KR20220100676A - 인크레틴 유사체 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) 수용체 각각에서 활성을 갖는 인크레틴 유사체가 제공된다. 인크레틴 유사체는 이들 수용체 각각에서 균형잡힌 활성 및 연장된 작용 지속기간을 유도하는 구조적 특징을 갖는다. 질환 예컨대 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 대사 증후군, 비-알콜성 지방간 질환, 비-알콜성 지방간염 및 비만을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
Description
본 개시내용은 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) 수용체 각각에서 활성을 갖는 인크레틴 유사체에 관한 것이다. 본원의 인크레틴 유사체는 이들 수용체 각각에서 균형잡힌 활성을 제공하고 연장된 작용 지속기간을 갖는 구조적 특징을 갖는다. 이러한 인크레틴 유사체는 제2형 당뇨병 (T2DM), 이상지질혈증, 대사 증후군, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH) 및/또는 비만을 포함하는 상태, 질환 및 장애, 뿐만 아니라 대사 질환으로 간주되지 않는 심혈관 질환 및 신경변성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
지난 수십년에 걸쳐, 당뇨병의 유병률이 계속 증가하고 있다. T2DM은 모든 당뇨병의 약 90%를 차지하는 당뇨병의 가장 흔한 형태이다. T2DM은 인슐린 저항성으로부터 기인하는 높은 혈당 수준을 특징으로 한다. T2DM에 대한 현행 표준 치료는 식이 및 운동, 뿐만 아니라 인크레틴-기반 요법, 예컨대 GLP-1 수용체 효능제를 포함하는 주사가능한 글루코스-저하 약물 및 경구 의약을 사용한 치료를 포함한다.
GLP-1은 36-아미노산 펩티드이고, 그의 주요 생물학적 활성 단편은 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하고 당뇨병에서 고혈당증을 예방하는 30-아미노산, C-말단 아미드화 펩티드 (GLP-17-36, 서열식별번호(SEQ ID NO): 2)로서 생성된다. 둘라글루티드, 엑세나티드 및 리라글루티드를 포함한 다양한 GLP-1 유사체가 현재 T2DM의 치료에 이용가능하다. 그러나, 현재 판매되는 많은 GLP-1 유사체는 위장 부작용, 예컨대 오심 및 구토로 인해 용량-제한된다. 경구 약물 및 인크레틴-기반 요법으로의 치료가 불충분할 때, 인슐린으로의 치료가 고려된다. 이용가능한 치료 옵션에도 불구하고, 승인된 요법을 받는 상당한 수의 개체는 혈당 제어 목표에 도달하지 않는다 (예를 들어, 문헌 [Casagrande et al. (2013) Diabetes Care 36:2271-2279] 참조).
비제어된 당뇨병은 이러한 개체의 이환율 및 사망률에 영향을 미치는 하나 이상의 상태로 이어질 수 있다. T2DM에 대한 주요 위험 인자 중 하나는 비만이고, T2DM을 갖는 많은 개체 (~90%)는 과체중 또는 비만이다. 체지방 감소는 고혈당증 및 심혈관 사건을 포함하는 비만-연관 동반이환에서의 개선으로 이어질 것으로 입증되었다. 따라서, 보다 우수한 질환 관리를 위해 글루코스 제어 및 체중 감소에 효과적인 요법이 필요하다.
이를 고려하여, 연구되는 새로운 요법은 GLP-1 수용체에서의 활성뿐만 아니라 1개 이상의 다른 수용체, 예컨대 GIP 및/또는 GCG 수용체에서의 활성을 갖는 화합물을 포함한다. 실제로, 특정 화합물은 이미 삼중 수용체 효능제 활성 (즉, GIP, GLP-1 및 GCG 수용체 각각에서의 활성)을 갖는 것으로 기재되었다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/067716은 삼중 수용체 효능제 활성을 갖는 GCG 유사체를 기재한다. 유사하게, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2016/198624는 삼중 수용체 효능제 활성을 갖는 엑센딘-4 유사체를 기재한다. 마찬가지로, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2014/049610 및 WO 2017/116204는 각각 삼중 수용체 효능제 활성을 갖는 다양한 화합물을 기재한다. 또한, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2017/153575는 GIP 수용체 효능제 활성을 갖는 것으로 또한 언급된 GCG 및 GLP-1 공-효능제를 기재한다.
T2DM을 치료하는데 전형적으로 사용되지만, GIP, GLP-1 및/또는 GCG 수용체 중 1종 이상에서 활성을 갖는 인크레틴 및 그의 유사체는 또한, 예를 들어 알츠하이머병, 골-관련 장애, 이상지질혈증, 대사 증후군, NAFLD 및 NASH, 비만 및 파킨슨병을 포함하는 다수의 다른 상태, 질환 또는 장애에서 치료 가치에 대한 잠재력을 갖는 것으로 기재되었다. 예를 들어, 문헌 [Jall et al. (2017) Mol. Metab. 6:440-446]; [Carbone et al. (2016) J. Gastroenterol. Hepatol. 31:23-31]; [Finan et al. (2016) Trends Mol. Med. 22:359-376; Choi et al. (2017) Potent body weight loss and efficacy in a NASH animal model by a novel long-acting GLP-1/Glucagon/GIP triple-agonist (HM15211), ADA Poster 1139-P; Ding (2008) J. Bone Miner. Res. 23:536-543]; [Tai et al. (2018) Brain Res. 1678:64-74; Mueller et al. (2017) Physiol. Rev. 97:721-766]; [Finan et al. (2013) Sci. Transl. Med. 5:209; Hoelscher (2014) Biochem. Soc. Trans. 42:593-600]을 참조한다.
그럼에도 불구하고, 체중 감량 이점 및/또는 유리한 부작용 프로파일과 함께, 효과적인 글루코스 제어를 제공할 수 있는 이러한 상태, 질환 및 장애, 특히 T2DM에 대한 치료가 필요하다. 또한, 1일 1회, 매주 3회, 매주 2회 또는 매주 1회만큼 드물게 투여할 수 있도록 충분히 연장된 작용 지속기간을 갖는 용도에 이용가능한 치료제가 필요하다.
본원에서 인크레틴 유사체는 상기 요구를 충족시키려고 한다. 따라서, 본 개시내용은 각각의 GIP, GLP-1 및 GCG 수용체에서 활성을 갖는 인크레틴 유사체를 기재한다. 유리하게는, 본원의 인크레틴 유사체는 이들 수용체에서 균형잡힌 활성을 가짐으로써, 과도한 활성과 연관된 원하지 않는 부작용을 회피하면서 그 수용체의 효능작용의 이익을 제공하기에 충분한 활성을 각각의 수용체에서 제공하는 용량의 투여를 가능하게 한다. 또한, 본원의 인크레틴 유사체는 GIP, GLP-1 및 GCG 수용체 각각에서 연장된 작용 지속기간을 가져서, 1일 1회, 매주 3회, 매주 2회 또는 매주 1회만큼 드물게 투여가 가능하다. 이러한 방식으로, 인크레틴 유사체는 향상된 글루코스 제어, 대사 이익 예컨대 체중 감소 및/또는 신체 조성 개선, 지질 이익 예컨대 프로단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 유형 9 (PCSK9) 감소, 및/또는 다른 이익 예컨대 골 질량 또는 골 형성 증가 또는 골 재흡수 감소를 유도한다. 본 개시내용은 또한 T2DM, 이상지질혈증, 대사 증후군, NAFLD, NASH 및/또는 비만을 포함하는 상태, 질환 및 장애에 대한 효과적인 치료를 기재한다.
따라서, 본 개시내용은 먼저 하기의 염기 아미노산 서열:
YX2QGTX6TSDX10SIX13LDX16X17AQX20X21FIX24X25LLEGGPSSGEPPPX39
을 포함하는 인크레틴 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 기재하며, 여기서 X2는 Aib이고, X6은 αMeF(2F)이고, X10은 Y 또는 4Pal이고, X13은 L 또는 αMeL이고, X16은 O이고, X17은 접합에 이용가능한 관능기를 갖는 임의의 아미노산이고, 관능기는 C16-C22 지방산 모이어티에 접합되고, X20은 4Pal, Iva 또는 αMeL이고, X21은 A 또는 Aib이고, X24는 E 또는 e이고, X25는 Y 또는 αMeY이고, X39는 E 또는 S이고 (서열식별번호: 5), 여기서 카르복시-말단 (C-말단) 아미노산은 임의로 아미드화된다.
일부 경우에, 위치 X17에서의 접합에 이용가능한 관능기를 갖는 아미노산은 C, D, E, K 또는 Q이다. 특정 경우에, 위치 X17에서의 접합에 이용가능한 관능기를 갖는 아미노산은 K이다.
특정 경우에, X2는 Aib이고, X6은 αMeF(2F)이고, X10은 Y이고, X13은 L이고, X16은 O이고, X17은 K이고, X20은 4Pal이고, X21은 A이고, X24는 E이고, X25는 Y이고, X39는 E이고, 따라서 인크레틴 유사체는 하기의 염기 아미노산 서열:
Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDOKAQ-4Pal-AFIEYLLEGGPSSGEPPPE (서열식별번호: 6)
을 포함한다.
특정 경우에, X2는 Aib이고, X6은 αMeF(2F)이고, X10은 Y이고, X13은 αMeL 이고, X16은 O이고, X17은 K이고, X20은 Iva이고, X21은 A이고, X24는 E이고, X25는 αMeY이고, X39는 S이고, 따라서 인크레틴 유사체는 하기의 염기 아미노산 서열:
Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDOKAQ-Iva-AFIE-αMeY-LLEGGPSSGEPPPS (서열식별번호: 7)
을 포함한다.
특정 경우에, X2는 Aib이고, X6은 αMeF(2F)이고, X10은 4Pal이고, X13은 αMeL이고, X16은 O이고, X17은 K이고, X20은 αMeL이고, X21은 Aib이고, X24는 e이고, X25는 αMeY이고, X39는 S이고, 따라서 인크레틴 유사체가 하기의 염기 아미노산 서열:
Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDOKAQ-αMeL-Aib-FIe-αMeY-LLEGGP SSGEPPPS (서열식별번호: 8)
을 포함한다.
일부 경우에, C16-C22 지방산 모이어티는 링커를 통해 접합에 이용가능한 관능기를 갖는 아미노산에 접합된다. 특정 경우에, C16-C22 지방산 모이어티는 -CO-(CH2)a-CO2H의 구조를 가지고, 여기서 a는 16 내지 22의 정수이다. 특정 경우에, 지방산 모이어티는 C18 이산 또는 C20이고, 마찬가지로, 일부 경우에, 링커는 [2-(2-아미노-에톡시)-에톡시)]-아세틸 (AEEA), 아미노헥산산 (Ahx), E, γ-글루탐산 (γE) 또는 그의 조합의 하나 이상의 단위이다.
특정 경우에, 링커 및 지방산 모이어티를 포함하는 본원의 인크레틴 유사체는 하기 중 하나일 수 있다:
(서열식별번호: 9)
(서열식별번호: 10), 또는
(서열식별번호: 11).
둘째, 본원의 적어도 1종의 인크레틴 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 트리플루오로아세테이트 염, 아세테이트 염 또는 히드로클로라이드 염) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 기재된다. 일부 경우에, 제약 조성물은 추가로 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
셋째, 질환 예컨대 T2DM, 이상지질혈증, 대사 증후군, NAFLD, NASH 및 비만을 치료하는 방법이 기재된다. 이러한 방법은 적어도 본원에 기재된 인크레틴 유사체의 유효량을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 질환은 T2DM, NAFLD, NASH 또는 비만이다. 다른 경우에, 질환은 대사 질환으로 간주되지 않는 심혈관 질환 또는 신경변성 질환이다.
일부 경우에, 본원의 적어도 1종의 인크레틴 유사체는 개체에게 피하로 (SQ) 투여될 수 있다. 마찬가지로, 일부 경우에, 적어도 1종의 인크레틴 유사체는 매일, 격일로, 매주 3회, 매주 2회, 매주 1회 (즉, 매주), 2주 1회로 (즉, 격주로) 또는 매월 투여될 수 있다. 특정 경우에, 적어도 1종의 인크레틴 유사체는 격일로 SQ, 매주 3회 SQ, 매주 2회 SQ, 매주 1회 SQ, 격주로 SQ, 또는 매월 1회 SQ 투여될 수 있다. 특정 경우에, 적어도 1종의 인크레틴 유사체는 매주 1회 (QW) SQ 투여된다.
방법은 또한 예컨대 개체의 체중 또는 신체 조성 및/또는 혈당 및/또는 혈중 인슐린 및/또는 헤모글로빈 A1c (HbA1c) 및/또는 혈중 지질을 측정 또는 얻은 후, 그러한 얻어진 값을 1개 이상의 기준선 값 또는 이전에 얻어진 값과 비교하여 치료의 유효성을 평가하는 것 등의 단계를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 개체는 비만이거나 과체중이다. 다른 경우에, 개체는 당뇨병 (PwD), 특히 T2DM을 갖는 사람이다. 특정 경우에, 개체는 T2DM를 동반한 비만이거나 T2DM를 동반한 과체중이다.
방법은 또한 식이 및 운동과 조합될 수 있고/있거나 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
넷째, 질환 예컨대 T2DM, 이상지질혈증, 대사 증후군, NAFLD, NASH 및 비만을 치료하는데 사용하기 위한 것과 같이, 요법에 사용하기 위한 인크레틴 유사체가 설명된다. 일부 경우에, 질환은 T2DM, NAFLD, NASH 또는 비만이다. 다른 경우에, 질환은 대사 질환으로 간주되지 않는 심혈관 질환 또는 신경변성 질환이다.
다섯째로, T2DM, 이상지질혈증, 대사 증후군, NAFLD, NASH 및 비만을 치료하기 위한 의약의 제조에서 본원의 인크레틴 유사체의 용도가 기재된다. 일부 경우에, 질환은 T2DM, NAFLD, NASH 또는 비만이다. 다른 경우에, 질환은 대사 질환으로 간주되지 않는 심혈관 질환 또는 신경변성 질환이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 인크레틴 유사체, 제약 조성물 및 방법의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 본원에 기재된다.
또한, 단수 표현 ("a" 또는 "an")에 의한 요소에 대한 언급은, 문맥상 단 하나의 요소만이 존재할 것을 분명히 요구하지 않는 한, 하나보다 많은 요소가 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 따라서, 단수 표현은 보통 "적어도 하나"를 의미한다.
정의
본원에 사용된 "약"은, 예컨대, 예를 들어, 언급된 농도, 길이, 분자량, pH, 서열 동일성, 시간 프레임, 온도 또는 부피의 통계적으로 의미있는 범위 내의 값 또는 값들을 의미한다. 이러한 값 또는 범위는 주어진 값 또는 범위의 전형적으로 20% 이내, 보다 전형적으로 10% 이내, 보다 더 전형적으로 5% 이내의 규모 이내일 수 있다. "약"에 의해 포괄되는 허용가능한 변동은 연구 중인 특정 시스템에 의존할 것이고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 GIP, GLP-1 또는 GCG 수용체 중 1종 이상과 관련하여, "활성", "활성화시키다", "활성화시키는" 등은 관련 기술분야에 공지된 검정, 예컨대 하기 기재된 시험관내 검정을 사용하여 측정된 바와 같이, 화합물, 예컨대 본원의 인크레틴 유사체가 수용체(들)에 결합하여 그에서 반응을 유도하는 능력을 의미한다.
본원에 사용된 "아미노산"은 화학적 관점에서, 1종 이상의 아민 기 및 1종 이상의 카르복실산 기를 함유하는 것을 특징으로 하고, 다른 관능기를 함유할 수 있는 분자를 의미한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 표준 아미노산으로 지정되고, 임의의 생물에 의해 생산된 대부분의 펩티드/폴리펩티드/단백질에 대한 빌딩 블록으로서 사용되는 20개의 아미노산 세트가 존재한다.
본원에 사용된 "접합에 이용가능한 관능기를 갖는 아미노산"은, 예를 들어 링커에 의해 지방산 모이어티에 접합될 수 있는 관능기를 갖는 임의의 표준 또는 비-표준 아미노산을 의미한다. 이러한 관능기의 예는 알키닐, 알케닐, 아미노, 아지도, 브로모, 카르복실, 클로로, 아이오도 및 티올 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 이러한 관능기를 포함하는 표준 아미노산의 예는 C (티올), D (카르복실), E (카르복실), K (아미노) 및 Q (아미드)를 포함한다.
본원에 사용된 "유사체"는 표적 수용체를 활성화시키고 천연 수용체 효능제에 의해 유도되는 적어도 1종의 생체내 또는 시험관내 효과를 유도하는 화합물, 예컨대 합성 펩티드 또는 폴리펩티드를 의미한다.
본원에 사용된 "대사 질환으로 간주되지 않는 심혈관 질환" 등은 질환 예컨대, 예를 들어 아테롬성동맥경화증 또는 심부전을 의미한다.
본원에 사용된 "C16-C22 지방산"은 16 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 카르복실산을 의미한다. 본원의 용도에 적합한 C16-C22 지방산은 포화 일산 또는 포화 이산 ("이산"은 각각의 말단에 카르복실 기를 가짐)일 수 있다.
본원에 사용된 "유효량"은 그를 필요로 하는 개체에 대한 단일 또는 다중 용량 투여 시에, 진단 또는 치료 하에 있는 이러한 개체에서 목적하는 효과를 제공하는 (즉 개체의 상태의 임상적으로 측정가능한 차이 예컨대, 예를 들어 혈당의 감소, HbA1c의 감소, 체중 또는 체지방의 감소 및/또는 신체 조성의 변화를 생성할 수 있는) 본원의 1종 이상의 인크레틴 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양, 농도 또는 용량을 의미한다. 유효량은 공지된 기술을 사용하고 유사한 상황 하에서 얻어진 결과를 관찰함으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 개체에 대한 유효량을 결정함에 있어서, 포유류의 종, 그의 크기, 연령 및 전반적 건강, 관련된 특정 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 정도 또는 관련 또는 중증도, 개체의 반응, 투여되는 특정 인크레틴 유사체, 투여 방식, 투여되는 제제의 생체이용률 특징, 선택된 용량 요법, 병용 약물의 사용, 및 다른 관련 상황을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 인자가 고려된다.
본원에 사용된 "연장된 작용 지속기간"은 인크레틴 유사체의 결합 친화도 및 활성이 천연 인간 GIP, GLP-1 및 GCG보다 더 큰 기간 동안 계속되어, 적어도 매일 1회 또는 심지어 매주 3회, 매주 2회 또는 매주 1회만큼 드물게 투여하는 것을 가능하게 함을 의미한다. 인크레틴 유사체의 시간 작용 프로파일은 공지된 약동학 시험 방법 예컨대 하기 실시예에서 이용되는 것을 사용하여 측정될 수 있다.
본원에 사용된 "글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드" 또는 "GIP"는 글루코스의 존재 하에 췌장 베타 세포로부터의 인슐린 분비를 자극함으로써 글루코스 항상성에서 생리학적 역할을 하는 인크레틴인 42-아미노산 펩티드 (서열식별번호: 1)를 의미한다.
본원에 사용된 "글루카곤-유사 펩티드-1" 또는 "GLP-1"은 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하고 당뇨병에서 고혈당증을 예방하는 것으로 나타난, 또한 인크레틴인 36-아미노산 펩티드 (서열식별번호: 2)를 의미한다.
본원에서 사용된 "글루카곤" 또는 "GCG"는 간세포 상의 GCG 수용체에 결합하여 이를 활성화시킴으로써 혈당을 유지하는 것을 돕는 29-아미노산 펩티드 (서열식별번호: 3)를 의미하고, 이는 간이 당분해로 불리는 과정을 통해 - 글리코겐의 형태로 저장된 - 글루코스를 방출하게 한다.
본원에 사용된 "옥신토모듈린" 또는 "OXM"은 GCG의 29-아미노산 서열뿐만 아니라 GCG 및 GLP-1 수용체 둘 다를 활성화시키는 옥타펩티드 카르복시 말단 연장을 포함하는 37-아미노산 펩티드 (서열식별번호: 4)를 의미하고, GLP-1 수용체보다 GCG 수용체에 대해 약간 더 높은 효력을 갖는다.
본원에 사용된 "반수 최대 유효 농도" 또는 "EC50"은 검정 종점, 예컨대 용량-반응 곡선 (예를 들어, cAMP)의 50% 활성화/자극을 유도하는 화합물의 농도를 의미한다.
본원에서 사용된 "인크레틴 유사체"는 GIP, GLP-1 및 GCG 각각, 특히 인간 GIP (서열식별번호: 1), 인간 GLP-1 (서열식별번호: 2) 및 인간 GCG (서열식별번호: 3)와 구조적 유사성을 갖지만 다수의 차이를 갖는 화합물을 의미한다. 본원의 인크레틴 유사체는 GIP, GLP-1 및 GCG 수용체 각각에 대한 친화도 및 활성 (즉, 삼중 수용체 효능제 활성)을 갖는 화합물을 생성하는 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 사용된 "그를 필요로 하는 개체"는, 예를 들어 본원에 열거된 것들을 포함하는, 치료 또는 요법을 필요로 하는 상태, 질환, 장애 또는 증상을 갖는 포유동물, 예컨대 인간을 의미한다. 특히, 치료될 바람직한 개체는 인간이다.
본원에 사용된 "장시간 작용"은 본원의 인크레틴 유사체의 결합 친화도 및 활성이 참조 펩티드 예컨대 천연, 인간 GIP (서열식별번호: 1), 인간 GLP-1 (서열식별번호: 2) 및/또는 인간 GCG (서열식별번호: 3)보다 더 큰 기간 동안 계속되어, 적어도 매일 1회, 매주 3회, 매주 2회, 매주 1회 또는 심지어 매월만큼 드물게 투여하는 것을 가능하게 함을 의미한다. 본원의 인크레틴 유사체의 시간 작용 프로파일은 공지된 약동학적 방법 예컨대 하기 실시예에 기재된 것을 사용하여 측정될 수 있다.
본원에 사용된 "비-표준 아미노산"은 세포에서 자연적으로 발생할 수 있지만 펩티드 합성에 참여하지 않는 아미노산을 의미한다. 비-표준 아미노산은 펩티드의 구성성분일 수 있고, 펩티드 내의 표준 아미노산을 변형시킴으로써 (즉, 번역후 변형을 통해) 생성될 수 있다. 비-표준 아미노산은 상기 표준, L-아미노산과 반대의 절대 키랄성을 갖는 D-아미노산을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "포화"는 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 지방산 모이어티를 의미한다.
본원에 사용된 "치료하다", "치료하는", "치료하기 위해" 등은 기존 상태, 질환, 장애 또는 증상의 진행 또는 중증도를 저지하거나, 느리게 하거나, 정지시키거나 또는 역전시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 그리고 인크레틴 유사체와 관련하여, "삼중 수용체 효능제 활성"은 GIP, GLP-1 및 GCG 수용체 각각에서 활성을 갖는 인크레틴 유사체, 특히 수용체의 너무 많은 활성과 연관된 원하지 않는 부작용을 피하면서 그 수용체의 효능작용의 이익을 제공하기 위해 각각의 수용체에서 균형잡힌 충분한 활성을 갖는 유사체를 의미한다. 또한, 삼중 수용체 효능제 활성을 갖는 인크레틴 유사체는 각각의 GIP, GLP-1 및 GCG 수용체에서 연장된 작용 지속기간을 가지고, 이는 유리하게는 매일 1회, 매주 3회, 매주 2회 또는 매주 1회만큼 드물게 투여하는 것을 가능하게 한다.
특정 약어는 하기와 같이 정의된다: "4Pal"은 3-(4-피리딜)-L-알라닌을 지칭하고; "ACR"은 소변 알부민/소변 크레아티닌 비를 지칭하고; "Aib"는 α-아미노이소부티르산을 지칭하고; "αMeL"은 α-메틸 류신을 지칭하고; "αMeK"는 α-메틸 리신을 지칭하고; "αMeF"는 α-메틸 페닐알라닌을 지칭하고; "αMeF(2F)"는 α-메틸 2-플루오로페닐알라닌을 지칭하고; "αMeY"는 α-메틸 티로신을 지칭하고; "amu"는 원자 질량 단위를 지칭하고; "AUC"는 곡선 하 면적을 지칭하고; "Boc"는 tert-부톡시카르보닐을 지칭하고; "cAMP"는 시클릭 아데노신 모노포스페이트를 지칭하고; "DMSO"는 디메틸 술폭시드를 지칭하고; "EIA/RIA"는 효소 면역검정/방사성면역검정을 지칭하고; "Fmoc"는 플루오레닐메틸옥시카르보닐을 지칭하고; "hr"은 시간 또는 시간들을 지칭하고; "HTRF"는 균질 시간-분해 형광을 지칭하고; "IV"는 정맥내를 지칭하고; "Iva"는 이소발린을 지칭하고; "kDa"는 킬로달톤을 지칭하고; "LC-MS"는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법을 지칭하고; "min"은 분 또는 분들을 지칭하고; "MS"는 질량 분광측정법을 지칭하고; "Orn" 또는 "O"는 오르니틴을 지칭하고; "OtBu"는 O-tert-부틸을 지칭하고; "Pbf"는 NG-2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조푸란-5-술포닐을 지칭하고; "RP-HPLC"는 역상 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고; "sec"는 초 또는 초들을 지칭하고; "SEM"은 평균의 표준 오차를 지칭하고; "SPA"는 섬광 근접 검정을 지칭하고; "SQ"는 피하를 지칭하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭하고; "tBu"는 tert-부틸을 지칭하고; "Trt"는 트리틸을 지칭한다.
인크레틴 유사체
본원의 인크레틴 유사체의 구조적 특징은 각각의 수용체에서의 활성의 유리한 효과를 얻기에 충분한 GIP, GLP-1 및 GCG 수용체 각각에서의 활성 (즉, 삼중 수용체 효능제 활성)을 갖지만, 모든 3개의 수용체에서의 활성을 유도하기에 충분한 용량으로 투여 시 임의의 1개의 수용체에서의 활성이 다른 2개의 수용체 중 어느 1개에서의 활성을 압도하거나 또는 바람직하지 않은 부작용을 유도할 만큼의 활성을 갖지 않는 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 및 서열식별번호: 5와 관련하여 이러한 구조적 특징의 비-제한적 예는 최적의 GCG, GIP 및 GLP-1 활성에 기여하는 위치 6에서의 αMeF(2F); 균형잡힌 활성에 기여하는 위치 10에서의 Y 또는 4Pal; 최적의 GCG 및 GIP 활성에 기여하는 위치 13에서의 L 또는 αMeL; 균형잡힌 활성에 기여하는 위치 16에서의 O; 균형잡힌 활성에 기여하는 위치 17에서의 아실화; 최적의 GCG 활성에 기여하는 위치 20에서의 4Pal, Iva 또는 αMeL; 최적의 GCG 활동에 기여하는 위치 21에서의 A 또는 Aib; 균형잡힌 활성에 기여하는 위치 25에서의 Y 또는 αMeY를 포함한다. 이러한 구조적 특징의 다른 예는 위치 28-39에서의 본원에 기재된 아미노산을 포함하고, 이는 모든 3개의 수용체에서 최적의 결합 및 효력에 기여한다.
본원의 인크레틴 유사체의 구조적 특징은 또한, 수용액 중 유사체의 용해도의 개선, 화학적 및 물리적 제제 안정성의 개선, 약동학적 프로파일의 확장, 및 면역원성에 대한 잠재력의 최소화를 포함하는, 치료적 치료로서의 그의 개발가능성과 관련된 많은 다른 유익한 속성을 갖는 유사체를 제공한다. 이러한 속성을 유도하는 특정한 구조적 특징의 비-제한적 예는 최적의 약동학 (PK) 프로파일 및 개발가능성에 기여하는, C20 지방산에 의한 위치 17에서의 아실화; 최적의 용해도 및 화학적 안정성에 기여하는 위치 10 또는 20에서의 4Pal; 최적의 용해도 및 PK에 기여하는 위치 16에서의 O; 최적의 용해도 및 안정성에 기여하는 위치 24에서의 E 또는 e; 최적의 화학적 안정성에 기여하는 위치 25에서의 Y 또는 αMeY; 및 최적의 용해도에 기여하는 위치 39에서의 E 또는 S; 및 최적의 PK, 면역원성, 개발가능성 및 안정성에 기여하는 위치 6, 13, 16 및 28-39에서의 본원에 기재된 아미노산을 포함한다.
전술한 구조적 특징의 목록은 예시적이고, 포괄적이지 않고, 본 명세서에 기재된 예시적인 유사체의 유익한 특징의 조합은 분리에서의 임의의 수정의 결과가 아니라, 대신에 본 명세서에 기재된 구조적 특징의 신규 조합을 통해 달성된다는 점에 유의해야 한다. 또한, 상기 변형의 목록의 상기 기재된 효과는, 이들 변형 중 다수가 또한 하기 기재된 바와 같이 본원에 기재된 화합물의 특징에 중요한 다른 효과를 갖기 때문에 배타적이지 않다.
본원의 인크레틴 유사체의 아미노산 서열은 전형적으로 1개의 문자 코드 (예를 들어, L = 류신; K = 리신)를 사용하여 본원에 도시된 자연 발생 (표준) 아미노산, 뿐만 아니라 비-표준 잔기 및/또는 표준 아미노산의 α-메틸 치환된 잔기 (예를 들어, αMeL, αMeK, αMeF, αMeF(2F) 및 αMeY, 및 특정 다른 비-표준 아미노산, 예컨대 4Pal, Aib, Iva, O 및 D-글루탐산 (e))를 포함한다. 명확성을 위해, 이들 다른 아미노산의 구조가 하기에 도시된다:
상기 언급된 바와 같이, 본원의 인크레틴 유사체는 임의의 천연 인간 펩티드와 구조적 유사성을 갖지만, 많은 구조적 차이를 갖는다. 예를 들어, 천연 인간 GIP (서열식별번호: 1)와 비교할 때, 인크레틴 유사체는 위치 2-3, 6-7, 13-14, 16-18, 20-21, 23-25 및 28-42 중 1개 이상에서 변형을 포함한다. 일부 경우에, 인크레틴 유사체는 위치 2-3, 6-7, 13-14, 16-18, 20-21, 23-25 및 28-42 각각에서 천연 인간 GIP (서열식별번호: 1)의 아미노산에 대한 변형을 포함한다. 특정 경우에, 인크레틴 유사체는 하기 아미노산 변형을 포함한다: 위치 2에서의 Aib; 위치 3에서 Q; 위치 6에서의 αMeF(2F); 위치 7에서의 T; 위치 10에서의 Y 또는 4Pal; 위치 13에서의 L 또는 αMeL; 위치 14에서의 L; K-측쇄의 엡실론-아미노 기에의 C16 내지 C22 지방산과의 접합을 통해, 임의로 링커의 사용을 통해 변형된, 위치 17에서의 변형된 K 잔기; 위치 18에서의 A; 위치 20에서의 4Pal, Iva 또는 αMeL; 위치 21에서의 A 또는 Aib; 위치 23에서의 I; 위치 24에서의 E 또는 e; 위치 25에서의 Y 또는 αMeY; 위치 28에서의 E; 위치 29에서의 G; 및 위치 30-42에서의 아미노산을 하기 아미노산 서열로 대체함: GPSSGAPPPE (서열식별번호: 12) 또는 GPSSGAPPPS (서열식별번호: 13) (및 이들 꼬리 중 어느 하나의 말단절단된 유사체). 또 다른 경우에, 인크레틴 유사체는 아미드화된다. 본원에 기재된 변형 이외에, 인크레틴 유사체는 1개 이상의 추가의 아미노산 변형, 예컨대 부가, 결실, 삽입 및/또는 치환을 포함할 수 있지만, GIP, GLP-1 및 GCG 수용체 각각에 결합할 수 있고 이를 활성화시킬 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본원의 인크레틴 유사체는, 예를 들어 링커에 의해 접합에 이용가능한 관능기를 갖는 표준 또는 비-표준 아미노산에 접합된 지방산 모이어티를 포함한다. 이러한 접합은 때때로 아실화로 지칭된다. 특정 경우에, 접합에 이용가능한 관능기를 갖는 아미노산은 C, D, E, K 또는 Q일 수 있다. 특정 경우에, 접합에 이용가능한 관능기를 갖는 아미노산은 K이고, 여기서 접합은 K 측쇄의 엡실론-아미노 기에 대한 것이다.
본원에서 인크레틴 유사체의 아실화는 본 구조를 포함하기 위한 최적 위치인 것으로 결정된 서열식별번호: 5의 위치 17에 있다. 지방산 모이어티, 및 특정 경우에 링커는 알부민 결합제로서 작용하고, 장시간 작용 화합물을 생성하는 잠재력을 제공한다.
본원의 인크레틴 유사체는 직접 결합 또는 링커에 의해 아미노산의 관능기에 화학적으로 접합된 C16-C22 지방산 모이어티를 이용한다. 지방산 모이어티의 길이 및 조성은 인크레틴 유사체의 반감기, 생체내 동물 모델에서의 인크레틴 유사체의 효력, 및 인크레틴 유사체의 용해도 및 안정성에 영향을 미친다. C16-C22 포화 지방 일산 또는 이산에의 접합은 바람직한 반감기, 생체내 동물 모델에서 바람직한 효력, 및 바람직한 용해도 및 안정성 특징을 나타내는 인크레틴 유사체를 유도한다.
본원에서 사용하기 위한 포화 C16-C22 지방산의 예는 팔미트산 (헥사데칸산) (C16 일산), 헥사데칸디오산 (C16 이산), 마르가르산 (헵타데칸산)(C17 일산), 헵타데칸디오산 (C17 이산), 스테아르산 (C18 일산), 옥타데칸디오산 (C18 이산), 노나데실산 (노나데칸산)(C19 일산), 노나데칸디오산 (C19 이산), 아라키드산 (에이코산산)(C20 일산), 에이코산디오산 (C20 이산), 헨에이코실산 (헨에이코산산)(C21 일산), 헨에이코산디오산 (C21 이산), 베헨산 (도코산산)(C22 일산), 도코산디오산 (C22 이산), 및 그의 분지형 및 치환된 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 경우에, C16-C22 지방산은 포화 C20 일산, 포화 C20 이산, 및 그의 분지형 및 치환된 유도체일 수 있다. 보다 특정 경우에, C16-C22 지방산은 에이코산디오산일 수 있다.
일부 경우에, 링커는 1 내지 4개의 아미노산, 아미노 폴리에틸렌 글리콜 카르복실레이트 또는 그의 혼합물을 가질 수 있다. 특정 경우에, 아미노 폴리에틸렌 글리콜 카르복실레이트는 하기 구조:
H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]m-O-(CH2)p-CO}n-OH,
를 갖고, 여기서 m은 1 내지 12의 임의의 정수이고, n은 1 내지 12의 임의의 정수이고, p는 1 또는 2이다.
특정 경우에, 링커는 1개 이상의 AEEA 모이어티를, 임의로 1 내지 4개의 아미노산과 조합하여 가질 수 있다.
링커가 적어도 1개의 아미노산을 포함하는 경우에, 아미노산은 1 내지 4개의 E 또는 γE 아미노산 잔기일 수 있다. 일부 경우에, 링커는 1 또는 2개의 E 또는 γE 아미노산 잔기 (그의 D-형태 포함)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 링커는 1개 또는 2개의 γE 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 대안적으로, 링커는 최대 36개의 AEEA 모이어티와 조합되어 사용되는 1 내지 4개의 아미노산 잔기 (예컨대, 예를 들어, E 또는 γE 아미노산)를 포함할 수 있다. 구체적으로, 링커는 1 내지 4개의 E 또는 γE 아미노산과 1 내지 4개의 AEEA 모이어티의 조합일 수 있다. 다른 경우에, 링커는 1 또는 2개의 γE 아미노산과 1 또는 2개의 AEEA 모이어티의 조합일 수 있다.
구체적인 경우에, 본원의 인크레틴 유사체는 하기 구조:
((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)a-(γE)b-CO-(CH2)c-CO2H,
를 갖는 링커-지방산 모이어티를 갖고, 여기서 a는 0, 1 또는 2이고, b는 1 또는 2이고, c는 16 또는 18이다. 특정 경우에, a는 1이고, b는 1이고, c는 20이고, 하기 구조를 갖는다:
하기 실시예 1-3의 화학 구조에 나타낸 바와 같이, 상기 기재된 링커-지방산 모이어티는 K 측쇄의 엡실론 (ε)-아미노 기에 연결될 수 있다.
GIP, GLP-1 및 GCG 수용체 각각에 대한 본원의 인크레틴 유사체의 친화도는, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 것을 포함하는, 수용체 결합 수준을 측정하기 위한 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 측정될 수 있고, 통상적으로 억제 상수 (Ki) 값으로서 표현된다. 각각의 수용체에서의 인크레틴 유사체의 활성은 또한, 예를 들어 하기 기재된 시험관내 활성 검정을 포함한 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 측정될 수 있고, 통상적으로 유효 농도 50 (EC50) 값으로서 표현되고, 이는 용량 반응 곡선에서 반수-최대 시뮬레이션을 유도하는 화합물의 농도이다.
본원의 인크레틴 유사체는 비경구 경로 (예를 들어, 피하, 정맥내, 복강내, 근육내 또는 경피)에 의해 투여될 수 있는 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Troy, Ed., 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)]을 참조한다. 특정 경우에, 인크레틴 유사체는 피하로 투여된다.
본원의 인크레틴 유사체는 임의의 여러 무기 및 유기 산/염기와 반응하여 제약상 허용되는 산/염기 부가염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 염 및 그의 제조를 위한 통상의 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Stahl, et al. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2nd Revised Edition (Wiley-VCH, 2011)] 참조). 본원에 사용하기 위한 제약상 허용되는 염은 나트륨, 트리플루오로아세테이트, 히드로클로라이드 및 아세테이트 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용은 또한 본원의 인크레틴 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 합성하는 신규 중간체 및 방법을 제공하고, 따라서 이를 포괄한다. 본원의 중간체 및 인크레틴 유사체는 관련 기술분야에 공지된 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학적 합성을 사용하는 방법이 하기 실시예에 설명된다. 기재된 각각의 경로에 대한 특정 합성 단계는 본원에서 인크레틴 유사체를 제조하기 위해 상이한 방식으로 조합될 수 있다. 시약 및 출발 물질은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 용이하게 입수가능하다.
본원의 특정 인크레틴 유사체는 일반적으로 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 매주 1회 투여의 투여량은 약 0.01 내지 약 30 mg/개체/주의 범위, 약 0.1 내지 약 10 mg/개체/주의 범위, 또는 심지어 약 0.1 내지 약 3 mg/개체/주의 범위 내에 속할 수 있다. 따라서, 본원의 인크레틴 유사체는 매일, 매주 3회, 매주 2회 또는 매주 1회, 특히 매주 1회 투여될 수 있다.
본원의 인크레틴 유사체는 다양한 상태, 장애, 질환 또는 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 특히, 개체에서 T2DM을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 적어도 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 본원의 인크레틴 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 개체에서 이상지질혈증을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 적어도 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 본원의 인크레틴 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 개체에서 대사 증후군을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 적어도 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 본원의 인크레틴 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 개체에서 NAFLD를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 적어도 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원의 인크레틴 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 개체에서 NASH를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 적어도 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 본원의 인크레틴 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 개체에서 비만을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 적어도 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 본원의 인크레틴 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 개체에서 비-치료적 체중 감소를 유도하는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 적어도 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 본원의 인크레틴 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 대사 질환으로 간주되지 않는 심혈관 질환의 치료 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 적어도 대사 질환으로 간주되지 않는 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 본원의 인크레틴 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 신경변성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 이러한 방법은 적어도 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 본원의 인크레틴 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
이들 방법에서, 본원의 인크레틴 유사체의 유효성은, 예를 들어 혈당의 유의한 감소를 관찰하고/관찰하거나, 인슐린의 유의한 증가를 관찰하고/관찰하거나, HbA1c의 유의한 감소를 관찰하고/관찰하거나, 혈중 지질의 유의한 감소를 관찰하고/관찰하거나, 체중 또는 체지방의 유의한 감소를 관찰하고/관찰하거나, 신체 조성의 변화를 관찰함으로써 평가될 수 있다.
대안적으로, 본원의 인크레틴 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염은 골 강도의 개선을 필요로 하는 개체에서 골 강도를 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 경우에, 이를 필요로 하는 개체는 골형성저하증 또는 유골형성저하증이 있거나, 또는 골절, 교정 절차, 보철 임플란트, 치과용 임플란트 및/또는 척추 융합술로부터 치유 중이다. 인크레틴 유사체는 또한 다른 장애 예컨대 알츠하이머병 또는 파킨슨병을 치료하는데 사용될 수 있다.
실시예
다음의 비-제한적인 예들은 제한이 아니라 예시의 목적으로 제공된다.
폴리펩티드 합성
실시예 1: 인크레틴 유사체 1의 합성
실시예 1은 하기 기재에 의해 나타내어진 화합물이다:
YAibQGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDOK(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸-γE-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-4Pal-AFIEYLLEGGPSSGEPPPE-NH2 (서열식별번호: 9).
하기는 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장된 잔기 Aib2, αMeF(2F)6, O16, K17, 4Pal20 및 E39를 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 실시예 1의 구조의 도시이다:
실시예 1의 펩티드 백본은 심포니(Symphony) X 펩티드 합성기 (자이로스 프로테인 테크놀로지스(Gyros Protein Technologies); 애리조나주 투손)에서 Fmoc/t-Bu 화학을 사용하여 합성된다.
수지는 0.3-0.4 meq/g의 치환에서 1% DVB 가교된 폴리스티렌 (Fmoc-Rink-MBHA 저-로딩 수지, 100-200 메쉬; EMD 밀리포어)이다. 표준 측쇄 보호기가 하기 예외와 함께 사용된다. Fmoc-Lys(Mtt)-OH는 위치 17의 K에 대해 사용되고, Boc-Tyr(tBu)-OH는 위치 1의 Y에 대해 사용된다. Fmoc 기는 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하여 각각의 커플링 단계 (2 x 7분) 전에 제거된다. 모든 표준 아미노산 커플링은 이론적 펩티드 로딩에 비해 9배 몰 과량으로, 동일한 몰비의 Fmoc 아미노산 (0.3 mM), 디이소프로필카르보디이미드 (0.9 mM) 및 옥시마(Oxyma) (0.9 mM)를 사용하여 1급 아민에 대해 1시간 동안 및 2급 아민에 대해 3시간 동안 수행된다. 예외는 3시간 동안 커플링된 Cα-메틸화 아미노산에 대한 커플링이다. 펩티드 백본의 합성을 완료한 후, 수지를 DCM으로 6회 철저히 세척하여 잔류 DMF를 제거한다. 위치 17의 K 상의 Mtt 보호기를 DCM 중 30% 헥사플루오로이소프로판올 (오크우드 케미칼스(Oakwood Chemicals))의 2회 처리 (2 x 40분 처리)를 사용하여 펩티드 수지로부터 선택적으로 제거한다.
지방산-링커 모이어티의 후속 부착은 2-[2-(2-Fmoc-아미노-에톡시)-에톡시]-아세트산 (Fmoc-AEEΑ-OH, 켐펩, 인크.(ChemPep, Inc.)), Fmoc-글루탐산 α-t-부틸 에스테르 (Fmoc-E-OtBu, 아크 팜, 인크.(Ark Pharm, Inc.)) 및 모노-OtBu-에이코산산 (우시 앱텍(WuXi AppTec), 중국 상하이)을 커플링시킴으로써 달성된다. 3배 과량의 시약 (AA: PyAOP: DIPEA=1: 1: 1 mol/mol)을 1시간 동안 각각의 커플링에 사용한다.
합성이 완료된 후, 펩티드 수지를 DCM으로 세척하고, 이어서 철저히 공기-건조시킨다. 건조 수지를 10 mL의 절단 칵테일 (TFA:트리이소프로필실란:물, 부피 기준 92.5:2.5:5)로 40℃에서 30분 동안 처리한다. 수지를 여과하고, 각각 2 mL의 순수한 TFA로 2회 세척하고, 합한 여액을 5배 과량의 차가운 디에틸 에테르 (-20℃)로 처리하여 조 펩티드를 침전시킨다. 이어서, 펩티드/에테르 현탁액을 3500 rpm에서 2분 동안 원심분리하여 고체 펠릿을 형성하고, 상층액을 경사분리하고, 고체 펠릿을 추가로 2회 저온 에테르로 연화처리하고, 진공 하에 건조시킨다. 조 펩티드를 20% 아세토니트릴/20% 아세트산/60% 물에 용해시키고, 100% 아세토니트릴 및 0.1% TFA/물 완충제 시스템 (60분 동안 30-50% 아세토니트릴)의 선형 구배를 사용하여 루나(Luna) 5 μm 페닐-헥실 정제용 컬럼 (21 x 250 mm; 페노메넥스(Phenomenex)) 상에서 RP- HPLC로 정제한다. 펩티드의 순도는 분석적 RP-HPLC를 사용하여 평가하고, 풀링 기준은 >95%이다. 실시예 1의 주요 풀 순도는 >98.0%인 것으로 밝혀졌다. 최종 주요 생성물 풀의 후속적인 동결건조는 동결건조된 펩티드 TFA 염을 생성한다. 분자량은 LC-MS에 의해 결정된다 (관찰치: M+3 =1633.7; 계산치 M+3 =1633.8).
실시예 2: 인크레틴 유사체 2의 합성
실시예 2는 하기 기재에 의해 나타내어진 화합물이다:
YAibQGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDOK(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸-γE-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Iva-AFIE-αMeY-LLEGGPSSGEPPPS-NH2 (서열식별번호: 10).
하기는 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장된 잔기 Aib2, αMeF(2F)6, αMeL13, O16, K17, Iva20, αMeY25 및 S39를 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 실시예 2의 구조의 도시이다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 조사하고, 실시예 2의 분자량을 확인한다.
실시예 3: 인크레틴 유사체 3의 합성
실시예 3은 하기 기재에 의해 나타내어진 화합물이다:
YAibQGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDOK(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸-γE-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-αMeL-Aib-FIe-αMeY-LLEGGPSSGEPPPS-NH2 (서열식별번호: 11).
하기는 이들 아미노산 잔기의 구조가 확장된 잔기 Aib2, αMeF(2F)6, 4Pal10, αMeL13, O16, K17, αMeL20, Aib21, e24, αMeY25 및 S39를 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하는 실시예 3의 구조의 도시이다:
실시예 1에 대해 상기 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여 펩티드 백본을 합성하고, 지방산-링커 모이어티를 접합시키고, 순도를 조사하고, 실시예 3의 분자량을 확인한다.
시험관내 기능
실시예 4: 결합 친화도
방사성리간드 경쟁 결합 검정을 사용하여 실시예 화합물 및 비교체에 대한 평형 해리 상수를 결정한다. 이러한 검정은 SPA 방법 및 인간 GIP 수용체 (hGIPR; 서열식별번호: 14), 인간 GLP-1 수용체 (hGLP-1R; 서열식별번호: 15) 또는 인간 GCG 수용체 (hGCGR; 서열식별번호: 16)를 과다발현하는 형질감염된 HEK293 세포로부터 제조된 막을 사용한다.
검정은 비-특이적 차단제로서 바시트라신의 존재 하에 수행되어 시험 유사체의 아실화 모이어티가 표준 검정 완충제에 사용된 단백질 성분 (예를 들어, 알부민)에 결합하는 것을 방지한다.
경쟁 곡선을 퍼센트 특이적 억제 (y-축) 대 화합물의 로그 농도 (x-축)로서 플롯팅하고, 가변 기울기를 갖는 4-파라미터 비선형 회귀 피트 (에이베이스(ABase) 또는 진데이터(Genedata))를 사용하여 분석한다. Ki 값은 식 Ki = IC50/(1+(D/Kd))에 따라 계산되고, 여기서 IC50은 결합의 50% 억제를 유도하는 화합물의 농도이고, D는 검정에 사용된 방사성리간드의 농도이고, Kd는 포화 결합 분석으로부터 결정된, 수용체 및 방사성리간드에 대한 평형 해리 상수이다 (하기 표 1에 제시됨).
표 1: 포화 결합 분석으로부터 결정된 Kd
실시예 화합물 및 비교물의 Ki 값을 표 2에 나타내었다.
표 2: hGIPR, hGLP-1R 및 hGCGR에 대한 실시예 화합물 및 비교물의 시험관내 Ki.
주: 한정자 (>)는 데이터가 최대 결합 대비 50% 억제에 도달하지 않았음을 나타내고, 이에 의해 Ki는 검정에서 시험된 최고 농도를 사용하여 계산되었다. n=1/x는 총 반복 수 (x) 중 단지 1개의 값만이 평균을 표현하는데 사용됨을 의미한다. SEM은 n=2 이상의 무자격 결과가 존재하는 경우에만 계산된다.
표 2에 나타난 바와 같이, 실시예 화합물은 hGIPR, hGLP-1R 및 hGCGR 각각에서 결합 친화도를 갖는다.
실시예 5: 기능적 hGIPR, hGLP-1R 및 hGCGR 검정
방법: 기능적 활성은 hGIPR, hGLP-1R 또는 hGCGR을 발현하는 HEK-293 클론성 세포주에서 cAMP 형성을 이용하여 결정한다. hGIPR, hGLP-1R 또는 hGCGR 수용체-발현 세포를 20 μL 검정 부피 (최종 DMSO 농도는 0.5%였음)로 1X 글루타맥스(GlutaMAX)TM (깁코(Gibco) Cat# 35050), 0.1% 소 카세인 (시그마(Sigma) C4765-10ML), 250 μM IBMX (3-이소부틸-1-메틸크산틴, 아크로스(Acros) Cat# 228420010) 및 20 mM HEPES (깁코 Cat# 15630)로 보충된 DMEM (깁코 Cat# 31053) 중 실시예 1 내지 3 (DMSO 중 20 포인트 농도-반응 곡선, 2.75배 랩사이트 에코(Labcyte Echo) 직접 희석, 384 웰 플레이트 코닝(Corning) Cat# 3570) 중 하나 또는 대조군 폴리펩티드로 처리한다. 실험은 또한 1.0% 지방산 무함유, 글로불린 무함유 인간 혈청 알부민 (시그마 Cat# A3782)을 첨가하여 동일한 검정 조건 하에 수행된다.
37℃에서 30분 인큐베이션 후에, 결과적인 세포내 cAMP 증가를 시스바이오(CisBio) cAMP 다이내믹(Dynamic) 2 HTRF 검정 키트 (62AM4PEJ)를 사용하여 정량적으로 결정한다. 간략하게, 세포 내의 cAMP 수준은 세포 용해 완충제 (10 μL) 내의 cAMP-d2 접합체의 첨가에 이어서 또한 세포 용해 완충제 (10 μL) 내의 항체 항-cAMP-Eu3+-크립테이트(Cryptate)를 첨가함으로써 검출된다. 생성된 경쟁적 검정을 실온에서 적어도 60분 동안 인큐베이션한 다음, 320 nm에서의 여기 및 665 nm 및 620 nm에서의 방출을 사용하는 퍼킨엘머(PerkinElmer) 인비전(Envision)® 기기를 사용하여 검출한다. 인비전 단위 (665nm/620nm에서의 방출*10,000)는 존재하는 cAMP의 양에 반비례하고, cAMP 표준 곡선을 사용하여 웰당 nM cAMP로 전환시킨다. 각각의 웰에서 생성된 cAMP의 양 (nM)은 인간 GIP(1-42)NH2, hGLP-1(7-36)NH2 또는 hGCG로 관찰된 최대 반응에 대한 퍼센트로 전환시킨다. 4-파라미터 로지스틱 방정식에 핏팅된, 최대 반응 퍼센트 대 첨가된 펩티드의 농도를 사용하여 비-선형 회귀 분석에 의해 상대 EC50 값 및 상위 퍼센트 (Emax)를 유도한다.
결과: hGIP(1-42)NH2, hGLP-1(7-36)NH2, hGCG 및 실시예 화합물에 대한 기능적 데이터는 하기 표 3 (0.1% 소 카세인) 및 표 4 (0.1% 소 카세인, 1.0% 인간 혈청 알부민)에 제공된다.
표 3: (0.1% 소 카세인의 존재 하에) 37℃에서 인큐베이션된 펩티드에 대한 기능적 cAMP 효력 (EC50) 및 효능 (Emax).
주: a 발현 밀도는 hGLP-1R에서의 [125I]GLP-1(7-36)NH2 (112 fmol/mg 단백질), hGCGR에서의 [125I]GCG (98 fmol/mg 단백질) 및 hGIPR에서의 [125I]GIP(1-42) (124 fmol/mg 단백질)의 상동 경쟁 결합을 사용하여 결정된다. b EC50, nM = 기하 평균 및 평균의 표준 오차에 이어 괄호 안의 관찰 횟수. c Emax, % = hGLP-1R에서의 GLP-1(7-36)NH2, hGCGR에서의 GCG 또는 hGIPR에서의 GIP(1-42)NH2에 대한 최대 반응의 퍼센트에 대한 산술 평균 ± 평균의 표준 오차. 도시된 모든 값은 유효 숫자 세 자리까지이다.
표 4: (0.1% 소 카세인 및 1.0% 인간 혈청 알부민의 존재 하에) 37℃에서 인큐베이션된 펩티드에 대한 기능적 cAMP 효력 (EC50) 및 효능 (Emax).
주: a 발현 밀도는 hGLP-1R에서의 [125I]GLP-1(7-36)NH2 (112 fmol/mg 단백질), hGCGR에서의 [125I]GCG (98 fmol/mg 단백질) 및 hGIPR에서의 [125I]GIP(1-42) (124 fmol/mg 단백질)의 상동 경쟁 결합을 사용하여 결정된다. b EC50, nM = 기하 평균 및 평균의 표준 오차에 이어 괄호 안의 관찰 횟수. c Emax, % = hGLP-1R에서의 GLP1(7-36)NH2, hGCGR에서의 GCG 또는 hGIPR에서의 GIP(1-42)NH2에 대한 최대 반응의 퍼센트에 대한 산술 평균 ± 평균의 표준 오차. 도시된 모든 값은 유효 숫자 세 자리까지이다.
표 3에 나타난 바와 같이, 실시예 화합물은 0.1% 카세인의 존재 하에 hGLP-1R, hGCGR 및 hGIPR로부터 cAMP를 자극한다.
표 4에 나타난 바와 같이, 실시예 화합물은 0.1% 소 카세인 및 1% 인간 혈청 알부민의 존재 하에 hGLP-1R, hGCGR 및 hGIPR로부터 cAMP를 자극한다.
생체내 기능
실시예 6: 수컷 식이-유도 비만 (DIO) 마우스에서의 약동학
방법: 수컷 DIO 마우스에게 0.02% PS80을 함유하는 40 mM 트리스(Tris)-HCl pH8 완충제 중 실시예 화합물 200 nmol/kg (0.98 mg/kg)의 단일 SQ 용량을 10 mL/kg의 부피로 투여한다. 약동학적 특징화를 위해 투여후 1, 3, 6, 12, 24, 48 및 72시간에 혈액을 수집한다. 실시예 화합물의 혈장 농도를 큐 스퀘어드 솔루션즈 바이오사이언시즈 엘엘씨(Q Squared Solutions BioSciences LLC) (뉴욕주 이타카)에서 적격 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법 (LC/MS) 방법에 의해 결정한다. 실시예 화합물 및 내부 표준을 단백질 침전에 이어 고체상 추출을 이용하여 100% 마우스 혈장으로부터 추출한다. 펩티드 + 아실 쇄를 포함하는 실시예 화합물의 무손상 질량을 큐-이그잭티브(Q-Exactive)TM 오비트랩(Orbitrap)® 질량 분광계에 의해 검출한다.
결과: 실시예 화합물에 대한 데이터는 하기 표 5에 제공된다.
표 5: 수컷 DIO 마우스에 대한 단일 200 nmol/kg SQ 용량 후 평균 혈장 약동학 파라미터.
주: 약어: t½ = 반감기, Tmax = 최대 농도까지의 시간, Cmax = 최대 관찰된 혈장 농도, AUC0-inf = 제0 시점에서 무한대까지의 곡선 하 면적, CL/F = 클리어런스/생체이용률. N=3 동물/군/시점.
표 5에 나타난 바와 같이, 실시예 화합물은 DIO 마우스에서 연장된 약동학 프로파일을 입증한다.
실시예 7: 수컷 위스타(Wistar) 래트에서의 인슐린 분비에 대한 생체내 효과
방법: 수컷 위스타 래트에서의 정맥내 글루코스 내성 시험 (ivGTT)을 사용하여 실시예 화합물의 인슐린분비자극 효력을 추정한다. GLP-1R 효능제인 세마글루티드가 양성 대조군으로서 사용된다. 경정맥 및 경동맥에 수술로 캐뉼라를 이식한 래트 (엔비고(Envigo); 인디애나주 인디애나폴리스) 280-320 g을 필터 상부를 갖는 폴리카르보네이트 케이지에 케이지당 한 마리씩 수용한다. 래트를 21℃에서 12시간 명암 주기로 유지하고, 2014 테클라드 글로벌(Teklad Global) 식이 (엔비고) 및 탈이온수를 자유롭게 투여한다. 래트를 체중에 의해 무작위화하고 글루코스 투여 16시간 전에 실시예 화합물을 1.5 mL/kg SQ 투여한 다음 금식시킨다. 211 nM/mL의 실시예 화합물의 원액 농도를 0.02% PS80을 함유하는 40mM 트리스-HCl 완충제 pH 8.0 중에 목적하는 투여 농도로 희석하고; 시험된 용량은 비히클, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 및 30 nM/kg이다. 세마글루티드를 실시예 화합물의 각각의 실행과 관련하여 양성 대조군으로서 사용한다 (10 nM/kg 용량).
제0 시점 혈액 샘플을 EDTA 튜브 내로 수집한 후, 글루코스를 투여한다 (0.5 mg/kg, 5 mL/kg). 글루코스 및 인슐린 수준을 위해 글루코스의 정맥내 투여 후 2, 4, 6, 10, 20 및 30분에 혈액 샘플을 수집한다. 혈장 인슐린은 전기화학발광 검정 (메조 스케일(Meso Scale); 메릴랜드주 록빌)을 사용하여 결정한다. 인슐린 AUC를 군당 n = 6마리의 동물로 비히클 대조군과 비교하여 검사한다.
JMP를 사용하여 일원 ANOVA에 이어서 비히클 대조군에 대한 던넷(Dunnett) 비교와 함께 통계적 분석을 수행한다.
결과: 실시예 화합물에 대한 데이터는 하기 표 6에 제공된다.
표 6: 위스타 래트에서의 ivGTT 동안의 인슐린 분비에 대한 비히클, 세마글루티드 (10 nmol/kg에서의 세마) 및 실시예 화합물의 효과
주: 결과는 군당 6마리의 래트의 평균 ± 평균의 표준 오차 (SEM)로서 표현된다. 통계적 시험은 일원 ANOVA에 이어서 던넷이다. *p<0.05, 비히클과 비교; +p<0.05, 세마글루티드와 비교.
표 6에 나타난 바와 같이, 실시예 화합물은 인슐린 분비를 용량-의존적으로 증가시킨다.
실시예 8: DIO C57/B16 마우스에서의 체중 감소, 대사 및 신체 조성에 대한 생체내 연구
방법: 파라미터 예컨대 체중 감소, 대사 및 신체 조성에 대한 실시예 화합물의 효과를 조사하기 위해, 실시예 화합물을 C57Bl6 DIO 마우스에게 투여한다. 이들 동물은 당뇨병은 아니지만, 20주 동안 고지방 식이에 놓인 후에, 인슐린 저항성 및 이상지질혈증 (대사 증후군의 모든 특징)을 나타낸다.
여기서, 20주령의 DIO 수컷 C57/Bl6 마우스를 칼로리-풍부 식이로 유지시키고, 하기 연구에 사용한다. 동물을 12시간 명/암 주기 (2100에 점등) 및 음식 (TD95217) 및 물에 자유롭게 접근하는 온도-제어된 (23℃ 내지 26℃) 시설에 개별적으로 수용한다. 비히클 순응 투여의 1주일을 포함하는 시설에 대한 3주의 순응 후에, 각각의 실험 동물군이 유사한 체중을 가지도록 마우스를 그들의 체중에 따라 무작위화한다. 체중은 40 g 내지 51 g의 범위이다.
모든 군은 6마리의 마우스를 함유한다. 실시예 화합물 및 세마글루티드를 비히클 (40 mM 트리스-HCl, pH 8.0, 0.02% PS-80) 중에 용해시키고, 14일 동안 매일 (제1일 내지 제14일) 암주기 개시 30분 내지 120분 전에 자유-급식 DIO 마우스에게 SQ 주사 (10 mL/kg)에 의해 투여한다. 체중 및 음식 섭취를 마지막 투여 후 1일 (제15일)을 포함하여 연구 내내 매일 측정한다.
동일한 동물의 제1 분자 주사 전 체중을 뺌으로써 체중의 절대 변화를 계산한다. 제0일 및 제15일에, 총 지방량은 에코 메디컬 시스템(Echo Medical System) (텍사스주 휴스턴) 기기를 사용하여 핵 자기 공명 (NMR)에 의해 측정된다. 제15일에, 아큐-체크(Accu-Chek)® 아비바(Aviva)® 혈당계 (로슈(Roche); 인디애나주 인디애나폴리스) 또는 히타치(Hitachi) 임상 혈액 분석기 (로슈, 인디애나주 인디애나폴리스)를 사용하여 대사 파라미터를 측정한다. 혈장 인슐린을 전기화학발광 검정 (메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery), 메릴랜드주 록빌)을 사용하여 결정한다.
데이터는 하기 표 7 및 8에서 군당 6마리 동물의 평균 ± SEM으로서 제시된다. 통계적 분석은 반복 측정 ANOVA, 이어서 다중 비교를 위한 던넷 방법을 사용하여 수행된다. 유의한 차이는 *p<0.05로서 확인된다.
결과: 실시예 화합물에 대한 데이터는 하기 표 7 및 8에 제공된다.
표 7. 15일 후 세마글루티드 및 실시예 화합물로의 처리 후 체중 변화.
주: "Δ 체중 (g)"은 시험군과 비히클군 사이의 제15일의 체중 간 차이를 지칭한다. "Δ 체중 (%)"은 시험군에서 제1일과 제15일 사이의 체중 감소 퍼센트를 지칭한다. "지방량 (%)"은 시험군에서 제0일과 제15일 사이의 지방량 간 차이를 지칭한다. "세마"는 세마글루티드를 의미한다. 모든 데이터는 단일의 대표적인 연구로부터의 것이다. 비히클을 투여한 동물에 대한 체중 및 지방량의 퍼센트 변화를 기록하고, 이는 각각의 연구에서 2% 미만이다. "Δ 체중 (g)", "Δ 체중 (%)", 및 "Δ 지방량 (%)"은 세마글루티드, 및 저용량 0.15625 nmol/kg의 실시예 펩티드를 제외한, 시험된 모든 용량에서의 모든 실시예에 있어서 대조군과 통계적으로 유의하게 상이하다 (*, p<0.05).
표 7에 나타난 바와 같이, 실시예 화합물은 용량-의존적으로 체중 및 지방량을 감소시킨다.
표 8: 혈액 글루코스, 인슐린, 총 콜레스테롤 및 트리글리세리드에 대한 실시예 화합물을 사용한 치료의 15일 후 효과.
주: 모든 데이터는 제15일에서의 시험군과 비히클군 간의 차이를 지칭하고, 단일의 대표적인 연구로부터의 것이다. "세마"는 세마글루티드를 의미한다. *p<0.05, 비히클 군과 비교; 일원 ANOVA, 던넷.
표 8에 나타난 바와 같이, 실시예 화합물은 또한 혈당, 인슐린 (인슐린 감수성이 증가하는 징후로서), 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 감소시킨다.
서열 목록
하기 핵산 및/또는 아미노산 서열은 상기 개시내용에서 언급되고, 참조를 위해 하기에 제공된다.
서열식별번호: 1 - 인간 GIP
YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ
서열식별번호: 2 - 인간 GLP-1
7-36
아미드
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2
서열식별번호: 3 - 인간 글루카곤
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT
서열식별번호: 4 - 인간 OXM
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA
서열식별번호: 5 - 인크레틴 유사체
YX2QGTX6TSDX10SIX13LDX16X17AQX20X21FIX24X25LLEGGPSSGEPPPX39,
여기서:
X2는 Aib이고,
X6은 αMeF(2F)이고,
X10은 Y 또는 4Pal일 수 있고,
X13은 L 또는 αMeL일 수 있고,
X16은 Orn이고,
X17은 접합에 이용가능한 관능기를 갖는 임의의 아미노산이고,
X20은 4Pal, Iva 또는 αMeL일 수 있고,
X21은 A 또는 Aib일 수 있고,
X24는 E 또는 e일 수 있고,
X25는 Y 또는 αMeY일 수 있고,
X39는 E 또는 S일 수 있다.
서열식별번호: 6 - 인크레틴 유사체
Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDOKAQ-4Pal-AFIEYLLEGGPSSGEPPPE
서열식별번호: 7 - 인크레틴 유사체
Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDOKAQ-Iva-AFIE-αMeY-LLEGGPSSGEPPPS
서열식별번호: 8 - 인크레틴 유사체
Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDOKAQ-αMeL-Aib-FIe-αMeY-LLEGGPSSGEPPPS
서열식별번호: 9 - 인크레틴 유사체
Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDOK(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸-γE-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-4Pal-AFIEYLLEGGPSSGEPPPE-NH2
서열식별번호: 10 - 인크레틴 유사체
Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDOK(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸-γE-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Iva-AFIE-αMeY-LLEGGPSSGEPPPS-NH2
서열식별번호: 11 - 인크레틴 유사체
Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LDOK(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸-γE-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-αMeL-Aib-FIe-αMeY-LLEGGPSSGEPPPS-NH2
서열식별번호: 12 - 인공 서열
GPSSGEPPPE
서열식별번호: 13 - 인공 서열
GPSSGEPPPS
서열식별번호: 14 - 인간 GIP 수용체
MTTSPILQLLLRLSLCGLLLQRAETGSKGQTAGELYQRWERYRRECQETLAAAEPPSGLACNGSFDMYVCWDYAAPNATARASCPWYLPWHHHVAAGFVLRQCGSDGQWGLWRDHTQCENPEKNEAFLDQRLILERLQVMYTVGYSLSLATLLLALLILSLFRRLHCTRNYIHINLFTSFMLRAAAILSRDRLLPRPGPYLGDQALALWNQALAACRTAQIVTQYCVGANYTWLLVEGVYLHSLLVLVGGSEEGHFRYYLLLGWGAPALFVIPWVIVRYLYENTQCWERNEVKAIWWIIRTPILMTILINFLIFIRILGILLSKLRTRQMRCRDYRLRLARSTLTLVPLLGVHEVVFAPVTEEQARGALRFAKLGFEIFLSSFQGFLVSVLYCFINKEVQSEIRRGWHHCRLRRSLGEEQRQLPERAFRALPSGSGPGEVPTSRGLSSGTLPGPGNEASRELESYC
서열식별번호: 15 - 인간 GLP-1 수용체
MAGAPGPLRLALLLLGMVGRAGPRPQGATVSLWETVQKWREYRRQCQRSLTEDPPPATDLFCNRTFDEYACWPDGEPGSFVNVSCPWYLPWASSVPQGHVYRFCTAEGLWLQKDNSSLPWRDLSECEESKRGERSSPEEQLLFLYIIYTVGYALSFSALVIASAILLGFRHLHCTRNYIHLNLFASFILRALSVFIKDAALKWMYSTAAQQHQWDGLLSYQDSLSCRLVFLLMQYCVAANYYWLLVEGVYLYTLLAFSVLSEQWIFRLYVSIGWGVPLLFVVPWGIVKYLYEDEGCWTRNSNMNYWLIIRLPILFAIGVNFLIFVRVICIVVSKLKANLMCKTDIKCRLAKSTLTLIPLLGTHEVIFAFVMDEHARGTLRFIKLFTELSFTSFQGLMVAILYCFVNNEVQLEFRKSWERWRLEHLHIQRDSSMKPLKCPTSSLSSGATAGSSMYTATCQASCS
서열식별번호: 16 - 인간 GCG 수용체
MPPCQPQRPLLLLLLLLACQPQVPSAQVMDFLFEKWKLYGDQCHHNLSLLPPPTLVCNRTFDKYSCWPDTPANTTANISCPWYLPWHHKVQHRFVFKRCGPDGQWVRGPRGQPWRDASQCQMDGEEIEVQKEVAKMYSSFQVMYTVGYSLSLGALLLALAILGGLSKLHCTRNAfflANLFASFVLKASSVLVIDGLLRTRYSQKIGDDLSVSTWLSDGAVAGCRVAAVFMQYGIVANYCWLLVEGLYLHNLLGLATLPERSFFSLYLGIGWGAPMLFVVPWAVVKCLFENVQCWTSNDNMGFWWILRFPVFLAILINFFIFVRIVQLLVAKLRARQMHHTDYKFRLAKSTLTLIPLLGVHEVVFAFVTDEHAQGTLRSAKLFFDLFLSSFQGLLVAVLYCFLNKEVQSELRRRWHRWRLGKVLWEERNTSNHRASSSPGHGPPSKELQFGRGGGSQDSSAETPLAGGLPRLAESPF
SEQUENCE LISTING
<110> Eli Lilly and Company
<120> INCRETIN ANALOGS AND USES THEREOF
<130> P22622
<160> 16
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys
20 25 30
Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln
35 40
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> AMIDATION
<400> 2
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
20 25 30
<210> 3
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
20 25
<210> 4
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<210> 5
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-MeF(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa at position 10 is Y or 4Pal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is L or alpha-MeL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa at position 17 is any amino acid with a functional group
available for conjugation
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is 4Pal, Iva, or alpha-MeL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> Xaa at position 21 is A or Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa at position 24 is E or D-Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is Y or alpha-MeY
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> Xaa at position 39 is E or S
<400> 5
Tyr Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Xaa Ala Gln Xaa Xaa Phe Ile Xaa Xaa Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Glu Pro Pro Pro Xaa
35
<210> 6
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-MeF(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is 4Pal
<400> 6
Tyr Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Glu Pro Pro Pro Glu
35
<210> 7
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-MeF(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-MeL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is alpha-MeY
<400> 7
Tyr Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Xaa Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Glu Pro Pro Pro Ser
35
<210> 8
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-MeF(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa at position 10 is 4Pal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-MeL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is alpha-MeL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> Xaa at position 21 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa at position 24 is D-Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is alpha-MeY
<400> 8
Tyr Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Xaa Phe Ile Xaa Xaa Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Glu Pro Pro Pro Ser
35
<210> 9
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-MeF(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> K at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the K side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO2
H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is 4Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Glutamic acid at position 39 is amidated
<400> 9
Tyr Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Glu Pro Pro Pro Glu
35
<210> 10
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-MeF(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-MeL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> K at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the K side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO2
H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is alpha-MeY
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 10
Tyr Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Ile Glu Xaa Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Glu Pro Pro Pro Ser
35
<210> 11
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alphaMeF(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa at position 10 is 4Pal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-MeL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> K at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the K side chain with
(2-[2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO2
H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is alpha-MeL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> Xaa at position 21 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa at position 24 is D-Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is alpha-MeY
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 11
Tyr Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Xaa Phe Ile Xaa Xaa Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Glu Pro Pro Pro Ser
35
<210> 12
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 12
Gly Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Pro Glu
1 5 10
<210> 13
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 13
Gly Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Pro Ser
1 5 10
<210> 14
<211> 466
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Met Thr Thr Ser Pro Ile Leu Gln Leu Leu Leu Arg Leu Ser Leu Cys
1 5 10 15
Gly Leu Leu Leu Gln Arg Ala Glu Thr Gly Ser Lys Gly Gln Thr Ala
20 25 30
Gly Glu Leu Tyr Gln Arg Trp Glu Arg Tyr Arg Arg Glu Cys Gln Glu
35 40 45
Thr Leu Ala Ala Ala Glu Pro Pro Ser Gly Leu Ala Cys Asn Gly Ser
50 55 60
Phe Asp Met Tyr Val Cys Trp Asp Tyr Ala Ala Pro Asn Ala Thr Ala
65 70 75 80
Arg Ala Ser Cys Pro Trp Tyr Leu Pro Trp His His His Val Ala Ala
85 90 95
Gly Phe Val Leu Arg Gln Cys Gly Ser Asp Gly Gln Trp Gly Leu Trp
100 105 110
Arg Asp His Thr Gln Cys Glu Asn Pro Glu Lys Asn Glu Ala Phe Leu
115 120 125
Asp Gln Arg Leu Ile Leu Glu Arg Leu Gln Val Met Tyr Thr Val Gly
130 135 140
Tyr Ser Leu Ser Leu Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu Leu Ile Leu Ser
145 150 155 160
Leu Phe Arg Arg Leu His Cys Thr Arg Asn Tyr Ile His Ile Asn Leu
165 170 175
Phe Thr Ser Phe Met Leu Arg Ala Ala Ala Ile Leu Ser Arg Asp Arg
180 185 190
Leu Leu Pro Arg Pro Gly Pro Tyr Leu Gly Asp Gln Ala Leu Ala Leu
195 200 205
Trp Asn Gln Ala Leu Ala Ala Cys Arg Thr Ala Gln Ile Val Thr Gln
210 215 220
Tyr Cys Val Gly Ala Asn Tyr Thr Trp Leu Leu Val Glu Gly Val Tyr
225 230 235 240
Leu His Ser Leu Leu Val Leu Val Gly Gly Ser Glu Glu Gly His Phe
245 250 255
Arg Tyr Tyr Leu Leu Leu Gly Trp Gly Ala Pro Ala Leu Phe Val Ile
260 265 270
Pro Trp Val Ile Val Arg Tyr Leu Tyr Glu Asn Thr Gln Cys Trp Glu
275 280 285
Arg Asn Glu Val Lys Ala Ile Trp Trp Ile Ile Arg Thr Pro Ile Leu
290 295 300
Met Thr Ile Leu Ile Asn Phe Leu Ile Phe Ile Arg Ile Leu Gly Ile
305 310 315 320
Leu Leu Ser Lys Leu Arg Thr Arg Gln Met Arg Cys Arg Asp Tyr Arg
325 330 335
Leu Arg Leu Ala Arg Ser Thr Leu Thr Leu Val Pro Leu Leu Gly Val
340 345 350
His Glu Val Val Phe Ala Pro Val Thr Glu Glu Gln Ala Arg Gly Ala
355 360 365
Leu Arg Phe Ala Lys Leu Gly Phe Glu Ile Phe Leu Ser Ser Phe Gln
370 375 380
Gly Phe Leu Val Ser Val Leu Tyr Cys Phe Ile Asn Lys Glu Val Gln
385 390 395 400
Ser Glu Ile Arg Arg Gly Trp His His Cys Arg Leu Arg Arg Ser Leu
405 410 415
Gly Glu Glu Gln Arg Gln Leu Pro Glu Arg Ala Phe Arg Ala Leu Pro
420 425 430
Ser Gly Ser Gly Pro Gly Glu Val Pro Thr Ser Arg Gly Leu Ser Ser
435 440 445
Gly Thr Leu Pro Gly Pro Gly Asn Glu Ala Ser Arg Glu Leu Glu Ser
450 455 460
Tyr Cys
465
<210> 15
<211> 463
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Met Ala Gly Ala Pro Gly Pro Leu Arg Leu Ala Leu Leu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Met Val Gly Arg Ala Gly Pro Arg Pro Gln Gly Ala Thr Val Ser Leu
20 25 30
Trp Glu Thr Val Gln Lys Trp Arg Glu Tyr Arg Arg Gln Cys Gln Arg
35 40 45
Ser Leu Thr Glu Asp Pro Pro Pro Ala Thr Asp Leu Phe Cys Asn Arg
50 55 60
Thr Phe Asp Glu Tyr Ala Cys Trp Pro Asp Gly Glu Pro Gly Ser Phe
65 70 75 80
Val Asn Val Ser Cys Pro Trp Tyr Leu Pro Trp Ala Ser Ser Val Pro
85 90 95
Gln Gly His Val Tyr Arg Phe Cys Thr Ala Glu Gly Leu Trp Leu Gln
100 105 110
Lys Asp Asn Ser Ser Leu Pro Trp Arg Asp Leu Ser Glu Cys Glu Glu
115 120 125
Ser Lys Arg Gly Glu Arg Ser Ser Pro Glu Glu Gln Leu Leu Phe Leu
130 135 140
Tyr Ile Ile Tyr Thr Val Gly Tyr Ala Leu Ser Phe Ser Ala Leu Val
145 150 155 160
Ile Ala Ser Ala Ile Leu Leu Gly Phe Arg His Leu His Cys Thr Arg
165 170 175
Asn Tyr Ile His Leu Asn Leu Phe Ala Ser Phe Ile Leu Arg Ala Leu
180 185 190
Ser Val Phe Ile Lys Asp Ala Ala Leu Lys Trp Met Tyr Ser Thr Ala
195 200 205
Ala Gln Gln His Gln Trp Asp Gly Leu Leu Ser Tyr Gln Asp Ser Leu
210 215 220
Ser Cys Arg Leu Val Phe Leu Leu Met Gln Tyr Cys Val Ala Ala Asn
225 230 235 240
Tyr Tyr Trp Leu Leu Val Glu Gly Val Tyr Leu Tyr Thr Leu Leu Ala
245 250 255
Phe Ser Val Leu Ser Glu Gln Trp Ile Phe Arg Leu Tyr Val Ser Ile
260 265 270
Gly Trp Gly Val Pro Leu Leu Phe Val Val Pro Trp Gly Ile Val Lys
275 280 285
Tyr Leu Tyr Glu Asp Glu Gly Cys Trp Thr Arg Asn Ser Asn Met Asn
290 295 300
Tyr Trp Leu Ile Ile Arg Leu Pro Ile Leu Phe Ala Ile Gly Val Asn
305 310 315 320
Phe Leu Ile Phe Val Arg Val Ile Cys Ile Val Val Ser Lys Leu Lys
325 330 335
Ala Asn Leu Met Cys Lys Thr Asp Ile Lys Cys Arg Leu Ala Lys Ser
340 345 350
Thr Leu Thr Leu Ile Pro Leu Leu Gly Thr His Glu Val Ile Phe Ala
355 360 365
Phe Val Met Asp Glu His Ala Arg Gly Thr Leu Arg Phe Ile Lys Leu
370 375 380
Phe Thr Glu Leu Ser Phe Thr Ser Phe Gln Gly Leu Met Val Ala Ile
385 390 395 400
Leu Tyr Cys Phe Val Asn Asn Glu Val Gln Leu Glu Phe Arg Lys Ser
405 410 415
Trp Glu Arg Trp Arg Leu Glu His Leu His Ile Gln Arg Asp Ser Ser
420 425 430
Met Lys Pro Leu Lys Cys Pro Thr Ser Ser Leu Ser Ser Gly Ala Thr
435 440 445
Ala Gly Ser Ser Met Tyr Thr Ala Thr Cys Gln Ala Ser Cys Ser
450 455 460
<210> 16
<211> 476
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Met Pro Pro Cys Gln Pro Gln Arg Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Ala Cys Gln Pro Gln Val Pro Ser Ala Gln Val Met Asp Phe Leu
20 25 30
Phe Glu Lys Trp Lys Leu Tyr Gly Asp Gln Cys His His Asn Leu Ser
35 40 45
Leu Leu Pro Pro Pro Thr Leu Val Cys Asn Arg Thr Phe Asp Lys Tyr
50 55 60
Ser Cys Trp Pro Asp Thr Pro Ala Asn Thr Thr Ala Asn Ile Ser Cys
65 70 75 80
Pro Trp Tyr Leu Pro Trp His His Lys Val Gln His Arg Phe Val Phe
85 90 95
Lys Arg Cys Gly Pro Asp Gly Gln Trp Val Arg Gly Pro Arg Gly Gln
100 105 110
Pro Trp Arg Asp Ala Ser Gln Cys Gln Met Asp Gly Glu Glu Ile Glu
115 120 125
Val Gln Lys Glu Val Ala Lys Met Tyr Ser Ser Phe Gln Val Met Tyr
130 135 140
Thr Val Gly Tyr Ser Leu Ser Leu Gly Ala Leu Leu Leu Ala Leu Ala
145 150 155 160
Ile Leu Gly Gly Leu Ser Lys Leu His Cys Thr Arg Asn Ala Ile His
165 170 175
Ala Asn Leu Phe Ala Ser Phe Val Leu Lys Ala Ser Ser Val Leu Val
180 185 190
Ile Asp Gly Leu Leu Arg Thr Arg Tyr Ser Gln Lys Ile Gly Asp Asp
195 200 205
Leu Ser Val Ser Thr Trp Leu Ser Asp Gly Ala Val Ala Gly Cys Arg
210 215 220
Val Ala Ala Val Phe Met Gln Tyr Gly Ile Val Ala Asn Tyr Cys Trp
225 230 235 240
Leu Leu Val Glu Gly Leu Tyr Leu His Asn Leu Leu Gly Leu Ala Thr
245 250 255
Leu Pro Glu Arg Ser Phe Phe Ser Leu Tyr Leu Gly Ile Gly Trp Gly
260 265 270
Ala Pro Met Leu Phe Val Val Pro Trp Ala Val Val Lys Cys Leu Phe
275 280 285
Glu Asn Val Gln Cys Trp Thr Ser Asn Asp Asn Met Gly Phe Trp Trp
290 295 300
Ile Leu Arg Phe Pro Val Phe Leu Ala Ile Leu Ile Asn Phe Phe Ile
305 310 315 320
Phe Val Arg Ile Val Gln Leu Leu Val Ala Lys Leu Arg Ala Arg Gln
325 330 335
Met His His Thr Asp Tyr Lys Phe Arg Leu Ala Lys Ser Thr Leu Thr
340 345 350
Leu Ile Pro Leu Leu Gly Val His Glu Val Val Phe Ala Phe Val Thr
355 360 365
Asp Glu His Ala Gln Gly Thr Leu Arg Ser Ala Lys Leu Phe Phe Asp
370 375 380
Leu Phe Leu Ser Ser Phe Gln Gly Leu Leu Val Ala Val Leu Tyr Cys
385 390 395 400
Phe Leu Asn Lys Glu Val Gln Ser Glu Leu Arg Arg Arg Trp His Arg
405 410 415
Trp Arg Leu Gly Lys Val Leu Trp Glu Glu Arg Asn Thr Ser Asn His
420 425 430
Arg Ala Ser Ser Ser Pro Gly His Gly Pro Pro Ser Lys Glu Leu Gln
435 440 445
Phe Gly Arg Gly Gly Gly Ser Gln Asp Ser Ser Ala Glu Thr Pro Leu
450 455 460
Ala Gly Gly Leu Pro Arg Leu Ala Glu Ser Pro Phe
465 470 475
Claims (43)
- 하기를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
YX2QGTX6TSDX10SIX13LDX16X17AQX20X21FIX24X25LLEGGPSSGEPPPX39,
여기서 X2는 Aib이고,
X6은 αMeF(2F)이고,
X10은 Y 또는 4Pal일 수 있고,
X13은 L 또는 αMeL일 수 있고,
X16은 Orn이고,
X17은 접합에 이용가능한 관능기를 갖는 임의의 아미노산이고, 관능기는 C16-C22 지방산 모이어티에 접합되고,
X20은 4Pal, Iva 또는 αMeL일 수 있고,
X21은 A 또는 Aib일 수 있고,
X24는 E 또는 e일 수 있고,
X25는 Y 또는 αMeY일 수 있고,
X39는 E 또는 S일 수 있고
(서열식별번호: 5),
여기서 카르복시-말단 (C-말단) 아미노산은 임의로 아미드화된다. - 제1항에 있어서, 위치 X17에서의 접합에 이용가능한 관능기를 갖는 아미노산이 C, D, E, K 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 위치 X17에서의 접합에 이용가능한 관능기를 갖는 아미노산이 K인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 X17에서의 접합에 이용가능한 관능기를 갖는 아미노산 및 C16-C22 지방산 모이어티가, 아미노산과 지방산 모이어티 사이의 링커에 의해 접합되는 것인 화합물.
- 제4항에 있어서, 링커가 1 내지 4개의 아미노산을 포함하는 것인 화합물.
- 제5항에 있어서, 아미노산이 E 또는 γE인 화합물.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 하기 구조를 추가로 포함하고:
H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]m-O-(CH2)p-CO}n-OH,
여기서 m은 1 내지 12의 임의의 정수이고, n은 1 내지 12의 임의의 정수이고, p는 1 또는 2인 화합물. - 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 1 내지 4개의 (2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸) 모이어티를 추가로 포함하는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, X17이 하기 구조를 갖는 K 측쇄의 엡실론-아미노 기에의 접합을 통해 화학적으로 변형된 K이고:
(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)a-(γE)b-CO-(CH2)c-CO2H,
여기서 a는 0, 1 또는 2이고; b는 1 또는 2이고; c는 16 내지 20의 정수인 화합물. - 제9항에 있어서, a가 1인 화합물.
- 제9항에 있어서, a가 2인 화합물.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, b가 1인 화합물.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, b가 2인 화합물.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, c가 20인 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X10이 Y인 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X10이 4Pal인 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X13이 L인 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X13이 αMeL인 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X20이 4Pal인 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X20이 Iva인 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X20이 αMeL인 화합물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X21이 A인 화합물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X21이 Aib인 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X24가 E인 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X24가 e인 화합물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X25가 Y인 화합물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X25가 αMeY인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, X39가 E인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, X39가 S인 화합물.
- 서열식별번호: 6 내지 11로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 대사 증후군, 비-알콜성 지방간 질환, 비-알콜성 지방간염 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법이며,
유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법. - 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이며,
유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법. - 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물; 및
제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제
를 포함하는 제약 조성물. - 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 대사 증후군, 비-알콜성 지방간 질환, 비-알콜성 지방간염 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
- 제34항에 있어서, 질환이 제2형 당뇨병 또는 비만인 화합물.
- 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 대사 증후군, 비-알콜성 지방간 질환, 비-알콜성 지방간염 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 제36항에 있어서, 질환이 제2형 당뇨병 또는 비만인 화합물의 용도.
- 서열식별번호: 6을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 서열식별번호: 7을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 서열식별번호: 8을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 서열식별번호: 9를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 서열식별번호: 10을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 서열식별번호: 11을 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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|---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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