우스, QD/QOD; 동형-일치 대조 클론 HRPN(랫트 IgG1), 300 μg/마우스, QD/QOD.

모든 화합물 1-투여된 마우스로부터 최저 혈액을 채취하고, 액체 크로마토그래피-질량 분광법으로 혈장을 분석하여 화합물 1 농도를 결정하였다. 최저 혈액을 투여 3일 후(왼쪽 패널) 및 21일 후(오른쪽 패널)에 채취하였다(도 1). 그룹은 표 1에 표시된 명칭을 지칭한다. 최저 화합물 1 수준은 98% 수용체 적용범위(점선)에 대해 확립된 최소 농도를 충족하거나 초과하였다.

각 마우스의 체중을 치료 과정에 걸쳐 계산하였다. 피록시캄 공급 기간은 화살표로 표시된다. 피록시캄 반응에서의 차이는, 야생형 FVB 마우스와 MDR1a 유전자가 결여된 FVB 마우스 사이에서 명확히 관찰될 수 있다(왼쪽 패널)(도 2). MDR1a 유전자가 결여된 FVB 마우스의 체중은 항-TNFα 치료에 의해 유의미하게 개선되지만, 항-TNFα 치료는 화합물 1과 조합될 때 유의미하게 추가로 향상된다.

도 3은 병용 요법으로 치료된 마우스의 체중이 대조 치료된 마우스보다 유의미하게 개선되었지만(p = 0.0021, 역삼각형), 항-TNFα만을 투여받은 마우스의 체중은 유의미하게 개선되지 않았음(p = 0.3884, 삼각형)을 도시한다. 병용 요법으로 치료된 마우스는 항-TNFα 단독으로 치료된 마우스보다 유의미하게 개선되었다(p = 0.0144).

도 4는 피록시캄 반응에서 결장 W:L 비(즉, 만성 염증의 정도)에서의 차이가 야생형 FVB 마우스(원형)와 MDR1a 유전자가 결여된 FVB 마우스(사각형) 사이에서 명확히 관찰될 수 있음을 도시한다.

도 5는 병용 치료(역삼각형)만이 대조 치료 그룹(원형)에 비해 결장 염증을 유의미하게(p = 0.0140) 개선시켰음을 도시한다. 대조 치료 그룹과 어느 하나의 단독 치료 그룹 사이의 차이는 유의미하지 않았다(p = 0.1296 및 p = 0.5481).

전술한 발명이 이해의 명료함을 위해 예시 및 예를 통해 일부 상세히 설명되었지만, 당업자는 특정 변경 및 변형이 첨부된 청구범위의 범위 내에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각 참고문헌은, 마치 각 참고문헌이 개별적으로 참고로 편입된 것과 동일한 정도로 전체가 참고로 편입된다.

Claims (20)

1. 포유동물에서 CCR9-매개 질환을 치료하는 방법으로서,
   상기 방법이 적합한 양의 CCR9 억제제를 항-TNFα 차단 항체와 함께 투여하는 것을 포함하되, 상기 CCR9 억제제가 다음의 화합물 1인, 방법:
   

   

   화합물 1.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 CCR9-매개 질환이 염증성 장 질환, 위장 이식편 대 숙주 질환(gvhd), CTLA4 반수체부전으로 인한 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS 유형 5), X-연관 면역조절장애, 다내분비병증 및 장병증(IPEX), 원발성 경화성 담관염(PSC), 자가면역 위장 운동장애(AGID), 상염색체 열성 조기 발병 염증성 장 질환, 교원성 위염(CG), 사토요시 증후군 또는 경화성 장간막염인, 방법.
3. 청구항 1에 있어서, 상기 항-TNFα 차단 항체가 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 세르톨리주맙 페골 또는 이들의 바이오시밀러(biosimilar) 바이오등가물(bioequivalent)인, 방법.
4. 청구항 1에 있어서, 상기 CCR9 억제제 및 항-TNFα 차단 항체가 복합 제형으로 투여되는, 방법.
5. 청구항 1에 있어서, 상기 CCR9 억제제 및 항-TNFα 차단 항체가 순차적으로 투여되는, 방법.
6. 청구항 5에 있어서, 상기 CCR9 억제제가 항-TNFα 차단 항체에 앞서 투여되는, 방법.
7. 청구항 5에 있어서, 상기 CCR9 억제제가 항-TNFα 차단 항체를 투여한 후에 투여되는, 방법.
8. 청구항 1에 있어서, 상기 항-TNFα 차단 항체가 인플릭시맙, 또는 이의 바이오시밀러 또는 바이오등가물인, 방법.
9. 청구항 1에 있어서, 상기 항-TNFα 차단 항체가 아달리무맙, 또는 이의 바이오시밀러 또는 바이오등가물인, 방법.
10. 청구항 1에 있어서, 상기 항-TNFα 차단 항체가 골리무맙, 또는 이의 바이오시밀러 또는 바이오등가물인, 방법.
11. 청구항 1에 있어서, 상기 항-TNFα 차단 항체가 세르톨리주맙 페골, 또는 이의 바이오시밀러 또는 바이오등가물인, 방법.
12. 포유동물에서 질환 CCR9-매개 질환을 치료하는 조성물로서,
    상기 조성물이 치료 유효량의 CCR9 억제제, 치료 유효량의 항-TNFα 차단 항체, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하되, 상기 CCR9 억제제가 다음의 화합물 1인, 조성물:
    

    

    화합물 1.
13. 청구항 12에 있어서, 상기 항-TNFα 차단 항체가 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 또는 이들의 바이오시밀러 또는 바이오등가물인, 조성물.
14. 청구항 12에 있어서, 상기 CCR9-매개 질환이 염증성 장 질환, 위장 이식편 대 숙주 질환(gvhd), CTLA4 반수체부전으로 인한 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS 유형 5), X-연관 면역조절장애, 다내분비병증 및 장병증(IPEX), 원발성 경화성 담관염(PSC), 자가면역 위장 운동장애(AGID), 상염색체 열성 조기 발병 염증성 장 질환, 교원성 위염(CG), 사토요시 증후군 또는 경화성 장간막염인, 조성물.
15. 포유동물에서 CCR9-매개 질환을 치료하는 키트로서,
    상기 키트가 효과적인 투여를 위한 지침과 함께 치료 유효량의 CCR9 억제제, 및 치료 유효량의 항-TNFα 차단 항체를 포함하되, 상기 CCR9 억제제가 다음의 화합물 1인, 키트:
    

    

    화합물 1.
16. 청구항 15에 있어서, 상기 CCR9 억제제 및 항-TNFα 차단 항체가 순차 투여를 위해 제형화되는, 키트.
17. 청구항 15에 있어서, 상기 CCR9 억제제 및 항-TNFα 차단 항체가 동시 투여를 위해 제형화되는, 키트.
18. 청구항 15에 있어서, 상기 CCR9-매개 질환이 염증성 장 질환, 위장 이식편 대 숙주 질환(gvhd), CTLA4 반수체부전으로 인한 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS 유형 5), X-연관 면역조절장애, 다내분비병증 및 장병증(IPEX), 원발성 경화성 담관염(PSC), 자가면역 위장 운동장애(AGID), 상염색체 열성 조기 발병 염증성 장 질환, 교원성 위염(CG), 사토요시 증후군 또는 경화성 장간막염인, 키트.
19. 청구항 1에 있어서, 상기 CCR9-매개 질환이 염증성 장 질환인, 키트.
20. 청구항 19에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 크론 병(CD) 또는 궤양성 대장염(UC)인, 키트.

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