KR20220061147A - 눈 외양에 대한 익상편-관련 걱정을 경감하기 위한 방법 - Google Patents
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Abstract
익상편 환자에서의 안질환 및/또는 눈의 외양에 대한 걱정 또는 성가심과 같은 불안을 감소하는 방법이 기술된다. 본 방법은 예컨대, 닌테다닙과 같은 멀티키나아제 억제제를 그를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
Description
본 발명은 2019년 9월 10일 출원된 미국임시출원 제62/898,401호를 우선권으로 주장하며, 우선권 주장 출원의 내용 전체가 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 안질환 및/또는 눈의 외양(外樣)에 관한 걱정, 예컨대 익상편(pterygium: 翼狀片)과 같은 안질환에 관련된 눈의 변화로 인한 안질환 및/또는 눈의 외양에 대한 걱정을 경감하기 위한 재료 및 방법을 제공한다.
익상편은 코 또는 측두 결막(temporal conjunctiva)으로부터 발생하는 비-악성 섬유혈관증식(non-malignant fibrovascular growth)이며, 그다음 각막 표면상으로 전진한다. 익상편은 간혹 환자의 삶 즉 생활의 질에 상당한 영향을 미치는 눈 및 심리적 증상을 초래한다. 현재 익상편을 치료하기 위하여 승인된 치료약 제품은 없으며, 외과적 제거는 시력 장애 및/또는 보기 흉한 눈의 외양으로 인한 익상편 병변을 제거하는데 사용된다.
Kaufman SC, Jacobs DS, Lee WB, Deng SX, Rosenblatt MI, Shtein RM. 익상편 수술의 옵션 및 보조제(Options and adjuvants in surgery for pterygium): a report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2013 Jan;120(1):201-8.
Pandey AN. 가장 흔한 익상편의 증상 및 외과적 제거의 결정으로 이어지는 위험 요인 평가-장기 연구(Assessment of the Most Common Pterygium Symptoms and Risk Factors Leading to the Decision for its Surgical Removal-A long term study). EC Ophthalmology. 2017; 5.6 (2017): 231-234
상기한 바와 같이, 익상편을 치료하기 위해 승인된 치료약이 없어서 재발의 우려가 있는 외과적 제거 즉 수술로 제거하고 있으나, 본 발명에서는 수술없이 익상편과 같은 안질환과 눈의 외양에 대한 걱정을 경감 내지 완화할 수 있는 방안을 제시하고자 한다.
본 발명은 눈의 외양에 관한 걱정, 예컨대 익상편과 같은 안(眼)질환으로 인한 눈의 외양에 대한 걱정을 경감 내지 완화하기 위한 재료 및 방법을 제공한다.
한 측면에 의하면, 본 발명은 대상체(subject)에 있어서 이환된 눈(affected eye)의 외양에 관한 걱정 또는 불안을 경감하는 방법을 제공하는 것으로, 이환(罹患)된 눈은 익상편, 익충혈(hyperemia in pterygium), 충혈, 결막 황반
(pinguecula), 또는 가익상편(pseudopterygium)의 병변이 있으며, 본 방법은 피험자 즉 대상체의 눈 외양에 대한 걱정 또는 불안을 확인하는 단계와 치료적으로 유효한 양의 멀티키나아제 억제제(multikinase inhibitor)를 일정 기간동안 이환된 눈에 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태는 하나 이상의 다음 특징을 포함할 수 있다. 환자 설문지(patient questionnaire)에 의해 결정되는, 대상체에 의한 눈의 외양에 관한 걱정 또는 불안의 등급(rating)은 (a)치료적으로 유효한 양의 멀티키나아제 억제제를 일정 기간 대상체의 이환된 눈에 투여하기 전과 (b)치료적으로 유효한 양의 멀티키나아제 억제제를 일정 기간 대상체에 투여한 후의 사이에서 감소할 수 있으며, 상기 등급은 수치 스케일(numerical scale)일 수도 있다. 등급은 약 25% 이상 감소할 수 있다. 등급은 약 30% 이상 감소할 수 있다. 등급은 약 35% 이상 감소할 수 있다. 등급은 약 40% 이상 감소할 수 있다. 등급은 약 45% 이상 감소할 수 있다. 등급은 약 50% 이상 감소할 수 있다. 등급은 약 55% 이상 감소할 수 있다. 등급은 약 60% 이상 감소할 수 있다. 등급은 약 65% 이상 감소할 수 있다. 등급은 약 70% 이상 감소할 수 있다. 등급은 약 75% 이상 감소할 수 있다. 수치(數値) 스케일은 5-포인트 스케일이다. 등급은 약 0.5 이상 감소할 수 있다. 등급은 약 0.7 이상 감소할 수 있다. 등급은 약 0.9 이상 감소할 수 있다. 등급은 약 1.0 이상 감소할 수 있다. 등급은 약 1.1 이상 감소할 수 있다. 등급은 약 1.3 이상 감소할 수 있다. 환자의 설문지(일명, 앙케트)에 의하여 결정되는, 눈의 외양에 대한 걱정 또는 불안의 등급은, 이환된 눈의 외양에 대한 걱정이 지난 주에 대상체의 생활의 질에 영향을 미쳤는지의 여부에 관한 질문을 기초한 것일 수 있다. 환자의 설문지에 의해 결정되는, 눈의 외양에 관한 걱정 또는 불안의 등급은 지난 주에 대상체의 생활의 질에 영향을 미쳤는지의 여부에 관한 질문만을 오로지 기초로 한 것일 수도 있다. 환자의 설문지에 의해 결정되는, 눈의 외양에 관한 걱정 또는 불안의 등급은 카테고리 "이환된 눈의 외양이 지난 주 동안 생활의 질에 영향을 미쳤는가?" 및 질문 "눈의 외양에 관해 걱정하는가?"를 포함할 수 있다. 환자의 설문지에 의해 결정되는, 눈의 외양에 관한 걱정 또는 불안의 등급은 단지 카테고리 "이환된 눈의 외양이 지난 주 동안 생활의 질에 영향을 미쳤는가?" 및 질문 "눈의 외양에 관해 걱정하는가?" 만을 기준으로 할 수도 있다. 설문지는 적어도 부분적으로 시각 기능 설문지-25 (VFQ-25: Visual Functioning Questionnaire-25) 설문지로부터 유래될 수 있다. 설문지는 적어도 부분적으로 눈표면질환지수 (OSDI: Ocular surface Disease Index) 설문지로부터 유래될 수 있다. 멀티키나아제 억제제는 아파티닙(afatinib),
아무바티닙(amuvatinib), 아시티닙(axitinib), 카보잔티닙(cabozantinib), 카너르티닙(canertinib), 세디라닙(cediranib), 세리티닙(ceritinib), 크레놀라닙
(crenolanib), 크리조티닙(crizotinib), 다브라페닙(dabrafenib), 다코미티닙
(dacomitinib), 다사티닙(dasatinib), 에를로티닙(erlotinib), 포레티닙
(foretinib), 게피티닙(gefitinib), 골바티닙(golvatinib),이부루티닙(ibrutinib), 이코티닙(icotinib), 이델라리십(idelalisib), 이마티닙(imatinib), 라파티닙
(lapatinib), 렌바티닙(lenvatinib), 네라티닙(neratinib), 닐로티닙(nilotinib), 닌테다닙(nintedanib), 팔보치클립(palbociclib), 파조파닙(pazopanib), 포나티닙(ponatinib), 퀴자르티닙(quizartinib), 레고라페닙(regorafenib), 루솔리티닙(ruxolitinib), 소라페닙(sorafenib), 서니티립(sunitinib), 탄두티닙
(tandutinib), 티반티닙(tivantinib), 티보자닙(tivozanib), 트라메티닙
(trametinib), 반데타닙(Vandetanib), 바탈라닙(Vatalanib), 베무라페닙
(vemurafenib) 또는 그들의 조합으로 부터 선정될 수 있다. 상기 멀티키나아제 억제제는 아시티닙, 닌테다닙, 레고라페닙 및 파조파닙으로부터 선정될 수 있다. 상기 멀티키나아제 억제제는 아시티닙일 수 있다. 상기 멀티키나아제 억제제는 닌테다닙일 수 있다. 상기 멀티키나아제 억제제는 파조파닙일 수 있다. 상기 멀티키나아제 억제제는 유리 염기(free base)일 수 있다. 상기 멀티키나아제 억제제는 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 치료적으로 유효한 양의 멀티키나아제 억제제를 환자의 이환된 눈에 투여하는 것을 포함하는, 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반 또는 가익상편으로 이환된 눈을 가진 환자에서, 1명 또는 그 이상의 환자가 보고한 징후(sign) 또는 증상(symptom)을 감소시키는 방법을 제공한다.
실시형태는 하나 이상의 다음 특징을 포함한다. 환자가 보고한 징후 또는 증상은 환자에서 눈의 외양에 관해 걱정 또는 불안일 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은 대조군, 비-치료환자 또는 멀티키나아제 억제제의 투여전의 환자의 기준라인과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%의 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 치료적 유효량의 멀티키나아제 억제제는 일정 기간동안 대상체의 이환된 눈에 투여될 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 대조군과 비교하여 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 비-치료된 환자와 비교하여 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 멀티키나아제 억제제의 투여전에 환자의 기준라인과 비교하여 1명 이상의 환자가 보고한 징조 또는 증상에서의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은, 1명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 약 25% 이상의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 1명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 약 30% 이상의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 1명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 약 35% 이상의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 1명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 약 40% 이상의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 1명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 약 45% 이상의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 1명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 약 50% 이상의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 1명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 약 55% 이상의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 1명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 약 60% 이상의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 1명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 약 65% 이상의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 1명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 약 70% 이상의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 1명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 약 75% 이상의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 5-포인트 수치 스케일상에서 1 명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 수치 스케일상에서 1 명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 약 0.5 이상의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 수치 스케일상에서 1명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 약 0.7 이상의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 수치 스케일상에서 1명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 약 0.9 이상의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 수치 스케일상에서 1명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 약 1.0 이상의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 수치 스케일상에서 1 명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 약 1.1 이상의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소하는 것은 수치 스케일상에서 1 명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 약 1.3 이상의 측정된 감소를 포함할 수 있다. 환자가 보고한 징후 또는 증상은, 이환된 눈의 외양에 대한 걱정이 지난 주에 대상체의 생활의 질에 영향을 미쳤는 지의 여부에 관한 질문을 포함하는 환자 설문지에 의해 결정될 수 있다. 환자가 보고한 징후 또는 증상은 환자 설문지에 의해 결정될 수 있고, 단지 이환된 눈의 외양에 대한 걱정이 지난 주에 대상의 생활의 질에 영향을 미쳤는지의 여부에 관한 질문만을 오로지 기초로 하여 결정될 수도 있다.
환자가 보고한 징후 또는 증상은, 카테고리 "이환된 눈의 외양이 지난 주동안 대상체의 생활의 질에 영향을 미쳤는가?" 및 질문 "눈의 외양에 대해 걱정 하는가?" 을 포함하는 환자 설문지에 의해 결정될 수 있다. 환자가 보고한 징후 또는 증상은 환자 설문지에 의해 결정될 수 있고, 또 카테고리 "이환된 눈의 외양이 지난 주동안 대상체의 생활의 질에 영향을 미쳤는가?" 및 질문 "눈의 외양에 관해 걱정하는가?"만을 오로지 기초로 하여서 결정될 수도 있다. 환자가 보고한 징후 또는 증상은, 적어도 부분적으로 시각 기능 설문지-25 (VFQ-25) 설문지로부터 유래되는 환자 설문지에 의해 결정될 수 있다. 환자가 보고한 징후 또는 증상은, 적어도 부분적으로 눈표면질환지수 (OSDI) 설문지로 부터 유래되는 환자 설문지에 의해 결정될 수 있다. 멀티키나아제 억제제는 아파티닙, 아무바티닙, 아시티닙, 카보잔티닙, 카너르티닙, 세디라닙, 세르티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 게피티닙, 골바티닙, 이부루티닙, 이코티닙, 이델랄리십, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 팔보치클립, 파조파닙, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 루솔리티닙, 소라페닙, 서니티립, 탄두티닙, 트리반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 베무라페닙 또는 그의 조합으로 부터 선정될 수 있다. 상기 멀티키나제 억제제는 아시티닙, 닌테다닙, 레고라페닙 및 파조파닙으로부터 선정될 수 있다. 상기 멀티키나제 억제제는 아시티닙일 수 있다. 상기 멀티키나제 억제제는 닌테다닙일 수 있다. 상기 멀티키나제 억제제는 파조파닙일 수 있다. 상기 멀티키나제 억제제는 유리 염기(free base)일 수 있다. 상기 멀티키나제 억제제는 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 구체예에 대하여 첨부 도면을 참고하여 다음에 상세히 기술한다. 본 발명의 또 다른 특징, 목적 및 장점은 상세한 설명, 도면 및 특허청구범위로 부터 분명하게 이해될 것이다.
본 발명에 따른 재료 및 방법에 의하면, 익상편의 제거수술의 필요성을 줄일 수 있고 수술 후 질병 재발의 위험성을 가능한 낮출 수 있다. 게다가, 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반 및/또는 가익상편의 안질한의 증상 및/또는 징후와, 이들에 대한 걱정을 경감시킬 수 있다.
도 1은 2상(phase) 임상시험의 일부로서 국소 안(眼) 투여를 통한 닌테다닙과 위약(placebo) 사이의 대상체에 대한 눈 외양에 대한 걱정의 설문지에 대한 점수 변화의 비교 도표이다.
본 명세서의 상세한 설명은 본 발명의 다양한 실시예에 대한 이해를 제공하기 위해 기재되며, 제공된 개시내용은 청구범위를 특정 실시예로 제한하려는 의도 없이 청구된 주제의 일 예시에 불과하다. 따라서, 본 명세서에 기술된 특정 실시예들은 다양한 표제하의 특정 실시예를 포함하여, 여기에 개시된 다른 특정 실시예와 조합될 수 있으며, 이것은 편의 및 구성을 위해 제공되나 어떤식으로든지 본 발명의 특허청구범위를 제한하도록 해석되어서는 안된다.
본 명세서에서 인용된 모든 공개된 서류는 그들 전체 참고로 본 명세서에 혼입된다.
본 명세서에서 사용된 단수 형태(영문 "a","an","the"에 해당)의 용어들은 문맥이 명시적으로 표시하지 않는 한, 복수의 형태를 포함하도록 의도된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약"은 특별히 달리 지정하지 않는 한, 수치 또는 값의 범위와 연관하여 사용될 때, 상기 값 또는 값의 범위가 당업자에게 타당하다고 인정되는 범위로 일탈될 수 있음을 설명하기 위하여 제공된다(예컨대, 특정 온도 또는 온도범위). 예를들면, 본 명세서의 문맥에서 사용될 때 "약"이라는 용어는, 일부 실시예에서 수치 또는 값의 범위가 인용된 값 또는 값의 범위의 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1% 까지 변할 수 있음을 나타낼 수 있다. 일부 실시예에서 수치 또는 값의 범위는 5%까지 변할 수 있다.
익상편은, 섬유혈관증식이 코 또는 측두 결막으로부터 각막의 가장자리를 가로질러서 각막상으로 연장하는 눈 표면 질환이다. 익상편의 병인에 대한 현재의 이해는 여러 과정이 관련되어 있으며, 여기에는 유전적 요인, 환경적 유발 요인
(trigger)(자외선, 바이러스 감염) 및 성장을 영속시키는 요인(사이토카인, 성장 인자 및 기질 금속단백분해효소)이 포함될 수 있다는 것이다. 그들 가운데, 전형적으로 만성 UV 노출은 익상편의 발병에서 단일의 가장 중대한 인자인 것으로 이해된다. 익상편은 미국에서 약 천만 명에게 영향을 미친다. 말기 질환은 시력을 손상시키며, 초기 내지 중기 질환은 환자의 질환(예: 익상편, 익충혈, 충혈, 결막 황반 및/또는 가익상편과 같은 안질환) 및/또는 눈의 외양(예: 환자의 질환의 결과로 변한 눈 외부 모습)에 관한 걱정 및 불안을 야기한다. 현재 케어 기준은 질환 조직의 외과적 제거 즉 수술제거이다. 그러나, 신속하게 성장하는 병변은 수술후 약 10%의 환자에게서 재발할 수 있다.
익상편 환자들은 간혹 증상을 경험하며, 질환 및/또는 그들의 변한 눈의 외양으로 인하여 심리적 스트레스 및 불안으로 고통을 겪는다. 현재 익상편을 치료하기 위해 승인된 약리학적 치료법은 없다. 결막 자가이식(conjunctival autograft transplantation)에 의한 익상편 제거는 가끔 일차 및 재발 익상편 둘다의 최종 치료를 위해 선택되는 절차이다. 대부분의 이들 병변은 초기에는 외과 의사 및 환자 모두 만족스럽게 쉽게 제거될 수 있으나 익상편은 재발될 수 있다. 시각 장애이외에 환자가 외과적 치료를 선택하는 주요한 이유의 하나가 질환에 의해 초래된 보기 흉한 외양의 느낌 때문이다. 최근 40명의 익상편 환자를 대상으로 한 연구에서 팬디(Pandey)는 익상편의 외과적 제거를 결정하는 가장 흔한 익상편 위험요인을 분석하였다(Pandey, 2017, semanticscholar.org/60f4/a88614fb8b12f2dd9a0b50dde324ae 50adf3.pdf). 이 연구로부터의 한 결과는, 젊은 환자의 경우 외과적 수술제거를 선택한 주요 이유는 익상편으로 인해 초래된 외적 모양에 불만스럽다는 것이었다. 한 리뷰기사(review article)에서, 저자는 "익상편의 존재는, "환자는 그 보기싫은 외양으로 또 외과 의사는 재발가능성으로 인하여 양쪽 모두가 불안해하고 있는" 것이다"라고 기술하였다(Kaufman et al. 2013, sciencedirect.com/science/article/
pii/S0039625702004630). 따라서 성가심과 불안을 유발하는 보기싫은 외양은, 익상편 환자가 수술을 찾는 가장 중요한 요인이다.
익상편은 다인자성 질환이며, 혈관내피증식인자(VEGF) 및 혈소판-유래증식인자(PDGF)와 같은 여러 성장인자가 잠재적 병리학적 인자이다. 그러나, 이들 성장인자에 대한 약제는 질환을 치료하도록 승인되지 않았다. 최근에 본 발명의 발명자들은 익상편 환자들의 2상 임상시험에서 소분자멀티키나아제 억제제 항-혈관신생(anti-angiogenesis) 및 항-혈전증(anti-fibrosis) 약물인 닌테다닙을 시험하였다. 닌테다닙은 VEGFR1 VEGFR2, VEGFR3, PDGFRalpha (PDGFRα) 와 PDGFRbeta (PDGFRβ) 및/또는 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4 를 주로 표적으로 함으로써 항혈관신생작용을 부여하는 멀티키나아제 억제제의 한 종류를 나타낸다.
본 명세서에 개시된 재료 및 방법의 하나의 잠재적인 장점은 익상편의 진행을 멈추게 할 수 있다는 것이다.
본 명세서에 개시된 재료 및 방법의 또 다른 장점은 제거수술의 필요성을 줄이고 수술 후 질병 재발의 위험성을 가능한 낮추는 것이다. 본 명세서에 개시된 재료 및 방법의 또 다른 잠재적인 장점은 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반 및/또는 가익상편의 증상 및/또는 징후의 감소이다. 증상 및/또는 징후의 일례로는 눈의 질환 및/또는 그들의 눈의 외양(예로서 질환의 결과로서 변화된 눈의 외양)에 대한 환자의 걱정 또는 불안이다. 본 명세서에 기재된 재료 및 방법의 또 다른 잠재적인 장점은 환자의 생활의 질을 개선하는 것이다.
일부 실시예에서 대상체의 이환된 눈의 안질환 및/또는 눈의 외양(예로서, 질환의 결과로서 변화된 눈의 외양)에 대한 걱정 또는 불안을 줄이는 방법이 제공되며, 여기서 이환된 눈은 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반 및/또는 가익상편과 같은 안질환을 앓고 있는 것이다. 본 방법은 질환(예로서 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반 및/또는 가익상편과 같은 안질환) 및/또는 눈의 외양(예로서 질환과 연관하여 변화된 눈의 외양)에 대한 걱정 또는 불안을 가진 대상체를 확인하는 것과 대상체의 이환된 눈에 치료적으로 유효한 양의 멀티키나아제 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서는 안질환을 가진 대상체에서 이환된 눈의 안질환 및/또는 외양에 대한 걱정 또는 불안을 줄이는 방법을 제공한다. 이 방법은 이환된 눈의 안질환 및/또는 외양에 대한 걱정 또는 불안을 가진 대상체를 확인하는 것과 일정 기간동안 대상체의 이환된 눈에 치료적으로 유효한 양의 멀티키나아제 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서 눈은 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반, 가익상편 및 그의 조합으로 구성되는 군으로부터 선정된 질환이다. 일부 실시예에서 환자의 설문지에 의해 결정되는, 대상체에 의한 질환(예로서 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반 및/또는 가익상편과 같은 안질환)과 눈의 외양(예로서 질환의 결과로서 변화된 눈의 외양)에 대한 걱정 또는 불안의 등급은 두개 평가 포인트 사이에서 감소할 수 있다. 일부 실시예에서 환자의 설문지에 의해 결정된 바와 같이, 대상체에 의한 질환(예로서 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반 및/또는 가익상편과 같은 안질환)과 눈의 외양(예로서 질환의 결과로서 변화된 눈의 외양)에 대한 걱정 또는 불안의 등급은 대조군과 비교하여 감소할 수 있다. 일부 실시예에서 환자의 설문지에 의해 결정되는, 대상체에 의한 질환(예로서 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반 및/또는 가익상편과 같은 안질환)과 눈의 외양(예로서 질환의 결과로서 변화된 눈의 외양)에 대한 걱정 또는 불안의 등급은 비-치료된 대상체와 비교하여 감소할 수 있다. 일부 실시예에서 환자의 설문지에 의해 결정되는, 대상체에 의한 질환(예로서 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반 및/또는 가익상편과 같은 안질환)과 눈의 외양(예로서 질환의 결과로서 변화된 눈의 외양)에 대한 걱정 또는 불안의 등급은 멀티키나아제 억제제의 투여전에 대상체의 기준 라인(baseline)과 비교하여 감소할 수 있다.
또한 본 발명에서는 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반 및/또는 가익상편으로 이환된 눈을 가진 환자에서 1명 이상 환자가 보고한 징후 또는 증상을 줄이는 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 방법은 환자의 이환된 눈에 치료적으로 유효한 양의 멀티키나아제 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 게다가, 본 발명에 따른 방법은 환자의 이환된 눈에 치료적으로 유효한 양의 멀티키나아제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 안질환으로 이환된 눈을 가진 환자에서 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 줄이는 방법을 제공한다. 또한 일부 실시예에서 안질환은 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반, 가익상편 또는 그들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선정된다. 일부 실시예에서 환자가 보고한 징후 또는 증상은 환자의 질환(예로서 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반 및/또는 가익상편과 같은 안질환)과 눈의 외양(예로서 질환의 결과로서 변화된 눈의 외양)에 대한 걱정 또는 불안이다. 일부 실시예에서 환자가 보고한 징후 또는 증상은 두개 평가 포인트사이에서 감소할 수 있다. 일부 실시예에서 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상은 대조군에 비하여 감소할 수 있다. 일부 실시예에서 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상은 비-치료된 대상체에 비하여 감소할 수 있다. 일부 실시예에서 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상은 멀티키나아제 억제제의 투여전에 대상체의 기준라인과 비교하여 감소할 수 있다.
질환(예로서 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반 및/또는 가익상편과 같은 안질환) 및/또는 눈의 외양(예로서 질환의 결과로서 변화된 눈의 외양)에 대한 임의의 증후 또는 증상(예로서, 질환에 대한 걱정 또는 불안)의 평가는 수치적 스케일의 등급으로서 보고될 수 있다. 일부 경우에 징후 또는 증상의 감소는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%(예로서, 다른 평가 포인트, 대조군, 비-치료된 환자 또는 멀티키나아제 억제제의 투여전 기준 라인과 비교하여) 일 수 있다. 일부 경우에 징후 또는 증상의 감소는 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75% (예로서, 다른 평가 포인트, 대조군, 비-치료된 환자 또는 멀티키나아제 억제제의 투여전 환자의 기준 라인과 비교하여) 일 수 있다. 수치 스케일은 임의의 적당한 수치 척도일 수 있다. 일부 실시예에서 수치 스케일은 5-포인트 스케일(예로서, 0 내지 4 또는 1 내지 5) 일 수 있다. 일부 실시예에서 수치 스케일은 10-포인트 스케일(예로서, 0 내지 9 또는 1 내지 10)일 수 있다. 일부 실시예에서 수치 스케일은 5-포인트 스케일, 예컨대 5-포인트 수치 스케일을 사용하는 평가에 대한 비교목적으로 5-포인트 스케일로 정규화할 수 있다. 일부 경우에, 징후 또는 증상의 감소는 수치 스케일(예컨대 5-포인트 수적 스케일 또는 5-포인트 수치 스케일로 정규화된)(예컨대, 다른 평가 포인트, 대조군, 비-치료된 환자 또는 멀티키나아제 억제제의 투여전 환자의 기준 라인과 비교하여)에 대하여 적어도 0.3 포인트, 0.5 포인트, 0.7 포인트, 0.9 포인트, 1.0 포인트, 1.1 포인트, 1.3 포인트 또는 1.5 포인트 일 수 있다.
일부 경우에, 두개 적당한 평가 포인트가 사용될 수 있다. 예컨대 (a)일정 기간 동안 대상체의 이환된 눈에 치료적으로 유효한 양의 멀티키나아제 억제제를 투여하기 전 및 (b) 일정 기간 동안 대상체의 이환된 눈에 치료적으로 유효한 양의 멀티키나아제 억제제를 투여한 후의 평가 포인트가 사용될 수 있다. 또 다른 실시예로서 평가 포인트는 (a) 일정 기간 동안 대상체의 이환된 눈에 1회 이상의 용량의 멀티키나아제 억제제를 투여하기 전 및 (b) 일정 기간 동안 대상체의 이환된 눈에 1회 이상의 용량의 멀티키나아제 억제제를 투여한 후의 평가 포인트가 사용될 수 있다. 또 하나의 다른 실시예로서 평가 포인트는 (a) 대상체의 이환된 눈에 1회 이상의 용량의 멀티키나아제 억제제를 투여하기 전 및 (b) 대상체의 이환된 눈에 1회 이상의 용량의 멀티키나아제 억제제를 투여한 후의 평가 포인트가 사용될 수 있다.
일부 경우에, 질환(예를 들면, 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반 및/또는 가익상편과 같은 안질환) 및/또는 눈의 외양(예를 들면, 질환의 결과로서 변화된 눈의 외양)에 대한 징후 또는 증상(예를 들면, 질환에 대한 걱정 또는 불안)의 평가는 1회 이상의 용량의 멀티키나아제 억제제 투여후에 발생할 수 있다. 멀티키나제 억제제의 1회 이상의 용량은 임의의 적절한 횟수의 용량 또는 복용 기간(투여를 위한 '일정 기간'이라고도 불릴 수 있음)을 포함할 수 있다.
일부 경우에 일정 기간은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 1달, 약 2달, 약 3달, 약 4달, 약 5달, 약 6달, 약 8달, 약 9달, 약 10달, 약 11달, 약 12달 (약 1년) 또는 그 이상일 수 있다. 일부 경우에 일정 기간은 약 3달일 수 있다. 일부 경우에 일정 기간은 약 12달일 수 있다.
복용은 적당한 횟수로 일어날 수 있으며, 예컨대 복용은 하루에 한번, 하루에 두번, 하루에 세번, 하루에 네번, 하루에 다섯번, 하루에 여섯번 할 수 있다. 일부 경우에, 멀티키나아제 억제제는 하루에 두번 투여될 수 있다. 일부 경우에, 멀티키나아제 억제제는 하루에 세번 투여될 수 있다.
질환(예로서 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반 및/또는 가익상편과 같은 안질환) 및/또는 눈의 외양(예로서 질환의 결과로서 변화된 눈의 외양)에 대한 징후 또는 증상(예로서, 질환에 대한 걱정 또는 불안)의 한 평가는 설문지(예컨대, 환자 설문지)를 기준으로 하여 행해질 수 있다. 설문지는 모든 적당한 설문지일 수 있다. 일부 경우에, 설문지는 질환(예로서, 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반 및/또는 가익상편과 같은 안질환) 및/또는 눈의 외양(예로서, 질환의 결과로서 변화된 눈의 외양)에 대한 걱정이 지난 주에 대상체의 생활의 질에 영향을 미쳤는지의 여부에 관한 질문을 포함한다. 일부 경우에, 징후 또는 증상의 평가는 오로지, 질환(예로서, 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반 및/또는 가익상편과 같은 안질환) 및/또는 이환된 눈의 외양에 대한 걱정이 지난 주 대상체의 생활의 질에 영향을 미쳤는지의 여부에 관한 질문만을 기초로하여 이뤄질 수 있다. 일부 경우에, 설문지는 카테고리 "지난주 동안 이환된 눈의 외양이 생활의 질에 영향을 미쳤는지요?" 및 질문 "눈의 외양에 대하여 걱정되나요?"을 포함할 수 있다. 예를 들면, 질문 "눈의 외양에 대해 걱정이 되나요?"은 지난 주에 대상체의 생활의 질에 대상체의 눈의 외양이 영향을 미쳤는지의 여부의 문맥에서 있을 수 있다. 옵션에는 다음을 포함할 수 있다:
모든 시간(항상)(예컨대, 1 내지 5의 5-포인트 스케일에서 수치 스코어 5와 관련), 대부분의 시간(예컨대, 1 내지 5의 5-포인트 스케일에서 수치 스코어 4와 관련), 절반의 시간(예컨대, 1 내지 5의 5-포인트 스케일에서 수치 스코어 3과 관련), 일부의 시간(예컨대, 1 내지 5의 5-포인트 스케일에서 수치 스코어 2와 관련), 시간이 전혀 없음(예컨대, 1 내지 5의 5-포인트 스케일에서 수치 스코어 1과 관련) 또는 적용불가능(예컨대 "NA"). 일부 경우에, 설문지는 카테고리 "지난주 동안 이환된 눈의 외양이 생활의 질에 영향을 미쳤는지요?" 및 질문 "눈의 외양에 대하여 걱정되나요?"을 포함할 수 있고, 징후 또는 증상(예로서, 눈의 외양에 대한 걱정 또는 불안)의 평가는 단지 이 질문을 기초로 하여 행해질 수 있다. 일부 실시예에서 설문지는 적어도 일부분, 시각 기능 설문지-25 (VFQ-25) 설문지
(National Eye Institute, 2000)로부터 유래될 수 있다. 일부 실시예에서 설문지는 적어도 부분적으로 눈표면질환지수 (OSDI) 설문지로 부터 유래될 수 있다
(Schiffman RM, Christianson MD, Jacobsen G, Hirsch JD, Reis BL. Reliability and validity of the Ocular Surface Disease Index. Arch Ophthalmol. 2000; 118 (5): 615-621. doi:10.1001/archopht.118.5.615).
임의의 적절한 멀티키나아제 억제제가 사용될 수 있다. 일부 경우에 멀티키나아제는 아파티닙, 아무바티닙, 아시티닙, 카보잔티닙, 카너르티닙, 세디란닙,
세르티닙, 크레놀란닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 게피티닙, 골바티닙, 이부루티닙, 이코티닙, 이델랄리십, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 팔보치클립, 파조파닙, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 루솔리티닙, 소라페닙, 서니티립, 탄두티닙, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 베무라페닙 또는 그의 조합으로 부터 선정될 수 있다. 일부 경우에, 상기 멀티키나아제 억제제는 아시티닙, 닌테다닙, 레고라페닙 및 파조파닙으로부터 선정될 수 있다. 일부 경우에, 상기 멀티키나아제 억제제는 아시티닙일 수 있다. 일부 경우에, 상기 멀티키나아제 억제제는 닌테다닙일 수 있다. 일부 경우에, 상기 멀티키나아제 억제제는 레고라페닙일 수 있다. 일부 경우에, 상기 멀티키나아제 억제제는 파조파닙일 수 있다. 일부 경우에, 상기 멀티키나제 억제제는 유리 염기(free base)이다. 일부 경우에 상기 멀티키나아제 억제제는 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 멀티키나아제 억제제(예컨대, 닌테다닙,아시티닙 또는 파조파닙)는 적절한 농도로 투여될 수 있다. 일부 경우에, 상기 멀티키나아제 억제제는 약 0.001% 내지 약 10%(w/w)의 양으로 투여될 수 있다. 일부 경우에, 상기 멀티키나아제 억제제는 약 0.005% 내지 약 2%(w/w), 약 0.001 내지 약 1%(w/w), 약 0.001% 내지 약 0.005%(w/w), 약 0.005% 내지 약 0.01%(w/w), 약 0.01% 내지 약 0.05%(w/w), 약 0.05% 내지 약 0.1%(w/w), 약 0.01% 내지 약 1%(w/w), 약 0.05% 내지 약 0.5%(w/w), 약 0.01% 내지 약 0.8%(w/w), 약 0.3% 내지 약 0.7%(w/w), 약 0.4% 내지 약 0.6%(w/w), 약 0.1% 내지 약 10%(w/w), 약 0.1% 내지 약 0.5%(w/w), 약 0.2% 내지 약 8%(w/w), 약 0.4% 내지 약 5%(w/w), 또는 약 0.4% 내지 약 2%(w/w)의 양으로 투여될 수 있다.
본 명세서의 개시 내용은 2상 무작위 임상시험으로 부터의 데이타를 포함한다.
본 발명의 특정 실시예가 여기에 기재된다. 물론, 상기 기술내용을 읽어보면 이들 기재된 실시예의 변형은 당업자에게는 명백한 것으로, 본 발명자는 당업자라면 그러한 변형을 적절하게 적용할 수 있을 것으로 기대하며, 또한 본 발명자는 본 명세서에 구체적으로 기재된 것과는 다른 방식으로도 실시되기를 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법칙에 의하여 허용되는 바와 같이, 본 명세서에 첨부된 특허청구범위에 기재된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 게다가, 본 명세서에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 그의 모든 가능한 변형에서 상술된 요소들의 어떠한 조합도 본 발명에 포함된다.
본 발명은 도시되고 기술된 바에 정확하게 한정되지 않는다. 여기에 기재된 특정 실시예들은 "구성되는(consisting of)" 또는 "본질적으로 구성되는 (consisting essentially of)" 이라는 용어를 사용하여 특허청구범위에서 더 한정될 수 있다. 특허청구범위에 사용될 때, 출원 또는 보정에 따라 추가되는지의 여부에 관계없이, 전환 용어 "구성되는"은 청구범위에 명시되지 않은 구성요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 전환 용어 "본질적으로 구성되는"은 특허청구범위의 권리범위를 특정된 재료 또는 단계와, 기본적이고 새로운 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 재료 및 단계로 제한한다.
그렇게 청구된 본 발명의 실시예는 본 명세서에서 본질적으로 또는 명시적으로 기재되어 있고 가능하게 한다.
본 명세서에 개시된 실시예들은 본 발명의 원리의 예시일 뿐, 다른 변형도 본 발명의 범주내에서 실시될 수 있음은 이해될 것이다. 그래서, 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것이 아니고 본 발명의 대체 구성도 본 교시에 따라서 활용될 수 있을 것이다.
참고문헌
Kaufman SC, Jacobs DS, Lee WB, Deng SX, Rosenblatt MI, Shtein RM. 익상편 수술의 옵션 및 보조제(Options and adjuvants in surgery for pterygium): a report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2013 Jan;120(1):201-8.
Pandey AN. 가장 흔한 익상편의 증상 및 그 수술적 제거를 결정하는 위험 요인 평가-장기 연구(Assessment of the Most Common Pterygium Symptoms and Risk Factors Leading to the Decision for its Surgical Removal-A long term study). EC Ophthalmology. 2017; 5.6 (2017): 231-234
실시예
실시예 1
원발성 또는 재발성 익상편 환자에서의 닌테다닙 점안액의 안전성, 효능 및 약물동력학을 평가하기 위한 위상 2a 다기관, 무작위, 비히클-제어, 용량 증량 연구
연구의 목적은 일차 또는 재발 환자에서 익상편 혈관을 감소시키는데 있어서 닌테다닙 및 그 효능의 눈 및 전신 안전성을 평가하는 것이었다. 숫자 1-5 스케일에 기초한 설문지를 사용하여 증상 및 생활에 미치는 영향 평가를 포함하여, 몇 가지 다른 2차 엔드포인트(endpoint)도 평가하였다. 이중-마스크된 비히클-제어된 병행연구를, 비히클(vehicle) 및 0.2% 닌테다닙의 28일 TID 반복 안구 투여로 진행하였다.
결과
본 개시내용은 눈의 증상, 시력 관련 기능 및 환자의 생활의 질에 대한 영향에 관한 15개의 질문을 포함하는 관련 설문지 엔드포인트에 초점을 맞추었다. 설문지는 유효한 시각 기능 설문지-25 (VFQ-25) (National Eye Institute, 2000)와 유효한 눈 표면 질환지수(OSDI)설문지 (Schiffman RM, Christianson MD, Jacobsen G, Hirsch JD, Reis BL. Reliability and validity of the Ocular Surface Disease Index. Arch Ophthalmol. 2000; 118 (5): 615-621.)로 부터 유래하였다. 환자들에게 5가 가장 심각한 것으로 하여, 5-포인트 스케일을 사용하여 중증도를 평가하도록 요청하였다.
설문지 데이타 해석은 놀라운 결과를 나타내었다. "지난 주동안 이환된 눈의 외양이 생활의 질에 영향을 미쳤는지요?"라는 카테고리하에, 질문 "눈의 외양에 대해 걱정이 되나요?"에 대해서는 도 1에 나타난 바와 같이, 약물군이 비히클군에 비해 눈의 외양에 대한 걱정의 빈도에서 유의하게 더 나은 개선을 나타냄을 관찰하였다. 증상 및 심리적 평가에 대한 설문지 조사는 간혹 가변적이었다. 질문 또는 일련의 질문이 약물과 비히클 사이의 외양에 대한 걱정이나 불안에 있어서의 차이를 식별할 수 있다는 것은 놀라웠다. 15개 문항 중 1개 문항에서만 유의미한 차이를 보였다는 점에서도 이러한 의외의 결과와 일치한다. 앞서 논의한 바와 같이, 익상편 환자의 눈 외양에 대한 관심은 수술 결정에 중요한 역할을 한다. 닌테다닙과 같은 멀티키나아제 억제제로 이러한 문제를 개선하면 익상편 치료에서 충족되지 않은 명확한 의학적 요구가 해결될 것이다.
Claims (66)
- 안질환이 있는 대상체에서 안질환 및/또는 이환된 눈의 외양에 대한 걱정 또는 불안을 감소시키는 방법으로, 상기 방법이
안질환 및/또는 이환된 눈의 외양에 대한 걱정 또는 불안이 있는 대상체를 확인하는 단계; 및
치료적 유효량의 멀티키나아제 억제제를 일정 기간 동안 대상체의 이환된 눈에 투여하는 단계를 포함하며,
상기 이환된 눈은 익상편, 익충혈, 충혈, 결막황반, 가익상편 및 그들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선정된 안질환으로 발병된 것인, 방법. - 제 1항에 있어서,
환자 설문지에 의해 결정되는, 상기 대상체에 의한 안질환 및/또는 이환된 눈의 외양에 대한 걱정 또는 불안의 등급은, (a) 대상체의 이환된 눈에 치료적으로 유효한 양의 멀티키나아제 억제제를 일정 기간 동안 투여하기 전 및 (b) 치료적으로 유효한 양의 멀티키나아제 억제제를 대상체의 이환된 눈에 일정 기간으로 투여한 후의 사이에서 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 2항에 있어서,
상기 등급은 수치 스케일인 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항에 있어서,
상기 등급은 약 25% 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항에 있어서,
상기 등급은 약 30% 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항에 있어서,
상기 등급은 약 35% 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항에 있어서,
상기 등급은 약 40% 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항에 있어서,
상기 등급은 약 45% 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항에 있어서,
상기 등급은 약 50% 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항에 있어서,
상기 등급은 약 55% 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항에 있어서,
상기 등급은 약 60% 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항에 있어서,
상기 등급은 약 65% 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항에 있어서,
상기 등급은 약 70% 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항에 있어서,
상기 등급은 약 75% 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 수치 스케일은 5-포인트 스케일인 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 등급은 약 0.5 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 등급은 약 0.7 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 등급은 약 0.9 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 등급은 약 1.0 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 등급은 약 1.1 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 3항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 등급은 약 1.3 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 2항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서,
환자 설문지에 의해 결정되는, 안질환 및/또는 이환된 눈의 외양에 대한 걱정 또는 불안의 등급은, 안질환 및/또는 이환된 눈의 외양에 대한 걱정이 지난 주에 대상체의 생활의 질에 영향을 미쳤는지의 여부에 관한 질문에 기초하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 2항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서,
환자 설문지에 의해 결정되는, 안질환 및/또는 이환된 눈의 외양에 대한 걱정 또는 불안의 등급은, 안질환 및/또는 이환된 눈의 외양에 대한 걱정이 지난 주에 대상체의 생활의 질에 영향을 미쳤는지의 여부에 관한 질문에만 오로지 기초하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 멀티키나아제 억제제가 아파티닙, 아무바티닙, 아시티닙, 카보잔티닙, 카너르티닙, 세디라닙, 세리티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 게피티닙, 골바티닙, 이부루티닙, 이코티닙, 이델라리십, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 팔보치클립, 파조파닙, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 루솔리티닙, 소라페닙, 서니티립, 탄두티닙, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 베무라페닙 또는 그들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선정되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 멀티키나아제 억제제가 아시티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙 및 그들의 조합으로부터 구성되는 군으로 부터 선정되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 멀티키나아제 억제제가 아시티닙인 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 멀티키나아제 억제제가 닌테다닙인 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 멀티키나아제 억제제가 레고라페닙인 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 멀티키나아제 억제제가 파조파닙인 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 멀티키나아제 억제제가 유리 염기인 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 멀티키나아제 억제제가 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법. - 안질환으로 이환된 눈을 가진 환자에서 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 방법으로,
상기 방법이 환자의 이환된 눈에 치료적으로 유효한 양의 멀티키나아제 억제제를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 안질환이 익상편, 익충혈, 충혈, 결막 황반, 가익상편 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선정되는 것인, 방법. - 제 32항에 있어서,
상기 환자가 보고한 징후 또는 증상은 환자에서의 안질환 및/또는 이환된 눈의 외양에 대한 걱정 또는 불안인 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 33항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은 대조군, 비-치료환자 또는 멀티키나아제 억제제의 투여전 환자의 기준 라인과 비교하여, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상의 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료적으로 유효한 양의 멀티키나아제 억제제가 일정 기간동안 대상체의 이환된 눈에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 대조군과 비교하여 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 비-치료환자와 비교하여 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 멀티키나아제 억제제의 투여전 환자의 기준 라인과 비교하여 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 약 25% 이상의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 약 30% 이상의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 약 35% 이상의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 약 40% 이상의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 약 45% 이상의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 약 50% 이상의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 약 55% 이상의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 약 60% 이상의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 약 65% 이상의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 약 70% 이상의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 약 75% 이상의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 5-포인트 수치 스케일에 대하여 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 수치 스케일에 대해 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 0.5 이상의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 수치 스케일에 대해 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 0.7 이상의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 수치 스케일에 대해 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 0.9 이상의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 수치 스케일에 대해 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 1.0 이상의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 수치 스케일에 대해 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 1.1 이상의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 수치 스케일에 대해 1명 이상의 환자가 보고한 징후 또는 증상에서 1.3 이상의 측정된 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환자가 보고한 징후 또는 증상이, 안질환 및/또는 이환된 눈의 외양에 대한 걱정이 지난 주에 대상체의 생활의 질에 영향을 미쳤는지 여부에 관한 질문을 포함하는 환자 설문지에 의해 결정되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환자가 보고한 징후 또는 증상이 환자 설문지에 의해 결정되며, 안질환 및/또는 이환된 눈의 외양에 대한 걱정이 지난 주에 대상체의 생활의 질에 영향을 미쳤는지 여부에 관한 질문만을 오로지 기초로 하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 58항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 멀티키나아제 억제제가 아파티닙, 아무바티닙, 아시티닙, 카보잔티닙, 카너르티닙, 세디라닙, 세리티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 게피티닙, 골바티닙, 이부루티닙, 이코티닙, 이델라리십, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 팔보치클립, 파조파닙, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 루솔리티닙, 소라페닙, 서니티립, 탄두티닙, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 베무라페닙 또는 그들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선정되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 멀티키나아제 억제제가 아시티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙 및 그들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선정되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 60항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 멀티키나아제 억제제가 아시티닙인 것을 특징으로 하는 방법. - 제 32항 내지 제 60항 중 어느 한 항에 있어서,
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