KR20220075329A - 알콜성 간염의 치료 - Google Patents

알콜성 간염의 치료 Download PDF

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KR20220075329A
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제임스 이 브라운
테렌스 블라쉬케
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듀렉트 코퍼레이션
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Abstract

알콜성 간염 (AH)을 치료하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 방법은 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

Description

알콜성 간염의 치료
알콜성 간염 (AH)은 장기간의 알콜 (에탄올) 섭취로 인해 초래되는 알콜성 간 질환이다. AH의 징후 및 증상은 급성 황달, 발열 및 체중 감량을 비롯하여, 간경변증을 초래하게 되는, 몇가지 합병증 예컨대 복수 및 간성 뇌병증을 포함한다. AH는 발병 시 질환 중증도에 의존하여, 30일에 최대 15%로, 높은 사망률 부담과 연관된다. 중증 AH의 1개월 사망률은 30%-50% 정도로 높다.
코르티코스테로이드는 일반적으로 AH의 중증 사례를 치료하는데 사용된다. 그러나, 코르티코스테로이드에 의한 치료는 상반된 결과를 보이고, 증가된 감염 위험성과 연관되며, 스테로이드에 알레르기를 갖는 환자 또는 위장 출혈이 있는 환자에게 적합하지 않다. 코르티코이드 스테로이드는 전형적으로 사용되는 특정 코르티코스테로이드에 따라서, 30 ㎎ 내지 40 ㎎의 양이 섭취된다. 환자 순응도는 약물을 섭취해야 할때 그들 약물을 종종 섭취하는 않은 환자만큼 낮은 경향이 있다.
간 이식은 AH에 대한 근치적 치료 옵션이지만, 환자는 적합하게 될 때까지 6개월 동안 알콜 사용을 삼가해야만 한다. 그러나, 중증 AH의 6개월 사망률은 높다 (대략 40%). 간 이식이 치료 옵션이지만, 중증 AH 환자는 종종 이식 기준을 충족하기 전에 사망한다.
본 명세서에 참조로 편입되는 미국 특허 제8,399,441호는 높은 콜레스테롤 및/또는 높은 트리글리세리드 및/또는 염증과 연관된 병태 (예를 들어, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 비알콜성 지방간 질환, 아테롬성 동맥 경화증 등)의 치료를 위한 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 및 이의 염의 용도를 개시한다.
본 명세서에 참조로 편입되는, 미국 특허 제9,034,859호는 간 손상 또는 질환의 예방 및 치료를 위한 25HC3S 및 이의 염의 용도를 개시한다.
참조로 본 명세서에 편입되는, 미국 특허 제10,272,097호는 다발성 장기 부전 증후군 (MODS), 및 장기 기능이상/부전과 연관된 괴사 및 아폽토시스를 포함한, 허혈, 장기 기능이상 및/또는 장기 부전을 예방 및/또는 치료하기 위한, 산소화 콜레스테롤 술페이트, 예를 들어, 25HC3S 및 이의 염을 개시한다.
ClinicalTrials.gov 는 AH를 갖는 환자에서 25HC3S의 안전성, 약동학 및 약력학을 평가하기 위한 조사 연구의 개시를 포함하며, 용량 상승은 다음의 3개 용량을 포함한다: 30 ㎎, 90 ㎎, 및 150 ㎎. ClinicalTrials.gov 식별자: NCT03432260을 참조한다.
AH를 치료하기 위한 개선된 방법에 대한 시급한 요구가 존재한다.
본 개시는 알콜성 간염 (AH)을 치료하는 다양한 방법을 제공한다. 방법은 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일정 예에서, 방법은 5-콜레스텐-3,25-디올, 3β-술페이트 또는 이의 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 결과는 몇몇 이유때문에 놀랍다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시의 저용량이 놀랄만 하다. 또한, 일부 구현예에서, 저용량 빈도가 놀랄만 하다. 역시 또한, 일부 구현예에서, AH의 치료에서 효능을 획득하기 위한 용량의 저 횟수가 놀랍다. 본 개시의 결과는 또한 저투약량, 저용량 빈도, 및 용량의 저 총 횟수가 더 많은 투약량, 보다 빈번한 투약, 및/또는 용량의 더 높은 총 횟수를 요구하는 코르티코스테로이드와 유사하거나 또는 그보다 더 나은 결과를 제공할 수 있는 정도까지 놀랍다. 역시 또한, 본 개시는 또한 특정 진단 기준, 예컨대 말기 간 질환 모델 (Model for End-stage Liver Disease) (MELD) 점수 및/또는 본 명세서의 다른 곳에 논의된 다른 기준을 특징으로 하는 AH 환자에서 효과적인 결과를 획득할 수 있다.
본 개시의 추가 양태는 다음과 같다:
1. 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 알콜성 간염을 치료하는 방법으로서, 방법은 대상체에게 알콜성 간염을 치료하기에 충분한 양으로 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다.
2. 양태 1에 따른 방법에 있어서, 투여 단계는 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎ 범위의 25HC3S 또는 이의 염의 총량을 투여하는 단계를 포함한다.
3. 양태 1 또는 2에 따른 방법에 있어서, 투여 단계는 (a) 약 10 ㎎/개월 내지 약 500 ㎎/개월; 또는 (b) 약 10 ㎎/개월 내지 약 400 ㎎/개월 범위의 25HC3S 또는 이의 염의 총량을 투여하는 단계를 포함한다.
4. 양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 방법은 인간 대상체에게 (a) 약 10 ㎎/개월 내지 약 400 ㎎/개월; 또는 (b) 약 10 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염의 총량을 1개월의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하고,
- 총량은 알콜성 간염을 치료하기에 충분하고;
- 총량은 적어도 제1 용량을 포함하는 하나 이상의 별도 용량으로 투여되고;
- 1개월의 기간은 제1 용량의 투여 시작으로부터 측정된다.
5. 양태 2 내지 4 중 어느 하나의 방법에 있어서, 총량은 1 내지 15의 별도 용량으로 투여된다.
6. 양태 2 내지 4 중 어느 하나의 방법에 있어서, 총량은 1 내지 5의 별도 용량으로 투여된다.
7. 양태 2 내지 4 중 어느 하나의 방법에 있어서, 총량은 1 용량 또는 2의 별도 용량으로, 바람직하게 단일 용량으로 투여된다.
8. 양태 2 내지 7 중 어느 하나의 방법에 있어서, 총량은 적어도 약 20 ㎎이다.
9. 양태 2 내지 8 중 어느 하나의 방법에 있어서, 총량은 약 300 ㎎ 이하이다.
10. 양태 2 내지 8 중 어느 하나의 방법에 있어서, 총량은 약 200 ㎎ 이하이다.
11. 양태 2 내지 8 중 어느 하나의 방법에 있어서, 총량은 약 140 ㎎ 이하이다.
12. 양태 4 내지 11 중 어느 하나의 방법에 있어서, 하나 이상의 별도 용량 중 적어도 하나, 및 바람직하게 각각은 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염을 포함한다.
13. 양태 4 내지 12 중 어느 하나의 방법에 있어서, 하나 이상의 별도 용량 중 적어도 하나, 및 바람직하게 각각은 약 10 ㎎ 내지 약 120 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염을 포함한다.
14. 양태 4 내지 13 중 어느 하나의 방법에 있어서, 하나 이상의 별도 용량 중 적어도 하나, 및 바람직하게 각각은 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염을 포함한다.
15. 양태 2 내지 14 중 어느 하나의 방법에 있어서, 총량은 매일 내지 1주마다 1회 범위의 용량 빈도로 투여되는 둘 이상의 별도 용량으로 투여된다.
16. 양태 15의 방법에 있어서, 용량 빈도는 2일 마다 1회 내지 1주 마다 1회 범위이다.
17. 양태 15의 방법에 있어서, 용량 빈도는 2일 마다 1회 내지 5일 마다 1회 범위이다.
18. 양태 15의 방법에 있어서, 용량 빈도는 2일 마다 1회 내지 4일 마다 1회 범위이다.
19. 양태 4의 방법에 있어서,
- 총량은 1회 용량 또는 2회 별도 용량으로 투여되고;
- 1회 용량은 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염을 포함하고;
- 2회 별도 용량의 각각은 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염을 포함하고;
- 2회 별도 용량은 2일 마다 1회 내지 4일 마다 1회 범위의 용량 빈도로 투여된다.
20. 양태 19의 방법에 있어서, 총량은 1회 용량으로 투여되고, 1회 용량은 (a) 약 20 ㎎ 내지 약 40 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염; 또는 (b) 약 80 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염; 또는 (c) 약 140 ㎎ 내지 약 160 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염을 포함한다.
21. 양태 19의 방법에 있어서, 총량은 2회 별도 용량으로 투여되고, 2회 별도 용량의 각각은 (a) 약 20 ㎎ 내지 약 40 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염; 또는 (b) 약 80 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염; 또는 (c) 약 140 ㎎ 내지 약 160 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염을 포함한다.
22. 양태 4 내지 21 중 어느 하나의 방법에 있어서, 일정 범위 동안 투여되는 25HC3S 또는 이의 염의 kg 당 총량은 약 0.05 ㎎/kg 내지 약 20 ㎎/kg 범위이다.
23. 양태 22의 방법에 있어서, kg 당 총량은 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg 범위이다.　
24. 양태 22의 방법에 있어서, kg 당 총량은 약 0.2 ㎎/kg 내지 약 6 ㎎/kg 범위이다.　
25. 양태 22의 방법에 있어서, kg 당 총량은 약 0.3 ㎎/kg 내지 약 1.5 ㎎/kg 범위이다.　
26. 양태 1 내지 25 중 어느 하나의 방법에 있어서, 투여 단계는 비경구적으로, 정맥내로, 근육내로, 또는 피하로 수행된다.　
27. 양태 1 내지 26 중 어느 하나의 방법에 있어서, 투여 단계는 주사로 수행된다.
28. 양태 1 내지 27 중 어느 하나의 방법에 있어서, 25HC3S 또는 이의 염은 25HC3S 또는 이의 염 및 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제제로 투여된다.　
29. 양태 1 내지 28 중 어느 하나의 방법에 있어서, 25HC3S 또는 이의 염은 25HC3S의 염을 포함하고, 25HC3S의 염은 바람직하게 소듐 염이다.　
30. 양태 4 내지 29 중 어느 하나의 방법에 있어서, 하나 이상의 별도 용량은 14일 이하의 투여 기간 동안 투여된다.
31. 양태 1 내지 30 중 어느 하나의 방법에 있어서, 인간 대상체는 적어도 11의 말기 간 질환 모델 (MELD) 점수를 갖는다.
32. 양태 1 내지 31 중 어느 하나의 방법에 있어서, 인간 대상체는 11 내지 45 범위의 MELD 점수를 갖는다.
33. 양태 1 내지 32 중 어느 하나의 방법에 있어서, 인간 대상체는 15 내지 40 범위의 MELD 점수를 갖는다.
34. 양태 1 내지 33 중 어느 하나의 방법에 있어서, 인간 대상체는 적어도 20의 MELD 점수를 갖는다.
35. 양태 1 내지 34 중 어느 하나의 방법에 있어서, 인간 대상체는 적어도 30의 MELD 점수를 갖는다.
36. 양태 1 내지 35 중 어느 하나의 방법에 있어서, 인간 대상체는 적어도 32의 매드리 판별 함수 (Maddrey's discriminant function) (MDF)를 갖는다.
37. 양태 1 내지 36 중 어느 하나의 방법에 있어서, 알콜성 간염은 발병 13주 이내에 발생되는 감소된 간 기능을 특징으로 한다.
38. 양태 1 내지 36 중 어느 하나의 방법에 있어서, 알콜성 간염은 발병 10주 이내에 발생되는 감소된 간 기능을 특징으로 한다.
39. 양태 1 내지 38 중 어느 하나의 방법에 있어서, 알콜성 간염은 감소된 간 기능을 특징으로 하여서 대상체가 알콜성 간염을 갖지 않는 대상체와 비교하여 감소된 25HC3S의 제거율을 나타낸다.
40. 양태 39의 방법에 있어서, 알콜성 간염은 감소된 간 기능을 특징으로 하여서 대상체가 알콜성 간염을 갖지 않는 대상체의 혈장으로부터의 25HC3S의 제거율의 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 또는 25% 이하의 25HC3S의 제거율을 나타낸다.
41. 양태 1 내지 40 중 어느 하나의 방법에 있어서, 알콜성 간염은 감소된 간 기능을 특징으로 하여서 대상체가 알콜성 간염을 갖지 않는 대상체와 비교하여 1.5-배 이상, 또는 2-배 이상의 투여 후 혈장 중 25HC3S의 반감기 (T1/2)를 나타낸다.
42. 양태 1 내지 41 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상체는 약 1.5시간 내지 약 6시간 또는 약 2시간 내지 약 5시간 범위의 투여 후 혈장 중 25HC3S의 반감기 (T1/2)를 나타낸다.
43. 양태 1 내지 42 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상체는 약 500 ng/mL 내지 약 10,000 ng/mL, 약 600 ng/mL 내지 약 7000 ng/mL, 또는 약 700 ng/mL 내지 약 5000 ng/mL 범위의 25HC3S의 Cmax를 나타낸다.
44. 양태 1 내지 43 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상체는 정맥내로 투여된 25HC3S 또는 이의 염의 100 ㎎ 당, 약 500 ng/mL 내지 약 10,000 ng/mL, 약 600 ng/mL 내지 약 7000 ng/mL, 또는 약 700 ng/mL 내지 약 5000 ng/mL 범위의 25HC3S의 Cmax를 나타낸다.
45. 양태 1 내지 44 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상체는 약 3000 ng*h/mL 내지 약 50,000 ng*h/mL, 약 4000 ng*h/mL 내지 약 40,000 ng*h/mL, 또는 약 5000 ng*h/mL 내지 약 30,000 ng*h/mL 범위의 25HC3S의 AUCinf를 나타낸다.
46. 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상체는 정맥내로 투여된 25HC3S 또는 이의 염의 100 ㎎ 당, 약 3000 ng*h/mL 내지 약 50,000 ng*h/mL, 약 4000 ng*h/mL 내지 약 40,000 ng*h/mL, 또는 약 5000 ng*h/mL 내지 약 30,000 ng*h/mL 범위의 25HC3S의 AUCinf를 나타낸다.
47. 양태 1 내지 46 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상체는 약 10 L 내지 약 50 L, 약 15 L 내지 약 45 L, 또는 약 20 L 내지 약 40 L 범위의 25HC3S의 분포 용적을 나타낸다.
48. 양태 1 내지 47 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상체는 약 2 L 내지 약 8 L/h, 약 2.5 L/h 또는 약 7.5 L/h, 또는 약 3 L/h 또는 약 7 L/h 범위의 25HC3S의 제거를 나타낸다.
49. 양태 1 내지 48 중 어느 하나의 방법에 있어서, 알콜성 간염은 발병 13주 이내에 발생되는 간 기능의 상실을 특징으로 한다.
50. 양태 1 내지 48 중 어느 하나의 방법에 있어서, 알콜성 간염은 발병 10주 이내에 발생되는 간 기능의 상실을 특징으로 한다.
51. 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 알콜성 간염을 치료하는 방법에서 사용을 위한 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 염으로서, 방법은 양태 1 내지 50 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
52. 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 알콜성 간염을 치료하는 방법에서 사용을 위한 약물의 제조 방법에서 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 염의 용도로서, 방법은 양태 1 내지 50 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
도 1 은 표준 치료 처치 (좌측) 및 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S)의 처치 (우측)를 비교한다. 표준 치료 환자는 코르티코스테로이드없이 또는 그와 함께 지지 치료를 받았다. 25HC3S 환자는 25HC3S 소듐 염의 1 또는 2 용량을 투약받았고, 각각의 용량은 30 ㎎, 90 ㎎, 또는 150 ㎎의 양이다.
도 2 는 중등증 알콜성 간염 및 중증 알콜성 간염을 갖는 대상체의 25HC3S에 대한 치료 프로토콜의 흐름도를 도시한다.
도 3A 는 중등증 AH를 갖는 대상체에서 25HC3S의 평균 혈장 농도를 도시한다. 도 3B는 중등증 AH를 갖는 대상체에서 25HC3S의 평균 혈장 농도를 도시한다.
도 4A 는 중등증 알콜성 간염 및 중증 알콜성 간염을 갖는 대상체들에개 투여된 25HC3S에 대한 Cmax의 약동학적 매개변수를 도시한다. 도 4B 는 중등증 알콜성 간염 및 중증 알콜성 간염을 갖는 대상체들에게 투여된 25HC3S에 대한 AUC의 약동학적 매개변수를 도시한다.
도 5 은 알콜성 간염을 갖는 대상체 대비 건강한 대상체에게 투여된 25HC3S의 약동학적 매개변수의 비교를 도시한다.
도 6 은 30 ㎎, 90 ㎎ 또는 150 ㎎의 25HC3S가 투여된 대상체의 약동학적 매개변수 AUC에 대해 그래프화된 7일에 결정된 릴 (Lille) 점수를 도시한다.
알콜성 간염 (AH)을 치료하기 위한 방법이 본 명세서에서 기술된다. 방법은 간을 25HC3S 또는 이의 염과 접촉시키는 단계를 포함한다. 접촉 단계는 일반적으로 인간 환자에게 AH를 치료하기에 효과적이거나 또는 충분한 25HC3S 또는 이의 염의 양을 투여하는 단계를 포함한다.
상기 논의된 바와 같이, 본 개시의 결과는 몇가지 이유때문에 놀랍다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시의 저용량이 놀랍다. 또한, 일부 구현예에서, 저 용량 빈도가 놀랄만하다. 또한 역시, 일부 구현예에서, AH의 치료에서 유효성을 획득하기 위한 용량의 저 횟수가 놀랍다. 본 개시의 결과는 또한 저 투약량, 저 용량 빈도, 및/또는 저 총 용량 횟수가 더 많은 투약량, 더 빈번한 투약, 및 더 높은 총 용량 횟수를 요구하는 코르티코스테로이드와 유사하거나 또는 그에 비해 더 양호한 결과를 제공할 수 있는 정도가 또한 놀랍다. 역시 또한, 본 개시는 또한 특정 진단 기준, 예컨대 MELD 점수 및/또는 본 명세서의 다른 곳에 논의된 다른 기준을 특징으로 하는 AH 환자에서 효과적인 결과를 획득할 수 있다.
정의
하기 정의가 본 명세서 전반에서 사용된다:
본 명세서에서 사용되는 "치료하다" (치료, 치료 단계 등)는 (1) AH의 적어도 하나의 증상을 이미 나타내고/나타내거나; (2) 예컨대 숙련된 임상 전문가가 AH를 갖는다고 진단하고/하거나; (3) 하나 이상의 체액, 예컨대 혈액의 실험실 (예를 들어, 분자 지시자) 또는 임상 시험을 기반으로 AH를 갖는 것으로 결정된, 인간 대상체에게 25HC3S 또는 이의 염을 투여하는 것을 의미한다. 일정 구현예에서, 대상체는 간 조직 생검을 통해서 AH를 갖는 것으로 진단된다. 다른 말로, AH와 연관된 것으로 알려진 적어도 하나의 매개변수가 대상체에서 측정되었거나, 검출되었거나, 또는 관찰되었다. AH의 "치료"는 25HC3S 또는 이의 염의 투여 시점 또는 그 이전에 존재한 AH의 적어도 하나의 증상의 감소 또는 약화, 또는 일부 예에서, 완전한 근절을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시에 따른 AH의 치료는 하기에 더욱 상술되는 바와 같이 대상체에서 AH의 실험실 또는 임상적 지시자를 개선시키는데 충분하다. 일정 예에서, 대상체에서 AH의 실험실 또는 임상적 지시자의 개선은 대상체가 더 이상 AH를 갖지 않는다고 간주되는 것이다. 일례에서, 대상 방법은≥ 32의 점수를 갖는 대상체의 매드리 판별 함수 (MDF) 점수를 < 32의 MDF 점수로 감소시키기에 충분하다.
"간 기능이상"은 간이 이의 기대되는 기능을 수행하지 않는 건강 상태 또는 병태, 예컨대 일정 생물학적 또는 분자적 지시자가 정상 생리적 범위 밖에서 측정되는 경우를 의미한다. 간 기능은 생리적 범위 내에서 간의 기대되는 기능을 의미한다. 당업자는 건강 검사 동안 간의 각각의 기능을 알고 있다. 간 기능이상은 전형적으로 임의로 해부학적 손상의 부재 하에서, 간의 진행성 및 잠재적으로 가역적 생리적 기능이상이 발생한 임상 증후군을 포함한다.
"간 부전"은 정상 항상성이 외부의 임상적 중재술없이 유지될 수 없는 정도의 간 기능이상을 의미한다.
"급성 간 기능이상"은 급속하게 - 수 일 또는 수주 내 (예를 들어, 26주 이내, 13주 이내, 10주 이내, 5주 이내, 4주 이내, 3주 이내, 2주 이내, 1주 이내, 5일 이내, 4일 이내, 3일 이내, 또는 2일 이내)에 - 일반적으로 사전 존재하는 질환이 없는 사람에서 발생되는 감소된 간 기능을 의미한다.
"급성 간 부전"은 급속하게 - 수 일 또는 수 주 내 (예를 들어, 26주 이내, 13주 이내, 10주 이내, 5주 이내, 4주 이내, 3주 이내, 2주 이내, 1주 이내, 5일 이내, 4일 이내, 3일 이내, 또는 2일 이내)에 - 일반적으로 사전 존재하는 질환을 갖지 않는 사람에서 발생되는 간 기능의 상실을 의미한다. 급성 간 부전은 하기에서 보다 상세하게 논의된다.
"약학적으로 허용가능한"은 활성 성분의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않고 투여되는 숙주에게 무독성인 물질을 의미한다.
환자 집단
알콜성 간염의 개요
알콜성 간염 (AH)은 비정상적인 실험실 검사가 유일한 질환의 징조인, 경증 간염에서 부터, 합병증 예컨대 황달 (빌리루빈 체류로 초래된 황색 피부), 간성 뇌병증 (간부전으로 초래된 신경학적 기능이상), 복수 (복부 내 체액 축적), 출혈성 식도 정맥류(식도의 하지 정맥류), 비정상적인 혈액 응고 및 혼수상태를 수반하는 중증 간 기능이상에 이르는 범위일 수 있다. 일부 경우에, 환자는 이전 8주 이내, 예컨대 이전 7주 이내, 예컨대 이전 6주 인내, 예컨대 이전 5주 이내, 예컨대 4주 이내, 예컨대 이전 3주 이내, 예컨대 이전 2주 이내에 황달의 발병이 있고 환자가 이전 1주 이내에 황달의 발병이 있는 경우를 포함한다. AH는 전형적으로 환자가 음주를 중단했으면 가역적이지만, 간염은 일반적으로 치유되는데 수 개월이 걸린다. AH는 간 흉터형성 및 간경변을 초래할 수 있다. 간 조직학 상에서 전형적인 소견은 간세포 괴사 및 풍선 변성, 및 알콜중독자 말로이 히알린체 (섬유증을 의미하는 세포 중간 필라멘트 단백질의 비정상적 응집)를 포함한다. 쓸개즙정체가 전형적으로 두드러진다. 질환의 중증도는 매드리 판별 함수 (MDF) (빌리루빈 및 프로트롬빈 시간 기반), 글래스고 (Glasgow) 알콜성 간염 점수 (연령, 백혈 세포 계측치, 우레아, 프로트롬빈 시간 및 빌리루빈 기반) 또는 말기 간 질환 모델 (Model for End Stage Liver Disease) (MELD) 점수 (크레아티닌, 빌리루빈, 및 프로트롬빈 시간에 대한 국제 정규화 비율 (international normalized ratio for prothrombine time) (INR) 기반)에 따라서 분류될 수 있다 (Lucey et al., N. Engl. J. Med., 360(26), 2758-2769 (2009); Vergis et al., Gastroenterology, 152(5):1068-1077 (2017)). AH는 MDF가 > 32일때 중증으로 분류된다.
알콜 소비
일부 경우에, 환자는 예를 들어, 황달 발병 전 < 60일 (예를 들어, <8주)의 금주와 함께, 최소 6개월의 기간 동안 여성 경우 > 40 g/일 또는 남성의 경우 >　60　g/일의 심한 알콜 남용 이력을 갖는다. 수 년 동안 과도한 알콜 섭취는 알콜성 간 질환 및 AH를 초래할 수 있다. 일부 경우에, 과도한 알콜 섭취는 남성의 경우 > 80 g/일 또는 여성의 경우 > 60 g/일의 알콜 섭취를 포함한다. 따라서, 일 구현예는 과도한 알콜을 소비한 남성 또는 여성 대상체에서 AH를 치료하는데서 25HC3S 또는 이의 염의 용도이고, 남성 대상체는 1일 당 > 80 g의 알콜을 소비하거나 또는 여성 대상체는 1일 당 > 60 g의 알콜을 소비한다. 다른 구현예에서, 본 개시는 과도한 알콜 소비 이력을 갖는 남성 또는 여성 대상체에서, 예컨대 대상체가 6개월 이상 동안 평균 40 g/일 이상을 소비한 경우를 대상체가 1회 이상 경험한 경우에 AH를 치료하거나 또는 완화시키는데서 25HC3S 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 일정 구현예에서, 대상체는 대상체가 6개월 이상 동안 평균 60 g/일 이상을 소비한 경우를 1회 이상 경험하였다.
빌리루빈
AH는 담도 폐쇄의 부재 하에서 간의 손상된 물질대사 기능을 반영하는, 상승된 빌리루빈을 특징으로 한다. 일부 경우에, 환자는 > 3 ㎎/dL의 혈청 빌리루빈을 갖는다. 따라서, 일 구현예는 25HC3S 또는 이의 염의 투여 이전에 > 50 μmol/L, 예컨대 > 60 μmol/L 또는 > 80 μmol/L의 혈청 빌리루빈 수준을 갖는 대상체에서 AH의 증상을 치료시키거나 또는 완화시키는데서 25HC3S 또는 이의 염의 용도이다. 일부 경우에, 치료하려는 환자는 약 2 ㎎/dL 내지 50 ㎎/dL, 예컨대 약 3 ㎎/dL 내지 약 40 ㎎/dL 또는 약 4 ㎎/dL 내지 약 30 ㎎/dL 범위의 빌리루빈 수준을 갖는다. 일정 경우에, 치료하려는 환자는 >8 ㎎/dL인 빌리루빈 수준을 갖는 것으로 결정된다.
일부 구현예에서, 방법은 치료하려는 환자의 혈청 빌리루빈을 결정하는 단계를 포함한다. 환자의 혈청 빌리루빈은 임의의 편리한 프로토콜, 예컨대 비색 어세이 또는 형광 어세이를 사용해 결정할 수 있다. 이들 구현예에서, 환자의 혈청 빌리루빈은 환자가 대상 방법에 따라서 치료되기 전에 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 6시간 이상 및 12시간 이상 포함한 시간에 결정될 수 있다. 일정 구현예에서, 환자의 혈청 빌리루빈은 본 명세서에 기술된 방법에 따라서 환자가 치료되기 전날에 결정된다.
일부 예에서, 방법은 대상 방법에 따른 치료의 1 이상의 사이클, 예컨대 2 이상의 사이클, 예컨대 3 이상의 사이클, 예컨대 4 이상의 사이클 및 5 이상의 사이클을 포함한 이후에 환자의 혈청 빌리루빈을 결정하는 단계를 포함한다. 이들 구현예에서, 혈청 빌리루빈은 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여된 용량 직후에 또는 사전 결정된 시간 이후에, 예컨대 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여된 용량 이후 5분 이상, 예컨대 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 6시간 이상 및 12시간 이상을 포함한 시간에 결정될 수 있다. 일정 구현예에서, 환자의 혈청 빌리루빈은 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여된 용량과 동일한 날에 임의 시간에 결정된다. 일부 경우에, 환자는 빌리루빈의 급격한 상승, 예를 들어, 8주 이내에 ≥ 3 ㎎/dL의 상승을 갖는다. 일부 예에서, 본 발명은 예컨대 1 ㎎/dL 이상, 예컨대 2 ㎎/dL 이상 및 3 ㎎/dL 이상을 포함한 만큼 대상체에서 혈청 빌리루빈을 감소시켜서, 대상체의 혈청 빌리루빈을 감소시키기에 충분하다. 일정 예에서, 대상체가 빌리루빈의 급격한 상승을 나타내는 경우에, 본 발명은 예컨대 1 ㎎/dL 이상, 예컨대 2 ㎎/dL 이상 및 3 ㎎/dL 이상을 포함한 만큼의 상승된 양만큼 빌리루빈의 상승을 감소시키기에 충분하다. 일부 구현예에서, 대상 방법은 본 명세서에 기술된 바와 같은 25HC3S 또는 이의 염을 사용한 치료 이전에 결정된 혈청 빌리루빈과 비교하여, 10% 이상, 예컨대 15% 이상, 예컨대 20% 이상, 예컨대 25% 이상, 예컨대 30% 이상, 예컨대 35% 이상, 예컨대 40% 이상, 예컨대 45% 이상 및 50% 이상을 포함한 만큼, 환자에서 (예를 들어, 치료 개시 후 7일 또는 28일에) 혈청 빌리루빈을 감소시키기에 충분하다.
MELD
말기 간 질환 모델 (MELD)은 간 질환의 중증도를 평가하기 위한 채점 체계이다. 증가된 MELD 점수는 더 큰 사망 위험성을 반영하는 한편, 하락된 MELD 점수는 위험의 감소를 반영한다. MELD는 생존을 예측하기 위해서 혈청 빌리루빈, 혈청 크레아티닌, 및 프로트롬빈 시간에 대한 국제 정규화 비율 (INR)에 대한 환자의 값을 사용하고, 하기 식에 따라 계산된다:
MELD = 3.78xln[혈청 빌리루빈 (㎎/dL)] + 11.2xln[INR] + 9.57xln[혈청 크레아티닌 (㎎/dL)] + 6.43
일부 경우에, 환자는 약 11 내지 약 40, 예컨대 약 11 내지 약 35, 약 11 내지 약 33, 또는 약 21 내지 약 30 범위의 MELD 점수를 갖는다. 일부 경우에, 환자는 ≥ 11, 예컨대 ≥ 15 또는 ≥ 21의 MELD 점수를 갖는다. 일부 경우에, 환자는 < 35, 예컨대 < 30, < 25, < 20, 또는 < 15의 MELD 점수를 갖는다. 따라서, 일 구현예는 대상체에서 AH의 증상을 치료하거나 또는 완화시키는데서 25HC3S 또는 이의 염의 용도이고, 대상체는 25HC3S 또는 이의 염의 투여 이전에 약 11 내지 약 30 또는 약 21 내지 약 30 범위의 MELD 점수를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 방법은 치료하려는 환자의 MELD 점수를 결정하는 단계를 포함한다. 이들 구현예에서, 환자의 MELD 점수는 대상 방법에 따라서 환자가 치료되기 전에 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 6시간 이상 및 12시간 이상을 포함한 시간에 결정될 수 있다. 일정 구현예에서, 환자의 MELD 점수는 환자가 본 명세서에 기술된 방법에 따라서 치료되기 전날에 결정된다.
일부 예에서, 방법은 대상 방법에 따른 치료의 하나 이상의 사이클, 예컨대 2 이상의 사이클, 예컨대 3 이상의 사이클, 예컨대 4 이상의 사이클 및 5 이상의 사이클을 포함한 사이클 이후에 환자의 MELD 점수를 결정하는 단계를 포함한다. 이들 구현예에서, MELD 점수는 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여된 용량 직후 또는 사전 결정된 시간 이후, 예컨대 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여된 용량 이후 5분 이상, 예컨대 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 6시간 이상 및 12시간 이상을 포함한 시간에 결정될 수 있다. 일정 구현예에서, 환자의 MELD 점수는 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여된 용량과 동일한 날에 임의 시간에 결정된다.
일부 구현예에서, 대상 방법은 본 명세서에 기술된 바와 같은 25HC3S 또는 이의 염을 사용한 치료 전에 결정된 MELD 점수와 비교하여 5% 이상 만큼, 예컨대 10% 이상, 예컨대 15% 이상 및 20% 이상을 포함한 만큼 환자가 나타내는 MELD 점수를 (예를 들어, 치료의 개시 후 7일 또는 28일에) 감소시키기에 충분하다.
MDF
매드리 판별 함수 (MDF)는 AH의 중증도 및 예후를 평가하기 위한 모델이다. MDF 점수는 대상체의 단기간 예후, 특히 30일 또는 90일 이내의 사망률을 예측하는데 유용한 통계적 모델이다. 32 이상의 점수 (중증 알콜성 간염 (SAH))는 35% 내지 45% 범위의 30일 사망률로 나쁜 결과를 의미한다. 대조적으로, MDF < 32는 경증/중등증 AH를 갖는 이들을 식별하여서, 지지 요법으로 0은 아니지만, 낮은 사망 위험률을 부여한다.
MDF는 하기 식에 따라서 계산된다:
MDF = 4.6 x (프로트롬빈 시간 (PT환자 - PT대조군) + 혈청 빌리루빈 (μmol/L)/17.1
따라서, 일 구현예는 대상체에서 AH의 증상을 치료시키거나 또는 완화시키는데서 25HC3S 또는 이의 염의 용도이고, 대상체는 25HC3S 또는 이의 염의 투여 전에 ≥ 32의 MDF 점수를 특징으로 한다. 따라서, 일부 경우에, 환자는 ≥ 32의 MDF 점수를 갖는다. 다른 경우에, 환자는 < 32의 MDF 점수를 갖는다.
일부 구현예에서, 방법은 치료하려는 환자의 MDF 점수를 결정하는 단계를 포함한다. 이들 구현예에서, 환자의 MDF 점수는 대상 방법에 따라서 환자를 치료하기 전 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 6시간 이상 및 12시간 이상의 시간에 결정될 수 있다. 일정 구현예에서, 환자의 MDF 점수는 본 명세서에 기술된 방법에 따라서 환자를 치료하기 전날에 결정된다.
일부 예에서, 방법은 대상 방법에 따른 치료의 하나 이상의 사이클, 예컨대 2 이상의 사이클, 예컨대 3 이상의 사이클, 예컨대 4 이상의 사이클 및 5 이상의 사이클을 포함하는 사이클 이후에 환자의 MDF 점수를 결정하는 단계를 포함한다. 이들 구현예에서, MDF 점수는 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여되는 용량 직후 또는 사전 결정된 시간 이후에, 예컨대 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여되는 용량 후 5분 이상, 예컨대 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 6시간 이상 및 12시간 이상을 포함한 시간 이후에 결정될 수 있다. 일정 구현예에서, 환자의 MDF 점수는 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여되는 용량과 동일한 날에 임의 시간에 결정된다.
일부 구현예에서, 대상 방법은 본 명세서에 기술된 바와 같은 25HC3S 또는 이의 염을 사용한 치료 이전에 결정된 MDF 점수와 비교하여, 5% 이상, 예컨대 10% 이상, 예컨대 15% 이상 및 20% 이상을 포함한 만큼 환자가 (예를 들어, 치료 개시 후 7일 또는 28일에) 나타내는 MDF 점수를 감소시키기에 충분하다.
일 구현예에서 대상체에서 AH의 증상을 치료시키거나 또는 완화시키는데서 25HC3S 또는 이의 염의 용도를 제공하고, 대상체는 25HC3S 또는 이의 염의 투여 전 MDF 점수 ≥ 32의 MDF 점수 및 < 25의 MELD 점수를 특징으로 한다. 일부 예에서, 본 발명은 1 이상, 예컨대 2 이상 및 5 이상을 포함한 점수 만큼 대상체의 MDF 점수를 감소시키기에 충분하다. 일정 예에서, 본 발명은 ≥ 32의 점수를 갖는 대상체의 MDF 점수를 < 32의 MDF 점수로 감소시키기에 충분하다.
ABIC
MDF가 1 개월에 예측적이지만, 중장기적으로는 덜 정확하다. MELD 점수 및 보다 최근에 검증된 Age, 혈청 빌리루빈, INR, 및 혈청 크레아티닌 (ABIC) 점수는 손상된 신장 기능을 강조하여 보다 미묘한 생존 예측을 제공하고 상이한 시점에 계산될 수 있다. > 9의 ABIC 점수는 높은 사망 위험성을 의미하고, 6.71 내지 9는 중증도의 사망 위험성을 의미하며, < 6.71은 낮은 사망 위험률을 의미한다. 따라서, 일부 경우에, 환자는 > 9 또는 6.71 내지 9의 ABIC 점수를 갖는다.
일부 구현예에서, 방법은 치료하려는 환자의 ABIC 점수를 결정하는 단계를 포함한다. 이들 구현예에서, 환자의 ABIC 점수는 대상 방법에 따라 환자를 치료하기 전 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 6시간 이상 및 12시간 이상을 포함한 시간에 결정될 수 있다. 일정 구현예에서, 환자의 ABIC 점수는 본 명세서에 기술된 방법에 따라서 환자를 치료하기 전날에 결정된다.
일부 예에서, 방법은 대상 방법에 따른 치료의 하나 이상의 사이클, 예컨대 2 이상의 사이클, 예컨대 3 이상의 사이클, 예컨대 4 이상의 사이클 및 5 이상의 사이클을 포함한 사이클 이후에 환자의 ABIC 점수를 결정하는 단계를 포함한다. 이들 구현예에서, ABIC 점수는 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여된 용량 직후 또는 사전결정된 시간 이후에, 예컨대 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여된 용량 이후 5분 이상, 예컨대 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 6시간 이상 및 12시간 이상을 포함한 시간에 결정될 수 있다. 일정 구현예에서, 환자의 ABIC 점수는 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여된 용량과 동일한 날에 임의 시간에 결정된다.
일부 구현예에서, 대상 방법은 본 명세서에 기술된 바와 같은 25HC3S 또는 이의 염을 사용한 치료 전에 결정된 ABIC 점수와 비교하여, 5% 이상, 예컨대 10% 이상, 예컨대 15% 이상 및 20% 이상을 포함한 만큼 환자가 (예를 들어, 치료 개시 후 7일 또는 28일에) 나타내는 ABIC 점수를 감소시키기에 충분하다.
글래스고 AH 점수
글래스고 알콜성 간염 점수 (GAHS)는 사망 위험이 있는 환자를 식별하는데 사용될 수 있다 (Forrest et al., Gut, 56:1743-1746 (2007)). 9 이상의 점수는 사망 위험이 가장 높은 환자를 식별한다.
일부 구현예에서, 방법은 치료하려는 환자의 GAHS를 결정하는 단계를 포함한다. 이들 구현예에서, 환자의 GAHS는 대상 방법에 따라서 환자를 치료하기 전 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 6시간 이상 및 12시간 이상을 포함하는 시간에 결정될 수 있다. 일정 구현예에서, 환자의 GAHS는 본 명세서에 기술된 방법에 따라서 환자를 치료하기 전날에 결정된다.
일부 예에서, 방법은 대상 방법에 따른 치료의 하나 이상의 사이클, 예컨대 2 이상의 사이클, 예컨대 3 이상의 사이클, 예컨대 4 이상의 사이클 및 5 이상의 사이클을 포함한 사이클 이후에 환자의 GAHS를 결정하는 단계를 포함한다. 이들 구현예에서, GAHS는 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여된 용량 직후 또는 사전결정된 시간 이후에, 예컨대 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여되는 용량 이후 5분 이상, 예컨대 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 6시간 이상 및 12시간 이상을 포함한 시간에 결정될 수 있다. 일정 구현예에서, 환자의 GAHS는 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여되는 용량과 동일한 날에 임의 시간에 결정된다.
일부 구현예에서, 대상 방법은 본 명세서에 기술된 바와 같은 25HC3S 또는 이의 염을 사용한 치료 전에 결정된 GAHS와 비교하여 5% 이상, 예컨대 10% 이상, 예컨대 15% 이상 및 20% 이상을 포함한 만큼 환자가 (예를 들어, 치료 개시 후 7일 또는 28일에) 나타내는 GAHS를 감소시키기에 충분하다.
따라서, GAHS 점수를 개선시키는 것이 본 개시의 일 양태이다. 일 구체예는 대상체에서 AH의 증상을 치료하거나 또는 완화시키는데서 25HC3S 또는 이의 염의 용도로서, 대상체는 25HC3S 또는 이의 염의 제1 투여 이전과 비교하여 적어도 7일, 적어도 14일, 적어도 21일, 적어도 28일, 적어도 42일 또는 적어도 90일에 저하된 GAHS 점수를 특징으로 한다. 다른 구현예는 대상체에서 AH의 증상을 치료하거나 또는 완화시키는데서 25HC3S 또는 이의 염의 용도로서, 대상체는 25HC3S 또는 이의 염의 제1 투여 이전과 비교하여 적어도 7일, 적어도 14일, 적어도 21일, 적어도 28일, 적어도 42일 또는 적어도 90일에 저하된 GAHS 점수를 특징으로 한다.
릴 (Lille)
릴 점수는 AH를 갖는 환자에서 사망률을 예측한다. 릴 점수는 하기 식에 따라서 계산된다:
Exp(-R)/[1 +exp(-R)]
식에서,
R = [3.19 - (0.101 * 연령)] + (1 .47 * 기준치 알부민 (g/dL)) + [0.28215 * (기준점 빌리루빈 - 8일의 빌리루빈 (㎎/dL))] - [0.206 * (크레아티닌이 기준점에 >=1.3 ㎎/dL 이면)] - [0.11115 * 기준점 빌리루빈 (㎎/dL)] - (0.0096 * 기준점 프로트롬빈 시간 (초))
따라서, 릴 점수를 개선시키는 것이 본 개시의 일 양태이다. 일 구현예는 대상체에서 AH의 증상을 치료시키거나 또는 완화시키는데서 25HC3S 또는 이의 염의 용도로서, 대상체는 25HC3S 또는 이의 염의 제1 투여 이후 7일에 저하된 릴 점수를 특징으로 한다. 또 다른 구현예는 대상체에서 AH의 증상을 치료시키거나 또는 완화시키는데서 25HC3S 또는 이의 염의 용도로서, 25HC3S 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도를 제공하고, 대상체는 25HC3S 또는 이의 염의 제1 투여 후 7일에 저하된 릴 점수를 특징으로 한다. 일부 경우에, 환자는 25HC3S 또는 이의 염의 제1 투여 이후 7일에 < 0.45의 릴 점수를 갖는다.
MELD + 릴
AH에서 예측성을 증강시키기 위해 정적 및 동적 모델을 조합하여, Louvet 등은 MELD과 릴의 공동-효과가 다른 조합을 능가하여서 MELD 21 및 릴 0.45를 갖는 환자의 경우에 MELD 21 및 릴 0.16을 갖는 경우에 비해서 2개월에 1.9배 더 높은 사망 위험성 (23.7% 대 12.5%)을 갖는다는 것을 입증하였다. 따라서, 일부 경우에, 대상체는 MELD와 릴의 공동-효과 모델의 사용을 통해서 AH로 진단되었다.
일부 경우에, 대상체는 알콜성 간염 조직 점수 (AHHS)의 사용을 통해 AH로 진단되었다. AAHS는 4가지 조직학적 매개변수를 기반으로 한다: 섬유증 정도, 호중구 침윤 정도, 빌리루빈정체의 유형, 및 거대미토콘드리아의 존재.
일부 경우에, 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) > 알라닌 트랜스아미나제 (ALT)를 갖지만, 300　IU/L 미만이다. 일부 경우에, 환자는 AST > 50, AST/ALT > 1.5, 및 양쪽 값 < 400 IU/L를 갖는다.
일정 구현예에서, 대상체는 50 내지 400 IU/L의 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST)를 갖는다. 일정 구현예에서, 대상체는 400 IU/L 미만, 예컨대 390 IU/L 이하, 예컨대 380 IU/L 이하, 예컨대 370 IU/L 이하, 예컨대 360 IU/L 및 350 IU/L 포함한, 알라닌 트랜스아미나제 (ALT)를 갖는다. 일정 구현예에서, 대상체는 ALT를 초과하는 AST를 갖고, 예컨대 AST 대 ALT의 비율 (즉, AST/ALT)은 1.05 이상, 예컨대 1.1 이상, 예컨대 1.15 이상, 예컨대 1.2 이상, 예컨대 1.25 이상, 예컨대 1.3 이상, 예컨대 1.35 이상, 예컨대 1.4 이상, 예컨대 1.45 이상이고, 1.5 이상 (예를 들어, 바람직하게 1.5 초과의 AST/ALT)을 포함한다. 예를 들어, 일정 구현예에서, 대상체는 이들 특정 중 둘 이상의 조합을 가질 수 있고, 예컨대 50 내지 400 IU/L의 AST, 400 IU/L 미만의 ALT, 및 1.5 초과의 AST/ALT를 가질 수 있다. 더 나아가서, 환자는 여전히, 하나 이상의 추가의 임상적 특성, 예를 들어 이전 8주 이내에 황달의 발병, > 3.0 ㎎/dL의 혈청 총 빌리루빈, 12초의 대조 프로트롬빈 시간을 추정하는 ≥ 32의 매드리 판별 함수, 및/또는 21-30의 MELD 점수를 더 가질 수 있다.
일부 경우에, 환자는 약 1 g/dL 내지 약 5 g/dL, 예컨대 약 1 g/dL 내지 약 4 g/dL 또는 약 2 g/dL 내지 약 3 g/dL 범위의 알부민 수준을 갖는다.
일부 경우에, 환자는 약 10초 내지 약 30초, 예컨대 약 11초 내지 약 25초 또는 약 15초 내지 약 25초 범위의 프로트롬빈 시간에 대한 국제 정규화 비율 (INR)을 갖는다. 일부 구현예에서, 방법은 치료하려는 환자의 프로트롬빈 시간에 대한 국제 정규화 비율을 결정하는 단계를 포함한다. 이들 구현예에서, 환자의 프로트롬빈 시간에 대한 국제 정규화 비율은 대상 방법에 따라서 환자를 치료하기 전 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 6시간 이상 및 12시간 이상을 포함한 시간에 결정될 수 있다. 일정 구현예에서, 환자의 프로트롬빈 시간에 대한 국제 정규화 비율은 환자가 본 명세서에 기술된 방법에 따라 치료되기 전날에 결정된다.
일부 예에서, 방법은 대상 방법에 따른 치료의 하나 이상의 사이클, 예컨대 2 이상의 사이클, 예컨대 3 이상의 사이클, 예컨대 4 이상의 사이클 및 5 이상의 사이클을 포함한 사이클 이후 환자의 프로트롬빈 시간에 대한 국제 정규화 비율을 결정하는 단계를 포함한다. 이들 구현예에서, 프로트롬빈 시간에 대한 국제 정규화 비율은 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여된 용량 직후 또는 사전결정된 시간 이후, 예컨대 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여되는 용량 후 5분 이상, 예컨대 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 6시간 이상 및 12시간 이상의 시간에 결정될 수 있다. 일정 구현예에서, 환자의 프로트롬빈 시간에 대한 국제 정규화 비율은 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여되는 용량과 동일한 날에 임의 시간에 결정된다.
일부 구현예에서, 대상 방법은 본 발명에 기술된 바와 같은 25HC3S 또는 이의 염을 사용한 치료 전에 결정된 프로트롬빈 시간에 대한 국제 정규화 비율과 비교하여 5% 이상, 예컨대 10% 이상, 예컨대 15% 이상 및 20% 이상을 포함한 만큼 환자가 (예를 들어, 치료 개시 후 7일 또는 28일에) 나타내는 프로트롬빈 시간에 대한 국제 정규화 비율을 감소시키기에 충분하다.
일부 경우에, 환자는 약 0.2 ㎎/dL 내지 약 3 ㎎/dL, 예컨대 약 0.4 ㎎/dL 내지 약 2.5 ㎎/dL 또는 약 0.6 ㎎/dL 내지 약 2 ㎎/dL 범위의 혈청 크레아티닌 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 방법은 치료하려는 환자의 혈청 크레아티닌 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 이들 구현예에서, 환자의 혈청 크레아티닌 수준은 대상 방법에 따라 환자를 치료하기 전 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 6시간 이상 및 12시간 이상을 포함한 시간에 결정될 수 있다. 일정 구현예에서, 환자의 혈청 크레아티닌 수준은 본 명세서에 기술된 방법에 따라서 환자를 치료하기 전날에 결정된다.
일부 예에서, 방법은 대상 방법에 따른 치료의 하나 이상의 사이클, 예컨대 2 이상의 사이클, 예컨대 3 이상의 사이클, 예컨대 4 이상의 사이클 및 5 이상의 사이클을 포함한 사이클 후 환자의 혈청 크레아티닌 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 이들 구현예에서, 혈청 크레아티닌 수준은 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여되는 용량 직후 또는 사전결정된 시간 이후에, 예컨대 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여되는 용량 이후 5분 이상, 예컨대 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 6시간 이상 및 12시간 이상을 포함한 시간에 결정될 수 있다. 일정 구현예에서, 환자의 혈청 크레아티닌 수준은 25HC3S 또는 이의 염의 마지막 투여되는 용량과 동일한 날에 임의 시간에 결정된다.
일부 구현예에서, 대상 방법은 본 명세서에 기술된 바와 같은 25HC3S 또는 이의 염을 사용한 치료 전에 결정된 혈청 크레아티닌 수준과 비교하여 2% 이상, 예컨대 5% 이상, 예컨대 10% 이상 및 15% 이상을 포함한 만큼, (예를 들어, 치료 개시 후 7일 또는 28일에) 환자의 혈청 크레아티닌 수준을 감소시키기에 충분하다.
일부 경우에, 환자는 만성 간부전 시 급성으로 나타나는 급성 AH (ACLF)를 갖는다.
일부 경우에, 대상체는 사이토케라틴-18 (CK-18)의 순환 단편 및 M65 및 M30이라고 하는, 말로리-덴크 (Mallory-Denk) 소체의 주요 성분을 기반으로 AH로 진단되었다.
상기 관점에서, AH의 진단 (즉, AH를 경험하고 본 발명의 실시로부터 이득을 얻을 수 있는 대상체의 식별)은 일반적으로 예를 들어, 정신 상태 변화, 응고장애, 발병의 신속성, 및 기지의 사전 간 질환의 부재를 확고히 하기 위해서, 신체 검사, 실험실 소견, 환자 이력, 및 과거 병력을 기반으로 한다. 일부 경우에, AH 환자는 다른 이전 간 질환, 예컨대 담즙정체성 간 장애, 자가면역 간 장애, 활동성 바이러스 간염, 윌슨병, 또는 알콜 소비로 인해 초래된 것이 아닌 다른 간 장애를 가질 수 있다.
"신속한"의 정의는 사용되는 특정 관례에 의존한다. 최초 간 증상의 발병부터 뇌병증의 발병까지의 시간을 기반으로 상이한 하위-분류가 존재한다. 일부 경우에, "AH"는 임의의 간 증상 발병의 26주 이내에 뇌병증, 황달, 또는 > 3 ㎎/dL 까지 빌리루빈의 상승의 발생을 포함한다. 이것은 8주 이내에 뇌병증, 황달, 또는 > 3 ㎎/dL 까지 빌리루빈의 상승의 발병을 필요로 하는, "전격성 간 부전", 및 간 증상으로부터 8주 이후지만 26주 이전에 뇌병증, 황달, 또는 > 3 ㎎/dL 까지 빌리루빈의 상승의 발병을 기술하는, "아전격성"으로 세분된다. 다른 경우에, "초급성" 간 부전은 간 증상으로부터 7일 이내에 발병으로서 특징될 수 있고, "급성" 간 부전은 간 증상으로부터 7일 내지 28일에 발병으로서 특징될 수 있으며, "아급성" 간 부전은 간 증상으로부터 28일 내지 24주에 발병으로서 특징될 수 있다. 임의의 이들 기준에 의해 급성 간 부전을 경험하는 것으로 식별된 대상체는 본 명세서에 기술된 방법으로 치료될 수 있다.
일부 양태에서, 본 명세서에 기술된 방법으로 치료되는 대상체의 집단은 높은 수준의 콜레스테롤 (고콜레스테롤혈증, 예를 들어, 약 200 ㎎/dl 이상의 범위의 혈청 중 콜레스테롤 수준), 또는 높은 수준의 콜레스테롤과 연관된 병태, 예를 들어 고지혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 심장 질환, 졸중, 알츠하이머, 담석 질환, 담즙정체성 간 질환 등으로 진단되었고/되었거나, 그의 증상을 가질 수 있거나 또는 가지지 않을 수 있다. 일부 양태에서, 본 명세서에 기술된 방법으로 치료되는 대상체의 집단은 높은 수준의 콜레스테롤 (고콜레스테롤혈증, 예를 들어, 약 200 ㎎/dl 이상의 범위의 혈청 중 콜레스테롤 수준), 또는 높은 수준의 콜레스테롤과 연관된 병태, 예를 들어 고지혈증, 아테롬성 동맥 경화증, 심장 질환, 졸중, 알츠하이머, 담석 질환, 담즙정체성 간 질환 등으로 진단되지 않았고/않았거나 그의 증상을 갖지 않는다.
투여의 설명
방법의 구현은 일반적으로 적절한 경로로 허용가능한 형태의 AH를 앓는 환자를 식별하는 단계 및 25HC3S 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다. (예를 들어, 1개월의 기간에) 투여하려는 정확한 총량은 개별 환자의 연령, 성별, 체중, 및 전체 건강 상태를 비롯하여, 질환의 정확한 병인에 따라 다양할 수 있다.
일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 25HC3S 또는 이의 염의 총량이 놀랍게도 낮다. (예를 들어, 1개월의 기간에) 투여되는 총량은 전형적으로 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 50 ㎎/kg, 보다 일반적으로 약 0.05 ㎎/kg 내지 약 20 ㎎/kg, 예컨대 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 약 0.2 ㎎/kg 내지 약 6 ㎎/kg, 약 0.2 ㎎/kg 내지 약 2 ㎎/kg, 또는 약 0.3 ㎎/kg 내지 약 1.5 ㎎/kg 범위의, 체중 kg 당 25HC3S 또는 이의 염이다.
총량은 일반적으로 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎ 범위의 25HC3S 또는 이의 염이다. 일부 구현예에서, 방법에서 (예를 들어, 1개월의 기간에) 환자에게 투여되는 25HC3S 또는 이의 염의 총량은 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎ 이다. 전형적으로, 일부 구현예에서, 방법에서 (예를 들어, 1개월의 기간에) 환자에게 투여되는 25HC3S 또는 이의 염의 총량은 약 10 ㎎ 내지 약 400 ㎎ 이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 총량은 적어도 약 20 ㎎ 이다. 일부 구현예에서, 총량은 약 300 ㎎ 이하, 예컨대 약 200 ㎎ 이하, 또는 심지어 약 140 ㎎ 이하이다. 투여되는 총량의 특정 예는 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 및 약 20 ㎎ 내지 약 140 ㎎ 을 포함한다. 총량은 투여 경로, 생체이용률, 및 투여되는 특정 제제에 따라 가변적일 수 있다. 예를 들어, 정맥내 투여 경우에, 본 명세서에 기술된 총량이 특히 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 용량의 저 횟수가 놀랄만하다 (제한없이, 25HC3S 또는 이의 염이 정맥내 투여에 의해 투여되는 경우 포함). 이와 관련하여, 방법에서 투여하려는 25HC3S 또는 이의 염의 총량은 일정 시간 기간 (예컨대, 1개월의 기간) 동안 하나의 용량으로 또는 다수의 별도 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 총량은 1회 내지 15회의 별도 용량으로, 예를 들어, 1회 내지 5회의 별도 용량으로, 예컨대 1회 용량 또는 2회 별도 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 총량은 단일 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 총량은 2회 별도 용량으로 투여된다. 본 명세서에 기술된 모든 방법에서, 투여되는 총량은 적어도 제1 용량 (이러한 제1 용량은 총량이 단일 용량으로 투여될 때 단일 용량이지만, 제1 용량은 다른 구현예에서 적어도 하나의 추가 용량이 후속됨)을 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 별도 용량 중 적어도 하나, 및 바람직하게 각각은 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서 하나 이상의 별도 용량 중 적어도 하나, 및 바람직하게 각각은 약 10 ㎎ 내지 약 120 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염, 예컨대 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염을 포함한다. 특별한 예시적인 투약량은 (a) 약 20 ㎎ 내지 약 40 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염 (예컨대 약 30 ㎎); 또는 (b) 약 80 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염 (예컨대 약 90 ㎎); 또는 (c) 약 140 ㎎ 내지 약 160 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염 (예컨대 약 150 ㎎)의 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 특히 유용한 투약량은 상기 (a) 또는 (b)일 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 투약량에 대한 별도 용량의 특히 유용한 횟수는 1회 용량 (즉, 단일 용랑) 또는 2회 별도 용량일 수 있다.
일부 구현예에서, 저 빈도의 투약이 놀랄만하다. 예를 들어, 일부 구현예에서 총량은 매일 내지 1주마다 1회, 예컨대 2일 마다 1회 내지 1주 마다 1회, 예를 들어, 2일 마다 1회 내지 5일 마다 1회 또는 2일 마다 1회 내지 4일 마다 1회 범위의 용량 빈도로 투여되는 2회 이상의 별도 용량으로 투여된다. 이러한 용량 빈도의 예는 약 3일 마다 1회 투여된다. 예를 들어, 별도 용량의 총 횟수가 2회일 때, 제2 용량은 제1 용량 이후에 1일 내지 1주, 2일 내지 1주, 2일 내지 5일, 2일 내지 4일, 또는 약 3일 까지 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 별도 용량은 투여 기간 (25HC3S 또는 이의 염의 실제 투여가 일어나는 기간을 의미) 동안 투여된다. 예를 들어, 방법이 제1 용량의 투여 시작부터 측정하여 1개월의 기간 동안 총량을 투여하는 단계를 포함하는 경우에, 투여 기간은 1개월의 기간 미만일 수 있다. 따라서, 투여 기간은 일부 구현예에서 25HC3S 또는 이의 염의 투여가 존재하지 않는 "비-투여 기간"이 후속되어, 투여 기간 및 비-투여 기간은 총 1개월의 기간으로 합산된다. 일부 이러한 구현예에서, 투여는 21일 이하, 예컨대 14일 이하, 예를 들어, 7일 이하 또는 5일 이하이다.
상기 관점에서, 1개월의 기간에 투여되는 25HC3S 또는 이의 염의 총량은 약 0.01 ㎎/kg/개월 내지 약 50 ㎎/kg/개월, 보다 일반적으로 약 0.05 ㎎/kg/개월 내지 약 20 ㎎/kg/개월, 예컨대 약 0.1 ㎎/kg/개월 내지 약 10 ㎎/kg/개월, 예를 들어, 약 0.2 ㎎/kg/개월 내지 약 6 ㎎/kg/개월 또는 약 0.3 ㎎/kg/개월 내지 약 1.5 ㎎/kg/개월 범위일 수 있다. 1개월의 기간에 투여되는 25HC3S 또는 이의 염의 총량은 약 1 ㎎/개월 내지 약 1000 ㎎/개월, 약 5 ㎎/개월 내지 약 600 ㎎/개월, 약 10 ㎎/개월 내지 약 400 ㎎/개월, 약 20 ㎎/개월 내지 약 300 ㎎/개월, 약 20 ㎎/개월 내지 약 200 ㎎/개월, 또는 약 20 ㎎/개월 내지 약 140 ㎎/개월 범위일 수 있다.
본 개시의 화합물의 투여는 간헐적일 수 있거나, 또는 점진적이거나 또는 연속적이거나, 일정하거나 또는 제어된 속도일 수 있다.
투여는 임의 경로, 예컨대, 정맥내, 근육내, 및/또는 피하 주사를 포함하여, 비경구를 통할 수 있다. 투여 경로는 치료되는 병태의 성질, 예를 들어, 간 손상 및/또는 간 부전의 유형 또는 정도에 의존적일 것이다. 예를 들어, 심각한 간 기능이상 또는 부전이 발병되기 전에 신속한 치료를 달성하기 위해서, 정맥내 주사에 의한 투약이 바람직할 수 있다. 따라서, 손상이 이미 발생된 경우, 및 특히 급성 장기 부전으로 진단된 경우에, 투여 경로는 일반적으로 25HC3S 또는 이의 염의 전달을 가속화하기 위해서 비경구이거나 또는 정맥내이다.
25HC3S는 순수한 형태로 또는 적합한 엘릭시르 등 (일반적으로, "담체"라고 함) 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 포타슘, 칼슘 또는 리튬 염, 암모늄 등) 또는 다른 착체를 포함하는 약학적으로 허용가능한 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 25HC3S의 염을 이용하는 것이 바람직할 수 있고; 25HC3S의 소듐 염이 이러한 염의 일례이다. 약학적으로 허용가능한 제제는 주사가능한 제형을 제조하기 위해 통상적으로 이용되는 액상 물질을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 25HC3S 또는 이의 염은 전형적으로 주사 및/또는 정맥내 투여에 적합한 액체인 조성물로서 투여된다. 투여 전에 액체 중 용액, 또는 현탁액으로 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다.
활성 성분은 약학적으로 허용가능하고 활성 성분과 상용성인 부형제, 예를 들어 약학적으로 그리고 생리적으로 허용가능한 담체와 혼합될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 염수 (소듐 클로라이드), 시클로덱스트린 (예를 들어, 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린), 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등, 또는 이의 조합을 포함한다. 또한, 조성물은 소량의 보조 물질 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 (예를 들어, 포스페이트 완충제) 등을 함유할 수 있다. 물은 또한 조성물을 등장성이게 만드는 통상의 완충제 및 작용제를 포함할 수 있는, 조성물 (예를 들어, 주사용 조성물)의 제조를 위한 담체로서 사용될 수 있다. 다른 가능한 첨가제 및 다른 물질 (바람직하게, 일반적으로 안정하다고 간주되는 것들 [GRAS])은 계면활성제 (TWEEN®, 올레산 등); 용매, 안정화제, 엘릭시르, 및 캡슐화제 (락토스, 리포솜 등)를 포함한다. 보존제 예컨대 메틸 파라벤 또는 벤즈알코늄 클로라이드가 또한 사용될 수 있다. 본 개시의 조성물은 의도하는 투여 경로에 적합한 형태로 조성물을 제공하도록 임의의 이러한 추가 성분을 함유할 수 있다. 또한, 화합물은 수성 또는 오일 기반 비히클과 제제화될 수 있다.
제제를 기반으로, 25HC3S 또는 이의 염은 조성물의 약 1 wt% 내지 약 99 wt%로 존재할 것이고, 비히클 "담체"는 조성물의 약 1wt% 내지 약 99 wt%를 구성할 것으로 예상된다. 본 개시의 약학 조성물은 25HC3S 또는 이의 염의 치료적 효과를 방해하거나 또는 간섭하지 않는 정도로 임의의 적합한 약학적으로 허용가능한 첨가제 또는 보조제를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 알콜성 간염은 감소된 간 기능을 특징으로 하여서 대상체가 알콜성 간염을 갖지 않는 대상체와 비교하여 감소된 25HC3S의 제거율을 나타낸다. 일부 경우에, 알콜성 간염은 감소된 간 기능을 특징으로 하여서 대상체가 알콜성 간염을 갖지 않는 대상체에 의한 25HC3S의 제거율의 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 또는 25% 이하의 25HC3S의 제거율을 나타낸다. 하나의 예시적이지만, 비제한적인 경우에서, 알콜성 간염을 갖지 않는 대상체에 의한 25HC3S의 제거율은 25 L/hr로 간주되고, 이에 비해서 알콜성 간염을 갖는 대상체에서 감소된 제거율이 측정된다 (즉, 본 대상체는 25 L/hr 미만, 예를 들어, 25 L/hr에 비해서 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 또는 25% 이하의 25HC3S의 제거율을 나타냄)로 간주된다.
일부 경우에, 알콜성 간염은 감소된 간 기능을 특징으로 하여서 알콜성 간염을 갖지 않는 대상체와 비교하여 대상체는 1.5-배 이상, 또는 2-배 이상의 투여 후 혈장 중 25HC3S의 반감기 (T1/2)를 나타낸다. 하나의 예시적이지만, 비제한적인 경우에, 알콜성 간염을 갖지 않는 대상체의 반감기는 1.6시간으로 간주되고, 그에 비해 알콜성 간염을 갖는 대상체에서 더 큰 반감기가 측정된다 (즉, 본 대상체는 1.6시간 초과의 반감기, 예컨대 1.5-배 이상, 또는 2-배 이상을 나타냄). 일부 경우에, 최대 약물 농도까지 시간 (Tmax)은 주입, 예를 들어, 2시간 주입의 종료 시이다. 일부 구현예에서, 25HC3S 또는 이의 염의 반감기 (t1/2)는 약 4시간 내지 약 6시간 범위이다. 일부 경우에, 대상체는 약 1.5시간 내지 약 6시간 또는 약 2시간 내지 약 5시간 범위의 투여 후 25HC3S의 반감기 (T1/2)를 나타낸다.
일부 경우에, 25HC3S 또는 이의 염의 평균 제거율은 약 5 L/hr 내지 약 7 L/hr 이다. 일부 경우에, 대상체는 약 2 L 내지 약 8 L/h, 약 2.5 L/h 또는 약 7.5 L/h, 또는 약 3 L/h 또는 약 7 L/h 범위의 25HC3S의 제거율을 나타낸다.
일부 경우에, 대상체는 약 10 L 내지 약 50 L, 약 15 L 내지 약 45 L, 또는 약 20 L 내지 약 40 L 범위의 25HC3S의 분포 용적를 나타낸다. 일부 경우에, 대상체는 알콜성 간염을 갖지 않는 대상체가 나타내는 25HC3S의 분포 용적 (예를 들어, 55 L로 간주될 수 있음)에 비해서 낮은 분포 용적을 나타낸다 - 예를 들어, 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 또는 60% 이하.
일부 경우에, 대상체는 약 500 ng/mL 내지 약 10,000 ng/mL, 약 600 ng/mL 내지 약 7000 ng/mL, 또는 약 700 ng/mL 내지 약 5000 ng/mL 범위의 25HC3S의 Cmax를 나타낸다. 예를 들어, 일부 경우에, 대상체는 정맥내로 투여된 25HC3S 또는 이의 염의 100 ㎎ 당, 약 500 ng/mL 내지 약 10,000 ng/mL, 약 600 ng/mL 내지 약 7000 ng/mL 또는 약 700 ng/mL 내지 약 5000 ng/mL 범위의 25HC3S의 Cmax를 나타낸다.
일부 경우에, 대상체는 약 3000 ng*h/mL 내지 약 50,000 ng*h/mL, 약 4000 ng*h/mL 내지 약 40,000 ng*h/mL 또는 약 5000 ng*h/mL 내지 약 30,000 ng*h/mL 범위의 25HC3S의 AUCinf를 나타낸다. 예를 들어, 일부 경우에, 대상체는 정맥내로 투여된 25HC3S 또는 이의 염의 100 ㎎ 당, 약 5000 ng*h/mL 내지 약 30,000 ng*h/mL 또는 약 6000 ng*h/mL 내지 약 20,000 ng*h/mL 범위의 25HC3S의 AUCinf를 나타낸다.
일 구현예에서, 25HC3S 또는 이의 염은 대상체에서 AH의 증상을 치료하거나 또는 완화시키는데 사용되고, 대상체는 25HC3S 또는 이의 염을 투여받지 않은 대상체와 비교하여 25HC3S 또는 이의 염의 제1 투여 후 90일에 감소된 사망률을 갖는다. 일정 구현예에서, 25HC3S 또는 이의 염을 투여받지 않은 대상체와 비교하여 25HC3S 또는 이의 염의 제1 투여 이후 90일에 사망 위험은 5% 이상, 예컨대 10% 이상, 예컨대 25% 이상, 예컨대 50% 이상, 예컨대 75% 이상, 예컨대 90% 이상 만큼 감소되고, 25HC3S 또는 이의 염을 투여받지 않은 대상체와 비교하여 25HC3S 또는 이의 염의 제1 투여 후 90일에 사망 위험이 99% 이상 감소된 경우를 포함한다.
일 구현예에서, 25HC3S 또는 이의 염은 대상체에서 AH의 증상을 치료하거나 또는 완화시키는데 사용되고, 대상체는 25HC3S 또는 이의 염을 투여받지 않은 대상체와 비교하여 25HC3S 또는 이의 염의 제1 투여 후 28일에 사망 위험이 감소되었다. 일정 구현예에서, 25HC3S 또는 이의 염을 투여받지 않은 대상체와 비교하여 25HC3S 또는 이의 염의 제1 투여 후 28일에 사망 위험은 5% 이상, 예컨대 10% 이상, 예컨대 25% 이상, 예컨대 50% 이상, 예컨대 75% 이상, 예컨대 90% 이상 만큼 감소되고 대상체가 25HC3S 또는 이의 염을 투여받지 않은 대상체와 비교하여 25HC3S 또는 이의 염의 제1 투여 후 90일에 사망 위험이 99% 이상 만큼 감소되는 경우를 포함한다.
일정 구현예에서, 본 개시의 방법 및 조성물은 25HC3S 또는 이의 염을 투여받지 않은 대상체와 비교하여 입원 기간을 감소시키기에 충분하다. 일부 예에서, 대상 방법 및 조성물은 입원을, 예컨대 1% 이상, 예컨대 2% 이상, 예컨대 3% 이상, 예컨대 4% 이상, 예컨대 5% 이상, 예컨대 6% 이상, 예컨대 7% 이상, 예컨대 8% 이상, 예컨대 9% 이상, 예컨대 10% 이상, 예컨대 11% 이상, 예컨대 12% 이상, 예컨대 13% 이상, 예컨대 14% 이상, 예컨대 15% 이상, 예컨대 16% 이상, 예컨대 17% 이상, 예컨대 18% 이상, 예컨대 19% 이상, 예컨대 20% 이상, 예컨대 25% 이상, 예컨대 30% 이상, 예컨대 35% 이상 만큼 감소시키기에 충분하고 40% 이상 만큼 입원 기간의 감소를 포함한다.
일정 구현예에서, 본 개시의 방법 및 조성물은 25HC3S 또는 이의 염을 투여받지 않은 대상체와 비교하여 중환자실 치료의 기간을 감소시키기에 충분하다. 일부 예에서, 대상 방법 및 조성물은 중환자실 치료의 기간을, 예컨대 1% 이상, 예컨대 2% 이상, 예컨대 3% 이상, 예컨대 4% 이상, 예컨대 5% 이상, 예컨대 6% 이상, 예컨대 7% 이상, 예컨대 8% 이상, 예컨대 9% 이상, 예컨대 10% 이상, 예컨대 11% 이상, 예컨대 12% 이상, 예컨대 13% 이상, 예컨대 14% 이상, 예컨대 15% 이상, 예컨대 16% 이상, 예컨대 17% 이상, 예컨대 18% 이상, 예컨대 19% 이상, 예컨대 20% 이상, 예컨대 25% 이상, 예컨대 30% 이상, 예컨대 35% 이상 만큼 감소시키기에 충분하고, 40% 이상 만큼 중환자실 치료의 기간의 감소를 포함한다.
본 발명은 하기 실시예를 통해서 더욱 예시될 것이다. 이들 실시예는 비제한적이고 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 달리 명시하지 않으면, 실시예에 표시되는 모든 백분율, 부분 등은 중량 기준이다.
실시예
실시예 1
하기에 보다 상세히 기술되는 바와 같이, 총 19명 환자가 개방-표지 제2a상 다수-센터 시험에 등록되었고, 이들 중 15명은 ≥ 32의 매드리 판별 함수 (MDF) (중증 알콜성 간염 (SAH))를 갖고, 12명은 21-30의 MELD 점수를 갖고, 11명은 > 8 ㎎/dL의 기준치 혈청 빌리루빈 수준을 갖는다. 모든 환자는 1일 및 (여전히 입원 중이면) 4일에 IV 주입으로 25HC3S (30 ㎎, 90 ㎎, 또는 150 ㎎)를 투여받았고, 28일 동안 추적하였다. 최종 등록은 30 ㎎이 투약된 8명 환자 (4명 중등증 및 4명 중증), 90 ㎎이 투약된 7명 환자 (3명 중등증 및 4명 중증), 및 150 ㎎이 투약된 4명 환자 (4명 중증)로 구성된 19명 환자였다.
방법:
연구 약물
25HC3S 소듐 염 용액으로서, 다음을 포함한다:
·30 ㎎/mL 25HC3S 소듐 염;
·240 ㎎/mL 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린; 및
·50 mmole 포스페이트 완충제
25HC3S 소듐 염 용액은100　mL 5% 덱스트로스 또는 0.9% 소듐 클로라이드 주입 용액에 희석되었다:
·용량 1: 100 mL 5% 덱스트로스 또는 0.9% 소듐 클로라이드 중 30 ㎎의 25HC3S 소듐 염
·용량 2: 100 mL 5% 덱스트로스 또는 0.9% 소듐 클로라이드 중 90 ㎎의 25HC3S 소듐 염
·용량 3: 100 mL 5% 덱스트로스 또는 0.9% 소듐 클로라이드 중 150 ㎎의 25HC3S 소듐 염
25HC3S 소듐 염은 전체 용량이 1일 및 4일에 제공될 때까지 2시간 동안 느린 정맥내 주입 (50 mL/h)으로 투여되었다. 환자가 제2 용량 전에 퇴원 기준을 충족하면, 환자는 2회 용량 대신에 오직 1회 용량만을 투여받았다.
연구 절차
연구는 2개 파트로 수행되었다. 파트 A는 11-20의 MELD 점수 (중등증 AH 환자)를 갖는 환자를 포함하였고, 파트 B는 점수 21-30의 MELD 점수를 갖는 환자를 포함하였다. 투여된 25HC3S 소듐 염의 용량은 파트 A 경우에 30 ㎎ 및 90 ㎎ 이었고 파트 B의 경우 30 ㎎, 90 ㎎ 및 150　mg 이었으며, 파트 당 용량 그룹 당 4명 환자였다 (파트 A의 90 ㎎ 코호트에 오직 3명 환자인 것은 예외). 모든 환자는 28일까지 추적되었다.
연구는 30 ㎎ 용량 수준에서 4명 중등증 AH 환자 (파트 A)에서 시작되었다. 투약을 완료한 후에, 용량 상승 위원회 (DEC)는 모든 4명 환자로부터의 안전성, 내약성, 및 약동학 (PK) 데이터를 검토하였고, 4명 중증 AH 환자 (파트 B)에게 동일한 용량 수준, 30 ㎎을 투여하는 것을 추진할뿐만 아니라, 또한 중등증 환자에서 90 ㎎ 까지 용량 수준을 상승 (파트 A)시키는 것이 안전하였다고 결정하였다. 동일한 용량 상승 절차가 이후 모든 4명 환자가 150 ㎎ 용량을 투여받을 때까지 파트 B에서 수행되었다.
연구의 흐름도는 도 2에 도시되어 있다. 각각의 용량 코호트는 최대 4명 대상체를 등록하였다. 연구 대상체는 최대 2회 용량의 25HC3S 소듐 염을 투여받았다. 제1 용량은 1일에 투여되었고, 여전히 입원 중이면, 제2 용량은 4일에 투여되었다. 약동학 (PK) 샘플은 0시 (용량 전), 용량 개시 후 1 시간, 2시간 (주입 종료), 용량 개시 후 3시간, 용량 개시 후 4시간, 용량 개시 후 8시간, 용량 개시 후 12시간, 용량 개시 후 24-시간, 및 용량 개시 후 50시간에 수집되었다.
집단:
1. 다음과 같이 이 임상 시험에서 정의된 알콜성 간염을 갖는 환자:
a. 심각한 알콜 남용 이력: 최소 6개월의 기간 동안 여성 경우 > 40 g/일 또는 남성 경우 >　60　g/일, 및
b. 이 연구에 등록 12주 이내에 소비된 알콜, 및
c. > 3 ㎎/dL의 혈청 빌리루빈 및 AST > ALT이지만, 300　U/L 미만, 및
d. 11-30의 MELD 점수 포함.
각 코호트의 대상체의 기준치 실험실 특징의 목록은 하기 표에 표시된다.
Figure pct00001
평가:
약력학적 (PD) 신호의 평가:
릴 점수, MELD 점수, 생화학 (예컨대, 빌리루빈)의 변화
방법 및 시기:
릴 점수는 7일에 계산되었다.
MELD 점수는 스크리닝, 1일 (용량 전), 7일, 및 28일에 계산되었다.
생화학 및 모든 안전성 실험실 매개변수는 스크리닝, 용량 전 1일 및 4일, 용량 완료/주입 종료 후 12시간에 1일 및 4일, 2일, 7일, 28일, 및 입원 중이면 3일, 4일, 5일, 및 6일에 수집되었다.
안전성 신호의 평가:
안전성은 임상 및 실험실 모이터링을 기반으로 결정되었다.
PK의 평가:
각 환자로부터 25HC3S의 혈장 농도 데이터는 표준 선형/로그-사다리꼴 규칙 비-구획 방법과 적절한 PK 데이터 분석 프로그램을 사용해 결정된 관련 PK 매개변수를 계산하는데 사용되었다.
PK 샘플 수집을 위한 시점은 (용량 1 단독 이후): 0 (용량-전), 용량 개시 후 1시간, 2시간 (주입 종료), 용량 후 3시간, 4시간, 8시간, 12시간, 24시간이었다.
결과:
모든 3가지 용량에서 25HC3S는 약물-관련 중증 유해 사례없이 안전하였다. SAH 환자를 포함한, 모든 환자는 28일 추적 조사 기간에 생존하였다. 환자 중 일부는 1회 용량을 받았고 일부 환자는 2회 용량을 받았다. 투약된 양은 30 ㎎ 내지 300 ㎎ 범위였다. 7일 방문을 위해 복귀한 18명 환자 중에서, 4명은 2회 용량을 받았고 14명은 1회 용량을 받았다.
AH 환자에서 약물 노출 (AUC 및 Cmax)은 용량 비례하였다. 최대 약물 농도까지 시간 (Tmax)은 2시간 주입 종료 시였다. 중등증 AH 및 중증 AH를 갖는 대상체에서 25HC3S 소듐의 평균 혈장 농도는 각각 도 3A 및 도 3B에 도시되어 있다. 25HC3S 소듐의 반감기 (t1/2)는 4시간 - 6시간 범위였다. 25HC3S 소듐의 평균 제거율은 약 5 - 7 L/hr 이었다. 25HC3S 소듐의 PK 매개변수는 중등증 및 중증 AH 그룹 간에 유사하였다. 각각의 용량 수준에서 중등증 AH 및 중증 AH를 갖는 대상체에서 PK 매개변수의 요약은 하기 표에 요약되어 있다. 중등증 AH 및 중증 AH를 갖는 대상체에 대한 Cmax (도 4A) 및 AUC (도 4B)의 그래프는 도 4에 도시되어 있다.
Figure pct00002
건강한 대상체에서 25HC3S 소듐의 PK 매개변수와 비교하여, 동일한 용량 수준 (150 ㎎의 단일 용량)에서 AH 환자에서 Cmax 의 2-배 증가 및 AUC의 약 5-배 증가가 존재하였다. 25HC3S 소듐의 제거는 더 앞선 연구로부터의 건강한 대상체의 것과 비교하여 AH 환자에서 80% 까지 감소하였다. 알콜성 간염을 갖는 대상체 대비 건강한 대상체에게 투여된 25HC3S의 약동학적 매개변수의 비교는 하기 표에 요약되어 있다. 알콜성 간염을 갖는 대상체 대비 건강한 대상체에게 투여된 25HC3S의 혈장 농도의 비교는 도 5에 도시되어 있다.
Figure pct00003
모든 25HC3S 처치된 AH 환자 (1명 환자는 7일 방분에 복귀하지 않음) 중에서 치료 반응자 (릴 점수 < 0.45)는 89%였고; 15명 SAH 환자 (MDF ≥ 32) 중에서, 87%였고; MELD 21-30인 12명 환자 중에서, 83%였다. 특히, 30 ㎎ 또는 90 ㎎의 25HC3S가 처치된 SAH 환자의 100% (n = 11)는 하기 표에 표시된 바와 같이 처치에 반응하였다.
Figure pct00004
환자가 25HC3S의 오직 1 또는 2 용량만을 투여받았지만, SAH 환자에서 28일에 그들의 MELD 점수는 기준 치료부터 유의하게 감소되었다 (-17.5%, p = 0.01). 30 ㎎ 또는 90 ㎎의 25HC3S가 처치된 SAH 환자에서 기준치로부터 28일에 MELD의 중앙치 감소는 -19.0% 였다 (p = 0.01). 25HC3S는 또한 AH 환자, 특히 기준치 빌리루빈 > 8.0 ㎎/dL인 환자에서 7일에 혈청 빌리루빈 수준이 유의하게 감소되었다 (-25.1%, p = 0.02).
(본 연구의 것과 같은 비교 DF 점수, 프로트롬빈 시간, 및 혈청 크레아티닌, 알부민, 및 빌리루빈 수준으로) 145명 AH 환자를 평가한, Louvet 등에 의해 릴 점수를 개발하기 위해 사용된 데이터의 세트와 우리 데이터를 비교하면, 우리 연구의 릴 점수는 과거 데이터로부터의 것, 0.24 (0.07, 0.60)에 비해서, 유의하게 더 낮았다, p < 0.0001. Louvet et al., Hepatology, 45:1348-1354 (2007); 및 Louvet et al., Gastroenterology, 149:398-406 (2015).
시험의 임상 데이터는 또한 25HC3S가 처치된 19명 환자가 유니버시티 오브 루이스빌 (University of Louisville) (UL) AH 연구로부터의 과거 대조군 (n = 15)과 비교하여, 빌리루빈 (7일 및 28일) 및 MELD (28일)의 기준치로부터 통계적으로 유의하게 더 큰 감소를 가졌을 뿐만 아니라, 통계적으로 유의하게 더 낮은 릴 점수를 가졌다는 것을 보여준다. 도 1을 참조한다. UL은 15-30 범위의 초기 MELD 점수를 갖는 16명 AH 환자가 지지적 치료 단독 (n = 9) 또는 코르티코스테로이드와의 지지적 치료 (n = 7)를 투여받은 익명 데이터를 공유하였다. 25HC3S 처치된 19명 AH 환자 중에서, 1명 환자는 7일 방분에 복귀하지 않았고, 그리하여 릴 점수는 19명 환자 중 18명에 대해서만 계산할 수 있었다.
릴　점수는 치료의 7일 후에 AH 환자에 대한 예후를 결정하는데 도움이 되기 위해서 임상 실습에서 사용된다. 릴 점수가 낮을수록, AH 환자에 대한 예후는 더 양호하다. 0.45 이하의 릴 점수를 갖는 환자는 85% 6-개월 생존율을 갖는데 비해서, 0.45 이상의 릴 점수를 갖는 이들은 오직 25% 6-개월 생존률을 갖는다 (Louvet A et al., Hepatology, 45: 1348-54 (2007)). 본 연구에서, 그들의 7일 방분에 복귀한 25HC3S가 처치된 18명 AH 환자에 대한 중앙치 릴 점수는 0.10이었다. 89% (16/18)는 0.45 이하의 릴 점수를 가졌다. 지지 치료 또는 코르티코스테로이드와의 지지 치료가 처치된 16명 환자의 UL 코호트 중에서 중앙치 릴 점수는 0.41이었고, 50% (8/16)는 0.45 이하의 릴 점수를 가졌다.
본 시험에서, 그들 7일 방문에 복귀한 5 코호트 (중등증 및 중증 AH 둘 모두)로부터의 25HC3S가 처치된 모든 18명 AH 환자의 중앙치 릴 점수는 0.10이었고, 사분위수 범위는 0.04 내지 0.20이었다. 비교로서, 유니버시티 오브 루이스빌 (UL)에서 코르티코스테로이드와 함께 또는 없는 지지 치료 (표준 치료 [SOC])가 처치된 16명 환자의 코호트 중에서 중앙치 릴 점수는 0.41 (과거 대조군으로서 표시)이었고, 사분위수 범위는 0.14 내지 0.73이었고, 1개월 또는 3개월 사망률은 각각 12.5% 및 31.3% 였다. 관찰된 치료 출현 중증 유해 사례가 없는 것 이외에도, 25HC3S를 투여받은 환자는 SOC가 처치된 이들에 비해서, 유의하게 더 낮은 릴 점수를 가졌다, p = 0.005.
도 6은 30 ㎎ 및 90 ㎎의 25HC3S 소듐이 투여된 중등증 AH로 진단된 대상체의 AUC에 대해 그래프화된 7일에 결정된 릴 점수, 및 30 ㎎, 90 ㎎ 및 150 ㎎의 25HC3S 소듐이 투여된 중증 AH로 진단된 대상체의 릴 점수를 도시한다. 도 6에 도시된 바와 같이, 30 ㎎ 및 90 ㎎의 25HC3S 소듐이 투여된 모든 대상체는 7일에 0.45 미만의 릴 점수를 가졌다. 150 ㎎의 25HC3S 소듐이 투여된 중증 AH를 갖는 대상체 중 2명은 7일에 0.45 초과의 릴 점수를 가졌다.
25HC3S 처치된 AH 환자는 또한 UL 환자에서 7일에 -3%와 비교하여, 7일에 -14% (n = 18)로, 혈청 총 빌리루빈 수준의 기준치로부터 통계적으로 유의한 감소를 보였다.
25HC3S는 모든 환자에서 충분히 내약성이 있었고, 임의 용량 수준에서 보고된 약물-관련 중증 유해 사례가 없었다. 약물 노출은 용량 비례하였고 질환의 중증도에 의해 영향받지 않았다.
결론:
이러한 제2a상 시험에서, 25HC3S는 SAH 환자를 포함한, 모든 AH 환자에 의해 시험된 3개 용량에서 충분히 내약성이 있었다. 유해 사례로 인한 연구 약물 또는 연구 참여의 중단, 조기 철회, 또는 종료가 없었고 25HC3S와 관련된 중증 유해 사례는 언급되지 않았다. 모든 환자는 28일 추적 기간 전반에서 생존하였다 (즉, 100% 생존률). 중등증 AH 및 중증 AH 환자 둘 모두에서 25HC3S의 약동학은 투여된 용량에 대해 유사하였고 용량 비례한다. 소정 용량의 경우에, 25HC3S의 전신 제거율은 건강한 대상체와 비교하여 AH 환자에서 약 5-배 더 낮다.
약물의 1회 또는 2회 용량은 치료 후 7일에 혈청 빌리루빈 수준 및 28일에 MELD 점수를 유의하게 감소시켰다. 30 ㎎ 또는 90 ㎎의 25HC3S가 투여된 환자에서 100% 치료 반응률 (릴 점수 < 0.45) 및 모든 환자에서 89% 반응률이 존재하였다. 25HC3S 처치된 환자의 릴 점수는 비교 공개된 과거 데이터에 비해서 유의하게 더 양호하였다.
실시예 2
알콜성 간염 (AH)을 갖는 환자에서 25HC3S의 안전성 및 효능을 평가하는 임의 추출, 이중-맹검, 위약-대조, 제2b상 임상 시험이 수행될 것이다.
시험 디자인
대상체는 하기 연구 치료 그룹에 대해서 1:1:1 비율로 임의 지정될 것이다:
Figure pct00005
지정된 IV 연구 치료 (시험 약물)의 제1 용량 (1일 용량)은 대상체를 임의 추출한 직후에 병원 상황에서 투여될 것이다.
지정된 IV 연구 치료 (시험 약물)의 제2 용량은 4일, 또는 대상체가 여전히 입원 중이면, 제1 용량 후 3일에 제공될 것이다. 대상체가 4일 전에 퇴원 기준을 충족하면, 대상체는 25HC3S의 오직 1회 용량만을 투여받을 것이다.
IV 주입 연구 치료 (시험 약물)의 총 2회 이하의 용량이 제공될 것이다.
표준 치료의 일부로서 코르티코스테로이드 (CS)를 사용하는 것을 현장 조사자가 선택하면, 32 ㎎ 메틸프레드니솔론 캡슐 (또는 대응하는 스테로이드 위약 캡슐)이 사용되어야 한다. CS 캡슐 또는 위약 캡슐의 투약은 AASLD 지침을 기반으로 현장 조사자의 결정으로, 임의 시점에 시작할 수 있고 또한 특히 그들 7일 릴 점수가 > 0.45이면, 임의 시점에 중단될 수 있다.
시험 약물, 용량, 및 투여 방식
30 ㎎ 및 90 ㎎의 25HC3S 소듐 염 (25HC3S 유리산)을 100 mL의 5% 덱스트로스 또는 0.9% 소듐 클로라이드에 희석하였고 대략 2시간 동안 주입되었다.
멸균된 주사에 즉시 사용을 위한 25HC3S는 2개 크기로 공급될 것이다:
. 13 ㎜ 스토퍼 및 크림프 씰이 구비된, 단일-용량 2 mL 유리 바이알 중 30 ㎎/1 mL.
. 13 ㎜ 스토퍼 및 크림프 씰이 구비된, 단일-용량 5 mL 유리 바이알 중 90 ㎎/3 mL (30 ㎎/mL).
이 연구에서 사용하려는 DUR-928 주사 제품의 농도는 30 ㎎/mL의 25HC3S 유리산으로서, 31.4 ㎎/mL의 25HC3S 소듐 염에 상응한다.
25HC3S 주사 또는 위약은 5% 덱스트로스 또는 0.9% 소듐 클로라이드 정맥내 용액을 함유하는 100 mL 주입 백에 희석될 것이다. 25HC3S 또는 위약 용액은 대략 2시간 동안 IV 주입을 통해 대상체에게 투여될 것이다.
비교자, 용량, 및 투여 방식:
주사용 멸균수 3 mL을 100 mL의 5% 덱스트로스 또는 0.9% 소듐 클로라이드에 희석시켰고 대략 2시간 동안 주입되었다.
집단
알콜성 간염을 갖는 환자는 다음과 같이 이 임상 시험에서 정의되었다:
이전 8주 이내 황달의 발병
6개월 이상 동안 >40 그램 (여성) 또는 >60 그램 (남성)의 알콜의 평균 일일 소비량, 황달 발병 전 < 8주의 금주. 일일 및 장기간 알콜 사용 및 황달 발병에 대한 판단은 현장 조사자가 할 것이다.
혈청 화학 (지역 실험실에서 결정):
혈청 총 빌리루빈 > 3.0 ㎎/dL
50 < AST < 400 IU/L
ALT < 400 IU/L
AST/ALT > 1.5
12초의 대조 프로트롬빈 시간을 가정하는 ≥ 32의 매드리 판별 함수.
말기 간 질환 모델 (MELD) 점수: 21-30
결과 측정
1차 결과 측정:
활성 그룹/들 및 위약 (SOC) 그룹 간 90일 사망률 (시간 기간: 90일)
2차 결과 측정:
치료 그룹 간 28일 사망률 (시간 기간: 28일)
치료 그룹 간 연구 약물 치료의 개시 후 7일에 릴 점수 (시간 기간: 7일)
치료 그룹 간 연구 약물 치료의 개시 후 28일에 MELD 점수 (시간 기간: 28일)
28일에 ICU일 (시간 기간: 1일 내지 28일)

Claims (15)

  1. 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 알콜성 간염을 치료하는 방법으로서, 방법은 대상체에게 알콜성 간염을 치료하기에 충분한 양으로 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 투여 단계는 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎ 범위의 25HC3S 또는 이의 염의 총량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 투여 단계는 약 10 ㎎/개월 내지 약 400 ㎎/개월 범위의 25HC3S 또는 이의 염의 총량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 인간 대상체에게 약 10 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염의 총량을 1개월의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하고,
    - 총량은 알콜성 간염을 치료하기에 충분하고;
    - 총량은 적어도 제1 용량을 포함하는 하나 이상의 별도 용량으로 투여되고;
    - 1개월의 기간은 제1 용량의 투여의 시작으로부터 측정되는 것인 치료 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 총량은 1회 용량 또는 2회 별도 용량으로, 바람직하게 단일 용량으로서 투여되는 것인 치료 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 하나 이상의 별도 용량 중 적어도 하나, 및 바람직하게 각각은 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염을 포함하는 것인 치료 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 별도 용량 중 적어도 하나, 및 바람직하게 각각은 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염을 포함하는 것인 치료 방법.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 총량은 매일 내지 1주마다 1회 범위의 용량 빈도로 투여되는 둘 이상의 별도 용량으로 투여되는 것인 치료 방법.
  9. 제4항에 있어서,
    - 총량은 1회 용량 또는 2회 별도 용량으로 투여되고;
    - 1회 용량은 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염을 포함하고;
    - 2회 별도 용량의 각각은 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 25HC3S 또는 이의 염을 포함하고;
    - 2회 별도 용량은 2일 마다 1회 내지 4일 마다 1회 범위의 용량 빈도로 투여되는 것인 치료 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계는 비경구적으로, 정맥내로, 근육내로, 또는 피하로 수행되는 것인 치료 방법.　
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계는 주사로 수행되는 것인 치료 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 25HC3S 또는 이의 염은 25HC3S 또는 이의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제제로 투여되는 것인 치료 방법.　
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 25HC3S 또는 이의 염은 25HC3S의 염을 포함하고, 25HC3S의 염은 바람직하게 소듐 염인 치료 방법.　
  14. 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 알콜성 간염을 치료하는 방법에서 사용을 위한 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 염으로서, 방법은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 것인, 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 염.
  15. 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 알콜성 간염을 치료하는 방법에서 사용을 위한 약물의 제조 방법에서 5-콜레스텐-3,25-디올, 3-술페이트 (25HC3S) 또는 이의 염의 용도로서, 방법은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 것인 용도.
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US9034859B2 (en) * 2011-04-06 2015-05-19 Virginia Commonwealth University Sulfated oxysterol and oxysterol sulfation by hydroxysterol sulfotransferase promote lipid homeostasis and liver proliferation
DK2836502T3 (en) * 2012-04-12 2017-10-23 Univ Virginia Commonwealth HIS UNKNOWN CHOLESTEROL METABOLITE, 5-CHOLESTEN, 3beta-25-DIOL, DISULPHATE (25HCDS) FOR THERAPY OF METABOLIC DISORDERS, HYPERLIPIDEMIA, DIABETES, FATAL DISEASES AND Atherosclerosis
CA3195252A1 (en) * 2013-12-24 2015-07-02 Durect Corporation Uses of oxygenated cholesterol sulfates (ocs)
WO2018026837A1 (en) * 2016-08-02 2018-02-08 Durect Corporation Compositions comprising oxygenated cholesterol sulfate and at least one of polyalkylene glycol, carboxymethyl cellulose and polyoxylglyceride
PL3494125T3 (pl) * 2016-08-02 2022-10-17 Virginia Commonwealth University Kompozycje zawierające 3-siarczan 5-cholesten-3,25-diolu (25hc3s) lub farmaceutycznie dopuszczalną sól i co najmniej jeden cykliczny oligosacharyd

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