JP2023502267A - ＣＣＲ９阻害剤および抗ＴＮＦ－α遮断抗体を使用してＣＣＲ９媒介性疾患を治療するための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

本明細書で提供されるのは、ＣＣＲ９媒介性疾患のための組成物、方法、およびキットを必要とする哺乳動物における、ＣＣＲ９媒介性疾患のための組成物、方法、およびキットである。この方法は、ＣＣＲ９媒介性疾患を有する対象に、治療有効量のケモカイン受容体９（ＣＣＲ９）阻害剤化合物および治療有効量の抗ＴＮＦα抗体を含む併用療法を投与することを含む。ＣＣＲ９阻害剤化合物および抗ＴＮＦα抗体を含むキットもまた、本明細書で提供される。

Description

関連出願
本出願は、２０１９年１１月２１日に出願された米国仮出願第６２／９３８，７９５号、および２０２０年１月１３日に出願された米国出願第１６／７４０，８６１号の一部継続出願である、２０２０年１０月６日に出願された米国出願第１７／０６４，５５０号に対して、米国特許法第１２０条および第１１９条（ｅ）に基づく優先権を主張する。これらの優先出願の開示は、それら全体が本明細書に組み込まれる。

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、口、食道、胃、小腸、大腸（結腸）、直腸、および肛門などの胃腸（ＧＩ）管の一部または全部に影響を与える慢性炎症性状態の群である。ＩＢＤとしては、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、および不確定性大腸炎が挙げられる。ＣＤおよびＵＣは、臨床的、内視鏡的および病理学的特徴によって区別することができる。

ＣＤは、ＧＩ管のどの部分にも関係する可能性のある慢性炎症の疾患である。この疾患の特徴的な症状としては、重度の腹痛、頻繁な下痢、直腸出血、便意逼迫、および右下腹部の腫れが挙げられる。

ＵＣは、結腸の慢性的な断続的寛解型炎症性疾患である。この疾患は、主に直腸を通り、結腸を通って上向きに延在する表在性粘膜病変を含む炎症の再発エピソードを特徴とする。急性エピソードは、慢性の下痢または便秘、直腸出血、けいれんおよび腹痛を特徴とする。

ＩＢＤは、炎症、ならびにリンパ球、顆粒球、単球およびマクロファージなどの白血球の、血液から腸の粘膜または上皮内層への浸潤を特徴とする。リンパ球、好中球、マクロファージおよび樹状細胞を含む複数の炎症性細胞型が、ＩＢＤに寄与する。例えば、Ｔリンパ球は、Ｔリンパ球の表面の接着分子と内皮の同族リガンドとの間の協調的な相互作用を介して胃腸管の粘膜に浸潤する。ケモカイン受容体およびリガンド、例えば、受容体ＣＣＲ９およびそのリガンドＣＣＬ２５もまた、炎症細胞、例えば、エフェクターメモリーＴヘルパー細胞のＩＢＤの腸上皮への移動において役割を果たす。

ＩＢＤを治療するための現在の療法としては、手術または抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦα）抗体、例えば、インフリキシマブおよびアダリムマブ、アミノサリチル酸塩、全身性コルチコステロイド、免疫抑制剤、例えば、チオプリンおよびメトトレキサート、ならびにそれらの組み合わせの使用が挙げられる。残念ながら、ＩＢＤを有する患者には、そのような薬物治療に反応しないか、または耐えられない人もいる。

上記を考慮すると、リンパ球浸潤に関連する複数の経路および／または複数の細胞型を遮断することができるＩＢＤの効果的な治療レジメンが、疾患の治療に有用であり得ることは明らかである。本発明は、医薬組成物および関連する治療方法と共にそのような療法を提供する。

一態様では、本開示は、哺乳動物における炎症性腸疾患の発症を治療または低減する方法を提供し、当該方法は、好適な量のＣＣＲ９阻害剤である化合物１を、抗ＴＮＦα遮断抗体と共に投与することを含む。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。

一態様では、本開示は、哺乳動物におけるＣＣＲ９媒介性疾患を治療する方法を提供し、この方法は、好適な量のＣＣＲ９阻害剤である化合物１を、抗ＴＮＦα遮断抗体と共に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ９媒介性疾患は、炎症性腸疾患、胃腸移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）、ＣＴＬＡ４ハプロ不全による自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳタイプ５）、免疫調節不全、多発性内分泌障害および腸症Ｘ連鎖型（ＩＰＥＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、自己免疫性胃腸運動障害（ＡＧＩＤ）、常染色体劣性早期発症炎症性腸疾患、膠原性胃炎（ＣＧ）、里吉症候群、または硬化性腸間膜炎である。

いくつかの実施形態では、ＣＣＲ９ケモカイン受容体阻害剤および抗ＴＮＦα遮断抗体は、組み合わせ製剤で投与される。他の実施形態では、ＣＣＲ９ケモカイン受容体阻害剤および抗ＴＮＦα遮断抗体は、連続して投与される。さらに他の実施形態では、ＣＣＲ９ケモカイン受容体阻害剤は、抗ＴＮＦα遮断抗体の前に投与される。別の実施形態では、ＣＣＲ９ケモカイン受容体阻害剤は、抗ＴＮＦα遮断抗体の投与後に投与される。

別の態様では、本開示は、哺乳動物における炎症性腸疾患の発症を治療または低減するための組成物を提供し、当該組成物は、治療有効量のＣＣＲ９阻害剤である化合物１、治療有効量の抗ＴＮＦα遮断抗体、および製薬上許容できる担体または賦形剤を含む。

いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。

別の態様では、本開示は、哺乳動物におけるＣＣＲ９媒介性疾患を治療するための組成物を提供し、当該組成物は、治療有効量のＣＣＲ９阻害剤である化合物１、治療有効量の抗ＴＮＦα遮断抗体、および製薬上許容できる担体または賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ９媒介性疾患は、ｇｖｈｄ、ＡＬＰＳタイプ５、ＩＰＥＸ、ＰＳＣ、ＡＧＩＤ、常染色体劣性早期発症ＩＢＤ、ＣＧ、里吉症候群、または硬化性腸間膜炎である。

さらに別の態様では、本開示は、哺乳動物における炎症性腸疾患の発症を治療または低減するためのキットを提供し、当該キットは、治療有効量のＣＣＲ９阻害剤である化合物１、治療有効量の抗ＴＮＦα遮断抗体、および効果的な投与のための説明書を含む。

いくつかの実施形態では、ＣＣＲ９阻害剤および抗ＴＮＦα遮断抗体は、連続投与のために製剤化される。他の実施形態では、ＣＣＲ９阻害剤および抗ＴＮＦα遮断抗体は、同時投与のために製剤化される。

いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα遮断抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、またはそれらのバイオシミラーもしくは生物学的同等物である。

本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明および図から当業者には明らかとなるであろう。

トラフでの化合物１の血漿濃度を示す。 群当たりの平均体重（０日目のパーセント）を示し、化合物１と抗ＴＮＦα遮断抗体との組み合わせを示す。 異なる処置群について、２１日目の個々のマウスの体重を示す。特に、化合物１および抗ＴＮＦα遮断抗体の併用処置は、対照と比較して統計的に有意な体重の増加を示した。 ＭＤＲ^＋／＋マウスおよびＭＤＲ^－／－マウスの結腸重量対長さの比を示す。 併用処置（逆三角形）のみが、対照処置群（丸）と比較して、結腸の炎症を有意に（ｐ＝０．０１４０）改善したことを示す。

Ｉ．序章
本開示は、部分的には、ＣＣＲ９阻害剤、例えば、化合物１およびＴＮＦαに対する抗体の併用療法が、クローン病、潰瘍性大腸炎、および不確定性大腸炎などの炎症性腸疾患、ならびにｇｖｈｄ、ＡＬＰＳタイプ５、ＩＰＥＸ、ＰＳＣ、ＡＧＩＤ、常染色体劣性早期発症ＩＢＤ、ＣＧ、里吉症候群、または硬化性腸間膜炎などの他のＣＣＲ９媒介性疾患の治療において相乗的に作用し得るという予期せぬ発見に基づいている。本明細書で提供されるのは、ＩＢＤ、ｇｖｈｄ、ＡＬＰＳタイプ５、ＩＰＥＸ、ＰＳＣ、ＡＧＩＤ、常染色体劣性早期発症ＩＢＤ、ＣＧ、里吉症候群、または硬化性腸間膜炎を治療することを必要とする対象、例えば、ヒトまたは動物対象においてそれを行うための方法、組成物およびキットである。いくつかの実施形態では、この方法は、治療有効量の化合物１および抗ＴＮＦα抗体を、ＩＢＤ、ｇｖｈｄ、ＡＬＰＳタイプ５、ＩＰＥＸ、ＰＳＣ、ＡＧＩＤ、常染色体劣性早期発症ＩＢＤ、ＣＧ、里吉症候群、または硬化性腸間膜炎を有する対象に投与して、対象における臨床反応を誘発するか、または臨床的寛解を維持することを含む。

ＩＩ．定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを説明する場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。

本明細書で使用される「ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」という用語は、１つのメンバーを有する態様を含むだけでなく、複数のメンバーを含む態様も含む。例えば、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上、別段の明確な指示がない限り、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「細胞」への言及は、複数のそのような細胞を含み、「薬剤」への言及は、当業者に知られている１つ以上の薬剤などへの言及を含む。

「約」および「およそ」という用語は、一般に、測定の性質または精度を考慮して、測定された量の許容できる誤差の程度を意味するものとする。典型的な例示的誤差の程度は、所与の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内である。あるいは、特に生物系において、「約」および「およそ」という用語は、所与の値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内の値を意味し得る。本明細書に記載されている数量は、特に明記しない限り概算であり、「約」または「およそ」という用語は、明示的に記載されていない場合に推測できることを意味する。

「炎症性腸疾患」または「ＩＢＤ」という用語は、例えば、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、不確定性大腸炎（ＩＣ）、およびＣＤ対ＵＣについて決定的でないＩＢＤ（「決定的でない」）などの胃腸障害を含む。炎症性腸疾患（例えば、ＣＤ、ＵＣ、ＩＣ、および決定的でない）は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含む、他の全ての障害、症候群、および胃腸管の異常とは区別される。ＩＢＤ関連疾患の例としては、膠原線維性大腸炎およびリンパ球性大腸炎が挙げられる。

「潰瘍性大腸炎」または「ＵＣ」という用語は、直腸を通って延在し、上流に進行する表在性粘膜病変を特徴とする結腸または大腸の慢性の断続的かつ再発性の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を指す。異なる種類の潰瘍性大腸炎は、炎症の場所および程度に応じて分類される。ＵＣの例としては、潰瘍性直腸炎、直腸Ｓ状結腸炎、左側大腸炎、および汎潰瘍性（全）大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない。

「クローン病」または「ＣＤ」という用語は、胃腸管の任意の部分が関与する可能性のある慢性炎症の疾患を指す。一般的に、小腸の遠位部分、すなわち回腸、および盲腸が影響を受ける。他の場合、疾患は、小腸、結腸、または肛門直腸領域に限定される。ＣＤには十二指腸および胃が含まれることがあり、食道および口が含まれることはまれである。ＵＣの例としては、回腸結腸炎、回腸炎、胃十二指腸クローン病、空腸回腸炎、およびクローン病（肉芽腫性）大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「ＣＣＲ（９）媒介性状態または疾患」という句ならびに関連する句および用語は、不適切な、すなわち、通常よりも少ないまたは多い、ＣＣＲ（９）機能活性を特徴とする状態または疾患を指す。不適切なＣＣＲ（９）機能活性は、通常はＣＣＲ（９）を発現しない細胞でのＣＣＲ（９）発現、ＣＣＲ（９）発現の増加（例えば、炎症性および免疫調節性障害および疾患につながる）またはＣＣＲ（９）発現の減少の結果として生じる可能性がある。不適切なＣＣＲ（９）機能活性は、通常はＴＥＣＫを分泌しない細胞によるＴＥＣＫ分泌、ＴＥＣＫ発現の増加（例えば、炎症性および免疫調節性障害および疾患につながる）またはＴＥＣＫ発現の減少の結果としても生じる可能性がある。ＣＣＲ（９）媒介性状態または疾患は、不適切なＣＣＲ（９）機能活性によって完全にまたは部分的に媒介される可能性がある。しかしながら、ＣＣＲ（９）媒介性状態または疾患は、ＣＣＲ（９）の変調により、基礎となる状態または疾患に何らかの影響が生じるものである（例えば、ＣＣＲ（９）アンタゴニストは、少なくとも一部の患者において、患者の健康にいくらかの改善をもたらす）。

これらの疾患または状態には、ＩＢＤ、ｇｖｈｄ、ＡＬＰＳタイプ５、ＩＰＥＸ、ＰＳＣ、ＡＧＩＤ、常染色体劣性早期発症ＩＢＤ、ＣＧ、里吉症候群、または硬化性腸間膜炎が含まれる。

「対象」、「個体」または「患者」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むがこれらに限定されない、哺乳動物などの動物を指す。

「Ｃ－Ｃケモカイン受容体タイプ９」、「ＣＣＲ９」または「ＣＣＲ９ケモカイン受容体」という用語は、ＴＥＣＫおよびＳＣＹＡ２５としても知られているケモカインＣＣＬ２５の受容体を指す。ヒトＣＣＲ９ポリペプチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１２４３２９８、ＮＰ＿００６６３２、ＮＰ＿１１２４７７、およびＸＰ＿０１１５３１６１４に記載されている。ヒトＣＣＲ９ ｍＲＮＡ（コード）配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１２５６３６９、ＮＭ＿００６６４１、ＮＭ＿０３１２００、およびＸＭ＿０１１５３３３１２に記載されている。

「Ｃ－Ｃケモカイン受容体９阻害剤」、「ＣＣＲ９阻害剤」または「ＣＣＲ９ケモカイン受容体阻害剤」という用語は、ＣＣＲ９受容体ポリペプチド、そのバリアント、またはその断片の阻害剤またはアンタゴニストを指す。

「小分子阻害剤」という用語は、標的分子、生体分子、タンパク質または他の生物学的生成物を不活性化、阻害、または拮抗する小分子または低分子量有機化合物を指す。

「抗ＴＮＦα遮断抗体」または「抗ＴＮＦα中和抗体」という用語は、ＴＮＦαポリペプチドまたはその断片に特異的に結合する抗体またはその断片を指す。場合によっては、ＴＮＦα遮断抗体は、ＴＮＦαとそのリガンドのうちのいずれか１つとの相互作用を遮断する。本明細書で使用されるＴＮＦαは、１７ｋＤａの分泌型および２６ｋＤａの膜結合型として存在するヒトサイトカインを指すことを意図し、その生物学的に活性な形態は、非共有結合した１７ｋＤａ分子の三量体で構成される。ｈＴＮＦ－αの構造は、例えば、Ｐｅｎｎｉｃａ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ ３１２：７２４－７２９、Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｂｉｏｃｈｅｍ ２６：１３２２－１３２６、およびＪｏｎｅｓ，Ｅ．Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３３８：２２５－２２８においてさらに記載されている。

「バイオシミラー」という用語は、ＦＤＡ承認の生物学的生成物（参照生成物）と非常に類似しており、薬物動態、安全性および有効性の点で参照生成物と臨床的に意味のある差がない生物学的生成物を指す。

「生物学的同等物」という用語は、薬学的に同等であり、ＦＤＡ承認の生物学的生成物（参照生成物）と同様の生物学的利用能を有する生物学的生成物を指す。例えば、ＦＤＡによると、生物学的同等性という用語は、「薬学的同等物または薬学的代替物の活性成分または活性部分が、適切に設計された研究における同様の条件下で同じモル用量で投与された場合、薬物作用の部位で利用可能になる速度および程度の有意な差がない」と定義される（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，“Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｃａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ－Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ，”２００３，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）。

「治療有効量」という用語は、標的となる状態または症状を改善するのに十分な治療剤の量を指す。例えば、所与のパラメータの場合、治療有効量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、または少なくとも１００％の増加または減少を示す。治療効果は、「倍」の増加または減少として表すこともできる。例えば、治療有効量は、対照に対して少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍、またはそれ以上の効果を有する可能性がある。

「投与すること」または「投与」という用語およびそれらの派生語は、生物学的作用の所望の部位への薬剤または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法としては、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、髄腔内、鼻腔内、硝子体内、注入および局所注射）、経粘膜注射、経口投与、坐剤としての投与、および局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、疾患に関連する１つ以上の症状を予防または軽減するために、治療有効量の本発明の化合物を投与するための追加の方法を知っているであろう。

「治療すること」または「治療」という用語は、哺乳動物（特にヒトもしくは動物）などの患者の疾患または病状（炎症など）を治療することまたは治療を指し、疾患または病状を改善すること、すなわち、患者における疾患または病状を排除するか、またはその退行を引き起こすこと、疾患または病状を抑制すること、すなわち、患者における疾患または病状の進行を遅らせるか、または阻止すること、あるいは患者における疾患または病状の症状を緩和することを含む。この用語は、特定の疾患を獲得もしくは発症するリスクを予防もしくは低減するため、または疾患の再発のリスクを予防もしくは低減するための疾患の予防的治療を包含する。

「製薬上許容できる」担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害でない担体、希釈剤、または賦形剤である。

「製薬上許容できる塩」は、哺乳動物などの患者への投与に許容できる塩（例えば、所与の投薬計画に対して許容できる哺乳動物の安全性を有する塩）を指す。そのような塩は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、製薬上許容できる無機または有機塩基、および製薬上許容できる無機または有機酸から誘導することができる。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、好適な不活性溶媒の近く、またはその中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得られ得る。製薬上許容できる無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。製薬上許容できる有機塩基由来の塩としては、一級、二級、三級および四級アミンの塩が挙げられ、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミン等、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、好適な不活性溶媒の近く、またはその中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって得られ得る。製薬上許容できる酸由来の塩としては、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフォスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が挙げられる。

また、アルギニン酸塩等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄ）等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６：１－１９を参照）。本発明のある特定の具体的な化合物は、塩基性および酸性官能基の両方を含有し、これらは、化合物が塩基または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする。

化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などのある特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、他の方法では、塩は、本開示の目的のために化合物の親形態と同等である。

「その塩」は、酸の水素が金属カチオンまたは有機カチオン等のカチオンに置き換わったときに形成される化合物を指す。好ましくは、塩は製薬上許容できる塩であるが、これは、患者への投与を意図されていない中間化合物の塩には必要とされない。

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。状況によっては、親薬物よりも投与が容易な場合があるため、プロドラッグはしばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるかもしれないが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物での溶解度が改善されている可能性がある。プロドラッグの加水分解的開裂または酸化的活性化に依存するものなど、多種多様なプロドラッグ誘導体が当該技術分野で知られている。プロドラッグの例は、限定されないが、エステルとして投与される本発明の化合物（「プロドラッグ」）であるが、その後、代謝的に加水分解されて、活性実体であるカルボン酸になる。追加の例としては、本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。

本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するために、生理学的条件下で化学的変化を容易に受ける化合物である。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と経皮パッチリザーバ内に配置されたときに、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。

プロドラッグは、修飾が日常的な操作またはインビボのいずれかで親化合物に切断されるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグとしては、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基が、哺乳動物対象に投与されると、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を形成するように切断する任意の基に結合される化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの調製、選択、および使用については、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７において説明されており、これらの各々は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の化合物は、その製薬上許容できる代謝産物の形態で存在し得る。「代謝産物」という用語は、本発明の化合物（またはその塩）の代謝誘導体の製薬上許容できる形態を指す。いくつかの態様では、代謝産物は、インビボで活性化合物に容易に変換可能である化合物の機能的誘導体であり得る。他の態様では、代謝産物は、活性化合物であり得る。

「酸アイソスター」という用語は、特に明記しない限り、カルボン酸と同様の活性レベル（または溶解度などの他の化合物特性）を提供する酸性官能基ならびに立体的および電子的特性を有する、カルボン酸を置き換えることができる基を指す。代表的な酸アイソスターとしては、ヒドロキサム酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルホンアミド、アシル－スルホンアミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、テトラゾール、およびオキソ－オキサジアゾールが挙げられる。

本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方は、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。本発明のある特定の化合物は、多数の結晶または非晶質形態で（すなわち、多形体として）存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される使用と同等であり、本発明の範囲内にあることが意図されている。

本発明のある特定の化合物は、非対称炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体（例えば、別々のエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上において、不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）または炭素－１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体変動は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。

本発明の化合物は、検出可能な標識を含み得る。検出可能な標識は、低濃度、通常はマイクロモル未満、おそらくナノモル未満、場合によってはピコモル未満で検出可能であり、分子特性（例えば、分子量、質量電荷比、放射能、酸化還元電位、発光、蛍光、電磁特性、結合特性等）の違いにより、他の分子と容易に区別できる群である。検出可能な標識は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、磁気的、電磁気的、光学的または化学的手段等によって検出され得る。

多種多様の検出可能な標識が、本発明の範囲内であり、ハプテン標識（例えば、ビオチン、もしくは西洋ワサビペルオキシダーゼ抗体などの検出可能な抗体と併せて使用される標識）；質量タグ標識（例えば、安定な同位体標識）；放射性同位体標識（^３Ｈ、^１２５Ｉ、^３５Ｓ、^１４Ｃ、または^３２Ｐを含む）；金属キレート標識；典型的に、０．１を超える量子収率を有する、蛍光標識（フルオレセイン、イソチオシアネート、テキサスレッド、ローダミン、緑色蛍光タンパク質等）、リン光標識、および化学発光標識を含む発光標識；電気活性および電子伝達標識；補酵素、有機金属触媒西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、およびＥＬＩＳＡで一般的に使用される他のものを含む、酵素モジュレーター標識；光増感剤標識；Ｄｙｎａｂｅａｄｓを含む磁気ビーズ標識；コロイド金、銀、セレン、もしくは他の金属および金属ゾル標識などの比色標識（あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，１２０，６４３号を参照）、または着色ガラスもしくはプラスチック（例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックス等）ビーズ標識；ならびにカーボンブラック標識を含む。そのような検出可能な標識の使用を教示している特許としては、米国特許第３，８１７，８３７号、同第３，８５０，７５２号、同第３，９３９，３５０号、同第３，９９６，３４５号、同第４，２７７，４３７号、同第４，２７５，１４９号、同第４，３６６，２４１号、同第６，３１２，９１４号、同第５，９９０，４７９号、同第６，２０７，３９２号、同第６，４２３，５５１号、同第６，２５１，３０３号、同第６，３０６，６１０号、同第６，３２２，９０１号、同第６，３１９，４２６号、同第６，３２６，１４４号、および同第６，４４４，１４３号が挙げられ、これらは、あらゆる目的のためにそれら全体が参照により本明細書に組み込まれる。

検出可能な標識は、市販されているか、または当業者に知られているように調製することができる。検出可能な標識は、任意の適切な位置に位置することができる反応性官能基を使用して、化合物に共有結合させることができる。検出可能な標識を結合させるための方法は、当業者に知られている。反応性基がアルキルに結合しているか、またはアリール核につながれた置換アルキル鎖である場合、反応性基は、アルキル鎖の末端位置に位置していてもよい。

ＩＩＩ．実施形態の詳細な説明
Ａ．ＣＣＲ９媒介性疾患を併用療法で治療する
本開示は、ＣＣＲ９阻害剤および抗ＴＮＦα抗体を含む併用療法に基づく方法、組成物およびキットを提供する。この療法は、対象におけるＩＢＤ、ｇｖｈｄ、ＡＬＰＳタイプ５、ＩＰＥＸ、ＰＳＣ、ＡＧＩＤ、常染色体劣性早期発症ＩＢＤ、ＣＧ、里吉症候群、または硬化性腸間膜炎を治療するために有用である。ＩＢＤとしては、クローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）などの疾患が挙げられる。本発明は、部分的に、化合物１および抗ＴＮＦα抗体の相乗的組み合わせが、ＩＢＤ、ｇｖｈｄ、ＡＬＰＳタイプ５、ＩＰＥＸ、ＰＳＣ、ＡＧＩＤ、常染色体劣性早期発症ＩＢＤ、ＣＧ、里吉症候群、または硬化性腸間膜炎の治療に有効であるという予想外の発見に基づく。

１．クローン病
本発明の組成物、方法およびキットは、全てのタイプのＣＤを含む、ＣＤを有する対象に使用することができる。ＣＣＲ９阻害剤および抗ＴＮＦα抗体の併用療法は、ＣＤを有する対象において臨床反応を誘導するか、または臨床的寛解を維持するために有効な量で投与することができる。いくつかの実施形態では、併用療法は、ＣＤの１つ以上の症状の重症度を軽減、低減、または最小化する。

ＣＤの症状としては、下痢、発熱、倦怠感、腹痛またはけいれん、血便、口内痛、食欲減退、体重減少、および肛門周囲疾患が挙げられる。ＣＤの追加の症状または特徴は、内視鏡検査、例えば、食道胃十二指腸内視鏡検査、結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、内視鏡的逆行性胆膵管造影、超音波内視鏡検査、およびバルーン内視鏡検査、ならびにＧＩ管からの生検の組織学によって評価することができる。疾患の重症度は、軽度から中等度、中等度から重度、および重度／劇症の疾患に分類することができる。ＣＤに関する追加の説明は、例えば、Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００９，１０４（２）：２４６５－８３に見られる。

ＣＤの重症度および併用療法に対する臨床反応は、クローン病活性指数またはＣＤＡＩなどの臨床指数を使用して決定することができる（Ｂｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９７６，７０：４３９－４４）。この指数を使用して、ＣＤを有する患者の症状を定量化する。ＣＤＡＩを使用して、ＣＤの臨床反応または寛解を定義することができる。ＣＤＡＩは、８つの要素で構成されており、重み係数または乗数で調整した後に各々が加算（合計）される。８つの要素としては、液状便の回数、腹痛、一般的な健康状態、腸外合併症、下痢止め薬、腹部腫瘤、ヘマクリット、および体重が挙げられる。クローン病の寛解は、一般に、１５０ポイント未満のＣＤＡＩの低下または減少として定義される。重度の疾患は、典型的に、４５０ポイントを超える値として定義される。ある特定の態様では、クローン病患者における特定の薬物療法への反応は、ベースライン（治療の０週目）から７０ポイントを超えるＣＤＡＩの低下として定義される。

ＣＤＡＩなどの臨床指標を使用して、本明細書に記載の併用療法がクローン病を有する患者の臨床反応または臨床的寛解を誘導するかどうかを決定することができる。いくつかの実施形態では、患者のＣＤＡＩスコアが、併用療法を受けたときにベースラインから７０ポイント以上減少する場合、患者は臨床反応を示している。療法の誘導期の終わりに患者のＣＤＡＩスコアが１５０ポイント未満に減少した場合、患者はＣＤの臨床的寛解状態にある。

２．潰瘍性大腸炎
本発明の組成物、方法およびキットは、全てのタイプのＵＣを含む、ＵＣを有する対象に使用することができる。化合物１および抗ＴＮＦα抗体との併用療法は、ＵＣを有する対象において臨床反応を誘導するか、または臨床的寛解を維持するために有効な量で投与することができる。いくつかの実施形態では、併用療法は、ＵＣの１つ以上の症状の重症度を軽減、低減、または最小化する。

ＵＣの症状としては、下痢、腹痛およびけいれん、直腸痛、直腸出血、排便の緊急性、排便不能、体重減少、疲労、発熱、または貧血が挙げられるが、これらに限定されない。疾患の重症度は、軽度から中等度、中等度から重度、および重度／劇症の疾患に分類することができる。例えば、Ｋｏｒｎｂｌｕｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００４，９９（７）：１３７１－８５を参照されたい。

ＵＣの疾患活性および治療への反応は、複合指数スコアリングシステムを使用した定量分析によって評価することができる。一般に、臨床医は、ＵＣの疾患活性を評価するときに、臨床症状、生活の質、内視鏡検査の評価、および組織学評価の少なくとも４つの要素または変数を考慮する。例えば、大腸炎活性指数（ＣＡＩ）は、以下の疾患症状：結腸内視鏡検査に基づく結腸の炎症、下痢、腹痛およびけいれん、ならびに血便を組み込んだ定量的測定値である。ＵＣ内視鏡的重症度の指数（ＵＣＥＩＳ）などの標準化された内視鏡的スコアシステムは、患者の疾患指数スコアを確立するために有用である。他の有用な疾患活性指数としては、Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃスコア（例えば、Ｒｕｔｇｅｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ，２００５，３５３（２３）：２４６２－７６を参照）および修正されたＭａｙｏ疾患活性指数（ＭＭＤＡＩ、例えば、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ，１９８７，３１７（２６）：１６２５－９を参照）が挙げられる。Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃスコアリングシステムで使用される４つの要素としては、便（腸）の頻度、直腸出血、内視鏡所見、および医師による疾患重症度の全体的な評価（例えば、毎日の腹部不快感および一般的な幸福感）が挙げられる。

Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃスコアと比較して、ＭＭＤＡＩは、内視鏡スコア１からの「もろさ」の除去が含まれる。したがって、もろさの存在は、内視鏡スコア２または３を反映する。ＭＭＤＡＩは、４つのサブスコア（排便頻度、直腸出血、内視鏡的外観、および医師の全体的な評価）を評価し、各々が０～３のスケールで、最大合計スコアは１２である。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される併用療法に対するＵＣを有する対象による臨床反応は、ＭＭＤＡＩスコアのベースラインから２ポイント以上の減少およびベースラインからの２５％以上の減少、ならびに／または直腸出血サブスコアのベースラインから１ポイント以上の減少に対応する。他の実施形態では、臨床反応は、Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃスコアの３ポイント以上およびベースラインから３０％の減少に対応する。

併用療法を受けたＵＣ対象による臨床的寛解は、直腸出血についてスコア０、ならびに排便頻度およびＭＭＤＡＩサブスケールを使用した医師の評価について合計スコア２ポイント以下に対応する可能性がある。他の実施形態では、ＵＣを有する対象における臨床的寛解は、２ポイント以下のＭａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃスコアを有し、１ポイントを超える個々のサブスコア（排便頻度、直腸出血、内視鏡的外観、および医師の全体的評価）がないことを指す。

Ｂ．化合物１および抗ＴＮＦα抗体の併用療法
本明細書で提供されるのは、ＩＢＤを有する対象における炎症を低減する際に化合物１および抗ＴＮＦα抗体の相乗効果を利用する方法、組成物およびキットである。化合物１および抗ＴＮＦα抗体の両方を含む併用治療は、化合物／抗体単独のいずれかと比較して、ＩＢＤの１つ以上の症状を治療するのにより効果的である。

１．ケモカイン受容体タイプ（ＣＣＲ９）阻害剤
本発明は、ＣＣＲ９活性を変調する化合物を提供する。具体的には、本発明は、抗炎症または免疫調節活性を有する化合物を提供する。本発明の化合物は、ケモカイン受容体機能を特異的に変調または阻害することにより、不適切なＴ細胞輸送を干渉すると考えられている。ケモカイン受容体は、ケモカインなどの細胞外リガンドと相互作用し、リガンドに対する細胞応答、例えば、走化性、細胞内カルシウムイオン濃度の増加等を媒介する内在性膜タンパク質である。したがって、ケモカイン受容体機能の変調、例えば、ケモカイン受容体－リガンド相互作用への干渉は、ケモカイン受容体媒介性の応答を阻害または低減するだけでなく、ケモカイン受容体媒介性の状態または疾患を治療または予防することができる。

いかなる特定の理論にも拘束されることなく、本明細書で提供される化合物は、ＣＣＲ９とそのリガンドＣＣＬ２５との間の相互作用を干渉すると考えられている。例えば、本発明の化合物は、強力なＣＣＲ９アンタゴニストとして作用し、このアンタゴニスト活性は、ＣＣＲ９の特徴的な病状のうちの１つである炎症についての動物試験でさらに確認されている。本発明によって企図される化合物としては、本明細書で提供される例示的な化合物およびその塩が挙げられるが、これらに限定されない。

例えば、有用な化合物は、強力なＣＣＲ９アンタゴニストとして作用し、このアンタゴニスト活性は、ＣＣＲ９の特徴的な病状のうちの１つである炎症についての動物試験でさらに確認されている。したがって、本明細書で提供される化合物は、炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療のための医薬組成物および方法において有用である。

一実施形態では、ＣＣＲ９小分子阻害剤は、化合物１である。

本明細書で提供されるＣＣＲ９阻害剤化合物およびそのような化合物を調製するための方法の詳細な説明は、例えば、米国特許出願公開第２０１３／０２６７４９２号、同第２０１１／００２１５２３号に見られ、これらの開示は、あらゆる目的のためにそれら全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で提供される化合物は、様々な標準的な有機化学変換を使用して合成することができる。本発明において標的化合物を合成するために広く用いられるある特定の一般的な反応タイプは、実施例に要約されている。具体的には、スルホンアミド形成およびアザ－アリールＮ－オキシド形成の一般的な手順が記載されており、日常的に用いられていた。

網羅的であることを意図するものではないが、本発明の化合物を調製するために使用することができる代表的な合成有機変換が本明細書に含まれる。これらの代表的な変換としては、標準的な官能基の操作；例えばニトロからアミノへの還元；アルコールおよびアザ－アリールを含む官能基の酸化；ニトリル、メチルおよびハロゲンを含む様々な基を導入するためのＩＰＳＯまたは他の機序によるアリール置換；保護基の導入および除去；グリニャール形成および求電子試薬との反応；Ｂｕｃｋｗａｌｄ、ＳｕｚｕｋｉおよびＳｏｎｉｇａｓｈｉｒａ反応を含むがこれらに限定されない金属媒介性クロスカップリング；ハロゲン化および他の求電子芳香族置換反応；これらの種のジアゾニウム塩の形成および反応；エーテル化；ヘテロアリール基につながる循環凝縮、脱水、酸化および還元；アリール金属化および金属交換、ならびに続いて起こるアリール金属種と酸塩化物またはワインレブアミドなどの求電子試薬との反応；アミド化；エステル化；求核置換反応；アルキル化；アシル化；スルホンアミド形成；クロロスルホニル化；エステルおよび関連する加水分解等が挙げられる。

この特許で主張されているある特定の分子は、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在することができ、これらの化合物のそのような全てのバリアントは、本発明の範囲内である。

以下の合成の説明では、いくつかの前駆体が商業的供給源から得られた。これらの商業的供給源としては、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、ＴＣＩ－Ａｍｅｒｉｃａ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｄａｖｏｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、およびＧＦＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓが挙げられる。

２．ＣＣＲ９阻害剤の医薬製剤
別の態様では、本開示は、ＣＣＲ９活性を変調する組成物または製剤を提供する。一般に、ヒトまたは動物などの対象におけるケモカイン受容体活性を変調するための組成物または製剤は、本明細書で提供される化合物および製薬上許容できる賦形剤または希釈剤を含むであろう。

本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された量で指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するよう意図される。「製薬上許容できる」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、簡便に単位剤形で提示されてもよく、薬剤の技術分野において周知の方法のうちのいずれかによって調製され得る。全ての方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物において、活性物体化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。

いくつかの実施形態では、本開示のＣＣＲ９阻害剤は、結晶形態を有する医薬化合物である。ＣＣＲ９阻害剤のそのような結晶形態の非限定的な例は、例えば、米国特許第９，１３３，１２４号に記載されており、その開示は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、舐剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、米国特許第６，４５１，３９９号に記載されるエマルションおよび自己乳化、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として、経口使用に好適な形態であってもよい。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において既知の任意の方法に従って調製され得る。そのような組成物は、薬学的に上品かつ口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および防腐剤から選択される１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適である他の非毒性の製薬上許容できる賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えばＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン、またはアカシア、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または錠剤は、経腸的にもしくは別様に、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供するための既知の技法でコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料が用いられ得る。それらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号、および同第４，２６５，８７４号に記載されている技法によってコーティングされ、制御放出のための浸透圧治療錠剤を形成することができる。

経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えばピーナッツオイル、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。加えて、エマルションは、油等の非水混和性成分と調製され、モノ－ジグリセリド、ＰＥＧエステル等の界面活性剤で安定化され得る。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール等のエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトール無水物との縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってもよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えばエチル、またはｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロースもしくはサッカリン等の１つ以上の甘味剤を含有してもよい。

油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココヤシ油中、または流動パラフィン等の鉱油中に懸濁することによって製剤化され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有してもよい。上記のもの等の甘味剤、および香味剤が、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。

水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つ以上の防腐剤との混合物で活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤、および着色剤も存在してもよい。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントガム、天然に存在するリン脂質、例えば大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびに当該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってもよい。エマルションはまた、甘味剤および香味剤を含有してもよい。

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースと共に製剤化されてもよい。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、ならびに香味剤および着色剤を含有してもよい。経口溶液は、例えば、シクロデキストリン、ＰＥＧ、および界面活性剤と組み合わせて調製され得る。

医薬組成物は、滅菌注射用水性または油脂性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述された好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容できるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油（ｓｔｅｒｉｌｅ，ａｘｅｄ ｏｉｌ）は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられている。この目的のために、合成モノ－またはジグリセリドを含む任意の無菌性固定油が使用されてもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製において使用される。

本明細書で開示される化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、通常の温度で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶解して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製され得る。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。加えて、化合物は、溶液または軟膏によって眼の送達を介して投与され得る。さらに、対象化合物の経皮送達は、イオントフォレシスパッチ等によって達成され得る。

局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液が用いられる。本明細書で使用される場合、局所適用はまた、うがい薬および口内洗浄液の使用を含むことが意図される。

本発明の医薬組成物および方法は、上述の病的状態の治療に適用されるものなど、本明細書に記載される他の治療効果のある化合物をさらに含んでもよい。

３．抗ＴＮＦα遮断抗体
炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎の治療に使用するのに適した抗ＴＮＦα抗体には、ＴＮＦαのそのリガンドのうちのいずれか１つへの結合を阻害する任意の所望の供給源からの抗体が含まれる。抗ＴＮＦα抗体は、ヒト抗体、マウス抗体、ウサギ抗体、キメラ抗体などの操作された抗体、ヒト化抗体、ならびにＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）_２断片などの抗体の抗原結合断片であり得る。

本明細書に記載の方法または組成物で使用するための抗ＴＮＦα抗体の非限定的な例としては、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル、またはそれらのバイオシミラーもしくは生物学的同等物が挙げられる。追加の有用な抗ＴＮＦα抗体としては、本明細書に記載の抗ＴＮＦα抗体のうちのいずれかの生物学的同等物およびバイオシミラーが挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα遮断抗体は、インフリキシマブである。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα遮断抗体は、アダリムマブである。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα遮断抗体は、ゴリムマブである。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα遮断抗体は、セルトリズマブペゴルである。

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＴＮＦα抗体は、インフリキシマブなどの抗ＴＮＦα参照抗体または当業者に知られている他の抗ＴＮＦα抗体に対して少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％またはそれ以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する抗体である。場合によっては、抗体バリアントは、参照抗体のある特定のアミノ酸位置に１つ以上のアミノ酸置換、欠失、および／または付加を有するが、抗原結合活性を保持している。

当業者は、「配列同一性のパーセント」が、比較ウィンドウまたは配列の指定領域にわたって２つの最適にアラインメントされた配列を比較することによって決定できることを認識し、比較ウィンドウ内のポリペプチド配列の部分は、２つの配列の最適なアラインメントのために、参照配列（付加または欠失を含まない）と比較して付加または欠失（すなわち、ギャップ）を含み得る。パーセンテージは、両方の配列で同一の核酸塩基またはアミノ酸残基が存在する位置の数を決定して一致する位置の数を算出し、一致する位置の数を比較ウィンドウ内の位置の総数で割り、その結果に１００を掛けることによって計算して、配列同一性のパーセンテージを算出することができる。配列同一性のパーセントは、ＢＬＡＳＴまたはＢＬＡＳＴ ２．０配列比較アルゴリズムを使用して、デフォルトパラメータを用いて、または手動のアラインメントおよび目視検査によって測定することができる。

抗体、その断片、そのバリアントおよびその誘導体は、当業者によって認識されている様々な標準方法を使用して生成することができる。例えば、Ｈａｒｌｏｗ，Ｅ．ａｎｄ Ｌａｎｅ ＤＰ．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８８を参照されたい。ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）_２断片などの抗原結合断片は、遺伝子操作によって産生される場合がある。キメラおよびさらに操作されたモノクローナル抗体の産生の手順には、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８８，３３２：３２３、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８７，８４：３４３９、Ｌａｒｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９８９，７：９３４、およびＷｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＴＩＰＳ，１９９３，１４：１３９に記載されるものが含まれる。ヒトまたは部分的にヒトの抗体を産生するためのトランスジェニック動物の産生および使用のための技法の例は、例えば、Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｒｏｍ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｉｎ Ｌｏ，ｅｄ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，ＮＪ：１９１－２００に記載されている。

４．抗ＴＮＦα抗体の医薬製剤
本明細書で提供されるのは、抗体を安定化し、抗体凝集体の形成を低減し、抗体の分解を遅らせ、かつ／または抗体の免疫原性を最小化することができる抗ＴＮＦα抗体の製剤である。製剤は、抗酸化剤またはキレート剤、少なくとも１つの遊離アミノ酸、界面活性剤、非還元糖、および／または緩衝剤を含むことができる。

酸化防止剤またはキレート剤は、クエン酸塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）、ジメルカプロール、ジエチレントリアミン五酢酸、またはＮ，Ｎ－ビス（カルボキシメチル）グリシン、好ましくはクエン酸塩またはＥＤＴＡであり得る。遊離アミノ酸は、ヒスチジン、アラニン、アルギニン、グリシン、グルタミン酸およびそれらの組み合わせであり得る。界面活性剤は、ポリソルベート２０；ポリソルベート８０；ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）（ｔ－オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、非イオン性洗剤；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム；オクチルグリコシドナトリウム；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、またはステアリル－スルホベタイン；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－またはステアリル－サルコシン；リノレイル－、ミリスチル－、またはセチル－ベタイン；ラウロアミドプロピル－、コカミドプロピル－、リノレアミドプロピル－、ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、またはイソステアラミドプロピル－ベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、またはイソステアラミドプロピル－ジメチルアミン；ココイルメチルタウリンナトリウム、またはオレイルメチルタウリン二ナトリウム；ソルビタンモノパルミタート；ポリエチルグリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ならびにポロキシエチレンおよびポロキシプロピレングリコールのコポリマー；好ましくはポリソルベート８０であり得る。

緩衝剤は、製剤のｐＨを約５．０～約７．５、約ｐＨ５．５～約７．５、約ｐＨ６．０～約７．０、または約６．３～約６．５のｐＨに調整することができる緩衝剤であり得る。緩衝剤の非限定的な例としては、酢酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、カコジル酸塩、２－［Ｎ－モルホリノ］エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、ビス（２－ヒドロキシエチル）イミノトリス［ヒドロキシメチル］メタン（ビス－トリス）、Ｎ－［２－アセトアミド］－２－イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、グリシルグリシンおよび他の有機酸緩衝剤、好ましくはヒスチジンまたはクエン酸塩が挙げられる。

いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体は、凍結乾燥製剤、例えば、乾燥形態である。場合によっては、凍結乾燥製剤は、抗ＴＮＦα抗体、および１つ以上の賦形剤、例えば、非還元糖、緩衝剤、遊離アミノ酸、および／または界面活性剤を含む。

場合によっては、凍結乾燥製剤は、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇの抗ＴＮＦα抗体を含有する。場合によっては、凍結乾燥製剤は１つのバイアルに単回用量として保存される。

いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦα抗体は、液体製剤である。そのような製剤は、抗ＴＮＦα抗体、緩衝剤、非還元糖、および／または遊離アミノ酸を含み得る。

液体製剤中に存在する抗体の量は、少なくとも約２５ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの抗ＴＮＦα抗体、例えば、２５ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ、２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ、または１５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの抗ＴＮＦα抗体であり得る。

非還元糖は、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、ラフィノース、スタキオース、メレジトース、デキストラン、マルチトール、ラクチトール、イソマルツロース、パラチナイトおよびそれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、非還元糖対抗ＴＮＦα抗体の比は、少なくとも４００：１（モル：モル）、少なくとも４００：１（モル：モル）、少なくとも４００：１（モル：モル）、少なくとも６００：１（モル：モル）、少なくとも６２５：１（モル：モル）、少なくとも６５０：１（モル：モル）、少なくとも７００：１（モル：モル）、少なくとも７５０：１（モル：モル）、少なくとも８００：１（モル：モル）、少なくとも１０００：１（モル：モル）、少なくとも１１００：１（モル：モル）、少なくとも１２００：１（モル：モル）、少なくとも１３００：１（モル：モル）、少なくとも１４００：１（モル：モル）、少なくとも１５００：１（モル：モル）、少なくとも１６００：１（モル：モル）、少なくとも１７００：１（モル：モル）、少なくとも１８００：１（モル：モル）、少なくとも１９００：１（モル：モル）、または少なくとも２０００：１（モル：モル）である。

Ｃ．併用療法の投与方法
別の態様では、本開示は、ＩＢＤ、例えば、ＣＤおよびＵＣの治療のための併用療法を提供する。併用療法には、治療有効量のＣＣＲ９阻害剤および治療有効量の抗ＴＮＦα遮断抗体が含まれる。治療剤の組み合わせは、相乗的に作用して、様々な障害の治療または予防をもたらすことができる。このアプローチを使用すると、各薬剤の投与量を減らして治療効果を達成できるため、有害な副作用の可能性を低減することができる。

「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の治療提供者によって求められている、細胞、組織、系、またはヒトなどの動物の生物学的または医学的応答を引き出す、対象化合物の量を意味する。

疾患状態および対象の状態に応じて、本開示の化合物、抗体、および製剤は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入、鼻、膣、直腸、舌下、または局所投与経路によって投与され得る。さらに、化合物および抗体は、単独でまたは一緒に、各投与経路に適した従来の非毒性の製薬上許容できる担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する好適な投薬単位製剤で製剤化することができる。本開示はまた、デポー製剤における本開示の化合物および抗体の投与を企図する。

クローン病およびＵＣなどのＩＢＤの治療において、ＣＣＲ９阻害剤の適切な投与量レベルは、一般に、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１～１００ｍｇであり、これは、単回または複数回用量で投与され得る。好ましくは、投与量レベルは、１日当たり約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日当たり約０．０５～約１０ｍｇ／ｋｇである。好適な投与量レベルは、１日当たり約０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５～１０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１～５ｍｇ／ｋｇであってもよい。この範囲内で、投与量は、１日当たり０．００５～０．０５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．５～５．０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり５．０～５０ｍｇ／ｋｇであり得る。

経口投与の場合、ＣＣＲ９阻害剤は、好ましくは１．０～１０００ミリグラムの活性成分、特に治療される患者への投与量の症状調整のために１．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２０．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５．０ｍｇ、１００．０ｍｇ、１５０．０ｍｇ、２００．０ｍｇ、２５０．０ｍｇ、３００．０ｍｇ、４００．０ｍｇ、５００．０ｍｇ、６００．０ｍｇ、７５０．０ｍｇ、８００．０ｍｇ、９００．０ｍｇ、および１０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形で提供される。

ＣＣＲ９阻害剤は、１日当たり１～４回、好ましくは１日当たり１回または２回のレジメンで投与されてもよい。

クローン病およびＵＣなどのＩＢＤの治療において、抗ＴＮＦα抗体の適切な投与量レベルは、ヒト患者においてＩＢＤの寛解を誘導するための有効量の抗体またはその製剤を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の抗ＴＮＦα抗体は、誘導期の終わりに、約５μｇ／ｍｌ～約６０μｇ／ｍｌの抗ＴＮＦα抗体の平均トラフ血清濃度、例えば、誘導期の終わりに、約５μｇ／ｍｌ～約６０μｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ｍｌ～約５０μｇ／ｍｌ、約１５μｇ／ｍｌ～約４５μｇ／ｍｌ、約２０μｇ／ｍｌ～約３０μｇ／ｍｌ、約２５μｇ／ｍｌ～約３５μｇ／ｍｌ、または約３０μｇ／ｍｌ～約６０μｇ／ｍｌの抗ＴＮＦα抗体の平均トラフ血清濃度を達成するのに十分である。

抗体の好適な投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇで投与され得る。

いくつかの実施形態では、総用量は、約６ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６５０ｍｇ、またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、抗体は、２００ｍｇの２回の皮下注射として与えられる約４００ｍｇの初期用量での皮下注射によって投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、２週目および４週目に投与され、反応が発生した場合は、４週間ごとに４００ｍｇの抗体が投与される。

いくつかの実施形態では、誘導期は、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、または少なくとも約１０週間の治療である。

誘導期中の治療計画は、抗ＴＮＦα抗体またはその製剤の高用量の投与、頻繁な投与、または高用量の投与および頻繁な投与の組み合わせを含み得る。場合によっては、誘導期の間、用量は１日当たり１回、１日おき、２日おき、３日おき、１週間当たり１回、１０日おき、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または１ヶ月に１回投与される。

いくつかの実施形態では、誘導投薬は、治療の開始時（０日目）に１回、および治療の開始後約２週間に１回提供される。誘導期の期間は、６週間であり得る。他の実施形態では、誘導期の期間は６週間であり、最初の２週間の間に複数の誘導用量が投与される。例として、ヒト患者が重度のＩＢＤを有する場合、または抗ＴＮＦα療法に反応していない場合、誘導期は、軽度から中等度のＩＢＤを有する患者よりも持続時間が長くなる。

また、ＩＢＤの治療において、抗ＴＮＦα抗体の適切な投与量レベルは、ヒト患者においてＩＢＤの寛解を維持するための有効量の抗体またはその製剤を提供する。したがって、治療の維持期の間、治療有効量の抗ＴＮＦα抗体は、維持期中の抗ＴＮＦα抗体の約１μｇ／ｍｌ～約２５μｇ／ｍｌの平均定常状態トラフ血清濃度、例えば、誘導期の終わりに抗ＴＮＦα抗体の約１μｇ／ｍｌ～約２５μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約２０μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約１５μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約５μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ～約２５μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ～約２０μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ～約１５μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、約１５μｇ／ｍｌ～約２５μｇ／ｍｌ、約１５μｇ／ｍｌ～約２０μｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ｍｌ～約２５μｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ｍｌ～約２０μｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ｍｌ～約１５μｇ／ｍｌ、または約２０μｇ／ｍｌ～約２５μｇ／ｍｌの平均定常状態トラフ血清濃度を達成するのに十分である。

維持用量は、１週間に１回、隔週に１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、７週間ごとに１回、８週間ごとに１回、９週間ごとに１回、または１０週間ごとに１回投与され得る。維持期中のいくつかの実施形態では、同じ投薬量が投与される。維持期中の他の実施形態では、１つ以上の異なる投薬量が、維持期にわたって投与される。さらに、疾患の経過に応じて、投薬頻度を増やすことができる。

抗ＴＮＦα抗体またはその製剤は、注射、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、動脈内注射、腹腔内注射、硝子体内注射等によって投与することができる。製剤が固体または凍結乾燥形態である場合、抗体を投与するプロセスは、乾燥製剤を液体製剤に再構成することを含み得る。いくつかの実施形態では、抗体またはその製剤は、例えば、パッチ、クリーム、エアロゾルまたは坐剤中で局所的に投与され得る。他の実施形態では、局所投与経路には、経鼻投与、吸入投与または経皮投与が含まれる。

しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投薬頻度が変更されてもよく、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、遺伝的特徴、全体的な健康、性別、食事、投与方法および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに療法を受けている宿主を含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。

本開示の抗ＴＮＦα抗体に対する本明細書に記載のＣＣＲ９阻害剤の重量比は、変動する可能性があり、各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、各々の有効用量が使用される。したがって、例えば、ＣＣＲ９阻害剤が抗ＴＮＦα抗体と組み合わされる場合、ＣＣＲ９阻害剤対抗ＴＮＦα抗体の重量比は、一般に、約１０００：１～約１：１０００、好ましくは約２００：１～約１：２００の範囲であろう。

併用療法には、ＣＣＲ９阻害剤および抗ＴＮＦα抗体の同時投与、ＣＣＲ９阻害剤および抗ＴＮＦα抗体の連続投与、ＣＣＲ９阻害剤および抗ＴＮＦα抗体を含む組成物の投与、またはある組成物がＣＣＲ９阻害剤を含み、別の組成物が抗ＴＮＦα抗体を含むような別々の組成物の同時投与が含まれる。

同時投与には、本発明の抗ＴＮＦα抗体の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に本発明のＣＣＲ９阻害剤を投与することが含まれる。同時投与にはまた、同時に、およそ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内に）、または任意の順序で連続して投与することも含まれる。さらに、ＣＣＲ９阻害剤および抗ＴＮＦα抗体は、各々、１日１回、または１日当たり２回、３回、もしくはそれ以上の回数投与して、１日当たりの好ましい投与量レベルを提供することができる。

併用療法は、治療レジメンの誘導期または維持期に投与することができる。誘導期において、併用療法は、療法の抗体に対する免疫寛容を誘導し、臨床反応を誘導し、かつ／またはＩＢＤの１つ以上の症状を改善するために有効な量で投与することができる。また、維持期中にＩＢＤの１つ以上の症状が再発した場合、または疾患の寛解から再発した場合、患者は、誘導期の治療に対応する量を投与され得る。維持期の間、併用療法は、導入療法中に達成された反応を継続するため、および／または症状の再発もしくはＩＢＤの再発を防ぐために有効な量で投与することができる。

いくつかの実施形態では、抗炎症性化合物、例えば、スルファサラジン、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、抗炎症剤を含有する５－アミノサリチル酸、非ステロイド性抗炎症性化合物、およびステロイド性抗炎症性化合物などの１つ以上の追加の活性成分；ＩＢＤの制御のために一般的に投与される抗生物質、例えば、シプロフロキサシンおよびメトロニダゾール；または別の生物学的薬剤、例えば、ＴＮＦαアンタゴニストは、本明細書に開示される併用療法と併せて投与することができる。

Ｄ．キット
いくつかの態様では、本明細書に提供されるのは、ＣＤ、ＵＣおよび不確定性大腸炎を含むＩＢＤなどの胃腸管の炎症を特徴とする疾患または障害を治療するために有用である、本明細書に開示されるＣＣＲ９阻害剤および抗ＴＮＦα抗体を含むキットである。キットは、ＣＣＲ９阻害剤化合物を含む医薬組成物、例えば、ＣＣＲ９の小分子阻害剤および抗ＴＮＦα抗体を含む医薬組成物を含むことができる。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ９阻害剤化合物は、化合物１である。場合によっては、キットには、書面による資料、例えば、化合物、抗体、またはそれらの医薬組成物の使用説明書が含まれる。限定されないが、キットは、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、注射器、および本明細書に開示される任意の方法を実施するための説明書を含む添付文書を含むことができる。

ＩＶ．実施例
以下の実施例は、特許請求された発明を説明するために提供されているが、これに限定されない。

実施例１：大腸炎のピロキシカム加速ＭＤＲ１ａ^－／－モデル
機能的なＭＤＲ１遺伝子（ＡＢＣＢ１、Ｐ－ｇｐまたはＣＤ２４３としても知られている）を欠くＦＶＢ株のマウスは、自然発生的な炎症性腸疾患を発症する。この疾患は、それらの食餌にピロキシカムという薬物を添加することによって加速させることができる。機能的なＭＤＲ１遺伝子を持つＦＶＢマウスは、この疾患に耐性がある。

ピロキシカムは、マウスの食餌に１０日間含まれ、ピロキシカムの給餌中および給餌後の両方で合計２１日間マウスの健康状態が監視される。この間に監視される症状には、下痢の重症度および体重の変化が含まれる。

結腸の炎症は、結腸壁の肥厚および結腸自体の短縮として現れる。したがって、疾患の重症度は、結腸の重量対その長さの比によって評価することができる。

化合物１は、１０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ－ＥＬ中９０ｍｇ／ｋｇで皮下的に１日２回投与された。ビヒクルは、１０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ－ＥＬであり、皮下的に１日２回投与された。抗マウスＴＮＦαクローンＸＴ３．１１（ラットＩｇＧ１）、３００μｇ／マウス、１日１回／１日おき；アイソタイプが一致した対照クローンＨＲＰＮ（ラットＩｇＧ１）、３００μｇ／マウス、１日１回／１日おき。

化合物１を投与した全てのマウスからトラフで血液を採取し、液体クロマトグラフィー質量分析によって血漿を分析して、化合物１の濃度を決定した。投薬の３日目（左のパネル）および２１日目（右のパネル）の後にトラフ血液を採取した（図１）。群は、表Ｉに示されている指定を参照する。トラフ化合物１のレベルは、９８％の受容体カバレッジ（点線）に対して確立された最小濃度を満たしたか、または超えた。

各マウスの体重は、処置の過程で計算された。ピロキシカムの摂食期間は、矢印で示される。ピロキシカム応答の違いは、野生型ＦＶＢマウスとＭＤＲ１ａ遺伝子を欠くＦＶＢマウスとの間で明らかに観察することができる（左パネル）（図２）。ＭＤＲ１ａ遺伝子を欠くＦＶＢマウスの体重は、抗ＴＮＦα処置によって有意に改善されるが、化合物１と組み合わせると、抗ＴＮＦα処置はさらに有意に強化される。

図３は、併用療法で処置されたマウスの体重が対照処置マウスから有意に改善されたが（ｐ＝０．００２１、逆三角形）、抗ＴＮＦαのみを受けたマウスは有意に改善されなかったことを示す（ｐ＝０．３８８４、三角形）。併用療法を受けたマウスは、抗ＴＮＦα単独を受けたマウスよりも有意に改善された（ｐ＝０．０１４４）。

図４は、ピロキシカム応答における結腸のＷ：Ｌ比（すなわち、慢性炎症の程度）の差が、野生型ＦＶＢマウス（丸）とＭＤＲ１ａ遺伝子を欠くＦＶＢマウス（四角）との間で明らかに観察できることを示す。

図５は、併用処置（逆三角形）のみが、対照処置群（丸）と比較して、結腸の炎症を有意に（ｐ＝０．０１４０）改善したことを示す。対照処置群と単独処置群のうちのいずれかとの差は有意ではなかった（ｐ＝０．１２９６およびｐ＝０．５４８１）

上記の発明は、理解を明確にする目的で実例および例としてある程度詳細に説明されてきたが、当業者は、ある特定の変更および修正が添付の特許請求の範囲内で実施され得ることを理解するであろう。加えて、本明細書で提供される各参照は、あたかも各参照が参照により個々に組み込まれるのと同じ程度に、参照によりその全体が組み込まれる。

Claims (20)

1. 哺乳動物におけるＣＣＲ９媒介性疾患を治療する方法であって、前記方法が、好適な量のＣＣＲ９阻害剤を抗ＴＮＦα遮断抗体と共に投与することを含み、前記ＣＣＲ９阻害剤が、化合物１である、方法。
   

   
2. 前記ＣＣＲ９媒介性疾患が、炎症性腸疾患、胃腸移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）、ＣＴＬＡ４ハプロ不全による自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳタイプ５）、免疫調節不全、多発性内分泌障害および腸症Ｘ連鎖型（ＩＰＥＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、自己免疫性胃腸運動障害（ＡＧＩＤ）、常染色体劣性早期発症炎症性腸疾患、膠原性胃炎（ＣＧ）、里吉症候群、または硬化性腸間膜炎である、請求項１に記載の方法。
3. 前記抗ＴＮＦα遮断抗体が、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル、またはそれらのバイオシミラー生物学的同等物である、請求項１に記載の方法。
4. 前記ＣＣＲ９阻害剤および前記抗ＴＮＦα遮断抗体が、組み合わせ製剤で投与される、請求項１に記載の方法。
5. 前記ＣＣＲ９阻害剤および前記抗ＴＮＦα遮断抗体が、連続して投与される、請求項１に記載の方法。
6. 前記ＣＣＲ９阻害剤が、前記抗ＴＮＦα遮断抗体の前に投与される、請求項５に記載の方法。
7. 前記ＣＣＲ９阻害剤が、前記抗ＴＮＦα遮断抗体の投与後に投与される、請求項５に記載の方法。
8. 前記抗ＴＮＦα遮断抗体が、インフリキシマブ、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等物である、請求項１に記載の方法。
9. 前記抗ＴＮＦα遮断抗体が、アダリムマブ、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等物である、請求項１に記載の方法。
10. 前記抗ＴＮＦα遮断抗体が、ゴリムマブ、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等物である、請求項１に記載の方法。
11. 前記抗ＴＮＦα遮断抗体が、セルトリズマブペゴル、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等物である、請求項１に記載の方法。
12. 哺乳動物における疾患ＣＣＲ９媒介性疾患を治療するための組成物であって、前記組成物が、治療有効量のＣＣＲ９阻害剤、治療有効量の抗ＴＮＦα遮断抗体、および製薬上許容できる担体または賦形剤を含み、前記ＣＣＲ９阻害剤が、化合物１である、組成物。
    

    
13. 前記抗ＴＮＦα遮断抗体が、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、またはそれらのバイオシミラーもしくは生物学的同等物である、請求項１２に記載の組成物。
14. 前記ＣＣＲ９媒介性疾患が、炎症性腸疾患、胃腸移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）、ＣＴＬＡ４ハプロ不全による自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳタイプ５）、免疫調節不全、多発性内分泌障害および腸症Ｘ連鎖型（ＩＰＥＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、自己免疫性胃腸運動障害（ＡＧＩＤ）、常染色体劣性早期発症炎症性腸疾患、膠原性胃炎（ＣＧ）、里吉症候群、または硬化性腸間膜炎である、請求項１２に記載の組成物。
15. 哺乳動物におけるＣＣＲ９媒介性疾患を治療するためのキットであり、前記キットが、治療有効量のＣＣＲ９阻害剤および治療有効量の抗ＴＮＦα遮断抗体を、効果的な投与の指示書と共に含み、前記ＣＣＲ９阻害剤が、化合物１である、キット。
    

    
16. 前記ＣＣＲ９阻害剤および前記抗ＴＮＦα遮断抗体が、連続投与のために製剤化される、請求項１５に記載のキット。
17. 前記ＣＣＲ９阻害剤および前記抗ＴＮＦα遮断抗体が、同時投与のために製剤化される、請求項１５に記載のキット。
18. 前記ＣＣＲ９媒介性疾患が、炎症性腸疾患、胃腸移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）、ＣＴＬＡ４ハプロ不全による自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳタイプ５）、免疫調節不全、多発性内分泌障害および腸症Ｘ連鎖型（ＩＰＥＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、自己免疫性胃腸運動障害（ＡＧＩＤ）、常染色体劣性早期発症炎症性腸疾患、膠原性胃炎（ＣＧ）、里吉症候群、または硬化性腸間膜炎である、請求項１５に記載のキット。
19. 前記ＣＣＲ９媒介性疾患が、炎症性腸疾患である、請求項１に記載の方法。
20. 前記炎症性腸疾患が、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、請求項１９に記載の方法。

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