KR20220103957A - 항-cd40 결합 분자 및 이를 포함하는 이중-특이적 항체 - Google Patents

항-cd40 결합 분자 및 이를 포함하는 이중-특이적 항체 Download PDF

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KR20220103957A
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Abstract

본원은 CD40에 결합하는 항체(예를 들어, 인간화 항체), 및 이를 포함하는, CD40 및 제2의 적합한 항원, 예를 들어 종양 항원 또는 면역 체크포인트 분자를 표적화하기 위한 이중특이적 항체를 제공한다. 상기 제2 항원의 예는 PD-1, PD-L1, HER2, B7H3, B7H4, 괴사성 종양 세포(TNT) 또는 CEA를 포함한다. 또한, 본원은 이러한 항체의 치료적 용도를 제공한다.

Description

항-CD40 결합 분자 및 이를 포함하는 이중-특이적 항체
분화 클러스터 40(CD40: cluster of differentiation 40)은 APC 활성화에 필요한 항원 제시 세포(APC: antigen-presenting cell) 공동자극 단백질이다. CD40은 종양 괴사 인자(TNF: tumor necrosis factor)-수용체 슈퍼패밀리의 구성원이며, T 세포 의존성 면역글로불린 클래스 전환, 기억 B 세포 발달 및 배중심 형성을 포함한 다양한 면역 및 염증 반응에 필수적이다. 또한, CD40은 종양 세포, 예를 들어 B-림프종 및 모든 고형 종양의 약 70%의 표면에서 발견된다. 이것의 활성화는 종양 특이적 항원에 대한 내성을 역전시켜 항원 특이적 항종양 면역을 유도하는 것으로 나타났다.
활성화된 면역 세포를 포함하는 요법은 암세포와 같은 병든 세포를 제거하기 위한 유망한 접근법이다. 그러나, 이러한 치료적 접근법은 종종 안전성 문제를 제기한다. 예를 들어, 지나치게 활성화된 면역 세포는 원치 않는 세포 독성을 일으켜 조직 손상을 일으킬 수 있다. 따라서, 효과적이고 안전한 새로운 면역 요법을 개발하는 것이 매우 중요하다.
본 개시내용은 뮤린 모체에 대비해 유사한 CD40 결합 친화성, CD40 작용제 활성, 및 현저한 항종양 활성을 갖는 인간화 항-CD40 항체의 개발에 적어도 부분적으로 기초한다. 또한, 본원은 이러한 것 및 종양 항원 또는 면역 체크포인트 분자, 예를 들어, HER2, 괴사성 종양 세포(TNT: necrotic tumor cell), 암배아 항원(CEA: carcinoembryonic antigen), PD-1, PD-L1, B7H3, 또는 B7H4에 특이적인 제2 항원 결합 부분을 포함하는 이중특이적 항체(bsAb: bi-specific antibodies)를 제공한다. 이러한 이중특이적 항체는, 상기 bsAb가 수득된 모체 단일클론 항체와 비교할 때, 예상치 못한 우수한 대생물 활성, 예를 들어 CD40에 대한 작용제 활성, 수지상 세포(DC: dendritic cell) 활성화 및 생체내 항종양 활성을 나타내었다. 예를 들어, PD-1/CD40 bsAb 클론 Ly517 및 Ly518, 및 PD-L1/CD40 bsAb 클론 Ly338, Ly303, Ly340, Ly342, 및 Ly343은 명백한 간 독성 없이 우수한 항종양 활성을 나타내었다.
따라서, 일 양태에서, 본 개시내용은, 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 인간 CD40에 특이적인 인간화 항체를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 상기 인간화 항-CD40 항체는 IGHV3-73*01의 프레임워크 및 중쇄 상보성 결정 영역(CDR: complementary determining region) 1, 2, 및 3을 포함하는 VH 사슬을 포함한다. 일부 예에서, 상기 중쇄 CDR은 모체 뮤린 항체 Lyv377의 것들과 동일하다. 다른 예에서, 상기 중쇄 CDR은 모체 뮤린 항체 Lyv377에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 총괄적으로 함유한다.
일부 실시형태에서, 상기 인간화 항-CD40 항체는 IGHV3-23*04의 프레임워크 및 CDR 1, 2, 및 3을 포함하는 VH 사슬을 포함한다. 일부 예에서, 상기 중쇄 CDR은 모체 뮤린 항체 Lyv378의 것들과 동일하다. 다른 예에서, 상기 중쇄 CDR은 모체 뮤린 항체 Lyv378에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 총괄적으로 함유한다.
대안적으로 또는 추가로, 본원에 개시된 인간화 항-CD40 항체의 VL 사슬은 IGKV1-39*01의 프레임워크 및 경쇄 CDR 1, 2 및 3를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 상기 경쇄 CDR은 모체 뮤린 항체 Lyv377의 것들과 동일하다. 대안적으로, 상기 경쇄 CDR은 모체 뮤린 항체 Lyv377에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 총괄적으로 함유한다. 일부 예에서, 상기 경쇄 CDR은 모체 뮤린 항체 Lyv378의 것들과 동일하다. 대안적으로, 상기 경쇄 CDR은 모체 뮤린 항체 Lyv378에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 총괄적으로 함유한다.
일부 예에서, 본원에 개시된 인간화 항-CD40 항체는 (a) IGHV3-73*01의 중쇄 프레임워크 및 뮤린 모체 항체 Lyv377로부터 유래된 중쇄 CDR(예를 들어, 동일하거나, 5개 이하의 아미노산 변이를 총괄적으로 함유함), 및 (b) IGKV1-39*01의 경쇄 프레임워크 및 뮤린 모체 항체 Lyv377로부터 유래된 경쇄 CDR(예를 들어, 동일하거나, 5개 이하의 아미노산 변이를 총괄적으로 함유함)를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 본원에 개시된 인간화 항-CD40 항체는 (a) IGHV3-23*04의 중쇄 프레임워크 및 뮤린 모체 항체 Lyv378로부터 유래된 중쇄 CDR(예를 들어, 동일하거나, 5개 이하의 아미노산 변이를 총괄적으로 함유함), 및 (b) IGKV1-39*01의 경쇄 프레임워크 및 뮤린 모체 항체 Lyv378로부터 유래된 경쇄 CDR(예를 들어, 동일하거나, 5개 이하의 아미노산 변이를 총괄적으로 함유함)를 포함할 수 있다.
특정 예에서, 본원에 개시된 인간화 항-CD40 항체는 GFNFNDSFMN(서열번호 1), GFNFQDSFMN(서열번호 2), GFNFNDAFMN(서열번호 3), 또는 GFNFNDYFMN(서열번호 4)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, QIRNKNYNYATYYTESLEG(서열번호 5)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및/또는 YYYDGFADYFDY(서열번호 6)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하는 VH 사슬을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 인간화 항-CD40 항체는, 각각 KASQNIYIYLN(서열번호 7), NTNNLQT(서열번호 8), 및 LQHSSRRT(서열번호 9)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및/또는 경쇄 CDR을 포함하는 VL 사슬을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 인간화 항-CD 항체의 VH는 야생형 대응물에 대비해 VH 프레임워크에 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 상기 VH 프레임워크 내의 돌연변이는, 상응하는 위치에서의 모체 뮤린 항체의 아미노산 잔기에 기초한 역돌연변이이다. 예시적인 역돌연변이는 E1Q, A24T, F70V, 및/또는 R100S를 포함한다. 일부 특정 예에서, 상기 인간화 항-CD40 항체의 VH는 서열번호 10 내지 14의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 인간화 항-CD40 항체의 VL은 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 인간화 항-CD40 항체의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 및 중쇄 CDR3은 각각 GFTFTNYGLH(서열번호 16), SISPSGGVTYYRDSVKG(서열번호 17), 및 PFLGWGGANWIAH(서열번호 18)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 인간화 항-CD40 항체의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3은 각각 LASEDISNDLA(서열번호 19), FVDRLLD(서열번호 20), 및 QQSYKYPPT(서열번호 21)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 특정 예에서, 상기 VH는 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함할 수 있고/거나 상기 VL은 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 인간화 항-CD40 항체 중 임의의 것은 전장 항체일 수 있다. 일부 예에서, 상기 전장 항체는 IgG/카파 분자일 수 있다. 예를 들어, 상기 전장 항체는 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 사슬인 중쇄를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 상기 중쇄는, 야생형 대응물에 대비해 Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 또는 선택성을 나타내는 돌연변이된 Fc 영역을 포함할 수 있다.
특정 예에서, 상기 인간화 항-CD40 항체는 TM550, TM553, LP3771, LP3772, LP3773, TM738, TM739, TM740, 및 Ly181일 수 있다. 대안적으로, 상기 인간화 항-CD40 항체는 TM559, LP3781, LP3782, 및 LP3783일 수 있다.
다른 양태에서, 본원은 항-PD-L1 항체를 제공하며, 이는 (i) 참조 항체 Lyv5574의 것들과 동일하거나 또는 참조 항체 Lyv5574에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 함유하는 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 1, 2 및 3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 (ii) 참조 항체 Lyv5574의 것들과 동일하거나 또는 참조 항체 Lyv5574에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 함유하는 경쇄 CDR 1, 2 및 3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 일부 예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 항체 Lyv5574의 것들과 동일한 중쇄 CDR을 포함하는 VH 및 참조 항체 Lyv5574의 것들과 동일한 경쇄 CDR을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 항-PD-L1 항체의 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 및 중쇄 CDR3은 각각 GYTFTDFWMS(서열번호 24), QIYPNTGTTHSNEKFKG(서열번호 25), 및 SYHISTTPNWFAY(서열번호 26)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 본원에 개시된 항-PD-L1 항체의 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3은 각각 KASQNVYKKLE(서열번호 27), HTNILQT(서열번호 28), 및 YQWNSGPT(서열번호 29)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 항-PD-L1 항체 중 임의의 것은 인간 또는 인간화 항체일 수 있다. 일부 예에서, 인간화 항체의 VH는 인간 IGHV1-46*01 프레임워크를 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 인간화 항체의 VL은 인간 IGKV1-27*01 프레임워크를 포함할 수 있다. 특정 예에서, 상기 VH는 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함할 수 있고/거나 상기 VL은 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 인간화 항-PD-L1 항체의 VH 및/또는 VL은 야생형 대응물과 비교하여 인간 VH 및/또는 VL 프레임워크에 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있으며, 예를 들어, VL 사슬의 위치 L42(예를 들어 L42V) 및/또는 F71(예를 들어 F71V)에서이다. 일례에서, 상기 인간화 항-PD-L1 항체의 VL은 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 항-PD-L1 항체 중 임의의 것은 전장 항체, 예를 들어, IgG1/카파 분자일 수 있다. 일부 경우에서, 상기 전장 항체는, 이의 야생형 대응물에 대비해 Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 또는 선택성을 갖는 돌연변이된 Fc 영역을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다.
특정 예에서, 본원에 개시된 항-PD-L1 항체는 Ly074, Ly075, 또는 Ly076이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 단리된 항-B7H3 항체를 제공하며, 이는 (i) 참조 항체 Lyv383 또는 Lyv387의 것들과 동일하거나 또는 참조 항체 Lyv383 또는 Lyv387에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 함유하는 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 1, 2 및 3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 (ii) 참조 항체 Lyv383 또는 Lyv387의 것들과 동일하거나 또는 참조 항체 Lyv383 또는 Lyv387에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 함유하는 경쇄 CDR 1, 2 및 3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 예에서, 상기 항-B7H3 항체는 참조 항체 Lyv383으로부터 유래된 중쇄 CDR(예를 들어, 동일하거나 5개 이하의 아미노산 변이를 함유함)을 포함하는 VH 및 참조 항체 Lyv383으로부터 유래된 경쇄 CDR(예를 들어, 동일하거나 5개 이하의 아미노산 변이를 함유함)을 포함하는 VL을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 항-B7H3 항체는 참조 항체 Lyv383과 동일한 중쇄 CDR을 포함하는 VH 및 참조 항체 Lyv383과 동일한 경쇄 CDR을 포함하는 VL을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 상기 항-B7H3 항체는 참조 항체 Lyv387로부터 유래된 중쇄 CDR(예를 들어, 동일하거나 5개 이하의 아미노산 변이를 함유함)을 포함하는 VH 및 참조 항체 Lyv387로부터 유래된 경쇄 CDR(예를 들어, 동일하거나 5개 이하의 아미노산 변이를 함유함)을 포함하는 VL을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 항-B7H3 항체는 참조 항체 Lyv387과 동일한 중쇄 CDR을 포함하는 VH 및 참조 항체 Lyv387과 동일한 경쇄 CDR을 포함하는 VL을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 항-B7H3 항체는 (a) 각각 GYTFTSYVMH(서열번호 33), INPYNDGTECTDKFKG(서열번호 34), 및 SIYYGYDGTYFGV(서열번호 35)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 및 중쇄 CDR3, 또는 (b) 각각 GYTFTSYWMH(서열번호 36), MIHPNSGGTNYNEKFKG(서열번호 37), 및 SQATWFAY(서열번호 38)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 및 중쇄 CDR3을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 본원에 개시된 항-B7H3 항체는 (a) 각각 RASSSVSYMH(서열번호 39), TSNLAS(서열번호 40), 및 QQWSSNTLT(서열번호 41)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3; 또는 (b) 각각 RASSSVSSSYLH(서열번호 42), STSNLAS(서열번호 43), 및 QHYSGYPLT(서열번호 44)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 본원에 개시된 항-B7H3 항체는 (a) 각각 GYTFTSYVMH(서열번호 33), INPYNDGTECTDKFKG(서열번호 34), 및 SIYYGYDGTYFGV(서열번호 35)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 및 중쇄 CDR3, 및 (b) 각각 RASSSVSYMH(서열번호 39), TSNLAS(서열번호 40), 및 QQWSSNTLT(서열번호 41)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다. 특정 예에서, 상기 항-B7H3 항체의 VH는 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함할 수 있고/거나, 상기 VL은 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
다른 예에서, 본원에 개시된 항-B7H3 항체는 (a) 각각 GYTFTSYWMH(서열번호 36), MIHPNSGGTNYNEKFKG(서열번호 37) 및 SQATWFAY(서열번호 38)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 및 중쇄 CDR3; 및 (b) 각각 RASSSVSSSYLH(서열번호 42), STSNLAS(서열번호 43), 및 QHYSGYPLT(서열번호 44)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다. 특정 예에서, 상기 항-B7H3 항체의 VH는 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함할 수 있고/거나, 상기 VL은 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 항-B7H3 항체 중 임의의 것은 인간 또는 인간화 항체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들어 IgG/카파 분자이다. 일부 실시형태에서, 상기 전장 항체는, 야생형 대응물에 대비해 Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 또는 선택성을 갖는 돌연변이된 Fc 영역을 포함하는 중쇄를 포함한다.
또한, 본 개시내용은 또한 단리된 항-B7H4 항체를 특징으로 하며, 이는 (i) 참조 항체 Lyv361 또는 Lyv366의 것들과 동일하거나 또는 참조 항체 Lyv361 또는 Lyv366에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 함유하는 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 1, 2 및 3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 (ii) 참조 항체 Lyv361 또는 Lyv366의 것들과 동일하거나 또는 참조 항체 Lyv361 또는 Lyv366에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 함유하는 경쇄 CDR 1, 2 및 3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
일부 예에서, 상기 항-B7H4 항체는 참조 항체 Lyv361로부터 유래된 중쇄 CDR(예를 들어, 동일하거나 5개 이하의 아미노산 변이를 함유함)을 포함하는 VH 및 참조 항체 Lyv361로부터 유래된 경쇄 CDR(예를 들어, 동일하거나 5개 이하의 아미노산 변이를 함유함)을 포함하는 VL을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 항-B7H4 항체는 참조 항체 Lyv361과 동일한 중쇄 CDR을 포함하는 VH 및 참조 항체 Lyv361과 동일한 경쇄 CDR을 포함하는 VL을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 상기 항-B7H4 항체는 참조 항체 Lyv366으로부터 유래된 중쇄 CDR(예를 들어, 동일하거나 5개 이하의 아미노산 변이를 함유함)을 포함하는 VH 및 참조 항체 Lyv366으로부터 유래된 경쇄 CDR(예를 들어, 동일하거나 5개 이하의 아미노산 변이를 함유함)을 포함하는 VL을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 항-B7H3 항체는 참조 항체 Lyv366과 동일한 중쇄 CDR을 포함하는 VH 및 참조 항체 Lyv366과 동일한 경쇄 CDR을 포함하는 VL을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 항-B7H4 항체는 (a) 각각 GFTFSSYGMS(서열번호 49), AISTGGSYTYYPDSVKG(서열번호 50), 및 RGATGSWFAY(서열번호 51)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 및 중쇄 CDR3, 또는 (b) 각각 GFTFSDSGMH(서열번호 52), YINSGSSTIYYADSVKG(서열번호 53), 및 GRGYAMDY(서열번호 54)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 및 중쇄 CDR3을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 항-B7H4 항체는 (a) 각각 HASQGINNNIG(서열번호 55), GTNLED(서열번호 56), 및 VQYVQFPRT(서열번호 57)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3; 또는 (b) 각각 SASSSISSDFLH(서열번호 58), RISNLAS(서열번호 59), 및 QQGSNVPRT(서열번호 60)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 본원에 개시된 항-B7H4 항체는 (a) 각각 GFTFSSYGMS(서열번호 49), AISTGGSYTYYPDSVKG(서열번호 50), 및 RGATGSWFAY(서열번호 51)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 및 중쇄 CDR3, 및 (b) 각각 HASQGINNNIG(서열번호 55), GTNLED(서열번호 56), 및 VQYVQFPRT(서열번호 57)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다. 특정 예에서, 본원에 개시된 항-B7H4 항체는 서열번호 61의 VH 및/또는 서열번호 62의 VL을 포함할 수 있다.
다른 예에서, 본원에 개시된 항-B7H4 항체는 (a) 각각 GFTFSDSGMH(서열번호 52), YINSGSSTIYYADSVKG(서열번호 53), 및 GRGYAMDY(서열번호 54)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 및 중쇄 CDR3; 및 (b) 각각 SASSSISSDFLH(서열번호 58), RISNLAS(서열번호 59), 및 QQGSNVPRT(서열번호 60)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다. 특정 예에서, 상기 항-B7H4 항체는 서열번호 63의 VH 및/또는 서열번호 64의 VL을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 항-B7H4 항체 중 임의의 것은 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체일 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들어, IgG/카파 분자일 수 있다. 일부 예에서, 상기 전장 항체는, 야생형 대응물에 대비해 Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 또는 선택성을 갖는 돌연변이된 Fc 영역을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본원은 단리된 항-PD-1 항체를 제공하며, 여기서 상기 항체는 (i) 참조 항체 Ly516의 것들과 동일한 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 1, 2 및 3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 (ii) 참조 항체 Ly516의 것들과 동일한 경쇄 CDR 1, 2 및 3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항-PD-1 항체는 항체 Ly516과 동일한 VH 및 동일한 VL을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 항-PD-1 항체 중 임의의 것은 전장 항체일 수 있다. 일부 예에서, 상기 전장 항체는 IgG/카파 분자이다. 상기 전장 항체는, 이의 야생형 대응물에 대비해 Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 또는 선택성을 갖는 돌연변이된 Fc 영역을 포함하는 중쇄를 포함한다.
추가로, 본원은 이중특이적 항체를 제공하며, 이는 (a) 인간 CD40에 결합하는 제1 항체 부분, 및 (b) HER2, 괴사성 종양 세포(TNT), 암배아 항원(CEA), PD-1, PD-L1, B7H3, 및 B7H4로 구성된 군으로부터 선택된 항원에 결합하는 제2 항체 부분을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 항체 부분 또는 상기 제2 항체 부분은 단일 사슬 항체(scFv) 형식이다. 상기 scFv 부분은 VH에서 VL 배향(N-말단에서 C-말단으로)일 수 있다. 다른 예에서, 상기 scFv 부분은 VL에서 VH 배향(N-말단에서 C-말단으로)일 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 다른 항체 부분은 중쇄 및 경쇄를 포함하는 전장 항체 형식이다.
일부 실시형태에서, 인간 CD40에 결합하는 제1 항체 부분은 scFv이고/거나, 상기 제2 항체 부분은 항체 중쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드 및 항체 경쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함한다. 상기 scFv는 상기 제1 폴리펩티드 또는 상기 제2 폴리펩티드에 융합될 수 있다. 일부 예에서, 상기 항-CD40 scFv 사슬은 제2 항원, 예를 들어 본원에 개시된 것들에 특이적인 항체의 중쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드에 융합된다. 상기 scFv는 상기 제1 폴리펩티드의 N-말단에 융합될 수 있다. 대안적으로, 상기 scFv는 상기 제1 폴리펩티드의 C-말단에 융합될 수 있다. 다른 예에서, 상기 항-CD40 scFv 사슬은 제2 항원, 예를 들어 본원에 개시된 것들에 특이적인 항체의 경쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드에 융합된다. 상기 scFv는 상기 제2 폴리펩티드의 N-말단에 융합될 수 있다. 대안적으로, 상기 scFv는 상기 제2 폴리펩티드의 C-말단에 융합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 인간 CD40에 결합하는 제1 항체 부분은 본원에 개시된 인간화 항-CD40 항체, 예를 들어 Lyv377 또는 Lyv378로부터 유래된 것들이다. 일부 예에서, 상기 인간화 항-CD40 항체(예를 들어, scFv 형식)는 서열번호 10 내지 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH 사슬 및/또는 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VL 사슬을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 상기 인간화 항-CD40 항체(예를 들어, scFv 형식)는 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH 사슬 및/또는 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL 사슬을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 인간 CD40에 결합하는 제1 항체 부분은 항체 Ly253과 동일한 중쇄 및 경쇄 CDR을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 제2 항체 부분은 PD-L1에 결합하며, 예를 들어 본원에 개시된 항-PD-L1 항체 중 임의의 것이다. 일부 예에서, 상기 항-PD-L1 부분은 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 상기 항-PD-L1 부분은 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함할 수 있다. 상기 항CD40/항PD-L1 이중특이적 항체의 예는 Ly301, Ly303, Ly338, Ly339, Ly340, Ly341, Ly342, Ly343, Ly344, Ly345, Ly349, 및 Ly350을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제2 항체 부분은 B7H3에 결합하며, 예를 들어 본원에 개시된 항-B7H3 항체 중 임의의 것이다. 일부 예에서, 상기 항-B7H3 항체는 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및/또는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 상기 항-B7H3 항체는 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및/또는 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함할 수 있다. 상기 항-CD40/항-B7H3 이중특이적 항체의 예는 Ly610, Ly611, Ly612, Ly613, Ly614, Ly615, Ly616, Ly617, Ly801, Ly802, Ly803, Ly804, Ly805, Ly806, Ly807, Ly808, Ly809, Ly810, Ly811, Ly812, Ly813, Ly814, Ly815, 및 Ly816을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제2 항체 부분은 B7H4에 결합하며, 예를 들어 본원에 개시된 항-B7H4 항체 중 임의의 것이다. 일부 예에서, 상기 항-B7H4 항체는 서열번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및/또는 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 상기 항-B7H4 항체는 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및/또는 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함할 수 있다. 상기 항-CD40/항-B7H4 이중특이적 항체의 예는 Ly474, Ly475, Ly476, Ly477, Ly478, Ly479, Ly480, Ly481, Ly482, Ly483, Ly484, Ly485, Ly486, Ly487, Ly488, Ly489, Ly490, Ly491, Ly492, Ly493, Ly494, Ly495, Ly496, 및 Ly497을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제2 항체 부분은 CEA에 결합한다. 예를 들어, 상기 제2 항체 부분은 참조 항체 Ly311과 동일한 중쇄 CDR, 및/또는 참조 항체 Ly311과 동일한 경쇄 CDR을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 상기 제2 항체 부분은 참조 항체 Ly311과 동일한 VH, 및/또는 참조 항체 Ly311과 동일한 VL을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 제2 항체 부분은 참조 항체 Ly312와 동일한 중쇄 CDR, 및/또는 참조 항체 Ly312와 동일한 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 예에서, 상기 제2 항체 부분은 참조 항체 Ly312와 동일한 VH(예를 들어, 중쇄), 및/또는 참조 항체 Ly312와 동일한 VL(예를 들어, 동일한 경쇄)을 포함할 수 있다. 그 예는 Ly401, Ly402, Ly403, Ly404, Ly405, Ly406, Ly407, Ly408, Ly409, Ly410, Ly411, Ly412, Ly413, Ly414, Ly415, Ly416, Ly417, Ly418, Ly419, Ly420, Ly421, Ly422, Ly423, 및 Ly424를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제2 항체 부분은 TNT(괴사성 종양 세포)에 결합한다. 일부 예에서, 상기 제2 항체 부분은 참조 항체 Ly368과 동일한 중쇄 CDR; 및/또는 참조 항체 Ly368과 동일한 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 예에서, 상기 제2 항체 부분은 참조 항체 Ly368과 동일한 VH(예를 들어, 중쇄), 및/또는 참조 항체 Ly368과 동일한 VL(예를 들어, 경쇄)을 포함한다. 그 예는 Ly462, Ly463, Ly464, Ly465, Ly466, Ly467, Ly468, Ly469, Ly470, Ly471, Ly472, 및 Ly473을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제2 항체 부분은 PD-1에 결합한다. 예를 들어, 상기 제2 항체 부분은 항체 Ly516과 동일한 중쇄 CDR; 및/또는 항체 Ly516과 동일한 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 예에서, 상기 제2 항체 부분은 항체 Ly516과 동일한 VH(예를 들어, 중쇄)를 포함하고/거나; 상기 제2 항체 부분은 항체 Ly516과 동일한 VL(예를 들어, 경쇄)을 포함한다. 항-CD40/항-PD1 이중특이적 항체의 예는 Ly517, Ly518, Ly519, Ly520, Ly606, Ly607, Ly608, Ly609, Ly817, Ly818, Ly819, 및 Ly820을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제2 항체 부분은 HER2에 결합한다. 예를 들어, 상기 제2 항체 부분은 참조 항체 TM737과 동일한 중쇄 CDR, 및/또는 참조 항체 TM737과 동일한 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 예에서, 상기 제2 항체 부분은 참조 항체 TM737과 동일한 VH(예를 들어, 중쇄), 및/또는 참조 항체 TM737과 동일한 VL(예를 들어, 경쇄)을 포함한다. 다른 예에서, 상기 제2 항체 부분은 참조 항체 Ly591과 동일한 중쇄 CDR, 및/또는 참조 항체 Ly591과 동일한 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 예에서, 상기 제2 항체 부분은 참조 항체 Ly591과 동일한 VH(예를 들어, 중쇄), 및/또는 참조 항체 Ly591과 동일한 VL(예를 들어, 경쇄)을 포함한다. 항-CD40/항-HER2 이중특이적 항체의 예는 Ly618, Ly619, Ly620, Ly621, Ly622, Ly623, Ly624, Ly625, Ly821, Ly822, Ly823, Ly824, Ly825, Ly826, Ly827, Ly828, Ly829, Ly830, Ly831, Ly832, Ly833, Ly834, Ly835, 및 Ly836을 포함한다.
본원은 또한 핵산 또는 핵산 세트를 제공하며, 이는 본원에 개시된 항체 중 임의의 것을 총괄적으로 암호화한다. 일부 예에서, 상기 핵산 또는 핵산 세트는 발현 벡터 또는 발현 벡터 세트일 수 있다. 추가로, 본원은 본원에 개시된 핵산 또는 핵산 세트 중 임의의 것을 포함하는 숙주 세포(예를 들어, 포유동물 숙주 세포)를 제공한다.
추가로, 본 개시내용은 본원에 개시된 항체 중 임의의 것을 생산하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 (i) 상기 항체의 발현을 허용하는 조건 하에서 본원에 개시된 숙주 세포 중 임의의 것을 배양하는 단계; 및 (ii) 이렇게 생산된 항체를 수확하는 단계를 포함한다.
또한, 면역 반응을 조절하는 방법이 본 개시내용의 범위 내에 속하며, 이는 유효량의, 본원에 개시된 항체 중 임의의 것을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 상기 대상체는 암을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 인간 환자이다. 추가로, 본원은, 본원에 개시된 표적 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 개시된 항체 중 임의의 것을 포함하는 약학적 조성물 또는 본원에 또한 개시된 바와 같은 의도된 의학적 용도를 위한 약제를 제조하기 위한 이러한 항체의 용도를 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태의 세부사항이 하기 설명에 제시된다. 본 발명의 다른 특징 또는 이점은 하기 도면 및 여러 실시형태의 상세한 설명, 및 또한 첨부된 청구범위로부터 분명해질 것이다.
하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고, 본 개시내용의 양태들을 추가로 나타내도록 포함되며, 이는 본원에 제시된 특정 실시형태들의 상세한 설명과 조합되어 도면을 참조하여 더 양호하게 이해될 수 있다.
도 1a 내지 도 1f는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CD40에 대한, x-축에 표시된 바와 같은 항-CD40 항체의 결합 활성을 나타내는 도표이다. 막대들("IgG 대조군" 및 "2nd")이 대조군으로 사용되었다. 이들 항-CD40 항체의 결합은 y-축에 평균 형광 강도(MFI)로 표시되었다. 1a: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 TM377, TM378, TM550 및 TM553. 1b: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 TM559. 1c: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 TM738, TM739, TM740, 및 TM553. 1d: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly181 및 TM740. 1e: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 LP3771, LP3772, LP3773, LP3781, LP3782, 및 LP3783. 1f: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 TM377, Ly253-G4, 및 Ly253-G2.
도 2a 내지 도 2d는 다수의 항-CD40 항체에 의한 리포터 분석에서의 IL8 분비에 의해 표시된 바와 같은 인간 CD40 활성화의 자극을 보여주는 도표이다. 다양한 항체가 x-축에 표시되었고 CD40 활성화 신호가 y-축에 표시되었다. 2a: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 TM377, TM550, TM553, TM378, TM559, 및 Ly253-G4. 2b: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 TM553, LP3771, LP3772, LP3773, Ly253-G4, Ly253-G2, TM559, LP3781, LP3782, 및 LP3783. 2c: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 TM738, TM739, TM740, LP3773, 및 Ly253-G2. 2d: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly181, TM740, LP3783, 및 Ly253-G2.
도 3은 예시적인 인간화 항-CD40 항체 클론 TM740, LP3783, 및 클론 Ly253의 항종양 활성을 보여주는 도표이다.
도 4a 및 도 4b는 MC38 종양 세포가 접종된 인간 CD40 녹-인(knock-in) 마우스 동계 모델에서 나타난 바와 같은, 인간화 항-CD40 항체의 치료 후 혈청 알라닌 아미노전달효소(ALT: alanine transaminase, 간 손상 시 혈청으로 방출되는 간 효소) 수준을 나타내는 도표이다.
도 5는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 PD-L1에 대한, x-축에 표시된 바와 같은 항-PD-L1 항체의 결합 활성을 나타내는 도표이다. "IgG 대조군", "2nd" 및 "블랭크"로 표시된 막대들이 대조군으로 사용되었다. 이들 항-PD-L1 항체의 결합은 y-축에 평균 형광 강도(MFI)로 표시되었다.
도 6은 항PD-L1 항체의 차단 효과를 나타내는 도표이다. 항체가 x-축에 표시되었고, y-축 상의 RLU 신호는 신호 증가를 유발하는 PD-1/PD-L1 상호작용의 차단을 반영한다.
도 7은 인간 PD-L1 과발현 MC38 종양 세포를 갖는 인간 PD-L1 녹-인 마우스 동계 모델에서의 항-PD-L1 항체의 항종양 활성을 보여주는 그래프 세트이다. 평균 및 개별 종양 부피가 표시되었다. 좌측 상단 패널: 클론 Ly075 및 Ly076의 항종양 효과. 우측 상단 패널: 대조군. 좌측 하단 패널: 클론 Ly075의 항종양 효과. 우측 하단 패널: 클론 Ly076의 항종양 효과.
도 8a 및 도 8b는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 PD-L1에 대한, x-축에 표시된 바와 같은 항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체의 PD-L1 결합 활성을 나타내는 도표이다. "IgG 대조군"으로 표시된 막대들이 대조군으로 사용되었다. 이들 항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체의 결합은 y-축에 평균 형광 강도(MFI)로 표시되었다. 8a: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly301, Ly338, Ly339, Ly349, Ly303, Ly340 및 Ly076. 8b: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly341, Ly350, Ly342, Ly343, Ly344, Ly345 및 Ly076.
도 9a 및 도 9b는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CD40에 대한, x-축에 표시된 바와 같은 항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체의 CD40 결합 활성을 나타내는 도표이다. Ly076이 대조군으로 사용되었다. 이들 항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체의 결합은 y-축에 평균 형광 강도(MFI)로 표시되었다. 9a: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly301, Ly338, Ly339, Ly349, Ly303, Ly340, TM740, Ly253-G2 및 Ly076. 9b: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly341, Ly350, Ly342, Ly343, Ly344, Ly345, TM740, Ly253-G2 및 Ly076.
도 10a 내지 도 10l은 재조합 인간 PD-L1 및 CD40 단백질에 대한 예시적인 항-PD-L1/CD40 항체의 동시 결합을 보여주는 도표이다. 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly339(10a), Ly303(10b), Ly349(10c), Ly338(10d), Ly342(10e), Ly301(10f), Ly343(10g), Ly341(10h), Ly340(10i), Ly345(10j), Ly350(10k), 및 Ly344(10l).
도 11a 내지 도 11d는 다수의 항-PD-L1/CD40 항체에 의한 리포터 분석에서의 IL8 분비에 의해 표시된 바와 같은 인간 CD40 활성화의 자극을 보여주는 도표이다. 이들 이중특이적 항체의 작용제 활성은 용액 중에서, 또는 PD-L1 과발현 CHO 세포와의 공동배양에서 평가되었다. 다양한 항체가 x-축에 표시되었고 CD40 활성화 신호가 y-축에 표시되었다. "IgG 대조군" 및 "배지"로 표시된 막대가 대조군으로 사용되었다. 11a: 클론 Ly301, Ly338, Ly339, Ly349, Ly303, Ly340, Ly341, Ly350, TM740, Ly253-G2 및 Ly076는 표시된 바와 같은 다양한 농도로 용액 중에 존재하였다. 11b: 클론 Ly301, Ly338, Ly339, Ly349, Ly303, Ly340, Ly341, Ly350, TM740, Ly253-G2 및 Ly076은 표시된 바와 같은 다양한 농도로 PD-L1 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양되었다. 11c: 클론 Ly342, Ly343, Ly344, Ly345, TM740, Ly253-G2 및 Ly076은 표시된 바와 같은 다양한 농도로 용액 중에 존재하였다. 11d: 클론 Ly342, Ly343, Ly344, Ly345, TM740, Ly253-G2 및 Ly076은 표시된 바와 같은 다양한 농도로 PD-L1 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양되었다.
도 12a 및 도 12b는 예시적인 항-PD-L1/항-CD40 이중특이적 항체의 PD-1/PD-L1 경로 차단 효과를 보여주는 도표이다. 항체는 x-축에 표시되었고, y-축 상의 RLU 신호는 신호 증가(예를 들어, PD-1 활성화)를 유발하는 PD-1/PD-L1 상호작용의 차단을 반영한다. 12a: 예시적인 클론 Ly301, Ly338, Ly349, Ly340, Ly350, Ly341, Ly253-G2 및 Ly076의 차단 효과. 12b: 예시적인 클론 Ly342, Ly344, Ly343, Ly345, Ly253-G2 및 Ly076의 차단 효과.
도 13a 및 도 13b는 SEB-활성화된 인간 PBMC에 대한 예시적인 항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체의 자극 활성을 보여주는 도표이다. 다양한 항체가 x-축에 표시되었고, 인간 PBMC 세포의 자극은 y-축 상의 IL-2의 분비에 의해 표시되었다. 13a: 클론 Ly301, Ly338, Ly349, Ly339, Ly303, Ly340, TM559, Ly253-G2, Ly076 및 티쎈트릭(Tecentriq)으로 활성화된 PBMC에 의한 IL-2 분비. 13b: 클론 Ly350, Ly341, Ly344, Ly343, Ly345, TM559, Ly253-G2 및 Ly076으로 활성화된 PBMC에 의한 IL-2 생산. 특정 이중특이적 항체(예를 들어 Ly301, Ly338, Ly349, Ly339, Ly303 및 Ly340)에 의해 달성된 활성화 효과는, 모체 항-PD-L1 또는 항-CD40 항체를 사용한 경우에는 관찰되지 않았다.
도 14a 및 도 14b는 2명의 건강한 공여자로부터의 인간 B 세포의 증식에 대한 다수의 항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체의 활성을 보여주는 도표이다. 다양한 항체가 x-축에 표시되었고, 인간 B 세포의 증식은 y-축 상의 발광 신호(RLU)에 의해 표시되었다. 14a: 공여자 1. 14b: 공여자 2.
도 15a 내지 도 15d는 용액 중의(도 15a 및 도 15c) 또는 인간 PD-L1을 발현하는 CHO 세포와의 공동배양에서의(도 15b 및 도 15d) 항체에 의한, 2명의 건강한 공여자로부터의 인간 수지상 세포(DC: dendritic cell)의 활성화에서의 예시적인 항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체의 활성을 나타내는 막대 그래프 세트를 포함한다. DC 활성화는 배양 상청액에서의 IL-8의 막대 그래프 신호에 의해 표시된다. 상기 이중특이적 항체의 DC 활성화 활성은 항-CD40 mAb보다 훨씬 높다.
도 16a 내지 도 16c는 마우스에서 표시된 바와 같은 항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체의 약동학을 보여주는 그래프 세트를 포함한다. 16a: 클론 Ly301(좌측 상단), Ly338(우측 상단), Ly339(좌측 하단) 및 Ly349(우측 하단). 16b: 클론 Ly303(좌측 상단), Ly340(우측 상단), Ly341(좌측 하단) 및 Ly350(우측 하단). 16c: 클론 Ly342(좌측 상단), Ly343(우측 상단), Ly344(좌측 하단) 및 Ly345(우측 하단).
도 17a 내지 도 17c는 인간 PD-L1 과발현 MC38 종양 세포를 갖는 인간 CD40 녹-인 마우스 동계 모델에서의 항-PD-L1/CD40 항체의 항종양 활성을 보여주는 그래프 세트이다. 17a: 클론 Ly301, Ly338, Ly349, Ly253-G2 및 Ly076의 항종양 효과. 17b: 클론 Ly303, Ly340, Ly341, Ly253-G2 및 Ly076의 항종양 효과. 17c: 클론 Ly342, Ly343, Ly253-G2 및 Ly076의 항종양 효과.
도 18은 동형접합 B-hCD40 C57BL6 마우스에서 나타난 바와 같은, 항체 치료 후 혈청 알라닌 아미노전달효소(ALT, 간 손상 시 혈청으로 방출되는 간 효소) 수준을 나타내는 도표이다.
도 19a 내지 도 19d는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 B7H4에 대한, x-축에 표시된 바와 같은 항-B7H4/CD40 항체의 B7H4 결합 활성을 나타내는 도표이다. 막대들("IgG 대조군")이 대조군으로 사용되었다. 이들 항-B7H4/CD40 항체의 결합은 y-축에 평균 형광 강도(MFI)로 표시되었다. 19a: 클론 Ly474 내지 Ly479 및 Ly361. 19b: 클론 Ly480 내지 Ly485 및 Ly361. 19c: 클론 Ly486 내지 Ly491 및 Ly366. 19d: 클론 Ly492 내지 497 및 Ly366.
도 20a 내지 도 20d는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CD40에 대한, x-축에 표시된 바와 같은 항-B7H4/CD40 항체의 CD40 결합 활성을 나타내는 도표이다. Ly361 및 Ly366이 대조군으로 사용되었다. 이들 항-B7H4/CD40 항체의 결합은 y-축에 평균 형광 강도(MFI)로 표시되었다. 20a: 클론 Ly474 내지 479 및 TM740. 20b: 클론 Ly480 내지 485 및 TM740. 20c: 클론 Ly486 내지 Ly491 및 TM740. 20d: 클론 Ly492 내지 Ly497 및 TM740.
도 21a 내지 도 21j는 재조합 인간 B7H4 및 CD40 단백질에 대한 예시적인 항-B7H4/CD40 항체의 동시 결합을 보여주는 도표이다. 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly479(21a), Ly478(21b), Ly482(21c), Ly490(21d), Ly494(21e), Ly483(21f), Ly491(21g), Ly495(21h), Ly475(21i) 및 Ly487(21j).
도 22a 내지 도 22l은 다수의 항-B7H4/CD40 항체에 의한 리포터 분석에서의 IL8 분비에 의해 표시된 바와 같은 인간 CD40 활성화의 자극을 보여주는 도표이다. 이들 이중특이적 항체의 작용제 활성은 용액 중에서, 또는 B7H4 과발현 CHO 세포와의 공동배양에서 평가되었다. 다양한 항체가 x-축에 표시되었고 CD40 활성화 신호가 y-축에 표시되었다. 22a: 용액 중의 CD40을 활성화하기 위한 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly474 내지 Ly477, TM740 및 Ly361. 22b: B7H4 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양된 경우에서의, CD40을 활성화하기 위한 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly474 내지 Ly477, TM740 및 Ly361. 22c: 용액 중의 CD40을 활성화하기 위한 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly478 내지 Ly481 및 Ly361. 22d: B7H4 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양된 경우에서의, CD40을 활성화하기 위한 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly478 내지 Ly481 및 Ly361. 22e: 용액 중의 CD40을 활성화하기 위한 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly482 내지 Ly485, Ly253-G2 및 Ly361. 22f: B7H4 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양된 경우에서의, CD40을 활성화하기 위한 표시된 바와 같은 다양한 농도의 Ly482 내지 Ly485, Ly253-G2 및 Ly361. 22g: 용액 중의 CD40을 활성화하기 위한 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly486 내지 Ly489, TM740 및 Ly474. 22h: B7H4 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양된 경우에서의, CD40을 활성화하기 위한 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly486 내지 Ly489, TM740 및 Ly474. 22i: 용액 중의 CD40을 활성화하기 위한 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly490 내지 Ly493 및 Ly478. 22j: B7H4 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양된 경우에서의, CD40을 활성화하기 위한 표시된 바와 같은 다양한 농도의 Ly490 내지 Ly493 및 Ly478. 22k: 용액 중의 CD40을 활성화하기 위한 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly494 내지 Ly497, Ly253-G2 및 Ly366. 22l: B7H4 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양된 경우에서의, CD40을 활성화하기 위한 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly494 내지 Ly497, Ly253-G2 및 Ly366.
도 23a 내지 도 23d는 2명의 건강한 공여자, 즉 공여자 1(도 23a 및 도 23b) 및 공여자 2(도 23c 및 도 23d)로부터의 인간 B 세포의 증식에 대한 다수의 항-B7H4/CD40 항체의 활성을 보여주는 도표이다. 다양한 항체가 x-축에 표시되었고, 인간 B 세포의 증식은 y-축 상의 발광 신호(RLU)에 의해 표시되었다.
도 24a 내지 도 24h는 용액 중의(도 24a, 도 24c, 도 24e 및 도 24g) 또는 인간 B7H4를 발현하는 CHO 세포와의 공동배양에서의(도 24b, 도 24d, 도 24f 및 도 24h) 항체에 의한, 2명의 건강한 공여자로부터의 인간 수지상 세포(DC)의 활성화에서의 예시적인 항-B7H4/CD40 항체의 활성을 나타내는 막대 그래프 세트를 포함한다. DC 활성화는 배양 상청액에서의 IL-8의 막대 그래프 신호에 의해 표시된다.
도 25a 내지 도 25i는 마우스에서 표시된 바와 같은 항-B7H4/CD40 이중특이적 항체의 약동학을 보여주는 그래프 세트를 포함한다. 클론 Ly479(25a), Ly483(25b), Ly482(25c), Ly478(25d), Ly491(25e), Ly490(25f), Ly495(25g), Ly475(25h) 및 Ly494(25i).
도 26a 내지 도 26e는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CEA에 대한, x-축에 표시된 바와 같은 항-CEA/CD40 항체의 CEA 결합 활성을 나타내는 도표이다. 막대들("IgG 대조군")이 대조군으로 사용되었다. 이들 항-CEA/CD40 항체의 결합은 y-축에 평균 형광 강도(MFI)로 표시되었다. 26a: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly401, Ly405, Ly410, Ly414, Ly417, Ly421, Ly311 및 Ly312. 26b: 다양한 농도의 클론 Ly401 내지 Ly404, Ly409, Ly410 및 Ly311. 26c: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly411, Ly412, Ly417 내지 Ly420 및 Ly311. 26d: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly405 내지 Ly408, Ly413, Ly414 및 Ly311. 26e: 다양한 농도의 클론 Ly415, Ly416, Ly421 내지 Ly424 및 Ly311.
도 27a 내지 도 27d는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CD40에 대한, x-축에 표시된 바와 같은 항-CEA/CD40 항체의 CD40 결합 활성을 나타내는 도표이다. 막대들("IgG 대조군")이 대조군으로 사용되었다. 이들 항-CEA/CD40 항체의 결합은 y-축에 평균 형광 강도(MFI)로 표시되었다. 27a: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly401 내지 Ly404, Ly409, Ly410, LP3783 및 TM740. 27b: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly411, Ly412, Ly417 내지 Ly420, TM740 및 LP3783. 27c: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 Ly405 내지 Ly408, Ly413, Ly414, LP3783 및 TM740. 27d: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 Ly415, Ly416, Ly421 내지 Ly424, TM740 및 LP3783.
도 28a 내지 도 28l은 다수의 항-CEA/CD40 항체에 의한 리포터 분석에서의 IL8 분비에 의해 표시된 바와 같은 인간 CD40 활성화의 자극을 보여주는 도표이다. 이들 이중특이적 항체의 작용제 활성은 용액 중에서, 또는 CEA 과발현 CHO 세포와의 공동배양에서 평가되었다. 다양한 항체가 x-축에 표시되었고 CD40 활성화 신호가 y-축에 표시되었다. 도 28a, 도 28c, 도 28e, 도 28g, 도 28i 및 도 28k: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 표시된 바와 같은 용액 중의 클론에 의한 CD40의 활성화. 도 28b, 도 28d, 도 28f, 도 28h, 도 28j 및 도 28l: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 CEA 과발현 CHO 세포와 공동배양한 경우에서의 표시된 바와 같은 클론에 의한 CD40의 활성화.
도 29a 내지 도 29d는 2명의 건강한 공여자, 즉 공여자 1(도 29a 및 도 29b) 및 공여자 2(도 29c 및 도 29d)로부터의 인간 B 세포의 증식에 대한 다수의 항-CEA/CD40 항체의 활성을 보여주는 도표이다. 다양한 항체가 x-축에 표시되었고, 인간 B 세포의 증식은 y-축 상의 발광 신호(RLU)에 의해 표시되었다.
도 30a 및 도 30b는 괴사성 MC38 세포에 대한, x-축에 표시된 바와 같은 항-TNT/CD40 항체의 결합 활성을 나타내는 도표이다. 막대들("IgG 대조군")이 대조군으로 사용되었다. 이들 항-TNT/CD40 항체의 결합은 y-축에 평균 형광 강도(MFI)로 표시되었다. 30a: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly462 내지 Ly467, Ly368, TM740 및 LP3783. 30b: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly468 내지 Ly473, Ly368, TM740 및 LP3783.
도 31a 및 도 31b는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CD40에 대한, x-축에 표시된 바와 같은 항-TNT/CD40 항체의 CD40 결합 활성을 나타내는 도표이다. 막대들("IgG 대조군")이 대조군으로 사용되었다. 이들 항-TNT/CD40 항체의 결합은 y-축에 평균 형광 강도(MFI)로 표시되었다. 31a: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly462 내지 Ly467, Ly368, TM740 및 LP3783. 31b: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly468 내지 Ly473, Ly368, TM740 및 LP3783.
도 32a 및 도 32b는 2명의 건강한 공여자로부터의 인간 B 세포의 증식에 대한 다수의 항-TNT/CD40 이중특이적 항체의 활성을 보여주는 도표이다. 다양한 항체가 x-축에 표시되었고, 인간 B 세포의 증식은 y-축 상의 발광 신호(RLU)에 의해 표시되었다. 32a: 공여자 1. 32b: 공여자 2.
도 33a 내지 도 33c는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 B7H3에 대한, x-축에 표시된 바와 같은 항-B7H3/CD40 이중특이적 항체의 B7H3 결합 활성을 나타내는 도표이다. "IgG 대조군"으로 표시된 막대들이 대조군으로 사용되었다. 이들 항-B7H3/CD40 이중특이적 항체의 결합은 y-축에 평균 형광 강도(MFI)로 표시되었다. 33a: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly610, Ly611, Ly612, Ly613, Ly614, Ly615, Ly616, Ly617, Ly383, Ly076, TM740 및 Ly3783. 33b: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly801, Ly802, Ly803, Ly804, Ly809, Ly810, Ly811, Ly812, Ly383, Ly387, Ly181, Ly253-G2 및 TM559. 33c: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly805, Ly806, Ly807, Ly808, Ly813, Ly814, Ly815, Ly816, Ly383, Ly387, Ly181, Ly253-G2 및 TM559.
도 34a 내지 도 34c는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CD40에 대한, x-축에 표시된 바와 같은 항-B7H3/CD40 이중특이적 항체의 CD40 결합 활성을 나타내는 도표이다. Ly253-G2가 대조군으로 사용되었다. 이들 항-B7H3/CD40 이중특이적 항체의 결합은 y-축에 평균 형광 강도(MFI)로 표시되었다. 34a: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly610, Ly611, Ly612, Ly613, Ly614, Ly615, Ly616, Ly617, TM740, Ly3783 및 Ly253-G2. 34b: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly805, Ly806, Ly807, Ly808, Ly813, Ly814, Ly815, Ly816, Ly181, TM383, TM559 및 Ly387. 34c: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly801, Ly802, Ly803, Ly804, Ly809, Ly810, Ly811, Ly812, Ly181, TM383, TM559 및 Ly383.
도 35a 내지 도 35h는 재조합 인간 B7H3 및 CD40 단백질에 대한 예시적인 항-B7H3/CD40 항체의 동시 결합을 보여주는 도표이다. 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly610(35a), Ly611(35b), Ly612(35c), Ly613(35d), Ly614(35e), Ly615(35f), Ly616(35g) 및 Ly617(35h).
도 36은 다수의 항-B7H3/CD40 항체에 의한 리포터 분석에서의 IL8 분비에 의해 표시된 바와 같은 인간 CD40 활성화의 자극을 보여주는 도표이다. 이들 이중특이적 항체의 작용제 활성은 용액 중에서, 또는 B7H3 과발현 CHO 세포와의 공동배양에서 평가되었다. 다양한 항체가 x-축에 표시되었고 CD40 활성화 신호가 y-축에 표시되었다. "IgG 대조군" 및 "배지"로 표시된 막대가 대조군으로 사용되었다. 패널 A: 클론 Ly612, Ly613, Ly616, Ly617, Ly253-G2 및 LP3783은 표시된 바와 같은 다양한 농도로 용액 중에 존재하였다. 패널 B: 클론 Ly612, Ly613, Ly616, Ly617, Ly253-G2 및 LP3783은 표시된 바와 같은 다양한 농도로 B7H3 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양되었다. 패널 C: 클론 Ly610, Ly611, Ly614, Ly615, TM740, 및 Ly253-G2은 표시된 바와 같은 다양한 농도로 용액 중에 존재하였다. 패널 D: 클론 Ly610, Ly611, Ly614, Ly615, TM740, 및 Ly253-G2는 표시된 바와 같은 다양한 농도로 B7H3 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양되었다. 패널 E: 클론 Ly614, Ly615, Ly616, Ly617. Ly805, Ly806, Ly807, Ly808, Ly813, Ly814, Ly815, Ly816, Ly181, Ly387, TM559 및 Ly253-G2는 표시된 바와 같은 다양한 농도로 용액 중에 존재하였다. 패널 F: 클론 Ly614, Ly615, Ly616, Ly617. Ly805, Ly806, Ly807, Ly808, Ly813, Ly814, Ly815, Ly816, Ly181, Ly387, TM559 및 Ly253-G2는 표시된 바와 같은 다양한 농도로 B7H3 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양되었다. 패널 G: 클론 Ly801, Ly802, Ly803, Ly804, Ly805, Ly806, Ly807, Ly808, Ly181, Ly387, Ly383, TM559 및 Ly253-G2는 표시된 바와 같은 다양한 농도로 용액 중에 존재하였다. 패널 H: 클론 Ly801, Ly802, Ly803, Ly804, Ly805, Ly806, Ly807, Ly808, Ly181, Ly387, Ly383, TM559 및 Ly253-G2는 표시된 바와 같은 다양한 농도로 B7H3 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양되었다. 패널 I: 클론 Ly809, Ly810, Ly811, Ly812, Ly813, Ly814, Ly815, Ly816, Ly181, Ly387, Ly383, TM559 및 Ly253-G2는 표시된 바와 같은 다양한 농도로 용액 중에 존재하였다. 패널 J: 클론 Ly809, Ly810, Ly811, Ly812, Ly813, Ly814, Ly815, Ly816, Ly181, Ly387, Ly383, TM559 및 Ly253-G2는 표시된 바와 같은 다양한 농도로 B7H3 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양되었다.
도 37a 내지 도 37d는 2명의 건강한 공여자로부터의 인간 B 세포의 증식에 대한 다수의 항-B7H3/CD40 이중특이적 항체의 활성을 보여주는 도표이다. 다양한 항체가 x-축에 표시되었고, 인간 B 세포의 증식은 y-축 상의 발광 신호(RLU)에 의해 표시되었다. 37a: 공여자 1. 37b: 공여자 2. 37c: 공여자 1. 37d: 공여자 2.
도 38은 용액 중의(패널 A 및 패널 C) 또는 인간 B7H3을 발현하는 CHO 세포와의 공동배양에서의(패널 B 및 패널 D) 항체에 의한, 2명의 건강한 공여자로부터의 인간 수지상 세포(DC)의 활성화에서의 예시적인 항-B7H3/CD40 항체의 활성을 나타내는 막대 그래프 세트를 포함한다. DC 활성화는 배양 상청액에서의 IL-8의 막대 그래프 신호에 의해 표시된다.
도 39a 내지 도 39h는 마우스에서 표시된 바와 같은 항-B7H3/CD40 이중특이적 항체의 약동학을 보여주는 그래프 세트를 포함한다. 예시적인 클론은 클론 Ly617(39a), Ly612(39b), Ly613(39c) 및 Ly616(39d), Ly614(39e), Ly611(39f), Ly610(39g) 및 Ly615(39h)를 포함한다.
도 40a 및 도 40b는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 PD-1에 대한, x-축에 표시된 바와 같은 항-PD-1/CD40 이중특이적 항체의 PD-1 결합 활성을 나타내는 도표이다. "IgG 대조군"으로 표시된 막대들이 대조군으로 사용되었다. 이들 항-PD-1/CD40 이중특이적 항체의 결합은 y-축에 평균 형광 강도(MFI)로 표시되었다. 40a: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly817, Ly818, Ly819, Ly820, PD-1 mAb, Ly181, TM559 및 Ly253-G2. 40b: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly517, Ly518, Ly519, Ly520, Ly606, Ly607, Ly608, Ly609, PD-1 mAb, TM559 및 Ly253-G2.
도 41a 및 도 41b는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CD40에 대한, x-축에 표시된 바와 같은 항-PD-1/CD40 이중특이적 항체의 CD40 결합 활성을 나타내는 도표이다. Ly076이 대조군으로 사용되었다. 이들 항-PD-1/CD40 이중특이적 항체의 결합은 y-축에 평균 형광 강도(MFI)로 표시되었다. 41a: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly517, Ly518, Ly519, Ly520, Ly606, Ly607, Ly608, Ly609, TM740, Ly3783 및 Ly253-G2. 41b: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly817, Ly818, Ly819, Ly820, Ly181, TM559 및 Ly253-G2.
도 42a 내지 도 42h는 재조합 인간 PD-1 및 CD40 단백질에 대한 예시적인 항-PD-1/CD40 항체의 동시 결합을 보여주는 도표이다. 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly606(42a), Ly607(42b), Ly518(42c), Ly608(42d), Ly609(42e) 및 Ly517(42f), Ly519(42g) 및 Ly520(42h).
도 43a 내지 도 43d는 다수의 항-PD-1/CD40 항체에 의한 리포터 분석에서의 IL8 분비에 의해 표시된 바와 같은 인간 CD40 활성화의 자극을 보여주는 도표이다. 이들 이중특이적 항체의 작용제 활성은 용액 중에서, 또는 PD-1 과발현 CHO 세포와의 공동배양에서 평가되었다. 다양한 항체가 x-축에 표시되었고 CD40 활성화 신호가 y-축에 표시되었다. "IgG 대조군" 및 "배지"로 표시된 막대가 대조군으로 사용되었다. 43a: 클론 Ly517, Ly518, Ly519, Ly520, Ly606, Ly607, Ly817, Ly818, Ly253-G2, Ly181, TM559 및 PD-1 mAb는 표시된 바와 같은 다양한 농도로 용액 중에 존재하였다. 43b: 클론 Ly517, Ly518, Ly519, Ly520, Ly606, Ly607, Ly817, Ly818, Ly253-G2, Ly181, TM559 및 PD-1 mAb는 표시된 바와 같은 다양한 농도로 PD-L1 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양되었다. 43c: 클론 Ly608, Ly609, Ly819, Ly820, Ly253-G2, Ly181, TM559 및 PD-1 mAb는 표시된 바와 같은 다양한 농도로 용액 중에 존재하였다. 43d: 클론 Ly608, Ly609, Ly819, Ly820, Ly253-G2, Ly181, TM559 및 PD-1 mAb는 표시된 바와 같은 다양한 농도로 PD-1 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양되었다.
도 44a 및 도 44b는 항-PD-1/CD40 이중특이적 항체의 PD-1 경로 차단 효과를 보여주는 도표이다. 항체가 x-축에 표시되었고, y-축 상의 RLU 신호는 신호 증가를 유발하는 PD-1/PD-L1 상호작용의 차단을 반영한다. 44a: 클론 Ly608, Ly609, Ly819, Ly820, Ly456, Ly458, PD-1 mAb 및 Ly253-G2의 차단 효과. 44b: 클론 Ly517, Ly518, Ly519, Ly520, Ly606, Ly607, Ly817, Ly818, PD-1 mAb 및 Ly253-G2의 차단 효과.
도 45는 1명의 건강한 공여자로부터의 인간 B 세포의 증식에 대한 다수의 항-PD-1/CD40 이중특이적 항체의 활성을 보여주는 도표이다. 다양한 항체가 x-축에 표시되었고, 인간 B 세포의 증식은 y-축 상의 발광 신호(RLU)에 의해 표시되었다.
도 46a 내지 도 46h는 마우스에서 나타난 바와 같은 항-PD-1/CD40 이중특이적 항체의 약동학을 보여주는 그래프 세트를 포함한다. 예시적인 클론은 Ly607(46a), Ly606(46b), Ly609(46c) 및 Ly518(46d), 클론 Ly519(46e), Ly520(46f), Ly517(46g) 및 Ly608(46h)을 포함한다.
도 47은 인간 CD40 및 인간 PD-1 이중 녹-인 마우스 동계 B16-ova 모델에서의 항-PD-1/CD40 항체의 항종양 활성을 보여주는 도표이다. 클론 Ly517, 키트루다(Keytruda) 및 참조 CD40 mAb의 항종양 효과.
도 48은 동형접합 B-hCD40 C57BL6 마우스에서 나타난 바와 같은, 항체 처리 후 혈청 알라닌 아미노전달효소(ALT, 간 손상 시 혈청으로 방출되는 간 효소) 수준을 나타내는 도표이다.
도 49a 내지 도 49c는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 HER2에 대한, x-축에 표시된 바와 같은 항-HER2/CD40 이중특이적 항체의 HER2 결합 활성을 나타내는 도표이다. "IgG 대조군"으로 표시된 막대들이 대조군으로 사용되었다. 이들 항-HER2/CD40 이중특이적 항체의 결합은 y-축에 평균 형광 강도(MFI)로 표시되었다. 49a: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly622, Ly623, Ly624, Ly625, Ly825, Ly826, Ly827, Ly828, Ly591, Ly181, 허셉틴(Herceptin), TM559 및 Ly253-G2. 49b: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly618, Ly619, Ly620, Ly621, Ly821, Ly822, Ly823, Ly824, Ly591, 허셉틴, Ly181, TM559 및 Ly253-G2. 49c: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly829, Ly830, Ly831, Ly832, Ly833, Ly834, Ly835, Ly836, Ly591, 허셉틴, Ly181, TM559 및 Ly253-G2.
도 50a 내지 도 50c는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CD40에 대한, x-축에 표시된 바와 같은 항-HER2/CD40 이중특이적 항체의 CD40 결합 활성을 나타내는 도표이다. Ly076이 대조군으로 사용되었다. 이들 항-HER2/CD40 이중특이적 항체의 결합은 y-축에 평균 형광 강도(MFI)로 표시되었다. 50a: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly622, Ly623, Ly624, Ly625, Ly825, Ly826, Ly827, Ly828, Ly591, Ly181, TM559 및 Ly253-G2. 50b: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly618, Ly619, Ly620, Ly621, Ly821, Ly822, Ly823, Ly824, Ly181, TM559, Ly591 및 Ly253-G2. 50c: 표시된 바와 같은 다양한 농도의 클론 Ly829, Ly830, Ly831, Ly832, Ly833, Ly834, Ly835, Ly836, Ly591, Ly181, TM559 및 Ly253-G2.
도 51은 다수의 항-HER2/CD40 항체에 의한 리포터 분석에서의 IL8 분비에 의해 표시된 바와 같은 인간 CD40 활성화의 자극을 보여주는 도표이다. 이들 이중특이적 항체의 작용제 활성은 용액 중에서, 또는 HER2 과발현 CHO 세포와의 공동배양에서 평가되었다. 다양한 항체가 x-축에 표시되었고 CD40 활성화 신호가 y-축에 표시되었다. "IgG 대조군" 및 "배지"로 표시된 막대가 대조군으로 사용되었다. 패널 A: 클론 Ly618, Ly619, Ly620, Ly621, Ly821, Ly822, Ly823, Ly824, Ly181, TM559, Ly591 및 Ly253-G2은 표시된 바와 같은 다양한 농도로 용액 중에 존재하였다. 패널 B: 클론 Ly618, Ly619, Ly620, Ly621, Ly821, Ly822, Ly823, Ly824, Ly181, TM559, Ly591 및 Ly253-G2는 표시된 바와 같은 다양한 농도로 HER2 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양되었다. 패널 C: 클론 Ly622, Ly623, Ly624, Ly625, Ly825, Ly826, Ly827, Ly828, Ly591, Ly181, TM559 및 Ly253-G2는 표시된 바와 같은 다양한 농도로 용액 중에 존재하였다. 패널 D: 클론 Ly622, Ly623, Ly624, Ly625, Ly825, Ly826, Ly827, Ly828, Ly591, Ly181, TM559 및 Ly253-G2는 표시된 바와 같은 다양한 농도로 HER2 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양되었다. 패널 E: 클론 Ly829, Ly830, Ly831, Ly832, Ly833, Ly834, Ly835, Ly836, Ly591, Ly181, TM559 및 Ly253-G2는 표시된 바와 같은 다양한 농도로 용액 중에 존재하였다. 패널 F: 클론 Ly829, Ly830, Ly831, Ly832, Ly833, Ly834, Ly835, Ly836, Ly591, Ly181, TM559 및 Ly253-G2는 표시된 바와 같은 다양한 농도로 HER2 과발현 CHO-K1 세포와 공동배양되었다.
도 52a 내지 도 52d는 2명의 건강한 공여자로부터의 인간 B 세포의 증식에 대한 다수의 항-HER2/CD40 이중특이적 항체의 활성을 보여주는 도표이다. 다양한 항체가 x-축에 표시되었고, 인간 B 세포의 증식은 y-축 상의 발광 신호(RLU)에 의해 표시되었다.
도 53은 HER2 과발현 MC38 종양 세포를 갖는 인간 CD40 녹-인 마우스 동계 모델에서의 항-HER2/CD40 항체의 항종양 활성을 보여주는 그래프 세트이다. 예시적인 클론 Ly619, Ly831 및 Ly833의 항종양 효과가 관찰되었다.
본원은 CD40에 특이적인 항체(즉, 항-CD40 항체, 예를 들어 인간화 항-CD40 항체), PD-L1에 특이적인 항체(즉, 항-PD-L1 항체), B7H3에 특이적인 항체(즉, 항-B7H3 항체), 또는 B7H4에 특이적인 항체(즉, 항-B7H4 항체)를 제공한다. 본원은 또한 CD40 및 종양 항원일 수 있는 제2 항원에 특이적인 제1 항체 부분을 포함하는 이중특이적 항체를 제공한다. 그 예는 PD-1, PD-L1, B7H3, B7H4, 암배아 항원(CEA), 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 또는 괴사성 종양 세포를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 항체 또는 이중특이적 항체는 다양한 치료, 진단 또는 연구 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 항체는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 항종양 면역 반응과 같은 면역 반응을 조절하는 데 사용될 수 있다. 상기 항체는 또한 암 치료 또는 암 진단에 사용될 수 있다.
I. 항체 분자
본원에서 사용될 때, 항체(복수형과 상호교환적으로 사용됨)는, 면역글로불린 분자의 가변 영역에 위치한 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해, 표적, 예를 들어 본원에 개시된 표적 항원 중 임의의 것에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 분자를 지칭한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "항체"는 온전한(즉, 전장의) 다중클론 또는 단일클론 항체뿐만 아니라 이의 항원 결합 단편(예를 들어 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 사슬(scFv), 이의 돌연변이체, 항체 부분을 포함하는 융합 단백질, 인간화 항체, 키메라 항체, 디아바디, 나노바디, 선형 항체, 단일 사슬 항체, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체), 및 항체의 글리코실화 변이체, 항체의 아미노산 서열 변이체 및 공유 결합으로 변형된 항체를 포함한, 필요한 특이성의 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 배열 형태를 포괄한다. 항체는 IgD, IgE, IgG, IgA, 또는 IgM(또는 이의 하위 부류)과 같은 임의의 부류의 항체를 포함하고, 상기 항체는 임의의 특정 부류일 필요는 없다. 중쇄의 불변 도메인의 항체 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 상이한 부류로 할당될 수 있다. 면역글로불린에는 다섯 가지 주요 부류, 즉, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 존재하며, 이들 중 몇몇은 하위 부류(이소타입), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 구분될 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인들은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤라고 불린다. 상이한 부류의 면역글로불린의 하위단위 구조 및 3차원 배열 형태는 공지되어 있다.
전형적인 항체 분자는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 이들은 일반적으로 항원 결합에 관여한다. 상기 VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역"("FR: framework region")으로 알려진 더 보존된 영역이 산재되어 있는, "상보성 결정 영역"("CDR")으로도 알려진 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. VH 및 VL 각각은 전형적으로 하기와 같은 순서로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 상기 프레임워크 영역 및 CDR의 범위는 예를 들어 카밧(Kabat) 정의, 초티아(Chothia) 정의, AbM 정의 및/또는 접촉 정의에 의해 당업계에 공지된 방법론을 사용하여 정확하게 확인될 수 있으며, 이들 정의 모두는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242], 문헌[Chothia et al., (1989) Nature 342:877]; 문헌[Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917], 문헌[Al-lazikani et al (1997) J. Molec. Biol. 273:927-948]; 및 문헌[Almagro, J. Mol. Recognit. 17:132-143 (2004)] 참조. 또한 문헌[hgmp.mrc.ac.uk and bioinf.org.uk/abs] 참조.
본원에 기술된 항체는 뮤린, 랫트, 인간, 또는 임의의 다른 기원(키메라 또는 인간화 항체 포함)일 수 있다. 이러한 항체는 비-천연 발생이며, 즉, 인간의 행위(예를 들어, 원하는 항원 또는 이의 단편으로 동물을 면역화하거나 또는 항체 라이브러리로부터 분리) 없이는 동물에서 생산되지 않을 것이다.
본원에 기술된 항체 중 임의의 것은 단일클론 또는 다중클론일 수 있다. "단일클론 항체"는 균질한 항체 집단을 지칭하고 "다중클론 항체"는 이종 항체 집단을 지칭한다. 이 두 용어는 항체의 공급원이나 이의 제조 방식을 제한하지 않는다.
(i) 항-CD40 항체
본 개시내용의 일 양태는 인간화 항-CD40 항체를 제공한다. CD40은 당업계에 널리 알려진 단백질이다. 예를 들어, NCBI GenBank 수탁 번호 NP_001241.1 및 XP_005569275.1은 각각 인간 및 시노몰구스 원숭이 CD40 항원에 대한 정보를 제공한다.
인간화 항체
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 항-CD40 항체는 비인간 모체 항체 클론, 예를 들어, CD40, 예를 들어 인간 CD40에 결합하는 뮤린 항체로부터 유래된 인간화 항체이다. 인간화 항체는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 특정 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 사슬 또는 이의 항원 결합 단편인 비인간(예를 들어, 뮤린) 항체의 형태를 지칭한다. 대부분의 경우, 인간화 항체는 수용자의 CDR로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화성 및 용량을 갖는 비인간 종(공여자 항체), 예를 들어 마우스, 랫트 또는 토끼의 CDR로부터의 잔기로 대체된 인간 면역글로불린(수용자 항체)이다. 일부 경우에서, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역(FR) 잔기는 상응하는 비인간 잔기로 대체된다. 더욱이, 상기 인간화 항체는, 수용자 항체 또는 유입된 CDR 또는 프레임워크 서열에서는 발견되지 않지만 항체 성능을 추가로 개선시키고 최적화하기 위해 포함된 잔기를 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 인간화 항체는 적어도 하나의, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함하며, 여기서 CDR 영역의 모두 또는 실질적으로 모두는 비인간 면역글로불린의 것들에 상응하고 FR 영역의 모두 또는 실질적으로 모두는 인간 면역글로불린 공통 서열의 것들이다. 상기 인간화 항체는 최적으로는 또한, 면역글로불린 불변 영역 또는 도메인(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린의 일부를 포함한다. 항체는 WO 99/58572에 기술된 바와 같이 변형된 Fc 영역을 가질 수 있다. 다른 형태의 인간화 항체는 원래 항체와 관련하여 변경된 하나 이상의 CDR(1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)을 갖는다. 이것은 원래 항체로부터의 하나 이상의 CDR"로부터 유래된" 하나 이상의 CDR로도 지칭된다. 인간화 항체는 또한 친화성 성숙을 포함할 수 있다.
인간화 항체를 구축하는 방법은 또한 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:10029-10033 (1989)] 참고. 일례에서, 모체 비인간 항체의 VH 및 VL의 가변 영역에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 3차원 분자 모델링 분석이 수행된다. 다음으로, 동일한 분자 모델링 분석을 사용하여, 정확한 CDR 구조의 형성에 중요한 것으로 예측되는 프레임워크 아미노산 잔기가 확인된다. 동시에, 모체 비인간 항체의 아미노산 서열과 상동성인 아미노산 서열을 갖는 인간 VH 및 VL 사슬이 검색 쿼리로서 모체 VH 및 VL 서열을 사용하는 임의의 항체 유전자 데이터베이스로부터 확인된다. 이어서, 인간 VH 및 VL 수용체 유전자가 선택된다.
선택된 인간 수용체 유전자 내의 CDR 영역은 모체 비인간 항체 또는 이의 기능적 변이체로부터의 CDR 영역으로 대체될 수 있다. 필요한 경우, CDR 영역과 상호작용하는 데 중요하다고 예측되는 모체 사슬의 프레임워크 영역 내의 잔기를 사용하여 인간 수용체 유전자 내의 상응하는 잔기를 대체할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 항-CD40 항체는, 하기 실시예 1에 개시된 뮤린 모체 클론 Lyv377로부터 유래된 인간화 항체이다. 이러한 인간화 항체는 IGHV3-73*01의 중쇄 프레임워크 및/또는 IGKV1-39*01의 경쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 인간화 항체는 뮤린 모체 클론과 동일한 중쇄 및/또는 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)을 포함할 수 있다. 동일한 VH 및/또는 VL CDR을 갖는 2개의 항체는, 동일한 접근법(예를 들어 카밧 정의, 초티아 정의, AbM 정의, 및/또는 당업계에 공지된 접촉 정의)에 의해 측정되었을 때 이들의 CDR이 동일하다는 것을 의미한다. 대안적으로, IGHV3-73*01의 중쇄 프레임워크 및/또는 IGKV1-39*01의 경쇄 프레임워크를 포함할 수 있는 인간화 항-CD40 항체는, 뮤린 모체 Lyv377의 상응하는 CDR 영역에 대비해, 하나 이상의 CDR 영역에 하나 이상의 아미노산 잔기 변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 인간화 항체는 3개의 중쇄 CDR에 최대 5개(예를 들어 최대 4, 3, 2 또는 1개)의 아미노산 잔기를 총괄적으로 포함할 수 있다. 다른 예에서, 상기 인간화 항체는 3개의 경쇄 CDR에 최대 5개(예를 들어 최대 4, 3, 2 또는 1개)의 아미노산 잔기를 총괄적으로 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 인간화 항체는 3개의 중쇄 CDR 및 3개의 경쇄 CDR에 최대 8개(예를 들어 최대 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개)의 아미노산 잔기를 총괄적으로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 항-CD40 항체는, 하기 실시예 1에 개시된 뮤린 모체 클론 Lyv378로부터 유래된 인간화 항체이다. 이러한 인간화 항체는 IGHV3-23*04의 중쇄 프레임워크 및/또는 IGKV1-39*01의 경쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 인간화 항체는 뮤린 모체 클론과 동일한 중쇄 및/또는 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)을 포함할 수 있다. 대안적으로, IGHV3-23*04의 중쇄 프레임워크 및/또는 IGKV1-39*01의 경쇄 프레임워크를 포함할 수 있는 인간화 항-CD40 항체는, 뮤린 모체 Lyv378의 상응하는 CDR 영역에 대비해, 하나 이상의 CDR 영역에 하나 이상의 아미노산 잔기 변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 인간화 항체는 3개의 중쇄 CDR에 최대 5개(예를 들어 최대 4, 3, 2 또는 1개)의 아미노산 잔기를 총괄적으로 포함할 수 있다. 다른 예에서, 상기 인간화 항체는 3개의 경쇄 CDR에 최대 5개(예를 들어 최대 4, 3, 2 또는 1개)의 아미노산 잔기를 총괄적으로 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 인간화 항체는 3개의 중쇄 CDR 및 3개의 경쇄 CDR에 최대 8개(예를 들어 최대 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개)의 아미노산 잔기를 총괄적으로 포함할 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 상기 아미노산 잔기 변이는 보존적 아미노산 잔기 치환일 수 있다. 본원에서 사용될 때, "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 치환이 이루어진 단백질의 상대적 전하 또는 크기 특성을 변경하지 않는 아미노산 치환을 지칭한다. 변이체는 당업자에게 공지된 폴리펩티드 서열을 변경하는 방법, 예를 들어, 이러한 방법을 집대성한 참조문헌, 예를 들어 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual, J. Sambrook, et al., eds., Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989], 또는 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., New York]에서 발견되는 것들에 따라 제조될 수 있다. 아미노산의 보존적 치환은 하기의 군 내의 아미노산 중에서 이루어진 치환을 포함한다: (a) M, I, L, V; (b) F, Y, W; (c) K, R, H; (d) A, G; (e) S, T; (f) Q, N; 및 (g) E, D.
본원에 개시된 인간화 항-CD40 항체의 예시적인 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR을 하기 표 1에 제공하였다(카밧 CDR 정의에 따라 결정됨):
Figure pct00001
일부 실시형태에서, 상기 인간화 항-CD40 항체 중 임의의 것은 인간 수용체 생식계열 VH 및/또는 VL 유전자와 동일한 프레임워크를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 인간화 항체의 프레임워크 영역은 인간 수용체 생식계열 VH 및/또는 VL 유전자에 대비해 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 인간화 항체의 VH 및/또는 VL 사슬의 프레임워크 영역 내의 하나 이상의 위치는 하나 이상의 역돌연변이를 포함할 수 있으며, 이 역돌연변이는 인간 수용체 생식계열 유전자의 잔기를 뮤린 모체의 상응하는 위치의 잔기로 다시 변경시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, 뮤린 모체 클론 Lyv377로부터 유래된 인간화 항체는 위치 E1(예를 들어 E1Q), A24(예를 들어 A24T), F70(예를 들어 F70V) 및 R100(예를 들어 R100S) 중 하나 이상에서 돌연변이(예를 들어 역돌연변이)를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 본원에 개시된 인간화 항-CD40 항체는 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 CDR 중 임의의 것(예를 들어, 상기 표 1에 제공된 CDR 조합 중 임의의 것)을 포함할 수 있다. 또한, 이러한 인간화 항-CD40 항체는 IGHV3-23*04 또는 IGHV3-23*04의 중쇄 프레임워크 영역과 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과) 동일한 중쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 인간화 항-CD40 항체는 IGKV1-39*01의 경쇄 프레임워크 영역과 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과) 동일한 경쇄 프레임워크를 포함할 수 있다.
두 아미노산 서열의 "퍼센트 동일성"은 문헌[Karlin and Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-77, 1993]에서와 같이 변형된 문헌[Karlin and Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-68, 1990]의 알고리즘을 사용하여 측정된다. 이러한 알고리즘은 문헌[Altschul, et al. J. Mol. Biol. 215:403-10, 1990]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램(버전 2.0)으로 도입된다. BLAST 단백질 검색은 XBLAST 프로그램, 점수=50, 단어 길이=3으로 수행되어, 본 발명의 단백질 분자와 상동성인 아미노산 서열을 얻을 수 있다. 2개의 서열 사이에 갭이 존재하는 경우, 문헌[Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402, 1997]에 기술된 바와 같은 Gapped BLAST가 사용될 수 있다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 사용하는 경우, 각 프로그램(예를 들어 XBLAST 및 NBLAST)의 기본 매개변수가 사용될 수 있다.
Lyv377 또는 Lyv378로부터 유래된 예시적인 인간화 항-CD40 항체가 하기 실시예 1에 제공되었으며, 이 또한 본 개시내용의 범위 내에 속한다.
일부 실시형태에서, 상기 항-CD40 항체는 하기 실시예 1에 개시된 Ly253 또는 이로부터 유래된 기능적 변이체이다. Ly253은, 각각 인간 중쇄 불변 영역 및 인간 경쇄 불변 영역에 융합된 VH 및 VL 사슬을 포함할 수 있다. 상기 인간 중쇄 불변 영역은 IgG 분자로부터 유래될 수 있고/거나 상기 인간 경쇄 불변 영역은 카파 사슬로부터 유래될 수 있다. 상기 중쇄 불변 도메인은 적합한 Ig 이소형, 예를 들어 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4 분자로부터 유래될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 불변 도메인은, Fc 수용체에 대한 결합 친화성 및/또는 결합 특이성을 향상 또는 감소시키기 위해 Fc 영역에 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 그 예는 본원에 제공되거나, 또는 국제공개 WO/2018/183520호 및 국제출원PCT/US2019/053505호(2019년 9월 27일 출원됨)에 개시되어 있으며, 이들 각각의 관련 개시내용은 본원에 언급된 목적 또는 기술 요지를 위해 원용에 의해 본원에 포함된다. 이러한 재조합 항체는, 인간 경쇄 불변 영역, 예를 들어, 카파 사슬 불변 영역에 융합된 Ly253의 동일한 경쇄 가변 영역을 추가로 포함할 수 있다. Ly253으로부터 유래된 예시적인 항-CD40 항체가 하기 실시예 1에 제공되었으며, 이 또한 본 개시내용의 범위 내에 속한다.
(ii) 항-PD-L1 항체
본 개시내용은 또한, 임의의 공급원의 것, 예를 들어 인간 및/또는 원숭이 PD-L1일 수 있는, 인간 PD-L1에 결합하는 항체를 제공한다. 이러한 항-PD-L1 항체(즉, PD-L1 항원에 결합하는 항체)는 특정 종의 PD-L1(예를 들어, 인간 PD-L1)에 특이적으로 결합할 수 있다. 대안적으로, 본원에 기술된 항-PD-L1 항체는 상이한 종의 PD-L1 항원과 교차반응할 수 있다(예를 들어, 인간 및 원숭이 PD-L1 둘 모두에 대한 결합). 일부 경우에서, 본원에 기술된 항-PD-L1 항체는 세포 표면 PD-L1, 예를 들어, 표면 상에 PD-L1을 자연적으로 발현하는 세포(예를 들어, 면역 세포) 상에서 발현되는 PD-L1에 결합할 수 있다. 본원에 기술된 항-PD-L1 항체는, PD-L1에 결합 시, PD-L1에 의해 매개되는 세포 신호전달을 유도하는 작용성 항체일 수 있다.
CD274 또는 B7 동족체 1(B7-H1: B7 homolog 1)로도 알려진 PD-L1(프로그램된 사멸-리간드 1(programmed death-ligand 1))은 면역계의 적응 팔을 억제하는 데 중요한 역할을 하는 40 kDa 막관통 단백질이다. PD-L1은 당업계에 널리 알려진 단백질이다. 예를 들어, 인간 PD-L1의 아미노산 서열 정보는 유전자 ID: 29126에서 찾을 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 항-PD-L1 항체는 본원에 기술된 참조 항체 Lyv5574(하기 실시예 3 참조)와 동일한 PD-L1 폴리펩티드의 에피토프에 결합하거나 또는 PD-L1 항원에 대한 결합으로부터 참조 항체와 경쟁한다. "에피토프"는 항체에 의해 인식되고 결합되는 표적 항원 상의 부위를 지칭한다. 상기 부위는, 아미노산 성분으로 완전히 구성되거나, 단백질의 아미노산의 화학적 변형물(예를 들어, 글리코실 부분)로 완전히 구성되거나, 또는 이들의 조합으로 구성될 수 있다. 중첩되는 에피토프들은 적어도 하나의 공통 아미노산 잔기를 포함한다. 에피토프는 선형일 수 있으며, 전형적으로 길이가 6 내지 15개 아미노산이다. 대안적으로, 상기 에피토프는 입체형태적일 수 있다. 항체가 결합하는 에피토프는 일상적인 기술, 예를 들어 에피토프 맵핑 방법에 의해 측정될 수 있다(예를 들어, 하기 설명 참조). 본원에 기술된 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체는, 상기 참조 항체와 정확히 동일한 에피토프, 또는 실질적으로 중첩되는 에피토프(예를 들어, 3개 미만의 비-중첩 아미노산 잔기, 2개 미만의 비-중첩 아미노산 잔기, 또는 단지 1개의 비-중첩 아미노산을 함유함)에 결합할 수 있다. 2개의 항체가 동족 항원에 대한 결합으로부터 서로 경쟁하는지 여부는 경쟁 분석에 의해 측정될 수 있으며, 이 분석은 당업계에 널리 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 바와 같은 항-PD-L1 항체는, 중쇄 프레임워크 영역에 의해 연결된 중쇄 CDR1 영역(HC CDR1), 중쇄 CDR2 영역(HC CDR2), 및 중쇄 CDR3 영역(HC CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 항-PD-L1은, 경쇄 프레임워크 영역에 의해 연결된 경쇄 CDR1 영역(LC CDR1), 경쇄 CDR2 영역(LC CDR2), 및 경쇄 CDR3 영역(LC CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 본원에 개시된 항-PD-L1 항체는 참조 항체 Lyv5574와 동일한 중쇄 CDR 및/또는 동일한 경쇄 CDR을 포함할 수 있다(하기 실시예 3의 세부사항 참조).
특정 예에서, 상기 항-PD-L1 항체의 중쇄 CDR 1, 2, 및 3은 각각 GYTFTDFWMS(서열번호 24), QIYPNTGTTHSNEKFKG(서열번호 25), 및 SYHISTTPNWFAY(서열번호 26)의 서열을 포함할 수 있다. 상기 항-PD-L1 항체의 경쇄 CDR 1, 2 및 3은 각각 KASQNVYKKLE(서열번호 27), HTNILQT(서열번호 28), 및 YQWNSGPT(서열번호 29)의 서열을 포함할 수 있다.
참조 항체 Lyv5574의 기능적 변이체 또한 본 개시내용의 범위 내에 속한다. 이러한 기능적 변이체는 구조적으로 및 기능적으로 상기 참조 항체와 실질적으로 유사하다. 기능적 변이체는 상기 참조 항체와 실질적으로 동일한 VH 및 VL CDR을 포함한다. 예를 들어, 이것은 상기 참조 항체의 전체 중쇄 CDR 영역에 최대 5개(예를 들어 4, 3, 2 또는 1개)의 아미노산 잔기 변이를 포함할 수 있고/거나, 상기 참조 항체의 전체 경쇄 CDR 영역에 최대 5개(예를 들어 4, 3, 2, 또는 1개)의 아미노산 잔기 변이를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 상기 기능적 변이체는 상기 참조 항체의 것들에 대비해, 전체 중쇄 및 경쇄 CDR에 최대 8개(예를 들어, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개)의 아미노산 잔기 변이를 포함할 수 있다. 이러한 기능적 변이체는 실질적으로 유사한 친화성으로 PD-L1의 동일한 에피토프에 결합할 수 있다(예를 들어, 동일한 차수의 KD 값을 가짐). 대안적으로 또는 추가로, 상기 아미노산 잔기 변이는 본원에 개시된 바와 같은 보존적 아미노산 잔기 치환이다.
일부 실시형태에서, 상기 항-PD-L1 항체는 본원에 기술된 Lyv5574의 VH CDR과 비교하여, 개별적으로 또는 총괄적으로, 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 서열 동일성을 갖는 중쇄 CDR을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 항-PD-L1 항체는 Lyv5574의 VL CDR과 비교하여, 개별적으로 또는 총괄적으로, 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 서열 동일성을 갖는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 본원에 개시된 항-PD-L1 항체는 참조 항체 Lyv5574로부터 유래된 인간화 항체일 수 있다. 이러한 인간화 항체는 생식계열 유전자 IGHV1-46*01의 중쇄 프레임워크 영역 및/또는 생식계열 유전자 IGKV1-27*01의 경쇄 프레임워크 영역을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 상기 인간화 항체는 Lyv5574와 동일한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 가질 수 있다. 대안적으로, 이것은 Lyv5574와 실질적으로 유사한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함할 수 있으며, 예를 들어, Lyv5574에 대비해 중쇄 및/또는 경쇄 CDR에 5개 이하의 아미노산 잔기 변이(예를 들어 4, 3, 2 또는 1개 이하)를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 인간화 항체는 인간 수용체 중쇄 및/또는 경쇄 프레임워크 영역과 비교하여, 중쇄 및/또는 경쇄 프레임워크 영역에 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 하나 이상의 역돌연변이)를 함유할 수 있다. 특정 예에서, 상기 인간화 항체는 위치 L42(예를 들어, L42V), F71(예를 들어, F71Y), 또는 둘 모두에서 VL 프레임워크에 하나 이상의 역돌연변이를 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 인간화 항체는 IGHV1-46*01의 프레임워크 영역과 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과) 동일한 중쇄 프레임워크 영역을 포함할 수 있고/거나, IGKV1-27*01의 프레임워크 영역과 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과) 동일한 경쇄 프레임워크 영역을 포함할 수 있다. IGHV1-46*01 및 IGKV1-27*01의 구조 정보를 하기 실시예 3에 제공하였다.
예시적인 항-PD-L1 항체 및 이의 인간화 버전이 하기 실시예 3에 제공되었으며, 이 또한 본 개시내용의 범위 내에 속한다.
(ii) 항-B7H3 항체
본 개시내용은 또한, 임의의 공급원의 것, 예를 들어 인간 및/또는 원숭이 B7H3일 수 있는, 인간 B7H3에 결합하는 항체를 제공한다. 이러한 항-B7H3 항체(즉, B7H3 항원에 결합하는 항체)는 특정 종의 B7H3(예를 들어, 인간 B7H3)에 특이적으로 결합할 수 있다. 대안적으로, 본원에 기술된 항-B7H3 항체는 상이한 종의 B7H3 항원과 교차반응할 수 있다(예를 들어, 인간 및 원숭이 B7H3 둘 모두에 대한 결합). 일부 경우에서, 본원에 기술된 항-B7H3 항체는 세포 표면 B7H3, 예를 들어, 표면 상에 B7H3을 자연적으로 발현하는 세포(예를 들어, 면역 세포) 상에서 발현되는 B7H3에 결합할 수 있다.
CD276으로도 알려진 B7H3은 B7 및 CD28 패밀리의 면역 체크포인트 분자이다. B7H3는 많은 유형의 암에서 비정상적으로 과도하게 발현되며, 이의 상향 조절은 일반적으로, 불량한 임상 예후를 나타내는 것으로 보고된다. B7H3은 당업계에 널리 알려진 단백질이다. 예를 들어, 인간 B7H3의 구조 정보는 유전자 ID: 80381에서 찾을 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 항-B7H3 항체는 참조 항체 Lyv383 또는 참조 항체 Lyv387(둘 모두 하기 실시예 7에 개시되어 있음)과 동일한 B7H3 폴리펩티드의 에피토프에 결합하거나, B7H3 항원에 대한 결합으로부터 상기 참조 항체와 경쟁한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 바와 같은 항-B7H3 항체는, 중쇄 프레임워크 영역에 의해 연결된 중쇄 CDR1 영역(HC CDR1), 중쇄 CDR2 영역(HC CDR2), 및 중쇄 CDR3 영역(HC CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 항-B7H3은, 경쇄 프레임워크 영역에 의해 연결된 경쇄 CDR1 영역(LC CDR1), 경쇄 CDR2 영역(LC CDR2), 및 경쇄 CDR3 영역(LC CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 본원에 개시된 항-B7H3 항체는 참조 항체 Lyv383과 동일한 중쇄 CDR 및/또는 동일한 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다(하기 실시예 3의 세부사항 참조). 다른 예에서, 본원에 개시된 항-B7H3 항체는 참조 항체 Lyv387과 동일한 중쇄 CDR 및/또는 동일한 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다(하기 실시예 7의 세부사항 참조).
특정 예에서, 상기 항-B7H3 항체의 중쇄 CDR 1, 2, 및 3은 각각 GYTFTSYVMH(서열번호 33), INPYNDGTECTDKFKG(서열번호 34), 및 IYYGYDGTYFGV(서열번호 35)의 서열을 포함할 수 있다. 상기 항-PD-L1 항체의 경쇄 CDR 1, 2 및 3은 각각 RASSSVSYMH(서열번호 39), TSNLAS(서열번호 40), 및 QQWSSNTLT(서열번호 41)의 서열을 포함할 수 있다.
다른 특정 예에서, 상기 항-B7H3 항체의 중쇄 CDR 1, 2, 및 3은 각각 GYTFTSYWMH(서열번호 36), MIHPNSGGTNYNEKFKG(서열번호 37), 및 SQATWFAY(서열번호 38)의 서열을 포함할 수 있다. 상기 항-PD-L1 항체의 경쇄 CDR 1, 2 및 3은 각각 RASSSVSSSYLH(서열번호 42), STSNLAS(서열번호 43), 및 QHYSGYPLT(서열번호 44)의 서열을 포함할 수 있다.
참조 항체 Lyv383 또는 Lyv387의 기능적 변이체 또한 본 개시내용의 범위 내에 속한다. 이러한 기능적 변이체는 구조적으로 및 기능적으로 상기 참조 항체와 실질적으로 유사하다. 기능적 변이체는 상기 참조 항체와 실질적으로 동일한 VH 및 VL CDR을 포함한다. 예를 들어, 이것은 상기 참조 항체의 전체 중쇄 CDR 영역에 최대 5개(예를 들어 4, 3, 2 또는 1개)의 아미노산 잔기 변이를 포함할 수 있고/거나, 상기 참조 항체의 전체 경쇄 CDR 영역에 최대 5개(예를 들어 4, 3, 2, 또는 1개)의 아미노산 잔기 변이를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 상기 기능적 변이체는 상기 참조 항체의 것들에 대비해, 전체 중쇄 및 경쇄 CDR에 최대 8개(예를 들어, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개)의 아미노산 잔기 변이를 포함할 수 있다. 이러한 기능적 변이체는 실질적으로 유사한 친화성으로 B7H3의 동일한 에피토프에 결합할 수 있다(예를 들어, 동일한 차수의 KD 값을 가짐). 대안적으로 또는 추가로, 상기 아미노산 잔기 변이는 본원에 개시된 바와 같은 보존적 아미노산 잔기 치환이다.
일부 실시형태에서, 상기 항-B7H3 항체는 본원에 기술된 Lyv383의 VH CDR과 비교하여, 개별적으로 또는 총괄적으로, 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 서열 동일성을 갖는 중쇄 CDR을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 항-B7H3 항체는 Lyv383의 VL CDR과 비교하여, 개별적으로 또는 총괄적으로, 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 서열 동일성을 갖는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 상기 항-B7H3 항체는 본원에 기술된 Lyv387의 VH CDR과 비교하여, 개별적으로 또는 총괄적으로, 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 서열 동일성을 갖는 중쇄 CDR을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 항-B7H3 항체는 Lyv387의 VL CDR과 비교하여, 개별적으로 또는 총괄적으로, 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 서열 동일성을 갖는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다.
예시적인 항-B7H3 항체가 하기 실시예 7에 제공되었으며, 이 또한 본 개시내용의 범위 내에 속한다.
(iii) 항-B7H4 항체
본 개시내용은 또한, 임의의 공급원의 것, 예를 들어 인간 및/또는 원숭이 B7H4일 수 있는, 인간 B7H4에 결합하는 항체를 제공한다. 이러한 항-B7H4 항체(즉, B7H4 항원에 결합하는 항체)는 특정 종의 B7H4(예를 들어, 인간 B7H4)에 특이적으로 결합할 수 있다. 대안적으로, 본원에 기술된 항-B7H4 항체는 상이한 종의 B7H4 항원과 교차반응할 수 있다(예를 들어, 인간 및 원숭이 B7H4 둘 모두에 대한 결합). 일부 경우에서, 본원에 기술된 항-B7H4 항체는 세포 표면 B7H4, 예를 들어, 표면 상에 B7H4를 자연적으로 발현하는 세포(예를 들어, 면역 세포) 상에서 발현되는 B7H4에 결합할 수 있다. VCTN1(v-세트 도메인 함유 T-세포 활성화 억제제 1(V-set domain containing T cell activation inhibitor 1))으로도 알려진 B7H4는 T 세포 면역을 부정적으로 조절하는 B7 패밀리의 구성원이다. B7H4의 과발현은 종양 진행과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. B7H4는 당업계에 널리 알려진 단백질이다. 예를 들어, 인간 B7H4의 구조 정보는 유전자 ID: 79679에서 찾을 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 항-B7H4 항체는 참조 항체 Lyv361 또는 참조 항체 Lyv366(둘 모두 하기 실시예 4에 개시되어 있음)과 동일한 B7H4 폴리펩티드의 에피토프에 결합하거나, B7H4 항원에 대한 결합으로부터 상기 참조 항체와 경쟁한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 바와 같은 항-B7H4 항체는, 중쇄 프레임워크 영역에 의해 연결된 중쇄 CDR1 영역(HC CDR1), 중쇄 CDR2 영역(HC CDR2), 및 중쇄 CDR3 영역(HC CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 항-B7H4는, 경쇄 프레임워크 영역에 의해 연결된 경쇄 CDR1 영역(LC CDR1), 경쇄 CDR2 영역(LC CDR2), 및 경쇄 CDR3 영역(LC CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 본원에 개시된 항-B7H4 항체는 참조 항체 Lyv361과 동일한 중쇄 CDR 및/또는 동일한 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다(하기 실시예 4의 세부사항 참조). 다른 예에서, 본원에 개시된 항-B7H4 항체는 참조 항체 Lyv366과 동일한 중쇄 CDR 및/또는 동일한 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다(하기 실시예 4의 세부사항 참조).
특정 예에서, 상기 항-B7H3 항체의 중쇄 CDR 1, 2, 및 3은 각각 GFTFSSYGMS(서열번호 49), AISTGGSYTYYPDSVKG(서열번호 50), 및 RGATGSWFAY(서열번호 51)의 서열을 포함할 수 있다. 상기 항-PD-L1 항체의 경쇄 CDR 1, 2 및 3은 각각 HASQGINNNIG(서열번호 55), GTNLED(서열번호 56), 및 VQYVQFPRT(서열번호 57)의 서열을 포함할 수 있다.
다른 특정 예에서, 상기 항-B7H3 항체의 중쇄 CDR 1, 2, 및 3은 각각 GFTFSDSGMH(서열번호 52), YINSGSSTIYYADSVKG(서열번호 53), 및 GRGYAMDY(서열번호 54)의 서열을 포함할 수 있다. 상기 항-PD-L1 항체의 경쇄 CDR 1, 2 및 3은 각각 SASSSISSDFLH(서열번호 58), RISNLAS(서열번호 59), 및 QQGSNVPRT(서열번호 60)의 서열을 포함할 수 있다.
참조 항체 Lyv361 또는 Lyv366의 기능적 변이체 또한 본 개시내용의 범위 내에 속한다. 이러한 기능적 변이체는 구조적으로 및 기능적으로 상기 참조 항체와 실질적으로 유사하다. 기능적 변이체는 상기 참조 항체와 실질적으로 동일한 VH 및 VL CDR을 포함한다. 예를 들어, 이것은 상기 참조 항체의 전체 중쇄 CDR 영역에 최대 5개(예를 들어 4, 3, 2 또는 1개)의 아미노산 잔기 변이를 포함할 수 있고/거나, 상기 참조 항체의 전체 경쇄 CDR 영역에 최대 5개(예를 들어 4, 3, 2, 또는 1개)의 아미노산 잔기 변이를 포함한다. 일부 예에서, 상기 기능적 변이체는 상기 참조 항체의 것들에 대비해, 전체 중쇄 및 경쇄 CDR에 최대 8개(예를 들어, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개)의 아미노산 잔기 변이를 포함할 수 있다. 이러한 기능적 변이체는 실질적으로 유사한 친화성으로 B7H4의 동일한 에피토프에 결합할 수 있다(예를 들어, 동일한 차수의 KD 값을 가짐). 대안적으로 또는 추가로, 상기 아미노산 잔기 변이는 본원에 개시된 바와 같은 보존적 아미노산 잔기 치환이다.
일부 실시형태에서, 상기 항-B7H4 항체는 본원에 기술된 Lyv361의 VH CDR과 비교하여, 개별적으로 또는 총괄적으로, 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 서열 동일성을 갖는 중쇄 CDR을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 항-B7H4 항체는 Lyv361의 VL CDR과 비교하여, 개별적으로 또는 총괄적으로, 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 서열 동일성을 갖는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 상기 항-B7H4 항체는 본원에 기술된 Lyv366의 VH CDR과 비교하여, 개별적으로 또는 총괄적으로, 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 서열 동일성을 갖는 중쇄 CDR을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 항-B7H4 항체는 Lyv366의 VL CDR과 비교하여, 개별적으로 또는 총괄적으로, 적어도 80%(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 서열 동일성을 갖는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다.
일부 특정 예에서, 본원에 개시된 항-B7H4 항체는 키메라 항체, 예를 들어 하기 실시예 4에 개시된 뮤린 모체 클론 Lyv366 또는 뮤린 모체 클론 Lyv361로부터 유래된 키메라 항체이다. 본원에 개시된 키메라 항체는 Lyv361 또는 Lyv366의 것과 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있으며, 이 도메인은 인간 면역글로불린 분자, 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 임의의 적합한 이소형을 포함한 IgG 분자로부터의 불변 도메인 또는 이의 단편과 융합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 불변 도메인은, Fc 수용체에 대한 결합 친화성 및/또는 결합 특이성을 향상 또는 감소시키기 위해 Fc 영역에 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 세부사항은 본원의 다른 곳에서 제공된다. 이러한 키메라 항체는, 인간 경쇄 불변 영역, 예를 들어, 카파 사슬 불변 영역에 융합된 Lyv361 또는 Lyv366의 동일한 경쇄 가변 영역을 추가로 포함할 수 있다.
예시적인 항-B7H4 항체 및 이의 키메라 버전이 하기 실시예 4에 제공되었으며, 이 또한 본 개시내용의 범위 내에 속한다.
(iv) 항-PD-1 항체
일부 양태에서, 본 개시내용은 또한 PD-1 폴리펩티드, 예를 들어 인간 PD-1에 특이적인 항체를 제공한다. 이러한 항-PD-1 항체는 참조 항체 Ly516과 동일한, 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 1, 2 및 3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 가질 수 있으며, 이의 아미노산 서열은 하기에 제공된다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 항-PD-1 항체는 항체 Ly516과 동일한, 경쇄 CDR 1, 2 및 3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 가질 수 있다. 일부 예에서, 본원에 개시된 항-PD-1 항체는 항체 Ly516과 동일한 VH 및/또는 동일한 VL을 포함할 수 있다.
상기 항-PD-1 항체 중 임의의 것은 임의의 형식, 예를 들어 본원에 개시된 것들일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 항체는 전장 항체, 예를 들어 IgG 분자이다. 일부 경우에서, 상기 전장 항체는, 이의 야생형 대응물에 대비해 Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 또는 선택성을 갖는 돌연변이된 Fc 영역을 포함하는 중쇄를 포함한다.
(v) CD40 및 다른 항원에 특이적인 이중특이적 항체
일부 양태에서, 본 개시내용은 또한, 각각 적어도 2개의 항체 부분을 포함하는 이중특이적 항체를 제공하며, 이 항체 부분들 중 하나는 CD40에 특이적이고 다른 하나는 다른 관심 항원, 예를 들어 종양 항원 및/또는 면역 체크포인트 분자에 특이적이다. 본원에 개시된 이중특이적 항체에 특이적인 다른 항원의 예는 PD-1, PD-L1, CEA, HER2, B7H3, 또는 B7H4를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기술된 바와 같은 이중특이적 항체의 각 항체 부분은, 온전한(즉, 전장) 항체, 이의 항원 결합 단편(예를 들어 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 사슬 항체(scFv 항체) 및 4가 항체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 임의의 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 이중특이적 항체는 4가이며, 이는 CD40에 대한 2개의 결합 부위 및 다른 항원(예를 들어, PD-1, PD-L1, CEA, HER2, B7H3, TNT, 또는 B7H4)에 대한 2개의 결합 부위를 포함한다.
본원에 개시된 이중특이적 항체 중 임의의 것은 당업계에 공지된 임의의 이중특이적 항체 형식, 예를 들어 BsIgG, BsAb 단편, 이중특이적 융합 단백질, 또는 BsAb 접합체일 수 있다. 예를 들어, 문헌[Mol. Immunol. 67(2):95-106 (2015)] 참조.
일부 실시형태에서, 상기 이중특이적 항체 내의 제1 항원에 결합하는 제1 항체 부분, 예를 들어 CD40에 결합하는 항체 부분은 단일 사슬 단편(scFv) 형식일 수 있고, 제2 항원에 결합하는 제2 항체 부분은, VH 및 중쇄 불변 영역 또는 이의 일부를 포함하는 중쇄, 및 VL 및 경쇄 불변 영역(예를 들어, 카파 사슬)을 포함하는 경쇄를 포함하는 다중-사슬 항체 형식이다. 대안적으로, CD40에 결합하는 항체 부분은 본원에 개시된 바와 같은 다중-사슬 항체 형식일 수 있고 다른 항원에 결합하는 항체 부분은 scFv 형식일 수 있다. 이중특이적 항체의 임의의 scFv 단편은 VH→VL 배향일 수 있다. 대안적으로, 이것은 VL→VH 배향일 수 있다.
일부 예에서, 상기 이중특이적 항체는 2개의 사슬을 포함할 수 있으며, 제1 사슬은 하나의 항체 부분의 scFv 단편과 다른 항체 부분의 중쇄 또는 경쇄의 융합 단백질이고, 제2 사슬은 다른 항체 부분의 다른 사슬이다. 예를 들어, 상기 이중특이적 항체는, 제2 항원(예를 들어, PD-1, PD-L1, B7H3, B7H4, CEA, 또는 HER2)에 결합하는 제2 항체 부분의 중쇄에 융합된 제1 항원(예를 들어, CD40)에 결합하는 제1 항체 부분의 scFv 단편의 융합 단백질인 제1 사슬, 및 상기 제2 항체 부분의 경쇄인 제2 사슬을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 상기 이중특이적 항체는, 제2 항원(예를 들어, PD-1, PD-L1, B7H3, B7H4, CEA, 또는 HER2)에 결합하는 제2 항체 부분의 경쇄에 융합된 제1 항원(예를 들어, CD40)에 결합하는 제1 항체 부분의 scFv 단편의 융합 단백질인 제1 사슬, 및 상기 제2 항체 부분의 중쇄인 제2 사슬을 포함할 수 있다. 상기 융합 사슬 중 임의의 것에서, 상기 scFv 단편 및 상기 중쇄 또는 경쇄는 임의의 순서일 수 있다. 일부 경우에서, 상기 scFv가 N-말단에 위치할 수 있다. 다른 경우에서, 상기 중쇄 또는 경쇄가 N-말단에 위치할 수 있다.
펩티드 링커가 본원에 개시된 이중특이적 항체의 2개의 단편 사이, 예를 들어, scFv 단편의 VH 및 VL 부분 사이, 또는 융합 사슬의 scFv 단편과 중쇄 또는 경쇄 사이에 위치할 수 있다. 예시적인 펩티드 링커는 (GGGGS)n(서열번호 65 내지 70)의 링커를 포함하며, 상기 식에서 n은 1 내지 6의 정수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다. 본원에 기술된 펩티드 링커 중 임의의 것, 예를 들어 SGGGS(서열번호 65) 링커 또는 (GGGGS)4(서열번호 68) 링커는 천연 발생 아미노산 및/또는 비-천연 발생 아미노산을 포함할 수 있다. 천연 발생 아미노산은 알라닌(Ala), 아르기닌(Arg), 아스파라긴(Asn), 아스파르트산(Asp), 시스테인(Cys), 글루탐산(Glu), 글루타민(Gin), 글리신(Gly), 히스티딘(His), 이소류신(He), 류신(Leu), 리신(Lys) 메티오닌(Met), 오르니틴(Orn), 페닐알라닌(Phe), 프롤린(Pro), 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 트립토판(Trp), 티로신(Tyr) 및 발린(Val)을 포함한다. 비-천연 발생 아미노산은 보호된 아미노산, 예를 들어, 아세틸, 포르밀, 토실, 니트로 등과 같은 기로 보호된 천연 발생 아미노산을 포함할 수 있다. 비-천연 발생 아미노산의 비제한적인 예는 아지도호모알라닌, 호모프로파길글리신, 호모알릴글리신, p-브로모페닐알라닌, p-요오도페닐알라닌, 아지도페닐알라닌, 아세틸페닐알라닌 또는 에티닐페닐알라닌, 내부 알켄, 예를 들어 트랜스-크로틸알켄을 함유하는 아미노산, 세린 알릴 에테르, 알릴 글리신, 프로파길 글리신, 비닐 글리신, 피롤리신, N-시그마-o-아지도벤질옥시카르보닐-L-리신(AzZLys), N-시그마-프로파길옥시카르보닐-L-리신, N-시그마-2-아지도에톡시카르보닐-L-리신, N-시그마-tert-부틸옥시카르보닐-L-리신(BocLys), N-시그마-알릴옥시카르보닐-L-리신(AlocLys), N-시그마-아세틸-L-리신(AcLys), N-시그마-벤질옥시카르보닐-L-리신(ZLys), N-시그마-사이클로펜틸옥시카르보닐-L-리신(CycLys), N-시그마-D-프롤릴-L-리신, N-시그마-니코티노일-L-리신(NicLys), N-시그마-N-Me-안트라닐로일-L-리신(NmaLys), N-시그마-비오티닐-L-리신, N-시그마-9-플루오레닐메톡시카르보닐-L-리신, N-시그마-메틸-L-리신, N-시그마-디메틸-L-리신, N-시그마-트리메틸-L-리신, N-시그마-이소프로필-L-리신, N-시그마-단실-L-리신, N-시그마-o,p-디니트로페닐-L-리신, N-시그마-p-톨루엔설포닐-L-리신, N-시그마-DL-2-아미노-2카르복시에틸-L-리신, N-시그마-페닐피루바미드-L-리신, N-시그마-피루바미드-L-리신, 아지도호모알라닌, 호모프로파길글리신, 호모알릴글리신, p-브로모페닐알라닌, p-요오도페닐알라닌, 아지도페닐알라닌, 아세틸페닐알라닌, 또는 에티닐페닐알라닌, 내부 알켄, 예를 들어 트랜스-크로틸알켄을 함유하는 아미노산, 세린 알릴 에테르, 알릴 글리신, 프로파길 글리신, 및 비닐 글리신을 포함한다.
(a) 항-CD40 부분
CD40에 결합할 수 있는 임의의 항체가 본원에 개시된 이중특이적 항체를 구축하는 데 사용될 수 있다. 일부 예에서, 본원에 기술된 이중특이적 항체의 항-CD40 부분은 본원에 제공된 인간화 항-CD40 항체 중 임의의 것(예를 들어, 본원에 개시된 Lyv377 또는 Lyv378로부터 유래된 것들)으로부터 유래될 수 있다. 다른 예에서, 상기 이중특이적 항체의 항-CD40 부분은 본원에 개시된 항-CD40 항체 중 임의의 것(예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 Ly253 또는 이의 유도체)으로부터 유래될 수 있다.
본원에 사용된 때, 모체 항체"로부터 유래된" 이중특이적 항체의 항체 부분은, 상기 모체 항체가 당업계에 공지된 바와 같은 이중특이적 항체를 제조하기 위한 출발 물질로서 사용됨을 의미한다. 상기 항체 부분은 모체 항체의 것들과 동일한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 항체 부분은 모체 항체의 것들과 실질적으로 유사한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다(예를 들어, 모체 항체와 비교하여 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 잔기 변이를 포함함). 일부 경우에서, 상기 이중특이적 항체의 항체 부분은 모체 항체와 동일한 중쇄 가변 영역 및/또는 동일한 경쇄 가변 영역을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 이중특이적 항체의 항체 부분은 모체 항체와 동일한 중쇄 및/또는 동일한 경쇄를 가질 수 있다.
특정 예에서, Lyv377 또는 이로부터 유래된 인간화 항체(예를 들어, TM550, TM553, LP3771, LP3772, LP3773, TM738, TM739, TM740, 또는 Ly181)가 본원에 개시된 이중특이적 항체 중 임의의 것을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. 다른 예에서, Lyv378 또는 이로부터 유래된 인간화 항체(예를 들어, TM559, LP3781, LP3782, 또는 LP3783)가 본원에 개시된 이중특이적 항체 중 임의의 것을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 본원에 개시된 Ly253 항체가 본원에 개시된 이중특이적 항체 중 임의의 것을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다.
(b) 이중특이적 항체의 제2 항체 부분
CD40에 결합하는 제1 항체 부분 이외에, 본원에 개시된 이중특이적 항체는 적합한 항원, 예를 들어 종양 항원 또는 면역 체크포인트 분자(예를 들어, 면역 반응을 부정적으로 조절하는 것들)에 결합할 수 있는 제2 항체 부분을 포함한다. 그 예는 B7H3, B7H4, CEA, HER2, PD-1, TNT 또는 PD-L1를 포함한다.
항-CD40/B7H3 이중특이적 항체
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 이중특이적 항체의 제2 항체 부분은 B7H3, 예를 들어 인간 B7H3에 결합한다. B7H3에 결합할 수 있는 임의의 항체가 본원에 개시된 이중특이적 항체를 구축하는 데 사용될 수 있다. 일부 예에서, 본원에 기술된 이중특이적 항체의 항-B7H3 부분은 본원에 제공된 항-B7H3 항체 중 임의의 것(예를 들어, Ly383 또는 Ly387)으로부터 유래될 수 있다. 상기 항-B7H3 항체 부분은 모체 항체, 예를 들어, Ly383 또는 Ly387과 동일한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 항체 부분은 모체 항체의 것들과 실질적으로 유사한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다(예를 들어, 모체 항체와 비교하여 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 잔기 변이를 포함함). 일부 경우에서, 상기 이중특이적 항체의 항-B7H3 항체 부분은 모체 항체와 동일한 중쇄 가변 영역 및/또는 동일한 경쇄 가변 영역을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 이중특이적 항체의 항체 부분은 모체 항체와 동일한 중쇄 및/또는 동일한 경쇄를 가질 수 있다.
일부 예에서, 상기 항-CD40/B7H3 이중특이적 항체는 scFv 형식의 항-CD40 부분 및 다중-사슬 형식의 항-B7H3 부분을 포함할 수 있다. 상기 항-CD40 scFv 단편은 본원에 개시된 항-CD40 항체 중 임의의 것, 예를 들어 Lyv377, Lyv378 또는 Ly253으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 상기 이중특이적 항체는, 상기 항-B7H3 항체의 중쇄, 예를 들어 Ly383 또는 Ly387의 것과 융합된 scFv 단편을 포함하는 제1 사슬 및 상기 항-B7H3 항체의 경쇄인 제2 사슬을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 이중특이적 항체는, 상기 항-B7H3 항체의 중쇄, 예를 들어 Ly383 또는 Ly387의 것과 융합될 수 있는 scFv 단편을 포함하는 제1 사슬 및 상기 항-B7H3 항체의 중쇄인 제2 사슬을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 상기 항-B7H3 항체의 중쇄는, Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 및/또는 결합 특이성을 갖는 돌연변이된 Fc 영역, 예를 들어, 본원에 기술된 것들을 포함할 수 있다.
예시적인 항-CD40/B7H3 이중특이적 항체가 하기 실시예 7에 제공되었으며, 이는 본 개시내용의 범위 내에 속한다.
항-CD40/B7H4 이중특이적 항체
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 이중특이적 항체의 제2 항체 부분은 B7H4, 예를 들어 인간 B7H4에 결합한다. B7H4에 결합할 수 있는 임의의 항체가 본원에 개시된 이중특이적 항체를 구축하는 데 사용될 수 있다. 일부 예에서, 본원에 기술된 이중특이적 항체의 항-B7H4 부분은 본원에 제공된 항-B7H4 항체 중 임의의 것(예를 들어, Ly361 또는 Ly366)으로부터 유래될 수 있다. 상기 항-B7H3 항체 부분은 모체 항체, 예를 들어, Ly361 또는 Ly366과 동일한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 항체 부분은 모체 항체의 것들과 실질적으로 유사한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다(예를 들어, 모체 항체와 비교하여 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 잔기 변이를 포함함). 일부 경우에서, 상기 이중특이적 항체의 항-B7H4 항체 부분은 모체 항체와 동일한 중쇄 가변 영역 및/또는 동일한 경쇄 가변 영역을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 이중특이적 항체의 항체 부분은 모체 항체와 동일한 중쇄 및/또는 동일한 경쇄를 가질 수 있다.
일부 예에서, 상기 항-CD40/B7H4 이중특이적 항체는 scFv 형식의 항-CD40 부분 및 다중-사슬 형식의 항-B7H3 부분을 포함할 수 있다. 상기 항-CD40 scFv 단편은 본원에 개시된 항-CD40 항체 중 임의의 것, 예를 들어 Lyv377, Lyv378 또는 Ly253으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 상기 이중특이적 항체는, 상기 항-B7H4 항체의 중쇄, 예를 들어 Ly361 또는 Ly366의 것과 융합된 scFv 단편을 포함하는 제1 사슬 및 상기 항-B7H4 항체의 경쇄인 제2 사슬을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 이중특이적 항체는, 상기 항-B7H4 항체의 중쇄, 예를 들어 Ly361 또는 Ly366의 것과 융합될 수 있는 scFv 단편을 포함하는 제1 사슬 및 상기 항-B7H4 항체의 중쇄인 제2 사슬을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 상기 항-B7H4 항체의 중쇄는, Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 및/또는 결합 특이성을 갖는 돌연변이된 Fc 영역, 예를 들어, 본원에 기술된 것들을 포함할 수 있다.
예시적인 항-CD40/B7H4 이중특이적 항체가 하기 실시예 4에 제공되었으며, 이는 본 개시내용의 범위 내에 속한다.
항-CD40/CEA 이중특이적 항체
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 이중특이적 항체의 제2 항체 부분은, 암 발생과 관련된 항원인 CEA에 결합한다. CEA에 결합할 수 있는 임의의 항체가 본원에 개시된 이중특이적 항체를 구축하는 데 사용될 수 있다. 일부 예에서, 본원에 기술된 이중특이적 항체의 항-CEA 부분은 본원에 제공된 항-CEA 항체 중 임의의 것(예를 들어, Ly311 또는 Ly312)으로부터 유래될 수 있다. 상기 항-CEA 항체 부분은 모체 항체, 예를 들어, Ly311 또는 Ly312과 동일한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 항체 부분은 모체 항체의 것들과 실질적으로 유사한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다(예를 들어, 모체 항체와 비교하여 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 잔기 변이를 포함함). 일부 경우에서, 상기 이중특이적 항체의 항-CEA 항체 부분은 모체 항체와 동일한 중쇄 가변 영역 및/또는 동일한 경쇄 가변 영역을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 이중특이적 항체의 항체 부분은 모체 항체와 동일한 중쇄 및/또는 동일한 경쇄를 가질 수 있다.
일부 예에서, 상기 항-CD40/CEA 이중특이적 항체는 scFv 형식의 항-CD40 부분 및 다중-사슬 형식의 항-CEA 부분을 포함할 수 있다. 상기 항-CD40 scFv 단편은 본원에 개시된 항-CD40 항체 중 임의의 것, 예를 들어 Lyv377, Lyv378 또는 Ly253으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 상기 이중특이적 항체는, 상기 항-CEA 항체의 중쇄, 예를 들어 Ly311 또는 Ly312의 것과 융합된 scFv 단편을 포함하는 제1 사슬 및 상기 항-CEA 항체의 경쇄인 제2 사슬을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 이중특이적 항체는, 상기 항-CEA 항체의 중쇄, 예를 들어 Ly311 또는 Ly312의 것과 융합될 수 있는 scFv 단편을 포함하는 제1 사슬 및 상기 항-CEA 항체의 중쇄인 제2 사슬을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 상기 항-CEA 항체의 중쇄는, Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 및/또는 결합 특이성을 갖는 돌연변이된 Fc 영역, 예를 들어, 본원에 기술된 것들을 포함할 수 있다.
예시적인 항-CD40/CEA 이중특이적 항체가 하기 실시예 5에 제공되었으며, 이는 본 개시내용의 범위 내에 속한다.
항-CD40/HER2 이중특이적 항체
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 이중특이적 항체의 제2 항체 부분은, 유방암에 대한 중요한 바이오마커이며 치료 표적인 HER2에 결합한다. HER2에 결합할 수 있는 임의의 항체가 본원에 개시된 이중특이적 항체를 구축하는 데 사용될 수 있다. 일부 예에서, 본원에 기술된 이중특이적 항체의 항-HER2 부분은 본원에 제공된 항-HER2 항체 중 임의의 것(예를 들어, TM737 또는 Ly591)으로부터 유래될 수 있다. 상기 항-HER2 항체 부분은 모체 항체, 예를 들어, TM737 또는 Ly591과 동일한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 항체 부분은 모체 항체의 것들과 실질적으로 유사한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다(예를 들어, 모체 항체와 비교하여 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 잔기 변이를 포함함). 일부 경우에서, 상기 이중특이적 항체의 항-HER2 항체 부분은 모체 항체와 동일한 중쇄 가변 영역 및/또는 동일한 경쇄 가변 영역을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 이중특이적 항체의 항체 부분은 모체 항체와 동일한 중쇄 및/또는 동일한 경쇄를 가질 수 있다.
일부 예에서, 상기 항-CD40/HER2 이중특이적 항체는 scFv 형식의 항-CD40 부분 및 다중-사슬 형식의 항-HER2 부분을 포함할 수 있다. 상기 항-CD40 scFv 단편은 본원에 개시된 항-CD40 항체 중 임의의 것, 예를 들어 Lyv377, Lyv378 또는 Ly253으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 상기 이중특이적 항체는, 상기 항-HER2 항체의 중쇄, 예를 들어 TM737 또는 Ly591의 것과 융합된 scFv 단편을 포함하는 제1 사슬 및 상기 항-HER2 항체의 경쇄인 제2 사슬을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 이중특이적 항체는, 상기 항-HER2 항체의 중쇄, 예를 들어 TM737 또는 Ly591의 것과 융합될 수 있는 scFv 단편을 포함하는 제1 사슬 및 상기 항-HER2 항체의 중쇄인 제2 사슬을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 상기 항-HER2 항체의 중쇄는, Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 및/또는 결합 특이성을 갖는 돌연변이된 Fc 영역, 예를 들어, 본원에 기술된 것들을 포함할 수 있다.
예시적인 항-CD40/HER2 이중특이적 항체가 하기 실시예 9에 제공되었으며, 이는 본 개시내용의 범위 내에 속한다.
항-CD40/PD-1 이중특이적 항체
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 이중특이적 항체의 제2 항체 부분은, 면역 반응을 하향 조절하는 많은 면역 세포의 표면 상에서 발현되는 면역 체크포인트 분자인 PD-1(프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 또는 CD279)에 결합한다. PD-1에 결합할 수 있는 임의의 항체가 본원에 개시된 이중특이적 항체를 구축하는 데 사용될 수 있다. 그 예는 세미플리맙, 니볼루맙 및 펨브롤리주맙을 포함한다. 국제공개 WO 2017/087599에 개시된 항-PD-1 항체가 또한 본 개시내용의 범위 내에 속하고, 본원에 언급된 목적 및 기술 요지를 위해 원용에 의해 본원에 포함되었다. 일부 예에서, 본원에 기술된 이중특이적 항체의 항-PD-1 부분은 본원에 제공된 항-PD-1 항체 중 임의의 것(예를 들어, Ly516)으로부터 유래될 수 있다. 상기 항-PD-1 항체 부분은 모체 항체, 예를 들어, Ly516과 동일한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 항체 부분은 모체 항체의 것들과 실질적으로 유사한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다(예를 들어, 모체 항체와 비교하여 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 잔기 변이를 포함함). 일부 경우에서, 상기 이중특이적 항체의 항-PD-1 항체 부분은 모체 항체와 동일한 중쇄 가변 영역 및/또는 동일한 경쇄 가변 영역을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 이중특이적 항체의 항체 부분은 모체 항체와 동일한 중쇄 및/또는 동일한 경쇄를 가질 수 있다.
일부 예에서, 상기 항-CD40/PD-1 이중특이적 항체는 scFv 형식의 항-CD40 부분 및 다중-사슬 형식의 항-PD-1 부분을 포함할 수 있다. 상기 항-CD40 scFv 단편은 본원에 개시된 항-CD40 항체 중 임의의 것, 예를 들어 Lyv377, Lyv378 또는 Ly253으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 상기 이중특이적 항체는, 상기 항-PD-1 항체의 중쇄, 예를 들어 Ly516의 것과 융합된 scFv 단편을 포함하는 제1 사슬 및 상기 항-PD-1 항체의 경쇄인 제2 사슬을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 이중특이적 항체는, 상기 항-PD-1 항체의 중쇄, 예를 들어 Ly516의 것과 융합될 수 있는 scFv 단편을 포함하는 제1 사슬 및 상기 항-PD-1 항체의 중쇄인 제2 사슬을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 상기 항-PD-1 항체의 중쇄는, Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 및/또는 결합 특이성을 갖는 돌연변이된 Fc 영역, 예를 들어, 본원에 기술된 것들을 포함할 수 있다.
예시적인 항-CD40/PD-1 이중특이적 항체가 하기 실시예 8에 제공되었으며, 이는 본 개시내용의 범위 내에 속한다.
항-CD40/TNT 이중특이적 항체
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 이중특이적 항체의 제2 항체 부분은 괴사성 종양 세포(TNT)에 결합한다. 괴사성 종양 세포에 결합할 수 있는 임의의 항체가 본원에 개시된 이중특이적 항체를 구축하는 데 사용될 수 있다. 일부 예에서, 본원에 기술된 이중특이적 항체의 항-TNT 부분은 본원에 제공된 항-TNT 항체 중 임의의 것(예를 들어, Ly368)으로부터 유래될 수 있다. 상기 항-TNT 항체 부분은 모체 항체, 예를 들어, Ly368과 동일한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 항체 부분은 모체 항체의 것들과 실질적으로 유사한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다(예를 들어, 모체 항체와 비교하여 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 잔기 변이를 포함함). 일부 경우에서, 상기 이중특이적 항체의 항-HER2 항체 부분은 모체 항체와 동일한 중쇄 가변 영역 및/또는 동일한 경쇄 가변 영역을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 이중특이적 항체의 항체 부분은 모체 항체와 동일한 중쇄 및/또는 동일한 경쇄를 가질 수 있다.
일부 예에서, 상기 항-CD40/TNT 이중특이적 항체는 scFv 형식의 항-CD40 부분 및 다중-사슬 형식의 항-TNT 부분을 포함할 수 있다. 상기 항-CD40 scFv 단편은 본원에 개시된 항-CD40 항체 중 임의의 것, 예를 들어 Lyv377, Lyv378 또는 Ly253으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 상기 이중특이적 항체는, 상기 항-TNT 항체의 중쇄, 예를 들어 Ly368의 것과 융합된 scFv 단편을 포함하는 제1 사슬 및 상기 항-TNT 항체의 경쇄인 제2 사슬을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 이중특이적 항체는, 상기 항-TNT 항체의 중쇄, 예를 들어 Ly368의 것과 융합될 수 있는 scFv 단편을 포함하는 제1 사슬 및 상기 항-TNT 항체의 중쇄인 제2 사슬을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 상기 항-TNT 항체의 중쇄는, Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 및/또는 결합 특이성을 갖는 돌연변이된 Fc 영역, 예를 들어, 본원에 기술된 것들을 포함할 수 있다.
예시적인 항-CD40/TNT 이중특이적 항체가 실시예 6에 제공되었으며, 이는 본 개시내용의 범위 내에 속한다.
항-CD40/PD-L1 이중특이적 항체
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 이중특이적 항체의 제2 항체 부분은 PD-L1에 결합한다(상기 논의 참조). PD-L1에 결합할 수 있는 임의의 항체가 본원에 개시된 이중특이적 항체를 구축하는 데 사용될 수 있다. 그 예는 아벨루맙, 더발루맙, 아테졸리주맙을 포함한다. 일부 예에서, 본원에 기술된 이중특이적 항체의 항-PD-L1 부분은 본원에 제공된 항-PD-1 항체 중 임의의 것(예를 들어, Ly074, Ly075, 또는 Ly076)으로부터 유래될 수 있다. 상기 항-PD-L1 항체 부분은 모체 항체, 예를 들어, Ly074, Ly075, 또는 Ly076과 동일한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 항체 부분은 모체 항체의 것들과 실질적으로 유사한 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함할 수 있다(예를 들어, 모체 항체와 비교하여 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 잔기 변이를 포함함). 일부 경우에서, 상기 이중특이적 항체의 항-PD-L1 항체 부분은 모체 항체와 동일한 중쇄 가변 영역 및/또는 동일한 경쇄 가변 영역을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 이중특이적 항체의 항체 부분은 모체 항체와 동일한 중쇄 및/또는 동일한 경쇄를 가질 수 있다.
일부 예에서, 상기 항-CD40/PD-L1 이중특이적 항체는 scFv 형식의 항-CD40 부분 및 다중-사슬 형식의 항-PD-L1 부분을 포함할 수 있다. 상기 항-CD40 scFv 단편은 본원에 개시된 항-CD40 항체 중 임의의 것, 예를 들어 Lyv377, Lyv378 또는 Ly253으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 상기 이중특이적 항체는, 상기 항-PD-L1 항체의 중쇄, 예를 들어 Ly074, Ly075, 또는 Ly076의 것과 융합된 scFv 단편을 포함하는 제1 사슬 및 상기 항-PD-L1 항체의 경쇄인 제2 사슬을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 이중특이적 항체는, 상기 항-PD-L1 항체의 중쇄, 예를 들어 Ly074, Ly075, 또는 Ly076의 것과 융합될 수 있는 scFv 단편을 포함하는 제1 사슬 및 상기 항-PD-L1 항체의 중쇄인 제2 사슬을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 상기 항-PD-L1 항체의 중쇄는, Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 및/또는 결합 특이성을 갖는 돌연변이된 Fc 영역, 예를 들어, 본원에 기술된 것들을 포함할 수 있다.
예시적인 항-CD40/PD-L1 이중특이적 항체가 하기 실시예 3에 제공되었으며, 이는 본 개시내용의 범위 내에 속한다.
본원에 기술된 CD40, PD-L1, B7H3, 또는 B7H4에 특이적인 항체 중 임의의 것은, 각각 가변 도메인 및 불변 도메인을 포함하는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 함유하는 전장 항체일 수 있다. 대안적으로, 본원에 기술된 항체의 중쇄 불변 영역은 단일 도메인(예를 들어, CH1, CH2, 또는 CH3) 또는 상기 단일 도메인 중 임의의 것의 조합을 포함할 수 있다. 항체 중쇄 및 경쇄 불변 영역은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 IMGT 데이터베이스(www.imgt.org) 또는 www.vbase2.org/vbstat.php.에서 제공된 것들이며, 이들 둘 모두는 원용에 의해 본원에 포함된다.
대안적으로, 본원에 개시된 항체는 전장 항체의 항원 결합 단편일 수 있다. 전장 항체의 "항원 결합 단편"이라는 용어에 포함되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화 다리에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 팔의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 구성된 dAb 단편(문헌[Ward et al., (1989) Nature 341:544-546]); 및 (vi) 기능성을 유지하는 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 또한, Fv 단편의 두 도메인인 VL 및 VH는 별도의 유전자들에 의해 암호화되지만, 이들은, 이들로 하여금, VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 단일 사슬 Fv(scFv)로 알려진 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 사슬로 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해, 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bird et al. (1988) Science 242:423-426]; 및 문헌[Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 항체는 상응하는 표적 항원(들)(예를 들어, CD40, PD-L1, PD-1, CEA, B7H3, B7H4, TNT, 또는 HER2) 또는 이의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 항원 또는 에피토프에 "특이적으로 결합하는" 항체는 당업계에서 널리 이해되는 용어이다. 특정 분자가 대안적인 표적에 비해 특정 표적 항원과 더 자주, 더 빠르게, 더 긴 지속 시간으로 및/또는 더 큰 친화성으로 반응하는 경우, 이것은 "특이적 결합"을 나타내는 것으로 지칭된다. 특정 항체가 다른 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화성, 결합력으로, 더 용이하게 및/또는 더 긴 지속 시간으로 결합하는 경우, 이것은 표적 항원 또는 에피토프에 "특이적으로 결합"한다. 예를 들어, 항원(예를 들어, 상기에 열거된 것들) 또는 그 안의 항원성 에피토프에 특이적으로(또는 우선적으로) 결합하는 항체는, 이것이 다른 항원 또는 동일한 항원의 다른 에피토프에 결합하는 것보다 더 큰 친화성, 결합력으로, 더 용이하게 및/또는 더 긴 지속 시간으로 이 표적 항원에 결합하는 항체이다. 이러한 정의와 함께, 예를 들어, 제1 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 제2 표적 항원에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하거나 결합하지 않을 수 있다는 것이 또한 이해된다. 따라서, "특이적인 결합" 또는 "우선적인 결합"은 배타적 결합을 (비록 포함할 수 있지만) 반드시 필요로 하지는 않는다. 일부 예에서, 표적 항원 또는 이의 에피토프에 "특이적으로 결합하는" 항체는 다른 항원 또는 동일한 항원의 다른 에피토프에 결합하지 않을 수 있다(즉, 기준선 결합 활성만이 통상적인 방법에서 검출될 수 있음). 대안적으로 또는 추가로, 본원에 기술된 항체는 원숭이 대응물에 대비해 인간 항원 또는 이의 단편에 특이적으로 결합할 수 있고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다(예를 들어, 동일한 분석에서 동일한 분석 조건 하에 측정되었을 때 하나의 항원에 대해 다른 항원보다 적어도 10배 높은 결합 친화성을 가짐). 다른 경우에서, 본원에 기술된 항체는 인간 및 비인간 항원(예를 들어, 원숭이)에 교차반응할 수 있으며, 예를 들어 상기 인간 항원 및 상기 비인간 항원에 대한 결합 친화성의 차이는 5배 미만, 예를 들어 2배 미만, 또는 실질적으로 유사하다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 바와 같은 항체는 표적 항원(들)(예를 들어, CD40, PD-L1, PD-1, CEA, B7H3, B7H4, TNT, 또는 HER2) 또는 이의 항원성 에피토프에 대해 적합한 결합 친화성을 갖는다. 본원에서 사용될 때, "결합 친화성"은 겉보기 결합 상수 또는 KA를 지칭한다. 상기 KA는 해리 상수(KD)의 역수이다. 본원에 기술된 항체는 표적 항원 또는 항원성 에피토프에 대해 적어도 10-5, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10 M 또는 그 미만의 결합 친화성(KD)을 가질 수 있다. 증가된 결합 친화성은 감소된 KD에 상응한다. 제2 항원에 대비해 제1 항원에 대한 항체의 더 높은 친화성 결합은, 상기 제2 항원에 결합하는 것에 대한 KA(또는 수치 KD)보다 상기 제1 항원에 결합하는 것에 대한 더 높은 KA(또는 더 작은 수치 KD)에 의해 표시될 수 있다. 이러한 경우에서, 상기 항체는 상기 제2 항원(예를 들어, 제2 형태의 동일한 제1 단백질 또는 이의 모방체; 또는 제2 단백질)에 비해 상기 제1 항원(예를 들어, 제1 형태의 제1 단백질 또는 이의 모방체)에 대해 특이성을 갖는다. 결합 친화성(예를 들어, 특이성 또는 다른 비교의 경우)의 차이는 적어도 1.5, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 37.5, 50, 70, 80, 91, 100, 500, 1000, 10,000 또는 105배일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 항체들 중 임의의 것은 추가로 친화성 성숙되어 표적 항원 또는 이의 항원성 에피토프에 대한 항체의 결합 친화성을 증가시킬 수 있다.
결합 친화성(또는 결합 특이성)은 평형 투석, 평형 결합, 겔 여과, ELISA, 표면 플라즈몬 공명 또는 분광법(예를 들어, 형광 분석 사용)을 포함한 다양한 방법에 의해 측정될 수 있다. 결합 친화성을 평가하기 위한 예시적인 조건은 HBS-P 완충제(10 mM HEPES pH7.4, 150 mM NaCl, 0.005%(v/v) 계면활성제 P20)이다. 이들 기술은 표적 단백질 농도의 함수로서 결합된 결합 단백질의 농도를 측정하는 데 사용될 수 있다. 결합된 결합 단백질([결합])의 농도는 일반적으로 하기의 방정식에 의해 유리 표적 단백질([유리])의 농도와 연관된다:
[결합] = [유리]/(Kd + [유리])
그러나 항상 KA를 정확하게 측정할 필요는 없는데, 그 이유는, KA에 비례하며 따라서 더 높은 친화성이 예를 들어 2배 더 높은 것인지 여부를 측정하는 것과 같은 비교에 사용될 수 있는, 예를 들어 ELISA 또는 FACS 분석과 같은 방법을 사용하여 측정된 친화성의 정량적 측정값을 획득하거나, 친화성의 정성적 측정값을 획득하거나, 또는 예를 들어 기능성 분석, 예를 들어 시험관내 또는 생체내 분석에서, 예를 들어 활성에 의해 친화성의 추론을 획득하는 것으로 때때로 충분하기 때문이다.
일부 실시형태에서, CD40, PD-1, PD-L1, B7H3, B7H4, CEA, TNT, 및/또는 HER2에 결합할 수 있는 항체(이중특이적 항체 포함) 중 임의의 것은, 상기 항체가 Fc 수용체에 대해 변경된 결합 친화성 및/또는 결합 특이성을 갖도록, 야생형 대응물과 비교하여 돌연변이된 Fc 영역을 함유할 수 있다. 일부 예에서, 상기 항체는, FcγRIIB-발현 세포와 효율적으로 결합할 수 있는 FcγRIIB(CD32B)에 대한 상승된 결합 친화성을 갖는 변형된 Fc 영역, 또는 모든 Fcγ 수용체에 대해 낮은 결합을 갖거나 전혀 결합하지 않는 변형된 Fc 영역을 포함할 수 있어서, 치료 효과를 향상시킬 수 있다. 변형된 Fc 영역의 예는 본원에 제공되거나 국제공개 WO/2018/183520호 및 국제출원PCT/US2019/053505호(2019년 9월 27일 출원됨)에 개시되어 있으며, 이들 각각의 관련 개시내용은 본원에 언급된 목적 또는 기술 요지를 위해 원용에 의해 본원에 포함된다.
대안적으로, 본원에 기술된 항체는 변형된 불변 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이것은 면역학적으로 불활성인, 예를 들어 보체 매개 용해를 촉발하지 않거나 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)을 자극하지 않는, 변형된 불변 영역을 포함할 수 있다. ADCC 활성은 미국 특허 제5,500,362호에 기술된 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 불변 영역은 문헌[Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624]; PCT 출원 PCT/GB99/01441호; 및/또는 영국 특허 출원 제9809951.8호에 기술된 바와 같이 변형된다.
II. 항체 제조 방법
본원에 기술된 바와 같은, 이중특이적 항체를 포함한 항체 중 임의의 것은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Harlow and Lane, (1998) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York] 참조. 온전한 항체(전장 항체)의 항원 결합 단편은 일상적인 방법을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, F(ab')2 단편은 항체 분자의 펩신 분해에 의해 생산될 수 있고, Fab 단편은 F(ab')2 단편의 이황화 다리를 환원시킴으로써 생성될 수 있다.
인간화 항체, 키메라 항체, 단일 사슬 항체 및 이중특이적 항체와 같은 유전적으로 조작된 항체는 예를 들어, 통상적인 재조합 기술을 통해 생산될 수 있다. 일례에서, 표적 항원에 특이적인 단일클론 항체를 암호화하는 DNA는 통상적인 절차를 사용하여(예를 들어, 단일클론 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써) 용이하게 단리되고 시퀀싱될 수 있다. 하이브리도마 세포는 이러한 DNA의 바람직한 공급원으로 작용한다. 일단 분리되면, DNA는 하나 이상의 발현 벡터에 배치될 수 있으며, 그런 다음, 숙주 세포, 예를 들어 대장균 세포, 유인원 COS 세포, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, 또는 그렇지 않으면 면역글로불린 단백질을 생산하지 않는 골수종 세포 내로 형질감염되어, 재조합 숙주 세포에서의 단일클론 항체의 합성을 획득한다. 예를 들어, PCT 공개 WO 87/04462호 참조. 그런 다음, DNA는 예를 들어 상동성 뮤린 서열 대신에 인간 중쇄 및 경쇄 불변 도메인에 대한 암호화 서열을 대체함으로써(문헌[Morrison et al., (1984) Proc. Nat. Acad. Sci. 81:6851]), 또는 비-면역글로불린 폴리펩티드에 대한 암호화 서열의 전부 또는 일부를 면역글로불린 암호화 서열에 공유 결합시킴으로써 변형될 수 있다. 이러한 방식으로, 표적 항원의 결합 특이성을 갖는 유전적으로 조작된 항체, 예를 들어 "키메라" 또는 "하이브리드" 항체가 제조될 수 있다.
"키메라 항체"의 생산을 위해 개발된 기술은 당업계에 널리 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Morrison et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 6851]; 문헌[Neuberger et al. (1984) Nature 312, 604]; 및 문헌[Takeda et al. (1984) Nature 314:452] 참조.
인간화 항체를 구축하는 방법은 또한 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:10029-10033 (1989)] 참고. 일례에서, 모체 비인간 항체의 VH 및 VL의 가변 영역에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 3차원 분자 모델링 분석이 수행된다. 다음으로, 동일한 분자 모델링 분석을 사용하여, 정확한 CDR 구조의 형성에 중요한 것으로 예측되는 프레임워크 아미노산 잔기가 확인된다. 동시에, 모체 비인간 항체의 아미노산 서열과 상동성인 아미노산 서열을 갖는 인간 VH 및 VL 사슬이 검색 쿼리로서 모체 VH 및 VL 서열을 사용하는 임의의 항체 유전자 데이터베이스로부터 확인된다. 이어서, 인간 VH 및 VL 수용체 유전자가 선택된다.
선택된 인간 수용체 유전자 내의 CDR 영역은 모체 비인간 항체 또는 이의 기능적 변이체로부터의 CDR 영역으로 대체될 수 있다. 필요한 경우, CDR 영역(상기 설명 참고)과 상호작용하는 데 중요하다고 예측되는 모체 사슬의 프레임워크 영역 내의 잔기를 사용하여 인간 수용체 유전자 내의 상응하는 잔기를 치환할 수 있다.
단일 사슬 항체는, 중쇄 가변 영역을 암호화하는 뉴클레오티드 서열과 경쇄 가변 영역을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 연결함으로써 재조합 기술을 통해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 가요성 링커가 상기 2개의 가변 영역 사이에 통합된다. 대안적으로, 단일 사슬 항체의 생산에 대해 기술된 기술(미국 특허 제4,946,778호 및 제4,704,692호)은, 파지 또는 효모 scFv 라이브러리를 생산하도록 조정될 수 있고, 본원에 개시된 바와 같은 표적 항원에 특이적인 scFv 클론은 하기의 일상적인 절차에 따라 상기 라이브러리로부터 확인될 수 있다.
일부 예에서, 본원에 개시된 바와 같은 이중특이적 항체를 포함한 항체 중 임의의 것은 하기에 예시된 바와 같은 재조합 기술에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기술된 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 핵산은 하나의 발현 벡터로 클로닝될 수 있으며, 각각의 뉴클레오티드 서열은 적합한 프로모터에 작동 가능하게 연결되어 있다. 일례에서, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 각각의 뉴클레오티드 서열은 별개의 프롬프터에 작동 가능하게 연결되어 있다. 대안적으로, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 단일 프로모터와 작동 가능하게 연결되어, 중쇄 및 경쇄 둘 모두가 동일한 프로모터로부터 발현되도록 할 수 있다. 필요한 경우 내부 리보솜 진입 부위(IRES: internal ribosomal entry site)가 중쇄와 경쇄 암호화 서열 사이에 삽입될 수 있다.
일부 예에서, 상기 항체의 2개 사슬을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은, 동일하거나 상이한 세포 내로 도입될 수 있는, 2개의 벡터로 클로닝된다. 상기 2개의 사슬이 상이한 세포에서 발현되는 경우, 이들 각각은 이를 발현하는 숙주 세포로부터 단리될 수 있고, 단리된 중쇄 및 경쇄는 상기 항체의 형성을 허용하는 적합한 조건 하에서 혼합 및 배양될 수 있다.
일반적으로, 항체의 하나의 또는 모든 사슬을 암호화하는 핵산 서열은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 적합한 프로모터와 작동 가능하게 연결된 적합한 발현 벡터로 클로닝될 수 있다. 예를 들어, 상기 뉴클레오티드 서열 및 벡터는 적절한 조건 하에서 제한 효소와 접촉되어, 서로 쌍을 이루고 리가제와 함께 결합될 수 있는 각각의 분자 상에 상보적인 말단을 생성할 수 있다. 대안적으로, 합성 핵산 링커가 유전자의 말단에 결찰될 수 있다. 이들 합성 링커는 상기 벡터 내의 특정 제한 부위에 상응하는 핵산 서열을 함유한다. 발현 벡터/프로모터의 선택은 상기 항체를 생산하는데 사용하기 위한 숙주 세포의 유형에 따라 결정될 것이다.
사이토메갈로바이러스(CMV: cytomegalovirus) 중간 초기 프로모터, 바이러스 LTR 예를 들어 라우스 육종 바이러스(Rous sarcoma virus) LTR, HIV-LTR, HTLV-1 LTR, 유인원 바이러스 40(SV40: simian virus 40) 초기 프로모터, 대장균 lac UV5 프로모터 및 헤르페스 심플렉스 tk 바이러스 프로모터를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다양한 프로모터가 본원에 기술된 항체의 발현을 위해 사용될 수 있다.
조절 가능한 프로모터가 또한 사용될 수 있다. 이러한 조절 가능한 프로모터는 lac 오퍼레이터-보유 포유동물 세포 프로모터로부터의 전사를 조절하기 위한 전사 조절자로서 대장균으로부터의 lac 억제자를 사용하는 것들(문헌[Brown, M. et al., Cell, 49:603-612 (1987)]), 테트라사이클린 억제자(tetR: tetracycline repressor)를 사용하는 것들(문헌[Gossen, M., and Bujard, H., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:5547-5551 (1992)]; 문헌[Yao, F. et al., Human Gene Therapy, 9:1939-1950 (1998)]; 문헌[Shockelt, P., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:6522-6526 (1995)])을 포함한다. 다른 시스템은 아스트라디올, RU486, 디페놀 무리스레론, 또는 라파마이신을 사용하는 FK506 이량체, VP16 또는 p65를 포함한다. 유도성 시스템은 Invitrogen, Clontech 및 Ariad로부터 입수 가능하다.
오페론을 갖는 억제자를 포함하는 조절 가능한 프로모터가 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 대장균으로부터의 lac 억제자는 lac 오퍼레이터-보유 포유동물 세포 프로모터로부터의 전사를 조절하기 위한 전사 조절자로 기능할 수 있으며, 문헌[M. Brown et al., Cell, 49:603-612 (1987)]; 문헌[Gossen and Bujard (1992)]; 문헌[M. Gossen et al., Natl. Acad. Sci. USA, 89:5547-5551 (1992)]는 테트라사이클린 억제자(tetR)를 전사 활성자(VP 16)와 조합하여 tetR-포유동물 세포 전사 활성자 융합 단백질, tTa(tetR-VP 16)를 생성하였고, 인간 사이토메갈로바이러스(hCMV) 주요 즉시 초기 프로모터로부터 유래된 tetO-보유 최소 프로모터와 조합하여 tetR-tet 오퍼레이터 시스템을 생성하여 포유동물 세포에서의 유전자 발현을 제어하였다. 일 실시형태에서, 테트라사이클린 유도성 스위치가 사용된다. tetR-포유동물 세포 전사 인자 융합 유도체가 아닌 테트라사이클린 억제자(tetR) 단독은, 테트라사이클린 오퍼레이터가 CMVIE 프로모터의 TATA 요소에 대해 하류에 적절하게 위치할 때 포유동물 세포에서의 유전자 발현을 조절하기 위한 강력한 트랜스-조절자(trans-modulator)로서 기능할 수 있다(문헌[Yao et al., Human Gene Therapy, 10(16):1392-1399 (2003)]). 이 테트라사이클린 유도성 스위치의 한 가지 특별한 이점은, 이의 조절 가능한 효과를 달성하기 위해, 일부 경우에서 세포에 대해 독성일 수 있는(문헌[Gossen et al., Natl. Acad. Sci. USA, 89:5547-5551 (1992)]; 문헌[Shockett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:6522-6526 (1995)]) 테트라사이클린 억제자-포유동물 세포 트랜스활성자(transactivator) 또는 억제자 융합 단백질의 사용을 필요로 하지 않는다는 것이다.
추가로, 상기 벡터는 예를 들어 하기 중 일부 또는 전부를 함유할 수 있다: 포유동물 세포에서의 안정한 또는 일시적인 형질감염체의 선택을 위한 네오마이신 유전자와 같은 선택 가능한 마커 유전자; 높은 수준의 전사를 위한 인간 CMV의 즉시 초기 유전자로부터의 인핸서/프로모터 서열; mRNA 안정성을 위한 SV40으로부터의 전사 종료 및 RNA 처리 신호; 적절한 에피솜 복제를 위한 SV40 폴리오마 복제 원점 및 ColE1; 내부 리보솜 결합 부위(IRES: internal ribosome binding site), 다용도 다중 클로닝 부위; 및 센스 및 안티센스 RNA의 시험관내 전사를 위한 T7 및 SP6 RNA 프로모터. 이식유전자를 함유하는 벡터를 생산하기 위한 적합한 벡터 및 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고 입수 가능하다.
본원에 기술된 방법을 실시하는 데 유용한 폴리아데닐화 신호의 예는 인간 콜라겐 I 폴리아데닐화 신호, 인간 콜라겐 II 폴리아데닐화 신호 및 SV40 폴리아데닐화 신호를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
상기 항체 중 임의의 것을 암호화하는 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터(예를 들어, 발현 벡터)는 상기 항체를 생산하기 위한 적합한 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 상기 숙주 세포는 상기 항체 또는 이의 임의의 폴리펩티드 사슬의 발현에 적합한 조건 하에서 배양될 수 있다. 이러한 항체 또는 이의 폴리펩티드 사슬은 통상적인 방법, 예를 들어 친화성 정제를 통해 배양된 세포에 의해(예를 들어, 세포 또는 배양 상청액으로부터) 회수될 수 있다. 필요한 경우, 항체의 폴리펩티드 사슬은 항체의 생산을 허용하는 적절한 기간 동안 적절한 조건 하에서 배양될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 항체를 제조하는 방법은, 본원에 또한 기술된 항체(이중특이적 항체 포함)의 중쇄 및 경쇄 둘 모두를 암호화하는 재조합 발현 벡터를 포함한다. 상기 재조합 발현 벡터는 통상적인 방법, 예를 들어 인산 칼슘 매개 형질감염에 의해 적합한 숙주 세포(예를 들어, dhfr-CHO 세포) 내로 도입될 수 있다. 양성 형질전환체 숙주 세포는, 세포 또는 배양 배지로부터 회수될 수 있는, 상기 항체를 형성하는 2개의 폴리펩티드 사슬의 발현을 허용하는 적합한 조건 하에서 선택되고 배양될 수 있다. 필요한 경우, 숙주 세포로부터 회수된 2개의 사슬은 상기 항체의 형성을 허용하는 적합한 조건 하에서 배양될 수 있다.
일례에서, 2개의 재조합 발현 벡터가 제공되며, 하나는 상기 항체의 제1 사슬(예를 들어 중쇄)를 암호화하고 다른 하나는 상기 항체의 제2 사슬(예를 들어 경쇄)를 암호화한다. 상기 2개의 재조합 발현 벡터 모두는 통상적인 방법, 예를 들어 인산 칼슘 매개 형질감염에 의해 적합한 숙주 세포(예를 들어, dhfr-CHO 세포) 내로 도입될 수 있다. 대안적으로, 각각의 발현 벡터가 적합한 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 양성 형질전환체는 상기 항체의 폴리펩티드 사슬의 발현을 허용하는 적합한 조건 하에서 선택되고 배양될 수 있다. 상기 2개의 발현 벡터가 동일한 숙주 세포 내로 도입되는 경우, 그 안에서 생산된 항체는 숙주 세포 또는 배양 배지로부터 회수될 수 있다. 필요한 경우, 상기 폴리펩티드 사슬은 숙주 세포 또는 배양 배지로부터 회수된 다음 상기 항체의 형성을 허용하는 적합한 조건 하에서 배양될 수 있다. 상기 2개의 발현 벡터가 상이한 숙주 세포 내로 도입되는 경우, 이들 각각은 상응하는 숙주 세포 또는 상응하는 배양 배지로부터 회수될 수 있다. 이어서, 상기 2개의 폴리펩티드 사슬은 상기 항체의 형성에 적합한 조건 하에서 배양될 수 있다.
표준 분자 생물학 기술을 사용하여 상기 재조합 발현 벡터를 제조하고, 숙주 세포를 형질감염시키고, 형질전환체를 선택하고, 숙주 세포를 배양하고, 배양 배지로부터 항체를 회수한다. 예를 들어, 일부 항체는 단백질 A 또는 단백질 G 결합된 매트릭스를 사용한 친화성 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다.
본원에 기술된 항체의 제1 사슬(예를 들어 중쇄), 제2 사슬(예를 들어 경쇄), 또는 둘 모두를 암호화하는 핵산 중 임의의 것, 이를 함유하는 벡터(예를 들어, 발현 벡터); 및 상기 벡터를 포함하는 숙주 세포는 본 개시내용의 범위 내에 속한다.
III. 약학적 조성물
본원에 기술된 이중특이적 항체를 포함한 항체 중 임의의 것뿐만 아니라 암호화 핵산 또는 핵산 세트, 이를 포함하는 벡터, 또는 상기 벡터를 포함하는 숙주 세포는 약학적으로 허용 가능한 담체(부형제)와 혼합되어 표적 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 약학적 조성물을 형성할 수 있다. "허용 가능한"은, 상기 담체가 상기 조성물의 활성 성분과 상용성이어야 하고 (그리고 바람직하게는, 활성 성분을 안정화시킬 수 있고), 치료될 대상체에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다. 완충제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 부형제(담체)는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover] 참조.
본 방법에 사용되는 약학적 조성물은 동결건조된 제제 또는 수용액의 형태의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함할 수 있다. (문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover]). 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 용량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예를 들어 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제(예를 들어, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예를 들어 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량(약 10개의 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예를 들어 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체 예를 들어 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예를 들어 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트란을 포함한 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예를 들어 EDTA; 당, 예를 들어 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예를 들어 나트륨; 금속 복합체(예를 들어, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 트윈TM(TWEENTM), 플루로닉스TM(PLURONICSTM) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG: polyethylene glycol)를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 문헌[Epstein, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688 (1985)]; 문헌[Hwang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030 (1980)]; 및 미국 특허 제4,485,045호 및 제4,544,545호에 기술된 것과 같은, 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 항체(또는 암호화 핵산)를 함유하는 리포솜을 포함한다. 향상된 순환 시간을 갖는 리포솜이 미국 특허 제5,013,556호에 개시되어 있다. 특히 유용한 리포솜은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG-유도체화 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE: PEG-derivatized phosphatidylethanolamine)을 포함하는 지질 조성물로 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포솜은 정의된 기공 크기의 필터를 통해 압출되어 원하는 직경을 갖는 리포솜을 생성한다.
상기 항체 또는 상기 암호화 핵산(들)은 또한, 콜로이드 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 미소 구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 매크로에멀젼에서, 예를 들어, 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐 각각에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing (2000)]을 참고한다.
다른 예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 지속 방출형 형태로 제형화될 수 있다. 지속 방출형 제제의 적합한 예는 상기 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형 물품, 예를 들어, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속 방출형 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락타이드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 7 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예를 들어 LUPRON DEPOTTM(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사 가능한 미소 구체), 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
생체내 투여에 사용되는 약학적 조성물은 무균이어야 한다. 이는, 예를 들어, 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다. 치료적 항체 조성물은 일반적으로, 무균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어, 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알 내에 배치된다.
본원에 기술된 약학적 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어, 경구, 비경구 또는 직장 투여, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위한 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 용액 또는 현탁액, 또는 좌제일 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 주요 활성 성분이 약학적 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예를 들어 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산 이칼슘 또는 검, 및 다른 약학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물 또는 이의 비독성의 약학적으로 허용 가능한 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로서 언급하는 경우에, 이는 상기 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있도록, 활성 성분이 상기 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산되는 것을 의미한다. 이어시, 이 고체 예비제제 조성물은 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기에 기술된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다. 상기 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나, 그렇지 않으면 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하도록 컴파운딩될 수 있다. 예를 들어, 상기 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자의 외피 형태이다. 상기 2개의 성분은, 위에서의 붕해에 저항하는 역할을 하고 내부 성분이 온전하게 십이지장으로 통과하도록 또는 이의 방출이 지연되도록 허용하는 장용성 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용성 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체성 산, 및 중합체성 산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
적합한 계면활성제는 특히 비이온성 제제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌소르비탄(예를 들어, 트윈TM 20, 40, 60, 80 또는 85) 및 다른 소르비탄(예를 들어, 스팬TM(SpanTM) 20, 40, 60, 80 또는 85)을 포함한다. 계면활성제를 갖는 조성물은 편리하게는 0.05% 내지 5%의 계면활성제를 포함하고, 이는 0.1 내지 2.5%일 수 있다. 필요한 경우, 다른 성분, 예를 들어 만니톨 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 비히클이 첨가될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
적합한 에멀젼은 인트라리피드TM(IntralipidTM), 리포신TM(LiposynTM), 인포누트롤TM(InfonutrolTM), 리포푼딘TM(LipofundinTM) 및 리피피산TM(LipiphysanTM)과 같은 상업적으로 입수 가능한 지방 에멀젼을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분은 예비-혼합된 에멀젼 조성물에 용해될 수 있거나, 대안적으로, 오일(예를 들어, 대두유, 홍화유, 목화씨유, 참깨유, 옥수수유 또는 아몬드유) 및 인지질(예를 들어, 난 인지질, 대두 인지질 또는 대두 레시틴)과의 혼합 시 형성되는 에멀젼 및 물에 용해될 수 있다. 상기 에멀젼의 등장성을 조정하기 위해 다른 성분, 예를 들어 글리세롤 또는 글루코스가 첨가될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 적합한 에멀젼은 통상적으로 20% 이하, 예를 들어 5% 내지 20%의 오일을 함유한다. 상기 지방 에멀젼은 0.1 내지 1.0 μm, 특히 0.1 내지 0.5 μm의 지방 액적을 포함할 수 있고, 5.5 내지 8.0의 범위의 pH를 가질 수 있다.
상기 에멀젼 조성물은 항체와 인트라리피드TM 또는 이의 성분들(대두유, 난 인지질, 글리세롤 및 물)을 혼합함으로써 제조된 것들일 수 있다.
흡입용 또는 취입용 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 상기 액체 또는 고체 조성물은 상기에 기술된 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다.
바람직하게는 무균인 약학적으로 허용 가능한 용매 중의 조성물은 기체를 사용하여 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액이 네뷸라이징 장치로부터 직접적으로 호흡될 수 있거나, 또는 네뷸라이징 장치가 페이스 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은, 적절한 방식으로 상기 제제를 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
IV. 치료적 응용 분야
상기 항-CD40 항체, 항-PD-L1 항체, 항-B7H3 항체 및 항-B7H4 항체뿐만 아니라 상기 항-CD40/PD-1 이중특이적 항체, 항-CD40/PD-L1 이중특이적 항체, 항-CD40/B7H3 이중특이적 항체, 항-CD40/B7H4 이중특이적 항체, 항-CD40/CEA 이중특이적 항체, 항-CD40/TNT 이중특이적 항체, 및 항-CD40/HER2 이중특이적 항체는, 임상 환경(예를 들어 치료 또는 진단) 또는 비임상 환경(예를 들어 연구 목적)에서 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본원은 면역 반응을 조절하거나 치료를 필요로 하는 대상체에서 표적 질환을 치료하기 위해 본원에 개시된 항체 중 임의의 것을 사용하는 방법을 제공한다. 본원에 개시된 방법을 실시하기 위해, 유효량의 본원에 기술된 약학적 조성물이 적절한 경로, 예를 들어 정맥내 투여를 통해, 예를 들어 볼루스로 또는 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활액내, 척추강내, 경구, 흡입 또는 국소 경로에 의한 일정 기간에 걸친 지속적인 주입에 의해, 상기 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 제트 네뷸라이저 및 초음파 네뷸라이저를 포함한, 액체 제제용의 상업적으로 입수 가능한 네뷸라이저가 투여에 유용하다. 액체 제제는 직접 네뷸라이징될 수 있으며 동결건조된 분말은 재구성 후 네뷸라이징될 수 있다. 대안적으로, 본원에 기술된 항체는 플루오로카본 제제 및 계량된 용량 흡입기를 사용하여 에어로졸화되거나, 또는 동결건조 및 분쇄된 분말로서 흡입될 수 있다.
본원에 기술된 방법에 의해 치료될 대상체는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간일 수 있다. 포유동물은 농장 동물, 스포츠 동물, 애완 동물, 영장류, 말, 개, 고양이, 마우스 및 랫트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 치료를 필요로 하는 인간 대상체는 표적 질환/장애, 예를 들어 암 또는 면역 장애, 예를 들어 자가면역 질환을 갖거나, 이의 위험을 갖거나, 또는 이를 갖는 것으로 의심되는 인간 환자일 수 있다.
암의 예는 유방암; 담도암; 방광암; 교모세포종 및 수모세포종을 포함한 뇌암; 자궁경부암; 융모암; 대장암; 자궁내막암; 식도암; 위암; 급성림프구성 및 골수성 백혈병, 예를 들어 B 세포 CLL을 포함한 혈액학적 종양; T-세포 급성 림프모구성 백혈병/림프종; 털세포 백혈병; 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종; AIDS-관련 백혈병 및 성인 T-세포 백혈병/림프종; 보웬병 및 파제트병을 포함한 상피내 종양; 간암; 폐암; 호지킨병 및 림프구성 림프종을 포함한 림프종; 신경모세포종; 편평 세포 암종을 포함한 구강암; 상피 세포, 간질 세포, 생식 세포 및 간엽 세포에서 발생하는 것들을 포함한 난소암; 췌장암; 전립선암; 직장암; 평활근 육종, 횡문근 육종, 지방 육종, 섬유 육종 및 골 육종을 포함한 육종; 흑색종, 메르켈 세포 암종, 카포시 육종, 기저 세포 암종 및 편평 세포 암을 포함한 피부암; 정상피종, 비정상피종(기형종, 융모암), 간질 종양 및 생식 세포 종양과 같은 생식 종양을 포함한 고환암; 갑상선 선암 및 수질 암종을 포함한 갑상선암; 및 선암 및 윌름스 종양을 포함한 신장암을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
표적 암을 갖는 대상체는 일상적인 건강 진단, 예를 들어, 실험실 검사, 장기 기능 검사, CT 스캔, 초음파 및/또는 유전자 검사에 의해 확인될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 방법에 의해 치료될 대상체는 항암 요법, 예를 들어 화학요법, 방사선요법, 면역요법 또는 수술을 받았거나 받고 있는 인간 암 환자일 수 있다.
면역 장애는 면역계의 기능 장애를 지칭한다. 그 예는 자가면역 질환, 면역 결핍 또는 알레르기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료를 위한 표적 질환은 자가면역 질환이다. 그 예는 류마티스 관절염(RA), 전신성 홍반 루푸스(SLE), 중증 근무력증(MG: myasthenia gravis), 그레이브스병, 특발성 혈소판감소증 자반병(ITP), 길랭-바레 증후군, 자가면역 심근염, 막 사구체 신염, 고면역글로불린 M 증후군, 당뇨병, 제I형 또는 II형 당뇨병, 다발성 경화증, 레이노 증후군, 자가면역 갑상선염, 위염, 셀리악병, 백반증, 간염, 원발성 담즙성 간경변, 염증성 장 질환, 척추관절감소증, 실험적 자가면역성 뇌척수염, 면역 호중구 감소증, 청소년 발병 당뇨병 및 사이토카인에 의해 매개되는 지연 과민증과 관련된 면역 반응, 결핵, 유육종증 및 다발근염에서 일반적으로 발견되는 T-림프구, 다발 동맥염, 피부 혈관염, 천포창, 펨피골드, 굿파스처 증후군, 가와사키 병, 전신 경화증, 항인지질 증후군, 쇼그렌 증후군, 이식편대숙주(GVH) 질환 및 면역성 혈소판 감소증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
표적 자가면역 질환을 갖는 대상체는 일상적인 건강 진단, 예를 들어, 항핵 항체, 항미토콘드리아 자가항체, 항호중구 세포질 항체, 항인지질 항체, 항시트룰린화 펩티드(항-CCP: 항-citrullinated peptide), 항류마티스 인자, 면역글로불린 A의 존재, C-반응성 단백질 시험, 보체 시험, 적혈구 침강 속도(ESR: erythrocyte sedimentation rate) 시험, 혈액 응고 프로파일, 및 단백질 전기영동/면역고정 전기영동, 및/또는 유전자 검사에 의해 확인될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 방법에 의해 치료될 대상체는 자가면역 질환 치료, 예를 들어, 면역억제 매개, 호르몬 대체 요법, 혈액 수혈, 항염증제 및/또는 진통제를 투여 받았거나 투여 받고 있는 자가면역 장애를 갖는 인간 대상체일 수 있다.
이러한 표적 질환/장애 중 임의의 것을 갖는 것으로 의심되는 대상체는 상기 질환/장애의 하나 이상의 증상을 나타낼 수 있다. 상기 질환/장애의 위험을 갖는 대상체는 그 질환/장애에 대한 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 대상체일 수 있다.
본원에서 사용될 때, "유효량"은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성제와 조합되어 대상체에게 치료 효과를 부여하기 위해 필요한 각각의 활성제의 양을 지칭한다. 상기 항체의 양이 상기 치료 효과를 달성했는지 여부에 대한 측정은 당업자에게 명백할 것이다. 유효량은, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 치료되고 있는 특정 병태, 병태의 중증도, 연령, 신체 상태, 몸집, 성별 및 체중을 포함한 개별 환자 매개변수, 치료 기간, (존재하는 경우) 병행 치료의 특성, 특정 투여 경로 및 의료 종사자의 지식 및 전문 지식 내의 유사한 인자에 따라 변화한다. 이들 인자는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 단지 일상적 실험에 의해 해결될 수 있다. 일반적으로, 개별 성분 또는 이들의 조합의 최대 용량, 즉 합당한 의학 판단에 따른 안전한 최고 용량을 사용하는 것이 바람직하다.
반감기와 같은 경험적 고려사항이 일반적으로 용량의 결정에 기여한다. 예를 들어, 인간 면역계와 상용성인 항체, 예를 들어 인간화 항체 또는 완전 인간 항체를 사용하여 항체의 반감기를 연장하고 항체가 숙주의 면역계에 의해 공격받는 것을 방지할 수 있다. 투여의 빈도는 치료 기간에 걸쳐 결정되고 조정될 수 있고, 반드시는 아니지만 일반적으로, 표적 질환/장애의 치료 및/또는 억제 및/또는 개선 및/또는 지연에 기초한다. 대안적으로, 항체의 지속 연속 방출 제제가 적절할 수 있다. 지속 방출을 달성하기 위한 다양한 제제 및 장치는 당업계에 공지되어 있다.
일례에서, 본원에 기술된 항체에 대한 용량은 상기 항체의 1회 이상의 투여(들)를 받은 개체들에서 경험적으로 결정될 수 있다. 개체들에게는 상기 작용제의 증분 용량이 제공된다. 상기 작용제의 효능을 평가하기 위해, 상기 질환/장애의 지표를 따를 수 있다.
일반적으로, 본원에 기술된 항체 중 임의의 것의 투여에 대해, 초기 후보 용량은 약 2 mg/kg일 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, 전형적인 일일 용량은, 상기에 언급된 인자에 따라, 약 0.1 μg/kg 내지 3 μg/kg 내지 30 μg/kg 내지 300 μg/kg 내지 3 mg/kg, 내지 30 mg/kg 내지 100 mg/kg 또는 초과의 범위일 수 있다. 수일 또는 그 초과의 반복 투여의 경우, 병태에 따라, 치료는 원하는 증상 억제가 발생할 때까지 또는 충분한 치료 수준이 달성되어 표적 질환 또는 장애, 또는 이의 증상을 완화시킬 때까지 지속된다. 예시적인 투여 요법은, 약 2 mg/kg의 초기 용량을 투여하고, 이어서 약 1 mg/kg의 상기 항체의 매주 유지 용량을 투여하거나, 또는 격주로 약 1 mg/kg의 유지 용량을 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 의사가 달성하고자 하는 약동학적 붕괴의 패턴에 따라, 다른 투여 요법이 유용할 수 있다. 예를 들어, 주 1회 내지 4회 투여가 고려된다. 일부 실시형태에서, 약 3 μg/mg 내지 약 2 mg/kg(예를 들어, 약 3 μg/mg, 약 10 μg/mg, 약 30 μg/mg, 약 100 μg/mg, 약 300 μg/mg, 약 1 mg/kg 및 약 2 mg/kg)의 범위의 용량이 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 빈도는 매주, 2주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다, 9주마다 또는 10주마다 1회; 또는 매월, 2개월마다 또는 3개월마다 1회, 또는 더 길다. 이 요법의 진행상황은 통상적인 기술과 분석에 의해 용이하게 모니터링될 수 있다. 상기 투여 요법(사용된 항체 포함)은 시간이 지남에 따라 변화할 수 있다.
일부 실시형태에서, 정상 체중의 성인 환자의 경우, 약 0.3 내지 5.00 mg/kg 범위의 용량이 투여될 수 있다. 일부 예에서, 본원에 기술된 항체의 용량은 10 mg/kg일 수 있다. 특정 투여 요법, 즉, 용량, 시기 및 반복은 특정 개체 및 그 개체의 병력뿐만 아니라 개별 제제의 특성(예를 들어, 상기 제제의 반감기 및 당업계에 널리 공지된 다른 고려사항)에 따라 결정된다.
본 개시내용의 목적을 위해, 본원에 기술된 항체의 적절한 용량은 사용된 특정 항체, 항체들, 및/또는 비항체 펩티드(또는 이의 조성물), 질환/장애의 유형 및 중증도, 상기 항체가 예방 또는 치료 목적을 위해 투여되는지 여부, 이전의 요법, 환자의 병력 및 작용제에 대한 반응, 및 주치의의 재량에 따라 결정된다. 전형적으로, 원하는 결과를 달성하는 용량에 도달할 때까지 임상의는 항체를 투여한다. 일부 실시형태에서, 원하는 결과는 종양 미세환경에서의 항종양 면역 반응의 증가이다. 투여가 원하는 결과를 가져왔는지 여부를 측정하는 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 하나 이상의 항체의 투여는, 예를 들어, 투여 목적이 치료적이든 예방적이든, 수용자의 생리적 상태 및 숙련된 실무자에게 공지된 다른 인자에 따라, 연속적이거나 간헐적일 수 있다. 항체의 투여는 사전 선택된 기간에 걸쳐 본질적으로 연속적일 수 있거나, 또는 예를 들어 표적 질환 또는 장애가 발생하기 전, 발생하는 동안 또는 발생 후의, 일련의 간격이 있는 용량일 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "치료"는 표적 질환 또는 장애, 상기 질환/장애의 증상, 또는 상기 질환/장애에 대한 경향을 갖는 대상체에게 상기 장애, 상기 질환의 증상, 또는 상기 질환 또는 장애에 대한 경향을 치료, 치유, 완화, 경감, 변경, 교정, 개선, 향상 또는 영향을 주기 위한 목적으로 하나 이상의 활성제를 포함하는 조성물을 투여 또는 적용하는 것을 지칭한다.
표적 질환/장애를 완화시키는 것은 상기 질환의 발생 또는 진행을 지연시키는 것, 또는 질환의 심각성을 감소시키는 것 또는 생존을 연장시키는 것을 포함한다. 상기 질환을 완화시키는 것 또는 생존을 연장시키는 것이 반드시 치유 결과를 요구하는 것은 아니다. 본원에서 사용될 때, 표적 질환 또는 장애의 발생을 "지연"시키는 것은 상기 질환의 진행을 연기, 방해, 지체, 지연, 안정화, 및/또는 미루는 것을 의미한다. 이러한 지연은 상기 질환의 병력 및 치료받고 있는 개체에 따라 다양한 기간일 수 있다. 질환의 발생을 "지연"시키거나 완화시키거나, 상기 질환의 발병을 지연시키는 방법은, 상기 방법을 사용하지 않는 경우와 비교할 때, 특정 기간에 상기 질환의 하나 이상의 증상이 발생할 확률을 감소시키고/거나 특정 기간에 상기 증상의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 전형적으로, 통계적으로 유의미한 결과를 얻기에 충분한 다수의 대상체를 사용하여 임상 연구에 기초한다.
질환의 "발생" 또는 "진행"은 상기 질환의 초기 발현 및/또는 계속되는 진행을 의미한다. 상기 질환의 발생은 당업계에 널리 공지된 표준 임상 기술을 이용하여 검출 가능하고 평가될 수 있다. 그러나, 발생은 또한 검출 불가능할 수 있는 진행을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 발생 또는 진행은 증상의 생물학적 과정을 지칭한다. "발생"은 나타남, 재발 및 발병을 포함한다. 본원에서 사용될 때, 표적 질환 또는 장애의 "발병" 또는 "나타남"은 초기 발병 및/또는 재발을 포함한다.
치료하고자 하는 질환의 유형 또는 질환 부위에 따라, 약학 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 상기 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여할 수 있다. 이 조성물은 또한 다른 통상적인 경로에 의해, 예를 들어 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장조를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용될 때, 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 또한, 이것은 주사 가능한 데포 투여 경로를 통해, 예를 들어 1, 3 또는 6개월 데포 주사 가능한 또는 생분해성 물질 및 방법을 사용하여 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 예에서, 상기 약학적 조성물은 안와로 또는 유리체내로 투여된다.
주사 가능한 조성물은 다양한 담체, 예를 들어 식물성 오일, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 에틸 락테이트, 에틸 카보네이트, 이소프로필 미리스테이트, 에탄올 및 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등)을 함유할 수 있다. 정맥내 주사의 경우, 수용성 항체는 드립(drip) 방법으로 투여될 수 있으며, 이로써 상기 항체 및 생리적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 약학적 제제가 주입된다. 생리적으로 허용 가능한 부형제는 예를 들어 5% 덱스트로스, 0.9% 식염수, 링거액 또는 다른 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 근육내 제제, 예를 들어 상기 항체의 적합한 가용성 염 형태의 무균 제제는 약학적 부형제, 예를 들어 주사용수, 0.9% 식염수 또는 5% 글루코스 용액에 용해되어 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 항체는 부위 특이적 또는 표적화된 국소 전달 기술을 통해 투여된다. 부위 특이적 또는 표적화된 국소 전달 기술의 예는, 상기 항체의 다양한 이식 가능한 데포 공급원 또는 국소 전달 카테터, 예를 들어 주입 카테터, 유치 카테터 또는 바늘 카테터, 합성 이식편, 외막 랩, 션트 및 스텐트 또는 다른 이식 가능한 장치, 부위 특이적 담체, 직접 주사 또는 직접 적용을 포함한다. 예를 들어, PCT 공개 WO 00/53211호 및 미국 특허 제5,981,568호 참조.
안티센스 폴리뉴클레오티드, 발현 벡터, 또는 서브게놈 폴리뉴클레오티드를 함유하는 치료적 조성물의 표적화된 전달이 또한 사용될 수 있다. 수용체 매개 DNA 전달 기술은 예를 들어 문헌[Findeis et al., Trends Biotechnol. (1993) 11:202]; 문헌[Chiou et al., Gene Therapeutics: Methods And Applications Of Direct Gene Transfer (J. A. Wolff, ed.) (1994)]; 문헌[Wu et al., J. Biol. Chem. (1988) 263:621]; 문헌[Wu et al., J. Biol. Chem. (1994) 269:542]; 문헌[Zenke et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87:3655]; 문헌[Wu et al., J. Biol. Chem. (1991) 266:338]에 기술되어 있다.
폴리뉴클레오티드(예를 들어, 본원에 기술된 항체를 암호화하는 것들)를 함유하는 치료 조성물은 유전자 요법 프로토콜에서 국소 투여를 위해 약 100 ng 내지 약 200 mg의 DNA 범위로 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 500 ng 내지 약 50 mg, 약 1 μg 내지 약 2 mg, 약 5 μg 내지 약 500 μg, 및 약 20 μg 내지 약 100 μg 또는 그 초과의 DNA 농도 범위가 유전자 요법 프로토콜 동안 사용될 수도 있다.
본원에 기술된 치료용 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드는 유전자 전달 비히클을 사용하여 전달될 수 있다. 상기 유전자 전달 비히클은 바이러스성 또는 비바이러스성 기원일 수 있다(일반적으로, 문헌[Jolly, Cancer Gene Therapy (1994) 1:51]; 문헌[Kimura, Human Gene Therapy (1994) 5:845]; 문헌[Connelly, Human Gene Therapy (1995) 1:185]; 및 문헌[Kaplitt, Nature Genetics (1994) 6:148] 참조). 이러한 암호화 서열의 발현은 내인성 포유동물 또는 이종 프로모터 및/또는 인핸서를 사용하여 유도될 수 있다. 상기 암호화 서열의 발현은 구성적이거나 또는 조절될 수 있다.
원하는 폴리뉴클레오티드의 전달 및 원하는 세포에서의 발현을 위한 바이러스 기반 벡터는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예시적인 바이러스 기반 비히클은 재조합 레트로바이러스를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다(예를 들어, PCT 공개 WO 90/07936호; WO 94/03622호; WO 93/25698호; WO 93/25234호; WO 93/11230호; WO 93/10218호; WO 91/02805호; 미국 특허 제5,219,740호 및 제4,777,127호; 영국 특허 제2,200,651호; 및 유럽 특허 제0 345 242호 참조), 알파 바이러스 기반 벡터(예를 들어, 신드비스 바이러스 벡터, 셈리키 포레스트 바이러스(ATCC VR-67; ATCC VR-1247), 로스 리버 바이러스(ATCC VR-373; ATCC VR-1246) 및 베네수엘라 말 뇌염 바이러스(ATCC VR-923; ATCC VR-1250; ATCC VR 1249; ATCC VR-532)) 및 아데노 관련 바이러스(AAV: adeno-associated virus) 벡터(예를 들어, PCT 공개 WO 94/12649호, WO 93/03769호; WO 93/19191호; WO 94/28938호; WO 95/11984호 및 WO 95/00655호 참조). 문헌[Curiel, Hum. Gene Ther. (1992) 3:147]에 기술된 바와 같이 살해된 아데노바이러스에 연결된 DNA의 투여가 또한 사용될 수 있다.
살해된 아데노바이러스 단독에 연결되거나 연결되지 않은 다중양이온 축합된 DNA(예를 들어, 문헌[Curiel, Hum. Gene Ther. (1992) 3:147] 참조); 리간드-연결된 DNA(예를 들어, 문헌[Wu, J. Biol. Chem. (1989) 264:16985] 참조); 진핵세포 전달 비히클 세포(예를 들어, 미국 특허 제5,814,482호; PCT 공개 WO 95/07994호; WO 96/17072호; WO 95/30763호; 및 WO 97/42338호 참조) 및 핵 전하 중화 또는 세포막과의 융합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 비바이러스성 전달 비히클 및 방법도 또한 사용될 수 있다. 네이키드 DNA 또한 사용될 수 있다. 예시적인 네이키드 DNA 도입 방법은 PCT 공개 WO 90/11092호 및 미국 특허 제5,580,859호에 기술되어 있다. 유전자 전달 비히클로서 작용할 수 있는 리포솜은 미국 특허 제5,422,120호; PCT 공개 WO 95/13796호; WO 94/23697호; WO 91/14445호; 및 유럽 특허 제0524968호에 기술되어 있다. 추가적인 접근법은 문헌[Philip, Mol. Cell. Biol. (1994) 14:2411], 및 문헌[Woffendin, Proc. Natl. Acad. Sci. (1994) 91:1581]에 기술되어 있다.
본원에 기술된 방법에 사용되는 특정 투여 요법, 즉 용량, 시기 및 반복은 특정 대상체 및 그 대상체의 병력에 따라 결정된다.
일부 실시형태에서, 하나 초과의 항체, 또는 항체와 다른 적합한 치료제의 조합이 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 상기 항체는 또한 상기 제제의 효과를 강화 및/또는 보완하는 역할을 하는 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 표적 질환/장애에 대한 치료 효능은 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 평가될 수 있다.
본원에 기술된 항체 중 임의의 것이 암 치료에 사용되는 경우, 이것은 항암 요법, 예를 들어 당업계에 공지된 것들과 조합될 수 있다. 추가적인 항암 요법은 화학요법, 수술, 방사선 조사, 면역요법 및 유전자 요법 등을 포함한다.
대안적으로, 본 개시내용의 치료는 화학요법제, 예를 들어 피리미딘 유사체(5-플루오로우라실, 플록수리딘, 카페시타빈, 젬시타빈 및 시타라빈), 퓨린 유사체, 엽산 길항제 및 관련 억제제(메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈)); 빈카 알칼로이드(빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈)와 같은 천연물, 미세관 파괴제, 예를 들어 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈, 에피디포도필로톡신(에토포사이드, 테니포사이드), DNA 손상제(악티노마이신, 암사크린, 안트라사이클린, 블레오마이신, 부설판, 캄프토테신, 카보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 사이톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 헥사메틴엘라민옥살리플라틴, 이포스파미드, 멜팔란, 메르클로르에타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 플리카마이신, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테니포사이드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 에토포사이드(VP16))를 포함한 항증식/항유사분열 제제; 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 이다루비신, 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신) 및 미토마이신과 같은 항생제; 효소(L-아스파라긴을 전신적으로 대사하고 이의 자체 아스파라긴을 합성할 능력이 없는 세포를 박탈하는 L-아스파라기나아제); 항혈소판 제제; 질소 머스타드(메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 설포네이트-부설판, 니트로소우레아(카르무스틴(BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라젠-다카르바지닌(DTIC)과 같은 항증식/항유사분열 알킬화제; 엽산 유사체(메토트렉세이트)와 같은 항증식/항유사분열 항대사제; 백금 배위 복합체(시스플라틴, 카보플라틴), 프로카르바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체(에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타마이드, 닐루타마이드) 및 아로마타제 억제제(레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제(헤파린, 합성 헤파린 염 및 다른 트롬빈의 억제제); 섬유소용해 제제(예를 들어, 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제 및 유로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙; 항이주 제제; 항분비 제제(브레벨딘); 면역 억제제(사이클로스포린, 타크로리무스(FK-506), 시롤리무스(라파마이신), 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸); 항혈관형성 화합물(예를 들어, TNP-470, 제니스테인, 베바시주맙) 및 성장 인자 억제제(예를 들어, 섬유아세포 성장 인자(FGF) 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제; 산화 질소 공여자; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 항체(트라스투주맙); 세포 주기 억제제 및 분화 유도제(트레티노인); mTOR 억제제, 토포이소머라제 억제제(독소루비신(아드리아마이신), 암사크린, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포사이드, 에피루비신, 에토포사이드, 이다루비신 및 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸), 코르티코스테로이드(코르코손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손 및 프레니솔론); 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능 장애 유도제 및 카스파제 활성화제; 및 염색질 방해물질과 조합될 수 있다.
본원에 기술된 항체 중 임의의 것이 면역 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 것인 경우, 이것은 다른 면역조절 치료, 예를 들어, 치료용 백신(GVAX, DC 기반 백신 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않음) 또는 체크포인트 억제제(CTLA4, PD1, LAG3, TIM3 등을 차단하는 제제를 포함하지만 이에 제한되지는 않음)와 공동으로 사용될 수 있다. 일부 경우에서, 상기 항체는 자가면역 질환을 위한 다른 요법과 조합될 수 있다. 그 예는 정맥내 Ig 요법; 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID); 코르티코스테로이드; 사이클로스포린, 라파마이신, 아스코마이신; 사이클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 브레퀴나르; FTY 720; 레플루노미드; 미조리빈; 마이코페놀산; 마이코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스퍼구알린; 면역억제 제제 또는 접착 분자 억제제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가적인 유용한 제제의 예에 대해서는, 문헌[Physician's Desk Reference, 59.sup.th edition, (2005), Thomson P D R, Montvale N.J.]; 문헌[Gennaro et al., Eds. Remington's The Science and Practice of Pharmacy 20.sup.th edition, (2000), Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore Md.]; 문헌[Braunwald et al., Eds. Harrison's Principles of Internal Medicine, 15.sup.th edition, (2001), McGraw Hill, NY]; 문헌[Berkow et al., Eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, (1992), Merck Research Laboratories, Rahway N.J.]을 또한 참조한다.
제2 치료제가 사용되는 경우, 이러한 제제는 본원에 기술된 치료제와 동시에 또는 순차적으로(임의의 순서로) 투여될 수 있다. 추가적인 치료제와 공동투여되는 경우, 부가 작용 또는 상승 작용으로 인해 각각의 제제에 대한 적절한 치료적 유효 용량이 감소될 수 있다.
V. 본원에 개시된 항체를 포함하는 키트
본 개시내용은 또한 본원에 기술된 암 또는 면역 장애와 같은 표적 질환을 치료 또는 완화시키는 데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 항-CD40 항체, 항-PD-L1 항체, 항-B7H3 항체, 및 항-B7H4 항체, 항-CD40/PD-1 이중특이적 항체, 항-CD40/PD-L1 이중특이적 항체, 항-CD40/B7H3 이중특이적 항체, 항-CD40/B7H4 이중특이적 항체, 항-CD40/CEA 이중특이적 항체, 항-CD40/TNT 이중특이적 항체, 및/또는 항-CD40/HER2 이중특이적 항체, 예를 들어 본원에 기술된 것들 중 임의의 것, 및 선택적으로, 상기 항체와 공동으로 사용될 본원에 또한 기술된 제2 치료제를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 키트는 본원에 기술된 방법 중 임의의 것에 따른 사용 설명서를 포함할 수 있다. 포함된 설명서는 본원에 기술된 표적 질환을 치료하거나, 발병을 지연시키거나, 완화시키기 위한, 상기 항체, 및 선택적으로, 상기 제2 치료제의 투여에 대한 설명을 포함할 수 있다. 상기 키트는 개체가 상기 표적 질환을 갖는지 여부를 확인하는 것을 기초로 하여 치료에 적합한 개체를 선택하는 것, 예를 들어 본원에 기술된 진단 방법을 적용하는 것에 대한 설명을 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 설명서는 상기 표적 질환의 위험을 갖는 개체에게 항체를 투여하는 것에 대한 설명을 포함한다.
항체의 사용과 관련된 설명서는 일반적으로, 의도된 치료를 위한 용량, 투여 일정 및 투여 경로에 관한 정보를 포함한다. 상기 용기는 단위 용량, 벌크 포장(예를 들어, 다중 용량 포장) 또는 하위 단위 용량일 수 있다. 본 발명의 키트에 제공된 설명서는 전형적으로 라벨 또는 포장 삽입물(예를 들어, 상기 키트에 포함된 종이 시트) 상에 기술된 설명서이지만 기계 판독 가능한 설명서(예를 들어, 자기 저장 디스크 또는 광학 저장 디스크에 보유된 설명서)도 또한 허용 가능하다.
상기 라벨 또는 포장 삽입물은, 상기 조성물이 암 또는 면역 장애(예를 들어, 자가면역 질환)와 같은 질환을 치료하고/거나, 발병을 지연시키고/거나, 완화시키는 데 사용된다는 것을 나타낸다. 본원에 기술된 방법 중 임의의 것을 실시하기 위한 설명서가 제공될 수 있다.
본 발명의 키트는 적합한 포장재 내에 있다. 적합한 포장재는 바이알, 병, 단지, 가요성 포장재(예를 들어, 밀봉 마일라 또는 비닐 봉지) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또한, 흡입기, 비강 투여 장치(예를 들어, 분무기) 또는 미니 펌프와 같은 주입 장치와 같은 특정 장치와 조합하여 사용하기 위한 포장도 고려된다. 키트는 무균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 상기 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 상기 용기는 무균 접근 포트를 또한 가질 수 있다(예를 들어, 상기 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 상기 조성물 내의 적어도 하나의 활성제는 본원에 기술된 항체이다.
키트는 선택적으로, 완충제 및 해석 정보와 같은 추가적인 성분을 제공할 수 있다. 정상적으로, 상기 키트는 용기 및 상기 용기 상의 또는 상기 용기와 결합된 라벨 또는 포장 삽입물(들)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기에 기술된 키트의 내용물을 포함하는 제조 물품을 제공한다.
일반적인 기술
본 개시내용의 실시는, 달리 표시되지 않는 한, 분자 생물학(재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 사용하며, 이는 당업계의 기술 내에 속한다. 이러한 기술은 예를 들어, 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook, et al., 1989) Cold Spring Harbor Press]; 문헌[Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed. 1984)]; 문헌[Methods in Molecular Biology, Humana Press]; 문헌[Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis, ed., 1989) Academic Press]; 문헌[Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed., 1987)]; 문헌[Introuction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P. E. Roberts, 1998) Plenum Press]; 문헌[Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, and D. G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons]; 문헌[Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.)]; 문헌[Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds.)]; 문헌[Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller and M. P. Calos, eds., 1987)]; 문헌[Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel, et al., eds., 1987)]; 문헌[PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis, et al., eds., 1994)]; 문헌[Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan et al., eds., 1991)]; 문헌[Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999)]; 문헌[Immunobiology (C. A. Janeway and P. Travers, 1997)]; 문헌[Antibodies (P. Finch, 1997)]; 문헌[Antibodies: a practice approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989)]; 문헌[Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000)]; 문헌[Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)]; 문헌[The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)]; 문헌[DNA Cloning: A practical Approach, Volumes I and II (D.N. Glover ed. 1985)]; 문헌[Nucleic Acid Hybridization (B.D. Hames & S.J. Higgins eds.(1985)]; 문헌[Transcription and Translation (B.D. Hames & S.J. Higgins, eds. (1984)]; 문헌[Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1986)]; 문헌[Immobilized Cells and Enzymes (lRL Press, (1986)]; 및 [B. Perbal, A practical Guide To Molecular Cloning (1984)]; 문헌[F.M. Ausubel et al. (eds.)]과 같은 문헌에 완전하게 설명되어 있다.
더 이상 첨언하지 않더라도, 당업자는 상기 설명에 기초하여 본 발명을 최대 한도로 활용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 하기의 특정 실시형태들은 단지 예시적이며, 어떤 방식으로든 본 개시내용의 나머지 부분을 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 인용된 모든 출판물은 본원에 언급된 목적 또는 기술 요지를 위해 원용에 의해 본원에 포함된다.
실시예 1 : CD40에 특이적인 인간화 항체의 구축
이 실시예는 2개의 뮤린 모체 항-CD40 항체, 즉 LYV377 및 LYV378로부터 유래된 예시적인 인간화 항-CD40 항체를 제공한다.
(i) LYV377로부터 유래된 인간화 항-CD40 항체
뮤린 LYV377의 VH 및 VL 서열을 하기에 제공하였다(카밧 CDR 정의를 사용하여 확인된 바와 같은 CDR 영역은 볼드체로 표시됨):
Figure pct00002
Figure pct00003
당업계에 공지된 방법에 따라, LYV377 VH 및 VL을 각각 인간 생식계열 VH 및 VL 서열과 비교하기 위해 서열 정렬을 수행하였다. 예를 들어, 문헌[Glanville J. et al. PNAS 2009; 106 (48) 20216―21] 참조. 전체 서열 동일성, 매칭 인터페이스 위치 및 유사하게 분류된 CDR 표준 위치에 기초하여, 경쇄 및 중쇄 각각에 대해 특정 생식계열 패밀리가 바람직한 수용체 프레임워크로 확인되었으며, 즉, 경쇄에 대해 IGKV1-39*01였고 중쇄에 대해 IGHV3-73*01였다. 인간 수용체는 ACJ71716.1 면역글로불린 카파 경쇄 및 CAF28444.1 면역글로불린 중쇄 가변 영역으로 확인되었으며, 이들의 아미노산 서열은 하기와 같다:
Figure pct00004
Figure pct00005
모체 LYV377 항체의 CDR을 상기에 언급된 인간 VH 및 VL 수용체 서열의 상응하는 CDR 영역에 이식하여 인간화 LYV377_VH-1 및 LYV377_VL-1 사슬(이식된 인간화 항체)을 생성하였으며, 이들 각각의 아미노산 서열을 하기에 제공하였다(CDR은 볼드체로 표시됨):
Figure pct00006
Figure pct00007
LYV377 항체 Fv 단편의 상동성 모델링을 하기와 같이 수행하였다: 간단히 말해서, Fv 단편에 대한 적합한 주형을 확인하고 특히 도메인 인터페이스를 구축하기 위해 PDB 항체 데이터베이스에 대해 LYV377 VH 및 VL 서열을 BLAST 검색하였다. 구조 주형 2UZI(HRAS(G12V) - 항-RAS FV 복합체의 결정 구조)가 선택되었으며, 동일성 = 65%였다. LYV377 항체와 2UZI 주형 간의 아미노산 서열 정렬을 하기에 제시하였으며, 여기서 │은 중쇄/경쇄 절단이고 *는 두 서열 모두에 있어 동일한 아미노산 잔기를 나타낸다.
Figure pct00008
상동성 모델은 맞춤형 Build Homology Models 프로토콜을 사용하여 구축하였다. 이황화 다리가 지정되고 연결되었다. 루프는 DOPE 방법을 사용하여 최적화되었다. 2UZI의 상동성 모델에 기초하여, LYV377 항체의 VH 및 VL 서열을 분석하였다. 항체의 표준 FR 잔기 및 VH-VL 인터페이스 잔기를 포함한, 결합 활성에 중요한 것으로 예측되는 프레임워크 영역(FR) 잔기를 확인하였다. 내부 코어의 프레임워크 잔기를 추가로 분석하였고, E1(피로글루타메이트를 형성하기 쉬운 표면 노출된 잔기), A24(측쇄 극성을 갖는 매립된 잔기), F70(매립된 표준 잔기) 및 R100(측쇄 전하를 갖는 매립된 잔기)을 포함한, LYV377_VH-1(이식된 LYV377_VH)의 4개 잔기가 역돌연변이에 대해 확인되었다.
인간화 변이체 LYV377_VH-2(하기에 표시된 서열)는 이러한 역돌연변이(E1Q, A24T, F70V 및 R100S, 볼드체로 표시됨)를 포함하도록 설계되었으며, 최적의 활성, 예를 들어 항원 결합 활성, CD40 작용제 활성 및/또는 항종양 활성을 유지하는 데 도움이 되는 역돌연변이를 확인하기 위해 대생물 활성을 조사하였다. 또한, HCDR1 내의 잠재적인 N-글리코실화 부위가 LYV377_VH-2Q, LYV377_VH-2A 및 LYV377_VH-2Y에서 돌연변이되었다(서열이 또한 하기에 표시됨; 추가 돌연변이는 볼드체 및 밑줄로 표시됨).
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
인간화 LYV377 항체의 재조합 전장 인간 IgG/카파를 구축하였다. 인간화 LYV377 항체는 하기를 포함한다:
- TM550(LYV377로부터 유래된 CDR 이식된 인간화 항체)
- TM553(VH-2/IgG2의 중쇄 및 VL-1/카파의 경쇄 포함),
- LP3771(VH-2/IgG1의 중쇄 및 VL-1/카파의 경쇄 포함),
- LP3772(VH-2/IgG4의 중쇄 및 VL-1/카파의 경쇄 포함),
- LP3773(VH-2/IgG1mut의 중쇄 및 VL-1/카파의 경쇄 포함),
- TM738(VH-2Q/IgG1mut의 중쇄 및 VL-1/카파의 경쇄 포함),
- TM739(VH-2A/IgG1mut의 중쇄 및 VL-1/카파의 경쇄 포함),
- TM740(VH-2Y/IgG1mut의 중쇄 및 VL-1/카파의 경쇄 포함), 및
- Ly181(VH-2Y/IgG2의 중쇄 및 VL-1/카파의 경쇄 포함).
상기에 나열된 LYV377로부터 유래된 인간화 항-CD40 항체 및 키메라 항체 TM377의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열을 하기에 제공하였다:
ㆍ TM377
중쇄(서열번호 76):
Figure pct00013
경쇄(서열번호 77):
Figure pct00014
ㆍ TM550 중쇄(서열번호 78):
Figure pct00015
ㆍ TM553 중쇄(서열번호 79):
Figure pct00016
ㆍ LP3771 중쇄(서열번호 80):
Figure pct00017
ㆍ LP3772 중쇄(서열번호 81):
Figure pct00018
ㆍ LP3773 중쇄(서열번호 82):
Figure pct00019
ㆍ TM738 중쇄(서열번호 83):
Figure pct00020
ㆍ TM739 중쇄(서열번호 84):
Figure pct00021
ㆍ TM740 중쇄(서열번호 85):
Figure pct00022
ㆍ Ly181 중쇄(서열번호 86):
Figure pct00023
상기에 언급된 모든 항-CD40 인간화 항체 모두는 하기의 공통 경쇄(인간 카파 사슬)를 공유한다:
ㆍ 공통 경쇄(서열번호 87):
Figure pct00024
이들 인간화 항체는, 키메라 항체 TM377(LYV377 VH/인간 IgG4의 중쇄 및 LYV377 VL/카파의 경쇄 포함)과 함께, HEK293 세포 또는 CHO 세포에서 발현되었고, 항체는 통상적인 방법에 따라 세포 배양물로부터 정제되었다. 정제된 항체에 대해 내독소(<5 EU/mg) 및 단량체화(>95%)를 조사하였다.
(ii) LYV378로부터 유래된 인간화 항-CD40 항체
뮤린 LYV378의 VH 및 VL 서열을 하기에 제공하였다(카밧 CDR 정의를 사용하여 식별된 바와 같은 CDR 영역은 볼드체로 표시됨):
Figure pct00025
Figure pct00026
당업계에 공지된 방법에 따라, LYV378 VH 및 VL을 각각 인간 생식계열 VH 및 VL 서열과 비교하기 위해 서열 정렬을 수행하였다. 예를 들어, 문헌[Glanville J. et al. PNAS 2009; 106 (48) 20216―21] 참조. 전체 서열 동일성, 매칭 인터페이스 위치 및 유사하게 분류된 CDR 표준 위치에 기초하여, 경쇄 및 중쇄 각각에 대해 특정 생식계열 패밀리가 바람직한 수용체 프레임워크로 확인되었으며, 즉, 경쇄에 대해 IGKV1-39*01였고 중쇄에 대해 IGHV3-23*04였다. 인간 수용체는 CAG17622.1 면역글로불린 카파 경쇄 및 AAF75634.1 면역글로불린 중쇄 가변 영역으로 확인되었으며, 이들의 아미노산 서열은 하기와 같다:
Figure pct00027
Figure pct00028
모체 LYV378 항체의 CDR을 상기에 언급된 인간 VH 및 VL 수용체 서열의 상응하는 CDR 영역에 이식하여 인간화 LYV378_VH-1 및 LYV378_VL-1 사슬(이식된 인간화 항체)을 생성하였으며, 이들 각각의 아미노산 서열을 하기에 제공하였다(CDR은 볼드체로 표시됨):
Figure pct00029
Figure pct00030
인간화 LYV378 항체의 재조합 완전 인간 IgG/카파를 구축하였다. 인간화 LYV378 항체는 하기를 포함한다:
- TM559(LYV378_VH-1/IgG2의 중쇄 및 LYV378_VL-1/카파의 경쇄 포함),
- LP3781(LYV378_VH-1/IgG1의 중쇄 및 LYV378_VL-1/카파의 경쇄 포함),
- LP3782(LYV378_VH-1/IgG4의 중쇄 및 LYV378_VL-1/카파의 경쇄 포함), 및
- LP3783(LYV378_VH-1/IgG1mut의 중쇄 및 LYV378_VL-1/카파의 경쇄 포함).
상기에 나열된 LYV378로부터 유래된 항-CD40 인간화 항체 및 키메라 항체 TM378(IgG4)의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열을 하기에 제공하였다:
ㆍ TM378
중쇄(서열번호 92):
Figure pct00031
경쇄(서열번호 93):
Figure pct00032
ㆍ TM559 중쇄(서열번호 94):
Figure pct00033
ㆍ LP3781 중쇄(서열번호 95):
Figure pct00034
ㆍ LP3782 중쇄(서열번호 96):
Figure pct00035
ㆍ LP3783 중쇄(서열번호 97):
Figure pct00036
인간화 항-CD40 항체 TM559, LP3781, LP3782 및 LP3783은 하기의 공통 경쇄를 공유한다:
공통 경쇄(서열번호 98):
Figure pct00037
항-CD40 Ly253 항체의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열을 하기에 제공하였다(CDR은 볼드체로 표시됨):
ㆍ Ly253-G4 중쇄(서열번호 99):
Figure pct00038
ㆍ Ly253-G2 중쇄(서열번호 100):
Figure pct00039
Ly253-G4 및 Ly253-G2는 하기의 공통 경쇄를 공유한다(서열번호 101):
Figure pct00040
이들 인간화 항체는, 키메라 항체 TM378(인간 IgG4)과 함께, HEK293 세포 또는 CHO 세포에서 발현되었고, 추가 분석을 위해 단백질 A 친화성 크로마토그래피를 통해 세포 배양물로부터 정제되었다. 정제된 항체에 대해 내독소(<5 EU/mg) 및 단량체화(>95%)를 조사하였다.
실시예 2: 항-CD40 항체의 평가
CD40 결합 FACS
예시적인 항-CD40 항체의 결합 특성을 평가하기 위해 FACS 분석을 수행하였다. 간단히 말해서, 인간 CD40을 과발현하는 CHO 세포를 트립신-EDTA 부분 분해를 사용하여 수확한 다음 1000 g에서 3분 동안 원심분리하였다. 세포를 저온 PBS-BSA(2%)에 2x106/mL로 재현탁시키고 100 μL/튜브로 분취하였다. 항-CD40 항체를 PBS-BSA에 희석하고(최종 농도는 0.01, 0.1, 1, 및 10 μg/mL였음) 50 μL의 각각을 CHO-CD40 세포에 첨가하였다. 세포 용액을 혼합하고 2시간 동안 암실에서 4°C에서 배양하였다. 이어서, 세포를 PBS-BSA로 2회 세척하였다. 1/500 희석된 2차 항체 접합체(염소 F(ab')2 항-인간 IgG - Fc(PE), 사전 흡착, Abcam #ab98596)를 100 μL/웰로 첨가하고, 세포를 혼합하고 1시간 동안 암실에서 4°C에서 배양하였다. 이어서, 세포를 PBS-BSA로 2회 세척한 후 2% PFA/PBS에서 고정한 다음, FACS 분석을 수행하였다.
도 1a에 나타난 바와 같이, CDR 이식된 377 인간화 항체 TM550은 키메라 모체 TM377과 비교하여 감소된 결합 활성을 나타내었고, 역돌연변이를 갖는 인간화 항체(VH-2 사슬을 갖는 TM553)는 TM377 모체에 대비해 세포성 CD40에 대해 유사한 결합을 나타내었다. 잠재적인 N-글리코실화 부위를 제거하는 돌연변이를 갖는 인간화 항체 TM738, TM739, TM740 및 Ly181은, TM553에 대비해 유사한 CD40 결합 활성을 나타내었다(도 1c 및 도 1d). 인간화 IgG 항체 LP3771(인간 IgG1), LP3772(인간 IgG4) 및 LP3773(인간 IgG1 돌연변이체)은 TM553(인간 IgG2)에 대비해 유사한 CD40 결합 활성을 나타내었다(도 1e 및 도 1f).
LYV378로부터 유래된 TM559 인간화 항체는 이의 키메라 대응물 TM378과 유사한 세포성 CD40 결합 활성을 나타내었다(도 1a 및 도 1b). 또한, LP3781(인간 IgG1), LP3782(인간 IgG4) 및 LP3783(인간 IgG1 돌연변이체)을 포함한, LYV378로부터 유래된 인간화 IgG 항체는 TM559(인간 IgG2)에 대해 유사한 CD40 결합 활성을 나타내었다(도 1b 및 도 1e).
추가적인 CD40 항체 Ly253-G4, Ly253-G2는 TM377에 대비해 유사한 CD40 결합 활성을 나타내었다(도 1f).
CD40 리포터 분석
이들 항-CD40 항체의 작용제 활성을 측정하기 위해, 인간 CD40을 과발현하는 리포터 세포를 포함하는 CD40 리포터 분석이 개발되었다. 이 GS-H2-huCD40 리포터 세포를 재현탁시키고 분석 완충제(1% FBS를 함유하는 MEM)를 사용하여 1 x 104 세포/mL로 희석하였다. 세포를 100 μL/웰로 첨가하여, 최종 세포 수가 분석 플레이트(Nunc, Cat#167425)에서 1000 세포/웰이 되도록 하였다. 샘플을 2x 최종 농도에서 100 uL/웰 시험 샘플로 분석 플레이트에 첨가하였다. 분석 플레이트를 37°C, 5% CO2 배양기에서 18 내지 20시간 동안 배양하였다. 18 내지 20시간 배양 후, 분석 플레이트의 각 웰로부터 8 μL의 상청액을 수집하고, HTRF 검출 분석 플레이트(Nunc)에 첨가하였다. 인간 인터류킨 8(CD40 활성화 리포터) 검출 분석은 인간 IL-8 분석 키트(Cisbio, Cat#62IL8PEB)를 사용하여 수행되었다. 특히, 16 μL 분석 부피를 사용하였다. Tecan F200pro에 의해 시간 분해 형광(time resolved fluorescence)을 사용하여 결과를 판독하였고 상대적 광 단위(relative light unit) 데이터를 기록하였다.
도 2a 내지 도 2d에 나타난 바와 같이, 항-CD40 항체는, 리포터 분석에서의 IL-8의 분비 수준에 의해 입증되는 바와 같이 다양한 정도로 인간 CD40 활성화를 자극하였다. TM550, TM553, TM738, TM739, TM740, Ly181, LP3771, LP3772 및 LP3773을 포함한, LYV377로부터 유래된 인간화 항체 및 키메라 TM377은, 이들 인간화 항체에 사용된 IgG 이소타입에 관계없이, CD40 리포터를 자극하는 데 있어 약한 활성을 나타내었다. LYV378로부터 유래된 인간화 항체 TM559(IgG2)는 높은 CD40 작용제 활성을 나타내었다. TM3781 및 TM3783(둘 모두 IgG1) 및 TM3782(IgG4)를 포함한, LYV378로부터 유래된 인간화 항체 및 키메라 TM378은 낮은 CD40 작용제 활성을 나타내었다. 항체 Ly253-G2 및 Ly253-G4는 CD40 작용제 활성을 나타내었다.
이들 3가지 시리즈의 항-CD40 항체는 CD40에 대해 유사한 결합 활성을 나타내었지만, 상이한 수준의 CD40 작용제 활성을 나타내었다. CD40 활성화의 크기는 그 안에 포함된 Fc 변이체에 의해 추가로 영향을 받았는데, 이는 각 항체 이소타입 구조의 힌지 유연성에 기인했을 가능성이 높다.
항종양 활성
예시적인 항-CD40 항체를 생체내 마우스 동계 종양 모델에서 시험하여, 이들 항체의 항종양 효능 및 독성을 측정하였다. 뮤린 결장암 MC38 종양 세포를 동형접합 인간 CD40 녹-인 C57BL6 마우스 내로 피하 이식하였다. 종양 크기가 약 150±50 mm3일 때 마우스를 군으로 나누었다(n=6). 복강내 주사에 의해 항-CD40 항체를 투여하였고, 4 내지 6주의 항체 치료 동안 종양 크기를 측정하였다. 종양 크기는 0.5×길이×너비2의 공식을 사용하여 종양 부피로서 계산되었다.
도 3에 나타난 바와 같이 대조군과 항체 치료군의 종양 크기 사이에서 항종양 효능을 평가하였다. 예시적인 클론 TM740 및 LP3783은 Ly253-G2에 대비해 더 낮은 효능을 나타내었지만, 음성 대조군에 대비해 여전히 현저한 항종양 활성을 나타내었다. 또한, LP3773, TM739, TM740 및 LP3783은 Ly253-G2와 비교하여 혈청 ALT의 명백한 상승을 일으키지 않았다(도 4a 및 도 4b).
실시예 3: CD40 및 PD-L1에 대한 이중특이적 항체
항-PD-L1 항체의 구축
표준 뮤린 하이브리도마 기술을 사용하여 항-인간 PD-L1 항체를 생성하였다. 예시적인 항-PD-L1 항체인 LYV5574(하이브리도마 30H8)가 개발되었다. 항체 LYV5574의 아미노산 서열을 분석하고 카밧 CDR 정의에 따라 CDR을 확인하였다. LYV5574의 VH 및 VL 서열을 하기에 제공하였으며, CDR 영역은 볼드체로 표시되었다:
Figure pct00041
Figure pct00042
상기 실시예 1의 설명에 따라 LYV5574를 인간화하였다. 생식계열 IGKV1-27*01 유전자 및 IGHV1-46*01 유전자가 각각 중쇄 및 경쇄 수용체 프레임워크로 확인되었다. 그런 다음, 인간 수용체는 >AAB48616.1 Ig 카파 사슬 V-영역 및 AAC18181.1 면역글로불린 중쇄 가변 영역으로 확인되었다.
모체 LYV5574 항체의 CDR을 상기에 언급된 인간 VH 및 VL 수용체 서열의 상응하는 CDR 영역에 이식하여 인간화 LYV5574_VH-1 및 LYV5574_VL-1 사슬(이식된 인간화 항체)을 생성하였으며, 이들 각각의 아미노산 서열을 하기에 제공하였다(CDR은 볼드체로 표시됨):
Figure pct00043
Figure pct00044
LYV5574의 Fv 단편의 상동성 모델링을 수행하였다. Fv 단편에 대한 최상의 주형을 확인하고 특히 도메인 인터페이스를 구축하기 위해 PDB 항체 데이터베이스에 대해 LYV5574의 VH 및 VL 서열을 BLAST 검색하였다. 구조 주형1JV5 (항-혈액군 A Fv)가 선택되었으며, 동일성 = 59%였다. LYV5574 항체와 1JV5 주형 간의 아미노산 서열 정렬을 하기에 제시하였으며, 여기서 │은 사슬 절단이고 *는 두 서열 모두에 있어 동일한 아미노산 잔기를 나타낸다.
Figure pct00045
상동성 모델은 맞춤형 Build Homology Models 프로토콜을 사용하여 구축하였다. 이황화 다리가 지정되고 연결되었다. 루프는 DOPE 방법을 사용하여 최적화되었다. 1JV5의 상동성 모델에 기초하여, LYV5574 항체의 서열을 분석하였다. 결합 활성에 중요한 것으로 여겨지는 프레임워크 영역(FR) 잔기, 즉, 항체의 표준 FR 잔기 및 VH-VL인터페이스 잔기를 확인하였다. 본 발명자들은 내부 코어의 프레임워크 잔기를 추가로 분석하였고, 역돌연변이에 대해 LYV5574_VL-1(이식된 LYV5574_VL)의 4개 잔기를 확인하였으며, 이는 L42(측쇄 크기를 갖는 매립된 잔기) 및 F71(매립된 표준 잔기)을 포함하였다. 인간화 변이체 LYV371_VL-2(하기에 표시된 서열)는, 이들 잔기가 최적의 활성을 유지하는 데 필요한지 여부를 시험하기 위해, 이들 잔기가 LYV5574 항체 대응물로 다시 변경되도록 설계되었다(L42V 및 F71Y; 밑줄 및 볼드체로 표시됨).
Figure pct00046
인간화 LYV5574 항체의 재조합 완전 인간 IgG1/카파는 인간 IgG1 및 인간 카파 경쇄 불변 영역을 사용하여 구축되었다. 인간화 항체 Ly075는 역돌연변이를 갖지 않는 CDR 이식된 VH-1 및 VL-1 사슬을 함유하고, 항체 Ly076은 2개의 역돌연변이 L42V 및 F71Y를 포함하는 VH-1 및 VL-2를 포함한다. 항체 Ly075 및 Ly076뿐만 아니라 키메라 대응물 Ly074는, HEK293 세포 또는 CHO 세포에서 발현되고 이로부터 정제되는 인간 IgG1/카파(하기에 표시된 서열) 분자로서 구축되었다. 단백질 친화성 크로마토그래피에 의해 상기 항체를 정제하였다. 정제된 항체에 대해 내독소(<5 EU/mg) 및 단량체화(>95%)를 확인하였다.
ㆍ Ly074
중쇄(서열번호 105):
Figure pct00047
경쇄(서열번호 106):
Figure pct00048
ㆍ Ly075 경쇄(서열번호 107):
Figure pct00049
ㆍ Ly076 경쇄(서열번호 108):
Figure pct00050
Ly075 및 Ly076은 하기의 공통 IgG1 중쇄 불변 영역(서열번호 109)을 공유한다:
Figure pct00051
항-PD-L1 항체의 특성화
(i) 세포 표면 PD-L1에 대한 결합 활성
본원에 개시된 항-PD-L1 항체에 대해, CHO 세포 상에서 발현되는 인간 PD-L1에 대한 이의 결합 특성을 FACS에 의해 분석하였다. 간단히 말해서, 배양된 세포를 수확하고, 계수하고, 트리판 블루(Trypan Blue) 배제 방법을 사용하여 세포 생존력을 평가하였다. 그런 다음, 2% BSA를 함유하는 PBS에서 생존 세포를 mL당 2 x 106 세포로 조정하였다. 100 μL의 이 세포 현탁액을 V-바닥 96-웰 플레이트로 웰당 추가로 분취하였다. 50 μL의 항체 또는 IgG 대조군을 세포-함유 웰에 첨가하여 0.1 μg/mL 내지 10 μg/mL의 최종 농도를 얻었다. 4°C에서 2시간 동안 배양한 후, 세포를 원심분리하고(3분, 1000 x g), 250 μL/웰의 BSA-함유 FACS 염색 완충제로 세척하고, 재현탁시키고, 100 μL/웰의, 상기 항체 검출을 위한 형광색소-접합된 항-IgG 항체와 함께 4°C에서 추가로 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 세포를 250 μL/웰의 BSA-함유 FACS 염색 완충제로 세척하고, 100 μL/웰의 FACS 염색 완충제에 재현탁시키고 FACS 기계를 사용하여 획득 및 분석하였다.
인간 PD-L1 발현 CHO 세포에 대한 상기 항체의 결합을 평가하였고, 평균 형광 강도를 도 5에 나타난 바와 같이 히스토그램 또는 점 도표로 도표화하였다. 항-PD-L1 항체의 두 인간화 버전 모두가 세포 표면 PD-L1에 대해 유사한 결합 활성을 나타내었다.
(ii) PD-1/PD-L1 상호작용의 차단
상기 항체가 PD-L1/PD-1 세포성 기능을 차단하는 능력을 측정하기 위해, 리포터 분석 시스템을 사용하였다. 분석은 2개의 유전적으로 조작된 세포주로 구성되었고, 라지(Raji)-PD-L1 세포는 인간 PD-L1을 발현하는 라지 세포였다. 주르카트(Jurkat)/NFκB-Luci/PD-1 세포는, 인간 PD-1 및 NFkB 반응 요소에 의해 구동되는 루시퍼라제 리포터를 발현하는 주르카트 세포이다. 간단히 말해서, 라지-PD-L1 세포를 수확하고, 2 x 10^6 세포/mL로 조정하고, 96-웰 플레이트에 25 μL/웰로 추가로 분취하였다. 그런 다음, 25 μL/웰의 4 μg/mL의 항-CD3 항체를 96-웰 플레이트에 첨가하고, 4X 최종 농도의 시험된 항체를 25 μL/웰로 첨가하였다. 플레이트를 37°C에서 20분 동안 배양하였다. 인간 PD-1 과발현 주르카트/NFκB-Luci를 수확하고 1.5 x 106 세포/mL로 조정하고, 라지 세포, 항-CD3 항체 및 시험된 항체를 포함하는 웰에 25 μL의 주르카트 세포 현탁액을 분배하였다. 플레이트를 37°C에서 추가로 6시간 동안 배양한 다음, Promega #E2620의 키트를 사용하여 Bright-Glo™ 루시퍼라제 분석을 수행하였다. PD-1/PD-L1 상호작용을 차단하는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 첨가하면, 억제 신호가 방출되어 NFκB 매개 발광이 발생한다.
도 6에 나타난 바와 같이, 항-PD-L1 항체의 2가지 인간화 버전은 강력하고 유사한 차단 활성을 나타내었다.
(iii) 항종양 활성
2개의 인간화 항-PD-L1 항체를 생체내 마우스 동계 종양 모델에서 추가로 조사하여, 항종양 효능을 측정하였다. 인간 PD-L1 과발현 뮤린 결장암 MC38 세포를 0일째에 동형접합 인간 PD-L1 녹-인 C57BL/6 마우스 내로 피하 이식하였다. 종양 크기가 약 150±50 mm3일 때 마우스를 군으로 나누었다(n=6). 복강내 주사에 의해 항-PD-L1 항체를 투여하였고, 4 내지 6주의 항체 치료 동안 종양 크기를 측정하였다. 종양 크기는 0.5×길이×너비2의 공식을 사용하여 종양 부피로서 계산되었다. 대조군과 항체 치료군의 종양 크기 사이에서 항종양 효능을 평가하였다.
도 7에 나타난 바와 같이, 2개의 항-PD-L1 항체, 즉 Ly075 및 Ly076 모두가 비히클 대조군과 비교하여 강력한 항종양 활성을 나타내었지만, Ly076은 6마리 중 3마리의 마우스에서 완전한 종양 퇴행을 유도하였다.
항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체의 제조
본원에 개시된 예시적인 인간 또는 인간화 항-CD40 및 항-PD-L1 항체를 사용하여 항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체를 설계하였다. 항-PD-L1 항체 Ly076의 VH 및 VL 사슬 및 항-CD40 항체 TM740, TM559 및 Ly253의 VH 및 VL 사슬을 암호화하는 cDNA를 출발 물질로 사용하였다. CHO 일시적 발현은 상응하는 중쇄 및 경쇄 서열을 암호화하는 플라스미드로 수행되었다. 단백질 A 친화성 크로마토그래피에 의해 이들 항체를 정제하였다. 상기 이중특이적 항체의 중쇄(HC) 및 경쇄(LC)의 아미노산 서열을 하기에 제공하였다:
ㆍ Ly301:
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly076의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 110):
Figure pct00052
제2 폴리펩티드: Ly076의 경쇄(서열번호 108).
ㆍ Ly338
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역 Fc 도메인을 갖는 Ly076의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 111):
Figure pct00053
제2 폴리펩티드: Ly076 경쇄(서열번호 108)
ㆍ Ly349
제1 폴리펩티드: IgG1 돌연변이된 Fc를 갖는 Ly076의 중쇄(서열번호 112):
Figure pct00054
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly076의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 113):
Figure pct00055
ㆍ Ly339
제1 폴리펩티드: Ly349의 중쇄(서열번호 112):
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly076의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 114):
Figure pct00056
ㆍ Ly303
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 도메인을 갖는 Ly076의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 115):
Figure pct00057
제2 폴리펩티드: Ly076의 경쇄(서열번호 108).
ㆍ Ly340
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly076의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 116):
Figure pct00058
제2 폴리펩티드: Ly076 경쇄(서열번호 108)
ㆍ Ly341
제1 폴리펩티드: Ly349의 중쇄(서열번호 112):
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly075의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 118):
Figure pct00059
ㆍ Ly350
제1 폴리펩티드: Ly349의 중쇄(서열번호 112):
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly076의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 117):
Figure pct00060
ㆍ Ly342
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly076의 중쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 119):
Figure pct00061
제2 폴리펩티드: Ly076의 경쇄(서열번호 108).
ㆍ Ly343
제1 폴리펩티드: Ly349의 중쇄(서열번호 112):
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly076의 경쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 121):
Figure pct00062
ㆍ Ly344
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly076의 중쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 120):
Figure pct00063
제2 폴리펩티드: Ly076의 경쇄(서열번호 108).
ㆍ Ly345
제1 폴리펩티드: Ly349의 중쇄(서열번호 112):
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly076의 경쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 122):
Figure pct00064
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 항-PD-L1/항-CD40 이중특이적 항체는, scFv 형식의 항-CD40 부분 및 항-PD-L1 부분의 중쇄를 포함하는 융합 폴리펩티드인 제1 폴리펩티드를 포함한다. 일부 예에서, 상기 항-CD40 scFv는 VH→VL 배향일 수 있다. 대안적으로, 상기 항-CD40 scFv는 VL→VH 배향일 수 있다. 일부 예에서, 상기 항-PD-L1 부분의 중쇄는 상기 제1 폴리펩티드의 N-말단에 위치할 수 있다. 다른 경우에서, 상기 항-CD40 scFv 부분은 상기 제1 폴리펩티드의 N-말단에 위치할 수 있다. 이 형식의 항-PD-L1/항-CD40 이중특이적 항체(예를 들어 Ly338, Ly303, Ly340 및 Ly342)는 예상치 못한 우수한 특징, 예를 들어 본원에 제시된 바와 같은 명백한 간 독성 없는 우수한 항종양 활성, 예를 들어 하기에 제공된 데이터를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체의 특성화
(i) 결합 활성
항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체에 대해, CHO 세포 상에서 발현되는 인간 PD-L1 및/또는 인간 CD40에 대한 이의 결합 특성을 FACS에 의해 분석하였다. 간단히 말해서, 배양된 세포를 수확하고, 계수하고, 트리판 블루 배제 방법을 사용하여 세포 생존력을 평가하였다. 그런 다음, 2% BSA를 함유하는 PBS에서 생존 세포를 mL당 2 x 106 세포로 조정하였다. 100 μL의 이 세포 현탁액을 V-바닥 96-웰 플레이트로 웰당 추가로 분취하였다. 50 μL의 상기 이중특이적 항체 또는 상응하는 IgG 대조군을 세포-함유 웰에 첨가하여 0.1 μg/mL 내지 10 μg/mL의 최종 농도를 얻었다. 4°C에서 2시간 동안 배양한 후, 세포를 원심분리하고(3분, 1000 x g), 250 μL/웰의 BSA-함유 FACS 염색 완충제로 세척하고, 재현탁시키고, 100 μL/웰의, 상기 이중특이적 항체 검출을 위한 형광색소-접합된 항-IgG 항체와 함께 4°C에서 추가로 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 세포를 250 μL/웰의 BSA-함유 FACS 염색 완충제로 세척하고, 100 μL/웰의 FACS 염색 완충제에 재현탁시키고 FACS 기계를 사용하여 획득 및 분석하였다. 인간 PD-L1 또는 인간 CD40 발현 CHO 세포에 대한 상기 이중특이적 항체의 결합을 평가하였고, 평균 형광 강도를 히스토그램 또는 점 도표로 도표화하였다.
도 8a 및 도 8b에 나타난 바와 같이, 예시적인 항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체는 예를 들어 Ly076를 과발현하는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 PD-L1에 대해 유사한 결합 친화성을 나타내었다. 도 9a 및 도 9b에 나타난 바와 같이, 상기 이중특이적 항체는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CD40에 대한 결합 친화성을 나타내었다. 상응하는 모체 항체와 비교하여, CD40 항체의 scFv 형식을 포함하는 이중특이적 항체의 결합 활성은 최소한으로 변화된 상태로 유지된다.
예시적인 항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체에 대해, 재조합 인간 PD-L1 및 인간 CD40에 대한 이의 동시 결합을 ELISA에 의해 분석하였다. 간단히 말해서, Ly090(His 태그를 갖는 인간 CD40 ECD 단백질)을 희석하고, 4°C에서 밤새 배양함으로써 100 μL/웰의 부피로 ELISA 플레이트에 코팅하였다. 다음날, 플레이트를 PBST-BSA 완충제로 차단한 다음, 항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체의 연속 희석된 샘플을 50 μL/웰로 적절한 웰에 피펫팅하고, 플레이트를 1시간 동안 배양한 후 세척하였다. 인간 PD-L1 ECD 단백질(마우스 IgG2a Fc 태그)을 50 μL/웰로 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 1시간 배양한 후, HRP-접합된 항-마우스 IgG, Fc G2a 항체를 100 μL/웰로 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양한 후 세척하였다. TMB 기질 용액을 100 μL/well로 첨가하고 100 uL/well의 정지 용액(stop solution)(2N H2SO4)을 첨가함으로써 발색을 정지시켰다. Tecan F200 Pro 플레이트 판독기로 450 nm 및 620 nm에서의 흡광도를 판독하였다. 그래프패드 7.0, "[작용제] 대 반응 - 가변 기울기(4개의 매개변수)"를 사용하여 결합 데이터를 도표화하고 결합 EC50 값을 계산하였다.
도 10a 내지 도 10l에 나타난 바와 같이, 예시적인 항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체는 재조합 인간 CD40 및 인간 PD-L1에 동시에 결합하였다.
(ii) CD40에 대한 작용제 활성
본원에 개시된 CD40 리포터 분석을 사용하여, 상기 실시예 2에 개시된 동일한 절차에 따라, 상기 이중특이적 항체의 작용제 활성을 측정하였다. PD-L1 발현 CHO 세포와의 공동배양에서도 CD40 리포터 분석을 수행하였다.
도 11a 내지 도 11d에 나타난 바와 같이, 용액 중의 상기 이중특이적 항체는 다양한 정도의 CD40 작용제 활성을 나타내었다. 최저 농도의 0.01 μg/mL 이중특이적 항체가 최대 활성을 나타낸 용량 반응의 포화에 의해 나타난 바와 같이, 작용제 활성이 공동배양 분석에서 크게 향상되었다. 미세환경에서의 시험된 이중특이적 항체에 의한 CD40과 PD-L1 둘 모두에 대한 동시 결합은 결합력 효과로 인해 개별 결합에 영향을 미칠 것이며, 이 결합력 효과는 개별 비공유 결합 상호작용의 다중 친화성의 축적된 강도를 지칭한다. 상기 이중특이적 항체는 PD-L1 발현 CHO 세포와 공동배양된 경우 증가된 활성을 나타내었다. 따라서, 인간 PD-L1 및 CD40에 대한 결합 프로파일은 이들 이중특이적 항체의 작용제 활성에 영향을 미칠 것이다.
(iii) PD-1/PD-L1 상호작용의 차단
본원에 개시된 PD-1 리포터 분석을 사용하여, 상기 "항-PD-L1 항체의 특성화" 섹션에 개시된 동일한 절차에 따라, PD-L1/PD-1 세포성 기능을 차단하는 데 있어서의 상기 이중특이적 항체의 능력을 측정하였다. 항PD-L1 항체 Ly076을 참조물로 사용하였다.
도 12a 및 도 12b에 나타난 바와 같이, 예시적인 이중특이적 항체는 강력하고 유사한 차단 활성을 나타내었다.
(iv) 면역 세포 활성화
상기 이중특이적 항체의 기능성을 입증하기 위해 면역 세포 분석을 수행하였다. 간단히 말해서, 정상적인 건강한 인간 PBMC(2명의 기증자 1 및 2로부터 유래됨)를 6-웰 플레이트에서 5일 동안 SEB 및 시험 항체로 활성화하였다.
CD40 작용제 활성 및 생성된 IL-2 생산을 평가하기 위해, 100 μL 배양 배지 첨가된 SEB(최종 농도 0.01 μg/mL) 중의 2 x105개의 PBMC와 100 μL 배양 배지 중의 연속 희석된 항체 샘플을 플레이트에 첨가하고 37°C 및 5% CO2로 5일 동안 배양하였다. 설명서에 따라 인간 IL-2 검출 키트(Cisbio, Cat#62HIL02PEH)를 사용하여 5일 동안 자극한 후 사이토카인 검출을 위해 세포 배양 상청액을 수집하였다. 도 13a 및 도 13b는 예시적인 이중특이적 항체가 항-PD-L1(Ly076) 또는 항-CD40(Ly181, Ly253-G2) mAb 클론보다 인간 PBMC로부터 더 강한 IL-2 생산을 유도했음을 보여준다. 따라서, 미세환경에서의 본원에 예시된 바와 같은 이중특이적 항체에 의한 CD40 및 PD-L1에 대한 동시 결합은 이들의 모체 mAb와 비교하여 PBMC 자극 활성을 향상시킬 것이다.
(v) B 세포 증식
항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체에 대해, 인간 B 세포의 증식을 자극하는 활성을 평가하였다. 간단히 말해서, Stemcell의 B 세포 강화 키트를 사용하여 인간 PBMC로부터 인간 B 세포를 단리한 다음, RPMI1640/10% FBS 배지에 재현탁시키고 96-웰 세포 배양 플레이트에 웰당 100 μL를 추가로 분취하였다. 100 μL의 상기 이중특이적 항체 또는 상응하는 IgG 대조군을 세포-함유 웰에 첨가하여 0.1 μg/mL 내지 10 μg/mL의 최종 농도를 얻는다. 37°C 5% CO2 배양기에서 3일 동안 배양한 후, Promega의 CellTiter-Glo 키트, #G7582로 B 세포의 증식을 측정하였다.
도 14a 및 도 14b에 나타난 바와 같이, 이들 예시적인 이중특이적 항체는 B 세포의 증식에 대해 구별되는 프로파일을 나타내었다. 이중특이적 항체 Ly303, Ly340, Ly341 및 Ly350이 B 세포 증식의 자극을 나타내지 않았다는 점에 주목하는 것이 중요하다.
(vi) 수지상 세포 활성화
항-PD-L1/CD40 항체에 대해, 상기에 기술된 바와 같이 CD40 결합 활성 및 작용제 활성을 시험관내에서 시험하였다. 인간 수지상 세포를 활성화시키는 이들의 활성은 하기와 같이 수행되었다.
건강한 공여자로부터의 동결된 인간 PBMC(All세포, Cat#PB005F)를 해동하고 단핵구 단리에 사용하였다(EasySep™ 인간 CD14 양성 선택 키트 II Stemcell, Cat: 17858) 표준 과정에 따라 GM-CSF 및 IL-4에 의해 CD14+ 단핵구의 수지상 세포로의 분화를 유도하였다.
DC 활성화 분석을 수행하기 위해, 세포 밀도를 1 x 106/mL로 조정하였다. 0.05 mL 세포 현탁액을 96 웰 플레이트에 5 x 104 세포/웰로 첨가하였다. 연속 희석된 항체 샘플을 플레이트에 첨가하고 24시간 동안 5% CO2와 함께 37°C에서 배양하였다. 24시간 후, 세포 배양 상청액에서 huIL-8 검출 키트(Cisbio, Cat#: 62HIL08PEH)를 사용하여 사이토카인 검출을 위해 세포 배양 상청액을 수집하였다. PD-L1 발현 CHO 세포와의 공동배양에서도 DC 활성화 분석을 수행하였다.
도 15a 내지 도 15d에 나타난 바와 같이, 시험된 항-PD-L1/CD40 항체는, 항체 배양 후 DC 배양물로부터의 IL8의 분비에 의해 입증되는 바와 같이 다양한 정도로 DC 활성화를 자극하였다. DC 활성화의 크기는, 용액 중의 항체에 대한 분석(도 15a 및 도 15c)과 비교하여, 두 공여자(도 15b 및 도 15d)의 공동배양 분석에서 증가하였다. 미세환경에서의 항체 분자에 의한 CD40 및 PD-L1에 대한 동시 결합은, 항체의 CD40 작용제 효과의 변경을 유도하는 결합력 효과로 인해 개별 결합에 영향을 미칠 것이다. 상기 결과는 상기 이중특이적 항체가 항-CD40 mAb와 비교하여 훨씬 더 높은 DC 활성화 활성을 나타내었음을 나타낸다.
(vii) 항-PD-L1/CD40 이중특이적 항체의 약동학 연구
C57BL/6 마우스(6주령 내지 7주령, 19 내지 20 g, 수컷, SLAC Laboratory Animal Co. LTD로부터 구입함)를 연구에 사용하였다. 항체를 PBS에서 제형화하고 4 마리의 마우스의 군에서 꼬리 정맥 주사를 통해 3 mg/kg으로 투여하였다.
혈액 샘플링은 일련의 출혈에 의해, 투여 전, 1d, 4d, 7d, 10d, 14d, 17d 및 21d에 수행되었다. 시점당 10 uL의 혈액을 40 uL의 PBS-BSA 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 샘플을 잘 혼합하고 4°C에서 2000 g에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액은 수집 직후 드라이아이스에 놓고, 분석할 때까지 약 -70°C에서 보관하였다. 혈액 항체 농도는 ELISA에 의해 측정하였다. 도 16a 내지 도 16c는 3 mg/kg의 단일 정맥내 주사 후의 상기 이중특이적 항체의 혈액 농도를 보여주었다. 이들 이중특이적 항체는 높고 지속적인 순환 농도를 나타내었다.
(viii) 항종양 활성
예시적인 항-PD-L1/CD40 항체를 생체내 마우스 동계 종양 모델에서 시험하여, 이들 항체의 항종양 효능 및 독성을 측정하였다. 인간 PD-L1 과발현 뮤린 결장암 MC38 종양 세포를 동형접합 인간 CD40 녹-인 C57BL6 마우스 내로 피하 이식하였다. 종양 크기가 약 150±50 mm3일 때 마우스를 군으로 나누었다(n=6). 복강내 주사에 의해 항-PD-L1/CD40 항체를 투여하였고, 4 내지 6주의 항체 치료 동안 종양 크기를 측정하였다. 종양 크기는 0.5×길이×너비2의 공식을 사용하여 종양 부피로서 계산되었다.
도 17a 내지 도 17c에 나타난 바와 같이 대조군과 항체 치료군의 종양 크기 사이에서 항종양 효능을 평가하였다. 항체 Ly253-G2는 혈청 ALT 상승을 유도하면서 항종양 효능을 나타내었다. Ly338, Ly303, Ly340, Ly341, Ly342 및 Ly343을 포함한 상기 이중특이적 항체 중 몇몇은 Ly253-G2에 대비해 유사하거나 더 강한 효능을 나타내었다. 또한, Ly338, Ly303, Ly340 및 Ly342는 혈청 ALT의 명백한 상승을 일으키지 않았다(도 18).
실시예 4: 항-B7H4/CD40 이중특이적 항체
항-B7H4 항체의 제조
표준 뮤린 하이브리도마 기술을 사용하여 항-인간 B7H4 항체를 생성하였다. 예시적인 항-B7H4 항체인 Ly361(하이브리도마 14D3) 및 Ly366(하이브리도마 25F3)의 아미노산 서열을 분석하고, 카밧 CDR 정의에 따라 이들의 CDR을 확인하였다. Ly361 및 Ly366의 VH 및 VL 서열을 하기에 제공하였으며, CDR 영역은 볼드체로 강조되었다. 인간 IgG1 불변 영역을 포함하는 키메라 항체를 제조하였고 B7H4에 대한 높은 친화성 결합을 나타내는 것을 확인하였다.
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
ㆍ Ly361(키메라)
중쇄(서열번호 123):
Figure pct00069
경쇄(서열번호 124):
Figure pct00070
ㆍ Ly366(키메라)
중쇄(서열번호 125):
Figure pct00071
경쇄(서열번호 126):
Figure pct00072
항-B7H4/CD40 이중특이적 항체의 제조
상기에 예시된 인간 또는 인간화 항-CD40 항체에 대해 항-B7H4/CD40 이중특이적 항체를 생산한다. 항-B7H4 항체의 VH 및 VL 사슬 및 항-CD40 항체의 VH 및 VL 사슬을 암호화하는 cDNA를 출발 물질로 사용하였다. CHO 일시적 발현은 상응하는 중쇄 및 경쇄 서열을 발현하도록 구성된 플라스미드를 사용하여 수행되었다. 단백질 A 친화성 크로마토그래피에 의해 이들 항체를 정제하였다. 상기 이중특이적 항체의 폴리펩티드의 아미노산 서열을 하기에 제공하였다:
ㆍ Ly474
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly361의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 127):
Figure pct00073
제2 폴리펩티드: Ly361의 경쇄(서열번호 124).
ㆍ Ly475
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly361의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 128):
Figure pct00074
제2 폴리펩티드: Ly361의 경쇄(서열번호 124).
ㆍ Ly476
제1 폴리펩티드: IgG1 돌연변이된 Fc를 갖는 Ly361의 중쇄(서열번호 129):
Figure pct00075
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly361의 경쇄 및 VL-VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 130)
Figure pct00076
ㆍ Ly477
제1 폴리펩티드: Ly476의 중쇄(서열번호 129):
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly361의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 131):
Figure pct00077
ㆍ Ly478
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly361의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM599의 scFv; 서열번호 132):
Figure pct00078
제2 폴리펩티드: Ly361의 경쇄(서열번호 124).
ㆍ Ly479
제1 폴리펩티드(N→C 말단, Ly361의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 133)
Figure pct00079
제2 폴리펩티드: Ly361의 경쇄(서열번호 124).
ㆍ Ly480
제1 폴리펩티드: Ly476의 중쇄(서열번호 129):
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly361의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 134):
Figure pct00080
ㆍ Ly481
제1 폴리펩티드: Ly476의 중쇄(서열번호 129):
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly361의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 135):
Figure pct00081
ㆍ Ly482
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly361의 중쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 136):
Figure pct00082
제2 폴리펩티드: Ly361의 경쇄(서열번호 124).
ㆍ Ly483
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly361의 중쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 137):
Figure pct00083
제2 폴리펩티드: Ly361의 경쇄(서열번호 124).
ㆍ Ly484
제1 폴리펩티드: Ly476의 중쇄(서열번호 129):
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly361의 경쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 138):
Figure pct00084
ㆍ Ly485
제1 폴리펩티드: Ly476의 중쇄(서열번호 129):
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly361의 경쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 139):
Figure pct00085
ㆍ Ly486
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly366의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 140):
Figure pct00086
제2 폴리펩티드: Ly366의 경쇄(서열번호 126)
ㆍ Ly487
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly366의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 141):
Figure pct00087
제2 폴리펩티드: Ly366의 경쇄(서열번호 126)
ㆍ Ly488
제1 폴리펩티드: IgG1 돌연변이된 Fc를 갖는 Ly366의 중쇄(서열번호 142):
Figure pct00088
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly366의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 143):
Figure pct00089
ㆍ Ly489
제1 폴리펩티드: Ly488의 중쇄(서열번호 142)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly366의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 144):
Figure pct00090
ㆍ Ly490
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly366의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 145):
Figure pct00091
제2 폴리펩티드: Ly366의 경쇄(서열번호 126)
ㆍ Ly491
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly366의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 146):
Figure pct00092
제2 폴리펩티드: Ly366의 경쇄(서열번호 126)
ㆍ Ly492
제1 폴리펩티드: Ly488의 중쇄(서열번호 142)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly366의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 147):
Figure pct00093
ㆍ Ly493
제1 폴리펩티드: Ly488의 중쇄(서열번호 142)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly366의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 148):
Figure pct00094
ㆍ Ly494
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly366의 중쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 149):
Figure pct00095
제2 폴리펩티드: Ly366의 경쇄(서열번호 126)
ㆍ Ly495
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly366의 중쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 150):
Figure pct00096
제2 폴리펩티드: Ly366의 경쇄(서열번호 126)
ㆍ Ly496
제1 폴리펩티드: Ly488의 중쇄(서열번호 142)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly366의 경쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 151)
Figure pct00097
ㆍ Ly497
제1 폴리펩티드: Ly488의 중쇄(서열번호 142)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly366의 경쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 152)
Figure pct00098
항-B7H4/CD40 이중특이적 항체의 특성화
(i) 결합 활성
항-B7H4/CD40 이중특이적 항체에 대해, CHO 세포 상에서 발현되는 인간 B7H4 또는 인간 CD40에 대한 이의 결합 특성을 FACS에 의해 분석하였다. 간단히 말해서, 배양된 세포를 수확하고, 계수하고, 트리판 블루 배제 방법을 사용하여 세포 생존력을 평가하였다. 그런 다음, 2% BSA를 함유하는 PBS에서 생존 세포를 mL당 2 x 106 세포로 조정하였다. 100 μL의 이 세포 현탁액을 V-바닥 96-웰 플레이트로 웰당 추가로 분취하였다. 50 μL의 상기 이중특이적 항체 또는 상응하는 IgG 대조군을 세포-함유 웰에 첨가하여 0.1 μg/mL 내지 10 μg/mL의 최종 농도를 얻었다. 4°C에서 2시간 동안 배양한 후, 세포를 원심분리하고(3분, 1000 x g), 250 μL/웰의 BSA-함유 FACS 염색 완충제로 세척하고, 재현탁시키고, 100 μL/웰의, 상기 이중특이적 항체 검출을 위한 형광색소-접합된 항-IgG 항체와 함께 4°C에서 추가로 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 세포를 250 μL/웰의 BSA-함유 FACS 염색 완충제로 세척하고, 100 μL/웰의 FACS 염색 완충제에 재현탁시키고 FACS 기계를 사용하여 획득 및 분석하였다. 인간 B7H4 또는 인간 CD40 발현 CHO 세포에 대한 상기 이중특이적 항체의 결합을 평가하였고, 평균 형광 강도를 히스토그램 또는 점 도표로 도표화하였다.
도 19a 내지 도 19d에 나타난 바와 같이, 예시적인 항-B7H4/CD40 이중특이적 항체는, 모체 항체 Ly361 및 Ly366과 비교하여, CHO 세포 상에서 발현되는 인간 B7H4에 대해 유사한 결합 친화성을 나타내었다. 도 20a 내지 도 20d에 나타난 바와 같이, 이들 항체 또한 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CD40에 대한 결합 친화성을 나타내었다. 상응하는 모체 항체와 비교하여, CD40 항체의 scFv 형식을 포함하는 이중특이적 항체의 결합 활성은 최소한으로 변화된 상태로 유지된다.
항-B7H4/CD40 이중특이적 항체에 대해, 재조합 인간 B7H4 및 인간 CD40에 대한 이의 동시 결합을 ELISA에 의해 분석하였다. 간단히 말해서, 인간 B7H4 단백질을 희석하고, 4°C에서 밤새 배양함으로써 100 /웰의 부피로 ELISA 플레이트에 코팅하였다. 다음날, 플레이트를 PBST-BSA 완충제로 차단한 다음, 항-B7H4/CD40 이중특이적 항체의 연속 희석된 샘플을 50 μL/웰로 적절한 웰에 피펫팅하고, 플레이트를 1시간 동안 배양한 후 세척하였다. 인간 CD40 ECD 단백질(마우스 IgG2a Fc 태그)을 50 μL/웰로 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 1시간 배양한 후, HRP-접합된 항-마우스 IgG(H+L) 항체를 100 μL/웰로 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양한 후 세척하였다. TMB 기질 용액을 100 μL/well로 첨가하고 100 uL/well의 정지 용액(2N H2SO4)을 첨가함으로써 발색을 정지시켰다. Tecan F200 Pro 플레이트 판독기로 450 nm 및 620 nm에서의 흡광도를 판독하였다. 그래프패드 7.0, "[작용제] 대 반응 - 가변 기울기(4개의 매개변수)"를 사용하여 결합 데이터를 도표화하고 결합 EC50 값을 계산하였다.
도 21a내지 도 21i에 나타난 바와 같이, 예시적인 항-B7H4/CD40 이중특이적 항체는 재조합 인간 B7H4 및 인간 재조합 CD40에 동시에 결합하였다.
(ii) CD40에 대한 작용제 활성
본원에 개시된 CD40 리포터 분석을 사용하여, 상기 실시예 2에 개시된 동일한 절차에 따라, 상기 이중특이적 항체의 작용제 활성을 측정하였다. B7H4 발현 CHO 세포와의 공동배양에서도 CD40 리포터 분석을 수행하였다.
도 22a 내지 도 22l에 나타난 바와 같이, 상기 이중특이적 항체는 용액 중에서 시험된 경우 다양한 작용제 활성을 나타내었다. B7H4 발현 세포와의 공동배양은, 대부분의 이중특이적 항체에서 CD40 작용제 활성을 향상시켰다. 미세 환경에서의 시험된 항체 분자에 의한 CD40과 B7H4 둘 모두에 대한 동시 결합은 결합력 효과로 인해 개별 결합에 영향을 미칠 것이며, 이 결합력 효과는 개별 비공유 결합 상호작용의 다중 친화성의 축적된 강도를 지칭한다. 상기 항체는 B7H4 발현 CHO 세포와 공동배양된 경우 증가된 활성을 나타내었다. 따라서, 인간 B7H4 및 CD40에 대한 결합 프로파일은 이들 이중특이적 항체의 작용제 활성에 영향을 미칠 것이다.
(iii) B 세포 증식
항-B7H4/CD40 이중특이적 항체에 대해, 상기 실시예 3에 개시된 절차에 따라, 인간 B 세포의 증식을 자극하는 활성을 평가하였다. 도 23a 내지 도 23d에 나타난 바와 같이, 이들 이중특이적 항체는 B 세포의 증식에 대해 구별되는 효과를 나타내었고, 이들 중 대부분은 B 세포 증식을 자극하는 데 있어 최소 활성을 나타내었다.
(iv) 수지상 세포 활성화
항-B7H4/CD40 항체에 대해, 상기 실시예에 기술된 바와 같이 CD40 결합 활성 및 작용제 활성을 시험관내에서 시험하였다. 인간 수지상 세포를 활성화시키는 이들의 활성은 상기 실시예 3에 기술된 바와 같이 수행되었다. B7H4 발현 CHO 세포와의 공동배양에서도 DC 활성화 분석을 수행하였다.
도 24a 내지 도 24h에 나타난 바와 같이, 시험된 예시적인 항-B7H4/CD40 항체는, 항체 배양 후 DC 배양물로부터의 IL8의 분비에 의해 입증되는 바와 같이 다양한 정도로 DC 활성화를 자극하였다. DC 활성화의 크기가 증가하였으며, 이는 미세환경에서의 상기 이중특이적 항체 분자에 의한 CD40 및 B7H4에 대한 동시 결합에 기인한 것일 가능성이 크며, 이 동시 결합은 상기 항체의 CD40 작용제 효과의 변경을 유도하는 결합력 효과로 인해 개별 결합에 영향을 미칠 것이다.
(v) 항-B7H4/CD40 이중특이적 항체의 약동학 연구
C57BL/6 마우스(6주령 내지 7주령, 19 내지 20 g, 암컷, SLAC Laboratory Animal Co. LTD로부터 구입함)를 연구에 사용하였다. 항체를 PBS에서 제형화하고 4 마리의 마우스의 군에서 꼬리 정맥 주사를 통해 5 mg/kg으로 투여하였다.
혈액 샘플링은 일련의 출혈에 의해, 투여 전, 1d, 4d, 7d, 10d, 14d, 17d 및 21d에 수행되었다. 시점당 10 uL의 혈액을 40 uL의 PBS-BSA 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 샘플을 잘 혼합하고 4°C에서 2000 g에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액은 수집 직후 드라이아이스에 놓고, 분석할 때까지 약 -70°C에서 보관하였다. 혈액 항체 농도는 ELISA에 의해 측정하였다. 도 25a 내지 도 25i는 3 mg/kg의 단일 정맥내 주사 후의 상기 이중특이적 항체의 혈액 농도를 보여주었다. 이들 이중특이적 항체는 높고 지속적인 순환 농도를 나타내었다.
실시예 5: 항-CEA/CD40 이중특이적 항체
상기에 예시된 인간 또는 인간화 항-CD40 항체에 대해 항-CEA/CD40 이중특이적 항체를 생산한다. 항-CEA 항체의 VH 및 VL 사슬 및 항-CD40 항체의 VH 및 VL 사슬을 암호화하는 cDNA를 출발 물질로 사용하였다. CHO-세포 일시적 발현은 상기 이중특이적 항체의 사슬을 발현하도록 구성된 플라스미드를 사용하여 수행되었다. 단백질 A 친화성 크로마토그래피에 의해 이들 항체를 정제하였다.
항-CEA 항체(Ly311 및 Ly312)의 중쇄(HC) 및 경쇄(LC)의 아미노산 서열 및 상기 이중특이적 항체의 폴리펩티드 성분의 아미노산 서열을 하기에 제공하였다:
ㆍ Ly311
중쇄(서열번호 153):
Figure pct00099
경쇄(서열번호 154):
Figure pct00100
ㆍ Ly312
중쇄(서열번호 155):
Figure pct00101
경쇄(서열번호 156):
Figure pct00102
ㆍ Ly401
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly311의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 157):
Figure pct00103
제2 폴리펩티드: Ly311의 경쇄(서열번호 154)
ㆍ Ly402
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly311의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 158):
Figure pct00104
제2 폴리펩티드: Ly311의 경쇄(서열번호 154)
ㆍ Ly403
제1 폴리펩티드: IgG1 돌연변이된 Fc를 갖는 Ly311의 중쇄(서열번호 159):
Figure pct00105
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly311의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 160):
Figure pct00106
ㆍ Ly404
제1 폴리펩티드: Ly403의 중쇄(서열번호 159)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly311의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 161)
Figure pct00107
ㆍ Ly405
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly312의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 162)
Figure pct00108
제2 폴리펩티드: Ly312의 경쇄(서열번호 156)
ㆍ Ly406
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly312의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 163):
Figure pct00109
제2 폴리펩티드: Ly312의 경쇄(서열번호 156)
ㆍ Ly407
제1 폴리펩티드: IgG1 돌연변이된 Fc를 갖는 Ly312의 중쇄(서열번호 164):
Figure pct00110
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly312의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 165):
Figure pct00111
ㆍ Ly408
제1 폴리펩티드: Ly407의 중쇄(서열번호 164)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly312의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 166):
Figure pct00112
ㆍ Ly409
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly311의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 167):
Figure pct00113
제2 폴리펩티드: Ly311의 경쇄(서열번호 154)
ㆍ Ly410
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly311의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 168):
Figure pct00114
제2 폴리펩티드: Ly311의 경쇄(서열번호 154)
ㆍ Ly411
제1 폴리펩티드: Ly403의 중쇄(서열번호 159)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly311의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 169):
Figure pct00115
ㆍ Ly412
제1 폴리펩티드: Ly403의 중쇄(서열번호 159)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly311의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 170):
Figure pct00116
ㆍ Ly413
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly312의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 171):
Figure pct00117
제2 폴리펩티드: Ly312의 경쇄(서열번호 156)
ㆍ Ly414
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly312의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 172):
Figure pct00118
제2 폴리펩티드: Ly312의 경쇄(서열번호 156)
ㆍ Ly415
제1 폴리펩티드: Ly407의 중쇄(서열번호 164)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly312의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 173):
Figure pct00119
ㆍ Ly416
제1 폴리펩티드: Ly407의 중쇄(서열번호 164)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly312의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 174):
Figure pct00120
ㆍ Ly417
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly311의 중쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 175):
Figure pct00121
제2 폴리펩티드: Ly311의 경쇄(서열번호 154)
ㆍ Ly418
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly311의 중쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 176):
Figure pct00122
제2 폴리펩티드: Ly311의 경쇄(서열번호 154)
ㆍ Ly419
제1 폴리펩티드: Ly403의 중쇄(서열번호 159)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly311의 경쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 177):
Figure pct00123
ㆍ Ly420
제1 폴리펩티드: Ly403의 중쇄(서열번호 159)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly311의 경쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 178):
Figure pct00124
ㆍ Ly421
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly312의 중쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 179):
Figure pct00125
제2 폴리펩티드: Ly312의 경쇄(서열번호 156)
ㆍ Ly422
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly312의 중쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 180):
Figure pct00126
제2 폴리펩티드: Ly312의 경쇄(서열번호 156)
ㆍ Ly423
제1 폴리펩티드: Ly407의 중쇄(서열번호 164)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly312의 경쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 181):
Figure pct00127
ㆍ Ly424
제1 폴리펩티드: Ly407의 중쇄(서열번호 164)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly312의 경쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 182):
Figure pct00128
항-CEA/CD40 이중특이적 항체의 특성화
(i) 결합 활성
항-CEA/CD40 이중특이적 항체에 대해, 상기 실시예 1 내지 3에 개시된 절차에 따라, CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CEA 또는 인간 CD40에 대한 이의 결합 특성을 FACS에 의해 분석하였다.
도 26a 내지 도 26e에 나타난 바와 같이, 이 실시예에서의 예시적인 항-CEA/CD40 이중특이적 항체 연구는, Ly311 및 Ly312에 대비해 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CEA에 대해 유사한 결합 친화성을 나타내었다. 도 27a 내지 도 27d에 나타난 바와 같이, 이들 항체는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CD40에 대한 결합 친화성을 나타내었다. 상응하는 모체 항체와 비교하여, CD40 항체의 scFv 형식을 포함하는 이중특이적 항체의 결합 활성은 최소한으로 변화된 상태로 유지된다.
(ii) CD40에 대한 작용제 활성
본원에 개시된 CD40 리포터 분석을 사용하여, 상기 실시예 2에 개시된 동일한 절차에 따라, 상기 이중특이적 항체의 작용제 활성을 측정하였다. CEA 발현 CHO 세포와의 공동배양에서도 CD40 리포터 분석을 수행하였다.
도 28a 내지 도 28l에 나타난 바와 같이, 용액 중의 상기 이중특이적 항체는 다양한 정도의 CD40 작용제 활성을 나타내었다. 작용제 활성은 공동배양 분석에서 크게 향상되었다. 미세 환경에서의 시험된 항체 분자에 의한 CD40과 CEA 둘 모두에 대한 동시 결합은 결합력 효과로 인해 개별 결합에 영향을 미칠 것이며, 이 결합력 효과는 개별 비공유 결합 상호작용의 다중 친화성의 축적된 강도를 지칭한다. 상기 항체는 CEA 발현 CHO 세포와 공동배양된 경우 증가된 활성을 나타내었다. 따라서, 인간 CEA 및 CD40에 대한 결합 프로파일은 이들 이중특이적 항체의 작용제 활성에 영향을 미칠 것이다.
(iii) B 세포 증식
항-CEA/CD40 이중특이적 항체에 대해, 상기 실시예 3에 개시된 절차에 따라, 인간 B 세포의 증식을 자극하는 활성을 평가하였다. 도 29a 내지 도 29d에 나타난 바와 같이, 이들 이중특이적 항체는 B 세포의 증식에 대해 구별되는 효과를 나타내었고, 이들 중 다수는 B 세포 증식에 효과를 나타내지 않았으며, 이는 이들 이중특이적 단백질의 예측할 수 없는 성질을 나타낸다.
실시예 6: 항-TNT/CD40 이중특이적 항체
종양 괴사 요법(TNT: tumor necrosis therapy)은 괴사성 세포에 의해 항원 노출을 특이적으로 인식하는 단일클론 항체를 사용함으로써 달성될 수 있다. 상기에 예시된 인간 또는 인간화 항-CD40 항체를 사용하여 항-TNT/CD40 이중특이적 항체를 생산하였다. 예시적인 항-TNT 항체(Ly368)의 VH 및 VL 사슬 및 본원에 개시된 항-CD40 항체의 VH 및 VL 사슬을 암호화하는 cDNA를 출발 물질로 사용하였다. CHO-세포 일시적 발현은 상응하는 중쇄 및 경쇄 서열을 함유하는 플라스미드로 수행되었다. 단백질 A 친화성 크로마토그래피에 의해 이들 항체를 정제하였다.
항-TNT 항체(Ly368) 및 예시적인 항-TNT/CD40 이중특이적 항체의 중쇄(HC) 및 경쇄(LC)의 아미노산 서열을 하기에 제공하였다:
ㆍ Ly368
중쇄(IgG1 돌연변이된 Fc 영역 포함; 서열번호 183):
Figure pct00129
경쇄(서열번호 184):
Figure pct00130
ㆍ Ly462
제1 폴리펩티드(N→C 말단, Ly368의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 185):
Figure pct00131
제2 폴리펩티드: Ly368의 경쇄(서열번호 184)
ㆍ Ly463
제1 폴리펩티드(N→C 말단, Ly368의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 186):
Figure pct00132
제2 폴리펩티드: Ly368의 경쇄(서열번호 184)
ㆍ Ly464
제1 폴리펩티드: Ly368의 중쇄(서열번호 183)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly368의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 187):
Figure pct00133
ㆍ Ly465
제1 폴리펩티드: Ly368의 중쇄(서열번호 183)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly368의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 188):
Figure pct00134
ㆍ Ly466
제1 폴리펩티드(N→C 말단, Ly368의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 189):
Figure pct00135
제2 폴리펩티드: Ly368의 경쇄(서열번호 184)
ㆍ Ly467
제1 폴리펩티드(N→C 말단, Ly368의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 190):
Figure pct00136
제2 폴리펩티드: Ly368의 경쇄(서열번호 184)
ㆍ Ly468
제1 폴리펩티드: Ly368의 중쇄(서열번호 183)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly368의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 191):
Figure pct00137
ㆍ Ly469
제1 폴리펩티드: Ly368의 중쇄(서열번호 183)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly368의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 192):
Figure pct00138
ㆍ Ly470
제1 폴리펩티드(N→C 말단, Ly368의 중쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 193):
Figure pct00139
제2 폴리펩티드: Ly368의 경쇄(서열번호 184)
ㆍ Ly471
제1 폴리펩티드(N→C 말단, Ly368의 중쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 194):
Figure pct00140
제2 폴리펩티드: Ly368의 경쇄(서열번호 184)
ㆍ Ly472
제1 폴리펩티드: Ly368의 중쇄(서열번호 183)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly368의 경쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 195):
Figure pct00141
ㆍ Ly473
제1 폴리펩티드: Ly368의 중쇄(서열번호 183)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly368의 경쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 196):
Figure pct00142
항-TNT/CD40 이중특이적 항체의 특성화
(i) 결합 활성
항-TNT/CD40 이중특이적 항체에 대해, 표적으로서의 괴사성 세포(TNT) 또는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CD40에 대한 이의 결합 특성을 FACS에 의해 분석하였다. 간단히 말해서, 실온에서 10분 동안 2% PFA로 처리하고 -20°C에서 3분 동안 아세톤으로 처리함으로써 괴사성 세포를 제조하였다. 그런 다음, 수확된 CD40 발현 CHO 세포 또는 괴사성 세포, 예를 들어 MC38을 BSA-함유 FACS 염색 완충제에 재현탁시키고 V-바닥 96-웰 플레이트에 웰당 100 μL를 추가로 분취하였다. 50 μL의 상기 이중특이적 항체 또는 상응하는 IgG 대조군을 세포-함유 웰에 첨가하여 0.1 μg/mL 내지 10 μg/mL의 최종 농도를 얻었다. 4°C에서 2시간 동안 배양한 후, 세포를 원심분리하고(3분, 1000 x g), 250 μL/웰의 BSA-함유 FACS 염색 완충제로 세척하고, 재현탁시키고, 100 μL/웰의, 상기 이중특이적 항체 검출을 위한 형광색소-접합된 항-IgG 항체와 함께 4°C에서 추가로 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 세포를 250 μL/웰의 BSA-함유 FACS 염색 완충제로 세척하고, 100 μL/웰의 FACS 염색 완충제에 재현탁시키고 FACS 기계를 사용하여 획득 및 분석하였다. CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CD40 또는 TNT에 대한 상기 이중특이적 항체의 결합을 평가하였고, 평균 형광 강도를 히스토그램 또는 점 도표로 도표화하였다.
도 3a 내지 도 30b에 나타난 바와 같이, 이들 항체는 Ly368에 대비해 괴사성 MC38 세포에 대해 유사한 결합 친화성을 나타내었다. 도 31a 및 도 31b에 나타난 바와 같이, 이들 항체는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CD40에 대한 결합 친화성을 나타내었다. 상응하는 모체 항체와 비교하여, CD40 항체의 scFv 형식을 갖는 이중특이적 항체의 결합 활성은 최소한으로 변화된 상태로 유지된다.
(ii) B 세포 증식
예시적인 항-TNT/항-CD40 이중특이적 항체에 대해, 상기 실시예 3에 개시된 절차에 따라 인간 B 세포의 증식을 자극하는 활성을 평가하였다. 도 32a 및 도 32b에 나타난 바와 같이, 이들 이중특이적 항체는 B 세포의 증식에 대해 현저한 효과를 나타내었다. TNT와 CD40의 조합은, 본 출원에 인용된 bsAb 표적의 다른 모든 조합과 비교하여, 상기 이중특이적 항체로 하여금 B 세포 증식을 자극하는 데 훨씬 더 큰 활성을 나타내도록 유도한다는 점이 주목할 만하다.
실시예 7: 항-B7H3-CD40 이중특이적 항체
항-B7H3 항체의 제조
표준 뮤린 하이브리도마 기술을 사용하여 항-인간 B7H3 항체를 생성하였다. 예시적인 항체 Ly383(하이브리도마 18B11) 및 Ly387(하이브리도마 55E4)의 아미노산 서열을 분석하고, Kabat CDR 정의에 따라 이들의 CDR 영역을 확인하였다. 예시적인 항-B7H3 항체의 VH 및 VL 사슬을 하기에 제시하였으며, CDR 영역은 볼드체로 표시하였다. 예시적인 항체의 VH/VL 및 인간 IgG1 및 카파 사슬을 포함하는 키메라 항체를 제조하였고 B7H3에 대한 높은 친화성 결합을 나타내는 것을 확인하였다.
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
항-B7H3/CD40 이중특이적 항체의 제조
상기에 예시된 인간 또는 인간화 항-CD40 항체 및 항-B7H3 항체를 사용하여 항-B7H3/CD40 이중특이적 항체를 생산하였다. 항-B7H3 항체의 VH 및 VL 사슬 및 항-CD40 항체의 VH 및 VL 사슬을 암호화하는 cDNA를 출발 물질로 사용하였다. CHO-세포 일시적 발현은 상기 이중특이적 항체의 폴리펩티드를 발현하도록 구성된 플라스미드를 사용하여 수행되었다. 단백질 A 친화성 크로마토그래피에 의해 이들 항체를 정제하였다.
항-B7H3 키메라 항체의 중쇄(HC) 및 경쇄(LC)의 아미노산 서열 및 상기 이중특이적 항체의 폴리펩티드의 아미노산 서열을 하기에 제공하였다:
ㆍ Ly383
중쇄(서열번호 197):
Figure pct00147
경쇄(서열번호 198):
Figure pct00148
ㆍ Ly387
중쇄(서열번호 199):
Figure pct00149
경쇄(서열번호 200):
Figure pct00150
ㆍ Ly610
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly383의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 201):
Figure pct00151
제2 폴리펩티드: Ly383의 경쇄(서열번호 198)
ㆍ Ly611
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly383의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 202):
Figure pct00152
제2 폴리펩티드: Ly383의 경쇄(서열번호 198)
ㆍ Ly612
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly383의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 203):
Figure pct00153
제2 폴리펩티드: Ly383의 경쇄(서열번호 198)
ㆍ Ly613
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly383의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 204):
Figure pct00154
제2 폴리펩티드: Ly383의 경쇄(서열번호 198)
ㆍ Ly614
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly387의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 205):
Figure pct00155
제2 폴리펩티드: Ly387의 경쇄(서열번호 200)
ㆍ Ly615
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly387의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 206):
Figure pct00156
제2 폴리펩티드: Ly387의 경쇄(서열번호 200)
ㆍ Ly616
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly387의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 207):
Figure pct00157
제2 폴리펩티드: Ly387의 경쇄(서열번호 200)
ㆍ Ly617
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly387의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 208):
Figure pct00158
제2 폴리펩티드: Ly387의 경쇄(서열번호 200)
ㆍ Ly801
제1 폴리펩티드: IgG1 돌연변이된 Fc를 갖는 Ly383의 중쇄(서열번호 209):
Figure pct00159
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly383의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 210):
Figure pct00160
ㆍ Ly802
제1 폴리펩티드: Ly801의 중쇄(서열번호 209)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly383의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 211):
Figure pct00161
ㆍ Ly803
제1 폴리펩티드: Ly801의 중쇄(서열번호 209)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly383의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 212):
Figure pct00162
ㆍ Ly804
제1 폴리펩티드: Ly801의 중쇄(서열번호 209)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly383의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 213):
Figure pct00163
ㆍ Ly805
제1 폴리펩티드: IgG1 돌연변이된 Fc를 갖는 Ly387의 중쇄(서열번호 214):
Figure pct00164
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly387의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 215):
Figure pct00165
ㆍ Ly806
제1 폴리펩티드: Ly805의 중쇄(서열번호 214)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly387의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 216):
Figure pct00166
ㆍ Ly807
제1 폴리펩티드: Ly805의 중쇄(서열번호 214)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly387의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 217):
Figure pct00167
ㆍ Ly808
제1 폴리펩티드: Ly805의 중쇄(서열번호 214)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly387의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 218):
Figure pct00168
ㆍ Ly809
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly383의 중쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 219):
Figure pct00169
제2 폴리펩티드: Ly383의 경쇄(서열번호 198)
ㆍ Ly810
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly383의 중쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 220):
Figure pct00170
제2 폴리펩티드: Ly383의 경쇄(서열번호 198)
ㆍ Ly811
제1 폴리펩티드: Ly801의 중쇄(서열번호 214)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly383의 경쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 221):
Figure pct00171
ㆍ Ly812
제1 폴리펩티드: Ly801의 중쇄(서열번호 214)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly383의 경쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 222):
Figure pct00172
ㆍ Ly813
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly387의 중쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 223):
Figure pct00173
제2 폴리펩티드: Ly387의 경쇄(서열번호 200)
ㆍ Ly814
제1 폴리펩티드(N→C 말단, Ly387의 경쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 224):
Figure pct00174
제2 폴리펩티드: Ly387의 경쇄(서열번호 200)
ㆍ Ly815
제1 폴리펩티드: Ly805의 중쇄(서열번호 214)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly387의 경쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 225):
Figure pct00175
ㆍ Ly816
제1 폴리펩티드: Ly805의 중쇄(서열번호 214)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly387의 경쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 226)
Figure pct00176
이들 이중특이적 항체에 대해, 표적 항원(B7H3 및 CD40)에 대한 결합, CD40 리포터 분석 시스템에서의 작용제 활성, B 세포 및 DC 세포의 활성화, 마우스 모델에서의 항종양 활성을 포함한 시험관내 및 생체내 활성이 평가된다.
항-B7H3/CD40 이중특이적 항체의 특성화
(i) 결합 활성
예시적인 항-B7H3/항-CD40 이중특이적 항체에 대해, CHO 세포 상에서 발현되는 인간 B7H3 및/또는 인간 CD40에 대한 이의 결합 특성을 FACS에 의해 분석하였다. 간단히 말해서, 배양된 세포를 수확하고, 계수하고, 트리판 블루 배제 방법을 사용하여 세포 생존력을 평가하였다. 그런 다음, 2% BSA를 함유하는 PBS에서 생존 세포를 mL당 2 x 106 세포로 조정하였다. 100 μL의 이 세포 현탁액을 V-바닥 96-웰 플레이트로 웰당 추가로 분취하였다. 50 μL의 상기 이중특이적 항체 또는 상응하는 IgG 대조군을 세포-함유 웰에 첨가하여 0.1 μg/mL 내지 10 μg/mL의 최종 농도를 얻었다. 4°C에서 2시간 동안 배양한 후, 세포를 원심분리하고(3분, 1000 x g), 250 μL/웰의 BSA-함유 FACS 염색 완충제로 세척하고, 재현탁시키고, 100 μL/웰의, 상기 이중특이적 항체 검출을 위한 형광색소-접합된 항-IgG 항체와 함께 4°C에서 추가로 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 세포를 250 μL/웰의 BSA-함유 FACS 염색 완충제로 세척하고, 100 μL/웰의 FACS 염색 완충제에 재현탁시키고 FACS 기계를 사용하여 획득 및 분석하였다. 인간 B7H3 또는 인간 CD40 발현 CHO 세포에 대한 상기 이중특이적 항체의 결합을 평가하였고, 평균 형광 강도를 히스토그램 또는 점 도표로 도표화하였다.
도 33a 내지 도 33c에 나타난 바와 같이, 예시적인 항-B7H3/CD40 이중특이적 항체는 예를 들어 Ly383 및 Ly387을 과발현하는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 B7H3에 대해 유사한 결합 친화성을 나타내었다. 도 34a 내지 도 34c에 나타난 바와 같이, 상기 이중특이적 항체는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CD40에 대한 결합 친화성을 나타내었다. 상응하는 모체 항체와 비교하여, CD40 항체의 scFv 형식을 포함하는 이중특이적 항체의 결합 활성은 최소한으로 변화된 상태로 유지된다.
항-B7H3/CD40 이중특이적 항체에 대해, 재조합 인간 B7H3 및 인간 CD40에 대한 이의 동시 결합을 ELISA에 의해 분석하였다. 간단히 말해서, 인간 B7H3 CD 단백질(His-태그)을 희석하고, 4°C에서 밤새 배양함으로써 100 /웰의 부피로 ELISA 플레이트에 코팅하였다. 다음날, 플레이트를 PBST-BSA 완충제로 차단한 다음, 항-B7H3/CD40 이중특이적 항체의 연속 희석된 샘플을 50 μL/웰로 적절한 웰에 피펫팅하고, 플레이트를 1시간 동안 배양한 후 세척하였다. 플레이트에 인간 CD40-msFc 항체를 50 μL/웰로 첨가하였다. 실온에서 1시간 배양한 후, ECD 단백질(마우스 IgG2a Fc 태그) 항-마우스 IgG(H+L) 항체를 100 μL/웰로 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양한 후 세척하였다. TMB 기질 용액을 100 μL/well로 첨가하고 100 uL/well의 정지 용액(2N H2SO4)을 첨가함으로써 발색을 정지시켰다. Tecan F200 Pro 플레이트 판독기로 450 nm 및 620 nm에서의 흡광도를 판독하였다. 그래프패드 7.0, "[작용제] 대 반응 - 가변 기울기(4개의 매개변수)"를 사용하여 결합 데이터를 도표화하고 결합 EC50 값을 계산하였다.
도 35a 및 도 35b에 나타난 바와 같이, 예시적인 항-B7H3/CD40 이중특이적 항체는 재조합 인간 B7H3 및 인간 CD40에 동시에 결합하였다.
(ii) CD40에 대한 작용제 활성
본원에 개시된 CD40 리포터 분석을 사용하여, 상기 실시예 2에 개시된 동일한 절차에 따라, 상기 이중특이적 항체의 작용제 활성을 측정하였다. B7H3 발현 CHO 세포와의 공동배양에서도 CD40 리포터 분석을 수행하였다.
도 36의 패널 A 내지 M에 나타난 바와 같이, 용액 중의 상기 이중특이적 항체는 다양한 정도의 CD40 작용제 활성을 나타내었다. 최저 농도의 0.01 μg/mL 이중특이적 항체가 최대 활성을 나타낸 용량 반응의 포화에 의해 나타난 바와 같이, 작용제 활성이 공동배양 분석에서 크게 향상되었다. 미세 환경에서의 시험된 이중특이적 항체에 의한 CD40과 B7H3 둘 모두에 대한 동시 결합은 결합력 효과로 인해 개별 결합에 영향을 미칠 것이며, 이 결합력 효과는 개별 비공유 결합 상호작용의 다중 친화성의 축적된 강도를 지칭한다. 상기 이중특이적 항체는 B7H3 발현 CHO 세포와 공동배양된 경우 증가된 활성을 나타내었다. 따라서, 인간 B7H3 및 CD40에 대한 결합 프로파일은 이들 이중특이적 항체의 작용제 활성에 영향을 미칠 것이다.
(iii) B 세포 증식
항-B7H3/CD40 이중특이적 항체에 대해, 상기 실시예 3에 개시된 절차에 따라, 인간 B 세포의 증식을 자극하는 활성을 평가하였다. 도 37a 내지 도 37d에 나타난 바와 같이, 이들 이중특이적 항체는 B 세포의 증식에 대해 구별되는 프로파일을 나타내었다. 이중특이적 항체 Ly612, Ly613, Ly801, Ly802, Ly803, Ly804, Ly809, Ly811, Ly812, Ly615, Ly616, Ly617, Ly807, 및 Ly815가 B 세포 증식의 자극을 나타내지 않았다는 점에 주목하는 것이 중요하다.
(iv) 수지상 세포 활성화
항-B7H3/CD40 항체에 대해, 상기 실시예에 기술된 바와 같이 CD40 결합 활성 및 작용제 활성을 시험관내에서 시험하였다. 인간 수지상 세포를 활성화시키는 이들의 활성은 상기 실시예 3에 기술된 바와 같이 수행되었다. B7H3 발현 CHO 세포와의 공동배양에서도 DC 활성화 분석을 수행하였다.
도 38a 내지 도 38d에 나타난 바와 같이, 시험된 예시적인 항-B7H3/CD40 항체는, 항체 배양 후 DC 배양물로부터의 IL8의 분비에 의해 입증되는 바와 같이 다양한 정도로 DC 활성화를 자극하였다. DC 활성화의 크기가 증가하였으며, 이는 미세환경에서의 상기 이중특이적 항체 분자에 의한 CD40 및 B7H4에 대한 동시 결합에 기인한 것일 가능성이 크며, 이 동시 결합은 상기 항체의 CD40 작용제 효과의 변경을 유도하는 결합력 효과로 인해 개별 결합에 영향을 미칠 것이다.
(v) 항-B7H3/항-CD40 이중특이적 항체의 약동학 연구
C57BL/6 마우스(6주령 내지 7주령, 19 내지 20 g, 수컷, SLAC Laboratory Animal Co. LTD로부터 구입함)를 연구에 사용하였다. 항체를 PBS에서 제형화하고 4 마리의 마우스의 군에서 꼬리 정맥 주사를 통해 3 mg/kg으로 투여하였다.
혈액 샘플링은 일련의 출혈에 의해, 투여 전, 1d, 4d, 7d, 10d, 14d, 17d 및 21d에 수행되었다. 시점당 10 uL의 혈액을 40 uL의 PBS-BSA 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 샘플을 잘 혼합하고 4°C에서 2000 g에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액은 수집 직후 드라이아이스에 놓고, 분석할 때까지 약 -70°C에서 보관하였다. 혈액 항체 농도는 ELISA에 의해 측정하였다. 도 39a 내지 도 39h는 3 mg/kg의 단일 정맥내 주사 후의 상기 이중특이적 항체의 혈액 농도를 보여주었다. 이들 이중특이적 항체는 높고 지속적인 순환 농도를 나타내었다.
실시예 8: 항-PD-1/CD40 이중특이적 항체
상기에 예시된 인간 또는 인간화 항-CD40 항체를 사용하여 항-PD-1/CD40 이중특이적 항체를 생산하였다. 항-PD-1 항체의 VH 및 VL 사슬 및 항-CD40의 것들을 암호화하는 cDNA를 출발 물질로 사용하였다. CHO-세포 일시적 발현은 상기 이중특이적 항체의 폴리펩티드 사슬을 발현하도록 구성된 플라스미드를 사용하여 수행되었다. 단백질 A 친화성 크로마토그래피에 의해 이들 항체를 정제하였다.
항-PD-1 항체(Ly516) 및 상기 이중특이적 항체의 폴리펩티드의 중쇄(HC) 및 경쇄(LC)의 아미노산 서열을 하기에 제공하였다:
ㆍ Ly516
중쇄(서열번호 227):
Figure pct00177
경쇄(서열번호 228):
Figure pct00178
ㆍ Ly517
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly516의 중쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 229):
Figure pct00179
제2 폴리펩티드: Ly516의 경쇄(서열번호 228)
ㆍ Ly518
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly516의 중쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 230):
Figure pct00180
제2 폴리펩티드: Ly516의 경쇄(서열번호 228)
ㆍ Ly519
제1 폴리펩티드: IgG1 돌연변이된 Fc를 갖는 Ly516의 중쇄(서열번호 231):
Figure pct00181
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly516의 경쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 232):
Figure pct00182
ㆍ Ly520
제1 폴리펩티드: Ly519의 중쇄(서열번호 231)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly516의 경쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 233):
Figure pct00183
ㆍ Ly606
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly516의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 234):
Figure pct00184
제2 폴리펩티드: Ly516의 경쇄(서열번호 228)
ㆍ Ly607
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly516의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 235):
Figure pct00185
제2 폴리펩티드: Ly516의 경쇄(서열번호 228)
ㆍ Ly817
제1 폴리펩티드: Ly519의 중쇄(서열번호 231)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly516의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 236):
Figure pct00186
ㆍ Ly818
제1 폴리펩티드: Ly519의 중쇄(서열번호 231)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly516의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 237):
Figure pct00187
ㆍ Ly608
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly516의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 238):
Figure pct00188
제2 폴리펩티드: Ly516의 경쇄(서열번호 228)
ㆍ Ly609
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly516의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 239):
Figure pct00189
제2 폴리펩티드: Ly516의 경쇄(서열번호 228)
ㆍ Ly819
제1 폴리펩티드: Ly519의 중쇄(서열번호 231)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly516의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 240):
Figure pct00190
ㆍ Ly820
제1 폴리펩티드: Ly519의 중쇄(서열번호 231)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly516의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 241):
Figure pct00191
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 항-PD-1/항-CD40 이중특이적 항체는, scFv 형식의 항-CD40 부분 및 항-PD-1 부분의 중쇄를 포함하는 융합 폴리펩티드인 제1 폴리펩티드를 포함한다. 일부 예에서, 상기 항-CD40 scFv는 VH→VL 배향일 수 있다. 대안적으로, 상기 항-CD40 scFv는 VL→VH 배향일 수 있다. 일부 예에서, 상기 항-PD-1 부분의 중쇄는 상기 제1 폴리펩티드의 N-말단에 위치할 수 있다. 다른 경우에서, 상기 항-CD40 scFv 부분은 상기 제1 폴리펩티드의 N-말단에 위치할 수 있다. 이 형식의 항-PD-1/항-CD40 이중특이적 항체(예를 들어 Ly517 및 Ly518)는 예상치 못한 우수한 특징, 예를 들어 본원에 제시된 바와 같은 명백한 간 독성 없는 우수한 항종양 활성, 예를 들어 하기에 제공된 데이터를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
항-PD-1/CD40 이중특이적 항체의 특성화
(i) 결합 활성
항-PD-1/CD40 이중특이적 항체에 대해, CHO 세포 상에서 발현되는 인간 PD-1 및/또는 인간 CD40에 대한 이의 결합 특성을 FACS에 의해 분석하였다. 간단히 말해서, 배양된 세포를 수확하고, 계수하고, 트리판 블루 배제 방법을 사용하여 세포 생존력을 평가하였다. 그런 다음, 2% BSA를 함유하는 PBS에서 생존 세포를 mL당 2 x 106 세포로 조정하였다. 100 μL의 이 세포 현탁액을 V-바닥 96-웰 플레이트로 웰당 추가로 분취하였다. 50 μL의 상기 이중특이적 항체 또는 상응하는 IgG 대조군을 세포-함유 웰에 첨가하여 0.1 μg/mL 내지 10 μg/mL의 최종 농도를 얻었다. 4°C에서 2시간 동안 배양한 후, 세포를 원심분리하고(3분, 1000 x g), 250 μL/웰의 BSA-함유 FACS 염색 완충제로 세척하고, 재현탁시키고, 100 μL/웰의, 상기 이중특이적 항체 검출을 위한 형광색소-접합된 항-IgG 항체와 함께 4°C에서 추가로 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 세포를 250 μL/웰의 BSA-함유 FACS 염색 완충제로 세척하고, 100 μL/웰의 FACS 염색 완충제에 재현탁시키고 FACS 기계를 사용하여 획득 및 분석하였다. 인간 PD-1 또는 인간 CD40 발현 CHO 세포에 대한 상기 이중특이적 항체의 결합을 평가하였고, 평균 형광 강도를 히스토그램 또는 점 도표로 도표화하였다.
도 40a 및 도 40b에 나타난 바와 같이, 예시적인 항-PD-1/CD40 이중특이적 항체는 예를 들어 SSI361을 과발현하는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 PD-1에 대해 유사한 결합 친화성을 나타내었다. 도 41a 및 도 41b에 나타난 바와 같이, 상기 이중특이적 항체는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CD40에 대한 결합 친화성을 나타내었다. 상응하는 모체 항체와 비교하여, CD40 항체의 scFv 형식을 포함하는 이중특이적 항체의 결합 활성은 최소한으로 변화된 상태로 유지된다.
항-PD-1/CD40 이중특이적 항체에 대해, 재조합 인간 PD-1 및 인간 CD40에 대한 이의 동시 결합을 ELISA에 의해 분석하였다. 간단히 말해서, 인간 CD40 ECD 단백질(His 태그)을 희석하고, 4°C에서 밤새 배양함으로써 100 /웰의 부피로 ELISA 플레이트에 코팅하였다. 다음날, 플레이트를 PBST-BSA 완충제로 차단한 다음, 항-PD-1/CD40 이중특이적 항체의 연속 희석된 샘플을 50 μL/웰로 적절한 웰에 피펫팅하고, 플레이트를 1시간 동안 배양한 후 세척하였다. 인간 PD-1- ECD 단백질(마우스 IgG2a Fc 태그)을 50 μL/웰로 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 1시간 배양한 후, HRP-접합된 항-마우스 IgG(H+L) 항체를 100 μL/웰로 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양한 후 세척하였다. TMB 기질 용액을 100 μL/well로 첨가하고 100 uL/well의 정지 용액(2N H2SO4)을 첨가함으로써 발색을 정지시켰다. Tecan F200 Pro 플레이트 판독기로 450 nm 및 620 nm에서의 흡광도를 판독하였다. 그래프패드 7.0, "[작용제] 대 반응 - 가변 기울기(4개의 매개변수)"를 사용하여 결합 데이터를 도표화하고 결합 EC50 값을 계산하였다.
도 42a 내지 도 42h에 나타난 바와 같이, 예시적인 항-PD-1/CD40 이중특이적 항체는 코팅된 재조합 인간 CD40 및 가용성 인간 재조합 PD-1에 동시에 결합하였다.
(ii) CD40에 대한 작용제 활성
본원에 개시된 CD40 리포터 분석을 사용하여, 상기 실시예 2에 개시된 동일한 절차에 따라, 상기 이중특이적 항체의 작용제 활성을 측정하였다. PD-1 발현 CHO 세포와의 공동배양에서도 CD40 리포터 분석을 수행하였다.
도 43a 내지 도 43d에 나타난 바와 같이, 용액 중의 상기 이중특이적 항체는 다양한 정도의 CD40 작용제 활성을 나타내었다. 최저 농도의 0.01 μg/mL 이중특이적 항체가 최대 활성을 나타낸 용량 반응의 포화에 의해 나타난 바와 같이, 작용제 활성이 공동배양 분석에서 크게 향상되었다. 미세 환경에서의 시험된 이중특이적 항체에 의한 CD40과 PD-1 둘 모두에 대한 동시 결합은 결합력 효과로 인해 개별 결합에 영향을 미칠 것이며, 이 결합력 효과는 개별 비공유 결합 상호작용의 다중 친화성의 축적된 강도를 지칭한다. 상기 이중특이적 항체는 PD-1 발현 CHO 세포와 공동배양된 경우 증가된 활성을 나타내었다. 따라서, 인간 PD-1 및 CD40에 대한 결합 프로파일은 이들 이중특이적 항체의 작용제 활성에 영향을 미칠 것이다.
(iii) PD-1/PD-L1 상호작용의 차단
본원에 개시된 PD-1 리포터 분석을 사용하여, 상기 실시예 3에 개시된 동일한 절차에 따라, PD-L1/PD-1 세포성 기능을 차단하는 데 있어서의 상기 이중특이적 항체의 능력을 측정하였다. 항-PD-1 및 CD40 항체를 참조물로 사용하였다.
도 44a 및 도 44b에 나타난 바와 같이, 상기 이중특이적 항체는 PD-1 또는 CD40 항체보다 더 강한 차단 활성을 나타내었다.
(iv) B 세포 증식
예시적인 항-PD-1/항-CD40 이중특이적 항체에 대해, 상기 실시예 3에 개시된 절차에 따라, 인간 B 세포의 증식을 자극하는 활성을 평가하였다. 도 44a 및 도 44b에 나타난 바와 같이, 이들 이중특이적 항체는 B 세포의 증식에 대해 구별되는 프로파일을 나타내었다.
(v) 예시적인 항-PD-1/항-CD40 이중특이적 항체의 약동학 연구
C57BL/6 마우스(6주령 내지 7주령, 19 내지 20 g, 수컷, SLAC Laboratory Animal Co. LTD로부터 구입함)를 연구에 사용하였다. 항체를 PBS에서 제형화하고 4 마리의 마우스의 군에서 꼬리 정맥 주사를 통해 3 mg/kg으로 투여하였다.
혈액 샘플링은 일련의 출혈에 의해, 투여 전, 1d, 4d, 7d, 10d, 14d, 17d 및 21d에 수행되었다. 시점당 10 uL의 혈액을 40 uL의 PBS-BSA 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 샘플을 잘 혼합하고 4°C에서 2000 g에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액은 수집 직후 드라이아이스에 놓고 분석할 때까지 약 -70°C에서 보관하였다. 혈액 항체 농도는 ELISA에 의해 측정하였다. 도 46a 내지 도 46h는 5 mg/kg의 단일 정맥내 주사 후의 상기 이중특이적 항체의 혈액 농도를 보여주었다. 이들 이중특이적 항체는 높고 지속적인 순환 농도를 나타내었다.
(vi) 항종양 활성
예시적인 항-PD-1/CD40 항체를 생체내 마우스 동계 종양 모델에서 시험하여, 이들 항체의 항종양 효능 및 독성을 측정하였다. 오발부민 과발현 뮤린 흑색종 B16F10 종양 세포를 동형접합 인간 CD40 녹-인 C57BL6 마우스 내로 피하 이식하였다. 종양 크기가 약 150±50 mm3일 때 마우스를 군으로 나누었다(n=6). 복강내 주사에 의해 항-PD-L1/CD40 항체를 투여하였고, 4 내지 6주의 항체 치료 동안 종양 크기를 측정하였다. 종양 크기는 0.5×길이×너비2의 공식을 사용하여 종양 부피로서 계산되었다.
도 47에 나타난 바와 같이 대조군과 항체 치료군의 종양 크기 사이에서 항종양 효능을 평가하였다. 항체 키트루다(Keytruda) 및 CD40 ref mAb를 참조물로 사용하였다. 도 47에 도시된 실험에서 키트루다가 항종양 활성을 나타내지 않았음에도 불구하고, 클론 Ly517은 여전히 Ly253-G2에 대비해 유사한 효능을 나타내었다는 점에 주목하는 것이 중요하다. 또한, Ly517 및 Ly607은 혈청 ALT의 명백한 상승을 일으키지 않았다(도 48).
실시예 9: 항-HER2/CD40 이중특이적 항체
HER2는 종양에서 고도로 발현되는 전형적인 종양 형성 성장 수용체를 나타낸다. HER2를 표적화하는 단일클론 항체는 암 치료용으로 시판되어 왔다. 상기에 예시된 인간 또는 인간화 항-CD40 항체를 사용하여 항-HER2/CD40 이중특이적 항체를 생산하였다. 항-HER2 항체의 VH 및 VL 사슬 및 항-CD40 항체의 것들을 암호화하는 cDNA를 출발 물질로 사용하였다. CHO-세포 일시적 발현은 상기 이중특이적 항체의 폴리펩티드 사슬을 발현하도록 구성된 플라스미드를 사용하여 수행되었다. 단백질 A 친화성 크로마토그래피에 의해 이들 항체를 정제하였다.
항-HER2 항체(TM737 및 Ly591) 및 상기 이중특이적 항체의 폴리펩티드의 중쇄(HC) 및 경쇄(LC)의 아미노산 서열을 하기에 제공하였다:
ㆍ TM737
중쇄(서열번호 242):
Figure pct00192
경쇄(서열번호 243):
Figure pct00193
ㆍ Ly591
중쇄(서열번호 244):
Figure pct00194
경쇄(서열번호 245):
Figure pct00195
ㆍ Ly618
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 TM737의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 246):
Figure pct00196
제2 폴리펩티드: TM737의 경쇄(서열번호 243)
ㆍ Ly619
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 TM737의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 247):
Figure pct00197
제2 폴리펩티드: TM737의 경쇄(서열번호 243)
ㆍ Ly821
제1 폴리펩티드: IgG1 돌연변이된 Fc를 갖는 TM737의 중쇄(서열번호 248):
Figure pct00198
제2 폴리펩티드(N→C 말단, TM737의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 249):
Figure pct00199
ㆍ Ly822
제1 폴리펩티드: Ly821의 중쇄(서열번호 248)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, TM737의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 250):
Figure pct00200
ㆍ Ly620
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 TM737의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM599의 scFv; 서열번호 251):
Figure pct00201
제2 폴리펩티드: TM737의 경쇄(서열번호 243)
ㆍ Ly621
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 TM737의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 252):
Figure pct00202
제2 폴리펩티드: TM737의 경쇄(서열번호 243)
ㆍ Ly823
제1 폴리펩티드: Ly821의 중쇄(서열번호 248)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, TM737의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 253):
Figure pct00203
ㆍ Ly824
제1 폴리펩티드: Ly821의 중쇄(서열번호 248)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, TM737의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 254):
Figure pct00204
ㆍ Ly622
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly591의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 255):
Figure pct00205
제2 폴리펩티드: Ly591의 경쇄(서열번호 245)
ㆍ Ly623
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly591의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 256):
Figure pct00206
제2 폴리펩티드: Ly591의 경쇄(서열번호 245)
ㆍ Ly825
제1 폴리펩티드: IgG1 돌연변이된 Fc를 갖는 Ly591의 중쇄(서열번호 257):
Figure pct00207
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly591의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 258):
Figure pct00208
ㆍ Ly826
제1 폴리펩티드: Ly825의 중쇄(서열번호 257)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly591의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM740의 scFv; 서열번호 259):
Figure pct00209
ㆍ Ly624
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly591의 중쇄 및 VL→VH 배향의 TM599의 scFv; 서열번호 260):
Figure pct00210
제2 폴리펩티드: Ly591의 경쇄(서열번호 245)
ㆍ Ly625
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly591의 중쇄 및 VH→VL 배향의 TM599의 scFv; 서열번호 261):
Figure pct00211
제2 폴리펩티드: Ly591의 경쇄(서열번호 245)
ㆍ Ly827
제1 폴리펩티드: Ly825의 중쇄(서열번호 257)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly591의 경쇄 및 VL→VH 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 262):
Figure pct00212
ㆍ Ly828
제1 폴리펩티드: Ly825의 중쇄(서열번호 257)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly591의 경쇄 및 VH→VL 배향의 TM559의 scFv; 서열번호 263):
Figure pct00213
ㆍ Ly829
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 TM737의 중쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 264):
Figure pct00214
제2 폴리펩티드: TM737의 경쇄(서열번호 243)
ㆍ Ly830
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 TM737의 중쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 265):
Figure pct00215
제2 폴리펩티드: TM737의 경쇄(서열번호 243)
ㆍ Ly831
제1 폴리펩티드: Ly821의 중쇄(서열번호 248)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, TM737의 경쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 266):
Figure pct00216
ㆍ Ly832
제1 폴리펩티드: Ly821의 중쇄(서열번호 248)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, TM737의 경쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 267):
Figure pct00217
ㆍ Ly833
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly591의 중쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 268):
Figure pct00218
제2 폴리펩티드: Ly591의 경쇄(서열번호 245)
ㆍ Ly834
제1 폴리펩티드(N→C 말단, IgG1 돌연변이된 Fc 영역을 갖는 Ly591의 중쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 269):
Figure pct00219
제2 폴리펩티드: Ly591의 경쇄(서열번호 245)
ㆍ Ly835
제1 폴리펩티드: Ly825의 중쇄(서열번호 257)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly591의 경쇄 및 VL→VH 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 270):
Figure pct00220
ㆍ Ly836
제1 폴리펩티드: Ly825의 중쇄(서열번호 257)
제2 폴리펩티드(N→C 말단, Ly591의 경쇄 및 VH→VL 배향의 Ly253의 scFv; 서열번호 271):
Figure pct00221
이들 이중특이적 항체에 대해, 표적 항원(HER2 및 CD40)에 대한 결합, CD40 리포터 분석 시스템에서의 작용제 활성, B 세포 및 DC 세포의 활성화, 마우스 모델에서의 항종양 활성을 포함한 시험관내 및 생체내 활성이 평가된다.
항-HER2/CD40 이중특이적 항체의 특성화
(i) 결합 활성
항-HER2/CD40 이중특이적 항체에 대해, CHO 세포 상에서 발현되는 인간 HER2 및/또는 인간 CD40에 대한 이의 결합 특성을 FACS에 의해 분석하였다. 간단히 말해서, 배양된 세포를 수확하고, 계수하고, 트리판 블루 배제 방법을 사용하여 세포 생존력을 평가하였다. 그런 다음, 2% BSA를 함유하는 PBS에서 생존 세포를 mL당 2 x 106 세포로 조정하였다. 100 μL의 이 세포 현탁액을 V-바닥 96-웰 플레이트로 웰당 추가로 분취하였다. 50 μL의 상기 이중특이적 항체 또는 상응하는 IgG 대조군을 세포-함유 웰에 첨가하여 0.1 μg/mL 내지 10 μg/mL의 최종 농도를 얻었다. 4°C에서 2시간 동안 배양한 후, 세포를 원심분리하고(3분, 1000 x g), 250 μL/웰의 BSA-함유 FACS 염색 완충제로 세척하고, 재현탁시키고, 100 μL/웰의, 상기 이중특이적 항체 검출을 위한 형광색소-접합된 항-IgG 항체와 함께 4°C에서 추가로 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 세포를 250 μL/웰의 BSA-함유 FACS 염색 완충제로 세척하고, 100 μL/웰의 FACS 염색 완충제에 재현탁시키고 FACS 기계를 사용하여 획득 및 분석하였다. 인간 HER2 또는 인간 CD40 발현 CHO 세포에 대한 상기 이중특이적 항체의 결합을 평가하였고, 평균 형광 강도를 히스토그램 또는 점 도표로 도표화하였다.
도 49a 내지 도 49c에 나타난 바와 같이, 예시적인 항-HER2/CD40 이중특이적 항체는 HER2를 과발현하는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 HER2에 대해 유사한 결합 친화성을 나타내었다. 도 50a 내지 도 50c에 나타난 바와 같이, 상기 이중특이적 항체는 CHO 세포 상에서 발현되는 인간 CD40에 대한 결합 친화성을 나타내었다. 상응하는 모체 항체와 비교하여, CD40 항체의 scFv 형식을 포함하는 이중특이적 항체의 결합 활성은 최소한으로 변화된 상태로 유지된다.
(ii) CD40에 대한 작용제 활성
본원에 개시된 CD40 리포터 분석을 사용하여, 상기 실시예 2에 개시된 동일한 절차에 따라, 상기 이중특이적 항체의 작용제 활성을 측정하였다. HER2 발현 CHO 세포와의 공동배양에서도 CD40 리포터 분석을 수행하였다.
도 51의 패널 A 내지 F에 나타난 바와 같이, 용액 중의 상기 이중특이적 항체는 다양한 정도의 CD40 작용제 활성을 나타내었다. 미세 환경에서의 시험된 이중특이적 항체에 의한 CD40과 HER2 둘 모두에 대한 동시 결합은 결합력 효과로 인해 개별 결합에 영향을 미칠 것이며, 이 결합력 효과는 개별 비공유 결합 상호작용의 다중 친화성의 축적된 강도를 지칭한다. 상기 이중특이적 항체는 HER2 발현 CHO 세포와 공동배양된 경우 증가된 활성을 나타내었다. 따라서, 인간 HER2 및 CD40에 대한 결합 프로파일은 이들 이중특이적 항체의 작용제 활성에 영향을 미칠 것이다.
(iii) B 세포 증식
항-HER2/CD40 이중특이적 항체에 대해, 상기 실시예 3에 개시된 절차에 따라, 인간 B 세포의 증식을 자극하는 활성을 평가하였다. 도 52a 및 도 52b에 나타난 바와 같이, 이들 이중특이적 항체는 B 세포 증식 효과에 있어 구별되는 프로파일을 나타내었다.
(iv) 항종양 활성
예시적인 항-HER2/CD40 항체를 생체내 마우스 동계 종양 모델에서 시험하여, 이들 항체의 항종양 효능 및 독성을 측정하였다. 인간 HER2 과발현 뮤린 결장암 MC38 종양 세포를 동형접합 인간 CD40 녹-인 C57BL/6 마우스 내로 피하 이식하였다. 종양 크기가 약 150±50 mm3일 때 마우스를 군으로 나누었다(n=6). 복강내 주사에 의해 항-HER2/CD40 항체를 투여하였고, 4 내지 6주의 항체 치료 동안 종양 크기를 측정하였다. 종양 크기는 0.5×길이×너비2의 공식을 사용하여 종양 부피로서 계산되었다. 도 53에 나타난 바와 같이 대조군과 항체 치료군의 종양 크기 사이에서 항종양 효능을 평가하였다. 항체 Ly253-G2이 참조물로 사용되었고, 이는 혈청 ALT 상승을 유도하면서 항종양 효능을 나타내었다. 상기 이중특이적 항체 중 몇몇, 예를 들어 Ly619, Ly831 및 Ly833은, 혈청 ALT의 상승을 유도하지 않으면서, Ly253-G2에 대비해 유사하거나 더 강한 효능을 나타내었다.
다른 실시형태
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 동일하거나, 동등하거나, 유사한 목적에 기여하는 대안적인 특징에 의해 대체될 수 있다. 따라서, 명확히 달리 기술되지 않는 한, 개시된 각각의 특징은 동등하거나 유사한 특징의 일반적인 시리즈의 예일뿐이다.
상기 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 필수적인 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 이의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적응시키기 위해 다양한 변경 및 변형을 만들 수 있다. 따라서, 다른 실시형태들 또한 청구범위 내에 속한다.
균등물
여러 본 발명 실시형태가 본원에 기술되고 예시되어 있지만, 당업자는 기능을 수행하고/거나, 결과를 획득하고/거나 본원에 기술된 이점 중 하나 이상을 획득하기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 구상할 것이고, 이러한 변경 및/또는 변형 각각은 본원에 기술된 본 발명의 실시형태의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 보다 일반적으로, 당업자는 본원에 기술된 모든 매개변수, 치수, 물질 및 구성이 예시적인 것으로 의도되고, 실제 매개변수, 치수, 물질, 및/또는 구성은 본 발명의 교시가 사용되는 특정 응용 분야 또는 응용 분야들에 따라 결정된다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 당업자는 단지 일상적인 실험을 이용하여 본원에 기술된 특정한 본 발명의 실시형태에 대한 많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 실시형태들이 오직 예로서 제시되며, 첨부된 청구범위 및 이의 균등물의 범위 내에서, 본 발명의 실시형태들은 구체적으로 기술되고 청구된 것과 달리 실시될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 본 발명의 실시형태들은 본원에 기술된 각각의 개별 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트, 및/또는 방법과 관련된다. 또한, 2개 이상의 이러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트, 및/또는 방법의 임의의 조합은, 이러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트, 및/또는 방법이 상호 모순되지 않는 경우, 본 개시내용의 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에 정의되고 사용된 모든 정의는 사전적 정의, 원용에 의해 포함된 문헌에서의 정의, 및/또는 정의된 용어의 보통의 의미에 우선하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 개시된 모든 참조문헌, 특허 및 특허 출원은 각각이 인용된 기술 요지와 관련하여 원용에 의해 포함되며, 이는 일부 경우에서 문헌 전체를 포함할 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서 본원에 사용된 단수형은, 명확히 반대로 표시되지 않는 한, "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서 및 청구범위에서 본원에 사용된 어구 "및/또는"은 이렇게 결합된 요소들, 즉, 일부 경우에서는 접속적으로 존재하고 다른 경우에서는 분리적으로 존재하는 요소들 중 "어느 하나 또는 둘 모두"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"과 함께 열거된 복수의 요소는 동일한 방식으로, 즉, 이렇게 결합된 요소들 중 "하나 이상"으로 해석되어야 한다. 구체적으로 확인된 요소들과 관련되든 관련되지 않든 간에, "및/또는" 절에 의해 구체적으로 확인된 요소들 이외에 다른 요소들이 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및/또는 B"에 대한 언급은 "포함하는"과 같은 개방형 언어와 함께 사용될 경우, 일 실시형태에서는, A만(선택적으로, B 이외의 요소들을 포함함)을; 다른 실시형태에서는, B만(선택적으로, A 이외의 요소들을 포함함)을; 또 다른 실시형태에서는, A 및 B 둘 모두(선택적으로, 다른 요소들을 포함함) 등을 의미할 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서 본원에 사용된 "또는"은 상기에 정의된 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록 내의 항목을 분리할 경우, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것으로서, 즉, 다수의 또는 한 목록의 요소들 중 적어도 하나(그러나 또한, 하나 초과도 포함함), 및 선택적으로, 열거되지 않은 추가적인 항목의 포함인 것으로서 해석되어야 한다. "~ 중 단지 하나" 또는 "~ 중 정확히 하나", 또는 청구범위에서 사용될 경우, "~로 구성된"과 같은, 명확히 반대로 나타낸 용어만이 다수의 또는 한 목록의 요소들 중 정확히 하나의 요소의 포함을 지칭한다. 일반적으로, 본원에서 사용될 때, 용어 "또는"은, "어느 하나", "~ 중 하나", "~중 오직 하나", 또는 "~ 중 정확히 하나"와 같은 배타성 용어가 선행될 경우 배타적인 대체표현(즉, "하나 또는 나머지 다른 하나이지만 둘 모두는 아님")을 나타내는 것으로만 이해되어야 한다. 청구범위에 사용될 경우, "~로 본질적으로 구성된"은 특허법 분야에서 사용되는 바와 같은 이의 통상적 의미를 갖는다.
본 명세서 및 청구범위에서 본원에 사용될 때, 하나 이상의 요소들의 목록과 관련하여 어구 "적어도 하나"는, 요소들의 목록 내의 요소들 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하지만, 요소들의 목록 내에 구체적으로 열거된 각각의 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니며, 요소들의 목록 내의 요소들의 임의의 조합을 배제하지 않는다. 이 정의는 또한, 구체적으로 확인된 요소들에 관련되든 관련되지 않든 간에, 어구 "적어도 하나"가 언급하는 요소들의 목록 내에서 구체적으로 확인된 요소 이외에 요소가 선택적으로 존재할 수 있다는 것을 허용한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는, 등가적으로 "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는 등가적으로 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 일 실시형태에서는 B는 존재하지 않고 적어도 하나(선택적으로, 하나 초과를 포함함)의 A(및 선택적으로, B 이외의 요소들을 포함함); 다른 실시형태에서는 A는 존재하지 않고 적어도 하나(선택적으로, 하나 초과를 포함함)의 B(및 선택적으로, A 이외의 요소들을 포함함); 또 다른 실시형태에서는 적어도 하나(선택적으로, 하나 초과를 포함함)의 A, 및 적어도 하나(선택적으로, 하나 초과를 포함함)의 B(및 선택적으로, 다른 요소들을 포함함) 등을 의미할 수 있다.
또한, 명확히 반대로 나타내지 않는 한, 하나 초과의 단계 또는 작동을 포함하는 본원에 청구된 임의의 방법에서, 상기 방법의 단계 또는 작동의 순서는 상기 방법의 단계 또는 작동이 언급된 순서로 반드시 제한되는 것은 아니라는 것이 이해되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> LYVGEN BIOPHARMA (SUZHOU) CO., LTD. LYVGEN BIOPHARMA CO., LTD. <120> ANTI-CD40 BINDING MOLECULES AND BI-SPECIFIC ANTIBODIES COMPRISING SUCH <130> 112238-0054-70008WO01 <140> PCT/US2020/057019 <141> 2020-10-23 <150> PCT/CN2019/112809 <151> 2019-10-23 <160> 273 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 Gly Phe Asn Phe Asn Asp Ser Phe Met Asn 1 5 10 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Gly Phe Asn Phe Gln Asp Ser Phe Met Asn 1 5 10 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3 Gly Phe Asn Phe Asn Asp Ala Phe Met Asn 1 5 10 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 4 Gly Phe Asn Phe Asn Asp Tyr Phe Met Asn 1 5 10 <210> 5 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 5 Gln Ile Arg Asn Lys Asn Tyr Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Thr Glu Ser 1 5 10 15 Leu Glu Gly <210> 6 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 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Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala 465 470 475 480 Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile 485 490 495 Tyr Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn 500 505 510 Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg 515 520 525 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 530 535 540 Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ile 545 550 555 560 Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly 565 570 575 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 580 585 590 Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 595 600 605 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 610 615 620 Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 625 630 635 640 Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asp Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln 645 650 655 Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr 660 665 670 Ala Tyr Met Glu Leu Asn Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr 675 680 685 Tyr Cys Ala Arg Asp Gln Pro Leu Gly Tyr Cys Thr Asn Gly Val Cys 690 695 700 Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 705 710 715 720 <210> 269 <211> 720 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 269 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 465 470 475 480 Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 485 490 495 Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 500 505 510 Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asp Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala 515 520 525 Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser 530 535 540 Thr Ala Tyr Met Glu Leu Asn Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val 545 550 555 560 Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gln Pro Leu Gly Tyr Cys Thr Asn Gly Val 565 570 575 Cys Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 580 585 590 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 595 600 605 Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val 610 615 620 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 625 630 635 640 Gly Ile Tyr Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 645 650 655 Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro 660 665 670 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 675 680 685 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala 690 695 700 Asn Ile Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 705 710 715 720 <210> 270 <211> 487 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 270 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 210 215 220 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln 225 230 235 240 Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 245 250 255 Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Tyr Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 260 265 270 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Thr Leu 275 280 285 Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 290 295 300 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 305 310 315 320 Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ile Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 325 330 335 Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 340 345 350 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser 355 360 365 Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys 370 375 380 Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln 385 390 395 400 Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asp Ser 405 410 415 Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr 420 425 430 Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Asn Arg Leu Arg 435 440 445 Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gln Pro Leu Gly 450 455 460 Tyr Cys Thr Asn Gly Val Cys Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 465 470 475 480 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 485 <210> 271 <211> 487 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 271 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 210 215 220 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln 225 230 235 240 Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys 245 250 255 Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg 260 265 270 Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asp 275 280 285 Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met 290 295 300 Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Asn Arg Leu 305 310 315 320 Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gln Pro Leu 325 330 335 Gly Tyr Cys Thr Asn Gly Val Cys Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 340 345 350 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 355 360 365 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met 370 375 380 Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr 385 390 395 400 Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Tyr Ser Trp Leu Ala Trp Tyr 405 410 415 Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser 420 425 430 Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 435 440 445 Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala 450 455 460 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ile Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly 465 470 475 480 Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 485 <210> 272 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 272 Ser Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 273 <211> 229 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 273 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ala Pro Ser Leu Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Leu Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Tyr Lys Lys 20 25 30 Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys His Gly Glu Ala Pro Lys Val Val Ile 35 40 45 His His Thr Asn Ile Leu Gln Thr Gly Ile Ser Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Tyr Gln Trp Asn Ser Gly Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Gln Val Lys Leu Leu 100 105 110 Gln Ser Gly Ala Ala Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser 115 120 125 Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe Trp Met Ser Trp Val 130 135 140 Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Val Gly Gln Ile Tyr Pro 145 150 155 160 Asn Thr Gly Thr Thr His Ser Asn Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 165 170 175 Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu Glu Leu Ser Arg 180 185 190 Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser Arg Ser Tyr His 195 200 205 Ile Ser Thr Thr Pro Asn Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 210 215 220 Val Thr Val Ser Ser 225

Claims (98)

  1. 인간 CD40에 특이적인 인간화 항체로서, 상기 인간화 항체는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고,
    (i) 상기 VH는 IGHV3-73*01의 프레임워크 및 모체 뮤린 항체 Lyv377의 것들과 동일하거나 또는 모체 뮤린 항체 Lyv377에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 총괄적으로 함유하는 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 1, 2 및 3을 포함하거나; 또는
    (ii) 상기 VH는 IGHV3-23*04의 프레임워크 및 모체 뮤린 항체 Lyv378의 것들과 동일하거나 또는 모체 뮤린 항체 Lyv378에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 총괄적으로 함유하는 중쇄 CDR 1, 2 및 3을 포함하는, 인간 CD40에 특이적인 인간화 항체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 VL은 IGKV1-39*01의 프레임워크 및 모체 뮤린 항체 Lyv377 또는 Lyv378의 것들과 동일하거나 또는 모체 뮤린 항체 Lyv377 또는 Lyv378에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 총괄적으로 함유하는 경쇄 CDR 1, 2 및 3을 포함하는, 인간화 항체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체가 (i)의 VH를 포함하고, 상기 중쇄 CDR1은 GFNFNDSFMN(서열번호 1), GFNFQDSFMN(서열번호 2), GFNFNDAFMN(서열번호 3), 또는 GFNFNDYFMN(서열번호 4)의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR2는 QIRNKNYNYATYYTESLEG(서열번호 5)의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 중쇄 CDR3은 YYYDGFADYFDY(서열번호 6)의 아미노산 서열을 포함하는, 인간화 항체.
  4. 제3항에 있어서, 상기 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR들이 각각 KASQNIYIYLN(서열번호 7), NTNNLQT(서열번호 8), 및 LQHSSRRT(서열번호 9)의 아미노산 서열을 포함하는, 인간화 항체.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 VH가 VH 프레임워크에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 인간화 항체.
  6. 제5항에 있어서, 상기 VH 프레임워크 내의 돌연변이가, 상응하는 위치에서의 모체 뮤린 항체의 아미노산 잔기에 기초한 역돌연변이인, 인간화 항체.
  7. 제6항에 있어서, 상기 역돌연변이가 E1Q, A24T, F70V, R100S, 또는 이들의 조합을 포함하는, 인간화 항체.
  8. 제3항에 있어서, 상기 VH가 서열번호 10 내지 14의 아미노산 서열을 포함하는, 인간화 항체.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VL이 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는, 인간화 항체.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체가 (ii)의 VH를 포함하고, 상기 중쇄 CDR1, 상기 중쇄 CDR2, 및 상기 중쇄 CDR3이 각각 GFTFTNYGLH(서열번호 16), SISPSGGVTYYRDSVKG(서열번호 17), 및 PFLGWGGANWIAH(서열번호 18)의 아미노산 서열을 포함하는, 인간화 항체.
  11. 제10항에 있어서, 상기 경쇄 CDR1, 상기 경쇄 CDR2, 및 상기 경쇄 CDR3이 각각 LASEDISNDLA(서열번호 19), FVDRLLD(서열번호 20), 및 QQSYKYPPT(서열번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는, 인간화 항체.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 VH가 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는, 인간화 항체.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VL이 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는, 인간화 항체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 전장 항체인, 인간화 항체.
  15. 제14항에 있어서, 상기 전장 항체가 IgG/카파 분자인, 인간화 항체.
  16. 제15항에 있어서, 상기 전장 항체가 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 사슬인 중쇄를 포함하는, 인간화 항체.
  17. 제16항에 있어서, 상기 중쇄가, 야생형 대응물에 대비해 Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 또는 선택성을 나타내는 돌연변이된 Fc 영역을 포함하는, 인간화 항체.
  18. 제15항에 있어서, 상기 항체가 TM550, TM553, LP3771, LP3772, LP3773, TM738, TM739, TM740, 및 Ly181로 구성된 군으로부터 선택되는, 인간화 항체.
  19. 제15항에 있어서, 상기 항체가 TM559, LP3781, LP3782, 및 LP3783로 구성된 군으로부터 선택되는, 인간화 항체.
  20. 단리된 항-PD-L1 항체로서, 상기 항체가,
    (i) 참조 항체 Lyv5574의 것들과 동일하거나 또는 참조 항체 Lyv5574에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 함유하는 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 1, 2 및 3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
    (ii) 참조 항체 Lyv5574의 것들과 동일하거나 또는 참조 항체 Lyv5574에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 함유하는 경쇄 CDR 1, 2 및 3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VH)를 포함하는, 단리된 항-PD-L1 항체.
  21. 제20항에 있어서, 상기 중쇄 CDR1, 상기 중쇄 CDR2, 및 상기 중쇄 CDR3이 각각 GYTFTDFWMS(서열번호 24), QIYPNTGTTHSNEKFKG(서열번호 25), 및 SYHISTTPNWFAY(서열번호 26)의 아미노산 서열을 포함하는, 항-PD-L1 항체.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 경쇄 CDR1, 상기 경쇄 CDR2, 및 상기 경쇄 CDR3이 각각 KASQNVYKKLE(서열번호 27), HTNILQT(서열번호 28), 및 YQWNSGPT(서열번호 29)의 아미노산 서열을 포함하는, 항-PD-L1 항체.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 인간 또는 인간화 항체인, 항-PD-L1 항체.
  24. 제23항에 있어서, 상기 항체의 VH가 인간 IGHV1-46*01 프레임워크를 포함하고/거나, 상기 항체의 VL이 인간 IGKV1-27*01 프레임워크를 포함하는, 항-PD-L1 항체.
  25. 제24항에 있어서, 상기 VH가 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하고/거나, 상기 VL이 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는, 항-PD-L1 항체.
  26. 제24항에 있어서, 상기 VH/또는 상기 VL이 인간 VH 및/또는 VL 프레임워크에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 항-PD-L1 항체.
  27. 제26항에 있어서, 상기 항체의 VL이 위치 L42 및/또는 위치 F71에서 돌연변이를 포함하는, 항-PD-L1 항체.
  28. 제27항에 있어서, 상기 돌연변이가 L42V 및/또는 F71Y의 역돌연변이인, 항-PD-L1 항체.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VL이 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는, 항-PD-L1 항체.
  30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 전장 항체인, 항-PD-L1 항체.
  31. 제30항에 있어서, 상기 전장 항체가 IgG1/카파 분자인, 항-PD-L1 항체.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 전장 항체가, 이의 야생형 대응물에 대비해 Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 또는 선택성을 갖는 돌연변이된 Fc 영역을 포함하는 중쇄를 포함하는, 항-PD-L1 항체.
  33. 제32항에 있어서, Ly074, Ly075, 및 Ly076으로 구성된 군으로부터 선택되는 항-PD-L1 항체.
  34. 단리된 항-B7H3 항체로서, 상기 항체가,
    (i) 참조 항체 Lyv383 또는 Lyv387의 것들과 동일하거나 또는 참조 항체 Lyv383 또는 Lyv387에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 함유하는 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 1, 2 및 3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
    (ii) 참조 항체 Lyv383 또는 Lyv387의 것들과 동일하거나 또는 참조 항체 Lyv383 또는 Lyv387에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 함유하는 경쇄 CDR 1, 2 및 3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VH)를 포함하는, 단리된 항-B7H3 항체.
  35. 제34항에 있어서,
    (a) 상기 중쇄 CDR1, 상기 중쇄 CDR2, 및 상기 중쇄 CDR3이 각각 GYTFTSYVMH(서열번호 33), INPYNDGTECTDKFKG(서열번호 34), 및 SIYYGYDGTYFGV(서열번호 35)의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는
    (b) 상기 중쇄 CDR1, 상기 중쇄 CDR2, 및 상기 중쇄 CDR3이 각각 GYTFTSYWMH(서열번호 36), MIHPNSGGTNYNEKFKG(서열번호 37), 및 SQATWFAY(서열번호 38)의 아미노산 서열을 포함하는, 항-B7H3 항체.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서,
    (a) 상기 경쇄 CDR1, 상기 경쇄 CDR2, 및 상기 경쇄 CDR3이 각각 RASSSVSYMH(서열번호 39), TSNLAS(서열번호 40), 및 QQWSSNTLT(서열번호 41)의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
    (b) 상기 경쇄 CDR1, 상기 경쇄 CDR2, 및 상기 경쇄 CDR3이 각각 RASSSVSSSYLH(서열번호 42), STSNLAS(서열번호 43), 및 QHYSGYPLT(서열번호 44)의 아미노산 서열을 포함하는, 항-B7H3 항체.
  37. 제34항에 있어서, (a) 상기 중쇄 CDR1, 상기 중쇄 CDR2, 및 상기 중쇄 CDR3이 각각 GYTFTSYVMH(서열번호 33), INPYNDGTECTDKFKG(서열번호 34), 및 SIYYGYDGTYFGV(서열번호 35)의 아미노산 서열을 포함하고, (b) 상기 경쇄 CDR1, 상기 경쇄 CDR2, 및 상기 경쇄 CDR3이 각각 RASSSVSYMH(서열번호 39), TSNLAS(서열번호 40), 및 QQWSSNTLT(서열번호 41)의 아미노산 서열을 포함하는, 항-B7H3 항체.
  38. 제37항에 있어서, 상기 VH는 서열번호 45의 아미노산 서열을 포함하고/거나, 상기 VL은 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는, 항-B7H3 항체.
  39. 제34항에 있어서, (a) 상기 중쇄 CDR1, 상기 중쇄 CDR2, 및 상기 중쇄 CDR3이 각각 GYTFTSYWMH(서열번호 39), MIHPNSGGTNYNEKFKG(서열번호 40), 및 SQATWFAY(서열번호 41)의 아미노산 서열을 포함하고; (b) 상기 경쇄 CDR1, 상기 경쇄 CDR2, 및 상기 경쇄 CDR3이 각각 RASSSVSSSYLH(서열번호 42), STSNLAS(서열번호 43), 및 QHYSGYPLT(서열번호 44)의 아미노산 서열을 포함하는, 항-B7H3 항체.
  40. 제39항에 있어서, 상기 VH는 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하고/거나, 상기 VL은 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는, 항-B7H3 항체.
  41. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 인간 또는 인간화 항체인, 항-B7H3 항체.
  42. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 전장 항체인, 항-B7H3 항체.
  43. 제42항에 있어서, 상기 전장 항체가 IgG/카파 분자인, 항-B7H3 항체.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 전장 항체가, 이의 야생형 대응물에 대비해 Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 또는 선택성을 갖는 돌연변이된 Fc 영역을 포함하는 중쇄를 포함하는, 항-B7H3 항체.
  45. 단리된 항-B7H4 항체로서, 상기 항체가,
    (i) 참조 항체 Lyv361 또는 Lyv366의 것들과 동일하거나 또는 참조 항체 Lyv361 또는 Lyv366에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 함유하는 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 1, 2 및 3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
    (ii) 참조 항체 Lyv361 또는 Lyv366의 것들과 동일하거나 또는 참조 항체 Lyv361 또는 Lyv366에 대비해 5개 이하의 아미노산 잔기 변이를 함유하는 경쇄 CDR 1, 2 및 3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VH)를 포함하는, 단리된 항-B7H4 항체.
  46. 제45항에 있어서,
    (a) 상기 중쇄 CDR1, 상기 중쇄 CDR2, 및 상기 중쇄 CDR3이 각각 GFTFSSYGMS(서열번호 49), AISTGGSYTYYPDSVKG(서열번호 50), 및 RGATGSWFAY(서열번호 51)의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는
    (b) 상기 중쇄 CDR1, 상기 중쇄 CDR2, 및 상기 중쇄 CDR3이 각각 GFTFSDSGMH(서열번호 52), YINSGSSTIYYADSVKG(서열번호 53), 및 GRGYAMDY(서열번호 54)의 아미노산 서열을 포함하는, 항-B7H4 항체.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서,
    (a) 상기 경쇄 CDR1, 상기 경쇄 CDR2, 및 상기 경쇄 CDR3이 각각 HASQGINNNIG(서열번호 55), GTNLED(서열번호 56), 및 VQYVQFPRT(서열번호 57)의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
    (b) 상기 경쇄 CDR1, 상기 경쇄 CDR2, 및 상기 경쇄 CDR3이 각각 SASSSISSDFLH(서열번호 58), RISNLAS(서열번호 59), 및 QQGSNVPRT(서열번호 60)의 아미노산 서열을 포함하는, 항-B7H4 항체.
  48. 제45항에 있어서, (a) 상기 중쇄 CDR1, 상기 중쇄 CDR2, 및 상기 중쇄 CDR3이 각각 GFTFSSYGMS(서열번호 49), AISTGGSYTYYPDSVKG(서열번호 50), 및 RGATGSWFAY(서열번호 51)의 아미노산 서열을 포함하고, (b) 상기 경쇄 CDR1, 상기 경쇄 CDR2, 및 상기 경쇄 CDR3이 각각 HASQGINNNIG(서열번호 55), GTNLED(서열번호 56), 및 VQYVQFPRT(서열번호 57)의 아미노산 서열을 포함하는, 항-B7H4 항체.
  49. 제48항에 있어서, 상기 VH는 서열번호 61의 아미노산 서열을 포함하고/거나, 상기 VL은 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는, 항-B7H4 항체.
  50. 제45항에 있어서, (a) 상기 중쇄 CDR1, 상기 중쇄 CDR2, 및 상기 중쇄 CDR3이 각각 GFTFSDSGMH(서열번호 52), YINSGSSTIYYADSVKG(서열번호 53), 및 GRGYAMDY(서열번호 54)의 아미노산 서열을 포함하고; (b) 상기 경쇄 CDR1, 상기 경쇄 CDR2, 및 상기 경쇄 CDR3이 각각 SASSSISSDFLH(서열번호 58), RISNLAS(서열번호 59), 및 QQGSNVPRT(서열번호 60)의 아미노산 서열을 포함하는, 항-B7H4 항체.
  51. 제50항에 있어서, 상기 VH는 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하고/거나, 상기 VL은 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는, 항-B7H4 항체.
  52. 제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체인, 항-B7H4 항체.
  53. 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 전장 항체인, 항-B7H4 항체.
  54. 제53항에 있어서, 상기 전장 항체가 IgG/카파 분자인, 항-B7H4 항체.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, 상기 전장 항체가, Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 또는 선택성을 갖는 돌연변이된 Fc 영역을 포함하는 중쇄를 포함하는, 항-B7H4 항체.
  56. 이중특이적 항체로서,
    (a) 인간 CD40에 결합하는 제1 항체 부분, 및
    (b) HER2, 괴사성 종양 세포(TNT), 암배아 항원(CEA), PD-1, PD-L1, B7H3, 및 B7H4로 구성된 군으로부터 선택된 항원에 결합하는 제2 항체 부분을 포함하는, 이중특이적 항체.
  57. 제56항에 있어서, 상기 제1 항체 부분 또는 상기 제2 항체 부분이 단일 사슬 항체(scFv) 형식인, 이중특이적 항체.
  58. 제57항에 있어서, 다른 항체 부분이, 중쇄 및 경쇄를 포함하는 전장 항체 형식인, 이중특이적 항체.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 인간 CD40에 결합하는 제1 항체 부분이 scFv이고; 상기 제2 항체 부분이 항체 중쇄를 포함하는 제1 폴리펩티드 및 항체 경쇄를 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하고, 상기 scFv가 상기 제1 폴리펩티드 또는 상기 제2 폴리펩티드에 융합되는, 이중특이적 항체.
  60. 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD40에 결합하는 제1 항체 부분이 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 제시된 인간화 항-CD40 항체, 또는 항체 Ly253과 동일한 중쇄 및 경쇄 CDR을 갖는 항-CD40 항체인, 이중특이적 항체.
  61. 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체 부분이 PD-L1에 결합하는, 이중특이적 항체.
  62. 제61항에 있어서, 상기 제2 항체 부분이 제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 제시된 항-PD-L1 항체인, 이중특이적 항체.
  63. 제62항에 있어서, Ly301, Ly303, Ly338, Ly339, Ly340, Ly341, Ly342, Ly343, Ly344, Ly345, Ly349, 및 Ly350으로 구성된 군으로부터 선택되는 이중특이적 항체.
  64. 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체 부분이 B7H3에 결합하는, 이중특이적 항체.
  65. 제64항에 있어서, 상기 제2 항체가 제34항 내지 제44항 중 어느 한 항에 제시된 항-B7H3 항체인, 이중특이적 항체.
  66. 제65항에 있어서, Ly610, Ly611, Ly612, Ly613, Ly614, Ly615, Ly616, Ly617, Ly801, Ly802, Ly803, Ly804, Ly805, Ly806, Ly807, Ly808, Ly809, Ly810, Ly811, Ly812, Ly813, Ly814, Ly815, 및 Ly816로 구성된 군으로부터 선택되는 이중특이적 항체.
  67. 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체 부분이 B7H4에 결합하는, 이중특이적 항체.
  68. 제67항에 있어서, 상기 제2 항체 부분이 제45항 내지 제55항 중 어느 한 항에 제시된 항-B7H4 항체인, 이중특이적 항체.
  69. 제68항에 있어서, Ly474, Ly475, Ly476, Ly477, Ly478, Ly479, Ly480, Ly481, Ly482, Ly483, Ly484, Ly485, Ly486, Ly487, Ly488, Ly489, Ly490, Ly491, Ly492, Ly493, Ly494, Ly495, Ly496, 및 Ly497.로 구성된 군으로부터 선택되는 이중특이적 항체.
  70. 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체 부분이 CEA에 결합하는, 이중특이적 항체.
  71. 제70항에 있어서, 상기 제2 항체 부분이 참조 항체 Ly311 또는 Ly312와 동일한 중쇄 CDR을 포함하고/거나, 상기 제2 항체 부분이 참조 항체 Ly311 또는 Ly312와 동일한 경쇄 CDR을 포함하는, 이중특이적 항체.
  72. 제71항에 있어서, 상기 제2 항체 부분이 참조 항체 Ly311 또는 Ly312와 동일한 중쇄를 포함하고/거나, 상기 제2 항체 부분이 참조 항체 Ly311 또는 Ly312와 동일한 경쇄를 포함하는, 이중특이적 항체.
  73. 제72항에 있어서, Ly401, Ly402, Ly403, Ly404, Ly405, Ly406, Ly407, Ly408, Ly409, Ly410, Ly411, Ly412, Ly413, Ly414, Ly415, Ly416, Ly417, Ly418, Ly419, Ly420, Ly421, Ly422, Ly423, 및 Ly424로 구성된 군으로부터 선택되는 이중특이적 항체.
  74. 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체 부분이 괴사성 종양 세포(TNT)에 결합하는, 이중특이적 항체.
  75. 제74항에 있어서, 상기 제2 항체 부분이 참조 항체 Ly368과 동일한 중쇄 CDR을 포함하고/거나; 상기 제2 항체 부분이 참조 항체 Ly368과 동일한 경쇄 CDR을 포함하는, 이중특이적 항체.
  76. 제75항에 있어서, 상기 제2 항체 부분이 참조 항체 Ly368과 동일한 중쇄를 포함하고/거나; 상기 제2 항체 부분이 참조 항체 Ly368과 동일한 경쇄를 포함하는, 이중특이적 항체.
  77. 제76항에 있어서, Ly462, Ly463, Ly464, Ly465, Ly466, Ly467, Ly468, Ly469, Ly470, Ly471, Ly472, 및 Ly473으로 구성된 군으로부터 선택되는 이중특이적 항체.
  78. 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체 부분이 PD-1에 결합하는, 이중특이적 항체.
  79. 제78항에 있어서, 상기 제2 항체 부분이 참조 항체 Ly516과 동일한 중쇄 CDR을 포함하고/거나; 상기 제2 항체 부분이 참조 항체 Ly516과 동일한 경쇄 CDR을 포함하는, 이중특이적 항체.
  80. 제79항에 있어서, 상기 제2 항체 부분이 참조 항체 Ly516과 동일한 중쇄를 포함하고/거나; 상기 제2 항체 부분이 참조 항체 Ly516과 동일한 경쇄를 포함하는, 이중특이적 항체.
  81. 제80항에 있어서, Ly517, Ly518, Ly519, Ly520, Ly606, Ly607, Ly608, Ly609, Ly817, Ly818, Ly819, 및 Ly820으로 구성된 군으로부터 선택되는 이중특이적 항체.
  82. 제56항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체 부분이 HER2에 결합하는, 이중특이적 항체.
  83. 제82항에 있어서, 상기 제2 항체 부분이 참조 항체 TM737 또는 Ly591과 동일한 중쇄 CDR을 포함하고/거나; 상기 제2 항체 부분이 참조 항체 TM737 또는 Ly591과 동일한 경쇄 CDR을 포함하는, 이중특이적 항체.
  84. 제83항에 있어서, 상기 제2 항체 부분이 참조 항체 TM737 또는 Ly591과 동일한 중쇄를 포함하고/거나; 상기 제2 항체 부분이 참조 항체 TM737 또는 Ly591과 동일한 경쇄를 포함하는, 이중특이적 항체.
  85. 제84항에 있어서, Ly618, Ly619, Ly620, Ly621, Ly622, Ly623, Ly624, Ly625, Ly821, Ly822, Ly823, Ly824, Ly825, Ly826, Ly827, Ly828, Ly829, Ly830, Ly831, Ly832, Ly833, Ly834, Ly835, 및 Ly836으로 구성된 군으로부터 선택되는 이중특이적 항체.
  86. 단리된 항-PD-1 항체로서, 상기 항체가,
    (i) 참조 항체 Ly516의 것들과 동일한 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 1, 2 및 3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
    (ii) 참조 항체 Ly516의 것들과 동일한 경쇄 CDR 1, 2 및 3을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 단리된 항-PD-1 항체.
  87. 제86항에 있어서, 항체 Ly516과 동일한 VH 및 동일한 VL을 포함하는 항-PD-1 항체.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 상기 항체가 전장 항체인, 항-PD-1 항체.
  89. 제88항에 있어서, 상기 전장 항체가 IgG/카파 분자인, 항-PD-1 항체.
  90. 제88항 또는 제89항에 있어서, 상기 전장 항체가, 이의 야생형 대응물에 대비해 Fc 수용체에 대한 변경된 결합 친화성 또는 선택성을 갖는 돌연변이된 Fc 영역을 포함하는 중쇄를 포함하는, 항-PD-1 항체.
  91. 핵산 또는 핵산 세트로서, 선행하는 항들 중 어느 한 항의 항체를 총괄적으로 암호화하는 핵산 또는 핵산 세트.
  92. 제91항에 있어서, 발현 벡터 또는 발현 벡터 세트인 핵산 또는 핵산 세트.
  93. 숙주 세포로서, 제91항 또는 제92항의 핵산 또는 핵산 세트를 포함하는 숙주 세포.
  94. 제93항에 있어서, 포유동물 숙주 세포인 숙주 세포.
  95. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 제시된 항체를 생산하는 방법으로서,
    (i) 상기 항체의 발현을 허용하는 조건 하에서 제88항 또는 제89항의 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
    (ii) 이렇게 생산된 항체를 수확하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 제시된 항체를 생산하는 방법.
  96. 약학적 조성물로서, 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항의 항체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  97. 면역 반응을 조절하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 면역 반응을 조절하는 방법.
  98. 제97항에 있어서, 상기 대상체는 암을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 인간 환자인, 방법.
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